FI64936C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma foereningar av diarylalkylamintyp - Google Patents

Description

E25CT rBl m.KUULUTUSJULItAISU ,.Q7.

jSTj W 01) UTLÄGGNINGSSKRIFT 64 9 36 ' (51) Kv.lk.3/fc*.CL3 C 07 C 87/28 SUOMI—FINLAND pi) 782093 (22) H*kwnl*p«Jv«—AiNekningadaf 29.06.70 (23) AlicupUvi—GliticfcMadac 29.06.78 (41) Tulkit julklMktl — Blhrtt offv*Kll| 05.01.7 9

Patentti- ia rekisterihallitus .... ......... . . ., _ .

. , (44) NihtMkilpanon |t kuuLjulkalMn pvm. —

Patent- och rejisterstyrelsen Arattkan utl»*d och uti.ikrtftan publk^nd 31.10.83 (32)(33)(31) Pyr<i««y utuoikmi»—B«(Sni pnortt·» oU.07.77

Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 27992 (71) Astra Läkemedel Aktiebolag, Strängnäsvägen 1+1+, 151 85 Södertälje,

Ruotsi-Sverige(SE) (72) Bernt Sigfrid Emanuel Caramalm, Södertälje, Thomas Högberg, Jämä, Tomas de Paulis, Bjömlunda, Svante Bertil Ross, Södertälje, Ruotsi-Sverige(SE) (7*0 Berggren Oy Ab (5M Menetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien diaryylialkyyliamiini-tyyppisten yhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt verksamma föreningar av diaryläikylamintyp

Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti vaikuttavien diaryylialkyyliamiinityyppisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava

Ar R Ar R

/—\ I I /“Λ I 1 / Q \- CH-CH2CH-NH2 / Q Y- C=CH-CH-NH2 ia joissa Ar on ryhmä

Y

jossa Y on sitoutunut 2-, 3- tai 4-asemaan ja on alempi al-kyyliryhmä, halogeeni tai trifluorimetyyliryhmä tai Ar on pyridyyliryhmä, joka on sitoutunut 2-, 3- tai 4-asemaan, ja R on alempi alkyyliryhmä, jolloin "alempi" tarkoittaa ryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia tai niiden terapeuttisesti sopivien happoadditiosuolojen valmistamiseksi vedettömässä muodossa tai missä hyvänsä mahdollisessa hydraatioasteessa.

T" 2 64936

Halogeeni voi olla mikä hyvänsä alkuaineista F, Cl, Br tai I.

Keksinnön tarkoituksena on aikaansaada sellaisia yhdisteitä, joilla on terapeuttinen aktiivisuus keskushermostoon, erikoisesti depressiota poistava ja rauhoittava aktiivisuus.

GB-patenttijulkaisuissa n:o 1 429 068 on esitetty sellaisia yhdisteitä, joilla on yleinen kaava:

Br R1 ^/CH3 ^ CH-CH„CH„-N / 2 2 \ / CH1 ^ N ' joilla on depressiota poistava aktiivisuus. BE-patentti-julkaisussa n:o 835 802 on esitetty sellaisia yhdisteitä, joilla on yleinen kaava:

Br »ΑΛ

jc=CH-CH0-N

Γί ^ joilla on depressiota poistava aktiivisuus.

Yhdisteitä, joilla on seuraava yleiskaava "'n ja·”

CH

Cr2 CH-CH,

1 IV

NHRXV

3 64936 on esitetty aikaisemmissa julkaisuissa seuraavasti: R1 = CH30, R11 = OH, R111 = RIV = H ja R1 = Cl, R11 = OH, R111 = CH3r RIV = H, joilla on rauhoittavia ominaisuuksia, GB-patenttijulkaisussa n:o 765 881; R1 = R11 = R111 = RIV = H, FR-patenttijulkaisussa n:o 2 215 973; R1 = R11 = R111 = H,

IV

R = tertiaärinen butyyli, jolla on spasmolyyttiset ominaisuudet, GB-patenttijulkaisussa n:o 923 942; R1 = R11 = R111 = H, RIV = CH3r joilla on spasmolyyttiset ominaisuudet, US-patent-tijulkaisussa n:o 2 446 522.

ZA-patenttijulkaisussa n:o 62/4154 on esitetty sellainen yhdiste, jolla on kaava CF,

M

CH3^ NSvCH3-N(CH3) 2 jolla on esitetty olevan terapeuttinen vaikutus erikoisesti yskää vastustavana aineena.

Aikakausjulkaisussa J. Med. Chem. 1h4 161 (1971) on esitetty yhdiste, jolla on kaava if c

Ns‘CH3-NHCH3 depressiota estävänä aineena.

Keksinnön mukaisesti on todettu, että kaavojen Ia ja Ib mukaisilla yhdisteillä on edullisia terapeuttisia ominaisuuksia .

4 64936

Keksinnön mukaisten yhdisteiden terapeuttisesti sopivat suolat samoin kuin tällaisten yhdisteiden ja suolojen erilaiset hydratoidut ja anhydriset muodot, kuuluvat myös keksinnön piiriin.

Kaavan Ia mukaiset yhdisteet sisältävät kaksi epäsymmetristä hiiliatomia ja voivat tämän johdosta esiintyä kahdessa dia-stereoisomeerisessa muodossa, jotka voidaan erottaa toisistaan tunnetulla tavalla. Edelleen voidaan kaavan Ia mukaiset yhdisteet jakaa optisiksi enantiomeereikseen käyttämällä optisesti aktiivisia happoja, kuten mm. viinihappoa, mante-lihappoa, dibentsoyyliviinihappoa, kuten tältä alalta on tunnettua. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää diastereomeeristen muotojen seoksina tai puhtaiden diastereo-isomeerien raseemisina seoksina tai edellä mainittuina puhtaina enantiomeereina. Terapeuttiset ominaisuudet voivat johtua suuremmassa tai pienemmässä määrin jostain enantio-meerista tai edellä mainituista seoksista.

Johtuen vapaan rotaation puuttumisesta kaksoissidoksessa voi kaavan Ib mukainen yhdiste esiintyä erilaisissa stereo-isomeerisissa muodoissa, so. cis-trans-isomeereina tai IUPAC-nimistön mukaisesti (J. Org. Chem. 3f>, 2849-2867, syyskuu 1970) E-muodossa jaZ muodossa. Tätä yhdistettä voidaan käyttää terapeuttisesti geometristen isomeerien muodossa tai puhtaassa E- tai Z-muodossa. Tällaiset puhtaat geometriset isomeerit voidaan valmistaa isomeeriseoksesta, isomeeristä puhtaasta lähtöaineesta tai suoraan stereoselektiivistä synteesiä käyttäen.

On huomattava, että IUPAC-nimistössä voidaan kaavan Ib mukaisia yhdisteitä, jotka ovat puhtaiden geometristen isomeerien muodossa, jotka ovat rakenteeltaan samanlaisia, nimittää E-muodoksi yhdisteiden yhden alaryhmän osalta ja Z-muodoksi toisen alaryhmän osalta. Molemmat seuraavat rakennekaavat kuvaavat tätä seikkaa.

Il 5 64936

Br N

" II

c c \cH-NH0 ^CH-NH.

/ 2 / 2 ch3 c/3 E-muoto Z-muoto

Kaikki kaavan Ib mukaiset yhdisteet sisältävät edelleen yhden epäsymmetrisen hiiliatomin. Kaavan Ib mukaiset yhdisteet voidaan hajottaa optisiin enantiomeereihinsa käyttämällä optisesti aktiivisia happoja, kuten esimerkiksi viinihappoa, mantelihappoa, dibentsoyyliviinihappoa, kuten tältä alalta on tunnettua. Kaavan Ib mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää seoksina, erikoisesti raseemisina seoksina, tai edellä mainittujen geometristen isomeerien puhtaina enantiomeereina. Terapeuttiset ominaisuudet voivat johtua suuremmassa tai pienemmässä määrässä jostain enantiomeeris-ta tai edellä mainituista seoksista.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on määrätty aktiivisuus keskushermostoon nähden, joka tekee ne käyttökelpoisiksi neurofarmakologisina aineina käsiteltäessä erilaisia sairauksia elollisissa olennoissa ihminen mukaanlukien. Näitä yhdisteitä voidaan pitää erittäin käyttökelpoisina depressiota poistavina, anksiolyyttisinä ja rauhoittavina aineina ihmisiä käsiteltäessä.1

Kaavojen Ia ja Ib mukaisista yhdisteistä on mainittava erikoisesti sellaiset, joissa Y on F tai Br.

Edullisina yksittäisinä yhdisteinä mainittakoon seuraavat: 6 64936 (3)-3-(4 — fluorifenyyli)-l-metyyli-3-fenyylipropyyliamiini, (3)-3-(4-bromifenyyli)-l-metyyli-3-fenyylipropyyliamiini, ja (3) -3- (3-bromifenyyli)-i-metyyli-3-fenyylipropyyliamiini, jotka ovat ei-selektiivisiä neuronaali-noradrenaliinin ja 5-hydroksitryptamiinin estoaineita, (a)-3-(2-bromifenyyli)-l-metyyli-3-fenyylipropyyliamiini, (E)-3-amino-l-(3-bromifenyyli)-1-fenyylibuteeni, ja (Z)-3-amino-l-(3-bromifenyyli)-1-fenyylibuteeni, jotka ovat neuronaali-noradrenaliinin estoaineita, ja (E)-3-amino-l-(4-bromifenyyli)-1-fenyylibuteeni, joka on selektiivinen neuronaali-5-hydroksitryptamiinin estoaine; samoin kuin näiden yhdisteiden suolat. Neuro-naalin sitoutumismekanismi on esitetty tarkemmin jäljempänä kappaleessa "Farmakologiset tutkimukset".

Yleensä kaikissa tapauksissa ovat edullisimpia sellaiset keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa R on metyyliryhmä.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa a) pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava // V1 1 11 \ ch-ch2~c=n-oh' jossa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R' on vety-atomi tai alkyyli-, asyyli- tai alkyylisulfonyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Ia. Pelkistys voidaan toteuttaa tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi käyttämällä hydridireagenssia, kuten litiumalu-miniumhydridiä, b) pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava

/----\ Ar R

(. N-c=ch-ch-nh2 Ib li 64936 7 jossa Ar, ja R tarkoittavat sanaa kuin edellä,. Pelkistäminen voidaan toteuttaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi katalyyttisen hydraamisen avulla käyttäen sellaisia katalyyttejä, kuten Raney-nikkeliä, hiilellä olevaa palladiumia, platinadioksidia tai rodiumia,

c) saattamalla ketoni, jolla on kaava _ Ar R

I I

(' ')—CH-CH -C =0 IV

\=J

jossa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan ammoniumformaatin tai metyyliammoniumformaatin kanssa Leuckart-Wallach-reaktiota käyttäen. Formaatti voidaan lisätä sellaisenaan tai saada muodostamalla in situ forma-midista tai metyylitormamidista tai muurahaishaposta ja ammoniakista tai metyyliamiinistä.

Edellä mainittujen kaavojen II ja IV mukaiset välituotteet ovat uusia.

Kaavan II mukaisia välituotteita voidaan valmistaa saattamalla kaavan IV mukainen ketoni reagoimaan sellaisen hyd-roksyyliamiinijohdannaisen kanssa, jolla on kaava NH^OR' jossa R', tarkoittaa samaa kuin edellä.

Kaavan la mukaisia yhdisteitä valmistetaan edullisesti menetelmällä a). Reaktio, joka suoritetaan menetelmän a) mukaisesti, toteutetaan edullisesti dietyylieetterissä käyttäen vähäistä ylimäärää 1 itiumaluminiumhydridiä inerttisessä kaasukehässä.

Näitä uusia kaavan Ia mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisesti (+)- ja (-)-muotojen raseemisina seoksina, jotka muodot saadaan synteesissä tavanomaisella tavalla. Saadut isomeeriseokset voidaan hajottaa sinänsä tunnetulla tavalla vastaaviksi optisesti aktiivisiksi muunnoksiksi.

8 64936

Haluttessa voidaan optisesti aktiivinen muunnos valmistaa käyttäen suoraa synteesiä, esimerkiksi käyttäen optisesti aktiivista yhdistettä edellä kuvatulla tavalla.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan lisäksi valmistaa: d) saattamalla yhdiste, jolla on kaava

Ar R

C=CH—CH-Z VIII

jossa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on helposti poistettavissa oleva ryhmä, kuten F, Cl, Br, I, OS00R1, 1 ^ jossa R on alkyyli, aralkyyli tai aryyli reagoimaan sellaisen amiinin kanssa, jolla on kaava NH^ tai sen johdannaisen, kuten heksametyleeni-tetra-amiinin, alkaliftaali-imidin, litiumbisbentseenisulfeeniamidin, guanidiinin, natriumsya-naatin, natriumatsidin, karboksiamidin tai sulfonamidin kanssa. Alkyloitaessa amiinijohdannainen hydrolysoidaan saatu tuote tämän jälkeen tai muutetaan jollain muulla tavoin kaavan Ib mukaiseksi primääriseksi amiiniksi. Eräs edullinen amiinijohdannainen on kaliumftaali-imidi.

