NO123851B

NO123851B -

Info

Publication number: NO123851B
Application number: NO1598/68A
Authority: NO
Inventors: J D Davenport; R E Hackler; Taylor H Mellon
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1967-04-27
Filing date: 1968-04-25
Publication date: 1972-01-24
Also published as: AT308466B; NL139173B; ES353047A1; FR1569940A; CY620A; CH506241A; DE1770288B2; SE347508B; FI51181C; IL29865A0; DK131991B; IL29865A; DK131991C; MY7200029A; BR6898651D0; NL6806106A; GB1218623A; JPS5111176B1; JPS4910512B1; AT291263B

Description

Pyrimidinforbindelser med fungicid virkning.

Foreliggende oppfinnelse vedrorer pyrimidinforbindelser med fungicid virkning som'er kjennetegnet ved at de har formelen:

samt ikke-fytotoksiske syreaddisjonssalter derav, hvor R er alkyl med 1 - 13 karbonatomer, cykloalkyl med 3-8 karbonatomer eller fenyl,

R''" er benzyl, fenyl, tienyl, furyl, alkyl med 1 - 13 karbonatomer eller

v cykloalkyl med 3-8 karbonatomer, X er hydrogen, hydroksyl, lavere

acyloksy, halogen, amino, (lavere åcyl)amino, alkyl med 1-3 karbonatomer, alkoksy med 1-3 karbonatomer, 2-imidazolyltio, anilino eller hydroksylamino, idet substituentene R, R^" og X også kan være substituert med en eller flere av klor, fluor, nitro, metyl, metoksy og trifluormetyl, unntatt 5_~sopropylpyrimidin og 5-isoheptylpyrimidin.

Disse pyrimidinforbindelsene kan fremstilles som folger:

