NO133711B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO133711B
NO133711B NO721191A NO119172A NO133711B NO 133711 B NO133711 B NO 133711B NO 721191 A NO721191 A NO 721191A NO 119172 A NO119172 A NO 119172A NO 133711 B NO133711 B NO 133711B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ester
formula
acid esters
acid
above meaning
Prior art date
Application number
NO721191A
Other languages
English (en)
Other versions
NO133711C (no
Inventor
H Meyer
F Bossert
W Vater
K Stoepel
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO133711B publication Critical patent/NO133711B/no
Publication of NO133711C publication Critical patent/NO133711C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Abstract

Analogifremgangsmåte til fremstilling av usymmetriske 1,4-dihydropyridiner.

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåter til fremstilling av nye 1,4-dihydropyridin-dikarboksylsyreestere.
Det er allerede kjent at omsetningen av benzyli-denaceteddiksyreetylester enten med g-aminokrotonsyreetylester eller med aceteddiksyreetylester og ammoniakk, gir 2,6-dimetyl-4-f enyl-^-1, 4-dihydropyridin-3, 5-dikarboksylsyredietylester (Knoe-venagel, Ber. 31, 743 (1898)). Etter denne metode ble det hittil oppnådd symmetriske 1,4-dihydropyridiner. Usymmetriske 1,4-dihydropyridiner tilsvarende den generelle formel I er hittil ikke kjent.
Det ble funnet analogifremgangsmåte til fremstilling av nye, usymmetriske 1,4-dihydropyridiner med formel
hvori
R^" og R-^ betyr en alkylrest med 1 til 4 C-atomer,
2 4 . •
R og R er forskjellige fra hverandre og betyr
en mettet, rettlinjet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 6 karbonatomer som eventuelt er avbrutt med et oksygenatom, eller betyr en rettlinjet alkenyl- eller alkynylrest med 2 til 4 karbonatomer og
R betyr en fenylrest som er substituert
en, to eller tre ganger med like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, trifluormetyl, alkyl, alkoksy eller karbalkoksy med hver 1 til 4 karbonatomer i alkyl- og alkoksygruppen,
har sterk koronarvirkning og antihypertensive egenskaper.
De nye forbindelser fåes ved at man i nærvær av
vann eller inerte organiske oppløsningsmidler enten
a) omsetter yliden-B-ketokarboksylsyreestere med formel
hvori
1 2
R, R og R har overnevnte betydning, med enaminkarboksylsyreestere med formel
hvori
R-^ og R har overnevnte betydning, eller
b) omsetter yliden-3-ketokarboksylsyreestere med formel
hvori
R, R 1 og R 2 har overnevnte betydning, med 3-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel
hvori
R og R har overnevnte betydning og ammoniakk eller
c) omsetter yliden-g-ketokarboksylsyreestere med formel
hvori
R, R^ og R har overnevnte betydning, med enaminkarboksylsyreestere med formel
hvori
1 2
R og R har overnevnte betydning, eller
d) omsetter yliden-g-ketokarboksylsyreestere med formel
hvori
R, R-' og R har overnevnte betydning, med 3-ketokarboksylsyreestere med formel
hvori
R-i 1- og R 2 har overnevnte betydning, og ammoniakk.
Overraskende viser de usymmetriske 1,4-dihydropyridiner fremstilt ifølge oppfinnelsen en betraktelig høyere koronarutvidende og antihypertensiv virkning enn de fra tek-nikkens stand kjente symmetriske 1,4-dihydropyridiner. Stoffene fremstilt ifølge oppfinnelsen blir således en berikning for farmasien.
Anvender man 3'-trifluormetylbenzylidenaceteddik-syreester og enten g-aminokrotonsyreester eller acet-eddiksyreester og ammoniakk som utgangsstoffer, idet estergrupperingene er forskjellige eg er henholdsvis metyl- og isopropenylgruppen, lar eventuelle reaksjonsfor-
løp seg gjengi ved følgende formelskjerna:
De ifølge oppfinnelsen anvendbare utgangsstoffer
er allerede >:jent og lar seg fremstille etter kjente metoder.
