NO140305B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye d-homosteroider med aldosteron-antagonistisk virkning - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye d-homosteroider med aldosteron-antagonistisk virkning Download PDFInfo
- Publication number
- NO140305B NO140305B NO743467A NO743467A NO140305B NO 140305 B NO140305 B NO 140305B NO 743467 A NO743467 A NO 743467A NO 743467 A NO743467 A NO 743467A NO 140305 B NO140305 B NO 140305B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- homo
- lactone
- dinor
- oxo
- homosteroids
- Prior art date
Links
- 150000000795 D-homosteroids Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 title 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 title 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- -1 formic Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)=O.CC(C)OC(C)C AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse vedrorer nye D-homosteroider av formelen
hvor den striplede binding i 16,17-stilling er fakultativ, og R 7 er alkanoyltio med opptil 7 C-atomer eller alkyltio med opptil 6 C-atomer.
Eksempler på C^_^-alkanoylrester er rester av karbonsyrer som maur-, eddik-, pivalin-, propion-, smør-, kapron- og
oenantsyre. Eksempler på C1_g-alkylgrupper er metyl, etyl, propyl og butyl.
Av særlig interesse er 7a-acetyl-tio-3-okso-D-homo-21,24-dinor-17aa-chola-4,16-dien-23,17a-laktonet.
D-homosteroidene av formel I oppnås ifølge oppfinnelsen ved at man omsetter et D-homosteroid av formelen
med en forbindelse R " I -H, hvor R har forannevnte betydning.
Innføringen av substituenten R 7 i et D-homosteroid av formelen V kan skje på i og for seg kjent måte ved behandling av steroidet med en tiokarboksylsyre. Reaksjonen kan gjennom-føres i et inert oppløsningsmiddel som en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller en alkohol, som metanol eller etanol, eller i et klorhydrokarbon, som kloroform. Tiokarboksylsyren anvendes hensiktsmessig i overskudd og kan da tjene som oppløsningsmddel.
Forbindelsene av formelen V er nye. De kan fremstilles ved kjente metoder henholdsvis analogt til de etterfølgende be-skrevne metoder. D-homosteroider av formel I oppviser farmakologiske virkninger, og av særlig interesse er deres virkning på mineralhusholdnin-gen i kroppen. Således kan de bl.a. finne anvendelse for ut-skylling av odemer, som f.eks. er fremkalt ved hjerteinsuffi-siens.
Farmakologisk forsøk A
Prøve på aldosteron-antagonister
7a-acetyltio-3-okso-21, 24-dinor-17ct-chol-4-en-23 ,17a-lakton (= 7a-acetyltio-17a-(2-karboksyetyl)-173-hydroksy-A4 -androsten-3-on-lakton, Spironolakton) A;
7a-acetyltio-3-okso-D-homo-21,24-dinor-17aa-chol-4-en-23,17a-lakton B
og
7a-acetyltio - 3-okso-D-homo-21,24-dinor-17aa-chola-4,16-dien-23,17a-lakton C
Forsøket ble utført med bilateralt adrenalektomiterte hunn-rotter. Forsøkssubstansene ble gitt peroralt i 0,3% NaCl/ 0,5% tragnat-suspensjon. Umiddelbart etterpå ble 5 ug pr. kg injesert subkutant.
Dyrenes urin ble samlet over en periode på 3 timer. Det utregnede Na<+>/K<+->forholdet fra den totale utskillelsen danner målestokk for aldosteron-antagonisme. De følgende resultater ble oppnådd:
Farmakologisk forsøk B
Progestativ virkning av 7a-acetyltio - 3-okso-21,24-dinor-17a-chol-4-en-23,17a-lakton A
og
7a-acetyltio - 3-okso-D-homo-21,24-dinor-17aa-chola-4,16-dien-23,17a-lakton C
Progestativ virkning viser seg i Clauberg-forsøket i stimu-lering av proliferasjon av endometrium i kaninuterus. Preparatene bedømmes i gruppegjennomsnitt (n = 4) etter ..McPliail -indeks (0 = ingen virkning; 4 = maksimal virkning) .
Forsøksresultatene er gjengitt i den etterfølgende tabell:
Farmakologisk forsøk C
Anti-androgen virkning av 7a-acetyltio-3-okso-21,24-dinor-17a-chol-4-en-23,17a-lakton A
og
7a-acetyltio-3-okso-D-homo-21,24-dinor-17aa-chol-4-en-23,17a-lakton B
Anti-androgen virkning viser seg som hemning av testosteronpropionat betinget vekst i androgen-avhengige organer.
