NO143993B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive guanidinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive guanidinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO143993B
NO143993B NO762774A NO762774A NO143993B NO 143993 B NO143993 B NO 143993B NO 762774 A NO762774 A NO 762774A NO 762774 A NO762774 A NO 762774A NO 143993 B NO143993 B NO 143993B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
bicyclo
formula
hept
exo
radical
Prior art date
Application number
NO762774A
Other languages
English (en)
Other versions
NO143993C (no
NO762774L (no
Inventor
Douglas Lintin Swallow
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of NO762774L publication Critical patent/NO762774L/no
Publication of NO143993B publication Critical patent/NO143993B/no
Publication of NO143993C publication Critical patent/NO143993C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for
fremstilling av nye guanidinderivater som har antivirale egenskaper.
I henhold til oppfinnelsen er det tilveiebragt analogifremgangsmåte for fremstilling av et guanidinderivat med formelen:
hvor R1 er et cykloheksyl-, adamantyl^, bicyklo[2,2,1]heptanyl-, bicyklo[2,2,l]hept-5-enyl-, tricyklo[2,2,1,0<2>'<6>]heptanyl- eller tetracyklo[4,3,0,0 2 ' 4 ,0 3 ' 7 ]nonanyl-radikal, og R 2 er et fenyl-eller pyridylradikal som eventuelt er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra halogenatomer, alkyl- og cyanoalkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer, alkoksykarbonylradikaler med 2 til 6 karbonatomer og aminoradikaler, og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Formlene, ved 3-dimensjonal fremstilling, for adamantyl- (II), bicyklo[2,2,l]heptanyl- (III), bicyklbt2,2,l]hept-5-enyl- (IV), tricyklo[2,2,l,0<2>,<6>]heptanyl- (V) og tetracyklo[4,3,0,0<2>'<4>,0<3>'<7>]-nonanyl- (VI) radikalene, er følgende:
Tilknytningspunktet til radikalene II, III, IV, V eller VI kan være ved hvilken som helst av de viste nummererte stillinger, hvorav noen er identiske med hverandre, og kan være i hvilken som helst av de mulige stereokjemiske konfigurasjoner. For eksempel kan bindingene i stillingene 2, 3, 5 eller 6 i formel III, stillingene 5 eller 6 i formel IV, stillingene 3 eller 5 i formel V og stillingene 8 eller 9 i formel VI ha enten exo- eller endo-konfigurasjon, det vil si de kan være henholdsvis cis eller trans med hensyn til bro-stillingen (7 i formlene III, IV og V og 5 i formel VI).
Man vil se at når R<1> er et bicyklot2,2,l]heptanyl-, bicyklo[2,2,l]hept-5-enyl-, tricyklo[2,2,1,0<2>'<6>]heptanyl- eller tetracyklo[4,3,0,0 2 ' 4 ,0 3 ' 7]nonanyl-radikal og molekylet ikke inneholder noe symmetriplan, vil guanidinderivatet fremstilt i henhold til oppfinnelsen inneholde et optisk aktivt senter og kan derfor oppspaltes i to optiske enantiomere former. Det skal forstås, at i slike tilfeller omfatter denne oppfinnelse den racemiske form og begge optisk aktive enantiomerer av et slikt derivat.
Spesielle grupper av forbindelser fremstilt i henhold til
- oppfinnelsen, som er innenfor.ovennevnte definisjon, er følgende: De hvor R"*" er et adamantyl-, bicyklo [ 2, 2 ,1 ]heptanyl-, bicyklo[2,2,l]hept-5-enyl- eller tricyklot2,2,1,0<2>'<6>]heptanyl-radikal.
De hvor R er et cykloheksyl-, adamant-l-yl-, exo-bicyklo[2,2,l]heptan-2-yl-, endo-bicyklo[2,2,1]heptan-2-yl-, exo-bicyklo[2,2,1]hept-5-en-2-yl-, tricyklo[2,2,1,0<2>'<6>]heptan-3-yl-eller tetracyklo[4,3,0,0<2>'<4>,0<3>'<7>]nonan-8-yl-radikal, og R<2> er et pyridylradikal eller et fenylradikal som eventuelt er substituert med 1 eller 2 fluoratomer, med et klor- eller bromatom, eller med et metyl-, cyanometyl-, metoksykarbonyl- eller amino-radikal.
De hvor R^" er i exo-konf iguras jon.
2
De hvor R bærer en eventuell substituent.
De hvor R"<*>" er et exo-bicyklo [ 2 , 2 ,1 ] hept-5-en-2-yl- eller exo[2,2,1]heptan-2-yl-radikal og R 2et eventuelt substituert fenylradikal.
De hvor R"<*>" er et exo-bicyklo[2,2,1]hept-5-en-2-yl-radikal og R 2 et fenylradikal som bærer en enkelt eventuell substituent, som for eksempel kan være i 4-stillingen og som for eksempel kan være et fluor-, klor- eller bromatom.
Spesielle forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen er beskrevet i eksemplene og av disse er 2-exo-[3-(p-klorfenyl)-guanidino]bicyklo[2,2,1]hept-5-en og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav foretrukne forbindelser.
Et egnet farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt
av guanidinderivatet fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er for eksempel et hydroklorid, fosfat eller sulfat eller et citrat, acetat, succinat eller fumarat.