(A) når X er en hydroksylgruppe, ved at et 5-halogenpyrimidin omsettes med et keton med formelen R-C:0-R"^, hvor R og R^" har den ovenfor angitte betydning, og et alkyl-alkalimetall under avkjoling i nærvær av et lavt-sme.ltende polart organisk løsningsmiddel eller i en blanding av løsningsmidler, (B) når X er et hydrogenatom, ved at (1) en substituer'!: maleon-syreester med formelen: hvor R og R"'' har den ovenfor angitte betydning, og R'* og R,<M> er lavere alkylradikaler, omsettes med urea eller et passende substituert derivat av urea, det således fremstilte barbitursyrederivat omsettes med fosforoksyhalogenid, og det resulterende trihalogen-pyr: aidinderivåtet hyrirogeneres, eller (2) en alkohol fremstilt ifolge- trinn (A) omsettes med et reduksjonsmiddel for å erstatte hydroksygruppen mr-d et hydrogenatom, (C) når X er et halogenatom, ved at en alkohol fremstilt ifolge trinn (A) omsettes med et halogeneringsmiddel for å erstatte hydroksylgruppen i alkoholen med et tilsvarende halogenatom, (D) når X er en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer, ved at et 5-oc-halogenpyrimidin fremstilt ifolge trinn (C) omsettes med det tilsvarende alkalimetallalkoksyd i alkanollosning med en mettet losning av flytende ammoniakk i den tilsvarende torre alkanol, (E) når X er en aminogruppe, ved at et 5-a-hal°genPyrimidin fremstilt ifolge trinn (C) omsettes med flytende ammoniakk ved forhoyet ;temperatur og trykk, ;(F) når X er en hydroksylaminogruppe, ved at et 5-lx--nal°genPyri-ruidin fremstilt ifolge trinn (C) omsettes med hydroksylf nin i nærvær ;av et'alkalimetallalkoksyd og en alkanol, ;(G) når T er en anilinogruppe, ved at et 5-a-halogeripyrimidin fremstilt ifolge trinn (C) omsettes med anilin i nærvær av et inert ;løsningsmiddel ved en forhoyet temperatur,' ;(H) når X er en 2-imidazolyltiogruppe, ved at det tilsvarende merkaptan omsettes med et 5-a-nalogenpyrimidin fremstilt ifolge trinn ;(G) i nærvær av en base og et inert løsningsmiddel, ;(i) når X ei" en lavere acyloksy- eller lavere acylaminogruppe, ;ved at henholdsvis en alkohol fremstilt ifolge trinn (A) eller et amin fremstilt ifolge brinn (E) omsettes med den tilsvarende lavere alka-noinsyre eller dennes reaktive derivat, ;og, om onsket, omsettes det erholdte produkt med en syre for dannelse av et ikke-fytotoksisk salt derav. ;F.gnede ikke-fytotoksiske syreaddisjonssalter av de ovennevnte baser kan fremstilles ved å bruke syrer med tilstrekkelig surhetsgrad til å danne syreaddisjonssalter med den svakt basiske pyrimidingruppe eller med en aminsubstituent knyttet til denne. Man kan f.eks. anvende hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, oksalsyre, metan-sulfonsyre, saltsyre, hydrojodsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfon-syre, maleinsyre og lignende. ;Tidligere har Margot et al, US patent nr. 2 839 446 beskrevet nye pyrimidiner som ble påstått å ha fungicid aktivitet. Disse forbindelser er karakterisert ved at de'inneholder minst en triklormetan-sulfenylrnerkaptogruppe, fortrinnsvis festet i pyrimidinringens 2-stilling. ;Videre har Ballard et al, US patent nr. 2 658 895 beskrevet 2-alkylfenyl-3,4,5j6-tetrahydropyrimidiner som angis å ha fungicide og rensende egenskaper foruten at de kunne brukes som asfaltadditiver. ;Brederick et al, Chem. Ber., 93, 230-35 (1960), beskriver fremstilling av 5-isopropylpyrimidin bg 5-isoheptylpyrimidin. Noen anvendbarhet av disse forbindelser er ikke angitt. ;Lowin et al, Arch. Biochem. and Biophysics, 101, 197-203, ;(1963), beskriver hvordan 5-hydroksymetylpyrimidin kan anvendes som ;et substrat ved studier av in vivo hemming av tiaminsyntesen. ;De nye pyrimidiner ifolge -foreliggende oppfinnelse har vist seg brukbare for bekjempelse av sopp som angriper matvarer, nytte-vekster og jord. De nye forbindelser har vist seg brukbare ved bekjempelse både av luft og jordspredde sopper som angriper planter. Relativt uventet og overraskende har det vist seg at de nye pyrimidinforbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse, i motsetning til nær beslektede pyridinforbindelser, er systemisk aktive som fungicider. Dette betyr at pyrimidinforbindelsene absorberes av planten og trans-porteres rundt i denne via plantens karsystem. Videre har det vist seg at disse nye pyrimidiner har evnen til å få visse planter til å produsere, på hittil ukjent og ikke forstått måte, fungicide forbindelser med ukjent struktur. Disse forbindelser kan ekstraheres fra plantevevet ved kjente fremgangsmåter, og man kan påvise at de har fungicid aktivitet i standard fungicid-prover. ;De nye pyriinidiners systemiske fungicide virkning er blant annet vist ved folgende bemerkelsesverdige eksperiment: agurk<p>ro kan f,eks. Vo,ues i et kort tidsrom på f.eks. 10 minutter, i en etanol-lett iscparafinisk oljelosning av et 5-substituert pyrimidin. Froene taes ut av losningen, torkes og plantes og de vil spire til planter som vil være frie for meldugg, og som vil være beskyttet mot dette soppangrep. ;De nye forbindelser