Som forsøksdyr ble 21 dager gamle hannrotter benyttet.
Behandlingen fant sted 1 gang daglig fra 1. til 6. dag, autopsi på 8. dag. Den daglige dosen ble injesert i 0,4
ml av en løsning av 5 g natrium-karboksy-metylcellulose,
4 ml Tween 80, 9 ml benzylalkohol og fysiologisk koksalt-løsning ad 1 000 ml. Pr. gruppe ble 6 dyr anvendt. Kon-trollgruppen fikk bare bæreløsning, standardgruppen 0,2 mg pr. dyr pr. dag testosteronpropionat s.c, forsøksgruppen for-søksubstansen og samtidig testosteronpropionat (0,2 mg pr.
dyr pr. dag s.c.)
Hemningen av testosteronpropionat-betinget vekst og androgen-avhengige organer, sædblære, Ventrale Prostata og Musculus Levator Ani ble beregnet etter følgende formel og oppført i tabell 1:
Resultatene er gjengitt i den etterfølgende tabell:
Som det er kjent fra J. Clin. Endocrinol. Metab. 41 (1975)
777 har spironolakton bivirkninger. Man har nå funnet at forbindelsene med formel I med sammenliknbar aldosteron-antagonistisk virkning (Se forsøk A) ikke har disse bivirkninger.
Som det fremgår av forsøk B kunne de progestative bivirk-ningene til det kjente spironolakton A bekreftes i Clauberg-forsøket. I parallellforsøkene som ble utført med forbindelsen C ifølge foreliggnede oppfinnelse ble derimot ingen progestativ virkning funnet. Fra forsøk C fremgår at den kjente forbindelsen A har en anti-androgen bivirk-
ning som forbindelsen B ifølge foreliggende oppfinnelse derimot ikke har. En anti-androgen virkning kan f.eks. føre til potensforstyrrelserTil vurderingen av prosenttallene i forsøk C må det tilføyes at verdier under 20% må betraktes som ikke relevante og at middelverdien til de 3 organer må taes i betraktning.
EKSEMPEL 1
En opplosning av 1,0 g 3-okso-D-homo-2},24-dinor-17act-chola-4,6-dien-23,17a-lakton i 6 ml tioeddiksyre ble holdt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på isvann og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med fortynnet NaOH og vann, torket med Na2S0^ og dampet inn i vakuum. Resten ble kromatografert over silikagel. Eter/heksan-(l:1)-eluatene ga rent 7oc-acetyltio-3-okso-D-homo-21, 24-dinor-17aa-chol-4-en-23,17a-lakton, s.p. 193-195° (metanol), = 1900, [a]^<5> =
-26 (c = 0,1 i dioksan).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som folger: 36 - acetoksy-17a - et i ny 1 -17-hydroksy-D-homo-andro st - 5-en ble overfort med butyllitium i litiumsaltet, som reagerte med CO2 til 33 ,17a8-dihydroksy-D-homo-pregn-5-en-20-yn-21-karboksyl-syre, s.p. 194-196°, [oc]D - -123°. Denne syre ble hydrogenert katalytisk i alkalisk opplosning og ga etter ansyring 38-. hydroksy-D-homo-21,24-dinor-17aa-chola-5,20-dien-23,17a-lak-ton, s.p. 205-207°, [oc]D = -43°. Katalytisk hydrogenering med Pd/C i etanol forte til slutt til 3B-hydroksy-D-homo-21,24-di-nor-17aa-chol-5-en-23,17a-lakton, s.p. 24o-243°, [oc]D = -99°
(c = 0,1 i dioksan).
