FI59794B - Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska benzamidfoereningar med biologisk aktivitet - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska benzamidfoereningar med biologisk aktivitet Download PDFInfo
- Publication number
- FI59794B FI59794B FI199873A FI199873A FI59794B FI 59794 B FI59794 B FI 59794B FI 199873 A FI199873 A FI 199873A FI 199873 A FI199873 A FI 199873A FI 59794 B FI59794 B FI 59794B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- heterocyclic
- sulfamoyl
- acid
- methoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
ΙνΛ^.Ι f oi KUULUTUSJULKAISU CQnQA
LBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 597 94 5¾¾¾ C (45) PatcaLti =y2nnctty 1C 10 ltdl
Patent n-ddelat V ' V (51) Kv.lk.3/lnt,CI.3 C 07 D 207/09 SUOMI —FINLAND (21) Puunttlhikemu*— Pattntansekning 1998/73 (22) Hakamitpilvl — Anseknliigntag 20.06.73 ^ (23) Alkuptlvi—Glltlfhctsdig 20.06.73 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offamllg 2b . 12.73 _ , , (44) Nlhtivlkslpsnon ja kuuLjulkalsun pvm. — ... 0,
Patent- oeh registerstyrelsen ' Anstfktn utlagd och utUkriftan publicarad 30.06.oi (32)(33)(31) Pyr<**«y «tuolkaua—Bajird prloritat 23.06.72 USA(US) 265803, 06.12.72 Iso-Britannia-
Storbritannien(GB) 5Ö2U0 (71) Canada Packers Inc., 95 St. Clair Avenue West, Toronto, Ontario MW 1P2, Kanada(CA) (72) Ctirad Podesva, Montreal, Quebec, William T. Scott, Ville de Lery, Quebec, Milada M. Navratil, Montreal, Quebec, Kanada(CA) (7*0 Berggren Oy Ab (5U) Menetelmä biologisesti aktiivisten heterosyklisten bentsamidiyhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av heterocykliskä benzamid-föreningar med biologisk aktivitet
Keksintö kohdistuu menetelmään eräiden tunnettujen biologisesti aktiivisten heterosyklisten bentsamidiyhdisteiden valmistamiseksi, jolloin käytetään hyväksi uutta yhdisteryhmää. Tarkemmin sanottuna keksintö kohdistuu menetelmään sellaisten heterosyklisten bentsamidiyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on seuraava yleiskaava : X 0 - -c - NH - CH~—L J (I) -0CH, C-Hc 5 2 b jossa X tarkoittaa sulfamoyyli-, N-alempi alkyyli-sulfamoyyli- tai N,N-di(alempi alkyyli)sulfamoyyliryhmää. Tämä menetelmä on uusi ja edullinen siinä suhteessa, että siinä on välivaiheena uusia yhdisteitä, jotka ovat heterosyklisiä bentsamidiyhdisteitä, joiden yleiskaava on 2 59794 - C - ΝΗ - CH2—^ ^ (II) Ν 0S1 i2H5 jossa tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää ja A tarkoittaa vetyatomia tai kloorisulfonyyliryhmää. Sanotun kaavan II mukaiset yhdisteet ovat itse biologisesti aktiivisia ja ne voidaan kaikki muuttaa sopivilla menetelmillä sanotun kaavan I mukaisiksi heterosyklisiksi bentsamideiksi.
Edellä olevan kaavan I mukaisia heterosyklisiä bentsamideja on aikaisemmin selostettu kanadalaisessa patentissa n:o 801 043, sekä ranskalaisessa BSM:ssa n:o 5916. Sanotuissa patenttijulkaisuissa tällaisten heterosyklisten bentsamidiyhdisteiden on selostettu olevan biologisesti aktiivisia ja niillä on osoitettu olevan käyttöä oksennuksen vastalääkkeinä sekä mielenterveydellisten sairauksien käsittelyssä. Otaksuttavasti tunnetuin tällainen yhdiste on nykyisin l-etyyli-2-(2-metoksi-5_sulfamoyylibentsamidometyyli)-pyr-rolidiini tai vaihtoehtoisesti N-/(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli/- 5-sulfamoyyli-o-anisamidi, jota yleensä sanotaan sulpiridiksi ja jota käytetään lääkeaineena depressiota estämään, kuumelääkkeenä sekä oksennuksen vastalääkkeenä sekä yleisimmin ruuansulatuksen säätäjänä.
