NO142301B - Fremgangsmaate ved fremstilling av heterocycliske benzamidforbindelser - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av heterocycliske benzamidforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO142301B
NO142301B NO259273A NO259273A NO142301B NO 142301 B NO142301 B NO 142301B NO 259273 A NO259273 A NO 259273A NO 259273 A NO259273 A NO 259273A NO 142301 B NO142301 B NO 142301B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
sulfamoyl
compound
lower alkyl
formula
chlorosulfonyl
Prior art date
Application number
NO259273A
Other languages
English (en)
Inventor
Ctirad Podesva
William T Scott
Milada M Navratil
Original Assignee
Delmar Chem
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Delmar Chem filed Critical Delmar Chem
Publication of NO142301B publication Critical patent/NO142301B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår generelt fremgangsmåter ved frem stilling av visse kjente biologisk aktive heterocycliske benzamidforbindelser ved hvilken en ny gruppe forbindelser anvendes. Mere spesielt angår oppfinnelsen fremgangsmåter ved fremstilling av visse kjente biologisk aktive heterocycliske benzamidforbindelser hvori en ny gruppe forbindelser anvendes. Mere spesielt angår oppfinnelsen fremgangsmåter ved fremstilling av heterocycliske benzamidforbindelser med den generelle formelt hvor X er sulfamoyl, N-laverealkyl-sulfamoyl eller N,N-di-(laverealkyl)-sulfamoyl, R er laverealkyl, R^ er laverealkyl, n er O, 1 eller 2, og m er 1 eller 2. Disse fremgangsmåter er nye og fordelaktige, idet de foregår over en ny gruppe forbindelser som er heterocycliske benzamidforbindelser med den generelle formel:
hvor R, R^, n og m er som ovenfor angitt. Representative forbindelser av formel II er i seg selv biologisk aktive, og alle kan lett overføres ved bekvemme metoder til heterocycliske benzamider med formel I.
Heterocycliske benzamider med formel I er generelt beskrevet i kanadisk patent nr. 801.043- I det nevnte patentskrift er slike heterocycliske benzamidforbindelser beskrevet som værende biologisk aktive og er angitt å ha anvendbarhet som antiemetika og ved behandling av mentale lidelser. Antagelig den best kjente av slike forbindelser på det nuværende tidspunkt er l-ethyl-2-(2-methoxy-5-sulf-amoylbenzamidomethyl)-pyrrolidin, alternativt N-[(1-ethyl-2-pyrro-lidinyl)-methyl]-5-sulfamoyl-o-anisamid, vanligvis betegnet, som sulpirid, som anvendes i kjemoterapien som et antidepressant,"anti-pyretisk og antiemetisk middel, og mere generelt som en regulator av fordøyelsessystemet.
Det ovennevnte patentskrift angir fremstillingen av de heterocycliske benzamidforbindelser med formel I ved å omsette en forut-fremstilt 2-alkoxy-5-substituert benzoesyre, i form av et reaktivt derivat, f.eks. syrekloridet, med det passende forutfremstilte heterocycliske amin. Denne tidligere fremgangsmåte er illustrert nedenfor: hvor R, X, n og n cx «om ovenfor angitt. For å ta et eksempel, ved fremstilling av l-ethyl-2-(2-methoxy-5-sulfaraoylbenzamidomethyl)-pyrrolidin, dvs. sulpirid, i henhold til teknikkens stand omtalt - ovenfor, omsettes l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin oed 2-methoxy-5~ sulfaooyl-benzoylklorid.
Fremstillingen av de 2,5-disubstituerte benzoesyreforbindelser som f.eks. 2-methoxy-5-sulfamoyl-benzoesyre, er beskrevet i franske patentskrifter 1.524-388 og 1.525.352. I det tidligere nevnte patent skrift fremstilles forbindelsene fra et alkoxybenzen som methoxyben-zen (anisol) ved en seks-trinns reaksjonsrekke innbefattende: klorsulfonering for å få et p-alkoxybenzen-sulfonylklorid; nitrering for å få 3-Tiitro-4-alkoxybenzen-sulfonylklorid; aminering for å få 2-nitro-4-sulfamoyl-alkoxybenzen; reduksjon av nitrogruppen for å få det tilsvarende 2-amino-4_sulfamoyl-alkoxybenzen; og overføring av aminogruppen til en carboxylsyregruppe med dannelse av den ønskede 2-alkoxy-5-sulf amoyl-benzoesyre ved en konvensjonell to-trinns i>and-meyer-reaksjon som innbefatter først overføring av aminogruppen til en cyanogruppe fulgt av hydrolyse av cyanogruppen. Totalutbyttet av 2-alkoxy-5-sulfamoyl-benzoesyren som vist i det forannevnte patentskrift, er av størrelsesorden 14%.
