NO127359B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av et biguanid og salter derav.

Oppfinnelsen angår fremstilling av et biguanid og salter derav, som har den evne å kunne senke sukkerinnholdet i blod.

I mange år har den beste måte å be-handle hyperglykemi i forbindelse med diabetes mellitus bestått i å anvende inji-serbart insulin. Denne metode har vært meget tilfredsstillende og har forlenget livet og helsen hos hundretusen av diabe-tikere. Men bruken av insulin ved injek-sjon har visse ulemper. Da diabetikertil-standen er kronisk, krever den konstante, og som regel daglige insulininjeksjoner. Det har vært vanlig å la pasienten selv foreta sine injeksjoner, hvilket medfører fare for at han anvender uriktige doser og at injeksjoner ikke foregår septisk. Det insulin som nå kan skaffes blir dårligere ved henstand, og hvis den ikke holdes riktig avkjølet, mister den sin kraft med ti-den. En ytterligere fare som er forbundet med bruk av insulin er den, at for å få insulin som er lenge aktiv, anvendes det ofte suspensjoner av aktivt insulin (NPH-insulin), og uriktig gjensuspendering av disse insuliner medfører at det gis større eller mindre enn de foreskrevne doser, målt som volumetrisk dosis av et varier-bart suspendert insulin.

Med bruken av insulin er det også forbundet den faktor at den daglige fy-siske og emosjonelle påkjenning for å kunne leve videre, krever ekstra mengder av insulin. Dette betinger at legen eller pasienten må foreta beregninger eller ekstra injeksjoner. Andre faktorer som er forbundet med bruk av insulin består i at den medfører vanskeligheter med hensyn til pasientens økonomi, psykologiske og mentale tilstand, hvilket vanskeliggjør riktig terapi når insulininjeksjoner anvendes. Insulinterapi ved hjelp av injeksjoner medfører også store lemper for individer som ikke bor hjemme, og som møter det problem å skulle foreta aseptiske injeksjoner med et stoff som krever konstant avkj øling.

Disse ulemper ville kunne overvinnes ved en oralterapi, hvor det anvendes tab-letter som inneholder en angitt mengde av en aktiv, stabil bestanddel.

Ennvidere har de således fremstilte biguanidforbindelser den egenskap at deres hypoglykemiske virkning hurtig kan reverseres ved inngivning av glukose eller annet hurtig assimiliserbart kullhydrat. Det er vel kjent at det i insulinterapien består den fare at en overdosering kan medføre en så farlig senkning av blodsuk-kerinnholdet, at den medfører død. En slik hypoglykemisk reaksjon i forbindelse med overdosering av insulin kan korrigeres ved tilførsel av et kullhydrat. Det er også i oralterapi nødvendig å bruke et liknende korreksjonsstoff for det tilfelle at overdosering inntrer.

Oppfinnerne har funnet at preparater som inneholder visse biguanidderivater og salter av disse er effektive som orale hypoglykemiske midler.

De substituerte biguanider som kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen har den følgende generelle struktur hvor: (a) R, representerer alkyl med 4— 5 kullstoffatomer og R2 er hydrogen, eller (b) R, reresenterer p-fenetyl og substituert benzyl, idet substituentene er halogen eller metoksy, og R., er hydrogen, eller (c) R1 er benzyl og R2 er metyl.

I henhold til Chemical Abstracts num-meres de substituerte biguanider på føl-gende måte: hvis man begynner med ett av ende-nitrogenatomene, i det forelig-gende eksempel nitrogen ved den venstre ende av strukturformelen og dette gis nummeret 1, blir de øvrige nitrogenatomer nummerert 2, 3, 4 og 5, regnet fra venstre mot høyre. Biguanidene i henhold til oppfinnelsen krever at minst ett av endeni-trogenatomene, for eksempel Nt, som i det følgende kalles N', er substituert med R^ og at den gjenværende stilling på dette nitrogenatom kan være substituert (R, = metyl) eller forbli usubstituert (R, = H).