Sanotuissa patenttijulkaisuissa selitetään kaavan I mukaisten heterosyklisten bentsamidiyhdisteiden valmistus siten, että tarkoitukseen sopiva etukäteen valmistettu 2-alkoksi-5~substituoitu bentsoehappo saatetaan reaktiokykyisen johdannaisensa muodossa, esimerkiksi happokloridina, reagoimaan sopivan esivalmistetun hetero-syklisen amiinin kanssa. Tämä tunnettu menetelmä esitetään seuraa-vassa: « 3 59794 X —C0C1
+ NHj - OHj—J
L IJ-QRl N
c2h5 (I) Ψ f i x —c - nh - CH2-y· ^ n ^ΐ^/-01*1 °2H5 jolloin ja X tarkoittavat samaa kuin edellä. Esimerkiksi valmistettaessa l-etyyli-2-(2-metoksi-5-sulfamoyylibentsamidometyyli)pyr-rolidiinia, ts. sulpiridia edellä sanotulla aikaisemmin tunnetulla menetelmällä, l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiini saatetaan reagoimaan 2-metoksi-5-sulfamoyylibentsoyylikloridin kanssa.
2,5-disubstituoitujen bentsoehappoyhdisteiden, kuten esimerkiksi 2-metoksi-5~sulfamoyylibentsoehapon valmistus on selostettu ranskalaisissa patenttijulkaisuissa 1 524 388 ja 1 525 352, vastaavasti. Ensin mainitun julkaisun mukaisesti yhdisteitä valmistetaan alkoksibentseenistä, kuten metoksibentseenistä (anisolista) kuusivaiheisella reaktiosarjalla, joka käsittää seuraavat vaiheet: kloori-sulfonointi p-alkoksibentseenisulfonyylikloridin valmistamiseksi, nitraus 3-nitro-4-alkoksibentseenisulfonyylikloridin valmistamiseksi, aminointi, jolla saadaan 2-nitro-4-sulfamoyylialkoksibentseeniä, nitroryhmän pelkistys vastaavan 2-amino-4-sulfamoyylialkoksibentsee-nin valmistamiseksi sekä aminoryhmän muuttaminen karbonihapporyhmäk-si, jolloin muodostuu haluttu 2-alkoksi-5~sulfamoyylibentsoehappo tavallisella kaksivaiheisella Sandmeyer’in reaktiolla, joka käsittää ensin aminoryhmän muuttamisen syaanoryhmäksi ja sen jälkeen syaano-ryhmän hydrolyysin. Sanotussa julkaisussa 2-alkoksi-5~sulfamoyyli-bentsoehapon kokonaissaalis on suuruusluokkaa 14 %.
Ranskalaisen patentin 1 525 352 mukaan haluttua 2-alkoksi- 5-sulfamoyyli-bentsoehappoa valmistetaan o-nitrofenolista kuusivaiheisella reaktiosarjalla, joka käsittää seuraavat vaiheet: alkyloin-ti, jolla saadaan vastaavaa o-nitroalkoksifenolia, kloorisulfonointi, jolla saadaan 3-nitro-4-alkoksibentseenisulfonyylikloridia, aminointi, jolla saadaan 2-nitro-4-sulfamoyylialkoksibentseeniä, nitroryhmän 4 59794 pelkistys, jolloin saadaan vastaavaa 2-amino-4-sulfamoyylialkoksi-bentseeniä sekä aminoryhmän muuttaminen karbonihapporyhmäksi, jolloin muodostuu haluttua 2-alkoksi~5-sulfamoyylibentsoehappoa jälleen tavallisella kaksivaiheisella Sandmeyer’in reaktiolla, joka käsittää ensin aminoryhmän muuttamisen syaanoryhmäksi ja sen jälkeen syaano-ryhmän hydrolyysin. Julkaisussa ei ole mainittu toisen kloorisulfo-nointivaiheen saalista, mutta vaikka se otaksuttaisiin 100 $:ksi, kokonaissaalis olisi vain suuruusluokkaa 10 %.