I henhold til fransk patentskrift 1. 525. 352 fremstilles den ønskede 2-alkoxy-5-sulfamoyl-benzoesyre fra en o-nitrofenol i en seks-trinns reaksjonsrekke som innbefatter: alkylering for å få den tilsvarende o-nitro-alkoxyfenol; klorsulfonering for å få 3-nitro-4-alkoxybenzen-sulfonylklorid; aminering for å få 2-nitro-4-sulfamoyl-alkoxybenzen; reduksjon av nitrogruppen for å få det tilsvarende 2-amino-4-sulfamoyl-alkoxybenzen; og overføring av aminogruppen til en carboxylsyregruppe med dannelse av den ønskede 2-alkoxy-5_sulfamoyl-benzoesyre igjen ved en konvensjonell to-trinns Sandmeyer-reaksjon som innbefatter først overføring av aminogruppen til en cyanogruppe fulgt av hydrolyse av cyanogruppen. Intet utbytte er angitt i patentskriftet.for den annentrinns klorsulfonering, men selv under antagelse av et 100% utbytte i dette trinn, ville totalutbyttet bare være av størrelsesorden 10%.
I begge tilfelle må den således erholdte 2-alkoxy-5-sulfamoyl-benzoesyre (som beskrevet i det førnevnte kanadiske patentskrift og det franske B.S.M.) overføres til syrekloridet (eller annet reaktivt derivat) som dereftef omsettes med den forutdannede heterocycliske forbindelse for å få den ønskede heterocycliske benzamidforbindelse. Skjønt ingen utbyttedata er tilstede i det kanadiske eller franske patent, følger det av det foregående at totalutbyttet av den heterocycliske benzamidforbindelse ved de to preparative ruter kan ikke være mere enn 14% og sannsynligvis under 10%.
Oppsummert innbefatter disse tidligere kjente fremgangsmåter for fremstilling av de heterocycliske benzamidforbindelser med formel I, som vesentlige trekk, dannelsen av den passende substituerte benzoesyre, f.eks. 2-alkoxy-5-sulfamoyl-benzoesyre, dennes overføring til et reaktivt derivat, bekvemt syrekloridet, og kondensasjon av det reaktive benzoesyrederivat inneholdende alle de passende substi-tuenter på benzenringen, med det passende heterocycliske amin. I alt er det åtte individuelle ireaks jonst rinn i disse tidligere kjente fremgangsmåter.
Det har nu vist seg at de kjente heterocycliske benzamidforbindelser med formel I kan fremstilles ved meget fordelaktige fremgangsmåter som innbefatter tilsammen bare 3 eller 4 individuelle reaksjonstrinn sammenlignet med de åtte-trinns fremgangsmåter ifølge teknikkens stand, og som fører til gode utbytter av de ønskede forbindelser , særlig l-ethyl-2-(2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamidomethyl)-pyrrolidin (sulpirid).
I henhold til foreliggende oppfinnelse,
fremskaffes der en fremgangsmåte ved fremstilling av en heterocyclisk benzamidforbindelse med den generelle formel (I) som omfatter klor-sulf onering av en forbindelse med den generelle formel:
hvor R, R^, m og n er som ovenfor angitt, til den tilsvarende 5-klorsulfonylforbindelse med den generelle formel:
hvor R, R^, n og m er som ovenfor angitt,' derefter overføres 5-klorsulfonylforbindelsen med formel Ilb, som kan isoleres eller ikke efter valg, til en forbindelse med formel I ved ammonolyse med ammoniakk eller aminolyse med et primært amin eller et sekundært amin for å få hhv. 5-sulfamoyl-, 5-N-laverealkyl-sulfamoyl- eller 5-N,N-di-(laverealkyl)-sulfamoylforbindelsen. Den således erholdte forbindelse med formel I kan derefter overføres til et N-oxyd eller et syreaddisjonssalt eller kvartært ammoniumsalt.