har blant annet vist seg å være egnet in vitro og in vivo prover for regulering og bekjempelse av sopper som Erysiphe polygoni, den organisme som frembringer bonnemeldugg, Colle-totrichum lagenarium, den organisme som frembringer agurk-antraknose, Uromyces phaseoli, den organisme som frembringer bonnerust, Piricularis oryzae, den organisme som frembringer risblest, og Rhizoctonia solani, den organisme som frembringer gjæring i bomull. ;Videre har det vist seg at visse sopper som angriper pryd-busker, som f.eks. soppen Sphaerotheca pannosa var rosae, dvs. den som frembringer meldugg på rose, samt Erysiphe graminis, den organisme som frembringer meldugg på gress, kan bekjempes ved de nye pyrimidinene. ;De nye forbindelser ifolge oppfinnelsen er ogs' aktive overfor visse gress-patogener som hvert år gjor store skader på gress-plener.. Disse patogener innbefatter Helminthosporium sativum, organismen som frembringer Leaf Spot, Rhizoctonia solani, organismen som frembringer Brown Patch, Sclerotinia homoeocarpa, organismen som frembringer Dollar Spot, Fusarium roseum, organismen som frembringer Root Rot, og Pythium sp., organismen som frembringer Pythium-pest. ;De nye forbindelser ifolge oppfinnelsen anvendes som fungicider ved at de tilfores de infiserte planter eller de infiserte jordsmonn. Dette kan hensiktsmessig utfores ved sproyting, dypping, utstroing eller gjennomblotning. ;De nye forbindelsene ifolge oppfinnelsen tilfores plantene i effektive mengder og disse mengder kan variere alt etter hvilken organisme som.skal angripes, infeksjonens styrke, og andre faktorer som f.eks. de omgivelser i hvilken behandlingen skal utfores. Vanligvis har man funnet at en vandig dusj inneholdende fra Z til ([ 00 ppm. av det aktive stoff, er tilfredsstillende når behandlingen ut- ;fores i et drivhus.- ;Det er innlysende at det er onskelig med noe hoyere konsentrasjon av den aktive forbindelse når behandlingen skal utfores på fri land. I et slikt tilfelle anvender man vanligvis fra ca. 15 til ca. 1000 ppm. av det 5-substituerte- pyrimidin. ;Hvis man onsker å bekjempe ovennevnte gresspatogener, så har man oppnådd effektiv bekjempelse ved å anvende fra ca. 6 til 115 g per mål av de 5-substituerte pyrimidiner. En bekjempelse av andre jordspredde sopper har blitt oppnådd ved å bruke fra ca. 0.5 til ca. ;4 kg per. mål av de ovennevnte 5-substituerte pyrimidiner. ;Enkelte av de nye forbindelser.har vist seg å ha uventet antibakterieaktivitet. Således har a,a-difenyl-5-pyrimidinmetanol og' 2-metyl-5-di.fenylmetyl-4,6-pyrimidindiol, vist seg å være aktive overfor Agrobacterium tumefaciens,.den organisme som frembringer "crown gall"'. Andre, forbindelser som 2 ,4,6-triklor-5-dief enylmetyl-pyrimidin, 5~(2-klordifenylmetyl)pyrimidin, 2-klor-5-difenylmetylpyri-midin og 5-bis (4-^';lorf enyl )metylpyrimidin, er aktive overfor Xantho-monas phaseoli var. sojensis, den organisme som frembringer bakt.erie-pest hos soyabonner. ;Foruten ovennevnte egenskaper har de nye pyrimidiner vist seg å ha uventet herbicid aktivitet. Forbindelsene har dessuten en inte-ressant veksthemmende aktivitet. Således har 5-f2-klordifenylmetyl)-pyrimidin vist seg å hemme.rotskudd hos tobakk. ;Andre forbindelser som a-(2-fluorfenyl)-a-(3-fluorfenyl)-5-pyrimidinmetanol, har vist seg å ha evnen til å hemme at knoppene på kuttede blomster åpner seg. ;Andre forbindelser som a,a-difenyl-5-pyrimidinmetanol og oc-(2-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-5-pyrimidinmetanol har vist seg å ha anti-auxin-egenskaper. ;Enkelte av de nye pyrimidinene, som f. eks. oe-(2-fluorf enyl) - a-(3-fluorfenyl)-5-pyrimidinmetanol og a-(2-klorfenyl)-oe-(4-klorfenyl)-5-pyrimidinmetanol,. har vist seg å ha fullstendig uventede og hittil uforklarlige evner til å forårsake en okning av antall blomster og frukter som frembringes av tomatplanter, når disse behandles med en av de ovennevnte forbindelser fra ca-. 6 til 8 uker for blomsterut-viklingen. ;De nye 5-substituerte pyrimidinmetanoler (X = 0H i ovennevnte generelle formel) fremstilles lett med godt utbytte ved en syntese som kan beskrives på fSigende måte:- Et egnet keton, f.eks. benzoylcyklo-hi-ksan, opploses i et losningsmiddel sammensatt av like volumer tetrahydrofuran og etyleter, losningén avkjoles til -125°C og mens den har denne temperatur tilsettes en losning av 5-krompyrimidin i like volumer tetrahydrofuran og etyleter. Når blandingen holdes på ca. -125°C, tilsettes en heksanlosning av n-butyllitium. Reaksjonsblandingen omrores over natten under avkjoling, reaks jonsblandingen vasker, suksessivt med fortynnet vandig ammoniakk-kloridlosning og vann, det organiske lag utskilles og torkes over et egnet tdrkemiddel. Hot torkede organiske lag konsentreres til torrhet i vakuum, og det fast e resi— duum ekstraheres med eter for å fjerne uonskede biprodukter. Det gjenværende, eter-uloselige materiale blir identifisert ved en elementæranalyse som a-cykloheksyl-a-fenyl-5-pyrimidinmetanol. ;I visse tilfeller kan man fortrinnsvis