Molemmissa tapauksissa saatu 2-alkoksi-5-sulfamoyylibentsoe-happo täytyy (niin kuin sanotussa kanadalaisessa patentissa ja ranskalaisessa BSMrssa on selostettu) muuttaa happokloridiksi (tai muuksi reaktiokykyiseksi johdannaiseksi), joka sitten saatetaan reagoimaan aikaisemmin valmistetun heterosyklisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan haluttu heterosyklinen bentsamidiyhdiste. Vaikkakaan mainituissa kanadalaisessa tai ranskalaisissa patenteissa ei ole esitetty tietoja saantoarvoista, edellä sanotusta seuraa, että heterosyklisen bentsamidiyhdisteen kokonaissaalis kummallakaan valmistustavalla ei voi olla suurempi kuin 14 % ja todennäköisesti se on pienempi kuin 10 %.
Edellä sanotun mukaisesti nämä kaavan I mukaisten hetero-syklisten bentsamidiyhdisteiden ennestään tunnetut valmistusmenetelmät käsittävät lähinnä sopivasti substituoidun bentsoehapon, esimerkiksi 2-älkoksi-5~sulfamoyylibentsoehapon valmistuksen, sen muuttamisen reaktiokykyiseksi johdannaiseksi, sopivasti happokloridiksi, ja reaktiokykyä sen bentsoehappojohdannaisen kondensoimisen, joka johdannainen sisältää bentseenirenkaassa kaikki tarvittavat substituentit, sopivan heterosyklisen amiinin kanssa. Näissä tunnetuissa menetelmissä käytetään kaikkiaan kahdeksaa erillistä reaktiovaihetta.
Nyt on havaittu, että yleiskaavan I mukaisia tunnettuja he-terosyklisiä bentsamidiyhdisteitä voidaan valmistaa erittäin edullisilla menetelmillä, jotka käsittävät kaikkiaan vain kolme tai neljä erillistä reaktiovaihetta ennestään tunnettujen menetelmien kahdeksan vaiheen sijasta ja joilla saadaan suuria haluttujen yhdisteiden saaliita, erikoisesti 1-etyyli-2-(2-metoksi-5-suifamoyylibentsamidome tyyli)pyrrolidiinia (sulpiridia).
Tämän keksinnön mukaisesti aikaansaadaan menetelmä biologisesti aktiivisen heterosyklisen bentsamidiyhdisteen tai sen happo-additiosuolan valmistamiseksi, jolla yhdisteellä on yleinen kaava 5 59794 0 I- I! x O' I C- NH - CH~ —L J (I)
^ ^ N X
0CH3 A2H5 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja jolle menetelmälle on tunnusomaista, että heterosyklinen yhdiste, jolla on kaava - cl — NH — CH_—v J (Ha) d X N ^ °ri c2h5 jossa tarkoittaa vetyä tai metyyliä, alkyloidaan siinä tapauksessa, että tarkoittaa vetyä, vastaavaksi 2-metoksiyhdisteeksi, jonka jälkeen 2-metoksiyhdiste kloorisulfonoidaan vastaavaksi 5“kloorisulf onyyliyhdisteeksi, näin saadun yhdisteen 5-kloorisulfonyyliryhmä ammonolysoidaan ammoniakilla tai aminolysoidaan primäärisellä tai sekundäärisellä amiinilla vastaavaksi 5-sulfamoyyli-, N-alempi alkyyli-sulfamoyyli- tai N,N-di(alempi alkyyli)sulfamoyyliyhdisteeksi, ja lopuksi saatetaan tuote haluttaessa reagoimaan vastaavaksi happoadditiosuolaksi.
Kaavan Ila mukaista kloorisulfonointireaktion lähtöaineena käytettävää 5-substituoimatonta heterosyklistä bentsamidia voidaan käyttää vapaan emäksen tai suolan muodossa, esimerkiksi mineraalihapon, kuten kloorivetyhapon happoadditiosuolana. So-pivimmin sitä käytetään happoadditiosuolan muodossa.
6 59794
Kloorisulfonointireaktio voidaan suorittaa tavallisella menetelmällä. Sopivassa menetelmässä ylimäärä kloorisulfonihappoa saatetaan kosketukseen 5“Substituoimattoman kaavan Ha mukaisen heterosyklisen bentsamidin kanssa ja seosta kuumennetaan, edullisesti lämpötila-alueella 50-150°C, kunnes reaktio on tapahtunut oleellisesti täydellisesti.
