DE1770288B2 - In 5-stellung substituierte pyrimidine - Google Patents

Description

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Nach Arch. Biochcm. and Biophysics 101, 197 bis 2OJ (1%3). läßt sich 5-Hydraxymcthylpyrimidin als Substrat für die Untersuchung der Inhibierung eier Thiaminsynthcse in vivo verwenden.

Die crfinciungsgemäßen Pyrimidine eignen sich zur Bekämpfung von Pilzen, von denen Nutzpflanzen, Zierpflanzen und Rasen befallen werden, wobei sie sowohl gegen aus der Luft als auch aus dem Boden stammende Pilze wirken. Es ist sehr überraschend, daß die erfindungsgemäßen Pyrimidine im Gegensatz /u den eng verwandten Pyridinen Sysiemaktivität als fungicide Mittel aufweisen. Die Pyrimidine werden dabei von der Pflanze absorbiert und über deren vaskuläres System durch die Pflanze transportiert. Ferner regen die Pyrimidine bestimmte Pflanzen in bisher ungeklärter Weise zur Bildung fungicider Substanzen unbekannter Struktur an. die sieh aus den pflanzlichen Geweben nach bekannten Verfahren extrahieren lassen. Zum Nachweis obiger antifungaler Systemwirkiing werden Gurkensamen für kurze Zeit (etwa 10 Minuten) in einer Lösung eines in 5-Stellung substituierten Pyrimidins in Äthanol und leichtem Isoparaffinöl eingeweicht. Die Samen werden herausgenommen, getrocknet und eingepflanzt, wodurch Pflanzen wachsen, die von pulvrigem Meltau frei und 2s dagegen geschützt sind.

Die erfindungsgemäßen Pyrimidine eignen sich zum Bekämpfen von Pilzen, wie Erysiphe polygoni, den Erreger des pulvrigen Bohnenmeltaus. Colletotrichum lagenarium, den Erreger der Gurkenanthracnose, Uromyces phaseoli. den Erreger der Bohnenfäule, Piricularis oryzae. den Erreger des Reismeltaus, und Rhizoctonia solani, den Erreger der Baumwollfäule, und ferner auch von bestimmten Pilzen, die Zierpflanzen befallen, darunter Sphaerotheea pannosa var. rosae, der Erreger des pulvrigen Rosenmeltaus, und Erysiphe graminis, der Erreger des pulvrigen Rasenmeltaus.

Die Verbindungen sind ferner gegen bestimmte Rasenschädlinge wirksam, wie gegen Helminthosporium sativum, der Blattflecken verursacht, Rhizoctonia solani, der braune Stellen verursacht, Sclerotinia homoeocarpa, der das Ausbleiben von Pflanzenwuchs in dollargroßen Flächen verursacht. Fusarium roseum. der Wurzelfäule verursacht, und Pythium sp„ der Erreger des Pythium-Meltaus.

Die erfindungsgemäöen Pyrimidine werden als Pflanzenschutzmittel in üblicher Weise angewandt, wobei bei Behandlungen in einem Gewächshaus wäßrige Sprühmittel mit etwa 2 bis 400 ppm Wirkstoff, und im freien Feld mit einer Wirkstoffkonzentration von etwa 15 bis 1000 ppm ausreichen. Bei der Bekämpfung von Rasenschädlingen wird mit einer Auftragsmenge von etwa 0,056 bis 1.13 kg/ha, und zur Bekämpfung der anderen obenerwähnten Pilze mit einer Auftragsmenge von etwa 5.56 bis 45 kg/ha gearbeitet.

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen sind überraschenderweise antibakteriell wirksam. So wirkt <*.<x-Diphenyl-5-pyrimidinmeihanol gegen Agrobacterium tumefaciens, den Erreger von Kronengallen, während beispielsweise 5-(rt-Chlor-«,<x-diphenyl-methyl)pyrimidin und 5-Bis(4-chlorphenyl)-methylpyrimidin gegen Xanthomonas phaseoli var. sojensis, den Erreger der Bakterienfäule von Sojabohnen, wirksam sind.

