NO142879B - Ekspansjonsplugg. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av 2-aminopyrimidin.

Foreliggende oppfininiels'e vedrører en ny, meget effektiv fremgangsmåte for fremstilling av 2-aminopyirimidin.

Det er kjent å fremstille 2-aminopyrimidin, som er viktig som mellomprodukt for kjemoterapeutika, ved kondensasjon av guanidin med forbindelser som er avledet av propargylaldehyd. Eksempelvis ble guanidin eliter dets derivater omsatt i sterkt surt medium med propargylaldehyddiacetal (U.S. Patent 2 455 172, tysk patent 889 445 og fransk patent 896 889),, med p-alkoxy-acro-leindiacetal (U.S. patent 2 375 735), med malondialdehyd eller dets acetader (fransk patent 886 084, tysk patent 971 656) og med (3-aminoacroleiner (tysk patent 951 990). Alle disse fremgangsmåter, ved hvilke man i alminnelighet får godt utbytte, har imidlertid den ulempe at de nevnte propargylaldehyd-derivater må fremstilles i et sær-skilt fremstillingstrinn, som oftest under betydelig tap av utbytte (Se f. eks. tysk patent 1 035 644 «Verfahran zur Herstellung von Acetaten des PropairgylaMehyds»).

Tidligere har man forsøkt å gå direkte

ut fra propargylaldehyd ved fremstilling av 2-aminopyrimidiiner (fransk patent 896 889, eksempel 3, og tysk patent 889 445, eksempel 1, 3, 4, 5 og 6>. Ved fremgangsmåten i henhold til det franske patent utgjør ut-byttet av 2-aminopyrimidin bare 38 % av det teoretiske, og utførelse av fremgangsmåten etter eksempel 1 i det tyske patent-skrift ga bare et utbytte på ca. 30 %. Grun-nen til disse dårlige utbytter er den store ømfintlighet av propargylaldehyd, som un-

der de betingelser som er angitt i tysk patent 889 445, blir meget harpiksaktig. Da dessuten biprodukter som blir harpiksak-tige, vanskeliggjør opparbeidelsen, har man hittil anvendt de ovenfornevnte mer sta-bile derivater av propargylaldehyd ved fremstilling av 2-aminopyrimidin i teknik-ken, selv om man må ta med på kjøpet et tilleggsfcrinn i fremstillingsmåten.

Det er nå funnet at man kan få prak-tisk talt kvantitative utbytter av 2-aminopyrimidinet ved enkle reaksjonsibetingelser av guanidin og propargylaldehyd i vandig saltsur oppløsning, ved at man omsetter porpargylaldehyd under kraftig sammenblanding ved temperatur mellom —10 og -f- 100° C, fortrinnsvis mellom 0 og 40° C, med konsentrert saltsyre, hvis hydirogen-kloridinnholdet utgjør minst 1 molekvivalent pr. mol propargylaldehyd, og lar om-setnlinigsproduktet reagere med guanidin eller dets salter ved temperatur mellom —10 og 100° C, om man ønsker det, i nærvær av et videre kondensasj onsmiddel, f. eks1, hydrogenklorid eller svovelsyre.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av 2-aminopyrimidin utføres hensiktsmessig således1 at propargylaldehydet som eventuelt er opp-løst i eit organisk oppløsningsmiddel eller i vann, innføres under kraftig omrøring, hensiktsmessig mellom 0 og -(-40° C, i en konsentrert vandig saltsyre, som dessuten også kan mettes med hydrogenklorid-gass, på en slik måte at propargylaldehydet mest mulig ikke kommer i kontakt med luftens oxygen. Så lenge 'konsentrasjonen av propargylaldehyd i oppløsniiingsmidlet er innenfor teknisk avpassete grenser, har den ingen betydning for godt utbytte ved foreliggende fremgangsmåte. Hydrogenklorid-innholdet bør ved denne reaksjon fortrinnsvis iligge mellom 1 og 6 mol pr. mol propargylaldehyd. Jo høyere konsentrasjo-nen av hydrogenklorid i saltsyren er, desto glattere foregår omsetningen, og desto bedre utbytte får man. Saltsyren bør således inneholde minst 20 % hydrogenklorid, vanligvis arbeider man allikevel med hydro-geinklioridoppløsninger som er mettet ved den aktuelle temperatur. Denne metnings-konsentrasjon ligger mellom ca. 35 og 45 %, og den lar seg forhøye hvis omsetningen foreta® under trykk. Ønsker man å arbeide ved høyere temperatur, er en fordelaktig utførelsesform av fremgangsmåten at propargylaldehydet i gassform, eventuelt blan-det med en inert gass, ledes inn i saltsyren under omrøring. Ved disse reaksjonsibetingelser uteblir de uønskete sidereaksjoner, og det dannes nesten øyeblikkelig en svakt gulaktig oppløsning som det ikke mer luk-ter propargylaldehyd av. Til denne oppløs-ning tilsettes guanidin i fri form eller som salt og eventuelt også et videre kondensa-sjonsmlddel<1>, som f. eks. hydrogenbromid eller svovelsyre elller mer hydrogenklorid. Deretter holder man reaksjonsblandingen enda noen timer ved romtemperatur og oppvarmer den så til fullstendig omsetning ved temperaturer mellom 40 og 100° C. Etter avsluttet reaksjon gjøres reaksjorusbila-n-dingen alkalisk og 2-aminopyrimidin isole-res på vanlig måte, f. eks. ved ekstrahering med isobutanol.