Tämä reaktio on myös käyttökelpoinen valmistettaessa kaavan Ia mukaisia yhdisteitä käyttämällä lähtöaineena tyydytettyä yhdistettä, jolla on kaava VIII.

e) Hapettamalla (halogenoimalla) kaavan IX mukaisen yhdisteen bentsyylihiiliatomi

Ar R

/7T\ 1 1 /

^Q^-CH-CH2~CH-N^ IX

esimerkiksi N-bromimeripihkahappoimidillä, jolloin R" ja R''' ovat aminofunktion suojaryhmiä, jotka ovat edullisesti yhtyneet ryhmäksi I! 64936 9

O

O

tai vaihtoehtoisesti vastaavat jotain edellä kohdassa d) määriteltyä amiinijohdannaista, ja jota seuraa hapetettaessa bentsyylihiiliatomiiin muodostuneen ryhmän eliminoiminen, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava

/~0\ 1 i X

C=CK-CH-N ^ X

joka muutetaan kaavan Ib mukaiseksi yhdisteeksi lohkaisemalla pois ryhmät R" ja R''' esimerkiksi hydrolyysin tai hydratsinolyysin avulla. Tällä tavoin on mahdollista valmistaa synteettisesti kaavan Ib mukaisia yhdisteitä vastaavista tyydytetyistä kaavan Ia mukaisista yhdisteistä lisäämällä näihin yhdisteisiin suojaryhmiä R" ja R'·' tunnetulla tavalla kaavan IX mukaisen yhdisteen saamiseksi.

Edellä mainittujen kaavojen VIII, IX ja X mukaiset välituotteet ovat uusia.

Kaavan VIII mukainen välituote voidaan saada yhdisteestä, jolla on kaava _ Ar

c=ch-ch2-r XI

jossa kaavassa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, hapettamalla allyylihiili niin, että muodostuu yhdiste, jolla on kaava 10 64936

Ar R

/ZZ\ 111

/ ( λ \— C=CH-CH-Z III

jossa kaava Z1 on Z tai OH, esimerkiksi reaktion avulla N-bromimeripihkahappoimidin (Z = Br) tai seleenidioksidin (Z^ = OH) kanssa.

Farmaseuttiset valmisteet

Kliinisessä käytännössä annetaan keksinnön mukaisia yhdisteitä tavallisesti oraalisesti, rektaalisesti tai injektoimalla sellaisten farmaseuttisten preparaattien muodossa, jotka sisältävät aktiivisen aineosan joko vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti sopivana myrkyttömänä happoadditiosuolana, esimerkiksi hydrokloridina, hydrobromidina, laktaattina, asetaattina, fosfaattina, sulfaattina, sulfamaattina, sit-raattina, tartraattina, oksalaattina yms. farmaseuttisesti sopivan kantajan kanssa. Näin ollen mainittaessa keksinnön mukaiset uudet yhdisteet joko yleisesti tai spesifisesti, tarkoitetaan sekä vapaata amiiniemästä että vapaan emäksen happoadditiosuoloja ellei se yhteys, jossa näitä termejä on käytetty, esimerkiksi määrätyissä esimerkeissä, vastaa tätä laajaa käsitettä. Kantaja voi olla kiinteä, puolikiin-teä tai nestemäinen laimennusaine tai kapseli. Nämä farmaseuttiset valmisteet muodostavat keksinnön erään toisen toteuttamismuodon . Aktiivisen aineosan määrä ai tavallisesti 0,1-99 paino-% I: 64936 11 valmisteesta, tarkemmin sanottuna noin 0,5-20 paino-% injektiota varten ja 2-50 paino-% oraalista annostelua käytettäessä.

Farmaseuttisten preparaattien valmistamiseksi, jotka sisältävät keksinnön mukaisen yhdisteen annosyksikön muodossa oraalista annostelua varten, voidaan valittu yhdiste sekoittaa kiinteän jauhemaisen kantajan, esim. laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelysten, kuten perunatärkkelyksen, maissitärkkelyksen tai amylo-pektiinin, selluloosajohdannaisten, sideaineen, kuten gelatiinin tai polyvinyylipyrrolidonin, ja voiteluaineen, kuten magnesiumstearaatin, kalsiumstearaatin, polyetyleeniglykolivahojen yms. kanssa ja puristaa sitten tableteiksi. Haluttaessa valmistaa päällystettyjä tabletteja, voidaan edellä kuvatulla tavalla valmistetut sydänosat päällystää väkevällä sokeriliuoksella, joka voi sisältää esimerkiksi arabikumia, gelatiinia, talkkia, titaanidioksidia yms. Vaihtoehtoisesti voidaan tabletti päällystää lakalla, joka on liuotettu helposti haihtuvaan orgaaniseen liuottimeen tai orgaanisten liuottimien seokseen. Näihin päällysteisiin voidaan lisätä väriaineita tarkoituksella erottaa toisistaan selvästi tabletit, jotka sisältävät erilaisia aktiivisia aineosia tai erilaisia aktiivisten yhdisteiden määriä.

Pehmeiden gelatiinikapseleiden valmistamiseksi (helmenmuotoiset, suljetut kapselit), jotka sisältävät gelatiinia ja esimerkiksi glyserolia, tai sen kaltaisten suljettujen kapselien valmistamiseksi, voidaan aktiivinen aine sekoittaa kasvisöljyn kanssa. Kovat gelatii-nikapselit voivat sisältää aktiivisen aineen rakeita yhdessä kiinteän, jauhemaisen kantajan, kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelysten (esimerkiksi perunatärkkelys, maissitärkkelys tai amylopektiini), selluloosajohdannaisten tai gelatiinin kanssa.

Annosyksiköitä rektaalista käyttöä varten voidaan valmistaa peräpuikkojen muodossa, jotka sisältävät aktiivisen aineen seoksena neutraalisen perusrasvan kanssa, tai rektaalisten gelatiinikapselien muodossa, jotka sisältävät aktiivisen aineen seoksena kasvisöljyn tai paraffiiniöljyn kanssa.

Nestemäiset valmisteet oraalista käyttöä varten voivat olla siirappien tai suspensioiden muodossa, esimerkiksi liuoksina, jotka sisältävät noin 0,2-20 paino-% aktiivista ainetta, lopun ollessa sokeria ja etanolin, veden, glyserolin ja propyleeniglykolin seosta.

1 2 64936 Tällaiset nestemäiset valmisteet voivat mahdollisesti sisältää myös väriaineita, makuaineita, sakkariinia ja karboksimetyyli-selluloosaa sakeuttamisaineena.

Injektoitavia liuoksia parenteraalista käyttöä varten voidaan valmistaa käyttäen vesiliuoksena vesiliukoista farmaseuttisesti sopivaa aktiivisen aineen suolaa, edullisesti väkevyydessä noin 0,5-10 paino-%. Nämä liuokset voivat myös sisältää stabiloimisaineita ja/tai puskuriaineita, ja ne voidaan sopivasti muodostaa erilaisten annosyksikkösuuruuden omaaviksi ampulleiksi.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden sopivat päivittäiset annokset terapeuttisessa käsittelyssä ovat 25-250 mg peroraalis-ta annostelua käytettäessä, edullisesti 50-150 mg, ja 5-50 mg, edullisesti 10-30 mg, parenteraalista annostelua käytettäessä. Valmiste voi sisältää annosyksikkömuodossa oraalista annostelua varten 10-50 mg, edullisesti 10-25 mg, aktiivista ainetta annosyksikköä kohden.

Farmakologiset tutkimukset

Depression on todettu olevan yhteydessä muutosten kanssa aivojen biokemiallisissa prosesseissa, jotka prosessit säätävät mielenlaatua. Näiden biokemiallisten prosessien luonne on suuressa Häärin tunte- tl 13 64936 maton, mutta depressiotiloissa ilmenee alentunutta monoaminergisten aivoneuroneiden aktiivisuutta. Monoamiinit, noradrenaliini (NA), do-pamiini (DA) ja 5-hydroksitryptamiini (5-HT) ovat erittäin mielenkiintoisia tässä suhteessa.

On todettu, että NA, DA ja 5-HT sijaitsevat kolmessa eri neuronityy-pissä ja voivat toimia keskushermostojärjestelmän välitysaineina. Monoamiinit on varastoitu erikoisrakenteisiin rakeisiin, jotka sijaitsevat hermon päiden, varikosiittien, laajenemissa. Varikosiittia erottaa effektorineuronista tila, synaptinen halkeama eli spatium. Seurauksena hermon stimuloinnista vapautuu välitysaine rakeesta synaptiseen halkeamaan ja saavuttaa effektorineutronin reseptorin ja aikaansaa hermoimpulssin. Impulssin muodostumisen jälkeen inaktivoi-tuvat amiinit pääasiallisesti kahdella tavalla: solukalvon uudelleen vastaanottomekanismin johdosta ja katekoli-O-metyylitransferaasin entsymaattisen muuttumisen johdosta, jolloin muodostuu metyloituja metaboliitteja. Myös varikosiiteissa on inaktivoimisentsyymi, mono-amiinioksidaasi (MAO), jota on varastoituna mitokondriassa ja joka inaktivoi amiinit solujen välillä.

Annosteltaessa MAO-inhibiittoreita on käytettävissä lisääntynyt määrä välitysainetta, joka voi vapautua hermon päässä.

Toinen tapa lisätä amiinimäärää reseptorissa aikaansaadaan trisyk-listen depressioestoaineiden avulla. On osoittautunut, että tämäntyyppiset yhdisteet estävät NA- ja 5-HT-yhdisteiden uudelleenvas-taanottomekanismin ja depressionestovaikutuksen oletetaan aiheutuvan NA:n ja 5-HT:n vastaanottamisen estymisestä.

On oletettu, että depressioita aiheuttaa jomman kumman neutrotrans-mittorin puuttuminen ja joissain tapauksissa näiden molempien puuttuminen .

Depressionestovaikutus voitaisiin täten aikaansaada yhdisteillä, jotka kykenenvät estämään NA:n ja/tai 5-HT:n uudelleenvastaanotta-misen.

Farmakologiset menetelmät

Koemenetelmää on kuvattu aikakausijulkaisussa Europ. J. Pharmacol. 17, 107, 1972. Tämä menetelmä käsittää ^4C-5-hydroksitryptamiinin 14 64936 14 . 3 3 ( C-5HT) ja H-noradrenaliinin (^H-NA) vastaanottamisen pienenemisen mittauksen hiirien aivolohkoissa sen jälkeen, kun niille on annettu koeainetta in vivo ja in vitro.

14 3 C-5-HT:n ja H-NA:n vastaanottamisen estyminen in vitro ja in vivo Koeaineita annettiin intraperitoneaalisesti puoli tuntia ennen koe-eläinten tappamista. Keskiaivot eristettiin, viipaloitiin ja niitä haudottiin sellaisessa seoksessa, jossa oli 0,2 nmoolia ^C-5-HT, 0,2 nmoolia ^H-NA ja ll^umoolia glukoosia 2 mlrssa Kreb-Henseleit-puskuria, pH 7,4, 100 mg kohden aivoviipaleita. Hautomisaika oli 5 min yhdessä 5 minuutin pituisen esihautomisen kanssa ennen merkittyjen amiinien antamista. Lohkot liuotettiin "Solueeniin" ja vastaanotettujen radioaktiivisten amiinien määrä määrättiin neste-säkenöi- mismenetelmällä. Ne annokset, jotka aikaansaivat 50 %:n pienenemisen 14 3 C-5-HT:n ja H-NA:n aktiivisessa vastaanottamisessa (ED^q), määrättiin graafisesti herkkyyskäyristä. Aktiivinen vastaanotto määritellään radioaktiivisen vastaanottamisen sinä osana, jonka suuri konsentraatio kokaiinia estää.

In vitro annostelumenetelmässä esihaudottiin hiirien keskiaivojen lohkoja 5 min kokeiltavan yhdisteen liuoksella ja sitten edellä 14 3 esitetyllä tavalla. Se väkevyys, joka aikaansai C-5-HT:n ja H-NA:n aktiivisen vastaanottamisen 50 %:sen estymisen IC^q, määrättiin graafisesti herkkyyskäyristä.

Koetulokset on esitetty taulukossa I.