Alle biguanidene som oppfinnelsen dreier seg om er forholdsvis sterke baser og danner stabile salter med anorganiske og organiske syrer, og følgelig anvendes biguanidene hensiktsmessig i form av deres salter. Disse biguanider kan også fremstilles og anvendes i form av syreaddisjons-salter. De syrer som kan anvendes til å fremstille syreaddisjonssaltene er hensiktsmessig sådanne som — når de forenes med den fri base, gir salter hvis anioner er forholdsvis uskadelige for animalske organismer når de anvendes i terapeutiske doser, slik at de gode fysiologiske egenskaper hos den fri base ikke nedsettes på grunn av sidevirkninger som kan til-skrives anionene. Egnede syretilsetnings-salter er for eksempel slike som fåes ved hjelp av anorganiske syrer som klorvannstoff-, bromvannstoffsyre, salpetersyre, fosforsyrer og svovelsyrer, eller organiske syrer som for eksempel eddiksyre, citron-syre, vinsyre, melkesyre, glykolsyre, beta-etoksypropionsyre, amino- og sulfonsyrer. Videre kan det anvendes sure kvelstoff-holdige forbindelser av den art som kan addere seg til biguanidbasene, for eksempel teofyllin, substituerte teofylliner og liknende puriner, sakkarin, ftalimid, benzo-oksanin-2,4-dion og substituerte benzo-oksazin-2,4-dioner, N-p-metylbenzosulfo-nyl-N'-n-butyl-urinstoff, barbitursyre og substituerte barbitursyrer, eller merkap-tobenzotiazoler og liknende. Anvendt i form av sitt salt er biguanidbasen den ak-tive del av molekylet som frembringer den blodsukkersenkende virkning, men saltfor-bindelsen kan også ha slike terapeutiske egenskaper som for eksempel å bevirke større absorpsjon, langsommere eller hur-tigere absorpsjon osv., og passende valg av saltene kan også gi praktiske fordeler som for eksempel øket eller nedsatt oppløselig-het i fysiologisk miljø, samt mindre føl-somhet like overfor fuktighet.

Biguanidene kan fremstilles på for-skjellige måter, som det vil fremgå av de følgende eksempler. Enkelte av forbindel-sene som anvendes som utgangsmateriale for syntese av biguanidene er kjent og kan fåes i handelen, mens andre kan fremstilles ved kjente metoder. Således gir sammensmeltning av ekvivalente mengder av et aminhydroklorid og et dicyandiamid i 0,5 — 3,0 timer ved 120—200° C. hydrokloridet av biguanidet, og i de tilfeller hvor aminhydrokloridet er et alifatisk amin

kan reaksjonen illustreres ved følgende generelle skjema:

hvori R, og R2 har samme betydning som angitt foran.

Som regel kan hydrokloridet isoleres fra smelteblandingen ved omkrystallise-ring. Hvis hydrokloridet bare kan fås med vanskelighet eller med lite utbytte, vil behandling av en vandig oppløsning av smelteblandingen med et overskudd av vandig natriumnitrat bevirke utfelling av det mindre oppløselige substituerte bigua-nidin-salpetersyre-salt, som kan renses. Alternativt kan det foretas alkalisering og avkjøling av en vandig oppløsning av smelteblandingen med natriumhydroksyd, hvorved biguanidinet utfelles som fri base, som kan skilles fra og renses ved omkry-stallisering, samt omdannes til salt ved å behandles med en støkiometrisk mengde syre.

Mere spesielt representeres biguanidene av de følgende formler:

hvor n betegner 1 eller 2, R, er hydrogen og Y er hydrogen, halogen eller metoksy, samt salter derav, eller hvor R, er alkyl med 4—5 kullstoff atomer, eller

og disses salter.

De følgende eksempler er illustrerende for oppfinnelsen: Eksempel 1.

N'- fi- fenyletyl- biguanid- hydroklorid.

15,76 g (3-fenyletylaminhydroklorid og 8,4 g dicyandiamid finmales og blandes grundig. Blandingen opphetes på oljebad i en trehalset flaske som er utstyrt med termometer og omrører. Blandingen be-gynte å smelte ved en badtemperatur på 125° C og var helt flytende ved 130° C. Ved videre opphetning til 145—150° C ble det startet en eksotermisk reaksjon og den smeltede blandings temperatur (156° C) ble 6° C større enn oljebadets (150° C). Opphetningen ble fortsatt i en time med en badtemperatur på 148-150° C. Reak-sjonsblandingene ble avkjølt, løst opp i ca. 100 ml metanol og filtrert. Metanolfiltra-tet ble konsentrert under nedsatt trykk, av-kjølt, og produktet, p-fenyletyl-biguanid-

hydroklorid, ble filtrert fra og omkrystallisert fra 95 pst.'s isopropanol.

