NO121657B - - Google Patents

Description

Framgangsmåte for framstilling av l-(/9-oksypropyl)-teobromin.

l-(p-oksypropyl)-teobrominet av for-melen:

kan framstilles etter C. A. Rojahn og H. Fegeler, Arch. Pharm. 268,570 (1930) fra teobromin-natrium eller teobromin-sølv og p-klorpeopanol. Utbyttene andrar til 1 til 2 pst. av det teoretiske. Når det arbeides i xylolsuspensjon under trykk, oppnås mak-simalt 5 pst. av det teoretiske utbytte. Smeltepunktet angis til 129°. På grunn av de dårlige utbytter er denne framgangsmåte imidlertid ikke anvendbar for en tek-nisk utnyttelse.

Det viste seg at l-((3-oksypropyl)-teobromin kan fås med betydelig forbedrete utbytter når man til det lett tilgjengelige 1-allyl-teobromin under anvendelse av vanntilleiringskatalysatorer, som fosforsyre, bortrifluorid, fortrinnsvis svovelsyre, tilleirer vann. Addisjonen av H20 til dob-beltbindingen i allylgruppen inntrer over-raskende godt i den ønskete retning. Det dannete (5-oksypropyl-teobromin kan iso-leres med et utbytte av 90 til 95 pst. av teorien. Det erholdte produkt smelter ved 138—142° C, altså 13° C høyere enn den substans som er beskrevet av Rojahn og Fegeler. På grunn av egne forsøk for framstilling av |3-oksypropyl-teobrominet fra teo-brominnatrium og klorpropanol må det an-tas at den lavere smeltende, kjente forbin-delse inneholder ikke omsatt teobromin, hvorved smeltepunktsnedsettelsen fram-bringes. Ved ytterligere omkrystallisering kan nemlig smeltepunktet økes til den verdi som er funnet ved substansen fram-stilt ved framgangsmåten ifølge oppfin-nelsen.

For oppnåelse av gode utbytter og et produkt med høy renhet er det meget vik-tig nøyaktig og trinnvis å overholde temperaturen ved reaksjonen. I et første trinn er det hensiktsmessig å kjøle den av allyl-teobromin og katalysator bestående blanding til temperaturen under 30°C. I det annet trinn oppnås gode utbytter når den erholdte oppløsning oppvarmes til 50—80° C. Også denne oppvarming kan hensiktsmessig gjennomføres trinnvis, idet man først oppvarmer til 50—65° C og derpå øker temperaturen til 75—80° C.

Etter oppnåelse av den høyeste temperatur avkjøles reaksjonsblandingen, den fortynnes i den mangedobbelte mengde vann og kokes under anvendelse av tilbake-løpskjøler. Etter fornyet avkjøling nøytra-liseres med natronlut, hensiktsmessig konsentrert natronlut, hvorunder l-(|3-oksypropyl)-teobrominet utskilles som en olje, som stivner ved avkjøling. Det faste produkt skilles fra den mettete natriumsulfatopp-løsning, eller natriumfosfatoppløsning, tør-kes og omkrystalliseres fra isopropanol.

l-(|3-oksypropyl)-teobromin er lett oppløselig i vann og oppviser gunstige far-makologiske virkninger. Således er det terapeutisk anvendelig ved hjerte- og ved koronarinsuffisiens, hjerteinfarkt, rytme-forstyrrelser og ved terminal gjennom-blødningsforstyrrelser. Dessuten gjøres der i terapien også bruk av den diuretiske virkning av denne substans.

Eksempel 1: 30 g allyl-teobromin bringes i oppløs-ning under omrøring med 30 cm» konsentrert svovelsyre. Herunder inntrer oppvarming, og man får en lysebrun grøt som avkjøles til romtemperatur. I løpet av 1 time opphetes derpå under videre omrøring til 70—80° C. Reaksjonsblandingen innrø-res i 300 cm» vann, og den erholdte oppløs-ning kokes i 2 timer ved tilbakeløpskjøler. Etter avkjølingen nøytraliserer man med natronlut, filtrerer fra en liten mengde av brune harpikser og inndamper i vakuum til tørrhet. Residuet utkokes med isopropanol, og den varme filtrerte isopropa-noloppløsning inndampes til et lite volum. Den på denne måte erholdte krystallgrøt avsuger man etter avkjøling og vasker med litt aceton. Man får 26 g l-(|3-oksypropyl)-teobromin med et smeltepunkt av 138— 139° C.

Eksempel 2: 4 kg allylteobromin innføres under omrøring i 4 liter avkjølt konsentrert svovelsyre, hvorunder man lar temperaturen ikke stige over 30° C. I tilslutning hertil oppheter man den godt omrørte blanding i vannbad og holder temperaturen i ca. 30 minutter på 50—65° C. I løpet av ytterligere 15 minutter opphetes til 75—80° C, og derpå avkjøles. Den omtrent 60° C varme oppløsning heller man nå i 18 liter vann og koker i 2—3 timer. Etter avkjø-ling til romtemperatur nøytraliseres med konsentrert natronlut, hvorunder oksypropyl-teobrominet utskilles som en olje. Det ved avkjøling stivnete råprodukt skilles fra den mettete natriumsulfatoppløsning, tør-kes og omkrystalliseres fra isopropanol. Man får på denne måte 3,75 kg l-((3-oksypropyl)-teobromin. Etter opparbeidelsen av isopropanol-moderluten andrar utbyttet til 94-95 pst. Substansen smelter ved 140-142°.

Claims (6)

1. Framgangsmåte for framstilling av l-(p-oksypropyl)-teobromin av struktur-formelen: karakterisert ved at man lar 1-allyl-teobromin reagere med vann i nærvær av kjente vanntilleirende katalysatorer, som fosforsyre, bortrifluorid, men fortrinnsvis svovelsyre.

2. Framgangsmåte som angitt i på-stand 1, karakterisert ved at framgangsmåten med hensyn til reaksjonstempera-turene gjennomføres trinnvis på den måte at i et første trinn avkjøles blandingen av allyl-teobromin og katalysator til tempera-turer under 30° C og i et annet trinn oppvarmes til 50—80° C.

3. Framgangsmåte som angitt i på- trinn med forhøyet temperatur på sin side stand 2, karakterisert ved at det annet igjen oppdeles i to trinn, hvorunder man i det første trinn arbeider ved 50—65° C og i det annet ved 75—80° C.

4. Framgangsmåte som angitt i på-stand 1—3, karakterisert ved at den ved oppvarming erholdte reaksjbnsblanding etter at den høyeste temperatur er nådd, avkjøles og innrøres i vann, og sluttelig kokes den under anvendelse av tilbakeløps-kjøler

5. Framgangsmåte som angitt i på-stand 1—4, karakterisert ved at reaksjonsblandingen etter kokingen atter avkjøles og nøytraliseres med natronlut, fortrinnsvis konsentrert natronlut, hvorunder oksypropyl-teobrominet utskilles som en olje og stivner ved avkjøling.

6. Framgangsmåte som angitt i på-stand 1—5, karakterisert ved at det stivnete produkt skilles fra den mettete natri-umsulfatoppløsning, tørkes og omkrystalliseres fra isopropanol.