NO140593B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av antelmintisk virksomme basisk substituerte 2-karbalkoksyamino-benzimidazolyl-5-(6)-fenyletere og -ketoner - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av antelmintisk virksomme basisk substituerte 2-karbalkoksyamino-benzimidazolyl-5-(6)-fenyletere og -ketoner Download PDFInfo
- Publication number
- NO140593B NO140593B NO753083A NO753083A NO140593B NO 140593 B NO140593 B NO 140593B NO 753083 A NO753083 A NO 753083A NO 753083 A NO753083 A NO 753083A NO 140593 B NO140593 B NO 140593B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- ethoxy
- formula
- phenoxy
- nitrobenzene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 title claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 5
- -1 cyanamide carboxylate Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 150000004987 o-phenylenediamines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 70
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 70
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- GSEQKTXBQNBKLO-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-4-nitrophenoxy)phenol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC(OC=2C=CC(O)=CC=2)=C1 GSEQKTXBQNBKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KSMADNHOMFSUHS-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-4-nitrophenoxy)phenol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC(OC=2C=C(O)C=CC=2)=C1 KSMADNHOMFSUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- OXDAURKLKJSDFM-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-[4-(2-piperidin-2-ylethoxy)phenoxy]aniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC(OC=2C=CC(OCCC3NCCCC3)=CC=2)=C1 OXDAURKLKJSDFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQYNQCKMHUDPKK-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-4-nitrophenyl)sulfanylphenol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC(SC=2C=CC(O)=CC=2)=C1 KQYNQCKMHUDPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FRSLOYSJKGSLNO-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxyphenoxy)-2-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C=C(N)C(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 FRSLOYSJKGSLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465677 Ancylostomatoidea Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- HPPFZHLZRUWMAE-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3-nitrophenyl)-(4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 HPPFZHLZRUWMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKLVOANDKUTDPE-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenoxy]-2-nitroaniline Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1 ZKLVOANDKUTDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical compound CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine Chemical compound ClCCN1CCCCC1 WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQGOREBVVMCJMY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-4-nitrophenoxy)phenol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC(OC=2C(=CC=CC=2)O)=C1 MQGOREBVVMCJMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBMPEROJXIGEPL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(diethylamino)ethoxy]phenoxy]benzene-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(N)C(N)=C1 WBMPEROJXIGEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHCZRASJLWLWKH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-piperidin-2-ylethoxy)phenoxy]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1OC1=CC=CC(OCCC2NCCCC2)=C1 MHCZRASJLWLWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBEYWUFFGSQDFL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(dimethylamino)propoxy]phenoxy]benzene-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCCOC1=CC=CC(OC=2C=C(N)C(N)=CC=2)=C1 QBEYWUFFGSQDFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEPXRSGENFMYGT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenoxy]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1OC1=CC=C(N)C(N)=C1 DEPXRSGENFMYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKVAAFRRUTXZMX-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-(diethylamino)ethoxy]phenoxy]-2-nitroaniline Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1 WKVAAFRRUTXZMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIFUFHPJAWOVJB-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenoxy]-2-nitroaniline Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC(OC=2C=C(N)C(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 AIFUFHPJAWOVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBHRUPHJTRMMME-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[3-(dimethylamino)propoxy]phenoxy]-2-nitroaniline Chemical compound CN(C)CCCOC1=CC=CC(OC=2C=C(N)C(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 QBHRUPHJTRMMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APFLCRHULZNMJU-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]sulfanyl-2-nitroaniline Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1SC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1 APFLCRHULZNMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001147672 Ancylostoma caninum Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000242711 Fasciola hepatica Species 0.000 description 1
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 1
- 241000243974 Haemonchus contortus Species 0.000 description 1
- 241000545744 Hirudinea Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001547406 Hyostrongylus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042566 Superinfection Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 1
- 241000243796 Trichostrongylus colubriformis Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- LAIAZHBFVGBPJZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl n-[bis(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound CCC(C)OC(=O)N=C(SC)SC LAIAZHBFVGBPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAHVZDIVLKZJB-UHFFFAOYSA-N butyl n-[bis(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound CCCCOC(=O)N=C(SC)SC UIAHVZDIVLKZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRQOAAZKQMGYEW-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[bis(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C(SC)SC DRQOAAZKQMGYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- AKTCWMGOTIZHBA-UHFFFAOYSA-N methyl N-[butylsulfanyl(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound COC(=O)N=C(SCCCC)SC AKTCWMGOTIZHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- YWCWHSIFIFBXDN-UHFFFAOYSA-N methyl n-[bis(butylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound CCCCSC(=NC(=O)OC)SCCCC YWCWHSIFIFBXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCBJJCQPMXGINF-UHFFFAOYSA-N methyl n-[bis(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound COC(=O)N=C(SC)SC LCBJJCQPMXGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LANMVIAFKMWMHE-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-[bis(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound CSC(SC)=NC(=O)OC(C)C LANMVIAFKMWMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JUHMYLPYAJESKO-UHFFFAOYSA-N propyl n-[bis(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound CCCOC(=O)N=C(SC)SC JUHMYLPYAJESKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035938 sexual maturation Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)OC(Cl)=O UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N trans-but-2-ene Chemical group C\C=C\C IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
2-karbalkoksyamino-benzimidazolderivater med alkyl-, acyl-, fenoksy- og fenyltiorester i 5(6)-stilling er kjent som antelmintika (P. Actor og andre, Nature 215, 321 (1967); DOS 2.029.637 og 2.164.690).
Oppfinnelsens gjenstand er analogifremgangsmåte til fremstilling av antelmintisk virksomme basisk substituerte 2-karbalkoksyamino-benzimidazolyl-5(6)-fenyleter og -ketoner med formel (1)
hvori R-j betyr alkyl med 1 til 4 C-atomer, X betyr oksygen, svovel eller ^C=0, Y betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 4 C-atomer og og R2 betyr en alkylrest med 1 til 4 C-atomer, idet de to rester R^ og R2 .sammen med N-atomet som bærer dem også kan bety piperidin- eller morfolin-ringen.
Som alkylrester i substituéntene R-^, R2 og R3 kommer det spesielt i betraktning metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sekundært butyl og tertiært butyl. Som alkylengruppe Y kommer det spesielt på tale etylen-, propylen-, butylen-, metyletylen-, metylpropylen og dimetyletylengruppen.