Som fortynningsmidler kommer det på tale vann og alle inerte organiske oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinns-vis alkoholer som metanol, etanol, propanol, etere som dioksan, dietyleter eller iseddik, pyridin, dimetylformamid, dimetyl-sulfoksyd eller acetonitril.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen et stort område. Vanligvis arbeider man mellom 20° og 200°C, fortrinns-vis ved oppløsningsmidlets temperatur.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man ved normaltrykk .
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, anvendes de i reaksjonen delaktige stoffer hver gang omtrent i molare mengder. Det anvendte ammoniakk tilsettes hen-siktsmessig i overskudd.
Som nye virksomme stoffer skal i detalj nevnes:
1) 2,6-dimetyl-4-(2'-trifluormetylfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metylester-5-allylester. (eks. 6). 2) 2,6-dimetyl-4-(2'-trifluormetylfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-etylester-5-propargylester. (eks. 4). 3) 2-metyl-6-isopropyl-4-(2'-fluorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metylester-5-allylester. (eks. 3).
De nye forbindelser er stoffer anvendbare som legemiddel. De har et bredt og mangesidig farmasøytisk virk-nings spektrum.
I detalj kunne det i dyreeksperiment påvises følg-ende hovedvirkninger: 1.) Forbindelsene bevirker ved parenteral og oral og perlingual tilsetning en tydelig og langvarig utvidelse av koronarkarene. Denne virkning på koronarkarene forsterkes ved en samtidig nitritlignende hjerteavlastende effekt.
De påvirker respektivt forandrer hjertestoffskiftet i retning av en energibesparelse. 2) Stimuleringen av irritasjons- og irritasjonsytelsessystemet innen hjerte nedsettes således, at det fremkommer i tera-peutiske doser påvisbare antiflimmervirkning. 3) Tonusen av den glatte muskulatur av karene nedsettes sterkt under virkning av forbindelsene. Denne karspasmolytiske virkning kan finne sted i det samlede karsystem eller mani-festere seg mer eller mindre isolert i omgivende karom-råder (som f.eks. sentralnervesystemet). 4) Forbindelsene senker blodtrykket av normotone og hypertone dyr og kan således anvendes som antihypertensive midler. 5) Forbindelsene har sterke muskulatur-spasmolytiske virk-ninger, som tydeliggjøres på den glatte muskulatur av maven,
tarmkanalen, urogenitalkanalen og respirasjonssystemet. Forbindelse fremstilt ifølge:
.Eksempel 1 Koronarvirkning ved 0,05 mg/kg i.v.
Eksempel 2 Koronarvirkning ved 0,01 mg/kg i.v.
Eksempel 3 Koronarvirkning ved 0,01 mg/kg.i.v..
Eksempel 4 Koronarvirkning ved 0,005 mg/kg i.v.
Eksempel 5 Koronarvirkning ved 0,001 mg/kg i.v.
Eksempel 6 Koronarvirkning ved 0,005 mg/kg i.v.
Eksempel 7 Koronarvirkning ved 0,05 mg/kg i.v.
Eksempel 8 Koronarvirkning ved 0,01 mg/kg i.v.
Eksempel 10 Koronarvirkning ved 5300 mg/kg i.v.
Eksempel 11 Koronarvirkning ved 0,05 mg/kg i.v.
Eksempel 12 Koronarvirkning ved 0,003 mg/kg i.v.
Eksempel 13 Koronarvirkning ved 0,05 mg/kg i.v.
Eksempel 14 Koronarvirkning ved 0,01 mg/kg i.v.
Eksempel 15 Koronarvirkning ved 0,05 mg/kg i.v.
Eksempel 16 Koronarvirkning ved 0,05 mg/kg i.v.
Eksempel 17 Koronarvirkning ved 0,01 mg/kg i.v.
"Eksempel 18 Koronarvirkning ved 0,05 mg/kg i.v.
Eksempel 19 Koronarvirkning ved 2 til 5 mg/kg i.v.
