Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych D-homosteroidów o wzorze 1, w któ¬ rymi zaznaczone linia kreskowana wiazanie w po¬ zycjach 16, 17 — jest fakultatywne, zas R10 ozna¬ cza wodór lub rodnik metylowy, a R7 oznacza rod¬ nik merkapto, acylotio albo alkilotio. Wyrazenie „acyl" odnosi sie do rodnika nasyconego nienasy¬ conego alifatycznego kwasu karbotksylowego oraz cykloalifatycznego, aryloalifatycznego lub aroma¬ tycznego kwasu karboksylowego zawierajacego ko¬ rzystnie az do 15 atomów wegla.Przykladami takich kwasów sa: kwas mrówko¬ wy, octowy, pawaliowy, propionowy, maslowy, ka- pronowy, enantowy, undecylenowy, oleinowy, cy- kloheksylopropionowy, cyklopentylopropionowy, fe¬ nylooctowy i benzoesowy. Szczególnie korzystne sa rodniki kwasów majacych 1—7 atomów wegla.Wyrazenie „alkil" obejmuje rodniki weglowodorów alifatycznych, cykloalifatycznych i aryloalifatycz- nych, majacych korzystnie do 8 atomów wegla.Przykladami takich rodników alkilowych sa: rod¬ nik metylowy, etylowy, propylowy, butylowy, cy- klopentylowy, cykloheksylowy, benzylowy i feny¬ loetylowy.Szczególnie interesujace sie zwiazki o wzorze 1 w którym R10 stanowi rodnik metylowy a nastep¬ nie takie, które sa nasysone w pozycji 1, 2. Przy¬ kladem takich uprzywilejowanych zwiazków jest: 7a-&cetylotio-3-keto-D-homo-21, 24-dinor-17aa-chol -4-eno-23, 17a-lakton. Dalsza uprzywilejowana gru¬ pa zwiazków sa zwiazki o wzorze 1 z podwójnym 90 wiazaniem w pozycji 16, 17 jak na przyklad 7a- -acetylotio-3-keto-D-homo-21, 24-dinor-l7aa^chola- -4, 16-dieno-23, 17a-lakton. Przykladem zwiazków o wzorze 1 w którym R10 jest wodorem jest: 7a- -acetylotio-3^keto-19, 21, 24-trinor-D-homo-17aa- -chpla-4, 16-dieno-23, 17a-lakton. D-homosteroidy o wzorze 1 otrzymuje sie wedlug wynalazku w ten sposób, ze D-homosteroid o wzorze 2, w którym R10 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reak¬ cji ze zwiazkiem R7-H, w którym R7 ma wyzej po¬ dane znaczenie.Podstawnik R7 mozna wprowadzic do D-tiomo- steroidu o wzorze 2 znana metoda przez traktowa¬ nie steroidu siarkowodorem, merkaptanem lub kwasem triokarboksylowyim. Reakcje przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku na przyklad w eterze takim jak dwuoksan lub czterowodorofiurari lub w alkoholu np. metanolu lub etanolu, albo w chlorowcoweglowodorze jak na przyklad w chloro¬ formie. Korzystnie jest stosowac przy tym nad¬ miar odczynnika np. kwasu tiokarboksylowego. który ma sluzyc równoczesnie jako rozpuszczalnik.Zwiazki wyjsciowe mozna wytworzyc nastepuja¬ co: z 17aa-etynylo-3pl7'a-dwuhydroksy-D-homo -androstenu-5 wytwarza sie znana metoda zwia¬ zek Grignarda który za pomoca C02 przeprowa¬ dza sie w pochodna kwasu propiolowego. Sól so¬ dowa tak otrzymanej pochodnej kwasu propiolowe¬ go uwadarnia sie za pomoca wegla palladowanego w wodnym roztworze etanolu az do przylaczenia jednego równowaznika molowego wodoru. Utworzo- 92 39692 396 aa pochodna kwasu akrylowego ulega samorzutnie laktonizacji a nastepnie uwadarnia sie ja z przy¬ laczeniem drugiego równowaznika molowego wo¬ doru. Przez utlenianie Oppenauera i odwodomie- nie w pozycji 6, 7 otrzymuje sie nasycony w pozy¬ cji 16, 17 zwiazek o wzorze 2 w którym R10 ozna¬ cza rodnik metylowy. 