SU612637A3 - Способ получени -гомостероидов - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых, не описанных в литературе D-гомостероидов, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

В литературе описано окисление спиртовой группы в кетогруппу в р ду стероидов, протекающее с одновременной миграц 1ей р.-двойной св зи LI J

Использование известных реакций в данном случае приводит к получению новЕлх, не описанных в литературе D -гомостерридов общей формулы

СН

где пунктирна  лини  в положени х 1,2; 6,7 и 16,17 означает одинарную , или двойную св зь.

Цель изобретени  - синтез новых биологически активных соединений.

Это достигаетс  предлагаемым способе получени  D-гомостероидов вышеуказанной формулы 1, заключающимс  в том, что S -гомостероид. общей формулы

СНгде пунктирна  лини  в положении 16,17 - имеет выиеуказанные значени , подвергают окислению трет, бутилатом алюмини  в услови х реакции Оппенауэра до соответствующего 3-кето-А -D -гомостероида или диметилсульфо- ксидом/дициклогексилкарбодиимидом с последующей изомеризацией полученного при этом 3-кето- д - В -гомостероида до соответствующего 3-кето- Д - Т)-гомостероида , Вг CU-i ВР и i j Oj

в диметилформс1миде до соответствунадвго 3-кето-А - D -гомЬстероида или 2,З-дихлор-5,6-дицианобензохинонс 4 в диоксане до соответствующего 3-кето э -гомостероида с последующим вццелением целевого продукта.

Исходные продукты получают следуЮ щим образом.

Из 17а /-этинил-3, р)17а-диькси-3 )-гомоандрост-5-ена получают известными поиемами соединение Гринь ра,

которое с помощью СО перевод т в производное пропиоловой кислоты. Натриёвую соль полученного таким образом производного пропиоловой кислоты гидрируют в присутствии палладием на угле в водном этаноле до поглощени  одного мольного эквивалента водорода Образовавшеес  производное-акриловой кислоты спонтанно лактонизируетс  и затем его гидрируют до пбглощени  Второго мольного эквивалента водорода причем получают в положении J.6,17 насыщенное соединение формулы Ц.

Исходные соединени  с двойной св зью 16,17 целесоообразно получать путем введени  в В-гомо-5,16-андростадиен-3р-ол-17а-он известными способами например, взаимодействием с реактивом Гринь ра таким как B g -СН2- СНа. или, предпочтительно, с соответствующим соединением лити , перевода защитной альдегидной группы в кислотную группу и лактонизации продукта реакции подкислением.

Пример 1. Из смеси, состо щей из 12,50 г 3fi-OKCH-D-roMO-21,24-динор-17ас1-хол-5-ен-23 , 17а-лактона 160 мл циклогексана и 400 мл толуола при перемещении в среде аргона отгон ют 80 мл растворител . Затем прибавл ют 15,0 г трет, бутилата алюмини  и нагревают 2 час с обратным холодильникой на водоотделителе. Дл  переработки реакционную смесь упаривают до объема приблизительно в 200 мл, затем ВЕЛливают в разбавленную лед ной водой сол ную кислоту и экстра .гируют хлористым метиленом. Органический экстракт промывают водой, высушивают нaдNoi2SOди упаривают в вакууме. Остаток в. высоком вакууме при 140°С освобождают от растворител  и низкомолекул рных продуктов конденсации и затем хроматографируют на силикагеле, злюиру  смесью хлористого метилена с ацетоном (95:5). Выдел ют 10,3 г -чистого 3-оксо-Х1гомо-21 , 24-динор-17ао1-хол-4-ен-23 ,17а лактона. Т.пл. 220-221°С (ацетон зопропиловый эфир); ,,,- 16600, 1«1Л.+72-

Исходный продукт получают следующим образом: Зр|-ацетокси-17с гЭтиНИЛ-17-ОКСИ- 1) -гомоандрост-5-ен перевод т бутиллитием в соль лити  и взаимодействием с СО превращают в 3 4,17а{ -диокси- D -гомопрегн-5-ен-20-ин-21-карбоновую кислоту, Т.пл. 194-196 С, (oD -123, Эту кислоту в щелочном растворе каталитически гидрируют и после подкислени  получают ЗВ-окси-D-roMO-21,24-динop-17aclL-xoлa-5 , 20-диен-23,17а - о -лактон, Т.пл. 205-207 С ( -43. После каталитического гидрировани  в присутствии угле в этаноле, получают Зр-окси-D-гомо-21,24-динор-17ао1-хол-5-ен-23 , 17а-лактон,

Т.пл. 240-243 0 (dDjjs-gS (с « 0,1 в диоксане)..