Eksempel 20 Koronarvirkning ved 2 til 5 mg/kg i.v.
Koronarvirkningen ble undersøkt på narkotiserte hjertekateteriserte hunder.
Med begrepet "høytrykksrotte" forstås rotter hvorpå det på operativ måte ble implantert en sølvklips i den renale arterie og som deretter etter denne operasjon utviklet et høyt blodtrykk som ligger over 150 mm Hg.
I følgende tabell er det sammenlignet den relative karutvidende virkning av forbindelser ifølge oppfinnelsen sammenlignet med den dilaterende virkning av den kjente forbindelse papaverin (metode A), den blodtrykknedsettende effekt (metode B) og toksisiteten av disse forbindelser.
Metode A.
Den karutvidende virkning ble undersøkt i perfu-serte, isolerte bakben på katter av begge kjønn som veide mellom 2,0 og 3,5 kg.
Etter tracheotomi og punktering av trachea ble kanyler innsatt i begge femorale arterier og katetret i venstre-femorale arterie ble innført omtrent i aorta. Med en pumpe ble et konstant blodvolum (20 - 35 ml/min.) fjernet i løpet av en gitt tidsperiode gjennom katetret i aorta og reinfusert distalt gjennom katetret innsatt i høyre femorale arterie. Perfusjons-trykket ble målt før re-infusjonskatetret ved hjelp av et Hg-manometer og registrert på en kymograf. Ved å forandre perfu-sjonsvolumet ble <p>erfusjonstrykket' justert til ca. l80 mm Hg.
Por å undersøke den. generelle betingelse av ek-sperimentdyret ble det arterielle blodtrykk målt med et annet Hg-manometer via en kanyle i carotid-arteria. Prøveforbindelsene ble injisert i fysiologisk NaCl-oppløsning ved et konstant volum på 0,1 ml gjennom en mellom-forbundet lengde av en gummislange inn til leveringsarmen av perfusjonssystemet. De ble sammenlignet med papaverin i en 4 punkts prøve og den relative effektivitet R bestemt ved hjelp av en regresjonsanalyse.
Metode B.
Blodtrykksenkningen ble prøvet på hunrotter med høyt blodtrykk. Denne såkalte Goldblatt hypertensjon på rot-tene var bevirket av en sølvklips med en indre diameter på
0,2 mm som sammentrekker den høyre renale arterie. Denne sølv-klips ble innsatt 2-4 uker på forhånd ved en operasjon ifølge metoden av Wilson og Byrom (Renal Changes in Malignant Hyper-tension. The lancet 1939 I, 136 . 139).
I disse undersøkelser ble det bare anvendt rotter med et systolisk trykk som overskred 150 mm Hg. Dyrene ble oppbevart separat i rør oppvarmet til 30°C under hele eksperi-mentet. Etter bestemmelsen av begynnelsesblodtrykket ble prøve-forbindelsen administrert oralt som en oppløsning eller suspen-sjon ved hjelp av en mavesonde og det nye blodtrykk ble målt, idet det ble benyttet det sammentrykte slag av et sphygmanometer og et infrasonisk pulsimeter på rottens hale (metode: Breuning-er, Methode zur unblutigen Messung des Blutdruckes an Klein-tieren, Arzneimittelforsch. 6, 222 - 225 (1965)). Deretter ble blodtrykket bestemt 1, 2, 4, 6 og 24 timer etter administrer-ing ved tre etterfølgende målinger for hver .verdi. For eksperi-mentene omfattet hver dosegruppe 3 til 12 dyr. En tilsvarende ubehandlet kontrollgruppe ble benyttet for hver dag av prøven.
Den kvantitative virkning uttrykkes for hvert dyr som gjennomsnittlig prosentnedgang i blodtrykk i forhold til begynnelses-blodtrykksverdien, bestemt over en eksperimentell periode på 6 timer.
Norsk søknad nr. 1190/72 vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av nærliggende usymmetriske 1,4-dihydro-pyridinkarboksylsyreestere, og norsk søknad nr. 1192/72 ved-rører en ny fremgangsmåte til fremstilling av blant annet frem-gangsmåteproduktee ifølge foreliggende oppfinnelse. Fremstillingseksempler:
Eksempel 1.