Analogifremgangsmåten til fremstilling av basisk substituerte 2-karbalkoksy-amino-benzimidazolyl-5(6)-fenyletere og
-ketoner med formel (1), hvori R^, R2, R3, X og Y har ovennevnte betydning, er karakterisert ved at et o-fenylendiaminderivat med formel (2):
hvori R^, 'Rg, X og Y har samme betydning som angitt i formel (1), a) kondenseres med et alkyl-S-metyl-tiourinstoff-karboksylat med formel (3)
hvori Rj har ovenfor angitt betydning, eller
b) kondenseres med et cyanamid-karboksylat med formel (4)
hvori Rj har overnevnte betydning, i begge tilfeller i et pH-område fra 1 til 6, fortrinnsvis 2 til 5» eller c) omsettes med en bis-alkyl- eller bis-aryltio-metylen-aminomaursyreester med formel (5) hvori Rg har den for R^ under formel (1) angitte betydning og R^ og R,- enten er like eller forskjellige og betyr en alkylrest med 1 til 4 C-atomer, en alkenylrest med 3 til 5 C-atomer, en cykloheksylrest eller en eventuelt substituert fenyl- resp. benzylrest med formel (6) resp. (7)
idet for Z uavhengig av hverandre står halogen, metyl eller nitro, eller hvori R^ og R^ også kan være forbundet til en ring
som inneholder 2 eller 3 metylengrupper, og hvori n betyr tallene 0, 1 eller 2.
De ifølge oppfinnelsen oppnådde 2-karbalkoksyamino-benzimidazolyl-5(5)_fenyletere med formel (1) kan,
hvis ønsket, ved tilsetning av en fysiologisk tålbar syre overføres i det tilsvarende salt; som syrer egner det seg dertil uorganiske syrer som f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller organiske syrer som f.eks. eddiksyre, melkesyre, acetursyre, ravsyre, vinsyre, glukoronsyre eller sitron-syre.
Spesielt godt virksomme er slike forbindelser med formel (1), hvori og R2 betyr metyl eller etyl eller sammen med N-atomet som bærer dem, danner piperidinringen, hvori Y betyr -(CH2)2~ eller -(CHg)^- og betyr metyl,
mens X betyr oksygen, svovel eller ^;C=0.
Reaksjonsforløpet kan gjengis med nedenstående skjema:
For gjennomføring av reaksjonen ifølge punkt a) blan-der man i første rekke S-metyl-tiourinstoffsulfat med formel (8)
og en klormaursyreester med formel (9), hvori R3 har samme betydning som i formel (1), i vann, tilsetter dråpevis en sterkt base, eksempelvis 25%-ig natronlut, idet temperaturen holdes lav, fortrinnsvis rundt 0°C. Alkyl-S-metyl-tiourinstoff-karboksylatet som danner seg med formel (3) behøver ikke å isoleres.
Som klormaursyreestere med formel (9) kommer det eksempelvis på tale:
klormaursyre-metylester
klormaursyre-etylester
klormaursyre-propylester
klormaursyre-isopropylester
klormaursyre-butylester
klormaursyre-isobutylester
klormaursyre-tertiærbutylester.
pH-området av reaksjonsblandingen som er dannet som nevnt ovenfor innstilles deretter fortrinnsvis på en verdi mellom 2 og 5, hensiktsmessig ved tilsetning av en organisk syre som eddiksyre eller melkesyre. Deretter tilsettes o-fenylendiaminderivatet med formel (2), enten som fri base eller som syreaddisjonssalt, eksempelvis som hydroklorid. I sistnevnte tilfelle kan det være fordelaktig å tilsette et alkalisalt av en organisk syre som puffer.
Videre får man ved reaksjonen ifølge punkt a) de til ovennevnte forbindelser svarende 2-karbetoksyamino-, 2-karbopro-poksyamino-, 2-karboisopropoksyamino-, 2-karbobutoksyamino-, 2-karbo-sekundær-butoksyamino- og 2-karbo-tertiær-butoksyamino-analoger samt av samtlige nevnte forbindelser de analoge tioetere og ketoner.
For gjennomføring av reaksjonen ifølge punkt b)
setter man i første rekke en klormaursyreester med formel (9), slik den også anvendes for fremgangsmåten ifølge punkt a) til en vandig suspensjon av cyanamid i form av et salt, fordelaktig av kalsium-saltet (10), idet man holder reaksjonstemperaturen ved avkjøling mellom 40 og 6 0°C.
Etter frafiltrering av utskilte mørke biprodukter får man cyanamidkarboksylatet med formel (4) i filtratet.
Det således dannede cyanamidkarboksylat (4) blandes
med et o-fenylendiaminderivat (2) og blandingen innstilles ved tilsetning av en mineralsyre, eksempelvis konsentrert saltsyre til en pH-verdi mellom 1 og 6, fortrinnsvis mellom 2 og 4. For omsetning holder man reaksjonsblandingen hensiktsmessig mellom 30 og 100°C, nemlig alt etter reaktiviteten av o-fenylendiaminderivatet mellom 30 minutter og 10 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen isoleres det utfelte reaksjonsprodukt (1) ved frafiltre-
ring og vasking.
o-fenylendiaminderivatet (2) kan enten kondenseres
som fritt amin på ovennevnte måte med et alkyl-S-metyl-tiourinstoff-karboksylat (3) eller i form av dets syreaddisjonssalt med en egnet uorganisk eller organisk syre som saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, oksalsyre eller lignende.
For gjennomføring av reaksjonen ifølge punkt c) om-setter man hensiktsmessig 1 mol av o-fenylen-diamin-derivåtet med formel (2) med 1 mol av bis-alkyl- eller bis-aryl-tio-metylenamino-maursyreesteren i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, dioksan, isopropyleter eller kloroform ved forhøyet temperatur, hensiktsmessig ved det anvendte oppløsningsmiddels koke-temperåtur.
Man kan ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen frem-stille bis-alkyl- eller aryltio-metylenamino-maursyreesteren også først i reaksjonskaret fra hydrokloridet av imino-ditiokarbonsyre-esteren ved tilsetning av en klormaursyreester med formel (9), slik den anvendes også til gjennomføring av fremgangsmåten ifølge punkt a).
I dette tilfellet må det være tilstede en syreakseptor som kan være en organisk eller uorganisk base som natriumhydroksyd, natriumbikarbonat eller trietylamin. Som reaksjonsmedium egner det seg polare og upolare oppløsningsmidler som eter, aceton, dioksan, vann, dimetylformamid, benzen eller cyklohexan, idet man lar temperaturen fortrinnsvis ikke stige over 20°C.