Il 1 5 64936 I β ^ p O 01 ^ ra C ir> M K r- en +J i) fi \ i Nh - min »nmoDoo +i C w m m ιηηιησισισιωίΝΐΐ'ίΐ' 0 f; . ·Η Λ Λ Λ

S k Pj -H

ra -p · o ra ra -h o 4J CU p ra c Q 3 r—i r~ ra 3 -S \ < (N^1 'toeri vts^cooo ram'trMTfr'HirMOicn Λ Λ 1 ·Η O E-l to 05 <ί O rH ΓΗ ·*Τ U) fÖ g M K fNJr-ICNtnOOrHVDrHr^t^· >, -t-> -— I - ' - ' ' ' ' ' s "

+J+J-rHfi ID OOtNOOOOO<NO

I o ra > 3 w C 0) v.

ra ra C'-' > ra β -ra P 05 o t m to h ui h lh β oi ui c in LDfMntNoncritNorvj ο; ra -ra ra u <

ra > g β h z X oooocMooora-tN

•H bd rH (¾

fO rH f—I #H rH rH rH rH rH *Ή rH

fd 0 XCjidfl3<did<did<SfC

β ra 3 oassssssss ow tn M « 3 -ra

0)0 -H

β -V IM

.C 0 05 acQe3cQO0Q-3cQ.aa:i β o m a) •Η Η ·Η g β Η β •ra <u rH -n ra o η β > ra -ra o m ra « Ό « ra β D M 05 a rorororocoromroeoro pi o p aaaaaaaaaa a β -ra υαυυυυυυυυ -ra h ra a •r-i β β 0) •ra β β -ra •ra n ro g-P MUMMMMfcCn rara fahaapcimmmuu

-P 05 X I I I I I | I I I I

Dj •jf^tMiNnri'i'i'f^ X β M 05 -P tn •H Ή ra g .

a ra J

0 -p p p-p +> < j I = = = = = = = = = T3 O 05 k X β 05 "Λ β ra ·Ρ Oh 1 ra ra m 4J -ra T) o & Μ " x a c -P I -p 05 a ·* w a-u ·* •ra i p jQ Xl u u rfl rsl d) CN (N 1.0 LO *— t— ro ro Tf Λί a &

3 U P

g I “ m a u β e-u

:0 I

05 β rootni^-uo^irirHiocn -P β '•or^ooa-iLnoovDr-c^cn ra ra I 11 -ra i—i i-h rra ra i-h i—ι i—i i-h ' ' •ra ra k M Ό a! a oaaaaaaaaaa; a [o; oaaaaaaaojaa x a auuououuuuu 64936 16 S Ε-ι 2 s κ E C Q t? 1 «3 O 00 V£> (Tl S -C 0 ^ 10 σ·^>τ-σοο £ G · Π3 ^ § g S "*7! § e oo m if m > S > —^ ^ σι m (N oo c

CD

0) H

•H | E O VO VO |-~ CM

i—I (¾ i | v « < < v (0 CO y OJ ld m o o o o (0 co ro 2 0 0 to 5, o \ UM 9

3X1 (0 CO D

O) o (ö CD -r-l c H to e > S < o vo - ro vo CC ^I-SH 2 04 04 T— J r-^ •H φ

—* C -m X

(fl -r-C O X

O -H > CO

XX Ή -3 >—I

4-X ftj (tj O H i—I r—I

<0 G 3 rtJXnJUX

•n (DC CO SOSffiO

*- M (D

Ό C

H (0 -H X -H

C -H 1C

O Ox; O (D N H N H N

MC to CD

MC -HB

D m CD

i-3 -n C

O -H ro n ro ro n

< C g K K K K K

E-· -H >i Cd CJUUCJU

C -U •H CO

•H CD C C C C

E m m m m

fl C I I I I

4-> CD >h -*r ro ro O. tn

>i -H -H

U g r-l -P (0 . >1 •3 ^ JL >1 co 4-1 Μ T3

XX O -P < I | = = = H

0 C CD 'vvv^ 1-1 U (0 CD >, T3 <0 4-1 >h Q, >i 4-1 CO | JC CO -3 ro

1 fO Ό O

m > M C

>1 m C

K

-t-1 Z ‘3

<D I XX

co K XX

-3 Cd—U 3 T3 CD (0 Xl ro I <D Γ" oo oo σ XX Kg 3 U -3

g G II CO

C—U M

c t :0 χί\ cd C |«1 o -<r r-· m σ> 4-> C LU m O 1— r— e— CO -H n/ -h r- CVJ CM CN »— •3 CO T3 V XX O K K « K Oi SC CD O Cd Cd Cd Cd Cd

>4 M KCJUOUU

17 64936

I c ~ H

g f~.Cn 33 mcNcyiOO

<0 c uj>y I I O rH CM i-H

4J 3 Q \ lil rH

-P G W to

0 -d -H

d S A rH

¢570 <0 w -h O -POE

to . Q 3 omtNOO

<0 M .3 \ <C tO CM O LO LT) tn |> J3 '—f 1 c Λ 1 -Η ο E-t ο ο σι

ιβ g P 33 ΙΛ LO ι-Η O CM

-P >-i -P I

4J +J -H g ID OCMOOO

O CO > 3

CO) \ tO c -<0 C *H

G -P 0) O O

0) to to G m mcomcTvoo to <0 ή (D u <C ~ ^ » •H > E G H z OOrHOro I—I (¾

(0 CO

(0 CO -Η -H

C -H P P

oo ω ω

P X (DO

3 X3 EE

<u ο O 0

C rH CO CO

Η Ή

— C G II

10 -H 0) H N

O G -n

M -HO

•P -Η ^ Ή to rH Ή c

•ΓΗ (0 to -H

~ C -H

(1) d E

H p 0) to

OP -H

O to Ή rH

« P Ή >1 « O X3 >1

D G rH

t-3 G -H rH

d to ω -p to

< nd -PI

E-J Ή (0 r-.

G E to -H

•<H >1 P rH

C -P (0 >1 •H CO £ >i •HQ) 3 Ό

E ΜΗ -H

(0 C -HP

-P 0) C >i

Qj CO -HQ, >1 ·Η ·Η|

Mg || CO

•Η -P -H|

CO -P 4-» rH CO

Λί O Q) >1 I = 0 G 0) >i p to +j α ή

T3 to CO o rH

>1 -p -H p >, x: to tj o< >1 ή

1 (0 x! -h d E

m > >. h 0) co

>1 ιρ -Η -H

-P >ι -H P fl

3 -P E (U -Η -Η -H

-POO -H £ P Ή 4-) 4-· O E P G 00-Ρ-Ρ4-» d 1X3 -H-H COrH4-)tO(0 d rH I -Hd -Η Λί 10 to to

3 I 'T E‘H O <0 rH P

-P -H — (0-H G P O f0 <0 rH I PE Ο Ό rH CO g d >i co cuio g >i to 3

.. -Η >ι I -HP -P X3 E O <P

5 E d -H g -H P

£ E Ο Ή -H d 4-) II II II II

•H Q) UH >ι I 0) Q) T3 CO -H >i -Hl+4 g rH rH g X -Η Ό 4-) P-H O O to X 3 ^ (0IQ) OE O 33 S O [h

X. tn g o O U

•H - I rH p X

< ro z Z CQ XX

18 64936

Farmakologiset kokeet osoittavat, että nämä yhdisteet kykenevät estämään noradrenaliinin ja 5-hydroksitryptamiinin vastaanottamisen, Huomattava ei-selektiivinen aktiivisuus voidaan todeta yhdisteillä, joilla on merkinnät CPK 170, CPK 171 ja CPK 184. Huomattava selektiivinen aktiivisuus noradrenaliinin vastaanottamisessa on yhdisteillä CPK 185, CPK 215 ja CPK 217, kun taas huomattava selektiivinen aktiivisuus 5-hydroksitryptamiinin vastaanottamisessa on yhdisteellä CPK 204.

Voimakkaan ei-selektiivisen aktiivisuuden katsotaan olevan erittäin edullisen, koska tällaisen aktiivisuuden omaavia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisten depressioiden käsittelyyn, joissa neurotransmittorin puuttuminen on tuntematon, samoin kuin sellaisissa tapauksissa, joissa puuttuminen johtuu sekä noradrenaliinista että 5-hydroksitryptamiinista.

Valmistusesimerkit

Esimerkki 1a. 4-(3-bromifenyyli)-4-fenyylibutan-2-onin valmistus 2,4 g:aan (0,10 moolia) magnesiumlastuja, jotka oli peitetty 20 ml :11a vedetöntä dietyylieetteriä ja joita oli käsitelty muutamilla kiteillä jodia typpikehässä, lisättiin 23,5 g (0,10 moolia) 1,3-dibromibentseeniä 80 ml:ssa eetteriä. Lisäysnopeus säädettiin siten, että ylläpidettiin liuottimen vähäinen palautusjäähdytys. Kun magnesiumiastut olivat hävinneet (30 min), lisättiin 0,75 g (0,005 moolia) kuprobromidia ja seosta sekoitettiin 10 min huoneen lämpötilassa. Liuos, jossa oli 13,6 g (0,09 moolia) bentsaaliasetonia 100 ml:ssa eetteriä, lisättiin tipottain lämpötilassa +10°C. Tämän jälkeen reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 2 h kuluessa. Seos kaadettiin 400 ml:aan ammoniumkloridin 10 %:sta vesiliuosta, vesikerros erotettiin ja tuote uutettiin 2 x 200 ml :11a eetteriä. Eetterikerros pestiin vedellä, kuivattiin Na2SO^:llä ja liuotin haihdutettiin. Saatu raaka 4-(3-bromifenyyli)-4-fenyylibutaani-2-oni (26,5 g ; 0,086 moolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 20 g (0,28 moolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia 300 ml:ssa etanolia ja 100 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 h. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä ja ketoksiimi uutettiin eetterillä vesi-liuoksesta. Pestäessä uute vedellä ja kuivattaessa, jota seurasi liuottimen haihduttaminen, saatiin 27,5 g 4-(3-bromifenyyli)-4-fenyylibutan-2-oni-oksiimia.

Il 19 64936

Esimerkki 1b . 3- (3-bromifenyyli) -l-metyyli-3-fenyylipropyyliamiini-oksalaatin valmistus (menetelmä a)

Esimerkin 1a mukaisesti saatuun oksiimiin (27,5 g) lisättiin 100 ml hiilitetrakloridia ja haihdutettiin kahdesti veden jäännösten poistamiseksi. Jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 300 ml vedetöntä eetteriä ja 150 ml vedetöntä tetrahydrofuraania. Sekoitettuun seokseen lisättiin 3,5 g (0,0086 moolia) litiumaluminiumhydridiä annoksittain typpikehässä huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin 8 h. Tämän jälkeen lisättiin tipottain 25 ml 2 M NaOH ja saostuneet epäorgaaniset suolat poistettiin suodattamalla. Suodosta ravistettiin 3 x 300 ml:n kanssa 1 M HCl ja yhdistetyt vesikerrokset tehtiin aikalisiksi lisäämällä 35 ml 30 %:sta NaOH:ta. Uutettaessa 3 x 200 ml:11a metyleenikloridia, pestäessä, kuivattaessa ja haihdutettaessa liuotin saatiin 8,9 g primääristä amiinia öljynä. Kuumaan liuokseen, jossa oli 7,9 g (0,026 moolia) tätä amiinia 100 ml:ssa isopropyyli-alkoholia, lisättiin 1,1 g (0,014 moolia) oksaalihappoa 10 ml:ssa etanolia. 6,2 g diamiinioksalaattia otettiin talteen. Kiteytettäessä uudelleen 160 ml:sta seosta, jossa oli etanolia ja isopropyyli-alkoholia (1:1), saatiin tuotetta 4,43 g, sp. 134-138°C.

Analyysi: C laskettu 58,5%, todettu 58,7 %; H laskettu 5,48 %, todettu 5,80 %; H laskettu 4,01 %, todettu 4,07 %.

Esimerkki 1c . 3-(3-bromifenyyli)-l-metyyll-3-fenyylipropvyliamiinin erottaminen diastereosimeereikseen

Vapaa amiini (2,9 g; 0,009 moolia), joka oli saatu 3,8 grammasta oksalaattia, joka oli valmistettu esimerkin 1b mukaisesti liuotettiin 40 ml:an etyyliasetaattia. Sitten lisättiin kuuma liuos, jossa oli 1,1 g (0,009 moolia) maleiinihappoa 20 ml*.ssa etanolia. Saatiin 1,3 g maleaattia. Kiteytettäessä uudelleen 18 ml:sta isopropyylialkoholia saatiin 0,65 g puhdasta alfaisomeeriä, sp. 163-165oc. NMR-spektrin (COCl^) kentän yläosassa oli tripletti arvossa 4,1 ppm (J = 7,8 Hz), kvartetti arvossa 2,8 ppm (J = 6,2 Hz), kaksoisdubletti arvossa 2,0 ppm (kaksi protonia) ja dubletti arvossa 1,5 ppm (J = 6,1 Hz) (kolme protonia).

Analyysi: C laskettu 57,15 %, todettu 57,45 %; H laskettu 5,28 %, todettu 5,35 %j Br laskettu 19,01 %, todettu 19,05 %; N laskettu 3,33 %, todettu 3,20 %; O laskettu 15,23 %, todettu 15,00 %.

Esimerkin 1b mukaisesti valmistetun diamiinioksalaatin ensimmäisten emäliuosten liuottimet haihdutettiin ja jäännös uutettiin eetterillä 20 64936 alkalisesta liuoksesta. Saatiin 1,2 g vapaata amiinia. Fuma-raatti valmistettiin etyyliasetaatissa puolesta ekvivalentista fumaarihappoa ja kiteytettiin kahdesti uudelleen asetonit-riili-isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 0,28 g puhdasta betaisomeeria diamiinifumaraattina, sp. 184-186°C.

Analyysi: C laskettu 59,7 %, todettu 60,3 %; H laskettu 5,6 %, todettu 5,7 %; N laskettu 3,9 %, todettu 3,7 %.

Esimerkki 2. 3-(4-fluorifenyyli)-1-metyyli-3-fenyylipropyyli-amiinin isomeerien valmistus (a)-3-(4-fluorifenyyli)-1-metyyli-3-fenyylipropyyliamiiniok-salaattia, sp. 186-188°C (EtOH-EtOAc 1:1)ja ( β) -3-(4-fluori-fenyyli)-1-metyyli-3-fenyylipropyyliamiinihydrokloridia, sp. 171-172°C (EtOAc), valmistettiin 4-(3-fluorifenyyli)-4-fenyy-libutan-2-oni-oksiimista esimerkkien 1b ja 1c mukaisesti.