Neben den obengenannten Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Pyrimidine auch herbicid wirksam und ferner wachstumshemmend. 5-(iV-Chlor-a.A-diphenyl-methyl)-pyrimidin hemmt beispielsweise das Wachstum von Tabakschößlingen. <x-(2-Fluorphenyl)-*-(3-fluorphenyl)-5-pyrimidinmcthanol hemmt dagegen das öffnen der Knospen von abgeschnittenen Blumen, und a,<x-Diphenyl-5-pyrimidinmethanol sowie a-(2-Chlorphenyl)-«-(4-chlorphenyl)-5-pyrimidinmethanol zeigen beispielsweise Antiauxineigenschaften. Einige erfindungsgemäßc Pyrimidine, wie i\-(2-Fluorphenyl)-ot-(3-fluorphenyl)-5-pyrimidinmeihanol und *-(2-Chlorphenyl)-«-(4-chlorphenyl)-5-pyrimidinmethanol, erhöhen die Zahl der Blüten und Früchte von Tomatenpflanzen, wenn man diese Pflanzen etwa 6 bis 8 Wochen vor der Blütenbildung mit einer der Verbindungen behandelt.

Beispiel 1
!X-Cyclohexyl-iX-phenyl-S-pyrimidinmethanol

Eine auf -125"C gekühlte Lösung von 0,1 Mol Benzoylcyclohexan in 250 ml einer Mischung aus gleichen Volumenteilen Tetrahydrofuran und Äther wird mit einer Lösung von 0,1 Mol 5-Brompyrimidin in dem gleichen Lösungsmittelgemisch versetzt. Die Mischung wird gerührt und in einem Kühlbad aus flüssigem Stickstoff und Äthanol bei etwa -125° C gehalten, und die gekühlte Lösung wird mit 60 ml einer 15prozentigen Lösung von n-Buiyllithium in n-Hexan versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt.

Die Produktmischung wird nacheinander mit lOprozentiger wäßriger Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrocknete organische Lösung wird zur Trockne eingedampft, wodurch man etwa 14 g eines Feststoffs erhält. Man extrahiert den Feststoff mit Äther und wäscht den ungelösten Feststoff zweimal mit Äther. Das ätherunlösliche Material wird als alpha-Cyclohexyl- <x-phenyl-5-pyrimidinmethanol mit einem Schmelzpunkt von etwa 156 bis 157°C identifiziert.

Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:

a) «,ft-Bis-(cyclohexyl)-5-pyrimidinmethanol,
Schmp. 142 bis 144⁰C.

b) «Cyclobutyl-a-phenyl-S-pyrimidinmethanol,
Schmp. 115 bis 117°C.

c) (XA-Diphenyl-5-pyrimidinmethanol.
Schmp. 167 bis 17O⁰C.

d) ot-(2-Chlorphenyl) Λ-phenyl-5-pyrimidinmethanol, Schmp. 154 bis 156° C.

e) «-(2-Fluorphenyl)(X-phenyl-5-pyrimidinmethanol, Schmp. 139 bis 14TC.

f) «.«-Bis-(3,4-dichlorphenyl)-5-pyrimidinmethanolhemi-ätherat, Schmp. §8 bis 89⁰C.

g) <x-(Phenyl)-A-(2-thienyl)-5-pyrimidinmethanol. Schmp. 140 bis 142⁰C.

h) «,«-Bis-(isopropyl)-5-pyrimidinmethanol,

Schmp. 115 bis 118⁰C.
i) «-(2- FluorphenyΙ)-Λ-(3-ίluorphenyI)-

5-pyrimidinmethanol, Schmp. 104 bis 108° C.
k) *-Phenyl<x-(p-anisyl)-5-pyrimidinmethanol.

Schmp. 95 bis 97^C C.
I) (\-Phenyl-ix-(4-trifluormethylphenyl)-

5-pyrimidinmethanol. Schmp. 125 bis 127°C.

, B e i s ρ i c I 2

5-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-pyrimidin

Eine Mischung aus 6 g <x,ix-Bis-(4-chlorphenyl)-5-pyrimidinmethanol, 200 ml Eisessig und 10 ml 47prozentigcr Jodwasserstoffsäure wird 40 Minuten unter Rückfluß gehalten und in Wasser gegossen. Die wäßrige Mischung wird mehrmals mit Äther extrahiert. Die Ätherschichten werden vereinigt, nacheinander mit Wasser, 5prozentigcr wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man extrahiert den Rückstand mit Petroläther und engt die Extrakte ein. Das Produkt ■vird als dickes rötliches Öl erhalten, das durch sein Infrarotspektrum und kernmagnetisches Resonanzspektrum (NMR) als 5-[Bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-pyrimidin identifiziert wird.