De nye guanidinderivater med formel I fremstilles
i henhold til oppfinnelsen ved:
(a) omsetning av et tiourinstoff med formelen: eller et tiouroniumsalt derav, med ammoniakk i nærvær av en katalysator; (b) omsetning av et cyanamid med formelen R^-NHCN eller R 2 NHCN med et amin med henholdsvis formelen R 2-NI^ eller R<1->NH2; (c) omsetning av et karbodiimid med formelen:
med ammoniakk; eller
(d) for de forbindelser hvor R"*" er et cykloheksyl- eller bicyklo[2,2,1]heptanylradikal, reduksjon av en forbindelse med formelen
hvor R 3 er et cykloheksenyl- eller bicyklo[2,2,1]heptenylradikal.
1 2
I hvert av alternativene a) - d) har R og R de inn-ledningsvis angitte betydninger.
Eventuelt oppspaltes den racemiske forbindelse med formel I i sine optisk aktive isomerer. Eventuelt omdannes de fremstilte forbindelser til syreaddisjonssaltene derav.
Fremgangsmåte (a) blir fortrinnsvis utført i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, så som etanol. En foretrukket katalysator for anvendelse ved fremgangsmåten, er et tungmetalloksyd, for eksempel gult merkurioksyd eller blyoksyd, og omsetningen blir fortrinnsvis utført ved en temperatur mellom 0 og 100°C eller ved kokepunktet til fortynningsmidlet eller opp-løsningsmidlet, det som er lavest. Anvendelse av en temperatur over romtemperatur kan nødvendiggjøre konstant tilsetning av ammoniakk i form av en gass-strøm. Tiouroniumsaltet anvendt som eventuelt utgangsmateriale, kan ha formelen:
hvor R 4 er et alkylradikal med 1 til 4 karbonatomer, for eksempel
et metylradikal, og X er et anion, for eksempel et halogenid-anion, så som et klorid-, bromid- eller jodid-anion.
Fremgangsmåte (b) kan utføres i nærvær eller fravær av et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel ved en temperatur på mellom 50 og 250°C, idet den øvre grense er begrenset til kokepunktet for det eventuelle fortynnings- eller oppløsningsmiddel. Et egnet eventuelt fortynnings- eller oppløsningsmiddel er for eksempel n-butanol. Amin-komponenten ved omsetningen blir fortrinnsvis anvendt i form av et salt, for eksempel et hydroklorid.
Fremgangsmåte (c) kan utføres under de samme forhold som fremgangsmåte (a), selv om det selvsagt ikke er nødvendig med noen katalysator.
Fremgangsmåte (d) kan utføres ved anvendelse av hydrogen
i et fortynnings- eller oppløsningsmiddel, for eksempel etanol,
i nærvær av en katalysator, for eksempel en palladium-på-trekull-katalysator så som f.eks. en 5%ig vekt/vekt palladium-på-trekull-katalysator. Hydrogenet kan være ved atmosfæretrykk eller ved et trykk på opptil 5 atmosfærer.
Oppspaltingen i isomerer kan for eksempel utføres
ved fraksjonert krystallisasjon av et salt av det racemiske derivat med formel I med en optisk aktiv syre, for eksempel (+)- eller (-)-mandelsyre eller (+)-0,O-dibenzoylvinsyre.
Utgangsmaterialet med formel VII for anvendelse ved fremgangsmåte (a) kan erholdes ved omsetning av et amin med formelen
R 2 -NH_ eller R 1-NH_ med et isotiocyanat med henholdsvis formelen R 1 -NCS eller R 2-NCS. Isotiocyanatet selv kan erholdes ved omsetning av et amin med formelen R 1 -NH- eller R 2-NH„ med tiofosgen.
Utgangsmaterialet med formelen R 1-NHCN for anvendelse ved fremgangsmåte (b) kan erholdes ved omsetning av en forbindelse med formelen R<1->NCS med ammoniakk for å oppnå tiourinstoff
som så omsettes med gult merkurioksyd for å gi det ønskede produkt, eller ved omsetning av et amin med formelen R<1->NH2 med cyanogen-bromid.
Utgangsmaterialet med formelen VIII for anvendelse ved fremgangsmåte (c) kan erholdes ved omsetning av en forbindelse med formel VII med trifenylfosfin i nærvær av karbontetraklorid og trietylamin.
De nye forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen har antiviral aktivitet, og de er spesielt aktive mot rhinoviruser, som for eksempel bebor og formerer seg i de øvre åndedrettsorganer på varmblodsdyr, innbefattet mennesker. Denne aktivitet blir vist ved en vev-kultur-prøve med menneskelige embryo-lungeceller, hvorved det kan vises at forbindelsene inhiberer voksteren av minst 16 forskjellige rhinoviruser ved en konsentrasjon som ikke frembringer noen morfologiske abnormiteter på vev-kultur-cellene. Alle de forbindelser som det er gitt eksempler på i beskrivelsen, er 50% aktive mot rhinovirus type 2 ved eller under en konsentrasjon på 5 yg/ml, mens de ikke frembringer noen morfologiske abnormiteter i sammenflytende monoskikt av vev-kultur-celler ved en konsentrasjon på minst 4 ganger den aktive dose. Således er for eksempel en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen, 2-exo-[3-(p-fluorfenyl)guanidino]bicyklo[2,2,l]hept-5-en, 50% aktiv mot rhinovirus type 2 ved en konsentrasjon på 0,02 yg/ml, mens den forårsaker at 50% av cellene i vevkultur-platen viser abnormiteter bare ved en konsentrasjon på 2 5 yg/ml, og dette er et terapeutisk forhold på 1250.
En forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan innlemmes som aktiv bestanddel i en farmasøytisk blanding med det formål å behandle en rhinovirus-infeksjon i varmblodsdyr. På grunn av at dens antivirale spektrum har en sterkt selektiv natur, kan en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen også anvendes ved diagnostiske studier og i offentlige helselaboratorier for selektivt å inhibere voksteren av rhinoviruser, mens den tillater at andre viruser, så som enterovirusene, arborvirusene, myxovirusene og DNA-holdige viruser, mot hvilke forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen ikke har noen virkning, formerer seg normalt i vev-kulturen..
Ved anvendelse i varmblodsdyr for å frembringe den ønskede effekt, er det ønskelig med en daglig oral dose på fra 1 til 15 mg/kg av en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen. Ved anvendelse på mennesker er dette ekvivalent med en daglig dose på mellom 70 mg og 1 g. Til mennesker er det foretrukket med en daglig dose på mellom 70 og 250 mg som gis i oppdelte doser. Til-mennesker er det ønskelig med en daglig nasal dose på 1 til 12 5 yg, og det er foretrukket med 1 til 25 yg.
En forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan anvendes i form av en farmasøytisk blanding som som aktiv bestanddel omfatter et guanidinderivat i henhold til oppfinnelsen sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.
Den farmasøytiske blanding med en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan være i form av konvensjonelle tabletter, terninger, kapsler, vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, emulsjoner, nesedråper, spray, aerosol (enten våt eller tørr-pulver) eller inhalgeringsmidler, og de kan fremstilles ved konvensjonelle teknikker og innlemme konvensjonelle inerte formgivningsmidler.
Foretrukne blandinger med forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er slike som frembringer en virucidal mengde av guanidinderivatet fremstilt i henhold til oppfinnelsen i de deler av kroppen hvor rhinoviruser vanligvis vokser, for eksempel i slimet i nese, strupe, munn og bronkier, enten ved direkte applikasjon av blandingen til slike deler eller indirekte ved å frembringe en tilstrekkelig mengde av guanidinderivatet i blodet efter oral administrasjon.
Slike foretrukne blandinger for direkte applikasjon er
for eksempel terninger som kan oppløses sakte i munnen for å bade munnen og tilknyttede ganger med en oppløsning av den aktive bestanddel, nasale sprayer eller våte aerosoler i form av en opp-løsning eller suspensjon av guanidin-derivatet i en inert farmasøytisk akseptabel væske eller en tørr pulver-aerosol som inneholder et guanidinderivat fremstilt i henhold til oppfinnelsen i finpulverisert form, og hvilke som helst av disse kan inhaleres
og avsettes i de nasale og bronkiale ganger, og foretrukne blandinger for oral administrering er f.eks. tabletter.
En egnet tablett eller terning inneholder fra 2 5 til 100 mg med antiviral forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen,
og den normale kur for forebyggelse eller behandling av en rhinoviral infeksjon er en tablett 2 til 4 ganger pr. dag.
En egnet nasal spray eller aerosol inneholder fra 5 til
50 yg av en antiviral forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen pr. ml oppløsning eller suspensjon, og for forebygging eller behandling av en rhinoviral infeksjon blir ca. 0,01 ml av en slik oppløsning sprøytet inn i nesen på pasienten 3 til 6 ganger pr. dag.
Blandingene med forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan også inneholde andre kjente farmasøytisk nyttige forbindelser, for eksempel nasale antikongestive, antipyretiske eller antiseptiske midler. På grunn av at det antivirale spektrum til forbindelsene har sterkt selektiv natur, er forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen også nyttige i sykehus og offentlige helsestasjoner for selektivt å inhibere voksteren av rhinovirus i vev-kulturer, og således kan andre viruser som kan være tilstede, påvises lettere. For eksempel kan kliniske prøver fra pasienter med sykdom i åndedrettsorganene dyrkes i nærvær av en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen. Rhinoviruser vokser i de øvre åndedrettsorganer hos mennesker, og rhinoviruser vil derfor ofte være tilstede i slike prøver. Vokster av rhinovirus blir forhindret under inkubasjonen, men andre viruser som kan være tilstede, så som influensavirus, adenovirus og syncytial åndedrettsvirus, vokser ugenert. På lignende måte kan, i virke-feltet for offentlig helsestell, voksteren av rhinoviruser under-trykkes mens andre viruser så som enteroviruser, arborviruser, myxoviruser og DNA-holdige viruser, mot hvilke forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen ikke har noen virkning, fortsetter å formere seg normalt i vev-kultur.
Som et ytterligere alternativ tilveiebringer den evne som en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen har til selektivt å inhibere voksteren av rhinoviruser i nærvær av andre viruser, et diagnostisk verktøy for rask identifisering av rhinoviruser der hvor det er en blandet virus-utbredelse.
Ved anvendelse blir en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen tilsatt som en suspensjon eller oppløsning i et egnet fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, som vanligvis er vann eller vev-kultur-mediet, til vev-kulturen som skal undersøkes.
Den endelige konsentrasjon av forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan variere over et vidt område, men den ligger vanligvis i området på 0,04 til 4 5 pg/ml. Kulturen blir så inkubert i en passende tidsperiode ved en passende temperatur før under-søkelse med hensyn til viral vokster.
Menneskelige embryoniske lunge-celler som vokser i Eagel's medium i glassrør på 101,6 mm x 12,7 mm ble for eksempel dobbelt-infisert med 100 TCD5Q av herpes simpleks type 1 virus og 100 TCD5^ med rhinoviruser type 2 og inkubert ved 33°C. To dager senere kunne man se at cellene var degenerert på grunn av vokster av virusene og kultur-fluidene viste seg ved infektivitets-
titreringer å inneholde minst 100 ganger mer av hver virus enn den opprinnelige innpodning.