anvende en alternativ fremgangsmåte som kan beskrives slik: I en egnet reaksjonskolbe hvor man holder torr eter i en atmosfære av tort nitrogen og det. hele avkjolt til -11.8°C, tilsetter man en losning av butyllitium i heksan fulgt av en losning 5-brompyrimidin i tetrahydrof uran. Reaks jonsblandingen avkjcies til ca. -125°C, og en losning av et egnet keton, i'.eks. 4-i'luo^enzof enon, i tetrahydrof uran tilsettes med en slik hastighet at temperaturen i reaksjonsblandingen holdes på ca. -120°C. Reaksjonsb] åndingen omrores over natten og oppvarmes gradvis til romtemperatur. Blandingen nøytraliseres med en mettet vandig ammonium-kloridlosning og ekstraheres med eter. De samlede oterekstrakter torkes, konsentreres til torrhet i vakuum, og det residua]e materialet opploses i benzen og kromatograferes på en silisiuiudioks/d-kolonne, som så elueres med en blanding av etylacetat-benzen. Produktet som ble oppnådd fra fraksjonen eluert med 30:50 etylacetat-benzen, ble omkrystallisert fra et losningsmiddel som f.eks. eter, og ble så identifisert som a-(4-fluorfenyl)-a-fenyl-5-pyrimidinmetanol. ;Når X = H i den generelle formel, så kan enkelte av de nye forbindelser fremstilles ved å oppvarme den 5-substituerte pyrimidinmetanol (fremstilt som beskrevet ovenfor) i en blanding av iseddik og 47% vandig hydrojodsyre for å redusere hydroksylgruppen, hvorved man får fremstilt 5~substituert pyrimidinmetan. ;I andre forbindelser hvor X = H, kan forbindelsene oppnåes ved at en egnet substituert malonsyreester omsettes med urea eller acetamidin eller lignende. F.eks. kan en blanding av dietylfenyl-p-tolyimetylmalonat og urea omsettes i en vannfri alkohoi som f.eks. metanol, i nærvær av natriummetaylat til 2,4,6-trihydroksy-5-fenyl-p-tolylmetylpyrimidin. Denne trihydroksyforbindelse kan så omsettes med et overskudd'av fosforoksyklorid til"2,4,6-triklor-5-fenyl-p-tolylmetylpyrimidin.. Sistnevnte forbindelse hydrogeneres så i nærvær av trietylamin og palladinisert' trekull til 5-fenyl-p-tolylmetylpyrimidin. ;De forbindelser hvor X = alkoksy med 1 -.3 karbonatomer, kan fremstilles ved :å omsette-et alkalimetall lavere-alkoksyd som feks. natriummetbksyd, kaliumetoksyd eller natriumpropoksyd, i eir alkanollosning med en 5-halogen-ånalog av det.onskede produkt (f.eks. ^-( a-klordif enylmetyl.) pyrimidin) , til det-onskede produkt (f.eks. ^-( a- C-^-C^-alkoksydifenylmetyl)pyrimidin). ;Når X = amino, så.kan forbindelsene fremstilles ved å oppvarme en blanding av det analoge halogen-substituerte pyrimidin, f. eks. 5-foc-klordifenylmetyl)pyrimidin, og et overskudd av flytende ammoniakk ved en forhoyet temperatur på ca. 100°C i et lukket reaksjonskar av rustfritt stål' i et tilstrekkelig langt tidsrom til at reaksjonen blir'fullstendig. Produktet, kan isoleres som den frie base f.eks. 5^rc-aminodi-fenylmetyl)pyrimidin, eller i form av et salt som f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet eller lignende. ;Tilsvarende -kan 5- (cc-hydroksylaminodif enylmetyl)pyrimidin og beslektede forbindelser lett fremstilles ved å omsette hydroksylamin. med 5-( oc-klordif enylmetyl) pyrimidin . eller analoge 5-a-halogenf orbind-elser. ;Ved å anvende den samme generelle fremgangsmåte kan ^-/^~ a-( 2-imidazolyltio)difenylmetyl/pyrimidin lett syntetiseres ved å omsette 2-merkaptoimidazol med oc-klor-5-difenylmetylpyrimidin i nærvær av en base som f.eks. natrium- eller kaliumetoksyd i et egnet losningsmiddel som f.eks. absolutt: etanol. Reaksjonsproduktet konsentreres til torrhet under redusert trykk, og det faste residuum utrores i eller ekstraheres med et losningsmiddel som f.eks. varm benzen for å lose produktet, og fra denne losning kan så '5-/~«-(2-imidazolyltio)difenylmetyl/pyrimidin utkrystalliseres.';Når X = anilino, kan forbindelsene lett fremstilles ved å oppvarme en 5-halogen-analog som f.eks. 5-•( oc-klordif enylmetyl )pyrimidin med anilin i et inert losningsmiddel som f.eks. benzen på et dampbad i et tilstrekkelig langt tidsrom til at reaksjonen blir fullstendig. Anilin-hydroklori.det som utf elles .f raf iltreres, filtratet konsentreres i vakuum' til torrhet,' og residuet utkrystalliseres fra - et egnet losningsmiddel som f.eks. etyleter til 5-(a>oc-difenyl-oc-anilinometyl)pyrimidin. ;Folgende eksempler angår i detalj forskjellige fremgangsmåter ;som kan anvendes for å fremstille forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse.■ - ;Eksempel 1 «- cykloheksyl- oc- f enyl- 5- pyrimidinmetanol ;En losning av 0.1 mol benzoylcykloheksan i 25O ml av en blanding av like volumer tetrahydrofuran og eter som var avkjolt til -125°C, ble tilsatt en losning av 0.1 mol 5-brompyrimidin i samme losnings^ rniddelblanding. Reaks jonsblandingen ble omrort og holdt ved ca. -125°C i et kjolebad sammensatt av flytende nitrogen og etanol, og den av-1jolte losning ble tilsatt 60 ml av en 15 %-ig losning av n-butyl-Utium i n-heksan, og reaks jonsblandingen ble så omrort over natten. ;Blandingen ble så vasket suksessivt med 10 % vandig ammonium-kloridlosning og vann og så torket over vannfritt kaliumkarbonat. Den torkede organiske losning ble fordampet til torrhet, og ga som residuum et fast stoff som veide ca. 14 g. Dette ble ekstrahert med eter, og de uopploste faste stoffer vasket to ganger med eter. Det eter-uloselige stoff ble identifisert som a-cykloheksyl-a-fenyl-5-pyrimi-dintnetanol med et smeltepunkt på ca. I56<0> - 157°C. ;Ved å anvende samme generelle fremgangsmåte som beskrevet ovenfor, og ved å anvende passende utgangsforbindelser, ble folgende forbindelser fremstilt og isolert som frie baser eller som syreaddisjonssalter av disse: ;a,a-bis(4-klorfenyl)-5-pyrimidinmetano]. ;Smeltepunkt: Glass. ;a-fenyl-a-(4-klorfenyl)-5-pyrimidinmetanolhydrok] orid. ;Smeltepunkt: Glass. ;a ,a-bis(cykloheksyl)-5-pyrimidinmetanol. ;Smeltepunkt: 142<0> - 144°C. ;a,a-bis(n-heksyl)-5-pyrimidinmetanol . Smeltepunkt viskos ;væske. ;a-cyklobutyl-a-fenyl-5-pyrimidinmetanol. ;Smeltepunkt 115° - 117°C. ;a-metyl-a-fenyl-5-pyrimidinmetanol. Smeltepunkt: 70°C. a,a-bis(3-fluorfenyl)-5-pyrimidinmetanol. ;Smeltepunkt: Glass. ;a-(2-klorfenyl)-a-(3-klorfenyl)-5-pyrimidinmetanol. ;Smeltepunkt: Amorf. ;a,a-difenyl-5-pyrimidinmetanol: Smeltepunkt I670 - 170°C. a- (2-klorf enyl)-a-fenyl-5-pyrimidinmetanol. ;Smeltepunkt I54<0> - 156°C. ;a-(n-pentyl)-a-fenyl-5-pyrimidinmetanol. Smeltepunkt: Væske. ;a-f 2-fluorfenyl)-a-fenyI-5-pyrimidinmetanol. Smeltepunkt:139° - 141°C. ;a,a-bis(3,4-diklorfenyl)-5-pyrimidinmetanol hemi-eterat. Smeltepunkt: 88° - 89°C. ;a-(fenyl)-a-( 2-tienyl)-5-pyrimidinmetanol. ;Smeltepunkt 140° - 142°C. ;a,a-bis(isopropyl)-5-pyrimidinmetanol. Smeltepunkt 115°-ll8 C. ;a-(3,4-diklorfenyl)-a-fenyl-5-pyrimidinmetanol. ;Smeltepunkt: Amorf. ;a-(2,4-diklorfenyl)-a-fenyl-5-pyrimidinmetanol. ;Smeltepunkt: Viskos væske. ;a-(4-nitrofenyl)-a-fenyl-5-pyrimidinmetanol. ;Smeltepunkt: Amorf. ;a-f 2-fluorfenyl)-a-(3-fluorfenyl)-5-pyrimidinmetanol. Smeltepunkt: IO4<0> - 108°C. ;a,a-bis(p-tolyl)-5-pyrimidinmetanol. Smeltepunkt: Amorf. ;a-(2,4-dimetylfenyl)-a-fenyl-5-pyrimidinmetanol. Smeltepunkt:Amorf. ;a-fenyl-a-(p-anisyl)-5-pyrimidinmetanol. Smeltepunkt 95°-97°C. ;a-fenyl-a-(4-trifluormetylfenyl)-5-pyrimidinmetanol. Smeltepunkt: 125° - 127°C. ;a,a-difenyl-4,6-diklor-2-metyl-5-pyrimidinmetanol. Smeltepunkt: 110° - 112°C.. ;Eksempel 2 5- bis( 4- klorfenyl) metylpyrimidin. ;En blanding av 6 g a,a-bis(4-klorfenyl)-5-pyrimidinmetanol, 200 ml iseddik og 10 ml av en 47%-ig hydrojodsyre ble kokt under til-bakelbp i 40 minutter, hvoretter blandingen ble heilt over i vann, og den vandige blanding ekstrahert flere ganger med eter. De samlede eterlosninger ble vasket suksessivt med vann, 5% vandig natriumbi-karbonatlosning og så vann, og ble så tbrket over vannfritt magnesiumsulfat, og ble endelig fordampet i vakuum til torrhet. Residuet ble ekstrahert med petroleumeter og ekstraktene ble konsentrert. Produktet ble oppnådd som en tykk rodaktig olje, og denne ble ved hjelp av infrarodt spektrum og kjernemagnetisk resonans-spektrum (NMR) identifisert som 5-his(4-klorfenyl)metylpyrimidin. ;Ved å anvende samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor, og ved å anvende passende utgangsforbindelser ble folgende forbindelser fremstilt; ;5-(2-fluordif enylmetyl )pyrimidin.' Smeltepunkt: Væske. 5-Z~bis(.3.,4-diklorfenyl)metyl/pyrimidin.' Smeltepunkt': Væske. Eksempel 3 a , a- dif enyl- 5- pyrimidinacetonitril,. ;0.1 mol kaliumamid i flytende ammoniakk ble tilsatt.en losning av 0.1 mol difenylacetonitril i 300 ml xylen, og blandingen ble oppvarmet til refluks i ca. 30 minutter for.å fjerne overskudd ammoniakk. Xylenlosningen ble tilsatt en losning av 0.1 mol 5-brompyrimidin i 100 ml xylen, og den samlede losning ble rort i ca. 20 minutter. Blandingen ble så tilsatt 20 ml dimetylformamid, og ble så tilbakelopskokt i ca. 1 time.. Reaksjonsblandingen-ble avkjolt i et isbad og ekstrahert med eter.. Eterlosningen ble fordampet til torrhet,' residuet opplost i benzen og kromatografert på en aluminiumoksydkolonne, idet elueringen ble utfort med etylacetat. Eluatet ble konsentrert ;og ga som produkt oc,a-difenyl-5-pyrimidinacetonitril som et fast stoff hvis smeltepunkt var ca. 98° - i00°C,. og det ble identifisert ved NMR-spektrum og elementæranalyse. ' ;Eksempel 4 2, 4i6- triklor- 5- fenyl- p- tolylmetylpyrimidin. ;En losning av 22 g (0.95 g-atom) natrium i 500 ml absolutt etanol ble tilsatt en losning av 33 g (0«55.mol) urea og 95. g (0.28 mol) etylfenyl-p-tolylmetylmalonat i 500 ml absolutt etanol, og blandingen ble tilbakelopskokt i ca. 2 timer. Reaksjonsblandingen ble. avkjolt. og fortynnet, med ca. 1000 ml vann og 500 ml eter. Lagene ble skilt og det vandige lag ble vasket med ca. 200. ml eter. Eterlosningen fra vaskingen ble slått sammen med det opprinnelige organiske lag- og vasket med 200 ml vann. Det vaskede vandige lag og vann-vaskelosningene.ble slått sammen og surgjort med konsentrert vandig saltsyre. Det skilte seg ut-et oljeaktig lag som stivnet under- vakuum. Det urene produkt ble opplost,i fortynnet vandig natriumhydroksyd, og den basiske losning surgjort med eddiksyre. Det faste stoff som skilte seg ut, ble omkrystallisert fra, eddiksyre og ga et krystallinsk stoff hvis smeltepunkt var 115°C, og det ble ved hjelp av NMR-spektrum identifisert som 5-(fenyl-p-tolylmetyl)barbiturinsyre. Vekt: 45 g- ;En blanding av 39 g (0.13 mol) 5-£'enyl.