Beispiel 3

(X.a-Diphenyl-S-pyrimidinacelonitril

Man versetzt 0,1 Mol Kaliumamid in flüssigem Ammoniak mit einer Lösung von 0,1 Mol Diphenylacetonitril in 300 ml Xylol und erwärmt die Mischung etwa 30 Minuten unter Rückfluß, um überschüssiges Ammoniak zu entfernen. Die Xylollösung wird mit einer Lösung von 0.1 Mol 5-Brompyrimidin in 100 ml Xylol versetzt, und die Mischung wird ttwa 20 Minuten lang gerührt. Dann gibt man 20 ml Dimethylformamid zu und hält die Mischung etwa 1 Stunden im Rückflußsieden. Die Produktmischung wird in einem Eisbad gekühlt und mit Äther extrahiert. Man dampft die Ätherlösung zur Trockne ein, löst den Rückstand in Benzol und chromatographiert an einer Aluminiumoxidsäure, wobei mit Äthylacetat eluiert wird. Nach Einengen des Eluats erhält man <x,*-Diphcnyl-5-pyrimidinacetonitril als Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 98 bis 100⁰C, der durch sein NMR-Spektrum und seine Elementaranalyse identifiziert wird.

Beispiel 4
5-(Phenyl-p-tolylmethyl)-pyrimidin

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Eine Mischung von 15 g (0,041 Mol) 2,4,6-Trichlor-5-(phenyl-p-tolylmethyl)-pyrimidin, 12,5 g (0,124MoI) Triäthylamin, 100ml trockenem Dioxan und Ig 5% Palladium-auf-Kohle wird in einer Schüttelvorrichtung nach Parr mit einem Anfangsdruck von 1,05 Atmosphären etwa 5 Stunden lang hydriert. Während dieser Zeit wird die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert. Nach beendeter Hydrierung wird die Reaktionsproduktmischung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an einer Aluminiumoxidsäure chromatographiert, wobei mit Äthylacetat eluiert wird. Es wird ein Feststoff erhalten, der nach Umkristallisieren aus Petroläther ein kristallines Material mit einem Schmelzpunkt von etwa 71 bis 72°C liefert, das durch NMR-Spektrum und Elementaranalyse als 5-(Phcnyl-p-tolylmcthyl)-pyrimidin identifiziert wird. Gewicht: 8 g.

Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen hergestellt:

a) 5-(Diphenylmeihyl)-pyrimidin, Schmp.83'C.

b) S-iPhcnyl-o-ehlorphcnylmelhylJ-pyrimidin.
Sehmp J 07 bis 108"C.

Beispiel 5
5-(iTt-Chlor-i\A-diphcnyl-methyl)-pyrimidin

In eine Lösung von 40g aA-Diphenyl-5-pyrimidinmcthanol in 200 ml Xylol wird unter Ruckl'Uißsieden wasserfreies Chlorwasserstoffgas durch ein Blasenrohr eingeführt, und das als Nebenprodukt gebildete Wasser wird in einer Dean-Stark-Kalle aufgefangen. Die Produktmischung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der trockene Rückstand wird zur Entfernung von Ausgangsinaterial mil Äthyläther gewaschen, und der in Äthyläthcr unlösliche Rückstand wird in heißem Petroläthcr gelöst. Man dampft den Pctrolälhcr zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äther um, wodurch man 6 g eines festen Produkts mit einem Schmelzpunkt von etwa 92 bis 94¹¹C erhält. Das Produkt wird durch Elemeniaranalysc und NMR-Spektrum als 5-(alpha-Chlor-,"n.i\-diphenyl-iTiethyl)-pyrimidin identifiziert.