Ved et parallelt forsøk ble det dannet et kultur-medium inneholdende 2-exo-[3-(p-klorfenyl)guanidino]bicyklo[2,2,l]hept-5-en med en konsentrasjon på 2,5 ug/ml. Dette medium ble satt til dobbelt infiserte celle-kulturer som ble inkubert ved 33°C i 2 dager, som ovenfor. Man kunne igjen se at cellene var degenerert på grunn av virus-vokster, men kultur-fluidene viste seg å inneholde bare en høy konsentrasjon av herpesvirus, idet voksteren av rhinovirus var blitt undertrykket.
Oppfinnelsen blir nå illustrert av de følgende eksempler hvori temperaturene er angitt i celsiusgrader.
Eksempel 1
En oppløsning av 2-exo-[3-(p-fluorfenyl)tioureido]-bicyklo-[2,2,1]hept-5-en (2 g) i mettet etanolisk ammoniakk (60 ml) ble rørt ved romtemperatur sammen med gult merkurioksyd (1,74 g) i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble kokt på et dampbad i 15 minutter for å avdrive overskudd av ammoniakk og koagulere den fine utfelning av merkurisulfid. Dette faste stoff ble filtrert ut, vasket med kokende etanol (10 ml) to ganger, og de forenede filtrater ble inndampet til tørrhet. Det faste residuum ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi 2-exo[3-(p-fluorfenyl)guanidino]bicyklo[2,2,1 ] - hept-5-en, sm.p. 192-194°C.
Den som utgangsmateriale anvendte 2-exo[3-(p-fluorfenyl)-tioureido]bicyklo[2,2,1]hept-5-en kan fremstilles på følgende måte:
En oppløsning av p-fluoranilin (2,6 g) i 25 ml kloroform
ble satt til 2-exo-isotiocyanatobicyklo[2,2,1]hept-5-en (3,0 g)og
blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble så oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer for å fullføre omsetningen, og ble så avkjølt, og det faste produkt ble filtrert ut, vasket med litt kald kloroform og tørket. Omkrystallisering fra toluen ga 2-exo-[3-(p-fluorfenyl)tioureidojbicyklo[2,2,1]-hept-5-en, sm.p. 201-203°C.
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt ved anvendelse av passende substituerte utgangsmaterialer, og man erholdt følgende forbindelser:
Utgangsmaterialene for ovennevnte fremgangsmåte ble erholdt ved gjentagelse av fremgangsmåten beskrevet i andre del av eksempel 1, ved anvendelse av et passende substituert anilin i stedet for p-fluoranilin som utgangsmateriale, og cykloheksan i stedet for kloroform som oppløsningsmiddel, og man erholdt følgende forbindelser:
Eksempel 3
En oppløsning av 2-exo[3-(p-fluorfenyl)guanidino]-bicyklo-[2,2,l]hept-5-en (0,5 g) i etanol (25 ml) ble hydrogenert ved rom-' temperatur og trykk i nærvær av 5% vekt/vekt palladium-på-trekull (0,05 g) inntil det ikke ble tatt opp mer hydrogen. Blandingen ble riltrert og oppløsningsmidlet inndampét i vakuum. Det gjenværende faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi 2-exo-[3-(p-fluorfenyl)guanidino]bicyklo[2,2,ljheptan, sm.p. 186°C
Eksempel 4
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 ble gjentatt, ved anvendelse av passende substituerte utgangsmaterialer, og man erholdt følgende forbindelser:
Eksempel 5
En oppløsning av 1-(p-fluorfenyl)-3-(2-exo-bicyklo[2,2,1]-hept-5-enyl)-karbodiimid (0,9 g) i mettet etanolisk ammoniakk (10 ml) ble hensatt ved romtemperatur i 48 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampét i vakuum fra suspensjonen, og det gjenværende faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi 2-exo-[3-(p-
fluorfenyl)guanidino]bicyklot2,2,l]hept-5-en, sm.p. 194°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 1-(p-fluorfenyl)-3-(2-exo-bicyklo[2,2,l]hept-5-enyl)karbodiimid ble erholdt på følgende måte: Til en oppløsning av 2-exo-[3-(p-fluorfenyl)tioureido]-bicyklo[2,2,l]hept-5-en (1,55 g) i tørr metylenklorid (6 ml) ble satt karbontetraklorid (0,9 g), trietylamin (0,58 g) og trifenylfosfin (1,8 g). Blandingen ble oppvarmet til 40°C. Efter 20 minutter var det dannet en klar oppløsning. Efter ytterligere lh time ved 40°C var oppløsningen avkjølt. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og residuet ble ekstrahert med kald petrol-eter (k.p. 60-80°C, 3 x 10 ml). Ved inndampning av ekstraktet erholdt man det ønskede 1-(p-fluorfenyl)-3-(2-exo-bicyklo[2,2,1]-hept-5-enyl)karbodiimid som en gul olje, og det ble identifisert ved massespektrometri (masse-ion 228) og infrarød spektrometri (N=C=N svært sterk absorpsjon ved 2100 cm "*") , og ble anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 6
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, ved anvendelse av 1-(3-p-klorfenyltioureido)adamantan som utgangsmateriale, og således erholdt man 1-[3-(p-klorfenyl)guanidino]-adamantan, sm.p. 19 6°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 1-[3-(p-klorfenyl)-tioureido]adamantan erholdt man på følgende måte: Adskilte oppløsninger av 1-aminoadamantan (0,9 g) og p-klorfenylisotiocyanat (0,9 g) i kloroform (10 ml) ble blandet og rørt ved 20°C i 3 dager. Oppløsningsmidlet ble inndampét i vakuum, og det gjenværende faste stoff ble omkrystallisert fra toluen for å gi 1-[3-(p-klorfenyl)-tioureido]adamantan, sm.p. 185°C.