Andre utførelsesformer av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen består f. eks. i at man går ut fra propairgylalde-hydet og guanidinet, henholdsvis et guanidinsalt, og deretter tilsettes saltsyren, eller at en oppslemning av et guanidinsalt i propargylaldehyd innføres i saltsyren.

Vedrørende den kjemiske konstitusjon av propargylaldehydsaltsyre-adduktet, som dannes ved sterk eksoteirm reaksjon (ca. 40 kcal/mol), lar det seg for tiden ikke gjøre å komme med noe nøyaktig utsagn. At et slikt addukt foreligger kan man se av at klorioner forbrukes ved reaksjonen, at den stikkende lukt av propargylaldehyd øye-blikkelig forsvinner og at det sure hydro-gen ved trippelbindingen i propargylaldehyd ikke mer kan påvises med sølvnitrat. I motsetning til dette kan propargylaldehyd fremdeles påvises: i 40 % svovelsyre etter 12 til 15 timer ved ellers like reaksjons-betingelser. Det kan videre bevises at ved reaksjonen mellom saltsyre og propargylaldehyd, oppstår det intet fritt (3-kloracro-leim, mens man får dette av propargylaldehyd og hydrogenklorid i vaninfritt medium i henhold til Brunnmuller (Avhandling, Munchen 1954). (5-kloracroleln har en stikkende tårefremkallende lukt og det utskil-les i vann, som det ikke er løselig i, ingen av disse to trekk kan imidlertid iakttages.

Forløpet av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er desto mer overraskende da det er kjent fra litteraturen at propargylaldehyd allerede spaltes i vandig opp-løsning (Houben-Weyl, «Methoden der org. Chemie», 4. opplag, bind 7/1, side 178). Det heter særlig i F. Brunnmulter's avhandling

(Munchen 1954) øverst på side 3 at propargylaldehyd reagerer med vandig saltsyre under kraftig varmeutvikling og brun-farvnlng. Etter det som er anført nederst på side 13 i avhandlingen, foregår det her en polymerisering.

De angitte deler i eksemplene er vekts-deler.

Eksempel 1 :

I et rørekar med 372 deler 38 % vandig saltsyre blir det under god avkjøling ved en temperatur på +2 til -f 5° C i løpet av en halv time tilsatt 54 deler propargylaldehyd, hvorved propargylaldehydet straks reagerer, noe man konstaterer ved at lukten av

propargylaldehyd forsvinner. Etter at 105

deler guanidinhydroklorid er tilsatt, holdes reaksjonsblandin<g>en to timer mellom 20 og 25° C, og deretter oppvarmes den i en time ved 60° C. Etter avkjøling gjøres reaksjonsblandingen alkalisk med 450 deler 50 % natriumhydroxyd og ekstraheres med isobutanol. Man får etter avdestillering av isobutanol en, 2-amlnopyrimidinet med 91 %'s utbytte ved destillering (kokepunkt 156 til 158° C/130 mm Hg, smeltepunkt 126 til 127° C.