De heterocycliske benzamidforbindelser med formel II er nye forbindelser som er mere fullstendig beskrevet, sammen med fremgangsmåter for fremstilling av dem, i norsk patent (ansøkning 2591/73).
Eksempelvis kan de 5-usubstituerte forbindelser med formel Ila bekvemt fremstilles ved amidering av en benzoesyreforbindelse med den generelle formel: hvor R er som ovenfor beskrevet, ved å omsette benzoesyreforbindelsen eller et reaktivt derivat derav, med et heterocyclisk amin med den generelle formel:
hvor , m og n er som ovenfor angitt, i nærvær av et kondenserings-middel som siliciumtetraklorid eller N,N-dicyclohexylcarbodiimid.
De tilsvarende 5-klorsulfonylforbindelser med formel Ilb kan fåes ved klorsulfonering av de 5-usubstituerte forbindelser.
En total
fremgangsmåte for fremstilling av de ønskede heterocycliske benzamider med den generelle formel I, kan således omfatte: A. amidering av en 2-alkoxy-benzoesyreforbindelsé med formel III
ved omsetning med et heterocyclisk amin med formel IV for å få en heterocyclisk benzamidforbindelse med formel Ila,
B. klorsulfonering av den heterocycliske benzamidforbindelse for å
få den tilsvarende 5-klorsulfonylforbindelse med formel Ilb, og C. ammonolyse eller aminolyse av 5-klorsulfonylforbindelsen ved omsetning med ammoniakk eller et primært amin eller sekundært amin for å få hhv. den tilsvarende 5-sulfamoyl-, N-laverealkyl-sulfamoyl- eller N,N-di-(laverealkyl)-sulfamoylforbindelse med formel I.
Ved en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av de 5-usubstituerte forbindelser med formel Ila, omsettes en benzoesyreforbindelse med den generelle formel:
i form av den frie syre eller et reaktivt derivat derav, med et heterocyclisk amin med den generelle formel: hvor R^, m og n er som ovenfor angitt, for å få en heterocyclisk benzamidforbindelse med den generelle formel:
hvor R^, m og n er som ovenfor angitt, som så alkyleres i 2-still-ingen for å få den tilsvarende 2-laverealkoxyforbindelse med formel Ila.
En annen total fremgangsmåte for fremstilling av de ønskede heterocycliske benzamider med formel I, innbefatter: A. amidering av 2-hydroxy-benzoesyre med formel III<*> ved omsetning av den frie syre eller et reaktivt derivat derav, med et heterocyclisk amin med formel IV for å få en heterocyclisk benzamidforbindelse med formel Ila', B. alkylering av forbindelsen med formel Ila' med overføring av hydroxygruppen til en laverealkoxygruppe for å få en forbindels* med formel Ila, C. klorsulfonering av den heterocycliske benzamidforbindelse med formel Ila for å få den tilsvarende 5-klorsulfonylforbindelse med formel Ilb, og D. ammonolyse eller aminolyse av 5-klorsulfonylforbindelsen ved omsetning med ammoniakk eller et primært amin eller et sekundærl amin for å få hhv. den tilsvarende 5-sulfamoyl-, N-laverealkyl-sulfamoyl- eller N,N-di-(laverealkyl)-sulfamoylforbindelse med formel I.
Den 5-usubstituerte heterocycliske benzamid-utgangsforbindelse med formel Ila for klorsulfoneringsreaksjonen kan anvendes i form av den frie base eller et salt, f.eks. et syreaddisjonssalt med en miner-alsyre som saltsyre. Bekvemt anvendes den i form av et syreaddisjonssalt.
Klorsulfoneringsreaksjonen kan utføres ved en hvilken som helst vanlig metode. I en konvensjonell metode bringes et overskudd av klorsulfonsyre i kontakt med det 5-usubstituerte heterocycliske benzamid med formel Ila, og blandingen oppvarmes, fortrinnsvis ved en temperatur i området 50 - 150°C, inntil reaksjonen er i det vesentlige fullst endig.