Fra en blanding av 12,50 g 3|3-hy droksy-D-homo-21, 24-dinor-17aa-chol-5-en-23,17a-lakton, 160 ml cykloheksanon og 4O0 ml toluen ble forst under omrbring og argongassing 80 ml opplos-ningsmiddel destillert av. Derpå tilsatte man 15,0 g alumi-nrum-tert.-butylat og varmet opp i 2 timer under tilbakelops-kjoling ved vannfraskiller. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen dampet inn til et volum på ca. 200 ml, derpå helt på isvann/fortynnet saltsyre og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstrakt ble vasket med vann, torket med Na~& S04 og dampet inn i vakuum. Resten befridde man i hoyvakuum ved 140° fra opplosningsmidlet og lavmolekylare kondensasjonspro-dukter og kromatograferte til slutt på silikagel. Med metylenklorid/aceton (95:5) ble 10,3 g rent 3-okso-D-homo-21,24-dinor-17aoc-chol-4-en-23,17a-lakton isolert. S.p. 220-221° (aceton/ isopropyleter); <£> 166o°» [a]^<5> = +72°. En opplosning av 4,0 g 3-okso-D-homo-21,24-dinor-17a<x-chol-4-en-23,17a-lakton i 200 ml dioksan, som inneholdt 6,5% HC1, ble i lopet av 3 minutter tilsatt en opplosning av 3,1 g 2,3-dikbr-5,6-dicyano-benzokinon i 50 ml dioksan, som inneholdt 6,5% HC1. Blandingen ble derpå rort om i 7 minutter ved romtemperatur, tilsatt 50 g NaHC03, rort om ytterligere 30 minutter ved romtemperatur og til slutt oppvarmet i 30 minutter under tilbakeldpskjoling. Blandingen ble kjolt av, bunnfallet filtrert fra og filtratet filtrert gjennom 100 g "Alox II", idet til slutt det ble ytterligere eluert med etylacetat. De forende filtrater ble dampet inn i vakuum. Resten ble kromatografert på 200 g silikagel.Med metylenklorid/aceton (97:3) ble rent 3-6kso-D-homo-21,24-dinor-17aa-chola-4,6-dien-23,17a-lakton isolert, s.p. 242-244°.
^248 = 27200' ta]D = +25° (c = 0,1 i dioksan).
Med metylenklorid/aceton (9:1) ble derpå 3-okso-D-homo-21,24-dinor-17aoc-chola^l,4,6-trien-23,17a-lakton med smeltepunkt 17 9-180° eluert.
£222 = 11600, <É>255 = 9300, €298 = 12500, [oc]£<5><=><+1>5° (c = 0,1 i dioksan).
EKSEMPEL 2
På en måte analog til eksempel 1 ble 7oc-acetyltio-3-okso-21,24-dinor-17aa-chola-4,16-dien-23,17a-laktonet oppnådd fra 3-okso-D-homo-21,24-dinor-17aa-chola-4,6,16-trien-23,17a-lakton. S.p. 143-145° (fra aceton-isopropyleter) -, [oc]D =
-28° (dioksan).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som folger: 3B-acetoksy-D-homo-androst-5-en-17a-on ble bromert med CuBr2 og ved etterfølgende behandling med kalsiumkarbonat omdannet til dimetylacetamid og acetylering med acetarihydrid-pyridin til 3B-acetoksy-D-homo-androsta-5,16-dien-17a-on. Denne forbindelse ble ved hjelp av 38-etylendioksy-n-propvlniagnesiuni-bromid og etterfolgende acetylering omdannet til 3B-acetoksy-
17aa-(31,31)-etylendioksa-propyl)-17a-hydroksy-D-homo-androst-5-en. Sur forsåpning av dette etylenketal, oksydasjon ifølge Jones, forsåpning av 30-acetoksygruppen med K2C03 og etter-følgende behandling med syre førte til 33-hydroksy-D-homo-21,24-dinor-17aa-chola-5,16-dien-23,17a-lakton. Sistnevnte ble oksydert ved hjelp av B^/LiB^/LiCOg i dimetylformamid ved 80°C til 3-okso-D-homo-21,24-dinor-17aa-chola-4,6,16-trien-23,17a-laktonet s.p. 214-214,50.
EKSEMPEL 3
2,4 g 3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,6,16-trien-21,17a-karbo-lakton suspenderes i en blanding av 9,2 ml metanol og 2,4
ml vann. Denne suspensjonen tilsetter man 1,920 g n-tio-valeriansyre og rører natten over ved romtemperatur. Tio-valerianatet avkjøles ved fortynning med vann, frafiltreres og vaskes nøytralt med vann. Den tørkede resten krystalli-seres fra metanol-vann. Man får således 2,4 g 7a-(valeryl-tio)-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21,17a-karbolakton. UVA.maks = 238 nm £= 18700.