Eksempel 7
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, ved anvendelse av passende substituerte utgangsmaterialer, og man erholdt følgende forbindelser:
Fotnoter
1. Omkrystallisert fra etylacetat.
2. Omkrystallisert fra toluen
3. Hydroklorid, omkrystallisert fra isopropanol/etylacetat.
Utgangsmaterialene for ovennevnte fremgangsmåte ble erholdt ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet i andre del av eksempel 1, ved anvendelse av det passende substituerte anilin som utgangsmateriale i stedet for p-fluor-anilin, og cykloheksan i stedet for kloroform som oppløsningsmiddel, og man erholdt følgende forbindelser:
Fotnoter
1. Omkrystallisert fra toluen.
2. Omkrystallisert fra eter.
3. Omkrystallisert fra etylacetat.
4. Anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 8
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, ved anvendelse av 2-exo-[3-(4-pyridyl)tioureido]bicyklo[2,2,l]hept-5-en-hydroklorid i stedet for 2-exo-[3-(p-fluorfenyl)tioureido]-bicyklo[2,2,1]hept-5-en. Man erholdt således 2-exo-[3-(4-pyridyl)-guanidino]bicyklo[2,2,1]hept-5-en som ble omdannet til dens hydroklorid-salt og omkrystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat, og dette ga et produkt som smelter ved 282° med spaltning.
Utgangsmaterialet ble erholdt ved gjentagelse av fremgangsmåten beskrevet i andre del av eksempel 1, ved anvendelse av 4-amino-pyridin i stedet for p-fluoranilin og ved tilbakeløpskjøling i 3 dager i stedet for i 5 timer. Produktet ble isolert som^dets hydroklorid-salt og det hadde et smeltepunkt på 200-201°C.
Eksempel 9
Fremgangsmåten i eksempel 1 ble gjentatt, ved anvendelse
av 2-endo-(3-fenyltioureido)bicyklo[2,2,1]heptan som utgangsmateriale i stedet for 2-exo-[3-(p-fluorfenyl)tioureido]bicyklo[2,2,1]-hept-5-en. Man erholdt således 2-endo-(3-fenylguanidino)bicyklo-[2,2,1]heptan, sm.p. 132-133° ved omkrystallisering fra toluen.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
En oppløsning av 2-endo-aminonorbornan i cykloheksan
(erholdt ved ekstrahering av en alkalisk oppløsning i vann av 2-endo-aminonorbornan-hydrobromid (1,5 g) med cykloheksan fulgt av tørking over vannfritt magnesiumsulfat) ble satt til en opp-løsning av fenylisotiocyanat (1,38 g) i cykloheksan og rørt i 10 timer ved romtemperatur. Det utfelte produkt ble utfiltrert, vasket med cykloheksan og så omkrystallisert fra cykloheksan for å gi 2-endo-(3-fenyltioureido)bicyklo[2,2,l]heptan, sm.p. 154°.
Eksempel 10
l-cykloheksyl-3-(p-klorfenyl)tiourinstoff (2,0 g) ble opp-løst i absolutt etylalkohol mettet med ammoniakk (40 ml). Dertil ble satt gult merkurioksyd (1,7 g) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble så tilbakeløpskjølt i 15 minutter for å koagulere den fine utfelning av merkurisulfid, blir så filtrert og det klare filtrat blir inndampét til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra toluen for å gi l-cykloheksyl-3-(p-klorfenyl)guanidin, sm.p. 187-190°C.
Utgangsmaterialet kan erholdes på følgende måte: Til en oppløsning av cykloheksylamin (1,75 g) i kloroform (15 ml) ble under omrøring dråpevis satt en oppløsning av p-klorfenylisotiocyanat (3,0 g) i kloroform (15 ml) ved romtemperatur. Efter røring i 3 timer ble det hvite faste stoff utfiltrert,
vasket med litt CHCl^ og omkrystallisert fra toluen for å gi 1-cykloheksyl-3-(p-klorfenyl)tiourinstoff, sm.p. 179-180°C.
Eksempel 11
Til en oppløsning av 3-[3-(p-klorfenyl)tioureido]tricyklo [2,2,1,0 2 ' 6]heptan (0,25 g) i etanol mettet med ammoniakk (10 ml) ble det satt 0,2 g med gult merkurioksyd, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Det faste stoff ble frafiltrert og det klare filtrat ble inndampét til tørrhet. Det gjenværende faste stoff ble omkrystallisert fra toluen for å gi 3-[3-(p^klorfenyl)guanidino]tricyklo[2,2,1,0 2 ' 6 ]heptan, sm.p. 204-205 o.
Det som utgangsmateriale anvendte tiourinstoff kan fremstilles på følgende måte: 3-aminotricyklo[2,2,1,0 2 ' 6]heptan (21 g) (fremstilt som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.051.319) ble oppløst i kloroform (2 5 ml) og satt sakte, under 10°, til en omrørt oppløsning av tLofosgen (22 g) i kloroform (20 ml). Efter fullført tilsetning ble blandingen hensatt for å oppnå omgivelsenes temperatur og ble rørt i ytterligere 2 timer. Kloroformoppløsningen ble i rekkefølge vasket med 20 ml's porsjoner av vann, IN NaOH og igjen vann, og ble tørket over vannfritt MgS04 og filtrert og kloroformen ble avdampet i vakuum. Den gjenværende olje ble underkastet fraksjonert destillasjon i vakuum for å gi 3-isotiocyanatotricyklo[2,2,1,0 2 ' 6]-heptan, k.p. 70-76° ved et trykk på 0,4 mm Hg.