Etter 10 timers kokning av en oppløsning av 11,6 g 2'-metylbenzylidenacet-eddiksyreetylester og 7,1 g 8-aminokrotonsyreallylester i 50 ml etanol fremkom 2,6-dimetyl-4-(2'-metylfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5"dikarboksylsyre-3-etyl-ester-5-allylester av smeltepunkt 105°C (petroleter/eddikester). Utbytte 46% av det teoretiske.
Eksempel 2.
Ved 8 timers oppvarmning av en oppløsning av 11,6 g 2'-metylbenzylidenacet-eddiksyreetylester, 7,0 g aceteddiksyre-propargylester og 6 ml konsentrert ammoniakk i 50 ml metanol, fremkom 2,6-dimetyl-4-(2'-metylfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-etylester-5-propargylester av smeltepunkt 129°C (etanol/H20). Utbytte 54$ av det teoretiske.
Eksempel 3-
Etter 8 timers oppvarmning av 11,1 g 2'-fluorbenzylidenacet-eddiksyremetylester, 7,1 g aceteddiksyreallylester og 6 ml konsentrert ammoniakk i 50 ml metanol fremkom 2,6-dimetyl-4(2'-fluorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metylester-5-allylester av smeltepunkt 130°C (etanol). Utbytte 6l% av det teoretiske.
Eksempel 4.
Ved 10 timers kokning av en oppløsning av 14,3 g 2'-trifluormetylbenzylidenacet-eddiksyreetylester og 7,0 g g-aminokrotonsyrepropargylester i 50 ml etanol, fremkom 2,6-dimetyl-4-(2'-trifluormetylfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5~di-karboksylsyre-3-etylester-5-propargylester av smeltepunkt 130°C (metanol). Utbytte 49% av det teoretiske.
Eksempel 5.
Etter 8 timers oppvarmning av en oppløsning av 14,9 g 2'-trifluormetylbenzylidenacet-eddiksyreallylester og 6,5 g B-aminokrotonsyreetylester i 50 ml etanol, fremkom 2,6-dimetyl-4-(2'-trifluormetylfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5~di-karboksylsyre-3-etylester-5-allylester av smeltepunkt 128°C (petroleter/eddikester). Utbytte 57% av det teoretiske. Eksempel 6.
Etter 10 timers oppvarmning av en oppløsning av 13,6 g 2'-trifluormetylbenzylidenacet-eddiksyremetylester, 7,0 g aceteddiksyreallylester og 6 ml konsentrert ammoniakk i 60 ml isopropanol, fremkom 2,6-dimetyl-4-(2'-trifluormetylfenyl)-1,4-■ dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-metylester-5_allylester
av smeltepunkt 115°C (etanol). Utbytte 49% av det teoretiske. Eksempel 7.
Ved 8 timers kokning av en oppløsning av 12,4 g 2'-metoksybenzylidenacet-eddiksyreetylester, 9,2 g aceteddik-syre-Ø-propoksyetylester og 6 ml konsentrert ammoniakk i 50 ml etanol, fremkom 2,6-dimetyl-4-(2'-metoksyfenyl)-l,4-dihydropyridin- 3, 5-dikarboksy lsyre-3-e ty lester- 5- B-propoksyety lest er av smeltepunkt 130°C (petroleter/eddikester). Utbytte 41% av det teoretiske.
Eksempel 8.
Ved 8 timers oppvarmning av en oppløsning av 13,3 g 2'-klorbenzylidenacet-eddiksyreallylester og 6,5 g B-aminokrotonsyreetylester i 50 ml etanol, fremkom 2,6-dimetyl-4-(2'-klorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-etylester-5-allylester av smeltepunkt 115°C (petroleter/eddikester). Utbytte 40% av det teoretiske.
Eksempel 9.