Eräässä edullisessa menetelmässä näin muodostunutta 5“ kloorisulfonyyliyhdistettä ei eristetä, vaan se muutetaan suoraan vastaavaksi 5-sulfamoyyli-, N-alempi alkyylisulfamoyyli- tai N,N-di(alempi alkyyli)sulfamoyyliyhdisteeksi. 5~sulfamoyyliyhdiste muodostetaan sopivasti saattamalla 5~kloorisulfonyyliyhdiste reagoimaan väkevän ammoniakin kanssa, ja 5-N-alempialkyylisulfamoyyli-sekä 5~N,N-di(alempi alkyyli)sulfamoyyliyhdisteet muodostetaan edullisesti reaktiolla tarkoituksenmukaisesti substituoidun primäärisen tai vastaavasti sekundäärisen amiinin kanssa.
Keksinnön mukainen edullinen kaksivaiheinen menetelmä edustavan heterosyklisen bentsamidiyhdisteen, nimittäin sulpiridin, valmistamiseksi on esitetty asian selventämiseksi juoksukaaviossa I. Vaihtoehtoinen keksinnön mukainen menetelmä on esitetty juoksukaaviossa II käsittäen kolme vaihetta ja siten se on kaupallisesti vähemmän edullinen kuin ensin selostettu menetelmä. Vertailun vuoksi juoksukaaviossa-III on esitetty saman yhdisteen valmistusmenetelmä ranskalaisen patentin 1 524 388 ja (kahden viimeisen vaiheen ollessa kysymyksessä) ranskalaisen BSM:n 5916 mukaisena.
Juoksukaavio I
Keks intö 0 C - NH - CH0-k ^ OMe gt (Ha1)
Vaihe A (kloorisulfonoi- minen) 'k 0
cio0s —c- NH - CH ~L J
-OMe |.t 7 59794 (Hb')
Vaihe B (ammonolyysi) NH, - v > 0
HpNOpS——<! - NH - CHp-L / —OMe Et
(IM
Sulpiridi
Juoksukaavio II
Keksintö
O
il ^ M—c- NH - ch;— M^“°H Et
(HaM
Vaihe A (metylointi) esim. Me^^SO^ 0 — C - NH - CH-L ^ J— OMe
Et (Ha")
Vaihe B (kloorisulfonointi) Ψ-- C102S·—-C - NH - CH^- , 0Me Et
(Ilb M
Vaihe C (ammonolyysi) ψ -
. O
Η2Ν°23-γ<^ — C - NH - CH2—.
OMe L
(I’)
Sulpiridi 8 59794
Juoksukaavio III
Ennestään tunnettu menetelmä
Vaihe 1 (kloorisulfo- J nointi) ^ cio2s-|^ |i HNO,
Vaihe 2 (nitraus) v cio2s — OMe
Vaihe 5 (sulfamoyyli- (NH^)2CO^ ryhmän muo- » dostus) H2N02S —"— N°2 OMe
Vaihe 4 (nitro-ryh- H2 män pelkis- v tys) H2N02S'T^NVs^]— NH2 OMe (i) HN02
(ii) NaCN
9 59794
Vaihe 5 (aminoryhmän muut-taminen syaanoryh-mäksi)
H2N02S—— CN
OMe
Vaihe 6 (syaanoryhmän i^SO^ hydrolyysi) v
H2N02S C02H
OMe
Vaihe 7 (happokloridin muodostus) ψ H2N02^ 1—C0C1 + NH0CH0 -k.