Analyse beregnet for C10<H>1GN5C1 : C =

49,7, H = 6,7, N = 29,0.

Funnet: C = 49,7; H = 6,7; N = 29,4.

Eksempel 2.

N' - ( dietylmetyl)- biguanid- hydroklorid.

Hydrokloridet av 3-aminopentan ble fremstilt ved å lede tørt klorvannstoff inn i en eterisk oppløsning av aminet. Det utfelte hydroklorid ble filtrert fra og tørket.

43,5 g 3-aminopentanhydroklorid og 23,5 g dicyandiamid ble finmalt og blandet grundig. Blandingen ble opphetet langsomt under omrøring, på et oljebad. Etter en times forløp, ved ca. 150° C inn-trådte det en kraftig eksotermisk reaksjon hvoretter opphetningen fortsatte i ytterligere 20 minutter og temperaturen i mas-sen steg til 190° C (badtemperatur 170° C). Smelteblandingen ble avkjølt, oppløst i 1020 ml varm etanol, behandlet med kull og filtrert. Ved avkjøling til romtemperatur fikk man 29,2 g produkt, som ble omkrystallisert fra etanol (1 g pr. 30 ml opp-løsningsmiddel).

Analyse beregnet for C7H18N-C1:

C = 40,5; H = 8,7; N = 33,7.

Funnet: C = 40,8; H = 8,7 og N = 33,7.

Eksempel 3.

N'- p- klorbenzylbiguanid ( fri base).

Hydrokloridet av p-klorbenzylamin ble fremstilt av den fri base, på den i eksempel 2 beskrevne måte.

17,1 g p-klorbenzylaminhydroklorid og 8,4 g dicyandiamid ble blandet og smeltet. Blandingen begynner å smelte og skumme ved 107° C (badet 130° C). Badtemperaturen ble hevet gradvis til ca. 170° C i løpet av 30 minutter, hvoretter det inn-trådte en eksotermisk reaksjon, hvorunder den indre temperatur steg til 176° C (badet 173° C). Den mørkebrune reaksjons-blanding ble opphetet i ytterligere 3 minutter. Smeiten ble avkjølt og løst opp i 110 ml propanol, behandlet med kull og filtrert. Ved avkjøling falt det ut p-klorbenzylbiguanid som ble filtrert fra, løst opp i 75 ml varmt vann, behandlet med kull og filtrert. Filtratet ble avkjølt og tilsatt 10 ml 40 pst.'s natriumhydroksyd, hvorved

den fri base ble utfelt og fikk krystallisere ved 5° C. Den urene base ble filtrert fra, løst opp i varmt vann, behandlet med kull,

filtrert og avkjølt. Den derved utfelte fri base ble filtrert fra.

Analyse beregnet for CgH^NgCl: C = 48,0; H = 5,4.

Funnet: C = 48,0; H = 5,2.

Eksempel 4.

N'- benzyl, N'- metylbiguanid- eddiksyresalt.

Hydrokloridet av N-metylbenzylamin ble fremstilt av den fri base på den i eksempel 2 angitte måte.

62,8 g N-metylbenzylaminhydroklorid og 33,6 g dicyandiamid ble blandet og smeltet. Blandingen begynner å smelte ved 80° C og er fullt smeltet ved 126° C (badet 139° C). Badtemperaturen ble gradvis hevet til 160° C i løpet av 25 minutter. Opphetningen (badtemperatur 160—168° C) ble fortsatt i ytterligere 2 y4 time. Det avkjølte smelteprodukt ble løst opp i vann, behandlet med kull og filtrert. Det vandige filt-rat ble behandlet med 80 ml 40 pst.'s natriumhydroksyd under avkjøling og omrø-ring. Det skilte seg ut en gulaktig olje som stivnet til et mykt, fast stoff ved henstand ved 5° C. Det faste, fri basestoff ble skilt fra, løst opp i 380 ml acetonitril og filtrert. Oppløsningen ble behandlet med 10 ml is-eddik under omrøring. Det skilte seg ut en hvit utfelling som ble filtrert fra, skyllet med acetonitril, filtrert og tørket, og produktet ble omkrystallisert fra isopropylal-kohol.

Analyse beregnet for Cr9H19N502: C = 54,3; H = 7,2; N = 26,4.

Funnet: C = 54,1; H = 7,1; N = 26,0.

Eksempel 5.