'Nasycone w pozycji 16, 17 zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 w którym R10 sta¬ nowi wodór mozna otrzymac nastepujaco: Eter metylowy D-homoestronu poddaje sie reduk¬ cji wedlug Bircha do 3-metyloeteru D-homo-2,5 (10) -estradieno-3, 17ap-diolu, który utlenia sie (ma przy¬ klad wedlug Pfifczner^Móffatta) do lTanketonu a na¬ stepnie tenze keton poddaje sie reakcji z etynylo- wym zwiazkiem Grignarda. W wyniku slabo kwas¬ nej hydrolizy, na przyklad za pomoca kwasu szczawiowego, uzyskuje sie z tego D-homo-17aa- -etynylo-17a-hydroksy-5 (10) estren-3-on, z którego przez reakcje Grignarda z COz i uwodornienie, tak jak tó opisano powyzej dla 10-metylozwiazku, otrzymuje sie lakton kwasu 3-(D-homo-3B, 17a p-dwuhyd go. Utlenianie, na przyklad wedlug Pfitzner-Moffa- tta, daje lakton kwasu 3-/D-homo-17a B-dydroksy- -3-keto-5 (10) -estren-17aa-ylo/ipropionowego. Z niego otrzymuje sie zwiazek wyjsciowy przez izo¬ meryzacje podwójnego wiazania w pozycji 5(10) i odwodnienie w pozycji 6, 7.Zwiazki wyjsciowe z podwójnym wiazaniem w pozycji 16, 17 wytwarza sie dogodnie w ten sposób ze do D-homo-5, 16-androstadien-3B-oI-17a-onu, w przypadku wytwarzania zwiazków z R10 stanowia¬ cym rodnik metykwy znana metoda, na * przyklad przez reakcje z odczynnikiem Grignarda takim jak zwiazek o wzorze 3 lub korzystnie z odpowiednim zwiazkiem litu, wprowadza sie jednostke Cj w po¬ zycje 17a i nastepnie chroniona funkcje aldehydo¬ wa przeprowadza sie w funkcje kwasowa a otrzy¬ many produkt reakcji laktonizuje sie przez za¬ kwaszenie. Analogicznie wytwarza sie zwiazki wyj¬ sciowe nienasycone w pozycji 16, 17 w których R10 stanowi atom wodoru to znaczy: do eteru metylo¬ wego D-homoestroniu wprowadza sie przez bromo¬ wanie i dehydrobromowanie podwójne wiazanie w pozycji 16, 17 a potem, analogicznie do wyzej opi¬ sanego szeregu reakcji, przeprowadza sie reduk¬ cje wedlug Bircha pierscienia aromatycznegor utle¬ nienie grufry l;7a-hydroksyiowej, wprowadzenie bocznego lancucha kwasu propionowego przez re¬ akcje Grignarda lub kondensacje z kwasem pro- piolowym/KOH, laktonizacje bocznego lancucha kwasu propionowego i hydrolize ugrupowania 3-eterowego.D-homosteroidy o wzorze 1 wykazuja dzialanie farmakologiczne przy czym szczególnie ciekawe jest ich dzialanie na gospodarke mineralna ciala.Moga one miedzy innymi znalezc zastosowanie do wyplukiwania obrzeków, wywolanych na przyklad niewydolnoscia serca. Zwiazki o wzorze 1 moga znalezc zastosowanie jako srodki lecznicze na przy¬ klad w postaci preparatów farmaceutycznych za¬ wierajacych powyzsze zwiazki lub ich sole w mie¬ szaninie z organicznymi lub nieorganicznymi, obo¬ jetnymi nosnikami, nadajacymi sie do uzycia jeli¬ towego, podskórnego lub pozajelitowego, takimi jak W 40 45 50 55 65 na przyklad: woda, zelatyna, guma arabska, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, polialkilenoglikole, wazelina itd.Preparaty farmaceutyczne moga miec postac stala (na przyklad jako tabletki, drazetki, czopki, kapsulki), pólstala (na przyklad jako masci), luib ciekla (na przyklad jako roztwory, zawiesiny lub emulsje). Ewentualnie sa one wyjalawiane i/iuib za¬ wieraja substancje pomocnicze takie jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgu¬ jace, sole dla zmiany cisnienia osmatycznego lub substancje buforowe. Moga takze zawierac jeszcze inne terapeutycznie cenne substancje. Wytwarzanie srodków leczniczych nastepuje znana metoda to znaczy przez zmieszanie zwiazków o wzorze 1 z od¬ powiednimi do terapeutycznego podawania, nieto¬ ksycznymi, obojetnymi, -stosowanymi zwykle w te¬ go rodzaju preparatach stalymi i/lub cieklymi nos¬ nikami, np. z uprzednio wymienionymi, oraz ewen¬ tualnie przez doprowadzenie ich do zadanej posta¬ ci.Przyklad I. Roztwór 1,0 g 3-keto-D-homo-21, 24^dkior-17aa-cholla-4,6-dieno-23,17a-laktonu w 6 ml kwasu tiooctowego pozostawia sie na przeciag 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody z lodem i ekstrahu¬ je eterem. Wyciag eterowy przemywa sie rozcien¬ czonym NaOH i woda, suszy za pomoca NazSOi i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc chromatografiuje sie na zelu krzemionko¬ wym. Eluaty eteru/heksanu (1:1) daja czysty 7a- acetylotio-3-keto-D-hamo-21,24-dinor-l7aa^chol- -4-eno*23,17a*4akton. Temperatura topnienia 193— —19i50 (metanol), em=*1900; Ta]25D = —26° (C = 0,1 w dwioksanie).Substancje wyjsciowa wytwarza sie nasrtejpuijaco: 3p-aoetoksy-17a-etynylo-17-hydroksy-D-homo- -aodrosten-5 przeprowadza sie za pomoca butylo- litu w sól litowa, nastepnie z C02 do kwasu 3(j, lTapndwuhydroksy-D-ihomioipreigen-iS^n^O-a^kair- boksylowego-21 o temperaturze topnienia 194^-196°, [a]D = —123°. Kwas ten uwadarnia sie katalitycz¬ nie w roztworze zasadowym a nastepnie po zakwa¬ szeniu otrzymuje sie 3^-hydroksy-D-homo-21,24-di- nor-17a-a-chola-5,20-dieno-23,17a-lakton (tempera¬ tura topnienia 205—207°C; [ tyczne uwodornienie za pomoca Pd/C w etanolu prowadzi w koncu do 3{}-hydroksy-D-homo-21,24- ^dinior-17aa-ahol-5^eno-23,17a-laktonu (temperatura topnienia 240—B43°C, [a]D = —99° (c = 0,1 w dwio¬ ksanie).Z mieszaniny 12,5 g 3p-hydroksy-D^homo-21,24- -dinorHl7aaJ0hol-5-eno-23,17a-laktonu, 160 ml cy- kloheksanonu i 400 ml toluenu oddestylowiuje sie najpierw mieszajac i przepuszczajac argon 80 ml rozpuszczalnika.Nastepnie dodaje sie 15,0 g Illrzed. butylanu gli¬ nu i ogrzewa w ciajgu 2 godzin we wrzeniu pod' chlodnica zwrotna na oddzielaczu wody. Dla dal¬ szej przeróbki mieszanine reakcyjna odparowuje sie do objetosci ca 200 ml a potem wlewa do roz¬ cienczonego lodowata woda kwasu solnego i eks¬ trahuje chlorkiem metylenu.Wyciag organiczny przemywa sie woda, suszy nad Na2S04 i odparowuje pod zmniejszonym cis-92 396 nieniem. W temperaturze 140°C pod bardzo zmniej¬ szonym cisnieniem usuwa sie z pozostalosci roz¬ puszczalnik oraz niskoczasteczkowe produkty kon¬ densacji a nastepnie chromatografuje na zelu krze¬ mionkowymi. Za pomoca chlorku metylenu/acetonu (95 : 5) wyodrebnia sie 10,3 g czystego 3^keto-D-ho- mo-21,24-dinor-17aa-chol-4-eno-23,17a-laktonu.Temperatura topnienia: 220—221°C [aceton/eter izo¬ propylowy]; 8241 = 16600, [a]D« = +72°.Roztwór 4,0 g 3Hketo-D^homo-21,24- ^chol-4-eno-23,17a-laktonu w 200 ml dwioksamu (za¬ wierajacego 6,5% HC1) traktuje sie w ciagu 3 mi¬ nut roztworem 3,1 g 2,3Hdwuchloro-5,6-dwucyjano- benzochinonu w 50 ml dwioksanu, zawierajacego 6,5% HC1. Potem mieszanine miesza sie w ciagu 7 minut w temperaturze pokojowej, traktuje 50 g NaHCOs, miesza dalej w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze pokojowej a nastepnie ogrzewa w ciagu minut we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Po¬ tem mieszanine chlodzi sie, odsacza osad a prze¬ sacz saczy przez 100 g tlenku glinu II przy czym eluuje sie jeszcze octanem etylu. Polaczone prze¬ sacze odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc chromatogirafuje sie na 200 g zelu krze¬ mionkowego. Czysty 3-keto-D-homo-21,24-dinor- -17aa-ohola-4,6-dieno-23-17a-lakton w temperaturze topnienia 242—244°C wyodrebnia sie za pomoca mieszaniny chlorku metylenu i acetonu (97:3). £2,4 = 27200, [a]D = +25° (c = 0,1 w dwioksanie).Przyklad II. W sposób analogiczny jak w przykladzie I z 3-keto-D-homo-21,24-dinor-17aa-cho la-4,6,16-trieno-23,17a-Iaktonu otrzymuje sie 7a-ace- tylotao-3-keto-21,24-dinor-17aa^chola-4,16-dieno- -S3r17a-lakiton. Temperatura topnienia 143—145° (z acetonu i eteru izopropylowego); [ci]d = —28° (dwioksan). - hlttlil l"' Cena 10 zl PZGraf. K-lin. D-779. Naklad 110 Format. A-4 PL PL PL