Esimerkki 3. 3-(4-bromifenyyli)-1-metyyli-3-fenyylipropyyli-amiinin isomeerien valmistus (a)-3-(4-bromifenyyli)-1-metyyli-3-fenyylipropyyliamiini-maleaatti, sp. 168-170°C (EtOH-AtOAc 1:1), ja (β)-3-(4-bro-mifenyyli)-1-metyyli-3-fenyylipropyyliamiinimaleaatti, sp. 161-162°C (i-PrOH-EtOAc 3:1), valmistettiin 4-(4-bromifenyyli) -4-f enyyl ibutan-2-oni-oksiimista esimerkkien 1b ja 1c mukaisesti.

Esimerkki 4. 1-metyyli-3-(4-trifluorimetyylifbnyyli)-3-fe-nyylipropyyliamiinin isomeerien valmistus (a)-1-metyyli-3-(4-trifluorimetyylifenyyli)-3-fenyylipro-pyyliamiinimaleaatti, sp. 165-166°C, ja (β)-1-metyyli-3-(4-tri-fluorimetyylifenyyli)-3-fenyylipropyyliamiinimaleaatti, sp. 165-167°C, valmistettiin 4-(4-trifluorimetyylifenyyli)-4-fe-nyylibutan-2-oni-oksiimista esimerkkien 1b ja 1c mukaisesti.

Esimerkki 5a. 4-(2-bromifenyyli)-4-fenyylibutan-2-onin valmistus

Liuokseen, jossa oli 24,3 g (0,13 moolia) 2-bromibentsalde-hydiä 80 niissä asetonia, lisättiin 1,0 ml 10 M NaOII hitaasti lämpötilassa 0°C . Reak tioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin vielä 2 h. Se kaadettiin sitten 400 mitään vettä, johon oli lisätty 10 ml 2 M HCl.

II

21 64936

Uutettaessa eetterillä, kuivattaessa ja haihdutettaessa liuotin saatiin 18,9 g 2-bromibentsaaliasetonia öljynä* Tämä liuotettiin 150 ml:aan eetteriä ja lisättiin Grignard-reagenssiin, joka oli valmistettu 1,1 g:sta (0,045 moolia) magnesiumlas-tuja, 6,6 g:sta (0,042 moolia) bromibentseeniä ja 0,2 g:sta CuBr 150 ml:ssa eetteriä. Seosta sekoitettiin typpikehässä 2 h. Se kaadettiin 450 ml:aan jäävettä, johon oli lisätty 18 g ammoniumkloridia. Uutettaessa eetterillä saatiin 11,0 g haluttua ketonia öljynä.

Esimerkki 5b. 3-(2-bromifenyyli)-1-metyyli-3-fenyylipropyyli-amiinin isomeerien valmistus ( a) -3-(2-bromifenyyli)-1-metyyli-3-fenyylipropyyliamiinima-leaatti, sp. 145-146°C (i-PrOH), ja (β)-3-(2-bromifenyyli)-1-metyyli-3-fenyyli-propyyliamiinimaleaatti, sp. 135-137°C (EtOH-EtOAcl:4), valmistettiin 4-(2-bromifenyyli)-4-fenyyli-butan-2-oni-dksiimista esimerkkien 1b ja 1c mukaisesti.

Esimerkki 6, 3-(3-bromifenyyli)-1-metyyli-3-fenyylipropyyli-amiinin valmistus (menetelmä c)

Seosta, jossa oli 22,1 g (0,073 moolia) 4-(3-bromifenyyli)-4-fenyyli-butan-2-onia ja 230 ml formamidia, kuumennettiin 8 h lämpötilassa 180°C. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin vettä ja tuote liuotettiin eetteriin. Kuivattaessa ja haihdutettaessa liuotin saatiin 30,5 g jäännöstä.

Tähän jäännökseen lisättiin 85 ml väkevää kloorivetyhappoa ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 h. Sitten lisättiin vettä ja ei-emäksiset aineet poistettiin ravistamalla reaktioseosta 100 ml:n kanssa eetteriä. Vesikerros erotettiin ja tehtiin alkaliseksi lisäämällä 120 ml 10 M NaOH. Uutettaessa 3 x 200 ml :11a eetteriä, kuivattaessa (Na^SO^) ja haihdutettaessa liuotin saatiin 12,8 g haluttua amiinia.

Maleaatti valmistettiin lisäämällä kuumaa etanoliliuosta, jossa oli 4,9 g maleiinihappoa, amiinin lämpimään liuokseen 100 ml:ssa etyyliasetaattia. Suoritettaessa uudelleenkiteytys EtOH-EtOAc:stä saatiin 8,4 g maleaattia, sp. 158-161°C.

Analyysi: C laskettu 57,2 %, todettu 57,5 %; H laskettu 5,28 %, todettu 5,35 %; Br laskettu 19,0 %, todettu 19,1 %; N laskettu 3,33 %, todettu 3,20 %; 0 laskettu 15,2 %, todettu 15,0 %.

64936

Esimerkki 7a. 1-(4-bromifenyyli)-1-fenyyli-buteenin valmistus

Natriumdimetyylisulfoksidia DMSO:ssa, joka oli valmistettu kuumentamalla 3,8 g (0,03 moolia) natriumhydridiä (50 % öljyssä) 100 ml:ssa dimetyylisulfoksidia lämpötilassa 80°C 40 min, sekoitettiin 27,0 g:n (0,07 moolia) kanssa propyylitrifenyylifosfoniumbromidia, joka oli valmistettu kuumentamalla propyylibromidia ja trifenyylifosfiinia tolueenissa palautusjäähdytyslämpötilassa 14 h. Seosta sekoitettiin typpikehässä huoneen lämpötilassa 1,5 h. Tämän jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 13,1 g (0,05 moolia) 4-bromibentsofenonia seoksessa, jossa oli 100 ml dimetyylisulfoksidia ja 100 ml vedetöntä tetrahydro-furaania huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin 2 h tämän jälkeen ja se kaadettiin 1000 mitan jäävettä. Tuote uutettiin 3 x 300 ml:11a eetteriä, yhdistetyt eetterikerrokset pestiin 100 ml:11a vettä. Kuivattaessa (Na2SO^) ja haihdutettaessa liuotin saatiin 18 g öljymäistä jäännöstä. Hankaamisen jälkeen 100 ml:n kanssa di-isopro-pyylieetterikiteitä erotettiin trifenyylifosfino-oksidi suodattamalla. Tislattaessa suodos paineesa 4 Pa, saatiin 12,2 g 1-(4-bromifenyyli)-1-fenyyli-buteenia, kp. 120-130°C. Saanto 85 %.

Esimerkki 7b. 3-(4-bromifenyyli)-3-fenyyli-l-metyyliallyylibromidin valmistus

Liuokseen, jossa oli 22,6 g (0,0787 moolia) 1-(4-bromifenyyli)-1-fenyylibuteenia 800 ml:ssa hiilitetrakloridia, lisättiin 14,0 g (0,0787 moolia) N-bromimeripihkahappoimidiä. Seos kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilaan sen jälkeen, kun oli lisätty 0,7 g alfa, alfa-atsabisbutyronitriiliä. 3,5 tunnin kuluttua oli kaikki NBS kulunut ja reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin. 7,8 g meripih-kahappoimidiä erotettiin ja suodoksen tilavuus pienennettiin 50 ml:ksi haihduttamalla lämpötilassa 35°C. Näytteen TLC-määräys piidioksidilla di-isopropyylieetteriheksaanissa (1:1) osoitti uuden kohdan, 0,62 (lähtöaine-olefiinin R^-arvo oli 0,55). Tuotetta käytettiin sitä enempää erottamatta tai puhdistamatta johtuen sen voimakkaasta reaktiokyvystä nukleofiilisten aineiden kanssa.

li 64936

Esimerkki 7c. 3-(N-ftaali-imido)-1-(4-bromifenyyli-1-fenyylibutee-nin valmistus (menetelmä d)

Liuos, jossa oli raakaa 3-(4-bromifenyyli)-3-fenyyli-1-metyyliallyy-libromidia (29 g, 0,08 moolia) 50 ralrssa hiilitetrakloridia, sekoitettiin 15,0 g:n (0,08 moolia) kanssa N-kaliumftaali-imidiä ja 120 ml:n kanssa vedetöntä aimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin lämpötilassa 50°C 14 h.

Laimennettaessa vedellä (ylimäärin)ja uutettaessa tuote dietyyli-eetterillä saatiin 18 g öljyä kuivaamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen. Suoritettaessa kromatograafinen käsittely piidiok-sidipatsaassa di-isopropyylidieetteriä elutoimisaineena käyttäen saatiin geometriset isomeerit: 2,6 g (Z)-muotoa, Rf = 0,30, ja 3,7 g (E)-muotoa, Rf = 0,26, di-isopropyylieetteriheksaanissa (1:1).

Esimerkki 7d. (Z)-3-amino-1-(4-bromifenyyli)1-fenyylibuteeni-maleaatin valmistus

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,43 g (0,001 moolia) (Z)—3 — ftaali-imido-1-(4-bromifenyyli)-1-fenyylibuteenia 30 ml:ssa metanolia, lisättiin 0,25 g (0,005 moolia) hydratsiinihydraattia huoneen lämpötilassa. Kaiken ftaali-imidin liuottamiseksi lisäc-tiin 10 ml hiilitetrakloridia. Seosta sekoitettiin ja sitä kuumennettiin lämpötilassa 60°C 2 h. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin eetteriin. ?uote uutettiin 3 x 50 ml :11a 0,5 M HC1, yhdistetyt vesikerroxset tehtiin aikalisiksi 10 M NaOH:lla ja uutettiin 2 x 50 ml :11a eetteriä. Kuivattaessa ja haihdutettaessa liuotin saatiin 0,23 g otsikossa mainittua yhdistettä öljymäisenä aineena. Maleaatin sp. oli 174— 176°C etanolista. UV-spektrin etanolissa λ maks oli 237 nm.

Alkuaineanalyysi: ^gl^gBrNO^ : todettu C 57,1, H 4,80, Br 20,3, N 3,10 ja O 15,2 %. Laskettu: C 57,43, H 4,82, Br 19,10, N 3,35 ja O 15,30 %.

Esimerkki 7e. (E)-3-amino-1-(4-bromifenyyli)-1-fenyylibuteeni- oksalaatin valmistus (E)-3-amino-1-(4-bromifenyyli)-1-fenyylibuteenioksalaatti valmistettiin vastaavasta ftaali-imidistä esimerkin 7d mukaisesti. Sp.

145-148°C.

24 64936

Esimerkki 8a . (Z)-3-amino-l-(3-bromifenyyli)-1-fenyylibut-l-eeni-maleaatin valmistus (menetelmä d)

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0/43 g (0,001 moolia (Z)-3-ftaali-imido-1-(3-bromifenyyli)-1-fenyylibuteenia 40 ml:ssa metanolia lisättiin 0,35 g (0,007 moolia) hydratsiinihydraattia huoneen lämpötilassa. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 h. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin eetteriin. Uutettaessa 3 x 25 ml:11a 0,5 M HC1 ja alkaloitaessa yhdistetyt vesikerrokset tämän jälkeen 10 M UaOH:lla ja uutettaessa 2 x 50 ml :11a eetteriä saatiin 0,19 g jäännöstä liuottimen kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen. Maleaatti valmistettiin 15 mlrsta etyyliasetaatti-etanolia (2:1), jolloin saatiin 0,12 g (28 %) tuotetta. Sp. 198-200°C.

Alkuaineanalyysi: C20H20BrNO4: Todettu C 56,3, H 4,7 ja M 3,2 %, laskettu C 57,43, H 4,82 ja N 3,35 %.

Esimerkki 8b. (E)-3-amino-1-(3-bromifenyyli)-1-fenyylibuteeni- hydrokloridin valmistus - (E)-3-amino-l-(3-bromifenyyli)-1-fenyylibuteeni-hydrokloridi valmistettiin vastaavasta ftaali-imidistä esimerkin 8a mukaisesti. Sp. 118-123°C.

Esimerkki 9.(Z)-3-amino-l-(4-bromifenyyli)-1 -(3-pyridyyli)-buteeni-oksalaatin valmistus (Z)-3-amino-l-(4-bromitenyyli)-1-(3-pyridyyli)-buteeni-oksalaatti valmistettiin vastaavasta ftaali-imidistä esimerkin 8a mukaisesti.

Esimerkki 1 0a.3-(N-ftaali-imido)-1-(4-bromifenyyli)-1-fenyyli-butaanin valmistus 3-(4-bromifenyyli)-l-metyyli-3-fenyylipropyyliamiinia liuotettiin vapaana emäksenä (41,2 g; 0,136 moolia) 350 ml:an etikkahappoa.