Beispiel b
5-(AA-Diphenyl-'x-anilino-mcthyl)-pyrirnidin

Eine Mischung aus 5 g 5-(i»-C'hlor-«.a-diphenyl-methyl)-pyrimidin. 10 ml Anilin und 40 ml Benzol wird etwa 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Die Produktmischung wird abgekühlt und zur Entfernung von Anilinhydrochlorid filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingeengt. Durch Umkristallisieren des Festen Rückstands aus Äthyläther erhält man 2 g eines gelben kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von etwa 140 bis 144°C. Das Produkt wird durch das NMR-Spektrum als S-ix.t-Diphenyl-ft-anilinomethylJ-pyrimidin identifiziert.

Beispiel 7
5-(iX-Äihoxy-^A-diphenyl-methyl)-pyrimidin

Man stellt eine Mischung aus 10 g 5-(«-Chlor-oc.<x-diphenylmethyl)-pyrimidin und einer gesättigten Lösung von flüssigem Ammoniak in absolutem Alkohol her. Es findet eine exotherme Reaktion statt. Nach Aufhören der exothermen Reaktion wird die Produktmischung filtriert und das Filirat zur Trockne eingedampft. Man extrahiert den festen Rückstand mit Chloroform und läßt die Chloroformlösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Die abgeschiedenen rohen Kristalle werden in Äthylacetat gelöst und an Aluminiumoxid mit einer Mischung von Hexan und Äthylacetat als Eluierlösungsmittel chromatographiert. Aus dem Eluat wird ein Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 95 bis 97⁰C erhalten, der durch NMR-Spektrum und Elementaranalyse als 5-(«-Äthoxy-<x,<x-diphenyl-methyl)-pyrimidin identifiziert wird.

Beispiel 8
5-(ix-Amino-*,<x-diphenyl-methyl)-pyrimidin

Eine Mischung von 12 g 5-(<x-Chlor-«.«-diphenyl· methylj-pyrimidin und einem Überschuß von flüssigem Ammoniak wird etwa 2 Stunden in einem geschlossenen Hochdruckreaktionsgefäß aus korrosionsbeständigem Stahl auf eine Temperatur von etwa 100°C erwärmt. Man entnimmt das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgefäß, läßt das überschüssige Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Benzol. Nach Einengen der Benzollösung wird ein kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 135 bis 137"C

erhalten, das durch NMR-Spektrum und Elementaranalyse als 5-(<*-Amino-a,ft-diphenyl-methyl)-pyrimidin identifiziert wird.

Beispiel 9

/*-(4-Fluorphenyl)-*-phenyl-5-pyrimidinmethanol

30OmI wasserfreier Äther, der in einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoffgas in einem entsprechend ausgerüsteten Dreihalsrundkolben mit einem Kühlbad aus Alkohol und flüssigem Stickstoff auf -118°C gekühlt wird, werden mit 170 ml (0,3 Mol) einer 15prozentigen Lösung von Butyllithium in Hexan versetzt. Unter fortgesetztem Kühlen und Rühren in trockener Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 0,3 Mol 5-Brompyrimidin in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben, und die gesamte Mischung wird etwa 2 Stunden lang gerührt. Man vermindert die Temperatur der Reaktionsmischung auf -125⁰C und gibt langsam eine Lösung von 0,3 Mol 4-Fluorbenzophenon in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. während die Temperatur der Mischung bei etwa -120⁰C gehalten wird. Die Produktmischung wird über Nacht gerührt und auf Zimmertemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wird durch Zusatz einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid neutralisiert. Man extrahiert die neutralisierte Mischung mit Äther, vereinigt die Ätherextrakte, trocknet über wasserfreiem Kaliumcarbonat, filtriert, engt im Vakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand in Benzol. Die Benzollösung wird an 1500 g Kieselsäuregel Chromatographien, wobei mit einer Äthylacetat-Benzol-Mischung unter Anwendung einer Gradientenelutionstechnik eluiert wird. Die Fraktion, die mit 30 :50 Äthylacetat/Benzol als Lösungsmittel erhalten wird, wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Nach Umkristallisieren aus Äther erhält man 52 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 112 bis 114°C, das durch Elementaranalyse und NMR-Spektrum als Ä-(4-Fluorphenyl)-«-phenyl-5-pyrimidinmethanol identifiziert wird.

iO9 525/488

Claims (1)

1. IO

   Patentansprüche;

   I. In 5-Stellung substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formel I

   R-C-R'

   ι I

   N N