Ved en fordelaktig metode isoleres den således dannede 5-klorsulfonylforbindelse ikke, men overføres istedet direkte til den tilsvarende 5-sulfamoyl-, N-laverealkyl-sulfamoyl- eller N,N-di-(laverealkyl)-sulf amoylforbindelse. 5-sulfamoylforbindelsen f remstilles bekvemt ved å omsette 5-klorsulfonylforbindeIsen med konsentrert ammoniakk, mens 5-N-laverealkyl-sulfamoyl- og 5-N,N-di-(laverealkyl)-sulfamoylforbindelsene overføres bekvemt ved omsetning med det passende substituerte primære eller sekundære amin.
Som illustrasjon er en fordelaktig tre-trinns metode for fremstilling av en representativ heterocyclisk benzamidforbindelse,
nemlig sulpirid, i henhold til foreliggende oppfinnelse vist i prosesskjema II, idet metoden innbefatter 4 trinn, og derfor er kommersielt mindre tiltrekkende enn de andre illustrerte metoder.
Til sammenligning illustrerer prosesskjema III metoden for fremstill-
ing av den samme forbindelse som beskrevet i fransk patentskrift 1-524.388» og (i forbindelse med de to siste trinn) i fransk B.S.M. nr. 59l6.
Litteraturen som en helhet er generelt forvirrende og tildels motsigende med hensyn til hvilke produkter som kan ventes ved en klorsulfoneringsreaksjon. Det er med andre ord ingen klar lære i litteraturen med hensyn til hvilke produkter som i det hele tatt kan ventes. Videre er det hverken beskrevet eller foreslått eller endog antydet at en benzamid-forbindelse kan klorsulfoneres med de meget gode resultater som oppnås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Elektronstrukturen hos de anilider som det er kjent å klorsulfonere, er vesentlig for-skjellig fra strukturen hos benzamidene, særlig når man tar i betraktning den mulige resonansstruktur hos anilider og benzamider.
Det vil være klart at slike vesentlig forskjellige elektronstrukturer vil ha en meget markert innvirkning på forbindelsene når de utsettes for klorsulfonsyre og medføre at sluttresultatet i realiteten ikke kan forutsies. ^
Ved å sammenligne fremgangsmåtene illustrert i de foregående prosesskjemaer, vil det sees at fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen, gående ut fra den lett tilgjengelige og kommersielt erholdbare 2-methoxy- eller 2-hydroxy-benzoesyre, innbefatter bare 3 eller
4 prosesstrinn, hvilket er 4 eller 5 færre trinn enn i fremgangsmåten ifølge teknikkens stand som går ut fra et like tilgjengelig utgangs-materiale, anisol. Fordelene i form av prosessøkonomi og samlet be-kvemhet son skyldes denne drastiske reduksjon i f remgangsmåtetrinn fra 8 i teknikkens stand til 3 eller 4 ved oppfinnelsen, vil være helt åpenbare. Disse fremgangsmåtefordeler stammer direkte fra den idé å innføre 5-klorsulfonylgruppen i en forutdannet heterocyclisk benz-amidf orbindelse og således unngå de trettende og ubekvemme substitu-sjoner ved oppbygningen av benzoesyre-enheten. Dessuten gir de tre fremgangsmåt et rinn ifølge oppfinnelsen utmerkede totalutbytter, av størrelsesorden JO - 80%, av sulpirid (med høy renhet) i motsetning til utbyttene ved den tidligere kjente fremgangsmåte, som, som vist ved data anført i de tidligere publikasjoner, ikke overstiger 14%
(i fransk patentskrift 1.524-388 er utbyttet opptil slutten av
trinn 6, dvs. den forutdannede 2-methoxy-5-sulfamoyl-benzoesyre, bare 13 ,5%) .
Oppfinnelsens natur vil forståes klarere av de følgende eks-empler .