-P-'tolylmetyl)barbi-turirisyre (fremstilt som beskrevet ovenfor), 116 g (O.76 mol) fosforoksyklorid og 56 g.(0,38 mol) N,N-dietylanilin ble.oppvarmet til til-bakelopstemperatur i ca. 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjolt, fortynnet med en blanding av knust is og vann og ble. så hensatt i ca. ;1 time.. Blandingen ble ekstrahert 5 ganger med 300 ml eter, de samlede ekstrakter torket, og losningsmidlet.ble fjernet ved fordampning på dampbad. Det gjenværende residuum ble ekstrahert med varm petroleumeter (kokepunkt 60° - 70°C). Petroleumlosningen ble avkjolt, og det skilte seg ut et krystallinsk stoff hvis smeltepunkt var ca. ;112° - 113°C og veide ca. 30 g. Det ble ved hjelp av NMR-spektrum og elementæranalyse identifisert som 2,4,6-triklor-5-(fenyl-p-tolylmetyl)-pyrimidin. ;Ved å anvende den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel ;4 med passende utgangsforbindelser, ble folgende forbindelser fremstilt: ;2,4,b-triklor-5-(difenylmetyl)pyrimidin. ;Smeltepunkt: 105° - 106°C. ;2,4,6-triklor-5-(fenyl-p-anisylmetyl)pyrimidin. ;Smeltepunkt: 129° - 131°C. ;2,4,6-triklor-5-(fenyl-o-klorfenylmetyl)pyrimidin. Smeltepunkt: l62° - l63°C. ;2,4,6-triklor-5-(1-fenyl-n-heptyl)pyrimidin. Smeltepunkt: Olja ;2,4,6-triklor-5-(1-fenyl-n-tridecyl)pyrimidin. ;Smeltepunkt: Olje. ;2,4,6-triklor-5-(1-fenyl-n-butyl)pyrimidin. Smeltepunkt: 72°C. Eksempel 3 5-^ enyl- P- tolylmetyl) pyrimidin. ;En blanding av 15 g (0.041 mol ) 2,4,6-triklor-5-(fenyl-p-tolylmety])pyrimidin, 12.5 g (0.124 mol) trietylamin, 100 ml torr dioksan og 1 g palladinisert trekull ble hydrogenert i en ryste-maskin ved et initialtrykk på ca. 1.1 kg/cm 2 i ca. 5 timer, og i lopet av dette tidsrom ble den teoretiske mengde hydrogen absorbert. ;Da hydrogeneringen var fullstendig, ble reaksjonsproduktet konsentrert i vakuum til torrhet. Residuet ble opplost i benzen og kromatografert på en aluminiumoksydkolonne idet man anvendte etylacetat som elueringsmiddel. Man oppnådde et fast stoff som ble omkrystallisert fra petroleumeter til et krystallinsk stoff hvis smeltepunkt var 71° - 72°C, og dette ble ved hjelp av NMR-spektrum og elementæranalyse identifisert som 5-(fenyl-p-tolylmetyl)pyrimidin. Vekt: 8 g. ;Ved å anvende den samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 5 med passende utgangsforbindelser, ble folgende forbindelser fremstilt: 5-(difenylmetyl)pyrimidin. Smeltepunkt: 83°C. 5-(fenyl-p-anisylmetyl)pyrimidin. Smeltepunkt: Olje. 5-(fenyl-o-klorfenylmetyl)pyrimidin. Smeltepunkt: 107°-108°C. 5-(1-fenyl-n-heptyl)pyrimidin. Smeltepunkt: Olje. ;5-f 1-fenyl-n-butyl")pyrimidin. Smeltepunkt: Olje. 5-(l-fenyl-n-tridecyl)pyrimidin. Smeltepunkt:. Olje. ;Eksempel 6 5-( a- klordifenylmetyl) pyrimidin ;En reflukserende losning av 40 g a,a-difenyl-5-pyrimidinmetanol i 200 ml xylen ble tilsatt vannfri hydrogenkloridgass via et bobleror, og det dannede vann ble oppsamlet i en Dean-Start-felle. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum til torrhet. Det torre residuum ble vasket med etyleter for å fjerne utgangsforbindelser, og det etyleter-uloselige residuum ble opplost i varm petroleumeter. Petroleumeteren ble fjernet ved fordampning, og residuet ble omkrystallisert fra eter til et fast produkt som veide 6 g og hvis smeltepunkt' var ca. 92° - 94°C. Produktet ble identifisert som 5-(a-klordifenylmetyl)pyrimidin ved elementæranalyse og NMR-spektrum. ;Eksempel 7 5- (' «. a- dif enyl- a- anilinometyl) pyrimidin. ;En blanding av 5 g 5-fa-klordifenylmetyl)pyrimidin, 10 ml anilin og 4° ml benzen ble varmet i ca. 1 time på et dampbad. Reaksjonsblandingen ble avkjolt og filtrert for å fjerne anilinhydroklorid, hvoretter filtratet ble konsentrert til torrhet. Det faste residuum -ble omkrystallisert fra etyleter til et gult krystallinsk produkt som veide 2 g og hvis smeltepunkt var ca. I4O<0> - 144°C. Produktet ble identifisert som 5- (oc,a-difenyl-a-anilinometyl)pyrimidin ved hjelp av NMR-spektrum. ;Eksempel 8 5-( a> a- difenyl- a- hydroksylamino) pyrimidin. ;En blanding av 5 g 5-(<x-kl'ordif enylmetyl) -pyrimidin og overskudd av hydroksylamin i etanolisk natriumetoksyd ble tilbakelopskokt i ca. 1 time. Reaksjonsblandingen ble fordampet til torrhet, og residuet ekstrahert med benzen.