NO120506B

NO120506B -

Info

Publication number: NO120506B
Application number: NO168915A
Authority: NO
Inventors: H Marcel
Original assignee: Bouchage Mecanique
Priority date: 1966-07-11
Filing date: 1967-07-03
Publication date: 1970-10-26
Also published as: ES342654A1; FR1515089A; GB1184478A; CH467203A; BE700908A; NO120506L; DK128887B; US3434637A; NL146111B; NL6709203A; SE345389B; DE1607886A1

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av fentiazinderivater.

Nærværende oppfinnelse angår fentiazinderivater og spesielt fremstillingen av fentiaziner som inneholder en basisk gruppe bundet til nitrogenatomet i kjer-nen.

Fentiazinderivater med den generelle formel:

i hvilken en eller begge av benzolkjernene kan være substituert på den måte som beskrives i det følgende, og hvor A betyr en toverdig, rett eller forgrenet kjede inneholdende fra 2 til 4 kullstoff atomer og R2 og R,kan være like eller forskjellige og hver bety individuelle alkylgrupper inneholdende fra 1 til 3 kullstoffatomer eller sammen bety residuet av en enkjernet, heterocyklisk gruppe inneholdende nitrogenatomet til hvilket de er bundet, og deres sure addisjonssalter og kvaternære ammo-niumderivater er av betraktelig betydning på grunn av de verdifulle terapeutiske egenskaper de innehar. Ifølge en tidligere kjent fremgangsmåte kan slike fentiaziner i hvilke Rt og R2 betyr alkylgrupper fremstilles ved alkylering av de tilsvarende 10-primær-aminoalkylfentiaziner, oppnådd ved reduk-sjon av 10-cyanoalkylfentiaziner (se f. eks. norsk patent nr. 85.755). Det er nå funnet at fentiazinderivater med den generelle formel I kan oppnåes direkte fra 10-cyanoalkylfentiaziner, forutsatt reduksjonen utføres i nærvær av det sekundære amin tilsvarende den ønskede aminogruppe:

Ifølge nærværende oppfinnelse fremstilles fentiazinforbindelser av forannevnte art ved hydrering av et nitril med formelen:

hvor A' er en alkylgruppe inneholdende 1 til 3 kullstoffatomer, i nærvær av en katalysator, som Raney-nikkel og Adams' pla-tina-katalysator og et amin med formelen R,R2NH i hvilken R, og R, hver er som

foran definert. En eller begge av benzolkjernene i nevnte nitril kan være substituert, og spesielt viktige produkter resulterer fra substitusjonen i 1-stilling eller, fortrinnsvis, 3-stilling med et halogen-(fortrinnsvis klor) atom, en alkyl- eller alkoksygruppe som ikke inneholder mere enn 4 kullstoffatomer. Andre mulige sub-stituenter er aryl- aryloksy- og acylgrup-per. Når Rt og R2 sammen danner en heterocyklisk gruppe er det foretrukket at gruppen er en pyrrolidin-, piperidin- eller morf olingruppe.

Hydreringen (fortrinnsvis utført ved bruk av Raney-nikkel som katalysator kan utføres i nærvær eller fravær av et opp-løsningsmiddel som metanol eller etanol innenfor temperaturområdet 0.° til 180° C, fortrinnsvis mellom 60° og 120° C under bruk av hydrogentrykk på mellom 1 og 50 atm.; jo lavere hydrogentrykk dess lengre reaksjonstid men større enkelthet under arbeidet. Vanligvis er hydrogentrykk på 8 til 12 atm. tilfredsstillende.

Foretrukne aminreaksjonsdeltagere er dimetylamin og dietylamin, og foretrukne nitriler er p-(10-fentiazinyl)-propionitril og (3-(3-klor-10-fentiazinyl)-propionitril.

Som resultat av forskning og forsøk er det blitt funnet at den ønskede reaksjon ofte lettes hvis hydreringen utføres i nærvær av 3 til 10 pst. vann.

Hydrering av et nitril med den generelle formel II i overensstemmelse med fremgangsmåten etter nærværende oppfinnelse resulterer i ledsagende utbytte, som biprodukt, av det primære amin tilsvarende det tertiære amin med den generelle formel I, og mengden av slik dan-net primært amin avhenger av reaksjons-betingelsene. Dette biprodukt kan, imid-lertid, lett skilles fra og kan omdannes i det tilsvarende tertiære amin med den generelle formel I ved alkylering eller lig-nende behandling. En egnet metode for å skille det ønskede amin fra biproduktet primært amin omfatter behandling av reaksjonsblandingen med et toluol-p-sulfo-nyl-halogenid i alkalisk suspensjon, og der-ved selektiv omdanning av det primære amin til det tilsvarende sulfonamid. Nevnte sulfonamid er lett å skille fra det tertiære amin med den generelle formel I på grunn av dets uoppløselighet. i et surt medium; det tertiære amin kan således ekstraheres ved surgjøring av reaksjonsmediet, etter-latende uoppløselig sulfonamid fra hvilket det tilsvarende primære amin lett gjen-vinnes ved hydrolyse.