Etter 10 timers kokning av en oppløsning av 15,4 g 2', 3'» 4'-trimetoksybenzylidenacet-eddiksyreetylester, 7,1 g aceteddiksyreallylester og 6 ml konsentrert ammoniakk i 40 ml etanol, fremkom 2,6-dimety1-4-(2<1>,3',4'-trimetoksyfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-etylester-5~allylester av smeltepunkt 134 - 135°C (etanol). Utbytte 58% av det teoretiske. Eksempel 10.
Etter 10 timers oppvarmning av en oppløsning av 17,2 g 3', 4'-dimetoksy-5'-brombenzylidenacet-eddiksyremetylester og 7,1 g B-aminokrotonsyreallylester i 50 ml etanol, fremkom 2,6-dimety1-4-(3',4'-dimetoksy-5-bromfenyl)-l,4-dihydropyridin- 3 ,5-dikarboksylsyre-3-metylester-5-allylester av smeltepunkt 123 - 124°C (etanol/vann). Utbytte 62% av det teoretiske .
Eksempel 11.
Etter 10 timers kokning av en oppløsning av 11,7 g 2'-metoksybenzylidenacet-eddiksyremetylester, 7,0 g aceteddik-syrepropargylester og 6 ml konsentrert ammoniakk i 80 ml etanol under tilbakeløp fremkom 2,6-dimety'l-4- (2 '-metoksyfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-propargylester-5-metylester av smeltepunkt 193 - 194°C (eddikester/petroleter). Utbytte 49% av det teoretiske.
Eksempel 12.
Ved 8 timers oppvarmning av en oppløsning av 13,6 g 2 '-trifluormetylbenzylidenacet- edd:"ksyremetylester og 7,0 g g-aminokrotonsyrepropargylester i 80 ml etanol, fremkom 2,6-di-mety 1-4- (2 '-trifluormetylfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbok-sylsyre-3-propargylester-5-metylester av smeltepunkt 111°C (pe-troleter/eddikester). Utbytte 6j>% av det teoretiske.
Eksempel 13.
Etter 8 timers kokning av en oppløsning av 14,3 g 2'-trifluormetylbenzylidenacet-eddiksyreetylester, 6,5 g acet-eddiksyrepropargylester og 6 ml konsentrert ammoniakk i 80 ml etanol fremkom 2,6-dimetyl-4-(2'-trifluormetylfenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dikarboksylsyre-3-propargylester-5-etylester av smeltepunkt 104°C (eddikester/petroleter). Utbytte 54% av det teoretiske.
Eksempel 14.
Etter 8 timers oppvarmning av en oppløsning av 12,6 g 2'-klorbenzylidenacet-eddiksyreetylester, 8,0 g acet-eddiksyre-g-metoksyetylester og 6 ml konsentrert ammoniakk i 80 ml etanol under tilbakeløp, fremkom 2,6-dimetyl-4-(2 '-klor-fenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3_6-metoksyety1-ester-5-etylester av smeltepunkt 107 - 108°C (eddikester/petrol-eter). Utbytte 54% av det teoretiske.
Eksempel 15-
Ved 8 timers kokning av en oppløsning av 15,0 g 3'-trifluormetylbenzylidenacet-eddiksyreisopropylester og 7,1 g aminokrotonsyreallylester i 80 ml etanol, fremkom 2,6-dimetyl-4-(3'-trifluormetylfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-isopropylester-5-allylester av smeltepunkt 99 - 100°C (eddik-ester/petroleter). Utbytte 62% av det teoretiske.
Eksempel 16.
Etter 8 timers kokning av en oppløsning av 11,1 g 2'-fluorbenzylidenacet-eddiksyremetylester, 7,0 g aceteddik-syrepropargylester og 6 ml konsentrert ammoniakk i 100 ml etanol, fremkom 2,6-dimetyl-4-(2'-fluorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-propargylester-5-metylester av smeltepunkt 142°C (etanol). Utbytte 67% av det teoretiske.
Eksempel 17.