Sitten lisättiin ftaalihappoanhydridiä (20,0 g; 0,136 moolia) ja seosta kuumennettiin samalla sekoittaen ja palautusjäähdyttäen (kylvyn lämpötila 120°C) 2 h. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännöstä ravistettiin seoksen kanssa, jossa oli 800 ml eetteriä ja 500 ml 2 M NaOH. Letterikerros erotettiin ja pestiin 100 ml :11a 1 M kloorivetyhappoa. Kuivattaessa ja haihdutettaessa saatiin 49,5 g ruskeata öljyä. Ohutkerroskromatograafinen käsittely piidioksidilla di-isopropyylieetterissä osoitti yhden kohdan Rf 0,42. NMR-spektrissä esiintyi neljän protonin monijuova arvossa 7,7 ppm (TMS), joka on tyypillinen ftaali-imideille. Tuotetta käytettiin sitä enempää puhdistamatta. Saanto 83 %.

ti 25 64936

Esimerkki 10b. 3-(N-ftaali-imido)-l-M’-bromifenyyli-'l-fenyy-libut-1-eenin valmistus (menetelmä e)

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 24,6 g (0,057 moolia) 3-(N-ftaali-imido)-1 -(4-bromifenyyli)-1-fenyylibutaania 400 mlrssa hiilitetrakloridia, lisättiin 10,0 g (0,057 moolia) N-bromimeripihkahappo-imidiä. Seosta sekoitettiin ja siihen lisättiin radikaali-initiaattoriksi 0,5 g alfa, alfa-atsaiso-butyronitriiliä. Sekoittamista jatkettiin palautusjäähdytys-lämpötilassa 2,5 h. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 32,4 g jäännöstä. Näytteen NMR-spektri COCl-jjssa osoitti kaksois-kvartetin arvossa 5,0 ppm (TMS) ja kaksoisjuovan arvossa 6,6 ppm. TLC-käsittelyssä piidioksidilla di-isopropyylieetteris-sä oli läikkä arvossa R^ 0,28, joka on identtinen sen tuotteen Rf-arvon kanssa, joka valmistettiin esimerkin 7c mukaisesti.

26 64936

Uppfinningen avser förfarande för framställning av nya terapeutiskt verksairuna föreningar av diarylalkylamintyp med den allmänna formeln

Ar R Ar R

/—\ I I /—\ I I

{ Q Vch-ch2ch-nh2 i Q Vc=ch-ch-nh2 '-' eller'-'

Ia Ib väri Ar representerar gruppen

Y

väri Y är bunden i 2-, 3- eller 4-ställning och representerar en lägre alkylgrupp, halogen eller en trifluormetylgrupp, eller Ar representerar en pyridylgrupp bunden i 2-, 3- eller 4-ställning, och R är en lägre alkylgrupp, varvid "lägre" betecknar en grupp med 1-3 kolatomer, eller ett terapeutiskt acceptabelt syra-additionssalt därav i vattenfri form eller i vilken som heist möjlig hydrationsgrad.

Halogen kan vara vilken som heist av elementen F, Cl, Br eller I.

Ändamälet med uppfinningen är att erhälla föreningar som har terapeutisk aktivitet i centrala nervsystemet, speciellt anti-depressiv eller lugnande aktivitet.

GB-patentskriften nr 1 429 068 avslöjar föreningar med den allmänna formeln: RJU\ λ >CH-CHoCH0-lSrr

CY

^ N S

som har antidepressiv aktivitet. BE-patentskriften nr 835 802 avslöjar föreningar med den allmänna formeln:

II

27 64936

Br rXD\ /h som har antidepressiv aktivitet.

Föreningar inom den allmänna formeln: jOC"1 l CH-, I 2 CH-CH-, I IV3 NHR'lv avslöjas av tidigare publikationer som följer: R1 = CH-0, R11 = OH, R111 - RIV = H, och R1 = Cl, R11 = OH,

III J IV

R = CH^, R = H med hypotensiva egenskaper, genom GB-patent-skriften nr 765 881; R1 = R11 = R111 = RIV = H, genom FR-patent-skriften nr 2 215 973; R1 = R11 = R111 = H, RIV = tertiär butyl med spasmolytiska egenskaper, genom GB-patentskriften nr 923 942; R* = R** = = H, R*^ = CH^ med spasmolytiska egenskaper, genom US-patentskriften nr 2 446 522.

ZA-patentskriften nr 62/4154 avslöjar en förening med formeln _ CH., » CH3 CH3-N(CH3)2 som pastas ha terapeutisk aktivitet speciellt som antitussivt medel.

64936 28 I tidskriften J. Med. Chem. 1_4 161 (1971) avslöjas en förening med formeln

II

c >VV‘CH2NHCH3 som antidepressivum.

Det har befunnits enligt den föreliggande uppfinningen att föreningar med formlerna Ia och Ib har fördelaktiga terapeutiska egenskaper.

Terapeutiskt acceptabla salter av föreningarna enligt uppfinningen liksom i olika utsträckning hydratiserade eller vattenfria former av sädana föreningar och salter ing&r inom ramen för uppfinningen.

Föreningarna enligt formeln Ia innehSller tvä asymmetriska kol-atomer och kan därför existera i tvä diastereomera former som kan separeras med metoder som är kända i tekniken. Vidare kan föreningarna med formeln Ia upplösas i sina optiska enantiomerer med användning av optiskt aktiva syror som till exempel vinsyra, mandelsyra, dibenzoylvinsyra, säsom är känt i tekniken. Föreningarna enligt uppfinningen kan användas som blandningar av diastereomera former eller som racemiska blandningar av de rena diastereomererna eller som de rena enantiomererna som nämnts ovan. De terapeutiska egenskaperna kan i större eller mindre utsträckning ligga i en av de enantiomerer eller blandningar som nämnts ovan.

Beroende pä avsaknad av fri rotation i dubbelbindningen kan föreningen med formeln lb existera i olika stereoisomera former, dvs. som cis-transisomerer eller, enligt IUPAC nomenklatur (J. Org. Chem. ^5.» 2849-2867, Sept. 1970), i en E-form och en Z-form. Föreningen kan användas terapeutiskt som en blandning av geometriska isomerer eller i ren E- eller Z-form. De rena geo-metriska isomererna kan framställas ur en isomerblandning, ur utgangsmaterial som är rena isomerer eller direkt genom stereo-selektiv syntes.

II

29 64936

Det bör noteras att i IUPAC-nomenklaturen kan föreningar enligt formeln Ib i form av rena geometriska isomerer som är liknande i strukturen kallas E-form för en subgrupp av föreningar ooh Z-form för en annan subgrupp. De tva strukturformerna nedan illustrerar detta faktum.

Br 'tsl.j® S J1 / ^ 2 CH3 CH2 E-form Z-form

Alla föreningar enligt formeln Ib innehäller dessutom en asym-metrisk kolatom. Föreningarna med formeln Ib kan upplösas i sinä optiska enantiomerer med användning av optiskt aktiva syror säsom tili exempel vinsyra, mandelsyra, dibenzoylvinsyra säsom är känt i tekniken. Föreningarna med formeln Ib kan användas som blandningar speciellt som racemiska blandningar, eller som rena eriantiomerer av de geometriska isomerer som nämns ovan. De tera-peutiska egenskaperna kan i större eller mindre utsträckning ligga i en av de ovan nämnda enantiomererna eller blandningarna.

Föreningarna enligt uppfinningen har en bestämd aktivitet i det centrala nervsystemet vilket gör dem användbara som neurofarma-kologiska medel för behandling av olika sjukdomar hos djur inklusive människa. Dessa föreningar förväntas vara speciellt användbara som antidepressiva, anxiolytiska eller lugnande medel hos människa.

Av föreningarna med formlerna Ia och Ib är de där Y är F eller Br speciellt att omnämna.

Som föredragna individuella föreningar bör nämnas: (3)-3-(4-fluorofenyl)-1-metyl-3-fenylpropylamin, (3)-3-(4-bromfenyl)-1-metyl-3-fenylpropylamin, (S)-3-(3-bromfenyl)-1-metyl-3-fenylpropylamin, 30 64936 som icke-selektiva inhibitorer av neuronupptaget av noradrena-lin och 5-hydroxytryptamin, (g' -3- (2-bromf enyl) -1 -metyl-3-fenylpropylamin, ί E)-3-amino-1 - (3-bromfenyl)-1-fenylbuten, och (Z)-3-amino-1- (3-bromfenyl)-1-feny]buten som selektiva inhibitorer av neuronupptaget av noradrenalin, och (E)-3-amino-1-(4-bromfenyl)-1-fenylbuten, som selektiv inhibitor av neuronupptaget av 5-hydroxytryptamin; liksom sal ter av dessa föreningar. Neuronupptagsmekanismen dis-kuteras ytterligare i kapitlet "Farmakologiska experiment" nedan.

De föreningar enligt uppfinningen där R är en metylgrupp är all-mänt föredragna i alla klasser av föreningar enligt uppfinningen.

Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas genom a) reduktion av en förening med formeln

QAr R

CH-CH2-C=N-0R' II

där Ar och R har ovan angivna betydelse och R' är en väteatom eller en alkyl-, acyl- eller alkylsulfonylgrupp med 1-3 kolatomer, tili erhällande av en förening med formeln Ia. Reduktionen kan utföras genom kända metoder med användning tili exempel av ett hydridreagens säsom litiumaluminiumhydrid, b) reduktion av en förening med formeln

r—V Ar R

L y-C=CH-CH-NH2 Ib där Ar och R har ovan angivna betydelse. Reduktionen kan utföras genom metoder som är i och för sig kända, tili exempel genom katalytisk hydrering med användning av katalysatorer säsom Raney-nickel, palladium pä koi, platinadioxid eller rodium, c) reaktion av keton med formeln ΓΛΎ f

V 7-CH-CH2C=0 IV

II

64936 där Ar och R har ovan angivna betydelse, med ammoniumformiat eller metylämmöniumformiat enligt Leuckart-Wallach-reaktionen. Formiatet kan tillsättas som sädant, eller erhällas genom bildning in situ ur formamid eller metylformamid, eller ur myrsyra och ammoniak eller metylamin.

Mellanprodukterna med formlerna II och IV ovan är nya.

Mellanprodukterna med formeln II kan framställas genom reaktion av ketonen med formeln IV ovan med ett hydroxylaminderivat med formeln NH2OR', där R' har ovan angivna betydelse.

Föreningarna med formeln Ia framställs företrädesvis genom metod a). Reaktionen enligt metod a) utförs företrädesvis i dietyleter med lätt överskott av litiumaluminiumhydrid under inert atmosfär.

De nya föreningarna enligt formeln Ia kan användas terapeutiskt som de racemiska blandningar av (+)- och (-)-former, som i van-liga fall erhälls vid syntesen. Isomerblandningar som erhälls kan upplösas genom i och för sig kända metoder tili motsvarande optiskt aktiva modifikationer. Om sk önskas, kan den optiskt aktiva varianten framställas genom direktsyntes, tili exempel via en optiskt aktiv förening som beskrivs ovan.

Föreningarna enligt uppfinningen kan ytterligare framställas genom:

d) reaktion av en förening med formeln _ Ar R

/Q \-C=CH-CH-Z VIII

där Ar och R har ovan angivna betydelse och Z är en lätt av- 1 1 spaltbar grupp sasom F, Cl, Br, I, OSC^R , där R är alkyl, aralkyl eller aryl, med en amin med formeln NH^ eller med ett derivat därav sasom hexametylentetraamin, alkalif talimid, lit.ium-bisbenzensulfenamid, guanidin, natriumcyanat, natriumazid, en karboxamid eller en sulfonamid. När ett aminderivat alkyleras hydrolyseras den erhällna produkten därefter eller den överförs pä nägot annat sätt tili en primär amin med formeln Ib. Ett föredraget aminderivat är kaliumftalimid.

32 64936

Denna reaktion är ocksä användbar för framställning av före-ningar med formeln Ia genom att använda som utgängsmaterial en mättad förening motsvarande föreningen med formeln VIII.

e) Oxidation (halogenering) av bensylkolatomen i en förening med formeln IX

/OVCH_CH2^H_N\ IX

'j^l t » till exempel med N-bromsuccinimid, varvid R” och R’'' är skydds-grupper för aminofunktionen, företrädesvis förenade som gruppen

O

O

eller alternativt motsvarande ett av aminderivaten som specifi-ceras under d) ovan och följt av eliminering av den grupp som bildas vid oxidationen vid bensylkolatomen/ varvid en förening med formeln ._. Ar R R"

Vc=cH-cH-Nif χ N-/ ^R' 1 ' erhälls, som överförs tili en förening med formeln Ib genom avspaltning av grupperna R" och R''', tili exempel genom hydrolys eller hydrazinolys. Pä detta sätt är det möjligt att syntetisera föreningarna enligt formeln Ib ur motsvarande mättade föreningar med formeln Ia, genom att införa i dessa föreningar skyddsgrupper R" och R''' pä känt sätt varvid erhälls en förening med formeln IX.

Mellanprodukterna med formlerna VIII, IX och X ovan är nya.

Mellanprodukten med formeln VIII kan erhällas ur en förening med formeln _ Ar

^OV(=:=ch"CH2"R XI

n 64936 där Ar och R har ovan angivna betydelse, genom oxidering av det allyliska kolet tili bildning av en förening med formeln /-\ f l 0/_c=ch_ch-z1 111 där Z** representerar Z eller OH, tili exempel genom reaktion med N-bromsuccinimid (Z^ = Br) eller seleniumdioxid (Z1 = OH).