EKSEMPEL 4
5,6 g 3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,6,16-trien-21,17a-karbo-lakton kokes i 16,5 ml etylmerkaptan og 1,7 ml piperidin 3 dager ved tilbakeløp. Deretter avdestillerer man løsnings-middelet i vakuum og krystalliserer resten fra metanol. Man får således 3,1 g 7a-(etyltio)-3-okso-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21,17a-karbolakton.
UV = A. maks = 240 nm = 16000.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av D-homosteroider med aldosteron-antagonistisk virkning med formelen
hvor den prikkede bindingen i 16,17-stilling er fakultativ, og
R 7 er alkanoyltio med opptil 7 C-atomer eller alkyltio med opptil 6 C-atomer, karakterisert ved at man omsetter et D-homosteroid med formelen
hvor R 7 har nevnte betydning med en forbindelse R<7->H.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7a-acetyltio-3-okso-21,24-dinor-17aa-chola-4,16--dien-23,17a-lak-ton karakterisert ved at man omsetter det tilsvarende D-homosteroid med formel V med tioeddiksyre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1376373A CH601352A5 (no) | 1973-09-26 | 1973-09-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO743467L NO743467L (no) | 1975-04-28 |
| NO140305B true NO140305B (no) | 1979-04-30 |
| NO140305C NO140305C (no) | 1979-08-08 |
Family
ID=4395102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO743467A NO140305C (no) | 1973-09-26 | 1974-09-25 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye d-homosteroider med aldosteron-antagonistisk virkning |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3920703A (no) |
| JP (1) | JPS5058054A (no) |
| AR (2) | AR207230A1 (no) |
| AT (1) | AT337915B (no) |
| BE (1) | BE820303A (no) |
| CA (1) | CA1025435A (no) |
| CH (1) | CH601352A5 (no) |
| CS (1) | CS178930B2 (no) |
| DD (1) | DD115492A5 (no) |
| DE (1) | DE2445783A1 (no) |
| DK (1) | DK135723B (no) |
| EG (1) | EG11189A (no) |
| ES (4) | ES430369A1 (no) |
| FI (1) | FI53709C (no) |
| FR (1) | FR2244497B1 (no) |
| GB (1) | GB1450884A (no) |
| HU (1) | HU172656B (no) |
| IE (1) | IE39913B1 (no) |
| IL (1) | IL45483A (no) |
| LU (1) | LU70980A1 (no) |
| NL (1) | NL7411617A (no) |
| NO (1) | NO140305C (no) |
| PH (1) | PH10616A (no) |
| PL (2) | PL94256B1 (no) |
| SE (1) | SE7411948L (no) |
| SU (2) | SU612637A3 (no) |
| ZA (1) | ZA745197B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4155918A (en) * | 1976-10-28 | 1979-05-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel D-homosteroids |
| DE2652761C2 (de) * | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| AT351191B (de) * | 1976-12-20 | 1979-07-10 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von neuen d-homo- steroiden |
| LU77699A1 (de) * | 1977-07-06 | 1979-03-26 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von neuen d-homosteroiden |
| CA1195997A (en) * | 1979-02-23 | 1985-10-29 | Andor Furst | Dea-steroids |
| DK23984A (da) * | 1983-02-11 | 1984-08-12 | Hoffmann La Roche | D-homosteroider |
| DE3461090D1 (en) * | 1983-02-18 | 1986-12-04 | Schering Ag | 11-beta-aryl-estradienes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3758508A (en) * | 1964-09-29 | 1973-09-11 | Hoffmann La Roche | Ted derivatives thereof process for the preparation of desaandrostanes pregnanes and unsatura |
-
1973
- 1973-09-26 CH CH1376373A patent/CH601352A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-01-01 AR AR255747A patent/AR207230A1/es active
- 1974-08-13 ZA ZA00745197A patent/ZA745197B/xx unknown
- 1974-08-16 IL IL45483A patent/IL45483A/en unknown
- 1974-09-02 NL NL7411617A patent/NL7411617A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-09-20 PH PH16316A patent/PH10616A/en unknown
- 1974-09-23 SE SE7411948A patent/SE7411948L/xx unknown
- 1974-09-23 IE IE1962/74A patent/IE39913B1/xx unknown