Da (5-(3-klor-10-fentiazinyl)-propionitril lett kan fremstilles med utmerket ut-

bytte ved kondensasjon av akrylnitril og 3-klorfentiazin gjør nærværende oppfinnelse inter alia det mulig å fremstille 3-klor-10-(3-dimetylaminopropyl)-fentiazin fra lett tilgjengelige mellomprodukter ved en to-trinns-prosess som er overlegen fremgangsmåter tidligere kjent for fremstillingen av dette produkt.

Oppfinnelsen kan illustreres ved føl-gende eksempler.

Eksempel 1: (3-(10-fentiazinyl)-propionitril (50 g), 96 pst. etanol (400 cm»), dimetylamin inneholdende 1 pst. vann (200 cm») og en al-koholisk Raney-nikkel-suspensjon (6 ems) anbringes i en høytrykksautoklav. Hydrogen innføres inntil trykket er 30 atm, og autoklaven rystes ved en temperatur på 90° C i 4 1/2 time. Katalysatoren filtreres derpå fra, og alkoholen og uforandret dimetylamin fordampes. Residuumoljen, som koker ved 175—205° C ved et trykk på 0,1—0,2 mm . Hg, destilleres derpå.

En 10 pst. natriumhydroksydoppløs-ning (100 cm») og toluol-p-sulfonylklorid (20 g) tilsettes den destillerte olje. Blandingen røres kraftig om og oppvarmes på dampbad hvoretter den vandige fase hel-les fra, og det siruplignende residuum opp-løses i benzol. Benzoloppløsningen ekstraheres omhyggelig med fortynnet saltsyre og derpå med vann. Benzoloppløsningen inneholder nu det primære amin som toluol-p - sulfonamid.

Den sure, vandige fase overmettes med en 33 pst natrium-hydroksydoppløsning, hvorved en olje skiller seg ut som oppløses i eter og tørres over kaliumkarbbnat. Hydrokloridet av 10-(3-dimetylaminopropyl)-fentiazin, sm.p. 178 179° C, kan bunnfelles fra eteroppløsningen med vannfritt hydro-genklorid og omkrystalliseres fra isopropanol.

Eksempel 2: p-(fentiazinyl)-propionitril (50 g), dietylamin (500 cm3), vann (25 cm<:>') og en suspensjon av Raney-nikkel i dietylamin (6 cm-) hydreres ved 80° C og et hydrogentrykk på 35 atm. i 5 timer. Etter fra-filt-rering av katalysatoren og fjerning av uforandret dietylamin destilleres en olje, som koker ved 180—210° C, fra ved et trykk på 0,1—0,5 mm . Hg. Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 følges derpå, og hydrokloridet av 10-(3-dietylamino-propyl)-fentiazin, sm.p. 187—188° C, oppnåes ved omkrystallisasjon fra isopropanol.

Eksempel 3: |:M3-klor-10-f entiazinyl)-propionitril

(28 g), dimetylamin (125 cmii), 96 pst. etanol (200 crn^!), en suspensjon av Raney-nikkel i alkohol (4 cm») og vann (21 cm-}) hydreres ved 100 <0> C og et hydrogentrykk på 35—40 atm. i 6 timer. Katalysatoren filtreres fra, og oppløsningsmidlet fjernes, hvoretter residuet suspenderes i 10 pst. natriumhydroksydoppløsning (75 ems), rø-res med toluol-p-sulfonylklorid (15 g) og til slutt oppvarmes på dampbad. Den vandige fase dekanteres fra, og resten opp-iøses i benzol og ekstraheres med fortynnet eddiksyre. Eddiksyreoppløsningen overmettes med natriumhydroksyd, hvorved en olje skiller seg ut som oppløses i eter, tørres over kaliumkarbonat og behandles med vannfritt klorvannstoff for å bunnfalle hydrokloridet av 3-klor-10-(3-dimetylaminopropyl)-fentiazin. Hydrokloridet ved om-krystallisering fra isopropanol har et smeltepunkt på 194—196° C.