Farmaceutiska beredningar

Vid klinisk användning kommer föreningarna enligt uppfinningen normalt att administreras oralt, rektalt, eller genom injektion, i form av farmaceutiska beredningar som innehäller den aktiva substansen antingen som fri bas eller som ett farmaceutiskt acceptabelt icke-toxiskt syraadditionssalt, tili exempel hydro-klorid, hydrobromid, lactat, acetat, fosfat, sulfat, sulfamat, citrat, tartrat, oxalat och liknande tillsammans med en farmaceutiskt acceptabel bärare. I enlighet därmed avses termer som hänför sig tili föreningarna enligt uppfinningen säväl generiskt som specifikt inkludera säväl den fria aminbasen som syraaddi-tionssalter av den fria basen, om inte sammanhanget i vilken sädana termer används, tili exempel i de specifikä exemplen, där inkonsistent med det breda begreppet. Bäraren kan vara ett fast, halvfast eller flytande utspädningsmedel eller en kapsel. Dessa farmaceutiska beredningar utgör en ytterligare aspekt av uppfinningen. Vanligen utgör den aktiva substansen frän 0,1 tili 99 viktprocent av beredningen, med speciellt mellan 0,5 och 20 viktprocent för beredningar avsedda för injektion och mellan 2 och 50 viktprocent för beredningar avsedda för oral administrering.

För att framställa farmaceutiska beredningar i form av doserings-enheter för oral användning innehällande en förening enligt uppfinningen kan den utvalda substansen blandas med fast pulver-formig bärare, tili exempel laktos, saccharos, sorbitol, mannitol, stärkelser säsom potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin, cellulosaderivat, ett bindemedel säsom gelatin eller polyvinyl-pyrrolidon. Beredningen kan ocksä inkludera smörjmedel säsom magnesiumstearat, kalciumstearat, polyetylenglykolvaxer, och liknande, och därefter sammanpressas för att bilda tabletter. Om täckta tabletter önskas, kan kärnorna framställas enligt ovan, täckas med en koncentrerad sockerlösning som kan innehälla tili 34 64936 exempel gummi arabicum, gelatin, talk, titandioxid, och liknande. Alternativt kan tabletten täckas med ett lack i ett lätt flyktigt organiskt lösningsmedel eller i en blandning av organiska lös-ningsmedel. Färgämnen kan tillsättas till dessa täcklager för att lätt särskilja mellan tabletter innehällande olika aktiva substanser eller olika mängder av de aktiva substanserna.

För framställning av mjuka gelatinkapslar (pärlformade slutna kapslar) bestäende av gelatin och tili exempel glycerol eller liknande slutna kapslar, kan den aktiva substansen blandas med en vegetabilisk oija. Härda gelatinkapslar kan innehälla granulat av den aktiva substansen i kombination med fasta, pulverformiga bärare säsom laktos, saccharos, sorbitol, mannitol, stärkelser (till exempel potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopectin), cellulosaderivat eller gelatin.

Doseringsenheter för rektal administrering kan framställas i form av suppositorier som innehäller den aktiva substansen i blandning med neutral fettbas, eller rektalkapslar i gelatin som innehäller den aktiva substansen i blandning med vegetabilisk olja eller paraffinolja.

Flytande beredningar för oral administrering kan föreligga i form av sirupar eller suspensioner, tili exempel lösningar innehällande frän omkring 0,2 tili omkring 20 viktprocent aktiv sub-stans, varvid balansen utgörs av socker och en blandning av etanol, vatten, glycerol och propylenglykol. Valfritt kan sädana flytande beredningar innehälla färgämnen, smakämnen, sackarin och kar-boxymetylcellulosa som förtjockningsmedel.

Lösningar för parenteral administrering genom injektion kan framställas som vattenlösning av ett vattenlösligt farmaceutiskt acceptabelt sait av den aktiva substansen företrädesvis i en koncentration av frän omkring 0,5 tili omkring 10 viktprocent.

Dessa lösningar kan ocksä innehälla stabiliseringsmedel och/eller buffertmedel och kan med fördel föreligga i olika doserings-enhetsampuller.

li 64936 Lämpliga dagliga doser av föreningarna enligt uppfinningen vid terapeutisk behandling är 25 tili 250 mg för peroral administ-rering, företrädesvis 50 tili 150 mg, och 5 tili 50 mg för parenteral administrering, företrädesvis 10 tili 30 mg. En beredning i doseringsenhetsform för oral administrering kan innehälla 10 tili 50 mg, företrädesvis 10 tili 25 mg av aktiv substans per doseringsenhet.

Farmakologiska experiment

Depressioner anses vara förenade med förändringar i biokemiska processer i hjärnan, vilka processer styr sinnesstämningen. Karaktären av dessa biokemiska processer är tili Stora delar okänd men det finns bevis för att i depressionstillständ en minskad aktivitet av monoaminerga hjärnneuron uppträder. Mono-aminerna, noradrenalin (NA) , dopamin (DA) och 5-hydroxytryptamin (5-HT) är av stort intresse i detta avseende.

Det har visats att NA, DA och 5-HT är lokaliserade i tre olika neurontyper och kan fungera som transmittorer i det centrala nervsystemet. Monoaminerna är lagrade i speciella strukturer, granuler, belägna pä utskott pä nervändarna, varikositeter. Vari-kositeten är skild frän effektorneuronen genom ett utrymme, den synaptiska klyftan eller spatium. Som ett resultat av nerv-stimulering frigörs transmittorn frän granulen tili den synaptiska klyftan och när receptorn pä effektorneuronen och genererar en nervimpuls. Efter impulsgenereringen inaktiveras aminerna huvud-sakligen genom tvä mekanismer: en äterupptagsmekanism vid cell-membranet och enzymatisk omvandling av catekol-O-metyltransferas varvid bildas metylerade metaboliter. Det finns ocksä ett in-aktiverande enzym inom varikositeterna, monoaminoxidas (MAO), som är lagrat i mitokondria och inaktiverar aminerna intracellu-lärt.

När MAO-inhibitorer administreras, blir en ökad mängd av trans-mittorsubstansen tillgänglig för frigöring vid nervändan.

Ett annat sätt att öka aminniväerna vid receptorn utövas av tricykliska antidepressiva medel. Det har visats att denna typ 64936 36 av föreningar inhiberar äterupptagsmekanismen för NA och 5-HT, och den antidepressiva verkan antas hänga samman med upptags-inhiberingen för NA och 5-HT.

Det har föreslagits att depressioner orsakas av för liten mängd av nägon av neurotransmittorerna och vissa fall av för liten mängd av bäda neurotransmittorerna.

En antidepressiv effekt bör sälunda uppnäs med föreningar som inhiberar äterupptaget av endera eller bäda NA och 5-HT.

Farmakologiska metoder

Testmetoden beskrivs i Europ. J. Pharmacol. 17, 107, 1972. Denna 14 metod gär ut pä att mätä minskningen i upptaget av C-5-hydroxy- 14 3 3 tryptamin ( C-5-HT) och H-noradrenalin ( H-NA) i hjärndelar frän möss efter in vivo och in vitro administrering av testsub- stansen.

14 3

Inhibering av upptaget av C-5-HT och H-NA in vitro och in vivo

Testsubstanserna administrerades intraperitonalt en halv timme innan djuren dödades. Mitthjärnan togs ut, skivades och inkubera- 14 3 des i en blandning bestäende av 0,2 nmol C-5-HT, 0,2 nmol H-NA och 11 ^umol glukos i 2 ml Krebs Henseleit-buffer, pH 7,4 per 100 mg av hjärndelarna. Inkubationstiden var 5 minuter med 5 minu-ters preinkubering innan de märkta aminerna tillsattes. Skivorna löstes i "Soluen" och den mängd radioaktiva aminer som tagits upp bestämdes genom vätskesintillation. De doser som gav 50 % minsk-ning av det aktiva upptaget (ED^q) av 4C-5-HT och JH-NA bestämdes grafiskt ur dos-responskurvor. Aktivt upptag definieras som den del av det radioaktiva uttaget som inhiberas av en hög koncentra-tion kokain.

Vid in vitro administreringsmetoden preinkuberades skivor av mitthjärnan frän möss under 5 minuter med en lösning av test-substansen och inkuberades sedan som beskrivits ovan. Den kon-centration som gav 50 % inhibering av det aktiva upptaget IC-q av C-5-HT och H-NA bestämdes grafiskt ur dos-responskurvor.

Testresultaten ges i tabell I.

tl 37 64936 (Τ' β •Η — Ρ tn φ χ Λ \ Ε-ι η ι—ι χ η- σ' .C Ο ι mi' 'inm >·ι-σιοοοο β£ιη nninmmoivciNmffi •Η 3 Λ Λ Λ tn Ο \ tn > (0 -Η -ρ > ο Οι m τ— Γ' a β Ω < (Νττ »οοσι "ΝΟ'οο® D-hwz nn^riNTfnatMmw A Λ

O

β Ρ

•H -PEh (O CO 'f O r N VO

S I -H X <Ν»-(ΝΐηοΟτ— ^β,-Γ'Γ' (0 ·Η > — ι - ' . V ^ V . ^ .

-Ρ .β S m oocnooooocno a β β 3 >1 ·Η ·γΗ \ Ρ W —' Ρ π3 tn tn >ι β 03 β χρ.ρ·Γ-ιο Tf ui ω ι· ι— m τ— m

Ο:ο3 fth m mcNrocMon<ncso<N

Ρ ·ι~ι a Φ O < ' - > ^ - ' ' ' ‘ '

Ό .C D Λ H z OOOOCNOOOTTCM

>1 « X

Ä 3 X

ι ε -ρ

LH f-H rH pH i—I pH rH rH I—I pH pH

β 03 XO0S 03 03 0S0Jrt!0503

>•03 ω OKSSSSSSSS

03 Ρ 4-1 <T> Ρ ο3 ρ φ η -ρ ο ε a > O öcaacaöcaöcaaca j a ·η w 3 D ρΧ ·η w c w S ° S *4 ·η 2 3 nnroncomroronn φ β »3 χχχχχχχχχχ

β·Η UOOUUUUUOO

rH

>03 (3 ΓΟ

03 β PPPPPPPutP

03 aapQCQCQDacQDaUU

tn Ρ I I I I I I I I I I

β Ό >< piPitMoiMoiTrpfpfTr -H 03 Ρ Ρ

Φ O

XI β j X -β Φ Ρ βυ tn <[| = = = = = = = = = M ° C ^ β * β •Η 4-1

a tN

a ® 3 z ρ I β -Ρ 33 tn «-o a χ> xt υ υ -H I JINNUimri-Oin^pf rH CM α β as ε Φ Ο Φ

I X

Ρ Ρ X W

03 <—Ο tn tn ι β β rooinr-LD^ririr-incT' •η -η Γ Π vor^oocninoovor'-cncxi β β Lv J τ— ρ— Γ-Ι— Ρ— T-ί— ρ— Γ-Ι— φ φ Ν/ Ρ Ρ ΌΙ ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ =0 :ο oacuaaaaaaaa a a xlououuoouou 38 64936

Cn C —· •H ζη M -V O) \

XI -H EH •H OK

-C E I VO O 00 VO en C 3 m en hj· r- en cd H \ Λ r- w O ~

Cn > <ΰ -r-l -p > o a m Λ C Q < νοοοιη^τσν D-HW2 m vr n in m Λ

e O

•P M

e -p eh ifl l-HK o VO VO Γ' rsi

-P Ή |> -—- I

a x: S m ro o o o o >1 e C 3 p -P -P \ -P nj tn

Sn C Cn Cn

X P (0 C

O :<ö -P -H O

P -ro a P m o vo t— m vo Ό £ amu < ' — >1 » 3ΛΗ 2 OJ (N i— ·— ·— • x: 3 x

tn i E X

-pm -P

PC i—I r-l i-H .H

O > »<0 «J lOXnJUX

Μη (0 P tn SOKKO

MH

tn X

M (0 p p -PO o pj a > e

Pja-P o N H N [x| N

w e λ: tn ffl e tn -h < o

Eh P -H

3 <1J C m ro n ro m

C -H K K K K K

•H 05 U u O U O

> 3

(0 C

ai p p p p en p m m m λ CO tili -H «3 >h ro ro

P P

<D O

X! C

•P I Ή x x e ^ CO <U P S' 7» Ό

HO en < I |l : = : -H

C W P

•H ' >i e >h a

C I

•H ro

MH

a a 3 <N p K e -p 2 en i h ό n m jq -p K m f' n co oo en h Pi— u a e i e tl) ' K Q)

U X

P P II W

3 < —U

en en l C C o hi· r^· m en •p ·ρ f ji m o r— t— r-~ C C IM ·— (NCNtNr- Φ Φ p e τ)| « « « « a :o :0 e a a a A a a a x:l u u u <_> u 39 64936 σ> c •ff M ~ o en λ λ; E-· •rH \ 33

XJ I—I I m (N CT, O O

C Old Γ'Οτ-γμτ- M E <- U3 0 \ CP > ^ (0 -h -p > o O, m CL, G Q <C o m cm o o D-hw g: m nj o m m Λ C 0 -H Cl E -P Ei ο ο σ', (0 I *h K in m <- o m -P H > ~ I ~ CL, x: S m orgooo

>, C G G

Cl Ή Μ -p (0 in κ^ί G On Cx* x m e e 0 :rd -e μ o o

Ci -n o. Ci m m oo m σι oo tj ΐ αο)υ <c ' ^ ' >i W D X! M 2 ooi-om x: o 1 e —' m .· C M Ci > «ο α> (u ti * n 0 e £ M o o ,° tn in w

<o μ MM

^ -P 0 II

Λ > W N

H Λ -H

. G

M C ΙΛ ri 0 c

W Μ Μ -H

g 3 ^ 0 < Φ G (0

^ G M iH

M

^ (0 ,—I

15 C M

Φ (0 O' c —.