Bis-alkyl- eller bis-aryltio-metylenamino-maursyre-estrene er tilgjengelige fra de tilsvarende ditio-imino-karbon-syréestere ved omsetning med klormaursyreestere med formel (9)
ifølge US-patent nr. 3.526.290.
Som eksempler for bis-alkyl- eller bis-aryltio-metylen-aminomaursyreestere skal nevnes: bis-metyltio-metylenamino-maursyre-metylester
bis-metyltio-metylenamino-maursyre-etylester
bis-metyltio-metylenamino-maursyre-propylester
bis-metyltio-metylenamino-maursyre-isopropylester
bis-metyltio-metylenamino-maursyre-butylester
bis-metyltio-metylenamino-maursyre-sek.butylester
bis-butyltio-metylenamino-maursyre-metylester
metyltio-butyltio-metylenamino-maursyre-metylester allyltio-cyklohexyltio-metylenamino-maursyre-metylester metyltio-fenyltio-metylenamino-maursyre-metylester metyltio-(3,4-diklor-benzyl-tio)-metylenamino-maursyre-metylester eller
metyltio-(2-klor-4-metylfenyltio)-metylenamino-maursyre-metylester.
Som utgangsmaterial anvendte o-fenylendiaminderviat med formel (2) fåes ved reduksjon av en tilsvarende aminonitroderi-vat med formel (11) , hvori X og Y har samme betydning som i formel (1). Reduksjonen kan eksempelvis foregå ved hydrering i nærvær av Raney-nikkel og et oppløsningsmiddel som metanol eller dimetylformamid ved temperaturer mellom 20 og 60°C eller ved behandling med reduserende stoffer som natriumditionit.
Amino-nitroderivatene med formel (11) oppvarmes på sin side ved reaksjon av tilsvarende hydroksy-nitraminodifenyleter med formel (13), hvori X har samme betydning som formel (1), hensiktsmessig i form av dets alkalisalt, fortrinnsvis natriumsaltet med en basisk forbindelse med formel (12), hvori Y har samme betydning som for formel (1) og W betyr en avgangsgruppe som halogen, eksempelvis klor, brom eller jod, eller som resten av en uorganisk eller organisk oksygenholdig syre, som en sulfat- eller p-toluen-sulfonsyregruppe, i et hensiktsmessig aprotisk dipolart oppløsnings-middel som aceton, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd eller i en alkohol som metanol eller etanol ved høyere temperatur, fortrinnsvis det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt. Etter av-sluttet reaksjon fjernes oppløsningsmidlet ved destillering og residuet opparbeides etter behandlingen med en base som fortrinnsvis ammoniakk eller et alkalihydroksyd som natronlut under anvendelse av et med vann ikk blandbart oppløsningsmiddel, som eddikester, metylendiklorid eller kloroform.
Hydroksy-nitramin-difenyleteren med formel (13) be-handles på sin side ved behandling av det tilsvarende metoksyderi-vat med formel (14), hvori X har samme betydning som for formel (1), med sterke mineralsyrer som fortrinnsvis bromhydrogensyrer eller organiske forbindelser som kan avspalte slike syrer, som pyridin-hydroklorid, ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis kokepunktet av den vandige oppløsning av denne syre eller oppløsningen av den saltaktige organiske forbindelse, i den til grunn liggende base, f.eks. pyridin i tilfellet av pyridin-hydrokloridet, og reaksjonsproduktet isoleres ved fortynning med vann.
De ifølge oppfinnelsen oppnåelige stoffer er verdi-fulle kjemoterapeutika og egner seg til bekjempelse av parasitære sykdommer hos mennesker og dyr. Disse produkter utfolder en spe-siell virkning overfor Ankylostomer, er imidlertid også fremragende virksomme overfor andre helminter, som f.eks. Haemonchus, Oster-taiga, Hyostrongylus, Trichostrongylus, Cooperia samt leverigle (Fasciola hepatica) og mange andre. Spesielt utpreget er virkningen overfor hakeorm, som fremfor alt angriper mennesker, kjøtt-etere, men også drøvtyggere og frembringer betraktelige sunnhets-messige og økonomiske skader.
Forbindelsene med formel (1) kan anvendes som antelmintika i human- og veterinærmedisin. De administreres alt etter tilfellets stilling i doseringer mellom 0,5 og 50 mg/kg legemsvekt 1 til 14 dager.
For fastlegning av virkningen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen gjennomføres etter valg kjemo-terapteutiske undersøkelser på hund eller sau. Sistnevnte infi-seres eksperimentelt med larver av Ancylostoma caninum, sistnevnte med larver av Haemonchus contortus og Trichostrongylus colubriformis. Forsøksdyrene holdes i flislagte bokser som renses grundig daglig for å unngå superinfeksjoner. Etter ut-løp av prepatensperioden (tid mellom infeksjon og kjønsmodning av parasittene med begynnende utskillelse av formeringspro-dukter) bestemmes i den modifiserte McMaster-fremgangsmåte (se Tierårztl. Umschau 6, 209 - 210, (1951)) eggtallet pr. gram avføring (EpG). Umiddelbart deretter foregår behandling av dyrene, vanligvis 4 til 8 dyr pr. gruppe, minst imidlertid to, oralt eller subkutant, idet det appliseres en suspensjon av 0,5 til 10,0 mg/kg legemsvekt i hver gang en 1%- ig 10 ml av en tylosesuspensjon. Hver gang ved den 7., 14. og 28. dag etter behandlingen fastslås det igjen etter overnevnte fremgangsmåte eggtallet pr. gram avføring og dets endring bestemmes prosentu-elt til utgangsverdien før behandlingen. Eventuelt foregår ved overbevisende resultat en seksjon av forsøksdyrene og under-søkelse av fordøyelseskanalen på eventuelt ennu tilstedeværende nematoder.
Forsøkene fra nedenstående virkninger:
Fremgangsmåteproduktene virker såvel mot hakeorm som også gruppen av mave-tarm-strongylider ned til doseringer på mindre enn 10 mg/kg. De er spesielt ved den kombinerte virkning ved relativt lav dosering overlegen til behandling av flere gangers infeksjoner overfor de kjente 5(6)-substituerte
2-benzimidazolkarbaminater.
Eksempel 1 ( fremgangsmåte a).
Man lar det til en godt omrørt blanding av 13,2 g S-metyl-tiourinstoffsulfat i 20 ml vann og 8 ml klormaursyre-metylester ved en temperatur som ikke overstiger 10°C under is-avkjøling dryppe 27,5 g 25%- ig natronlut. Man etteromrører s time og tilsetter deretter en blanding av 24 ml iseddik og 120 ml vann.