Пример 2« 1,4 г Зр-окси- 3)-гом6-21,24-; инор-17ав1 -хол-5-ен- . -23,17а-лактона, 1,8 г u:-i Bf- и г LigCOj нагревают в 30 мл диметилформамида до 80с 45 мин, добавл ют 1,32 г брома в 9,2 мл диоксана. Затем еще 2 час нагревают до . Регисг ционную смесь выливают в воду и подкисл ют уксусной кислотой. Осадок отфильтровывают и перекристаллиэовывают 2 раза из смеси ацетон гексан. - Получают чистый 3-окса- 3 -гомо-21 ,24-дин9Р-17ао(г-хола-4,6 диен-23, 17а-лактонс т.пл. 242-224 с.

Пример 3.5,0 г 3ji-OKCH-2)-гомо-21 ,24-динор-17асА7-хола 5,1б-дивн-23 ,17а-лактона раствор ют в 25 мл диметилсульфоксида и 25 мл бензола.

При перемешивании в среде аргона прибавл ют 1,2 мл пиридина и 0,6 мл трифторуксусной кислоты. Затем- прибавл ют 7,6 г Ы,М-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение ночи

при комнатной температуре.-К слабожелтой суспензии прибавл ют смесь из 3,4 г щавелевой кислоты, 31 мл метанола и 350 мл эфира и перемешивают еще час. Дл  обработки прибавл ют

400 мл воды, 15 мин перемешивают, затем фильтруют. Фильтрат промывают сначала растворомNaHСо а затем водой, высушивают над КоаЗС и упаривают в вакууме . Продукт раствор ют в 150 мл

уксусной кислоты и 15 мл 2 н. сол ной кислоты и выдерживают час при комнатной температуре. Затем реакционный раствор выливают в лед ную воду, экстрагируют хлористым метиленом и промывают органические экстракть5 раствором и водой. После высушивани  над NagSO растворитель упаривают в и остаток перекристаЛлизовывают из смеси ацетон-гексан. Получают чистый 3-оксо- D-roMO-21,24-динор-17а

-хола-4,16-диен-23,17а-лактон. УФспектр: 6240 16650, т.пл. 218-219®С.

Исходный продукт получают следующим способом. Зр-ацетокси- D-гомо-андрост-5-ен-17а-он бромируют СиВг, последующей обработкой карбонатом кальци  превращают в диметилацетамид и ацетилированием ацетангидрид-пиридином в Зр-адетоксй- 1) -гомоандроста-5,16-диен -17а-он. Это соединение с помощью бро мистого магни  З этилендиокси-пропила и последующим ацетилированием превращают в 3jb-aueTOKCH-17a оС (З, З)-этилендиоксапропил )-17а-окси- 1 -гомоандрост-5-ен . Кислым омыпением этого этиленкетал , окислением по Джонсу, омылениг ем 3| -ацетогруппы последующей обработкой кислотой получают 3|Ь окси- Э-гомо-21,24-динop-l7afifc-xoлa-5,16-диeн- 23 , 1 7а-лактон . .

Пример4. Аналогично примеру 2 из 3|5-окси-1 -грмо-21, 24-динор-17ас|1гхола-5 ,16-диен-23,17а-лактона прлучсиот 3-оксо- D -гомо-21,24-гдинор-17а« хола-4 ,6.16-триен-23,27а-лактон . Т.пл, 214-214,.

П р имер 5. 5,0г Зр-окси-Б-гомо-17аоС-прегна-5 ,16-диен-21,17а-карболактона и 9,2 г 2,3-дихлор-5 ,6-дициано-бензохинона в 100 мл диоксана кип т т 23 час с обратным холодильником при перемешивании. Затем прибавл ют выше 2,0 г выше указа ного бензохинона и нагревают еще 4 час. Охлаждают до комнатной температуры , отфильтровывают выпавший гидрохинон . Фильтрат пропускают через колонку заполненную 150 г окиси алюмини  и элюируют примерно 2 л этилацетата . Получают 3,5 г желтой пены, пропускают через колонку, заполненную 300 г силикагел , и элюируют смесью метиленхлорид-ацетон (99,5:0, Получают 1,98 г 3-оксо-3)-гомо-17ао1-прегна-1 ,4,6,16-тетраен-21,17а-карболактона , точка плавлени  161-363 С (из эфира) . УФ-спектр:

,13300, 25т 9800,ггг 12300,

Claims (1)

1. Кочетков Н.К. и др. Хими  природных соединений, М., изд. АН CQCP, 1961 с. 294-295.