OMe 2 2
Et
Vaihe 8 (amidoiminen) (j) H2N02S'T^SVHrC “NH-CH2 ^ ^ N ^
1 I
^v^^^-OMe Et
Sulpiridi
Verrattaessa edellä esitetyissä juoksukaavioissa kuvattuja menetelmiä voidaan huomata, että keksinnön mukaiset menetelmät, joissa lähdetään helposti saatavasta ja kaupasta ostettavissa olevasta 2-metoksi- tai 2-hydroksibensoehaposta, käsittävät vain kaksi tai kolme menetelmävaihetta, mikä on viisi tai kuusi vaihetta vähemmän kuin ennestään tunnetuissa menetelmissä, joissa lähdetään vastaavanlaisesta lähtöaineesta, anisolista. Menetelmän taloudelliset edut sekä yleensäkin soveltuvuus, joka johtuu kahdeksan meneteLmävaiheen vähenemisestä kolmeksi tai neljäksi keksinnön mukaisessa menetelmässä, 59794 ovat aivan ilmeiset. Nämä menetelmän edut johtuvat suoraan siitä, että yhdistetään 5”kloorisulfonyyliryhmä esivalmistettuun heterosykli-seen bentsamidiyhdisteeseen ja näin vältetään bensoehappo-osan muodostamiseksi tarvittavat pitkälliset ja hankalat substituoinnit. Lisäksi tämän keksinnön mukaisen menetelmän kolme vaihetta antavat erinomaisen kokonaissaaliin, joka on 70-80 % sulpiridia (erittäin puhdasta), kun taas aikaisemmin tunnetulla menetelmällä saaliit edellä sanottujen julkaisujen mukaan eivät ole suurempia kuin 14 ¾ (ranskalaisessa patentissa 1 524 388 saalis vaiheen 6 jälkeen, ts. 2-metoksi-5_sulfamo-yylibentsoehapon määrä on vain 13,5 %)·
Keksintöä selvennetään seuraavien esimerkkien avulla, jotka ovat tarkoitetut vain keksinnön lähempään kuvaamiseen.
Esimerkki 1 l-etyyli-2-(2-metoksi-5-sulfamoyylibentsamidometyyli)pyrrolidiini 4,8 g (0,016 moolia) l-etyyli-2-(2-metoksibentsamidometyyli)-pyrrolidiini-hydrokloridia lisättiin pienissä erissä 46,6 g:aan kloo-risulfonihappoa, joka oli jäähdytetty lämpötilaan 0-5°C. Seosta sekoitettiin 75°C:ssa 6 tunnin ajan, jäähdytettiin 30°C:een ja kaadettiin sitten seokseen, joka sisälsi 60 g murskattua jäätä ja 40 g väkevää ammoniumhydroksidia (ammoniakkilähteenä). Saatua liuosta sekoitettiin lämpötilassa 60°C 6 tunnin ajan, minkä jälkeen kiinteät aineet erotettiin suodattamalla, ja kuivattiin 0-5°C:ssa, jolloin saatiin 5,0 g (saalis 92 %) lähes valkeaa kiinteää ainetta.
Osa vapaasta emäksestä muutettiin hydrokloridisuolaksi ja näyte sitä kiteytettiin metanolista.
Sulamispiste: 233~234°C.
Alkuaineanalyysi: 0(¾) H (¾) N (¾) S (%) 01(¾)
Lasketut arvot kaavalle C15H24N3°4SC1: 47,67 6,40 11,12 8,48 9,38 saatu: 47,88 6,52 11,95 8,60 9,19
Esimerkki 2 l-etyyli-2-(2-metoksi-5-sulfamoyylibentsamidometyyli)pyrrolidiini Liuos, joka sisälsi 7,9 g (0,03 moolia) l-etyyli-2-(2-metoksibentsamidometyyli)pyrrolidiinia 18 ml:ssa metyleenikloridia, tehtiin happamaksi kloorivetykaasulla'ja liuos lisättiin sitten 87,4 g:aan (0,75 moolia) kloorisulfonihappoa. Saatua liuosta kuumennettiin 75°C:ssa 6 tunnin ajan, metyleenikloridi tislattiin pois tänä aikana. Jäähtynyt seos kaadettiin hitaasti murskatun jään ja ammoniumhydroksidin seokseen, jolloin pH pysyi koko ajan emäksisellä puolella. Saatu suspensio uutettiin kloroformilla, uutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin yläpuolella ja kloroformi tis- U 59794 lättiin pois, jolloin saatiin haluttu tuote hyvänä saaliina. Analyysiä varten otettu näyte kiteytettiin kloroformista.
Sulamispiste: 177-179°C.
Osa muutettiin hydrokloridisuolaksi käsittelemällä kloorivedyllä etanolissa sekä kiteytettiin analyysiä varten metanolista. Sulamispiste: 233-234°C.