Derpå tilsetter man 15,5 g 4-/~3-(2-piperidyl-etoksy)-fenoksy7-2-amino-anilin, oppløst i 120 ml isopropanol og oppvarmer 2 timer under tilbakeløp. Den varme oppløsning blandes med konsentrert ammoniakk dråpevis til alkalisk reaksjon, idet det utskiller seg en tykk grøt.
Man suger fra og renser råproduktet ved oppløs-ning i en blanding av 250 ml metanol og 20 ml 2N saltsyre ved 50°C, filtrerer med kull og igjen utfelling med ammoniakk.
Det nå rene 3-(2-piperidyl-etoksy)-fenyl-2-karbometoksyamino-benzimidazolyl-5(6)-eter suges fra og utvaskes med metanol og deretter vann.
Utbytte 13 g, smeltepunkt 200°C under spaltning.
For fremstilling av 4-/ 3~(2-piperidy1-etoksy)-fenoksy7-2-amino-anilin hydreres 17 g 4-_/ 3-(2-piperidyl-etoksy )-fenoksy7-2-amino-nitrobenzen i 200 ml dimetylformamid i nærvær av Raney-nikkel ved 50°C og et hydrogentrykk på 50 atmos-færer. Man frafiltrerer katalysatoren og inndamper filtratet til tørrhet. Etter fortynning med isopropanol kan det rå 4-/_ 3~
(2-piperidyl-etoksy-fenoksy7-2-amino-anilin anvendes direkte i overnevnte omsetning med S-metyltiourinstoffsulfat.
For fremstilling av 4-/ 3- (2-piperidyl-etoksy)-fenoksy7-2-amino-nitrobenzen oppløses i første rekke 6 g natrium i 500 ml absolutt étanol, tilsettes 64 g 4-(3-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen og oppløsningen inndampes i vakuum. Etter tørkning over fast etskali utfelles 70 g av natriumsaltet av 4-(3-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen.
Man omrører en blanding av 13,4 g av natriumsaltet av 4-(3-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen i 100 ml aceton med 7,5 g piperidino-ety1-klorid i 3 timer på dampbad. Deretter avdamper man oppløsningsmidlet i vakuum, oppløser residuet i fortynnet eddiksyre og gjør alkalisk med ammoniakk. For isoler-ing av fritt 4-/_ 3- (2-piperidyl-etoksy)-fenoksy/-2-amino-nitrobenzen opparbeides emulsjonen over eddikester og etter inndampning av oppløsningsmidlet fåes 17 g av forbindelse i oljeform som direkte kan anvendes i hydreringen.
4- (3-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen fåes
på sin side, idet man oppvarmer 190 g 4-(3-metoksy-fenoksy)-2- amino-nitrobenzen med ti ganger mengden 48%-ig vandig brom-hydrogensyre i 2 timer under tilbakeløp. Man inndamper deretter i vakuum, opptar residuet med natriumacetatoppløsning og ut-rører blandingen noen tid på dampbad. Man frasuger og renser råproduktet ved oppløsning i eddikester, filtrering med noe kull, inndampning i vakuum og utrøring av residuet med petrol-eter. På denne måte fremkommer 163 g rent 4-(3-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen av smeltepunkt 137°C.
Analogt fremstilles av de tilsvarende utgangsmaterialer
Eksempel 2.
3- (2-dimetylamino-etoksy)- feny1-2-karbometoksyamino-benzimida-zolyl-5(6)-eter, smeltepunkt 190°C under spaltning,
av 4-/_ 3~ (2-dimetylamino-etoksy )-fenoksy_7-2-amino-anilin,
over 4-(3-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 137°C og 4-/_ 3-(2-dimetylamino-etoksy )-f enoksy/-2-amino-nitrobenzen
(oljeaktig) . Eksempel 3-3-(2-dietylamino-etoksy)-fenyl-2-karbometoksyamino-benzimida-zolyl-5(6)-eter, smeltepunkt l68°C under spaltning,
av 4-/_ 3-(2-dietylamino-etoksy)-fenoksy7-2-amino-anilin,
over 4-(3-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 137°C og 4-/_ 3-(2-dietylamino-etoksy)-fenoksy/-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 85°C.
Eksempel 4.
3- (2-dimety lamino-propoksy<}~f eny 1-2-karbometoksy amino-benzimida-zolyl-5(6)-eter, smeltepunkt 173°C under spaltning,
av 4-/_ 3-(3_dimetylamino-propoksy)-fenoksy/-2-amino-anilin,
over 4-(3-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 137°C
og 4-/_ 3- (3-dimetylamino-propoksy )-fenoksy_7-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 108°C.
Eksempel 5-4^(2-dimetylamino-etoksy)-fenyl-2-karbometoksyamino-benzimida-zolyl-5(6)-eter, smeltepunkt 210°C under spaltning,
av 4-/_ 4-(2-dimetylamino-etoksy)-fenoksy7-2-amino-anilin,
over 4-(4-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 205°C
og 4-/_ 4-(2-dimetylamino-etoksy )-fenoksy_7-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 125°C.
Eksempel 6.
4-(2-dimetylamino-l-metyl-etoksy)-feny1-2-karbometoksyamino-benzimidazolyl-5(6)-eter, smeltepunkt 200°C under spaltning,
av 4-/ 4-(2-dimetylamino-l-metyl-etoksy)-fenoksy7-2-amino-anilin,
over 4-(4-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 205 °C-,
og 4-/_ 4-(2-dimetylamino-l-metyl-etoksy )-fenoksy7-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 125°C.
Eksempel 7.
4-(2-dietylamino-etoksy)-feny1-2-karbometoksyamino-benzimida-zolyl-5(6)-eter, smeltepunkt 198°C under spaltning,
av 4-/ 4-(2-dietylamino-etoksy)-f enoksv_7-2-amino-anilin,
over 4-( 4-hydroksy-f,enoksy)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 205°C
°S 4-(2-dietylamino-etoksy)-fenoksv7-2-amino-nitrobenzen, smeftepunkt 135°C.
Eksempel 8.
4-(2-diisopropylamino-etoksy)-fenyl-2-karbometoksyamino-benz-imidazolyl-5(6)-eter, smeltepunkt 197°C under spaltning,
av 4-/_~4- (2-diisopropylamino-etoksy)-fenoksy_7-2-amino-anilin, over 4-(4-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 205°C
og 4-_/~4- (2-diisopropylamino-etoksy)-f enoksy/-2-amino-nitro-benzen, smeltepunkt l43°C.