Dette isocyanat (1,2 g) ble oppløst i kloroform (30 ml) og dertil ble det satt p-kloranilin (2,1 g). Sistnevnte ble hurtig oppløst og blandingen ble tilbakeløpskjølt i 3 timer. Den av-kjølte oppløsning ble ekstrahert med 2N HCl (10 ml), vasket med vann (10 ml) og tørket over vannfritt MgSO^. Efter filtrering ble oppløsningsmidlet inndampét i vakuum og det faste residuum ble omkrystallisert fra toluen for å gi 3-[3-(p-klorfenyl)tioureido]-tricyklo[2,2,l,0<2>,<6>]heptan, sm.p. 164-166°.
Eksempel 12
8-[3-(p-klorfenyl)tioureido]tetracyklo[4,3,0,0<2>'4,03'<7>]-nonan (0,30 g) ble oppløst i etanol mettet med ammoniakk (100 ml) ved romtemperatur og rørt sammen med gult merkurioksyd (0,43 g)
i 6 timer. Blandingen ble,så kokt i 15 minutter for å fjerne overskudd av ammoniakk, ble så filtrert og filtratet ble inndampét til tørrhet. Det faste residuum ble omkrystallisert fra toluen/ cykloheksan (1:2 volum/volum) for å gi 8-[3-(p-klorfenyl)-guanidino]tetracyklo!4,3,0,0<2>'<4>,03'7]nonan, sm.p. 170-171°.
Det som utgangsmateriale anvendte tiourinstoff kan fremstilles på følgende måte: 8-aminotetracyklo[4,4,0,0 2 ' 4 ,0 3 ' 7]nonan-hydroklorid (0,5 g)
(fremstilt som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.180.749) ble oppløst i en blanding av kloroform (25 ml) og trietylamin (0,33 g). Til denne oppløsning ble det satt p-klorfenylisotiocyanat (0,5 g) og blandingen ble tilbakeløpskjølt i 16 timer. Kloroform-opp-løsningen ble efter avkjøling suksessivt vasket med 10 ml's porsjoner av 2N HCl, vann og mettet saltoppløsning, og ble så tørket over vannfritt MgSO^. Efter filtrering ble oppløsningsmidlet inndampét i vakuum og residuet ble omkrystallisert fra toluen/cykloheksan (1:2 volum/volum) for å gi 8-[3-(p-klorfenyl)tioureido]-tetracyklo[4,3,0,0<2>'<4>,0<3>'<7>]nonan, sm.p. 168-170°C
Eksempel 13
2-endo-aminobicyklo[2,2,1]heptan-hydrobromid (0,96 g) ble intimt blandet med p-klorfenylcyanamid (0,76 g) og oppvarmet ved 200-220° i 15 minutter. Blandingen ble raskt flytende og den ble
rørt nå og da. Den ble hensatt til avkjøling og ble så behandlet med etylacetat (10 ml) og vann (5 ml) som oppløste residuet. Den organiske fase ble ekstrahert tre ganger med 5 ml vann hver gang.
De vandige faser ble forenet og gjort basisk med vandig ION NaOH.
Det utfelte faste stoff ble filtrert ut, vasket med vann, tørket
og viste seg ved t.l.c. å være rent guanidin. Etylacetat-skiktet viste seg ved t.l.c. fortsatt å inneholde det fordrede guanidin.
Det ble derfor ekstrahert med 2N NaOH (3x5 ml), tørket over vannfritt I^CO^f filtrert og inndampét og residuet ble omkrystallisert fra toluen for å gi 2-endo-[3-(p-klorfenyl)guanidino]-bicyklo[2,2,l]heptan, sm.p. 179-181°.
Eksempel 14
p-kloranilin-hydroklorid (1,25 g) ble oppløst i n-butanol
(10 ml) og oppvarmet til tilbakeløp. Det ble så sakte og dråpevis tilsatt en kald oppløsning av 2-exo-cyanamidobicyklo[2,2,i]hept-5-en i butanol (10 ml) slik at blandingen fortsatte med tilbake-
løp. En time efter at tilsetningen var fullført ble blandingen avkjølt, butanol ble avdampet i vakuum og residuet ble oppløst i etylacetat (10 ml). Den organiske fase ble ekstrahert med vann , (4x5 ml). De forenede vandige faser ble bragt til en pH-verdi på 7 med vandig Na2C02~oppløsning og ble ekstrahert med eter.
Dette fjernet uomsatt p-kloranilin. Den gjenværende vandige fase
ble bragt til en pH-verdi på 12 med vandig ION NaOH, hvilket utfelte rent produkt. Det ble utfiltrert, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra etylacetat for å gi 2-exo-[3-(p-klorfenyl)-guanidino]bicyklo[2,2,1]hept-5-en, sm.p. 206-207°.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-exo-cyanamidobicyklo-[2,2,1]hept-5-en kan erholdes på følgende måte: 2-exo-isotiocyanatobicyklo[2,2,l]hept-5-en (50 g) ble opp-løst i etanol (200 ml) og det ble tilsatt konsentrert vandig ammoniakk (S.G. 0,88, 10 ml). Denne blanding ble tilbakeløps-behandlet og det ble i løpet av 30 minutter dråpevis tilsatt ytterligere 50 ml med konsentrert vandig ammoniakk. Efter til-sammen 3 timers tilbakeløpsbehandling, ble oppløsningen avkjølt og det ønskede produkt krystalliserte ut for å gi 2-exo-tioureido-bicyklo[2,2,l]hept-5-en (50,35 g), sm.p. 158-159,5°.