Etter 8 timers oppvarmning av en oppløsning av 12,6 g 3'-klorbenzylidenacet-eddiksyreetylester, 7,1 g aceteddiksyreallylester og 6 ml konsentrert ammoniakk i 80 ml etanol under tilbakeløp, fremkom 2,6-dimetyl-4-(3'-klorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-allylester-5-etylester av smeltepunkt 112°C (eddikester/petroleter). Utbytte 57% av det teoretiske.
Eksempel 18.
Etter 10 timers kokning av en oppløsning av 12,4 g 2'-metoksybenzylidenacet-eddiksyreetylester, 7,0 g aceteddiksyre-propargylester og 6 ml konsentrert ammoniakk i 60 ml propanol-2, fremkom 2,6-dimety1-4-(2'-metoksyfeny1)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3~propargylester-5-etylester av smeltepunkt 113-ll4°c (eddikester/petroleter). Utbytte 47% av det teoretiske.
Eksempel 19.
Etter 8 timers oppvarmning av en oppløsning av 15,0 g 4'-karboksyetylbenzylidenacet-eddiksyrepropargylester og 6,5 g aminokrotonsyreetylester i 50 ml etanol, fremkom 2,6-dimetyl-4- (4 ' -karboksyetylfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-propargylester-5-etylester av smeltepunkt 110°C (etanol). Utbytte 55% av det teoretiske.
Eksempel 20.
Etter 6 timers oppvarmning av en oppløsning av 14,7 g 2,4,5-trimetoksybenzylidenacet-eddiksyremetylester,
7,1 g aceteddik^reallylester og 6 ml konsentrert ammoniakk i 100 ml etanol, fremkom 2,6-dimetyl-4-(2',4',5'-trimetoksyfeny1)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-allylester-5-metyl-ester av smeltepunkt 98°C (eddikester/petroleter). Utbytte 53% av det teoretiske.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeu-tisk aktive usymmetriske 1,4-dihydropyridiner med formel
    hvori R1 og R^ betyr en alkylrest med 1 til 4 C-atomer, 2 4 R og R er forskjellige fra hverandre og betyr en mettet, rettlinjet eller'forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 6 karbonatomer, som eventuelt er avbrutt med et oksygenatom eller betyr en rettlinjet alkenyl- eller alkynylrest med 2 til 4 karbonatomer og R betyr en fenylr^st som er substituert en, to eller tre ganger med like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, trifluormetyi, alkyl, alkoksy eller karbalkoksy med hver 1 til 4 karbonatomer i alkyl og alkoksygruppen, karakterisert ved at man i nærvær av vann eller inerte organiske cp::løsningsmidler enten a) omsetter yliden-g-ketokarboksylsyreestere med formel hvori 1 2 R, R og R har overnevnte betydning, med enaminokarboksylsyreestere med formel hvori 3 4 R^ og R har overnevnte betydning eller b) omsetter yliden-6-ketokarboksylsyreestere med formel hvori 1 2 R, R og R har overnevnte betydning, med g-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel hvori 3 4 betydning, R og R har overnevnte betydning, og ammoniakk, eller c) omsetter yliden-3-ketokarboksylsyreestere med formel hvori 3 4 R, R og R har overnevnte betydning, med enaminokarboksylsyreestere med formel hvori 12 R og R har overnevnte betydning, eller d) omsetter yliden-B-ketokarboksylsyreestere med formel hvori R, R og R har overnevnte betydning, med 3-ketokarboksylsyreestere med formel hvori 12 R og R har overnevnte betydning, og ammoniakk.