W- m- brombenzylblguanid- salpetersyresalt. m-brombenzylamin ble fremstilt ved å la m-brombenzoylklorid reagere med m-brombenzylamid og deretter redusere med litium-aluminiumhydrid, så man fikk m-brom-benzylamin, som ble omdannet til hydroklorid.

12,7 g m-brombenzylhydroklorid og 4,8 g dicyandiamid ble blandet og smeltet. Blandingen begynner å smelte ved 125° C (badet 139° C) og smeltingen er fullsten-dig ved 153° C. Ophetningen ble fortsatt i 1 time ved en badtemperatur av 150— 160° C. Det avkjølte smelteprodukt ble løst opp i 250 ml vann, behandlet med kull og filtrert. Filtratet ble konsentrert til ca.

50 ml ved vakuumdestillasjon og deretter behandlet med 5 g natriumnitrat i 5 ml

vann, og etter avkjøling til 5° C ble utfellingen filtrert fra og deretter omkrystallisert fra 90 ml acetonitril. Ved å konsen-trere acetonitriloppløsningen til 55 ml og avkjøle den til 5° C fikk man det ønskede produkt.

Analyse beregnet for C4Hr3NeBrO..,: C = 32,5; H = 4,0; N = 25,2.

Funnet: C = 32,4; H = 3,9; N = 24,7.

Eksempel 6.

N'- p- metoksybenzylbiguanid, fri base.

Hydrokloridet av p-metoksybenzylamin ble fremstilt av den fri base på foran angitt måte.

17,3 g p-metoksybenzylamin-hydroklorid og 8,4 g dicyandiamid ble blandet og smeltet på den i eksempel 1 angitte måte. Blandingen begynner å smelte ved 143° C (badtemperatur 158° C) og smelter full-stendig ved 167° C under plutselig økning av den indre temperatur til 170° C (badtemperatur 164° C). Det ble opphetet videre (badet 164—169° C) i 1,3 timer. Det avkjølte smelteprodukt ble løst opp i 200 ml vann, behandlet med kull og filtrert. Filtratet ble konsentrert til 125 ml ved destil-lasjon i vakuum, hvoretter det under om-røring og kjøling ble tilsatt 10 ml 40 pst.'s natriumhydroksyd, hvorpå reaksjonsblandingen fikk henstå ved 5° C. Det herved utfelte produkt ble løst opp i 30 ml acetonitril, behandlet med kull, filtrert og av-kjølt.

Analyse beregnet for CU)H15N50: C =

54,3; H = 6,8; N = 31,7.

Funnet C = 54,2, H = 6,7; N = 32,0.

Eksempel 7.

N'- n- amyl- biguanid- hydroklorid.

Hydrokloridet av n-amylamin ble fremstilt ved å lede tørt hydrogenklorid inn i en eterisk oppløsning av aminet. Det uopp-løselige hydroklorid ble filtrert fra og tør-ket.

52,9 g n-amylamin-hydroklorid og 36,2 g dicyandiamid ble malt og blandet in-timt. Blandingen ble opphetet gradvis under omrøring på et oljebad i løpet av 1 time til 158° C, og holdt på denne temperatur i fire timer. Smelteblandingen ble avkjølt, løst opp i 229 ml isopropanol, behandlet med kull og filtrert. Ved avkjøling fikk man produktet hvis smeltepunkt var 174— 176° C.

Analyse beregnet for C7HISN5C1: C = 40,5; H == 8,8; N = 33,7.

Funnet: C == 40,7; H = 8,8; N = 33,8.

Eksempel 8.

N'- n- butyl- biguanid- salpetersyresalt.

105,6 g n-butylamin-hydroklorid og 79,3 g dicyandiamid ble malt og blandet in-timt. Blandingen ble opphetet gradvis ved hjelp av et oljebad under omrøring, og etter tredve minutters forløp, når den indre temperatur hadde nådd 150° C, startet det en eksotermisk reaksjon, hvor den indre temperatur steg til 178° C. Reaksjonsblandingen ble tatt fra oljebadet inntil den indre temperatur hadde falt til 150° C, og deretter ble opphetningen gjenopptatt ved 150° C i en time. Den avkjølte smelteblan-ding ble løst opp i 3 liter acetonitril, og ved avkjøling falt n-butyl-biguanid-hydroklorid ut. Dette ble løst opp i 70 ml varmt vann og det ble tilsatt 30 ml av en oppløs-ning som inneholdt 26 g natriumnitrat. Reaksjonsblandingen ble lagret ved 10° C i 18 timer. Det krystallinske produkt ble skilt fra, tørket og omkrystallisert fra 55 ml acetonitril, smeltepunkt 125—126° C.