Eksempel 2:

I 186 deleir 38 % vandig saltsyre avkjølt til 0° C, innføres under omrøring 10 deler konseintriert svovelsyre, og med god avkjø-ling ved en reaksjonstemperatur på 0 til -(-5° C tilsettes 54 deler propargylaldehyd i løpet av 40 minutter. Deretter tilsettes 105 deleir guanidinhydroklorid, og blandingen holdes to timer ved 25° C og en time ved 40° C.

Ved opparbeidelsen (nøytralisering med 300 deler 50 % natriumhydroxyd), som be-skrevet i eksempel 1, får man det rene 2-aminopyrimidin med et utbytte på 82 % av det teoretiske.

Eksempel 3: En suspensjon på 105 deler guanidinhydroklorid i 150 deler 38 % saltsyre mettes mellom 0 og —5° C med 40 deler hydrogenklorid-gass. I direkte tilknytning til dette innføres under god avkjøling ved +5° C en blanding av 54 deler propargylaldehyd i 54 deles isobutanol i løpet av 20 minutter. Blandingen holdes to timer ved 25° C og en time ved 60° C. Man får 2-aminopyrimidin med et utbytte på 88 % etter nøytralisering med 240 deler 50 % natriumhydroxyd og opparbeidelse som i eksempel 1.

Eksempel 4: I en suspensjon på 105 deler guanidinhydroklorid i 372 deler 38 % saltsyre inn-føres 54 deler propargylaldehyd under god omrøring ved 22 til 25° C i løpet av en time. Blandingen holdes ytterligere 2y2 time ved 22 til 25° C og oppvarmes deretter 1 en time ved 40° C. Etter nøytralisering med 420 deler 50 % natriumhydroxyd får man ved opparbeidelse 2-aminopyrimidinet med et utbytte på 79 %.

Eksempel 5: I 233 deler 38 % saltsyre innføres under omrøring 10 deler konsentrert svovelsyre og 100 deler guanidinhydroklorid.

I en time, ved en temperatur på -)-10<o >blir det gjennom denne blanding ledet en nitrogenstrøm inenholdende 54 deler propargylaldehyd-damp.

For å fremstille denne dampblanding ledes nitrogenstrømman gjennom et for-lag hvor propargylaldehydet er oppvarmet til 40 til 45° C.

Etter at alt propargylaldehydet er ledet inn, holdes reaksjonsblandingen ca. fire timer ved 20 til 25° C og deretter oppvarmes den i en time ved 60° C.

Etter nøytralisering ved 300 deler 50 % natriumhydroxyd får man ved opparbeidelse 2-aminopyrimidinet med et utbytte på 80 %.

Eksempel 6: 105 deler guanidinhydroklorid suspen-deres i 186 deler 38 % saltsyre. I løpet av mindre enn en time innføres deretter ved ca. -)-5° C under omrøring en oppløsning av 54 deler propargylaldehyd i 200 deler ben-zen.

Blandingen, som deler seg i to skikt, mettes ved fra 0° til -f 5° C med 60 deler hydrogenklorid, og holdes deretter tre timer ved 20 til 25° C. I flukt med dette oppvarmes en time ved 50° C.

Etter nøytralisering med 340 deler 50 % natriumhydroxyd får man ved opparbeidelse 2-aminopyrimidlnet med et utbytte på 81 %.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-aminopyrlmidiin, karakterisert ved at man omsetter propargylaldehyd under kraftig sammenblanding ved temperaturer mellom —10 og -(-100° C, fortrinnsvis mellom 0 og 40° C, med konsentrert saltsyre, hvis hydrogenkloridinnhold utgjør minst 1 molekvivalent, fortrinnsvis 3 til 6 molekvi-valenter pr. mol propargylaldehyd, og lar omsetningsproduktet reagere med guanidin ellar dets salter ved temperaturer opptil 100° C, eventuelt i nærvær av et videre kondensasjonsmiddel, som f. eks. hydrogenklorid eller svovelsyre.