C Ό -P I—I

M (0 (0 >, C| Ci Ci Ό

Φ 0 Λί (0 M

AC M 0 Ci M G G >i A A .X Μ a

CO Φ G I

MO -P M m 0 ~

φ ιο I

M rH n (0 >1 I = cn a —

H 0 rH

Ό M >i M

-tae ci ό

-P H J) φ -H

>i M 0 Cl P -P 0 o o tn 0) o in r-ι -p M 0 M M X -P -P (0

MIX! O lU (0 M

G *- I CC Λ5 Μ φ M .(0 φ I rr MM 10 Ό M (0 0

M ’— EE M >·, (0 X G

M >, I (0(0 M X! 0 0 *M

(0 CM PM -P

tr> O' a) I a -H a> II II II II

C C M-l M M c 0 •H M M >·, 0 1) O M M 0

C GT3-P MM Φ CJ (0 X G

Φ Φ I Φ M 0 O 33 S O fc, M M m E 0 0

:0 :0 - I MM X

cm aroja x;cq xx 40 64936

De farmakologiska testerna visar att föreningarna har förmäga att inhibera upptaget av noradrenalin och 5-hydroxytryptamin.

En uttalat icke-selektiv aktivitet visas för föreningen med kodbeteckningarna CPK 170, CPK 171 och CPK 184. En uttalat selektiv aktivitet pä noradrenalinupptaget framgär hos föreningarna CPK 185, CPK 215 och CPK 217 medan en uttalat selektiv aktivitet pä upptaget av 5-hydroxytryptamin ses i föreningen CPK 204.

En stark icke-selektiv aktivitet anses vara speciellt fördel-aktig, eftersom föreningar med sadan aktivitet kan användas vid behandling av depressioner vid vilka det inte är känt vilken neurotransmittor som det räder brist pä, liksom även i de fall där det är belagt att bristen hänför sig tili säväl noradrenalin som 5-hydroxytryptamin.

Framställningsexempel

Exempel la. Framställning av 4-(3-bromfenyl)-4-fenylbutan-2-on Tili 2,4 g (0,10 mol) magnesiumtärningar, täckta med 20 ml vatten-fri dietyleter och behandlade med nägra jodkristaller under kväv-gasatmosfär, tillsattes 23,5 g (0,10 mol) 1,3-dibrombenzen i 80 ml eter. Tillsatshastigheten justerades för att upprätthälla en svag äterloppskokning av lösningsmedlet. När magnesiumtär-ningarna hade försvunnit (30 minuter) tillsattes 0,75 g (0,005 mol) kopparbromid och blandningen omrördes under 10 minuter vid rumstemperatur. En lösning av 13,6 g (0,09 mol) benzalaceton i 100 ml eter tillsattes droppvis vid +10°C. Därefter fick reak-tionsblandningen nä rumstemperatur under 2 timmar. Blandningen hälldes i 400 ml av en 10 procent vattenlösning av ammoniumklorid, vattenskiktet avskildes och produkten extraherades med 2 x 200 ml eter. Eterskiktet tvättades med vatten, torkades med Na2SO^ och lösningsmedlet indunstades. Den erhällna rä 4-(3-bromfenyl)-4--fenylbutan-2-on (26,5 g, 0,086 mol) tillsattes tili en lösning av 20 g (0,28 mol) hydroxylaminhydroklorid i 300 ml etanol och 100 ml vattenfri pyridin. Blandningen upphettades under äterloppskokning i 4 timmar. Efter kylning indunstades lösningsmedlet under vakuum och ketoximen extraherades med eter ur vattenlösning. Tvättning av extraktet med vatten och torkning följd av indunst-ning av lösningsmedlet gav 27,5 g 4-(3-bromfenyl)-4-fenylbutan--2-on oxim.

li 64936

Exempel lb. Framställning av 3-(3-bromfenyl)-1-metyl-3--fenyl-propylamin oxalat (metod a)

Till den oxim som erhölls enligt exempel 1a (27,5 g) tillsattes 100 ml koltetraklorid varefter indunstades tvä ganger i avsikt att avlägsna spär av vatten. Aterstoden upplöstes i en blandning av 300 ml vattenfri eter och 150 ml vattenfri tetrahydrofuran.

Till den omrörda blandningen sattes 3,5g (0,0086 mol) litium-aluminiumhydrid i portioner under kvävgasatmosfär vid rumstempe-ratur. Reaktionsblandningen omrördes i 8 timmar. Därefter tillsattes droppvis 25 ml 2 M NaOH och de utfällda oorganiska salterna avlägsnades genom filtrering. Filtratet skakades med 3 x 300 ml 1 M HC1 och de sammanslagna vattenskikten gjordes alkaliska genom tillsats av 35 ml 30 % NaOH. Extraktion med 3 x 200 ml metylen-klorid, tvättning, torkning och indunstning av lösningsmedlet av 8,9 g av den primära aminen som olja. Till en varm lösning av 7,9 g (0,026 mol) av aminen i 100 ml isopropylalkohol tillsattes 1,1 g (0,014 mol) oxalsyra i 10 ml etanol. 6,2 g av diaminoxalatet erhölls. Omkristallisering ur 160 ml av en blandning av etanol och isopropylalkohol (1:1) gav 4,43 g, smältpunkt 134-138°C.

Analyst C beräknat 58,5 %, funnet 58,7 %; H beräknat 5,48 %, funnet 5,80 *; N beräknat 4,01 %, funnet 4,07 %.

Exempel 1c. Separering av 3-(bromfenyl)-1-metyl-3-fenylpropyl-amin i sina diastereomerer

Den fria aminen (2,9 g; 0,009 mol) erhällen ur 3,8 g av oxalatet som framställdes enligt exempel 1b upplöstes i 40 ml etylacetat.

En varm lösning av 1,1 g (0,009 mol) av maleinsyra i 20 ml etanol tillsattes. 1,3 g av maleatet erhölls. Omkristallisering ur 18 ml isopropylalkohol gav 0,65 g av den rena alfaisomeren, smältpunkt 163-165°C. Den höga fältdelen av NMR spektrum (COCl^) visade triplett vid 4,1 ppm (J=7,8 Hz) kvartett vid 2,8 ppm (J=6,2 Hz) en dubbel dublett vid 2,0 ppm (tvä protoner) och en dublett vid 1,5 ppm (J=6,1 Hz) (tre protoner).

Analyst C beräknat 57,15 %, funnet 57,45 %; H beräknat 5,28 %, funnet 5,35 %; Br beräknat 19,01 %, funnet 19,05 %; N beräknat 3,33 %, funnet 3,20 %; O beräknat 15,23 %, funnet 15,00 %.

42 64936 Lösningsmedlen frän de första moderlutarna av diaminoxalatet framställt enligt exempel 1b indunstades och äterstoden extra-herades med eter ur alkalisk lösning. 1,2 g fri amin erhölls. Fumaratet framställdes i etylacetat ur en halv ekvivalent fumarsyra och omkristalliserades tvä ganger ur acetonitril-isopropylalkohol, varvid erhölls 0,28 g av den rena betaisomeren som dess diamin-fumarat, smältpunkt 184-186°C.

Analys: C beräknat 59,7 %, funnet 60,3 %; H beräknat 5,6 %, funnet 5,7 %; N beräknat 3,9 %, funnet 3,7 %.

Exempel 2. Framställning av isomerer av 3-(4-fluorfenyl)-1-metyl--3-fenylpropylamin (a)-3-(4-fluorfenyl)-1-metyl-3-fenylpropylaminoxalat, smältpunkt 186-188°C (EtOH-EtOAc, 1:1) och (β)-3-(4-fluorfenyl)-1-metyl-3--fenylpropylaminhydroklorid, smältpunkt 171-172°C (EtOAc) framställdes ur 4-(3—fluorfenyl)-4-fenylbutan-2-on oxim i enlighet med exemplen 1b och 1c.

Exempel 3. Framställning av isomerer av 3-(4-bromfenyl)-1-metyl--3-fenylpropylamin (a)-3-(4-bromfenyl)-1-metyl-3-fenylpropylaminmaleat, smältpunkt 168-170°C (EtOH-ETOAc, 1:1) och (β)-3-(4-bromfenyl)-1-metyl-3--fenylpropylaminmaleat, smältpunkt 161-162°C (i-PrPH-EtOAc, 3:1) framställdes ur 4-(4-bromfenyl)-4-fenylbutan-2-on oxim i enlighet med exemplen 1b och 1c.

Exempel 4. Framställning av isomerer av 1-metyl-3-(4-trifluor-metylfenyl)-3-fenylpropylamin (a)-1-metyl-3-(4-trifluormetylfenyl)-3-fenylpropylaminmaleat, smältpunkt 165-166°C och (β)-1-metyl-3-(4-trifluormetylfenyl)--3-fenylpropylaminmaleat, smältpunkt 165-167°C framställdes ur 4-(4-trifluormetylfenyl)-4-fenylbutan-2-on oxim i enlighet med exemplen 1b och 1c.

Exempel 5a. Framställning av 4-(2-bromfenyl)-4-fenylbutan-2-on Tili en lösning av 24,3 g (0,13 mol) 2-brombenzaldehyd i 80 ml aceton tillsattes längsamt 1,0 ml 10 M NaOH vid 0°C. Reaktions-blandningen fick nä rumstemperatur och omrördes i ytterligare 2 timmar. Därefter hälldes den i 400 ml vatten, tili vilket li 64936 43 10 ml 2 M HC1 hade tillsats. Extraktion med eter, torkning och indunstning av lösningsmedlet gav 18,9 g 2-brombenzalaceton som oija. Denna upplöstes i 150 ml eter och tillsattes tili ett Grignard-reagens framställt ur ett 1,1 g (0,045 mol) magnesium-tarningar, 6,6 g (0,042 mol) brombenzen och 0,2 g CuBr i 150 ml eter. Blandningen omrördes under kvävgasatmosfär i 2 timmar. Den hälldes i 450 ml isvatten tili vilket 18 g ammoniumklorid hade tillsats. Extraktion med eter gav 11,0 g av den önskade ketonen som olja.

Exempel 5b. Framställning av isomerer av 3-(2-bromfenyl)-1--metyl-3-fenylpropylamin (a)-3-(2-bromfenyl)-1-metyl-3-fenylpropylaminmaleat, smältpunkt 145-146°C (i-PrOH) och (β)-3-(2-bromfenyl)-1-metyl-3-fenyl-propyl-aminmaleat, smältpunkt 135-137°C (EtOH-EtOAc, 1:4) framställdes ur 4-(2-bromfenyl)-4-fenylbutan-2-on oxamin i enlighet med exemplen 1b och 1c.

Exempel 6. Framställning av 3-(3-bromfenyl)-1-metyl-3-fenyl-propylamin (metod c)

En blandning av 22,1 g (0,073 mol) av 4-(3-bromfenyl)-4-fenyl-butan-2-on och 230 ml formamid upphettades under 8 timmar vid 180°C. Efter kylning tillsattes vatten och produkten togs upp i eter. Torkning och indunstning av lösningsmedlet gav 30,5 g äterstod.

Tili denna äterstod sattes 85 ml koncentrerad klorvätesyra och blandningen upphettades under äterloppskokning i 3 timmar. Vatten tillsattes och icke basiska material avlägsnades genom skakning av reaktionsblandningen med 100 ml eter. Vattenskiktet avskildes och gjordes aikaiiskt genom tillsats av 120 ml 10 M NaOH. Extraktion med 3 x 200 ml eter, torkning (Na2SO^) och indunstning av lösningsmedlet gav 12,9 g av den önskade aminen.

Maleatet framställdes genom tillsats av varm etanollösning av 4,9 g maleinsyra tili en varm lösning av aminen i 100 ml etyl-acetat. Omkristallisering ur EtOH-EtOAc gav 8,4 g maleat, smältpunkt 158-161°C.

64936 44

Analys: C beräknat 52,7 %, funnet 57,5 %; H beräknat 5,28 %, funnet 5,35 %; Br beräknat 19,0 %, tunnet 19,1 %; N beräknat 3,33 %, tunnet 3,20 %; O beräknat 15,2 %, tunnet 15,0 %.

Exempel 7a. Framställning av 1-(4-bromfenyl)-1-fenylbuten Natriumdimetylsulfoxid DMSO, framställt genom upphettning av 3,8 g (0,08 mol) natriumhydrid (50 % i olja) i 100 ml dimetyl-sulfoxid vid 80°C under 40 minuter, blandades med 27,0 g (0,07 mol) propyltrifenylfosfoniumbromid, framställd genom upphettning av propylbromid och trifenylfosfin i toluen vid äter-loppskokningstemperatur under 14 timmar. Blandningen omrördes under kvävgasatmosfär vid rumstemperatur under 1,5 timmar. Där-efter tillsattes en lösning av 13,1 g (0,05 mol) 4-brombenzofenon i en blandning av 100 ml dimetylsulfoxid och 100 ml vattenfri tetrahydrofuran vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen omrördes under 2 timmar, och därefter hälldes den i 1000 ml isvatten. Produkten extraherades med 3 x 300 ml eter, och de sammanslagna eterskikten tvättades med 100 ml vatten. Torkning (Na2SO^) och indunstning av lösningsmedlet gav 18 g olja som rest. Efter triturering med 100 ml diisopropyleter avskildes bildade kristal-ler av trifenylfosfinoxid genom filtrering. Destination av filtratet vid 4 Pa gav 12,2 g av 1-(4-bromfenyl)-1-fenyl-buten, kokpunkt 120-130°C. Utbyte 85 %.