- Benzenlosningen ble filtrert, konsentrert til torrhet, og residuet ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble konsentrert til torrhet, og ga et urent produkt hvis smeltepunkt var ca. 110° - 125°C, og dette ble ved hjelp av NMR- og infrarodt spektrum identifisert som 5-(a,a-difenyl-a-hydroksylamino)pyrimidin. Eksempel 9 5 -( a- etoksydifenylmetyl) pyrimidin. ;En blanding av 10 g 5-(a-klordifenylmetyl)pyrimidin og en mettet losning av flytende ammoniakk i absolutt alkohol ble fremstilt, og det fant sted en eksoterm reaksjon. Når denne var avsluttet, ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet ble fordampet til torrhet. Det faste residuum ble ekstrahert med kloroform, og kloroformlbs-ningen ble hensatt over natten ved romtemperatur. De utskilte kry-staller ble opplost i etylacetat og kromatografert på aluminiumoksyd ved å anvende en blanding av beksan og etylacetat som elueringslosning. Man oppnådde et fast stoff hvis smeltepunkt var 95° - 97°C, ;og dette ble ved hjelp av NMR-spektrum og elementæranalyse identifisert som 5-(oc-etoksydifenylmetyl)pyrimidin. ;Eksempel 10 5-( a- aminodifenylmetyl) pyrimidin. ;F,n blanding av 12 g 5-f a-klordif enylmetyl )pyrimidin og et overskudd av flytende ammoniakk ble oppvarmet til en temperatur på ;ca. 100°C i ca. 2 timer i et lukket reaksjonskar av rustfritt stål. Reaksjonsproduktet ble fjernet fra karet, overskuddet av ammoniakk fordampet, og residuet ekstrahert med benzen. Benzenlosningen ble konsentrert og ga et krystallinsk produkt hvis smeltepunkt var 135° - 137°C. Produktet ble identifisert som 5-(a-aminodifenylmetyl)pyrimidin ved NMR-spektrum og elementæranalyse. ;Eksempel 11 5-/~ a-( 2- im- idazolyltio) dif enylmetyl/ pyrimidin. ;Kaliumsaltet av 2-merkaptoimidazol ble fremstilt ved å tilsette 10 g 2-merkaptoimidazol til en etanollosning av kaliumetoksyd fremstilt fra 1 g kalium og 200 ml absolutt etanol. Ovennevnte blanding ble så tilsatt 5 g 5-fa-klordifenylmetyl)pyrimidin, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakelop i ca. 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum til torrhet, og residuet ekstrahert med varm benzen. Benzenekstraktet ble avkjolt, og man fikk utskilt et fast produkt som veide 3 g og hvis smeltepunkt var ca. I65<0->l67°C. Det ble identifisert som 5-/~a-f2-imidazolyltio)difenylmetyl/- pyrimidin ved elementæranalyse og NMR-spektrum. ;Eksempel 12 5-( a- fenylfenetyl) pyrimidin ;Natriumamid i flytende ammoniakk fremstilt ved å tilsette 1.2 g (0.05 g-atom) natrium til 500 ml flytende ammoniakk, ble tilsatt 8.3 g (0.05 mol) 5-benzylpyrimidin, og den resulterende rodbrune blanding ble rort i ca. 10 til 15 minutter. En losning av 6.3 g (0.05 mol) benzylklorid i 15 ml vannfri eter ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rort i ca. 1 time. Blandingen ble så tilsatt ca. 200 ml eter, og ble så fordampet til nesten torrhet på et dampbad. Residuet ble igjen suspendert i 200 ml eter og fordampet til torrhet. Det torre residuum ble opplost i en blanding av ca. 500 ml eter og 200 ml vann, og eterlaget som skilte seg ut ble torket over vannfritt magnesiumsulfat. Torkemidlet ble frafiltrert, og man fikk utskilt et fast stoff fra eterlosningen. Under henstand gikk dette over i en olje som ble opplost i benzen og kromatografert på en aluminiumoksydkolonne idet man anvendte en blanding av etylacetat og benzen som elueringslosning. Fra eluatet fikk man et fast produkt som ved omkrystallisering fra petroleumeter hadde et smeltepunkt på ca. 80°-82°C. Det krystallinske produkt veide ca. 5 g °g ble identifisert som 5-(a-fenylfenetyl)pyrimidin ved elementæranalyse og NMR-spektrum. EKSEMPEL 13 2-metoksy-5-(1-fenyl-n-tridecyl)pyrimidin 4- metoksy- 5-( 1- fenyl- n- tridecyl) pyrimidin ;En blanding av 40 g (0.09 mol)" 2,4,6-triklor-5-(l-f enyl-n-tridecyl )pyrimidin i et losningsmiddel fremstilt av 250 ml torr dioksan og 500 ml torr metanol ble tilsatt 8 g palladinisert trekull og 15 g kallumhydroksyd, og blandingen ble hydrogenert i et Paar-ryste-apparat med et hydrogentrykk på ca. 3 kg/cm . Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren, og filtratet ble konsentrert til torrhet i vakuum. Residuet ble opplost i en blanding av 300 ml vann og 300 ml etyleter, hvoretter eterlaget ble fraskilt og torket og etéren fjernet ved fordampning. Residuet ble opplost i benzen og kromatografert på en aluminiumoksydkolonne. Eluering ble utfort med en blanding av benzen og etylacetat i forhold opp til en konsentrasjon på ca. 10 % etylacetat. Man oppnådde totalt 14 g av en olje. Denne ble opplost i benzen og plasert på en ca. 3 m lang aluminiumoksydkolonne som inneholdt ca. 800 g aluminium. Forbindelsen ble eluert ved å bruke et blandet losningsmiddel av 2 % etylacetat i benzen. Den forste fraksjon ble konsentrert til 3«5 g av et produkt, som ved hjelp av NMR-spektrum ble identifisert som 2-metoksy-5-(1-fenyl-n-tridecyl) pyrimidin. ;De neste fraksjoner som i alt veide 4-0 g ved en konsentrasjon til torrhet, ble identifisert ved NMR-spektrum, som en blanding av forskjellige stoffer og ble kassert. Den siste fraksjon, som veide 5«5 gj ble oppnådd ved å bruke en elueringslosning av 10$ etylacetat i benzen, og denne fraksjon ble ved MMR-spektrum identifisert som 4-metoksy-5-(1-fenyl-n-tridecyl)pyrimidin. ;Eksempel 14 5~ ( cx- acetaminodif enylmetyl ) pyrimidin ;En blanding av 4*5 g 5-foc-aminodifenylmetyl)pyrimidin og