Eksempel 1
1- et hyl- 2-( 2- methoxy- 5- sulfamoylbenzamidomethyl)- pyrrolidin
4,8 g (0,016 mol) 1-ethyl-2-(2-methoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin -hydroklorid ble tilsatt i små porsjpner til 46,6 g (0,40 mol) klorsulfonsyre avkjølt til O - 5°C. Blandingen ble så oppvarmet ved 75°C i 6 timer, avkjølt til 30°C og derpå helt i en blanding av 6o g knust is og 40 g konsentrert ammoniumhydroxyd (som kilde til ammoniakk). Den dannede oppløsning ble omrørt ved 0 - 5°C i 6 timer, hvorefter de faste stoffer ble frafiltrert, tørret ved 60°C, hvorved man fikk 5,0 g (utbytte: 92%) av en gråhvitt, fast stoff.
En prøve av den frie base ble overført til hydrokloridsaltet og en analyseprøve omkrystallisert fra methanol.
Smeltepunkt: 233 - 234°C.
Elementæranalyse:
Eksempel 2
1- ethy1- 2-( 2- methoxy- 5- sulfamoylbenzamidomethyl)- pyrrolidin
En oppløsning av 7,9 g (0,03 mol) l-ethyl-2-(2-methoxybenzamido-methyl)-pyrrolidin i 18 ml methylenklorid ble syret (pH 1) med hydro-genkloridgass, og oppløsningen ble så tilsatt til 87>49 (0,75 mol) klorsulfonsyre. Den dannede oppløsning ble oppvarmet ved 75°C i 6 timer, idet methylenkloridet ble avdestillert i løpet av denne tid. Den avkjølte blanding ble langsomt helt i knust is/ammoniumhydroxyd, idet der hele tiden ble opprettholdt en basisk pH. Den erholdte suspensjon ble ekstrahert med kloroform, ekstraktene ble vasket iut.J. vann, tørret over natriumsulfat og kloroformen avdestillert, hvorved man fikk det ønskede produkt i godt utbytte. En analyseprøve ble omkrystallis ert fra kloroform.
Smeltepunkt: 177 - 179°C
En prøve ble overført til hydrokloridsaltet ved behandling med hydrogenklorid i ethanol og omkrystallisert for analyse fra methanol.
Smeltepunkt: 233 - 234° C
Eleme ntæranalyse:
l-ethyl-2-(2-methoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin-utgangsmat eria le ble fremstilt ved en av de følgende metoder:
Metode A
2,27 g (0,011 mol) N,N'-dicyclohexylcarbodiimid ble tilsatt til en oppløsning av 1,52 g (0,01 mol) 2-methoxy-benzoesyre og 1,28 g (0,01 mol) l-methyl-2-aminoethyl-pyrrolidin i lo ml acetonitril. Den erholdte oppløsning ble omrørt ved værelsetemperatur i 4 timer. Det utfelte N,N<*->dicyclohexylurea ble frafiltrert, og morlutene inn-
dampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i kloroform, oppløsningen ble vasket godt med vann og kloroformen tørret og fordampet, hvorved man fikk 2,34 g (utbytte 90%) av det ønskede produkt i form av en beige olje. Dette produkt ble vist å være identisk med en autentisk prøve ved tynn-skiktskromatografi og sammenligning-av infrarøde oppløsningsspektra. Eksempel 5 l- ethyl- 2-( 2- methoxybenzylamidomethyl)- pyrrolidin
2,8 9 (0,0165 mol) siliciumtetraklorid ble tilsatt langsomt til en godt omrørt oppløsning av 6 g (0,0396 mol) 2-methoxybenzoesyre,
6,7 g (0,066 mol) triethylamin og 4,22 g (0,033 mol) N-ethyl-2-amino-ethylpyrrolidin i 225 ml toluen. Den dannede blanding ble kokt under til-bakeløp i 3 timer hvorefter de utfolte faste stoffer ble frafiltrert og vasket med toluen. Det forenede toluenfiltrat og vaskinger ble vasket med 100 ml 2%- lg vandig natriumhydroxydoppløsning, 100 ml vann, tørret og toluenet avdestillert under nedsatt trykk, hvilket ga 7,9 g (utbytte: 91%) av det ønskede produkt som en beige olje. En prøve ble over-ført til hydrokloridsaltet ved behandling med hydrogenklorid i methyl-ethylketon og omkrystallisert for analyse fra det samme oppiøsningsmiddeL Smeltepunkt: 174 - 176°C.