Analyse beregnet for C6H1GN60.j: N = 38,2.

Funnet: N = 38,0.

Eksempel 9.

N'- ( 2- metylbutyl) biguanid- hydroklorid.

Hydrokloridet av 2-metylbutylamin ble fremstilt ved å lede tørt hydrogenklorid inn i en eterisk oppløsning av aminet. Det uoppløselige hydroklorid ble filtrert fra og tørket.

24,3 g 2-metylbutylaminhydroklorid og 15,9 g dicyandiamid ble malt og blandet in-timt. Blandingen ble opphetet gradvis under omrøring på et oljebad. Etter ca. 20 minutter (badtemperatur 165° C) inn-trådte en hurtig stigning av den indre temperatur (til 190° C). Oljebadet ble tatt bort og etter at reaksjonsblandingen var blitt avkjølt til 120° C, ble opphetningen gjenopptatt i en time (badtemperatur 159° C).

Etter avkjøling ble reaksjonsmassen utlutet med 470 ml acetonitril, og det uoppløselige produkt filtrert fra og tør-ket. Det erholdte produkt har et smelte-

punkt på 204—207° C.

Analyse beregnet for C7 H18N5C1: C =

40,5; H = 8,8; N = 33,7.

Funnet: C = 40,2; H = 8,3; N = 33,3.

Eksempel 10.

N'- n- amylbiguanid- salpetersyresalt.

2,5 g N'-n-amylbiguanid-hydroklorid ble løst opp i 12 ml vann og 1,7 g natriumnitrat tilsatt. Etter henstand ble det dannede nitrat skilt fra og omkrystallisert fra 29 ml acetonitril. Produktets smeltepunkt var 133—134° C.

Analyse beregnet for C-H18N603: C =

36,0; H = 7,7; N = 36,0.

Funnet: C = 36,5; H = 7,7; N = 36,5.

Eksempel 11.

N'- fenetylbiguanid- 8- klorteo-fyllin- salt.

6,0 g beta-fenetylbiguanid-hydroklorid ble løst opp i 25 ml metanol, og 5,6 ml 23 pst.'s NaOMe i metanol ble tilsatt. Det dannede natriumklorid ble filtrert fra. Ved romtemperatur ble det til filtratet under omrøring tilsatt 5,4 g fast 8-klorteofyl-lin. Ved ca. 20 minutters henstand dan-net det seg en krystallinsk utfelling. Etter 24 timers forløp ble utfellingen filtrert fra

og tørket. Produktet ble løst opp i 105 ml varm isopropanol, behandlet med kull, filtrert og fikk henstå. De dannede kry-staller ble filtrert fra, hvorved man fikk et produkt som smeltet ved 117° C (under spaltning).

Analyse beregnet for C17H22N902C1: C = 48,6; H = 5,3; N = 30,0.

Funnet: C = 48,6; H = 6,1; N = 29,7.

Tabell I angir sammensetning og egenskaper hos et antall biguanider som har vist seg å ha hypoglykemisk virkning.

Tabell I.

I Ph = fenyl og X representerer en syre.

Fremstilte salter er angitt i tabell Ia.

Disse salter ble fremstilt ved å la en støkiometrisk mengde av den fri biguan-

idbase reagere med en ekvivalent mengde av den sure forbindelse i vandig oppløsning, i metanol, i acetonitril eller liknende.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av et biguanid og salter derav med oral hypoglykemisk aktivitet, karakterisert v e d at man smelter et salt av et alkyl-eller aralkylamin RjR^NH, fortrinnsvis hydrokloridet, med dicyandiamid ved en temperatur av 120—200° C i et tidsrom av 0,2— 4 timer, og ekstraherer og omkrystallise-rer biguanidet hvis fri base har formelen hvor: (a) R^ representerer alkyl med 4—5 kullstoffatomer og R2 er hydrogen, eller (b) R^ repersenterer (3-fenetyl og substituert benzyl, idet substituentene er halogen eller metoksy, og R2 er hydrogen eller (c) R1 er benzyl og R2 er metyl, og at den fri biguanidbase eventuelt behandles med en ekvivalent mengde av en fysiologisk tålbar syre.