- 1974-09-23 FI FI2766/74A patent/FI53709C/fi active
- 1974-09-23 US US508127A patent/US3920703A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-09-24 LU LU70980A patent/LU70980A1/xx unknown
- 1974-09-24 JP JP49108924A patent/JPS5058054A/ja active Pending
- 1974-09-24 DD DD181283A patent/DD115492A5/xx unknown
- 1974-09-24 ES ES430369A patent/ES430369A1/es not_active Expired
- 1974-09-24 FR FR7432163A patent/FR2244497B1/fr not_active Expired
- 1974-09-24 EG EG442/74A patent/EG11189A/xx active
- 1974-09-25 HU HU74HO00001725A patent/HU172656B/hu unknown
- 1974-09-25 CS CS7400006583A patent/CS178930B2/cs unknown
- 1974-09-25 PL PL1974174322A patent/PL94256B1/pl unknown
- 1974-09-25 BE BE148857A patent/BE820303A/xx unknown
- 1974-09-25 GB GB4170674A patent/GB1450884A/en not_active Expired
- 1974-09-25 SU SU742062767A patent/SU612637A3/ru active
- 1974-09-25 AT AT771874A patent/AT337915B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-09-25 DK DK504574AA patent/DK135723B/da unknown
- 1974-09-25 PL PL1974183651A patent/PL92396B1/pl unknown
- 1974-09-25 DE DE19742445783 patent/DE2445783A1/de not_active Ceased
- 1974-09-25 NO NO743467A patent/NO140305C/no unknown
- 1974-09-25 CA CA210,036A patent/CA1025435A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR259038A patent/AR206632A1/es active
- 1975-04-28 ES ES437100A patent/ES437100A1/es not_active Expired
- 1975-04-28 ES ES437099A patent/ES437099A1/es not_active Expired
- 1975-04-28 ES ES437101A patent/ES437101A1/es not_active Expired
- 1975-05-27 SU SU752136809A patent/SU626706A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ellestad et al. | New zearalenone related macrolides and isocoumarins from an unidentified fungus | |
| Keeler | Teratogenic compounds of veratrum californicum (durand)-VI: The structure of cyclopamine | |
| IL28113A (en) | 11beta-alkoxy-17alpha-substituted-gona 1,3,5(10)-trienes and preparation processes | |
| NO140305B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye d-homosteroider med aldosteron-antagonistisk virkning | |
| SU1087525A1 (ru) | 14 @ ,15 @ - Или 14 @ ,15 @ -метиленпроизводные эстранового р да,обладающие интерцептивным действием | |
| KR20050028907A (ko) | 스테로이드의 ｃ-17 스피롤락톤화 및 6,7 산화 | |
| DE2349024A1 (de) | 6beta,7beta-epoxy-1alpha,2alphamethylen-d-homo-4-pregnen-3,20-dione | |
| NO128533B (no) | ||
| Engel et al. | Steroids and Related Products. VI. 1 The Synthesis of 11-Dehydro-17α-methyl-progesterone, a Highly Active Gestogen2 | |
| DJERASSI et al. | 5-Methyldoisynolic acid and 1-methylestrone | |
| US3773758A (en) | 7alpha-cyano-17-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid ypsilon-lactone and related compounds | |
| HU181686B (en) | Process for producing 7-alkylized steroide derivatives | |
| US3470216A (en) | Selected 17,17-difluoro unsaturated androstanes | |
| SU1103797A3 (ru) | Способ получени 17 @ -алкоксиметоксикортикоидов | |
| FI77463B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara i position 7 substituerade 3-keto- 4 eller 1,4-derivat. | |
| WO2009093262A2 (en) | Process for preparing aromatase inhibitor exemestane | |
| US3347878A (en) | Selected 17, 17-difluoro steroids of the estrane series | |
| Gardner et al. | New contraceptive agents with high activity in rats | |
| US3103510A (en) | Cx c cx o oej | |
| KAZUNO et al. | The Synthesis of Stero-bile Acid. VI. The Synthesis of Trihydroxycoprostane | |
| US3485827A (en) | Cyclobutano- and cyclobuteno-(3',4':6,7) derivatives of the pregnate and 19-nor-pregnane series | |
| SU1445557A3 (ru) | Способ получени 2-галоген-никэрголинов | |
| US3458579A (en) | D-homo-gona-4,9-dienes and process | |
| US3037021A (en) | Novel process for the preparation of an 11, 18-oxygenated steroid and products resulting therefrom | |
| NO822565L (no) | 2-cyanosteroider. |