Alkuaineanalyysi: C (%) H (?) N (#) Cl (#) S (%)
Lasketut arvot kaavalle C15H24C1N3°4S: 47,67 6,40 11,12 9,38 8,48 saatu: 47,98 6,52 11,45 9,19 8,60 Lähtöaineena käytetty l-etyyli-2-(2-metoksibentsamidometyy- li)pyrrolidiini valmistettiin jollakin seuraavista menetelmistä:
Menetelmä A
2,27 g Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidiä (0,011 moolia) lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,52 g (0,01 moolia) 2-metoksi-bensoehappoa ja 1,28 g (0,01 moolia) l-metyyli-2-aminoetyylipyrroli-diinia 10 ml:ssa asetonitriiliä. Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan. Saostunut N,Nf-disykloheksyyliurea poistettiin suodattamalla ja emäliuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin kloroformiin, liuos pestiin hyvin vedellä ja kloroformi kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin jäännökseksi jäi 2,34 g (saalis 90 %) haluttua tuotetta vaaleankellanruskeana öljynä. Tämä tuote osoitettiin identtiseksi alkuperäisnäytteen kanssa ohutkerroskromato-grafian avulla ja vertaamalla infrapuna-liuosspektrejä.
Menetelmä B
l-etyyli-2-(2-metoksibentsamidometyyli)pyrrolidiini 2,8 g silikonitetrakloridia (0,0165 moolia) lisättiin hitaasti hyvin sekoitettavaan liuokseen, joka sisälsi 6 g 2-metoksi-bentsoehappoa (0,0396 moolia), 6,7 g trietyyliamiinia (0,066 moolia) ja 4,22 g N-etyyli-2-aminoetyylipyrrolidiinia. (0,033 moolia) 225 ml:ssa tolueenia. Saatua seosta keitettiin palauttaen 3 tunnin ajan, minkä jälkeen saostuneet kiinteät aineet erotettiin suodattamalla ja pestiin tolueenilla. Yhdistetyt tolueenisuodokset ja pesuvedet pestiin 100 ml:11a 2-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta, 100 ml:11a vettä sekä kuivattiin ja tolueeni tislattiin pois alennetussa paineessa, jolloin saatiin 7,9 g (saalis 91 %) haluttua tuotetta vaaleankellanruskeana öljynä. Osa siitä muutettiin hydrokloridisuolaksi käsittelemällä kloorivedyllä metyylietyyliketonissa sekä kiteytettiin analysoimista varten samasta liuottimesta.
Sulamispiste: 174-176°C.
i2 59794
Alkuaineanalyysi: C (%) H (#) N ($) Cl (5S)
Lasketut arvot kaavalle C15H23C1N2°2: 60,29 7,75 9,37 11,86 saatu: 60,53 7,65 9,56 12,05
Menetelmä C
Osa (a) l-etyyli-2-(2-hydroksibentsamidometyyli)pyrrolidiini 25 g tionyylikloridia (0,21 moolia) lisättiin suspensioon, joka sisälsi 28 g salisyylihappoa (0,203 moolia) 150 ml:ssa petroli-eetteriä (30-60°), jossa oli 0,1 g pyridiiniä. Seosta kuumennettiin 40°C:ssa 2 1/2 tunninhan, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin tuote vaaleankeltaisena öljynä, joka puhdistettiin tislaamalla ja saatiin väritöntä öljyä hyvänä saaliina. Kp. 55-60°/l mm Hg.
Liuos, joka sisälsi 6,2 g salisylyylikloridia (0,039 moolia) 33 ml:ssa kloroformia, lisättiin hitaasti lämpötilassa 0-5°C liuokseen, joka sisälsi 5 g l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia (0,039 moolia) 5 ml:ssa kloroformia. Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan ja se tehtiin sitten emäksiseksi (pH 10-11) väkevällä ammoniumhydroksidivedellä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin yläpuolella ja kloroformi tislattiin pois, jolloin saatiin tuote vaaleankellanruskeana öljynä täydellisenä saaliina (100 %).
Osa (b) l-etyyli-2-(2-metoksibentsamidometyyli)pyrrolidiini 5,5 g dimetyylisulfaattia (0,044 moolia) lisättiin huoneen lämpötilassa suspensioon, joka sisälsi 9,7 g l-etyyli-2-(2-hydroksi-bentsamidometyyli)pyrro3idiinia, joka oli saatu osan (a) menetelmällä, sekä 10,9 g vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,078 moolia) 150 ml:ssa asetonia. Seosta keitettiin palauttaen 18 tunnin ajan ja asetoni tislattiin pois mahdollisimman täydellisesti. Jäännös erotettiin metyleenikloridiin ja veteen, orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatin yläpuolella. Metyleenikloridi tislattiin pois, jolloin saatiin tuote vaaleankeltaisena öljynä (saalis 78 %).
