NO121657B

NO121657B -

Info

Publication number: NO121657B
Application number: NO16466066A
Authority: NO
Inventors: M Verstraete
Original assignee: Bekaert Pvba Leon
Priority date: 1965-09-15
Filing date: 1966-09-09
Publication date: 1971-03-29
Also published as: DK113191B; DE1552156B2; LU51931A1; CH436193A; BE686837A; DE1552156A1; DE1552156C3; GB1109582A; FR1492676A

Description

Framgangsmåte for framstilling av l-(/9-oksypropyl)-teobromin. Process for the production of l-(/9-oxypropyl)-theobromine.

l-(p-oksypropyl)-teobrominet av for-melen: The l-(p-oxypropyl)-theobromine of the formula:

kan framstilles etter C. A. Rojahn og H. Fegeler, Arch. Pharm. 268,570 (1930) fra teobromin-natrium eller teobromin-sølv og p-klorpeopanol. Utbyttene andrar til 1 til 2 pst. av det teoretiske. Når det arbeides i xylolsuspensjon under trykk, oppnås mak-simalt 5 pst. av det teoretiske utbytte. Smeltepunktet angis til 129°. På grunn av de dårlige utbytter er denne framgangsmåte imidlertid ikke anvendbar for en tek-nisk utnyttelse. can be produced after C. A. Rojahn and H. Fegeler, Arch. Pharm. 268,570 (1930) from theobromine sodium or theobromine silver and p-chloropeopanol. The yields vary to 1 to 2 percent of the theoretical. When working in xylene suspension under pressure, a maximum of 5 per cent of the theoretical yield is achieved. The melting point is stated at 129°. However, due to the poor yields, this procedure is not applicable for technical exploitation.

Det viste seg at l-((3-oksypropyl)-teobromin kan fås med betydelig forbedrete utbytter når man til det lett tilgjengelige 1-allyl-teobromin under anvendelse av vanntilleiringskatalysatorer, som fosforsyre, bortrifluorid, fortrinnsvis svovelsyre, tilleirer vann. Addisjonen av H20 til dob-beltbindingen i allylgruppen inntrer over-raskende godt i den ønskete retning. Det dannete (5-oksypropyl-teobromin kan iso-leres med et utbytte av 90 til 95 pst. av teorien. Det erholdte produkt smelter ved 138—142° C, altså 13° C høyere enn den substans som er beskrevet av Rojahn og Fegeler. På grunn av egne forsøk for framstilling av |3-oksypropyl-teobrominet fra teo-brominnatrium og klorpropanol må det an-tas at den lavere smeltende, kjente forbin-delse inneholder ikke omsatt teobromin, hvorved smeltepunktsnedsettelsen fram-bringes. Ved ytterligere omkrystallisering kan nemlig smeltepunktet økes til den verdi som er funnet ved substansen fram-stilt ved framgangsmåten ifølge oppfin-nelsen. It was found that 1-((3-oxypropyl)-theobromine can be obtained with significantly improved yields when water is added to the readily available 1-allyl-theobromine using water deposition catalysts, such as phosphoric acid, boron trifluoride, preferably sulfuric acid. The addition of H20 until the double bond in the allyl group enters surprisingly well in the desired direction. The formed (5-oxypropyl-theobromine can be isolated with a yield of 90 to 95 per cent of theory. The product obtained melts at 138-142° C , i.e. 13° C higher than the substance described by Rojahn and Fegeler. Due to own experiments for the production of |3-oxypropyl-theobromine from sodium theo-bromine and chloropropanol, it must be assumed that the lower-melting, known compound delse does not contain reacted theobromine, whereby the lowering of the melting point is produced. Namely, by further recrystallization, the melting point can be increased to the value found for the substance produced by the method according to the invention.

For oppnåelse av gode utbytter og et produkt med høy renhet er det meget vik-tig nøyaktig og trinnvis å overholde temperaturen ved reaksjonen. I et første trinn er det hensiktsmessig å kjøle den av allyl-teobromin og katalysator bestående blanding til temperaturen under 30°C. I det annet trinn oppnås gode utbytter når den erholdte oppløsning oppvarmes til 50—80° C. Også denne oppvarming kan hensiktsmessig gjennomføres trinnvis, idet man først oppvarmer til 50—65° C og derpå øker temperaturen til 75—80° C. In order to achieve good yields and a product with high purity, it is very important to precisely and step by step observe the temperature during the reaction. In a first step, it is appropriate to cool the mixture consisting of allyl-theobromine and catalyst to a temperature below 30°C. In the second step, good yields are obtained when the resulting solution is heated to 50-80° C. This heating can also be suitably carried out in stages, first heating to 50-65° C and then increasing the temperature to 75-80° C.

Etter oppnåelse av den høyeste temperatur avkjøles reaksjonsblandingen, den fortynnes i den mangedobbelte mengde vann og kokes under anvendelse av tilbake-løpskjøler. Etter fornyet avkjøling nøytra-liseres med natronlut, hensiktsmessig konsentrert natronlut, hvorunder l-(|3-oksypropyl)-teobrominet utskilles som en olje, som stivner ved avkjøling. Det faste produkt skilles fra den mettete natriumsulfatopp-løsning, eller natriumfosfatoppløsning, tør-kes og omkrystalliseres fra isopropanol. After reaching the highest temperature, the reaction mixture is cooled, diluted in the multiplied amount of water and boiled using a reflux condenser. After cooling again, it is neutralized with caustic soda, suitably concentrated caustic soda, during which the 1-(|3-oxypropyl)-theobromine is separated as an oil, which solidifies on cooling. The solid product is separated from the saturated sodium sulfate solution, or sodium phosphate solution, dried and recrystallized from isopropanol.

l-(|3-oksypropyl)-teobromin er lett oppløselig i vann og oppviser gunstige far-makologiske virkninger. Således er det terapeutisk anvendelig ved hjerte- og ved koronarinsuffisiens, hjerteinfarkt, rytme-forstyrrelser og ved terminal gjennom-blødningsforstyrrelser. Dessuten gjøres der i terapien også bruk av den diuretiske virkning av denne substans. 1-(|3-oxypropyl)-theobromine is easily soluble in water and exhibits beneficial pharmacological effects. Thus, it is therapeutically applicable for heart and coronary insufficiency, heart attack, rhythm disorders and terminal bleeding disorders. In addition, the diuretic effect of this substance is also used in the therapy.