Dette tiourinstoff (1,0 g) ble oppløst i absolutt etanol
(50 ml) ved romtemperatur og friskt fremstilt gult merkurioksyd (1,29 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 24 timer ved romtemperatur og det ble tilsatt en ytterligere porsjon av HgO (1,29 g).
Efter røring i ytterligere 48 timer ble de faste stoffer filtrert ut og vasket godt med etanol. Filtratet ble bragt til tørrhet i en roterende inndamper hvorved temperaturen ble holdt så lav som mulig. Det således erholdte 2-exo-cyanamidobicyklo[2,2,l]hept-5-en, som en svært lysebrun gummi, ble oppløst i kald n-butanol (10 ml) og anvendt øyeblikkelig.
Eksempel 15
2-exo-1 3-(p-klorfenyl)tioureido]bicyklo[2,2,1]hept-5-en (0,5 g) ble oppløst i etanol (10 ml), og jodmetan (0,255 g) ble tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer hvorunder tiourinstoffet ble fullstendig omdannet til S-metyltiouroniumjodid. Blandingen ble avkjølt og så mettet med ammoniakk-gass. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet med gjennomføring av en konstant strøm av ammoniakk i 10 timer, ble avkjølt til romtemperatur, igjen mettet med ammoniakk og så hensatt i 3 dager.
Oppløsningsmidlet ble avdampet og residuet ble tatt opp i etylacetat (10 ml). Det ble frafiltrert en uoppløselig del (ammoniumjodid), og den organiske fase ble ekstrahert med vann (4 x 10 ml). De samlede vandige ekstrakter ble gjort basisk med ION NaOH og utfelningen ble filtrert ut, vasket med vann og tørket. Efter omkrystallisering fra etylacetat erholdt man 2-exo-[3-(p-klorfenyl)guanidino]bicyklo[2,2,1]hept-5-en, sm.p. 202-203°.
Eksempel 16
En oppløsning av 2-exo-[3-(p-klorfenyl)guanidino]bicyklo-[2,2,1]hept-5-en (6,1 g) i varm etanol (75 ml) ble rørt mens det dråpevis ble tilsatt en oppløsning av (+)-mandelsyre (3,54 g) i varm etanol (25 ml). Blandingen ble hensatt for å avkjøles sakte i løpet av 16 timer, og da ble utfelningen filtrert ut, så rørt sammen med 10 ml etanol og filtrert på nytt. De to filtratene ble forenet og tatt vare på. Det utfUtrerte faste stoff ble omkrystallisert 3 ganger fra etanol, og hadde da et smeltepunkt på 159-162°. Dette faste stoff ble rørt sammen med 2N NaOH (20 ml)
i 15 minutter, hvilket ga den frie base av det spaltede guanidin, som ble utfiltrert, vasket med vann (10 ml) og tørket. Det faste stoff ble omkrystallisert frå etylacetat og dette ga (+)-2-exo-[3-(p-klorfenyl)guanidino]bicyklo[2,2,1]hept-5-en, sm.p. 205-207°
[a]<2>)<1>= + 73° (c, 1,0 i metanol).
Filtratene fra (+)-mandelat-saltet som ble tatt vare på, ble inndampét til tørrhet i vakuum og basen ble frigjort ved røring med kald 2N NaOH (20 ml). Basen ble filtrert ut, vasket med vann og tørket, og dette ga 3,0 g med fast stoff. Dette ble oppløst i varm etanol (45 ml) og det ble tilsatt en oppløsning av (-)-mandelsyre (1,75 g) i varm etanol (29 ml). De blandede oppløsninger ble hensatt for å avkjøles sakte i 16 timer. Utfelningen ble utfiltrert, vasket med etanol (10 ml) og så omkrystallisert to ganger fra etanol, og dette ga et salt med sm.p. 159,5-162°.
Den frie base ble frigjort som ovenfor, og ga efter én krystallisering fra etylacetat (-)-2-exo-[3-(p-klorfenyl)guanidino]-bicyklo[2,2,l]hept-5-en, sm.p. 205-207°, [a]<21> = "73° (c, 1,0 i metanol).
i

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk aktivt guanidinderivat med formelen: hvor R-^ er et cykloheksyl-, adamantyl-, bicyklo [ 2, 2 ,1 ] heptanyl-, = bicyklo[2,2,1]hept-5-enyl-, tricyklo[2,2,1, 02'6]heptanyl-2 4 3 7 eller tetracyklo[4,3,0,0 ' ,0 ' ]nonanyl-radikal, :og R2 er et fenyl- eller pyridylradikal som eventuelt er substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra halogenatomer, alkyl- og cyanoalkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer, alkoksykarbonylradikaler med 2 til 6 karbonatomer og aminoradikaler; i racemisk eller optisk aktiv enantiomer form; og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved (a) omsetning av et tiourinstoff med formelen: 1 2 hvor R og R er som ovenfor angitt, eller et tiouroniumsalt derav, med ammoniakk i nærvær av en katalysator; (b) omsetning av et cyanamid med formelen R -NHCN eR 1 l-lNeHr 2R » 2 h-vNoHCr N R m1eod g eR t 2ameir 'n smom ed ovheennhfoor ldsavngis ittfo;rmelen R 2-NH_ eller (c) omsetning av et karbodiimid med formelen hvor R 1 og R<2.> er som ovenfor angitt, med ammoniakk; eller (d) for de forbindelser hvor R er et cykloheksyl-eller bicyklo[2,2,1]heptanylradikal, reduksjon av en forbindelse med formelen: hvor R 3 er et cykloheksenyl eller bicyklo[2,2,1]heptenyl-radikal, og R 2 er som ovenfor angitt; og eventuelt oppspaltning av den racemiske forbindelse med formel I i sine optisk aktive isomerer, og eventuelt omdannelse av den fremstilte forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 (a), (b) og (c) for fremstilling av 2-exo-[3-(p-klorfenyl)-guanidino]-bicyklo[2,2,1]-hept-5-en, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R er exo-bicyklo[2,2,1]hept-5-en-2-yl 2 og R er p-klorfenyl.