Exempel 7b. Framställning av 3-(4-bromfenyl)-3-fenyl-1--metylallylbromid

Tili en lösning av 22,6 g (0,0787 mol) av 1-(4-bromfenyl)-1 --fenylbuten i 800 ml koltetraklorid tillsattes 14,0 g (0,0787 mol) N-bromsuccinimid. Blandningen upphettades tili äterloppskoknings-temperatur efter tillsats av 0,7 g alfa, alfa-azobisbutyronitril. Efter 3,5 timmar hade all NBS förbrukats och reaktionsblandningen kyldes och filtrerades. 7,8 g succinimid avskildes och filtrat-volymen reducerades tili 50 ml genom indunstning vid 35°C. TLC pä ett prov pä kisel i diisopropyleterhexan (1:1) visade en ny fläck vid 0,62 (utgängsolefinen hade 0,55). Materialet an-vändes utan ytterligare isolering eller rening beroende pä dess höga reaktivitet med nukleofila medel.

n 45 64936

Exempel 7c. Framställning av 3-(N-ftalimido)-1 -(4-bromfenyl)-1 --fenylbuten (metod d)

En lösning av ra 3-(4-bromfenyl)-3-fenyl-1-metylallylbromid (29 g, 0,08 mol) i 50 ml koltetraklorid blandades med 15,0 g (0,08 mol) N-kaliumftalimid och 120 ml vattenfri dimetylformamid. Blandningen omrördes vid 50°C under 14 timmar.

Utspädning med överskott av vatten och extraktion av produkten med dietyleter gav 18 g av en olja efter torkning och indunst-ning av lösningsmedlet. Kolonnkromatografi pä kisel med diisopro-pyleter som elueringsmedel gav de geometriska isomererna: 2,6 g av (Z)-formen, = 0,30, och 3,7 g av (E)-formen, = 0,26 i diisopropyleter-hexan (1:1).

Exempel 7d. Framställning av (Z)-3-amino-1-(4-bromfenyl)-1--fenylbutenmaleat

Till en omrörd lösning av 0,43 g (0,001 mol) av (Z)-3-ftalimido--1-(4-bromfenyl)-1-fenylbuten i 30 ml metanol tillsattes 0,25 g (0,005 mol) hydrazinhydrat vid rumstemperatur. För att lösa upp ali ftalimiden tillsattes 10 ml koltetraklorid. Blandningen omrördes och upphettades till 60°C under 2 timmar. Efter kylning avlägsnades lösningsmedlet under vakuum och äterstoden togs upp i eter. Produkten extraherades med 3 x 50 ml 0,5 M HC1, de sam-manslagna vattenskikten gjordes alkaliska med 10 M NaOH och extraherades med 2 x 50 ml eter. Torkning och indunstning av lösningsmedlet gav 0,23 g av titelföreningen som olja. Maleatet hade smältpunkt 174-176°C ur etanol. UV-spektrum i etanol hade λ max 237 nm.

Elemental analys: C20H20BrNO4; ^unnet c 57,1, H 4,80, Br 20,3, N 3,10 och O 15,2 %. Beräknat: C 57,43, H 4,82, Br 19,10, N 3,35 och 0 15,30 %.

Exempel· 7e. Framställning av (E)-3-amino-1-(4-bromfenyl)-1-fenyl-butenoxalat (E)-3-amino-1-(4-bromfenyl)-1-fenylbutenoxalat framställdes ur motsvarande ftalimid enligt exempel 7d. Smältpunkt 145-148°C.

64936 46

Exempel 8a. Framställning av (Z)-3-amino-1 - (3-bromfenyl-1--fenylbut-1-enmaleat (metod d)

Till en omrörd lösning av 0,43 g (0,001 mol) av (Z)-3-ftalimido--1 -(3-bromfenyl)-1-fenylbuten i 40 ml metanol tillsattes 0,35 g (0,007 mol) hydrazinhydrat vid rumstemperatur. Blandningen upp-hettades under äterloppskokning i 2,5 timmar. Lösningsmedlet indunstades och aterstoden togs upp i eter. Extraktion med 3 x 25 ml 0,5 M HC1 följd av alkalisering av de sammanslagna vattenskikten med 10 M NaOH och extraktion med 2 x 50 ml eter gav 0,19 g rest efter torkning och indunstning av lösningsmedlet. Maleatet framställdes ur 15 ml etylacetat-etanol (2:1) varvid erhölls 0,12 g (28 %). Smältpunkt 198-200°C.

Elemental analys: C20H20BrNO4: tunnet C 56,3, H 4,7, och N 3,2 %. Beräknat: C 57,43, H 4,82 och N 3,35 %.

Exempel 8b. Framställning av (E)-3-amino-1-(3-bromfenyl)-1-fenyl-buten-hydroklorid (E)-3-amino-1-(3-bromfenyl)-1-fenylbuten-hydroklorid framställdes ur motsvarande ftalimid enligt exempel 8a. Smältpunkt 118-123°C.

Exempel 9. (Z)-3-amino-1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-buten-oxalat (Z)-3-amino-1 -(4-bromfenyl)-1 -(3-pyridyl)-buten-oxalat framställdes ur motsvarande ftalimid enligt exempel 8a.

Exempel 10a. Framställning av 3-(N-ftalimido)-1 -(4-bromfenyl)--1-fenylbutan 3-(4-bromfenyl)-1-metyl-3-fenylpropylamin som fri bas (41,2 g; 0,136 mol) upplöstes i 350 ml ättiksyra. Ftalsyranydrid (20,0 g; 0,136 mol) tillsattes och blandningen upphettades under omrörning under äterloppskokning (temperatur 120°C) under 2 timmar. Efter kylning indunstades lösningsmedlet under vakuum. Aterstoden skakades med en blandning av 800 ml eter och 500 ml 2 M NaOH. Eterskiktet avskildes och tvättades med 100 ml IM hydroklor-väte. Torkning och indunstning gav 49,5 g av en ljusbrun oija. Tunskiktskromatografi pä kisel i diisoproyleter visade en fläck vid 0,42. NMR visade en fyra proton multiplett vid 7,7 ppm vid TMS, vilket kännetecknar ftalimider. Materialet användes utan ytterligare förening. Utbyte 83 %.

n 47 64936

Exempel 10b. Framställning av 3-(N-ftalimido)-1 - (4-bromfenyl) --1-fenylbut-1-en (metod e)

Till en omrörd lösning av 24,6 g (0,057 mol) av 3~(N-ftalimido)--1-(4-bromfenyl)-1-fenylbutan i 400 ml koltetraklorid tillsattes 10,0 g (0,057 mol) N-bromsuccinimid. Blandningen omrördes och 0,5 g alfa, alfa-azoisobutyronitril tillsattes som radikalini-tiator. Omrörning fortsattes under äterloppskokningstemperatur under 2,5 timmar. Reaktionsblandningen kyldes och filtrerades. Vid indunstning av lösningsmedlet erhölls 32,4 g av en rest.

NMR p, ett prov i COCl^ visade en dubbelkvartett vid 5,0 ppm ur TMS och en dublett vid 6,6 ppm. TLC p, kisel i diisopropyl-eter visade en fläck med R^ 0,28, identisk med R^-värdet för det material som erhölls enligt exempel 7c.

Claims (2)

48 64936 1. Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava Ar R Ar R /7Λ I I /7Λ i I < O )"CH'CH2_CH_NH2 < O y-C=CH-CH-NH, tai Ia Ib joissa Ar on ryhmä Y jossa Y on sitoutunut 2-, 3- tai 4-asemaan ja on alempi al-kyyliryhmä, halogeeni tai trifluorimetyyliryhmä tai Ar on pyridyyliryhmä, joka on sitoutunut 2-, 3- tai 4-asemaan, ja R on alempi alkyyliryhmä, jolloin "alempi" tarkoittaa ryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia tai niiden terapeuttisesti sopivien happoadditiosuolojen valmistamiseksi vedettömässä muodossa tai missä hyvänsä mahdollisessa hydraatioasteessa, tunnettu siitä, että a) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava Ar R /—\ I I /Q)- ch-ch2-c=n-or’ II jossa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R' on vety-atomi tai alkyyli-, asyyli- tai alkyylisulfonyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, kaavan Ia mukaisen yhdisteen saamiseksi, tai b) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava Ar R ^Q^)-C=CH-CH-NH2 Ib II 49 64936 jos’a Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) ketoni, jolla on kaava Ar R (Ö)-ch-ch2-oo IV jossa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ammoniumformaatin tai metyyliammoniumformaatin kanssa Leuckart-Wallach-reaktiota käyttäen, tai d) yhdiste, jolla on kaava Ar R ^0^)-C=CH-CH-Z VIII jossa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on helposti poistettavissa oleva ryhmä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava NH^, tai sen johdannaisen kanssa kaavan Ib mukaisen primäärisen amiinin muodostamiseksi, joka muodostuminen käsittää alumiinijohdannaisen muuntamisen, kun käytetään kaavan NH^ mukaisen amiinin johdannaista, tai e) hapetetaan sellaisen yhdisteen bentsyylihiiliatorni, jolla on kaava Ar R //'R" ^0)-ch-ch2-ch-n ix ^R. , , jossa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R" ja R''' ovat aminofunktion suojaryhmiä, ja jota seuraa sen ryhmän poistaminen, joka on muodostunut hapetettaessa bentsvyli-hiili-atomi, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Ar R R" (0^~ C=CH-CH-N ^ X X R' · · 50 64936 joka iruutetaan kaavan ib mukaiseksi yhdisteeksi lohkaisemalla ryhmät R" ja R''', ja haluttessa muutetaan saatu primäärinen amiini terapeuttisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen vedettömässä muodossa tai missä hyvänsä halutussa hydraatio-asteessa. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että yhdisteet valmistetaan puhtaan geometrisen isomeerin muodossa. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että Y on F tai Br. 4. Patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdisteet: (β)-3-(4-fluorifenyyli)-l-metyyli-3-fenyylipropyyliamiini, (β)-3-(4-bromifenyyli)-l-metyyli-3-fenyylipropyyliamiini, (β)-3-(3-bromifenyyli)-l-metyyli-3-fenyylipropyyliamiini, (a)-3-(2-bromifenyyli)-l-metyyli-3-fenyylipropyyliamiini, (E)-3-amino-l-(3-bromifenyyli)-1-fenyylibuteeni, (Z)-3-amino-l-(3-bromifenyyli)-1-fenyylibuteeni ja (E)-3-amino-l-(4-bromifenyyli)-1-fenyylibuteeni, tai tällaisen yhdisteen suola. 5. Patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että R on metyyliryhmä. li 64936 51

1. Förfarande för framställning av terapeutiskt verksarana föreningar med den allmänna formeln Ar R Ar R <^Q^> ch-ch2-ch-nh2 C=CH-CH-NH2 eller Ia Ib väri Ar representerar gruppen Y väri Y är bunden i 2-, 3- eller 4-ställning och representerar en lägre alkylgrupp, halogen eller en trifluormetylgrupp, eller Ar representerar en pyridylgrupp bunden i 2-, 3- eller 4-ställning, och R är en lägre alkylgrupp, varvid "lägre" betecknar en grupp med 1-3 kolatomer, eller ett terapeutiskt acceptabelt syraadditionssalt därav i vattenfri form eller i vilken som heist möjlig hydrationsgrad, känneteck-n a t av att man a) reducerar en förening med formeln Ar R A~\ I I ( O >-CH-CH -C=N-OR' II väri Ar och R har ovan angiven betydelse och R' är en väteatom eller en alkyl-, acyl- eller alkylsulfonylgrupp med 1-3 kolatomer för erhällande av en förening med formeln Ia, eller b) reducerar en förening med formeln Ar r (oy c=c,i-ch-nh2 & 52 64936 väri Ar och R har ovan angiven betydelse, eller c) omsätter en keton med formeln Ar R (5)- CH -CH

2 -C =0 IV väri Ar och R har ovan angiven betydelse, med ammonium-format eller metylammoniumformat enligt Leuckart-Wallach-reaktionen, eller d) omsätter en förening med formeln Ar R (Oy C=CH-CH-Z VIII väri Ar och R har ovan angiven betydelse och Z är en lätt avspaltbar grupp, med en amin med formeln NH^ eller med ett derivat därav tili bildning av en primär amin med formeln Ib, vilken bildning omfattar en omvandling av ett aminderivat när ett derivat av aminen med formeln NH^ användes, eller e) oxiderar bensylkolatomen i en förening med formeln Ar R R» /q\_ ch-ch2-ch-n IX \—f ^ R' ' 1 väri Ar och R har ovan angiven betydelse och R" och R1'1 är skyddsgrupper för aminofunktionen, med därpä följande avlägsnande av gruppen som bildats vid oxidering av bensylkolatomen, varvid man erhäller en förening med formeln Ar R ^Oy-c=CH~CH-N ^ x II