Eksempel 4: p - (3-klor-10-f entiazinyl) -propionitril

(45 g), dimetylamin (180 ems), 96 pst. etanol (400 cm-), en suspensjon av Raney-nikkel alkohol (5 cm^) og vann (10 ems) hydreres ved 90—95 0 C og et hydrogentrykk på 8—12 atm. i 4 1/2 time. Katalysatoren filtreres derpå fra, og filtratet oppvarmes på dampbad i 1/2 time for å fjerne overskudd av dimetylamin. Iseddik tilsettes derpå til pH 4, fulgt av fortynnet saltsyre til pH 7, og blandingen fordampes til tørrhet i vakuum. Residuet oppløses i varmt vann, natriumhydroksydoppløsning tilsettes til pH 10. Oljen som skiller seg ut ekstraheres med eter, og noe fast stoff (primært amin) filtreres fra. Eteroppløsningen tørres derpå, fordampes og destilleres for å gi 28 g basisk materiale, kokepunkt 195—210° C/l mm . Hg.

Det basiske materiale (28 g) behandles derpå med en 10 pst. natriumhydroksyd-oppløsning (57 cm»), toluol -p- sulfonylklorid (11,5 g) og vann (25 ems). Blandingen oppvarmes i 1/2 time på dampbad under kraftig røring. Den vandige fase dekanteres derpå, og det siruplignende residuum behandlese med saltsyre og ekstraheres med varmt vann (3 x 150 cm«). Den vandige sure oppløsning ekstraheres med benzol, og den vandige sure fase gjøres derpå alkalisk med en konsentrert oppløsning av natriumhydroksyd. Oljen som skiller seg ut ekstraheres med eter, og overskudd av konsentrert saltsyre tilsettes. Eteren fordampes, og vannet fjernes fra blandingen ved azeotropisk destillasjon med monoklor-benzol (300 ml) for å gi hydrokloridet av 3-klor-10- (3-dimetylaminopropyl) -f en-tiazin.

Eksempel 5:

En blanding av p-(3-klor-10-fentiazi-nyl)-propionitril (28,7 g), dimetylamin (100 cm-' >) og Raney-nikkelkatalysator (5,7 g) rystes i en rustfri stålautoklav ved 45—55° C under en atmosfære av hydrogen ved et begynnelsestrykk på 21,5 kg/cm^ i ca. 3 timer. I løpet av denne tid absorbe-res 1 molkylardel hydrogen etter hviiken opptagelsen opphører. Metanol (100 em<s>) tilsettes til reaksjonsblandingen som derpå filtreres ved 0° C for å fjerne katalysatoren. Filtratet oppnådd således til tørrhet, til slutt ved 70 ° C/15 mm Hg, og residuet oppløses i eter. Den eteriske oppløsning ekstraheres derpå grundig med n eddiksyre. De vandige, sure ekstraktene forenes, gjøres basiske med 2n natriumhydroksyd og ekstraheres derpå grundig med eter. Disse siste eteriske ekstrakter forenes, tør-res over vannfri kaliumkarbonat og fordampes derpå til tørrhet. Det oppnådde rå produkt består av en blanding av det ønskede 3-klor-10-(3-dimetylaminopropyl) - fentiazin sammen med noe 3-klor-10-(3-aminopropyl)-fentiazin, som fjernes som følger: Det rå produkt oppløses i to ganger sin vekt kold eddiksyreanhydrid, idet tempera-turen holdes under 30° C ved utvendig kjø-ling. Etter henstand i 30 minutter ved 30° C tilsettes acetyleringsblandingen til knust is ved omrøring av 3-klor-10-(3-acetamido-propyl)-fentiazin fjernes ved ekstraksjon med eter.

Det vandige eddiksyrelag fra acetyle-ringsreaksjonen gjøres basisk med 2n natriumhydroksyd og ekstraheres grundig med eter.De forente eteriske ekstrakter tør-res over vannfri kaliumkarbonat og fordampes derpå til tørrhet, idet de etterlater ren 3-klor-10-(3-dimetylaminopropyl)-fen-tiazin, sm.p. 54—56° C.

Hvis ønsket kan residuet oppnådd ved fordampning av filtratet fra reduksjons-reaksjonsblandingen acetyleres direkte og alle de uønskede produkter fjernes sammen ved en enkel ekstraksjon.

Eksempel 6: p-(3-klor-10-f entiazinyl))-propionitril (10,0 g) og N-metylpiperazin (10,5 g) ble oppløst i dioksan (50 cm») og hydrert i 2 timer og 50 minutter i nærvær av en Raney-nikkelkatalysator ved 117° C og et begynnelsestrykk på 272 kg pr. cm^. Tilnærmet 75 pst. av den teoretiske mengde hydro-

gen ble opptatt. Blandingen ble filtrert, fordampet under redusert trykk, og resi-

duet oppløst i eter (100 cm3).