NO762774A 1975-08-11 1976-08-10 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive guanidinderivater NO143993C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB33435/75A GB1492678A (en) 1975-08-11 1975-08-11 Guanidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO762774L NO762774L (no) 1977-02-14
NO143993B true NO143993B (no) 1981-02-16
NO143993C NO143993C (no) 1981-05-27

Family

ID=10352924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO762774A NO143993C (no) 1975-08-11 1976-08-10 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive guanidinderivater

Country Status (17)

Country Link
JP (1) JPS5225743A (no)
AT (1) AT351045B (no)
AU (1) AU497534B2 (no)
BE (1) BE845052A (no)
CA (1) CA1087180A (no)
CH (1) CH625207A5 (no)
DE (1) DE2635932A1 (no)
DK (1) DK362576A (no)
FI (1) FI762158A (no)
FR (1) FR2320736A1 (no)
GB (1) GB1492678A (no)
IE (1) IE43488B1 (no)
NL (1) NL7608903A (no)
NO (1) NO143993C (no)
PL (1) PL98956B1 (no)
SE (1) SE7608929L (no)
ZA (1) ZA764126B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA829068B (en) * 1980-07-01 1983-02-23 Nat Res Dev Prostaglandins
US4628061A (en) * 1981-12-23 1986-12-09 National Research Development Corporation Prostaglandins
JPS59501110A (ja) * 1982-06-21 1984-06-28 インステイテユ−ト　オルガニチエスコゴ　シンテザアカデミイ　ナウク　ラトビスコイ　エスエスア−ル 抗腫瘍活性を有する薬剤組成物
US20060100225A1 (en) * 2004-03-23 2006-05-11 Xi Chen Heteroaryl guanidines; inhibitors of viral replication

Also Published As

Publication number Publication date
ZA764126B (en) 1977-06-29
NO143993C (no) 1981-05-27
NL7608903A (nl) 1977-02-15
GB1492678A (en) 1977-11-23
CA1087180A (en) 1980-10-07
BE845052A (fr) 1977-02-10
AU1595676A (en) 1978-01-19
AU497534B2 (en) 1978-12-14
FR2320736B1 (no) 1980-11-07
CH625207A5 (en) 1981-09-15
AT351045B (de) 1979-07-10
NO762774L (no) 1977-02-14
SE7608929L (sv) 1977-02-12
IE43488B1 (en) 1981-03-11
DE2635932A1 (de) 1977-03-03
IE43488L (en) 1977-02-11
FR2320736A1 (fr) 1977-03-11
ATA592976A (de) 1978-12-15
JPS5225743A (en) 1977-02-25
FI762158A (no) 1977-02-12
PL98956B1 (pl) 1978-06-30
DK362576A (da) 1977-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4051256A (en) Guanidine derivatives
CN113181339B (zh) 一种醛基类化合物的药物用途
US4122193A (en) Drugs or medicines for influencing the central nervous system
US6562861B1 (en) Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors
US9272992B2 (en) (1S,2S,3S,4R)-3-[(1S)-1-acetylamino-2-ethyl-butyl]-4-guanidino-2-hydroxy-cyclopentyl-l-carboxylic acid hydrates pharmaceutical uses thereof
NO148583B (no) Kohesive, bare til seg selv og ikke til fremmedlegemer klebende bind for fremstilling av fikseringsbandasjer, og fremgangsmaate til fremstilling av slike bind
CZ287598A3 (cs) Přemostěné cyklické aminokyseliny
CA3013433A1 (en) Sulfonamide derivative and pharmaceutical composition containing same
CN104271558A (zh) β-分泌酶抑制剂
CA3132308A1 (en) Sulfur-containing compounds based on glutarimide skeleton and use thereof
CA3005514A1 (en) Heterocyclic indoles for use in influenza virus infection
US20110065762A1 (en) Methods of use of antiviral compounds
NO178109B (no) N-alkyl-3-fenyl-3-(2-alkylthiofenoksy)propylaminer og en farmasöytisk formulering
NO174342B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryloksyfenylpropylaminer
JP2021514967A (ja) ピリジノイミダゾール系化合物の結晶型、塩型及びその製造方法
US7145037B2 (en) Adamantane derivatives with neuroprotective, antidepressant and anti-ischaemic activities, and process for preparing them
HUT52041A (en) Process for producing new amidino- and guanidino-derivatives
NO143993B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive guanidinderivater
NO312243B1 (no) N-substituerte 3-azabicyklo[3.2.0]heptanderivater egnet som neuroleptika
CA3135409A1 (en) Pyrrolopyrimidine inhibitors of wild-type and mutant forms of lrrk2
JPH02235868A (ja) グアニジン誘導体
JP4015853B2 (ja) Ｎ−置換ベンジルまたはフェニル芳香族スルホンアミド化合物及びその用途
NO801843L (no) Nye kinazolinderivater og farmasoeytiske preparater
NO149471B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive tetracyklononanderivater
TW438797B (en) Triazine containing anionic compounds useful as antiviral agents