Eksempel 9 .
4-(2-pipéridyl-etoksy)-feny1-2-karbometoksyamino-benzimidazoly1-5(6)-eter, smeltepunkt 195°C under spaltning,
av 4-/_—4- (2-piperidyl-etoksy)- fenoksy_7-2-amino-anilin,
over 4-(4-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 205°C
og 4-/_ 4-(2-piperidyl-etoksy )-fenoksy/-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 108°C.
Eksempel 10.
4-(2-morfolyl-etoksy)-feny1-2-karbometoksyamino-benzimidazoly1-5(6)-eter, smeltepunkt 200°C under spaltning,
av 4-/~4- (2-morf olyl-etoksy) -fenoksy_7-2-amino-anilin,
over 4-(4-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 205°C
og 4-/_ 4-(2-morfolyl-etoksy)-fenoksy_7-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 137°C.
Eksempel 11.
4-(3-dimety1amino-propoksy)-feny1-2-karbometoksyamino-benz-imidazolyl-5(6)-eter, smeltepunkt l82°C under spaltning,
av 4-/_ 4-(3-dimetylamino-propoksy)-fenoksy/-2-amino-aniliri.,
over 4-(4-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 205°C
og 4-/_ 4 - (3-dimety lamino-propoksy) - f enoksy_7-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt l43°C.
Eksempel 12.
2-(2-dietylamino-etoksy)-feny1-2-karbometoksyamino-benzimidazo-lyl-5(6)-eter, smeltepunkt 197°C,
av 4-/_ 2-(2-dietylamino-etoksy )-fenoksy /-2-amino-anilin,
over 4-(2-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 134°C
og 4-/~2- (2-dietylamino-etoksy ) -fenoks^r7-2-amino-nitrobenzen (oljeaktig) .
Eksempel 13.
4-(2-dietylamino-etoksy)-feny1-2-karbometoksyamino-benzimida-zolyl-5(6)-tioeter, smeltepunkt l63°C under spaltning,
av 4-/_ 4-(2-diety lamino-etoksy)-f eny ltio/-2-amino-anilin,
over 4-(4-hydroksy-fenyltio)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 190°C
og 4-/_ 4-(2-dietylamino-etoksy)-fenyltio/-2-amino-nitrobenzen harpiks.
Eksempel 14.
4-(2-dietylamino-etoksy)-feny1-2-karbetoksyamino-benzimidazoly1-5(6)-eter, smeltepunkt 158°C under spaltning,
av 4-/_~4- (2-dietylamino-etoksy)- fenoksy_7-2-amino-anilin,
over 4-(4-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 205°C
og 4-/_ 4-(2-dietylamino-etoksy)-fenoksy/-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 135°C.
Eksempel 15-4-(2-dietylamino-etoksy)-feny1-2-karbobutoksyamino-benzimida-zolyl-5(6)-eter, smeltepunkt 131°C under spaltning,
av 4-/_ 4-(2-dietylamino-etoksy)-fenoksv_/-2-amino-anilin,
over 4-(4-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 205°C
og 4-/ 4-(2-dietylamino-etoksy)-fenoksy/-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 135°C.
Eksempel 16.
4-(2-dietylamino-et oksy)-feny1-2-karbometoksyamino-benzimida-zolyl-5 (6 )-keton., smeltepunkt 2l8°C under spaltning,
av 4-/_ 4-(2-dietylamino-etoksy)-benzoy_l7-2-amino-anilin,
over 5~(4-hydroksy-benzoy1)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 220°C
og 5~ £ 4-(2-dietylamino-etoksy)-benzoyl/-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 93°C.
Eksempel 17 ( fremgangsmåte b).
Til en oppløsning av 4,2 g cyanamid i 20 ml vann har man 9,0 g klormaursyremetylester og 21,8 g 33#-ig natronlut. Man omrører i 15 time, idet temperaturen holdes mellom 30 og 35°C. Deretter tilsetter man en oppløsning av 26,5 g 4-_/—3-(2-piperidyl-etoksy )-fenoksv_/-2-amino-anilin, oppløst i 200 ml isopropanol og øker derpå temperaturen til 80°C. Etter tilsetning av 20 ml iseddik holder man reaksjonsblandingen ennu i 3-4 timer ved 90°C. Den varme oppløsning blandes dråpevis med konsentrert•ammoniakk til alkalisk reaksjon, idet det utskiller seg en tykk grøt. Man frasuger og renser råproduktet ved oppløsning i en blanding av 400 ml metanol og 35 ml 2N HC1 ved 50°C, filtrering med kull og igjen utfelling med ammoniakk. Det nå rene 3-(2-piperidyl-etoksy)-fenyl-2-karbometoksyamino-benzimidazolyl-5(6)-etere frasuges ot utvaskes med metanol og deretter vann. Utbytte 22 g av spaltningspunkt 200°C. Reaksjonsproduktet er identisk med det som er fremstillet ifølge eksempel 1.
4-_/—3_ (2-piperidyl-etoksy) - fenoksy_7-2-amino-anilin og setter angivelsen i eksempel 1 fra 4-(3-metoksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen over de der likeledes omtalte
mellomtrinn.
Analogt fåes av de tilsvarende utgangsmaterialer: Eksempel 18.
3-(2-dimetylamino-etoksy)-feny1-2-karbometoksyamino-benzimida-zolyl-5(6)-eter, smeltepunkt 190°C under spaltning,
av 4-/~3~ (2-dimetylamino-etoksy)-f enoksy_7-2-amino-ani lin,
over 4-(3-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 137°C
og 4-/_~3- (2-dimetylamino-etoksy) - f enoksy/-2-amino-n it roben zen (oljeaktig).
Eksempel 19.
3- dimetylamino-propoksy)-feny1-2-karbometoksyamino-benzimida-zolyl-5(6)-eter, smeltepunkt 173°C under spaltning,
av 4-/_—3- (3-dimety lamino-propoksy )-f enoksy/-2-amino-anilin, over 4-(3-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 137°C
og 4-/~3-(3-dimetylamino-propoksy)-fenoksy/-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 108°C.
Eksempel 20.
4- (2-dimetylamino-etoksy)-feny1-2-karbometoksyamino-benzimida-zolyl-5(6)-eter, smeltepunkt 210°C under spaltning,
av 4-/~4-(2-dimetylamino-etoksy)-fenoksy/-2-amino-anilin,
over 4-(4-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 205°C -''
og 4-//4- (2 -d ime ty lamino-etoksy ) - f enoksy/-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 12b°C..