NO1191/72A 1971-04-10 1972-04-07 NO133711C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2117572A DE2117572C3 (de) 1971-04-10 1971-04-10 Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin ^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO133711B true NO133711B (no) 1976-03-08
NO133711C NO133711C (no) 1976-06-16

Family

ID=5804434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1191/72A NO133711C (no) 1971-04-10 1972-04-07

Country Status (27)

Country Link
US (1) US3799936A (no)
JP (1) JPS5527054B1 (no)
AT (1) AT316552B (no)
AU (1) AU459338B2 (no)
BE (1) BE781879A (no)
BG (4) BG20106A3 (no)
CA (1) CA925513A (no)
CH (2) CH571493A5 (no)
CS (2) CS177846B2 (no)
DD (1) DD104519A5 (no)
DE (1) DE2117572C3 (no)
DK (1) DK132321C (no)
ES (1) ES401615A1 (no)
FI (1) FI55187C (no)
FR (1) FR2132831B1 (no)
GB (1) GB1331405A (no)
HU (1) HU165875B (no)
IE (1) IE36947B1 (no)
IL (1) IL39170A (no)
LU (1) LU65129A1 (no)
NL (1) NL170140C (no)
NO (1) NO133711C (no)
PL (2) PL84571B1 (no)
RO (2) RO59959A (no)
SE (1) SE371824B (no)
SU (2) SU475771A3 (no)
ZA (1) ZA722355B (no)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3917619A (en) * 1972-03-06 1975-11-04 Bayer Ag 2-Amino-4,5-dihydropyridine derivatives
DD106832A5 (no) * 1972-03-06 1974-07-05
US3917620A (en) * 1972-03-06 1975-11-04 Bayer Ag 2-Amino-4,5-dihydropyridine derivatives
US3917622A (en) * 1972-03-06 1975-11-04 Bayer Ag 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2210674C3 (de) * 1972-03-06 1981-09-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-Amino-6-methyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
US4001258A (en) * 1972-03-06 1977-01-04 Bayer Aktiengesellschaft 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives
US3988458A (en) * 1972-03-06 1976-10-26 Bayer Aktiengesellschaft Bicyclic derivatives of 1,4-dihydropyridine 3,5-carboxylic acid esters
DE2210672C3 (de) * 1972-03-06 1980-03-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-substituierte unsymmetrische 1 ^-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3887558A (en) * 1972-03-06 1975-06-03 Bayer Ag Process for producing 2,6-diamino -1,4- dihydro-3,5-pyridine-dicarboxylates and derivatives thereof
US3920823A (en) * 1972-03-06 1975-11-18 Bayer Ag Use of unsymmetrical esters of n-substituted 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic acid as cardio-vascular agents
US3939171A (en) * 1972-03-06 1976-02-17 Bayer Aktiengesellschaft 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives
US3935223A (en) * 1972-03-06 1976-01-27 Bayer Aktiengesellschaft 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives
US3857849A (en) * 1973-02-28 1974-12-31 Bayer Ag 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2242786A1 (de) * 1972-08-31 1974-03-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1,4-dihydropyridinen mit einer carbonylfunktion sowie ihre verwendung als arzneimittel
US3989708A (en) * 1972-08-31 1976-11-02 Bayer Aktiengesellschaft 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2248150A1 (de) * 1972-09-30 1974-04-04 Bayer Ag Dihydropyridinpolyester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1409865A (en) * 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
DK152285C (da) * 1975-07-02 1988-10-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater
FR2405937A1 (fr) * 1977-10-14 1979-05-11 Labaz Nouveaux derives de dihydropyridine, leur procede de preparation et leur application
SE429652B (sv) * 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
IE57810B1 (en) * 1984-03-27 1993-04-21 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use
JPS6143165A (ja) * 1984-08-07 1986-03-01 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体の製造法
US5571827A (en) * 1990-03-13 1996-11-05 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure s(-) nitrendipine