50 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet inntil man oppnådde en homogen losning. Reaksjonsblandingen ble hensatt ved romtemperatur over natten og ble så konsentrert i vakuum for å fjerne losningsmidlet.

Det torre residuum ble omkrystallisert fra varm benzen og ga ca. 2.5 g krystallinsk produkt hvis smeltepunkt var ca. 187° - l89°C. Produktet ble identifisert som 5-(oc-acetaminodifenylmetyl)pyrimidin ved elementæranalyse og NMR-spektrum.

Eksempel 15 a-( 4- fluorfenyl)- a- fenyl- 5- pyrimidinmetanol

300 ml vannfri eter i en atmosfære av torr nitrogengass i en egnet 3-hals-kolbe avkjolt til -ll8°C ved et alkohol-flytende nitrogen avkjolingsbad, ble tilsatt 170 ml (0.3 mol) av en 15^-ig losning av butyllitium i heksan. Avkjoling og omroring samt tilforsel av torr nitrogen ble fortsatt mens en losning av 0.3 mol 5-brompyrimidin i 150 ml torr tetrahydrofuran ble tilsatt, og hele blandingen ble rort i ca. 2 timer. Reaksjonsblandingen<f>s temperatur ble senket til -125°C og en losning av 0.3 mol 4~fluorbenzofenon i 150 ml torr tetrahydrofuran ble tilsatt langsomt mens temperaturen i blandingen ble holdt på ca. -120°C. Reaksjonsblandingen ble omrort over natten og så langsomt oppvarmet til romtemperatur. Blandingen ble noytralisert ved å tilsette en mettet vandig losning av ammoniumklorid. Den nøytrali-serte blanding ble ekstrahert med eter, og de samlede eterekstrakter ble torket over vannfritt kaliumkarbonat, filtrert og konsentrert til torrhet i vakuum, hvoretter residuet ble opplost i benzen. Benzenlosningen ble kromatografert på 150 g silisiumdioksydgel, og eluering ble utfort med tn etylacetat-benzenblanding ved å- bruke en gradient elueringsteknikk. Den fraksjon som ble oppnådd ved et losningsmiddel inneholdende 30:50 etylacetat-benzen, ble konsentrert til torrhet ved redusert trykk, og ga 52 g av et produkt hvib smeltepunkt var ca.

112° - 114°C etter omkrystallisering fra eter. Produktet ble ved hjelp av elementæranalyse og NMR-spektrum identifisert som <x-(4-fluor-fenyl)-a-fenyl-5-pyrimidinmetanol.

Eksempel l6 2- metyl- 4. 6- diklor- 5-( difenylmetyl) pyrimidin

En blanding av 16 g natriummetoksyd, 28 g etyldifenylmetyl-malonat og 9-5 g acetamidinhydroklorid i 250ml vannfri metanol ble rort og refluksert i ca. 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet til torrhet i vakuum, det gjenværende residuum opplost i ca. 1 liter vann, og blandingen ble surgjort med konsentrert saltsyre hvorved man fikk utfelt et hvitt fast stoff. Dette ble frafiltrert og omkrystallisert fra kokende ammoniumhydroksyd, idet produktet utkrystalliserer ettersom overskuddet av ammoniakk fordamper. Det faste stoff ble frafiltrert og torket ved utroring i kokende benzen til 17 g av et produkt hvis smeltepunkt var ca. 355°c (dekomp.) og det ble ved hjelp av sitt NMR-spektrum identifisert som 2-metyl-4,6-dihydroksy-5-(difenylmetyl)pyrimidin.

En blanding av 12 g 2-metyl-4,6-dihydroksy-5-' difenylmetyl)-pyrimidin og 300 ml fosforoksyklorid ble tilbakelopskokt i ca. 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert .under redusert trykk for å fjerne overskudd av fosforoksyklorid, og ble så heilt over i en blanding av knust is og vann og ble så ekstrahert flere ganger med etyleter. Eterekstraktene ble konsentrert og ga 11 g av et produkt hvis smeltepunkt var 112° - 115°C, og produktet ble ved hjelp av NMR-spektrum identifisert som 2-metyl-4,6-diklor-5-(difenylmetyl)pyrimidin.

Claims

Pyrimidinforbindelser med fungicid virkning, karakterisert ved at de har formelen:

samt ikke-fytotoksiske syreaddisjonssalter derav, hvor R er alkyl med 1 - 13 karbonatomer, cykloalkyl med 3-8 karbonatomer eller fenyl, R1 er benzyl, fenyl, tienyl, furyl, alkyl med 1 - 13 karbonatomer eller cykloalkyl med 3-8 karbonatomer, X er hydrogen, hydroksyl, lavere acyloksy, halogen, amino, (lavere acyl)amino, alkyl med 1-3 karbonatomer, alkoksy med 1-3 karbonatomer, 2-imidazolyltio, anilino eller hydroksylamino, idet substituentene R, R<1> og X også kan være substituert med en eller flere av klor, fluor, nitro, metyl, metoksy og trifluormetyl, unntatt 5-isopropylpyrimidin og 5-isoheptylpyrimidin.