Eksempel 21.. •.'
4-(2-dimetylamino-etoksy)-feny1-2-karbometoksyamino-benzimida-zolyl-5(6)-eter, smeltepunkt 198°C under spaltning,
av 4-_/—4- (2-dietylamino-etoksy ) - f enoksy/-2-amino-anilin,
over 4-(4-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 205°C
og <4>-/~<4>- (2-diet<y>lamino-etoks<y> )-fenoksy_7-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 135°C.
Eksempel 22.
4-(2-piperidyl-etoksy)-feny1-2-karbometoksyamino-benzimidazoly1-5(6)-eter, smeltepunkt 195°C under spaltning,
av 4-/_ 4-(2-piperidyl-etoksy)-fenoksy7-2-amino-anilin,
over 4-(4-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt
205°C
og 4-/_ 4-(2-piperidyl-etoksy )-fenoksy/-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 108°C.
Eksempel 23-4-(2-dietylamino-etoksy)-feny1-2-karbometoksyamino-benzimida-zolyl-5(6)-tioeter, smeltepunkt l63°C under spaltning,
av 4-/<_> 4-(2-dietylamino-etoksy)-fenyltio7-2-amino-anilin,
over 4-(4-hydroksy-fenyltio)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 190°C
og 4-_/ 4-(2-dietylamino-etoksy)-fenyltio/-2-amino-nitrobenzen harpiks.
Eksempel 24.
4-(2-dietylamino-etoksy)-feny1-2-karbometoksyamino-benzimida-zolyl-5(6)-keton, smeltepunkt 2l8°C under spaltning,
av 4-_/ 4-(2*-dietylamino-etoksy )-benzoy_l7-2-amino-anilin,
over 5-(4-hydroksy-benzoyl)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 220°C
og 5-/. 4-(2-dietylamino-etoksy)-benzoyl/-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 93°C.
Eksempel 25 ( fremgangsmåte c).
Man har 17,9 g bis-metyltio-metylenaminomarusyre-metylester til 32,7 g 4-_/ 3-(2-piperidyl-etoksy)-fenoksy7-2-amino-anilin i 300 ml tetrahydrofuran og oppvarmer blandingen noen timer under tilbakeløp. Man fortynner med vann, gjør alkalisk ved dråpevis tilsetning av ammoniakk. Man frasuger og renser råproduktet som angitt i eksempel 1) ved gjenutfel-ning i metanolisk oppløsning.
Utbytte 20 g av spaltningspunkt 200°C.
Reaksjonsproduktet er identisk med det som er om-talt i eksempel 1.
4-/~3_ (2-piperidyl-etoksy ) - f enoksy_7-2-amino-anilin fåes etter angivelsen i eksempel 1 fra 4-(3-metoksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen over de der likeledes omtalte mellomtrinn. Eksempel 26.
Til en avkjølt oppløsning av 19,7 g imino-ditio-karbonsyremetylesterhydroklorid og 12,5 g klormaursyremetylester i 50 ml vann drypper man 10$-ig natronlut, idet temperaturen ikke bør overstige 10°C. Så snart det har innstillet seg en pH-verdi på 7,5 tilsetter man 32,7 g 4-/~3-(2-piperidyl-etoksy)-fenoksy/-2-amino-anilin i 100 ml iseddik og oppvarmer blandingen i 2 timer under tilbakeløp, idet man sørger for overholdelse av et eddiksurt medium. Man fortynner med vann og gjør det alkalisk ved dråpevis tilsetning av konsentrert ammoniakk. Etter avkjøling frasuger man det dannede 3-(2-piperidyl-etoksy)-fenyl-2-karbometoksyamino-benzimidazoly1-5(6)-eteren og renser den som angitt i eksempel 1. Det er i sine egenskaper identisk med det i eksempel 1 omtalte reaksjonsprodukt.
Analogt fåes under anvendelse av tilsvarende modifiserte utgangsmaterialer: Eksempel 27-3-(2-dimetylamino-etoksy)-feny1-2-karbometoksyamino-benzimida-zolyl-5(6)-eter, smeltepunkt 190°C under spaltning,
av 4-/_ 3-(2-dimetylamino-etoksy)-fenoksy/-2-amino-anilin,
over 4-(3-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 137°C
og 4-/_ 3-(2-dimetylamino-etoksy )-fenoksy/-2-amino-nitrobenzen (oljeaktig).
Eksempel 28.
3- (dimety lamino-propoksy ) - feny 1-2-kårbometoksyamino-benzimida-zolyl-5(6)-eter, smeltepunkt 173°C under spaltning,
av 4-_/ 3- (3-dimetylamino-propoksy )-f enoksv_/-2-amino-anilin, over 4-(3-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 137°C
og 4- l_ 3- (3-dimetylamino-propoksy ) - fenoksyT"-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 108°C.
Eksempel 29-4- (2-dimetylamino-etoksy)-feny1-2-karbometoksyamino-benzimida-zoly1-5(6)-eter, smeltepunkt 210°C under spaltning,
av 4-/~4- (2-dimetylamino-etoksy)- f enoksy_7-2-amino-anilin,
over k-(4-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 205°C
og 4-/_ 4-(2-dimetylamino-etoksy)-fenoksy7-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 125°C.
Eksempel 30.
4-(2-dietylamino-etoksy)-feny1-2-karbometoksyamino-benzimida-zolyl-5(6)-eter, smeltepunkt 198°C under spaltning,
av 4-/~4-(2-dietylamino-etoksy)-fenoksy/-2-amino-anilin,
over 4-(4-hydroksy-; fenoksy )-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 205°C
og 4-/ 4-(2-dietylamino-etoksy)-fenoksy7-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 135°C
Eks empel 31-4-(2-piperidyl-etoksy)-feny1-2-karbometoksyamino-benzimidazoly1-5(6)-eter, smeltepunkt 195°C under spaltning,
av 4-/_—4- (2-piperidyl-etoksy)- fenoksy_7-2-amino-anilin,
over 4-(4-hydroksy-fenoksy)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 205°C
og 4-/~4-(2-piperidyl-etoksy)-fenoksy/-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 108°C.
Eksempel 32.
4-(2-dietylamino-etoksy)-fenyl-2-karbometoksyamino-benzimidazo-lyl-5(6(-tioeter, smeltepunkt l63°C under spaltning,
av 4-_/—4- (2-dietylamino-etoksy )-fenyltio/~2-amino-anilin,
over 4-(4-hydroksy-fenyltio)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 190°C
og 4-_/—4- (2-dietylamino-etoksy)-f enyltio7-2-amino-nitrobenzen harpiks.