Den eteriske oppløsning ble filtrert gjennom «Hyflo Supercel», vasket med vann (4 x 25 cm-) for å fjerne overskudd av N-metylpiperazin, og ekstrahert med 2n eddiksyre (40 ems) og derpå vann (4 x 20 ems). De forenede vandige eddik-syreekstrakter ble vasket med eter (50

ems.), gjort alkalisk med 2n natriumhy-

droksyd, og ekstrahert med eter (50 + 3 x 25 cm3). Eteroppløsningen ble vasket med vann (3 x 25 cm»), tørket, og fordampet. Residuet ble oppløst i acetanhydrid under omrøring og isavkjøling, og begynnelses-temperaturen ble holdt under 30° C. Etter henstand i 30 minutter i denne tilstand ble knust is tilsatt (500 g) og blandingen stod natten over. Den overstående væske ble dekantert fra en gummiaktig masse som hadde skilt seg ut og ekstrahert med etylacetat (300 + 150 cm3) og ga en van-

dig sur fase (A).

Den gummiaktige masse ble forenet

med etylacetatoppløsningen i hvilken den løste seg opp, og dette ble vasket med vann (2 x 40 + 15 x 30 cm3). Etylacetatoppløs-

ningen ble fordampet og residuet tatt opp i eter (100 cm») og ekstrahert med n-

saltsyre (40 ems og derpå vann (3 x 15 cm3)

(vandig surt ekstrakt B).

De forenede sure ekstrakter (A) og (B)

og de sure vaskninger ble vasket med eter,

gjort basiske og ekstrahert med eter (200 + 2 x 100 em<s>). Eteroppløsningen ble vasket med vann, tørket over magnesium-

sulfat og fordampet og ga rått 3-klor-10-

(3—4' metyl-l'-piperazinylpropyl)fentiazin som ble omdannet til det dobbeltsure ma-

leat ved behandling med maleinsyre i ace-

ton. Det dobbelt-sure maleat smeltet ved 203—204° C (forseglet evakuert rør) etter omkrystallisasjon fra 50 pst. vandig etanol.

I patent nr. 93 257 er der vernet en fremgangsmåte for fremstilling av inter alia forbindelser, overensstemmende med den generelle formel I i hvilke fentiazin-

kjernen er substituert i en benzolring med en alkyl- eller alkoksygruppe, kjeden A

er CH., - CH - CHn og og R, er som defi-

I

CHy

nert, ved hydrering av et nitril med for-

melen:

hvor X betyr en alkyl- eller alkoksygruppe,

ikke inneholdende mere enn 4 kullstoff-

atomer i nærvær av et amin HNR,R9 (R1

og R2 er som foran definert).

I patent nr. 93 258 er vernet en lig-

nende prosess til den som nettopp er nevnt i forbindelse med patent nr. 93 257 bort-

sett fra at i utgangsmaterialene etter form-

len III finnes ingen substituert X i fenti-azinringen.

De følgende påstander omfatter ikke hydreringen av nitrilene i overensstem-

melse med formelen III, hvor X er en al-

kyl- eller alkoksygruppe, som ikke inne-

holder mere enn 4 kullstoffatomer eller et hydrogenatom.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av fentiazinderivater for medisinsk anven-delse med den generelle formel:

i hvilken A betyr en toverdig, rett eller forgrenet kjede inneholdende 2 til 4 kullstoffatomer, og R i og R2 kan være like eller forskjellige og hver bety individuelle alkylgrupper inneholdende fra 1 til 3 kullstoffatomer eller sammen bety residuet av en enkjernet heterocyklisk gruppe inneholdende nitrogenatomet til hvilket de er bundet, karakterisert ved hydrering av et nitril med formelen: hvor A' er en alkylgruppe inneholdende 1 til 3 kullstoffatomer, i nærvær av en katalysator, fortrinnsvis Raney-nikkel og et amin med formelen R,R2NH, i hvilken R, og R2 hver er som foran difinert.

2. Fremgangsmåte som angitt i påstand 1, karakterisert ved at A' i nitrilet er - CH2 - CH2 -, og benzolringene i fenti-azinkjernen er enten begge ikke substitu-erte eller en er substituert med et klor-atom eller en alkoksygruppe, som ikke inneholder mere enn 4 kullstoffatomer, og aminet er et dialkylamin eller pyrrolidin, piperidin eller morfolin.

3. Fremgangsmåte etter påstand 1, karakterisert ved at nevnte nitril inneholder som substituent i 3-stilling et halogen-atom eller en alkyl- eller alkoksygruppe ikke inneholdende mere enn 4 kullstoffatomer.

4. Fremgangsmåte etter påstand 1-3, karakterisert ved at hydreringen utføres i nærvær av 3—10 pst. vann.

5. Fremgangsmåte etter enhver av fore-gående påstander, karakterisert ved at reaksjonsblandingen behandles med et toluol-p-sulfonylhalogenid i alkalisk suspensjon, og det ønskede tertiære amin ekstraheres ved sur gjøring.

6. Fremgangsmåte etter påstand 1, 3 eller 5, karakterisert ved at nitrilet er [3-(3-klor-10-fentiazinyl)-propionitril, og aminet er dimetylamin eller dietylamin.