AU3128693A (en) * 1991-11-18 1993-06-15 G.D. Searle & Co. 2-(4-substituted)phenylmethylene derivatives and methods of use
ATE234286T1 (de) * 1993-12-10 2003-03-15 Bayer Ag Phenyl-substituierte 1,4-dihydropyridine mit cerebraler aktivität
EE03192B1 (et) * 1993-12-10 1999-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Isopropüül-(2-metoksüetüül)-4-(2-kloro-3-tsüanofenüül)-1,4-dihüdro-2,6-dimetüülpüri diin-3,5-dikarboksülaat, selle enantiomeerid ja vaheühend, meetodid nimetatud ühendite valmistamiseks ja kasutamine
DE19727350C1 (de) * 1997-06-27 1999-01-21 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Nifedipin

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1923990C3 (de) * 1969-05-10 1978-11-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von N-substituierten M-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureestern

Also Published As

Publication number Publication date
DK132321B (da) 1975-11-24
NL170140C (nl) 1982-10-01
BE781879A (fr) 1972-10-10
FI55187B (fi) 1979-02-28
BG19374A3 (no) 1975-06-15
CS177846B2 (no) 1977-08-31
DD104519A5 (no) 1974-03-12
PL84571B1 (no) 1976-04-30
CH571493A5 (no) 1976-01-15
CA925513A (en) 1973-05-01
DK132321C (da) 1976-04-26
CS177821B2 (no) 1977-08-31
BG20353A3 (no) 1975-11-05
IL39170A (en) 1975-04-25
BG19595A3 (no) 1975-06-25
SU475771A3 (ru) 1975-06-30
AU459338B2 (en) 1975-03-05
AT316552B (de) 1974-07-25
FR2132831A1 (no) 1972-11-24
DE2117572C3 (de) 1980-03-20
CH571491A5 (no) 1976-01-15
FI55187C (fi) 1979-06-11
RO63113A (fr) 1978-06-15
NL7204694A (no) 1972-10-12
PL92407B1 (no) 1977-04-30
LU65129A1 (no) 1972-07-12
BG20106A3 (no) 1975-10-30
IL39170A0 (en) 1972-06-28
ZA722355B (en) 1972-12-27
NL170140B (nl) 1982-05-03
IE36947B1 (en) 1977-03-30
AU4045472A (en) 1973-10-04
NO133711C (no) 1976-06-16
JPS5527054B1 (no) 1980-07-17
FR2132831B1 (no) 1975-12-26
SU431671A3 (no) 1974-06-05
RO59959A (no) 1976-06-15
IE36947L (en) 1972-10-10
US3799936A (en) 1974-03-26
GB1331405A (en) 1973-09-26
ES401615A1 (es) 1975-11-01
DE2117572A1 (de) 1972-10-19
HU165875B (no) 1974-12-28
DE2117572B2 (no) 1979-06-28
SE371824B (no) 1974-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO133711B (no)
JPS6310154B2 (no)
FI110429B (fi) Menetelmä farmaseuttisten dihydropyridiinien valmistamiseksi
IL29567A (en) History of 4-aryl-1,4-dihydropyridine and their production
JPS58170755A (ja) 新規な１，４−ジヒドロピリジン類
US5258390A (en) 9-(3 cyanophenyl) hexahydro-1,8 acridinedione
Sunkel et al. Synthesis, platelet aggregation inhibitory activity, and in vivo antithrombotic activity of new 1, 4-dihydropyridines
KR880001428B1 (ko) 치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법
JPS6217972B2 (no)
JPS6230780A (ja) １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤
JP2826379B2 (ja) チアゾリジン誘導体を有効成分とする肥満性高血圧症治療剤
NO317649B1 (no) Optisk aktiv pyridyl-4H-1,2,4-oksazdiazinderivat og dets anvendelse ved behandling av karsykdommer
JPS60228485A (ja) テトラヒドロチエノピリジン類
NO814045L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 3,4-bis-substituerte 1,2,5-oksadiazol-2-oksyder
Variava et al. The α‐adrenoceptor blocking effect of indoramin on human isolated smooth muscle
Hoey et al. Cardiovascular effects of clenbuterol are β 2-adrenoceptor-mediated in steers
US4418070A (en) Cardiotonic agents
JPS60233057A (ja) ４‐（ニトロフエニル）‐テトラヒドロピリジン類
CN110256461A (zh) 稠杂嘧啶衍生物及其制备方法和应用
CA1184562A (fr) Citrate de naftidrofuryl et son application therapeutique
US4738965A (en) 2-oxo-4-(2&#39;-difluoromethylthiophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine
JP3049816B2 (ja) 強心薬
CN116444482B (zh) 噻吩-2-羧酸衍生物、其制备方法及医药用途
US4510151A (en) Pyridinylimidazole pharmaceutical composition
JPH05194394A (ja) ３−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン類を含有する薬剤