Eksempel 33-4-(2-dietylamino-etoksy)-feny1-2-karbometoksyamino-benzimidazo-lyl-5(6)-keton, smeltepunkt 2l8°C under spaltning,
av 4-_/—4- (2-dietylamino-etoksy )-benzoyl/-2-amino-anilin,
over 5-(4-hydroksy-benzoyl)-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 220°C
og 5-/~4-(2-dietylamino-etoksy)-benzoyl7-2-amino-nitrobenzen, smeltepunkt 93°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av antelmintisk virksomme, basisk substituerte 2-karbalkoksyamino-benzimidazolyl-5(6)-fenyletere og -ketoner med formel (1)hvoriR3 betyr alkyl med 1 til 4 C-atomer,X betyr oksygen, svovel eller C=0,Y betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylengruppe med 1-4 C-atomer og R-j^ og R2 betyr en alkylrest med 1 til 4 C-atomer, idet de to rester R^ og R2 sammen med N-atomet som bærer dem også kan bety piperidin- eller morfolin-ringen, samt deres salter med en fysiologisk tålbar syre, karakterisert ved at o-fenylendiaminderivatmed formel (2)hvoriR-^, R2, X og Y har samme betydning som ovenfor, a) kondenseres med et alkyl-S-metyl-tiourinstoff-karboksy-lat med formel (3)hvori R, har samme betydning som ovenfor, eller b) kondenseres med et cyanamid-karboksylat med formel (4)hvori R^ har samme betydning som ovenfor,i begge tilfeller i et pH-område fra 1 til 6, eller c) omsettes med en bis-alkyl- eller bis-aryltio-metylen-aminomaursyreester med formel (5)hvori Rg har den for R^ under formel (1) angitte betydning og R4 og R5 enten er .like eller forskjellige og betyr en alkylrest med 1 til 4 C-atomer, en alkenylrest med 3 til 5 C-atomer, en cyklohexylrest eller en eventuelt substituert fenyl- resp., benzylrest med formel (6) resp. (7)idet for Z uavhengig av hverandre står halogen, metyl eller nitro, eller hvori R^ og R^ også kan være forbundet til en ring, som inneholder 2 eller 3 metylengrupper, og hvori n betyr tallene 0, 1 eller 2, og om ønskes omdannes til dens syreaddisjonssalt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2443297A DE2443297A1 (de) | 1974-09-10 | 1974-09-10 | Anthelminthisch wirksame basisch substituierte 2-carbalkoxy-amino-benzimidazolyl-5(6)-phenylaether und -ketone sowie verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO753083L NO753083L (no) | 1976-03-11 |
| NO140593B true NO140593B (no) | 1979-06-25 |
| NO140593C NO140593C (no) | 1979-10-03 |
Family
ID=5925336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO753083A NO140593C (no) | 1974-09-10 | 1975-09-09 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av antelmintisk virksomme basisk substituerte 2-karbalkoksyamino-benzimidazolyl-5-(6)-fenyletere og -ketoner |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4010272A (no) |
| JP (1) | JPS51125079A (no) |
| AT (1) | AT347936B (no) |
| AU (1) | AU497922B2 (no) |
| BE (1) | BE833272A (no) |
| BG (3) | BG26375A3 (no) |
| CA (1) | CA1054598A (no) |
| CS (1) | CS197255B2 (no) |
| DD (1) | DD123337A5 (no) |
| DE (1) | DE2443297A1 (no) |
| DK (1) | DK136646C (no) |
| ES (1) | ES440713A1 (no) |
| FI (1) | FI752513A (no) |
| FR (1) | FR2284324A1 (no) |
| GB (1) | GB1484658A (no) |
| HU (1) | HU172145B (no) |
| IE (1) | IE41680B1 (no) |
| IL (1) | IL48067A (no) |
| IT (1) | IT1048487B (no) |
| LU (1) | LU73345A1 (no) |
| NL (1) | NL7510490A (no) |
| NO (1) | NO140593C (no) |
| SE (1) | SE7510045L (no) |
| SU (2) | SU576932A3 (no) |
| ZA (1) | ZA755742B (no) |
| ZM (1) | ZM13475A1 (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4323707A (en) * | 1975-10-28 | 1982-04-06 | Eli Lilly And Company | Antifertility compounds |
| US4152522A (en) * | 1978-01-03 | 1979-05-01 | Ethyl Corporation | Process for the preparation of 2-benzimidazole carbamates |
| US6506876B1 (en) * | 1994-10-11 | 2003-01-14 | G.D. Searle & Co. | LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use |
| US5585492A (en) * | 1994-10-11 | 1996-12-17 | G. D. Searle & Co. | LTA4 Hydrolase inhibitors |
| CN110845345B (zh) * | 2019-11-26 | 2021-11-09 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种芳香型二胺单体及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2048150A5 (en) * | 1969-06-02 | 1971-03-19 | Aries Robert | Carbamate derivs of benzimidazole |
| US3657267A (en) * | 1969-06-20 | 1972-04-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazole carbamates |
| FR2071334A5 (en) * | 1969-12-24 | 1971-09-17 | Aries Robert | 1-morpholino alkyl carbamoyl n-2-benzimidazolyl carbamic esters - - antifungals, anthelmintics insecticides nematocides |
| DE2230182A1 (de) * | 1972-06-21 | 1974-01-31 | Hoechst Ag | Neue benzimidazole |
| DE2348104A1 (de) * | 1973-09-25 | 1975-04-03 | Hoechst Ag | Anthelmintisch wirksame 2-carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-amino-phenylaether und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1974
- 1974-09-10 DE DE2443297A patent/DE2443297A1/de active Pending
-
1975
- 1975-09-04 ES ES440713A patent/ES440713A1/es not_active Expired
- 1975-09-05 CS CS756069A patent/CS197255B2/cs unknown
- 1975-09-05 BG BG7530926A patent/BG26375A3/xx unknown
- 1975-09-05 BG BG7500031730A patent/BG24671A3/xx unknown
- 1975-09-05 NL NL7510490A patent/NL7510490A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-09-05 BG BG7500031729A patent/BG24670A3/xx unknown
- 1975-09-08 IL IL48067A patent/IL48067A/xx unknown