Osa siitä muutettiin hydrokloridisuolaksi käsittelemällä kloorivedyllä metanolissa sekä kiteytettiin analysoimista varten raetyy-lietyyliketonista.
Sulamispiste: 176-179°C'.
13 5 9 V 9 4
Alkuaineanalyysi: C (?) H (?) N (?) Cl (?) lasketut arvot kaavalle C15H23C1N202: 60,29 7,75 9,37 11,86 saatu: 60,53 7,65 9,56 12,05 t • - '
Claims (5)
1. Menetelmä biologisesti aktiivisen heterosyklisen bentsamidi-yhdisteen tai sen happoadditiosuolan valmistamiseksi, jolla yhdisteellä on yleinen kaava 0 - X-— C - NH - CH2_1^ (I) - OCHj c2h5 jossa X tarkoittaa sulfamoyyli-, N-alempi alkyyli-sulfamoyyli- tai N,N-di(alempi alkyyli)sulfamoyyliryhmää, tunnettu siitä, että heterosyklinen yhdiste, jolla on kaava .. 0 - —C - NH - CH2-L J (Ha) ^^L0Rl jossa tarkoittaa vetyä tai metyyliä, alkyloidaan siinä tapauksessa, että R^ tarkoittaa vetyä, vastaavaksi 2-metoksiyhdisteeksi, jonka jälkeen 2-metoksiyh-diste kloorisulfonoidaan vastaavaksi 5~kloorisulfonyyliyhdisteeksi, näin saadun yhdisteen 5'kloorisulfonyyliryhmä ammonolysoidaan ammoniakilla tai aminolysoidaan primäärisellä tai sekundäärisellä amiinilla vastaavaksi 5-sulfamoyyli-, N-alempi alkyyli-sulfamoyyli- tai N,N-di-(alempi alkyyli)sulfamoyyliyhdisteeksi, ja lopuksi saatetaan tuote haluttaessa reagoimaan vastaavaksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 5”kloorisulfonyyliyhdiste muutetaan suoraan, eristämättä, vastaavaksi 5-sulfamoyyli-5N-alempi alkyylisulfamoyyli- tai 5-N,N-di(alempi alkyyli)sulfamoyyliyhdisteeksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnet-' t u siitä, että kaavan Ha mukainen heterosyklinen bentsamidiyhdis- te jota käytetään lähtöaineena kloorisulfonointireaktiossa, on happoadditiosuolan muodossa.
4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kloorisulfonoimisreaktio saatetaan-tapahtumaan kuumentamalla kaavan Ha mukaisen 5~substituoimattoman bentsamidiyhdisteen seosta ylimäärän kanssa kloorisulfonihappoa.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu 15 ’ 59794 siitä, että kloorisulfonoimisreaktio saatetaan tapahtumaan kuumentamalla seosta lämpötila-ssa 50-150°C, kunnes reaktio on tapahtunut oleellisesti täydelleen.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26580372A | 1972-06-23 | 1972-06-23 | |
| US26580372 | 1972-06-23 | ||
| GB5624072 | 1972-12-06 | ||
| GB5624072 | 1972-12-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI59794B true FI59794B (fi) | 1981-06-30 |
| FI59794C FI59794C (fi) | 1981-10-12 |
Family
ID=26267599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI199873A FI59794C (fi) | 1972-06-23 | 1973-06-20 | Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska benzamidfoereningar med biologisk aktivitet |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR211685A1 (fi) |
| CA (1) | CA982589A (fi) |
| CH (1) | CH584688A5 (fi) |
| DE (1) | DE2331959A1 (fi) |
| DK (1) | DK136359B (fi) |
| ES (1) | ES416231A1 (fi) |
| FI (1) | FI59794C (fi) |
| FR (1) | FR2189062A1 (fi) |
| NL (1) | NL7308729A (fi) |
| NO (1) | NO142301B (fi) |
| SE (1) | SE389107B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2445829A2 (fr) * | 1978-02-27 | 1980-08-01 | Synthelabo | Methoxy-2 benzamides et leur application en therapeutique |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| ES403003A1 (es) * | 1972-05-19 | 1973-06-16 | Lepori Renault | Nuevo procedimiento para la preparacion de la 2-metoxi 5- sulfamoil benzoil (n etil) 2-pirrolidinometilamina. |
-
1973
- 1973-06-18 CH CH898773A patent/CH584688A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-19 SE SE7308591A patent/SE389107B/xx unknown