Elementæranalyse:
Metode C
Del ( a)
1- ethyl- 2-( 2- hydroxybenzamidomethyl)- pyrrolidin
25 g (0,21 mol) thionylklorid ble tilsatt til en suspensjon av 28 g (0,203 mol) salicylsyre i 150 ml petrolether (30 - 60°C) inneholdende 0,1 g pyridin. Blandingen ble oppvarmet ved 40°C i 2,5 timer, av-kjølt til værelsetemperatur, filtrert og oppløsningsmidlet avdestillert, hvorved man fikk produktet som en blek, gul olje som ble renset ved destillasjon, hvilket ga en farveløs olje i godt utbytte.
Kokepunkt 55 - 6o°C/l mm Hg.
En oppløsning av 6,2 g (0,039 mol) salicylylklorid i 33 ml kloroform ble tilsatt langsomt ved 0 - 5°C til en oppløsning av 5 g (0,039 mol) l-ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin i 5 ml kloroform. Den dannede oppløsning ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter og derpå gjort alkalisk (pH 10 - 11) med konsentrert ammoniumhydroxyd/ vann. Det organiske skikt ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat og kloroformen avdestillert, hvorved man fikk produktet som en beige olje i kvantitativt (100%) utbytte.
Del ( b)
1- ethyl- 2-( 2- met hoxybenzamidomethyl)- pyrrolidin
5,5 g (0,044 mol) dimethylsulfat ble tilsatt langsomt ved værelsetemperatur til en suspensjon av 9,7 9 l-ethyl-2-(2-hydroxybenz-amidomethyl)-pyrrolidin erholdt ved fremgangsmåten i del (a) og 10,9 g (0,078 mol) vannfritt kaliumcarbonat i 100 ml aceton. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 18 timer og acetonet avdestillert så fullstendig som mulig. Residuet ble fordelt mellom methylenklorid og vann, den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann og tørret over natriumsulfat . Methylenkloridet ble avdestillert, hvorved man fikk produktet som en blek, gul olje, (utbytte: 78%)-
En prøve ble overført til hydrokloridsaltet ved behandling med hydrogenklorid i methanol og krystallisert for analyse, fra methyl <^thyl-ket on.
Smeltepunkt: 176 - 179°C.
Elementæranalyse:

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en heterocyklisk benzamidforbindelse med den generelle formel: hvor JC er en sulfamoyl-v N-lavere alkyl-sulfamoyl- -eller N,N-di- (lavere alkyl}—sulfamoyl-gruppe; 3 R og R er hver lavere alkyl; n er O, 1 eller 2, og m er 1 eller 2, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel eller eventuelt et syreaddisjonssalt derav, hvor R, R^^ n og m hår de ovenfor angitte betydninger, klorsulfoneres til den tilsvarende 5-klorsulfonylforbindelse med den generelle formel: eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, hvor R, R^, n og m har de ovenfor angitte betydninger, og derefter omdannes 5-klorsulfonyl-forbindelsen med formel Ilb til en forbindelse med formel I ved ammonolyse med ammoniakk eller aminolyse med et primært amin eller et sekundært amin for å danne henholdsvis den tilsvarende 5-sulfamoyl-, -N-lavere alkyl-sulfamoyl- eller -N,N-di(lavere alkyl)sulfamoyl-forbindelse, og eventuelt omdannes det ønskede heterocykliske benzamid til det tilsvarende farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved klorsulfoneringsreaksjonen foretas ved oppvarmning av en blanding av den 5-usubstituerte benzamidforbindelse med formel Ila med et overskudd av klor-sulf onsyre ved en temperatur på 50-150°C, og derefter omdannes den således erholdte 5-klorsulfonylforbindelse direkte, uten isolering, til den tilsvarende 5-sulfamoyl-, 5-N-lavere alkyl-sulfamoyl- eller 5-N,N-di(lavere alkyl)sulfamoylforbindelse, og eventuelt omdannes den resulterende forbindelse til et syre-addis jonssalt derav.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av l-etyl-2-(2-metoksy-5-sulfamoylbenzamidometyl)pyrrolidin, karakterisert ved at l-etyl-2-(2-metoksy-benzamidometyl)-pyrrolidin klorsulfoneres til l-etyl-2-(2-metoksy-5Tklorsulfonyl-benzamidometyl)-pyrrolidin, som derefter behandles med ammoniakk for-å overføre 5-klorsulfonylgruppen til en 5-sulfamoylgruppe.