- 1975-09-08 AU AU84628/75A patent/AU497922B2/en not_active Expired
- 1975-09-08 IT IT27010/75A patent/IT1048487B/it active
- 1975-09-08 ZM ZM134/75A patent/ZM13475A1/xx unknown
- 1975-09-08 DD DD188241A patent/DD123337A5/xx unknown
- 1975-09-08 LU LU73345A patent/LU73345A1/xx unknown
- 1975-09-08 FI FI752513A patent/FI752513A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-09-08 US US05/611,325 patent/US4010272A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-09-09 GB GB37026/75A patent/GB1484658A/en not_active Expired
- 1975-09-09 SE SE7510045A patent/SE7510045L/xx unknown
- 1975-09-09 NO NO753083A patent/NO140593C/no unknown
- 1975-09-09 DK DK402675A patent/DK136646C/da active
- 1975-09-09 HU HU75HO00001834A patent/HU172145B/hu unknown
- 1975-09-09 ZA ZA00755742A patent/ZA755742B/xx unknown
- 1975-09-09 CA CA235114A patent/CA1054598A/en not_active Expired
- 1975-09-09 AT AT696275A patent/AT347936B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-09 SU SU7502169464A patent/SU576932A3/ru active
- 1975-09-09 FR FR7527554A patent/FR2284324A1/fr not_active Withdrawn
- 1975-09-09 IE IE1965/75A patent/IE41680B1/en unknown
- 1975-09-10 JP JP50109072A patent/JPS51125079A/ja active Pending
- 1975-09-10 BE BE159915A patent/BE833272A/xx unknown
-
1976
- 1976-06-21 SU SU762373708A patent/SU604489A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1048487B (it) | 1980-11-20 |
| AU497922B2 (en) | 1979-01-25 |
| IL48067A0 (en) | 1975-11-25 |
| ZM13475A1 (en) | 1976-12-21 |
| LU73345A1 (no) | 1977-05-11 |
| ZA755742B (en) | 1976-09-29 |
| DD123337A5 (no) | 1976-12-12 |
| FI752513A (no) | 1976-03-11 |
| CA1054598A (en) | 1979-05-15 |
| ES440713A1 (es) | 1977-03-16 |
| CS197255B2 (en) | 1980-04-30 |
| ATA696275A (de) | 1978-06-15 |
| US4010272A (en) | 1977-03-01 |
| BE833272A (fr) | 1976-03-10 |
| IE41680L (en) | 1976-03-10 |
| SU576932A3 (ru) | 1977-10-15 |
| SE7510045L (sv) | 1976-03-11 |
| DE2443297A1 (de) | 1976-03-18 |
| IE41680B1 (en) | 1980-02-27 |
| FR2284324A1 (fr) | 1976-04-09 |
| AU8462875A (en) | 1977-03-17 |
| BG24670A3 (en) | 1978-04-12 |
| NO140593C (no) | 1979-10-03 |
| DK402675A (da) | 1976-03-11 |
| JPS51125079A (en) | 1976-11-01 |
| NL7510490A (nl) | 1976-03-12 |
| GB1484658A (en) | 1977-09-01 |
| DK136646C (da) | 1978-04-17 |
| HU172145B (hu) | 1978-06-28 |
| AT347936B (de) | 1979-01-25 |
| IL48067A (en) | 1978-08-31 |
| BG26375A3 (no) | 1979-03-15 |
| DK136646B (da) | 1977-11-07 |
| NO753083L (no) | 1976-03-11 |
| BG24671A3 (en) | 1978-04-12 |
| SU604489A3 (ru) | 1978-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2164690C3 (de) | Anthelmintisch wirksame 5-Phenoxy- und 5-Phenylthiobenzimidazolyl-(2)-carbamin-säuremethylester und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| IL43860A (en) | Alkyl 5(6)-substituted benzimidazole-2-carbamates their preparation and anthelmintic compositions containing them | |
| PL85278B1 (no) | ||
| DK150065B (da) | Substituerede phenylsulfonyloxybenzimidazolcarbaminater, deres anvendelse imod helminther samt middel til bekaempelse af ormesygdomme | |
| NO140593B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av antelmintisk virksomme basisk substituerte 2-karbalkoksyamino-benzimidazolyl-5-(6)-fenyletere og -ketoner | |
| EP0420804A2 (de) | Anthelmintika | |
| NO140592B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av antelmintisk virksomme 2-karbalkoksyamino-benzimidazolyl-5-(6)-sulfonsyre-fenylestere | |
| RU2695383C2 (ru) | Производные бендамустина, родственные соединения и их медицинское применение для лечения рака | |
| DE2441201C2 (de) | Anthelminthisch wirksame 2-Carbalkoxyamino-5(6)-phenyl-sulfonyloxy-benzimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE68924221T2 (de) | Imidazolderivate. | |
| WO2022050803A1 (ko) | 신규 메틸설폰아미드 유도체 화합물의 암전이 억제용 조성물 | |
| NO743436L (no) | ||
| EP0420805A2 (de) | Anthelmintika | |
| DE102005052102A1 (de) | Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2332398A1 (de) | 2-carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)phenylaether, ihre herstellung und verwendung in mitteln gegen helminthen | |
| NZ201696A (en) | 2-arylazo and 2-arylhydrazino-2-thiazoline derivatives and ecto-and endo-parasiticidal compositions | |
| US3984561A (en) | Anthelmintically active 2-carbalkoxy-amino-benzimidazole-5(6)-phenyl ethers and method for using the same | |
| NO763196L (no) | Fremgangsm}te til fremstilling av antelmintisk virksomme 2-karbalkoksyamino-5(6)-fenyl-sulfonyloksy-benzimidazoler. | |
| NO751871L (no) | ||
| KR102042778B1 (ko) | 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR790001340B1 (ko) | 2-카보알콕시-아미노-5(6)-페닐-설포닐옥시 벤즈이미다졸류의 제조방법 | |
| NO793202L (no) | Benzimidazolylkarbamidsyreester, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse som legemiddel | |
| DE2332343A1 (de) | 2-carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)phenylaether, ihre herstellung und verwendung in mitteln gegen helminthen | |
| NO763194L (no) | Fremgangsm}te til fremstilling av antelmintisk virksomme basisk substituerte 2-karbalkoksyamino-benzimidazolyl-5(6)-fenyletere og -ketoner. | |
| CS197256B2 (cs) | Způsob výroby nových 2-brom-6/3,9a-dífluor-pregna-l,4-dien- -3,20-dionů nebo jejich 17,21-esterů, 17,21-alkylorthoesterů nebo 17,21- -cyklických acetalů nebo ketalů |