- 1973-06-20 FR FR7322534A patent/FR2189062A1/fr active Granted
- 1973-06-20 FI FI199873A patent/FI59794C/fi active
- 1973-06-21 DK DK343973A patent/DK136359B/da unknown
- 1973-06-22 AR AR24866373A patent/AR211685A1/es active
- 1973-06-22 DE DE19732331959 patent/DE2331959A1/de active Pending
- 1973-06-22 CA CA174,723A patent/CA982589A/en not_active Expired
- 1973-06-22 NL NL7308729A patent/NL7308729A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-06-22 NO NO259273A patent/NO142301B/no unknown
-
1975
- 1975-09-18 ES ES416231A patent/ES416231A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2331959A1 (de) | 1974-01-10 |
| FR2189062A1 (en) | 1974-01-25 |
| ES416231A1 (es) | 1976-05-01 |
| SE389107B (sv) | 1976-10-25 |
| CA982589A (en) | 1976-01-27 |
| DK136359B (da) | 1977-10-03 |
| FI59794C (fi) | 1981-10-12 |
| AR211685A1 (es) | 1978-02-28 |
| CH584688A5 (fi) | 1977-02-15 |
| NL7308729A (fi) | 1973-12-27 |
| FR2189062B1 (fi) | 1976-09-03 |
| NO142301B (no) | 1980-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4152326A (en) | Cyclic sulphonyloxyimides | |
| US3852338A (en) | N-substituted phenylalanine derivatives | |
| SU718009A3 (ru) | Способ получени 1-нитро-9-алкиламиноалкиламинакридинов или их солей | |
| Rozentsveig et al. | Amidine derivatives of α-arylglycines from N-(1-aryl-2, 2, 2-trichloroethyl) amides of arenesulfonic acids and secondary amines | |
| FI59794B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska benzamidfoereningar med biologisk aktivitet | |
| US20230242476A1 (en) | A process for the purification of (r)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate | |
| Raasch | S-aroyl-, S-thioaroyl-, and S-imidoylhydrosulfamines | |
| PT1607090E (pt) | Azimadolina para o tratamento da síndrome do cólon irritável | |
| Maclaren | 2-Oxothiazolidine-4-carboxylic acid and related substances | |
| FI63750C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-oxo-pyrrolidin-n-alkylamider | |
| ES2327816T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de esteres de acido amico. | |
| CA2046293C (en) | Preparation of substituted ethenes | |
| US2532547A (en) | Z-aminoalkyl-glyoxaline derivatives | |
| FI59793C (fi) | Mellanprodukt foer framstaellning av en heterocyklisk benzamid med farmakologisk aktivitet och foerfarande foer framstaellning av mellanprodukten | |
| Pan et al. | Diastereospecific synthesis of trans-2, 3-diaryl-1-aminocyclopropanecarboxylic acids | |
| US6284901B1 (en) | Dinitrile intermediates for the synthesis of omapatrilat and methods for producing same | |
| NO774035L (no) | Nye 2-sulfonyl (resp. -sulfinyl)-2`-aminoacetofenoner og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| Okada et al. | Aromatic nucleophilic substitution. X. Confirmation of the anionic. SIGMA. complex in the base-catalyzed smiles rearrangement of 2-(acetylamino) ethyl 2, 4-dinitrophenyl ether in dimethyl sulfoxide. | |
| US6300503B1 (en) | Hydantoin intermediates for the synthesis of omapatrilat and methods for producing and using the same | |
| SU470957A3 (ru) | Способ получени производных 4-аминопирролин-3-она-2 или их солей | |
| Coutts et al. | The Synthesis of Some Analogs of the Hallucinogen 1-(2, 5-Dimethoxy-4-methyl-phenyl)-2-aminopropane (DOM). III. Some Derivatives of 3-phenylalanine | |
| JPS6055514B2 (ja) | イソ−イミドまたはイソ−イミド及びイミドの混合物の製造方法 | |
| CA1099719A (en) | Process for the preparation of n-(1-benzylpiperid-4- yl)-benzamides | |
| Bojarska‐Dahlig | On the synthesis of derivatives of N‐(4‐pyridonyl)‐oxyacetic acid | |
| US3951997A (en) | Cyclic sulphoximides |