Eksempel 1: 30 g allyl-teobromin bringes i oppløs-ning under omrøring med 30 cm» konsentrert svovelsyre. Herunder inntrer oppvarming, og man får en lysebrun grøt som avkjøles til romtemperatur. I løpet av 1 time opphetes derpå under videre omrøring til 70—80° C. Reaksjonsblandingen innrø-res i 300 cm» vann, og den erholdte oppløs-ning kokes i 2 timer ved tilbakeløpskjøler. Etter avkjølingen nøytraliserer man med natronlut, filtrerer fra en liten mengde av brune harpikser og inndamper i vakuum til tørrhet. Residuet utkokes med isopropanol, og den varme filtrerte isopropa-noloppløsning inndampes til et lite volum. Den på denne måte erholdte krystallgrøt avsuger man etter avkjøling og vasker med litt aceton. Man får 26 g l-(|3-oksypropyl)-teobromin med et smeltepunkt av 138— 139° C. Example 1: 30 g of allyl theobromine is brought into solution while stirring with 30 cm" of concentrated sulfuric acid. During this, heating occurs, and you get a light brown porridge that cools to room temperature. In the course of 1 hour, it is then heated with further stirring to 70-80° C. The reaction mixture is stirred into 300 cm3 of water, and the resulting solution is boiled for 2 hours in a reflux condenser. After cooling, neutralize with caustic soda, filter from a small amount of brown resins and evaporate in vacuo to dryness. The residue is boiled off with isopropanol, and the hot filtered isopropanol solution is evaporated to a small volume. The crystal slurry obtained in this way is suctioned off after cooling and washed with a little acetone. 26 g of 1-(|3-oxypropyl)-theobromine with a melting point of 138-139° C are obtained.

Eksempel 2: 4 kg allylteobromin innføres under omrøring i 4 liter avkjølt konsentrert svovelsyre, hvorunder man lar temperaturen ikke stige over 30° C. I tilslutning hertil oppheter man den godt omrørte blanding i vannbad og holder temperaturen i ca. 30 minutter på 50—65° C. I løpet av ytterligere 15 minutter opphetes til 75—80° C, og derpå avkjøles. Den omtrent 60° C varme oppløsning heller man nå i 18 liter vann og koker i 2—3 timer. Etter avkjø-ling til romtemperatur nøytraliseres med konsentrert natronlut, hvorunder oksypropyl-teobrominet utskilles som en olje. Det ved avkjøling stivnete råprodukt skilles fra den mettete natriumsulfatoppløsning, tør-kes og omkrystalliseres fra isopropanol. Man får på denne måte 3,75 kg l-((3-oksypropyl)-teobromin. Etter opparbeidelsen av isopropanol-moderluten andrar utbyttet til 94-95 pst. Substansen smelter ved 140-142°. Example 2: 4 kg of allyl theobromine is introduced with stirring into 4 liters of cooled concentrated sulfuric acid, during which the temperature is not allowed to rise above 30° C. In connection with this, the well-stirred mixture is heated in a water bath and the temperature is maintained for approx. 30 minutes at 50-65° C. During a further 15 minutes, heat to 75-80° C, and then cool. The approximately 60°C warm solution is now poured into 18 liters of water and boiled for 2-3 hours. After cooling to room temperature, it is neutralized with concentrated caustic soda, during which the oxypropyl-theobromine is separated as an oil. The crude product solidified by cooling is separated from the saturated sodium sulfate solution, dried and recrystallized from isopropanol. 3.75 kg of 1-((3-oxypropyl)-theobromine is obtained in this way. After working up the isopropanol mother liquor, the yield changes to 94-95 per cent. The substance melts at 140-142°.

Claims

1. Procedure for the production of l-(p-oxypropyl)-theobromine of the structural formula: characterized in that 1-allyl-theobromine is allowed to react with water in the presence of known water-laying catalysts, such as phosphoric acid, boron trifluoride, but preferably sulfuric acid.

2. Method as indicated in claim 1, characterized in that the method with regard to the reaction temperatures is carried out step by step in such a way that in a first step the mixture of allyl theobromine and catalyst is cooled to temperatures below 30° C and in a second stage is heated to 50-80° C.

3. Procedure as stated in the stage with an elevated temperature on the other hand position 2, characterized by the fact that the second is again divided into two stages, during which in the first stage you work at 50-65° C and in the second at 75-80° C.

4. Method as stated in claims 1-3, characterized in that the reaction mixture obtained by heating, after the highest temperature has been reached, is cooled and stirred in water, and finally it is boiled using a reflux cooler

5. Method as stated in claims 1-4, characterized in that the reaction mixture after boiling is cooled again and neutralized with caustic soda, preferably concentrated caustic soda, during which the oxypropyl-theobromine is separated as an oil and solidifies on cooling.

6. Method as stated in claims 1-5, characterized in that the solidified product is separated from the saturated sodium sulfate solution, dried and recrystallized from isopropanol.