NO259273A 1972-06-23 1973-06-22 Fremgangsmaate ved fremstilling av heterocycliske benzamidforbindelser NO142301B (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26580372A 1972-06-23 1972-06-23
GB5624072 1972-12-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO142301B true NO142301B (no) 1980-04-21

Family

ID=26267599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO259273A NO142301B (no) 1972-06-23 1973-06-22 Fremgangsmaate ved fremstilling av heterocycliske benzamidforbindelser

Country Status (11)

Country Link
AR (1) AR211685A1 (no)
CA (1) CA982589A (no)
CH (1) CH584688A5 (no)
DE (1) DE2331959A1 (no)
DK (1) DK136359B (no)
ES (1) ES416231A1 (no)
FI (1) FI59794C (no)
FR (1) FR2189062A1 (no)
NL (1) NL7308729A (no)
NO (1) NO142301B (no)
SE (1) SE389107B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2445829A2 (fr) * 1978-02-27 1980-08-01 Synthelabo Methoxy-2 benzamides et leur application en therapeutique

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
ES403003A1 (es) * 1972-05-19 1973-06-16 Lepori Renault Nuevo procedimiento para la preparacion de la 2-metoxi 5- sulfamoil benzoil (n etil) 2-pirrolidinometilamina.

Also Published As

Publication number Publication date
DE2331959A1 (de) 1974-01-10
CA982589A (en) 1976-01-27
ES416231A1 (es) 1976-05-01
FI59794C (fi) 1981-10-12
FR2189062A1 (en) 1974-01-25
CH584688A5 (no) 1977-02-15
FI59794B (fi) 1981-06-30
DK136359B (da) 1977-10-03
NL7308729A (no) 1973-12-27
FR2189062B1 (no) 1976-09-03
AR211685A1 (es) 1978-02-28
SE389107B (sv) 1976-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zhang et al. An improved method of amide synthesis using acyl chlorides
JP2005511782A (ja) ２−ハロゲンアシル−３−アミノ−アクリル酸−誘導体の製造方法
AT262274B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
NO170847B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-adamantanderivater
ES2370830T3 (es) Procedimiento para la producción de clorhidrato de (z)-1-fenil-1-dietilaminocarbonil-2-aminometil ciclopropano.
SU578870A3 (ru) Способ получени -(метоксиметил) фурилметил-6,7-бензоморфанов или морфинанов или их солей
US4350635A (en) N(2-Pyrrolidinylmethyl)meta-sulfonamido-benzamides
NO121950B (no)
Okuda et al. Polycyclic N-heterocyclic compounds. Part 61: A novel Truce–Smiles type rearrangement reaction of 4-(2-cyanovinyloxy) butanenitriles to give cycloalkeno [1, 2-d] furo [2, 3-b] pyridines
NO142301B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av heterocycliske benzamidforbindelser
Jiang et al. Reactions of methylenecyclopropanes and vinylidenecyclopropanes with N-fluorodibenzenesulfonimide
DK152752B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af l-sulpirid
Ma et al. Pd/Cu-catalyzed couplings of β-amino esters with aryl bromides. Synthesis of chiral 1, 2, 3, 4-tetrahydro-4-oxo-2-alkyl-1-quinolines
SU448644A3 (ru) Способ получени изоиндолиновых производных
KR20020052213A (ko) 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리미딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법
CH574921A5 (en) Anti-inflammatory alpha-aminophenyl carboxylic acids
NO152818B (no) Anordning for avslutning (terminering) av kanonkabel
NO142300B (no) Heterocykliske benzamidforbindelser for anvendelse som mellomprodukt ved fremstilling av et farmakologisk aktivt heterocyklisk benzamid
NO812871L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av n-substituerte n-pyrrolidiner
CN112574087B (zh) 一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法
CN107935909B (zh) 一种尼达尼布（nintedanib）及其中间体的合成方法
NO822471L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte pyrroler
NO136460B (no)
NO165419B (no) Innretning for laasing og frigjoering av gjenstander beregnet for offentlig bruk, saasom bagasjetraller.
US4190728A (en) Process for the production of lower alkyl 2-chloro-2-hydroxyiminoacetates