NO120506B

NO120506B -

Info

Publication number: NO120506B
Application number: NO168915A
Authority: NO
Inventors: H Marcel
Original assignee: Bouchage Mecanique
Priority date: 1966-07-11
Filing date: 1967-07-03
Publication date: 1970-10-26
Also published as: DK128887B; US3434637A; DE1607886A1; ES342654A1; SE345389B; BE700908A; GB1184478A; NO120506L; NL6709203A; FR1515089A; NL146111B; CH467203A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av fentiazinderivater. Process for the preparation of phenthiazine derivatives.

Nærværende oppfinnelse angår fentiazinderivater og spesielt fremstillingen av fentiaziner som inneholder en basisk gruppe bundet til nitrogenatomet i kjer-nen. The present invention relates to phenothiazine derivatives and in particular the preparation of phenothiazines which contain a basic group bound to the nitrogen atom in the nucleus.

Fentiazinderivater med den generelle formel: Phenthiazine derivatives of the general formula:

i hvilken en eller begge av benzolkjernene kan være substituert på den måte som beskrives i det følgende, og hvor A betyr en toverdig, rett eller forgrenet kjede inneholdende fra 2 til 4 kullstoff atomer og R2 og R,kan være like eller forskjellige og hver bety individuelle alkylgrupper inneholdende fra 1 til 3 kullstoffatomer eller sammen bety residuet av en enkjernet, heterocyklisk gruppe inneholdende nitrogenatomet til hvilket de er bundet, og deres sure addisjonssalter og kvaternære ammo-niumderivater er av betraktelig betydning på grunn av de verdifulle terapeutiske egenskaper de innehar. Ifølge en tidligere kjent fremgangsmåte kan slike fentiaziner i hvilke Rt og R2 betyr alkylgrupper fremstilles ved alkylering av de tilsvarende 10-primær-aminoalkylfentiaziner, oppnådd ved reduk-sjon av 10-cyanoalkylfentiaziner (se f. eks. norsk patent nr. 85.755). Det er nå funnet at fentiazinderivater med den generelle formel I kan oppnåes direkte fra 10-cyanoalkylfentiaziner, forutsatt reduksjonen utføres i nærvær av det sekundære amin tilsvarende den ønskede aminogruppe: in which one or both of the benzene nuclei may be substituted in the manner described below, and wherein A means a divalent, straight or branched chain containing from 2 to 4 carbon atoms and R 2 and R , may be the same or different and each means individual alkyl groups containing from 1 to 3 carbon atoms or together mean the residue of a mononuclear heterocyclic group containing the nitrogen atom to which they are attached, and their acid addition salts and quaternary ammonium derivatives are of considerable importance because of the valuable therapeutic properties they possess. According to a previously known method, such phenthiazines in which Rt and R2 mean alkyl groups can be prepared by alkylation of the corresponding 10-primary-aminoalkylphenthiazines, obtained by reduction of 10-cyanoalkylphenthiazines (see e.g. Norwegian patent no. 85,755). It has now been found that phenthiazine derivatives of the general formula I can be obtained directly from 10-cyanoalkylphenthiazines, provided the reduction is carried out in the presence of the secondary amine corresponding to the desired amino group:

Ifølge nærværende oppfinnelse fremstilles fentiazinforbindelser av forannevnte art ved hydrering av et nitril med formelen: According to the present invention, phenthiazine compounds of the aforementioned kind are prepared by hydrogenating a nitrile with the formula:

hvor A' er en alkylgruppe inneholdende 1 til 3 kullstoffatomer, i nærvær av en katalysator, som Raney-nikkel og Adams' pla-tina-katalysator og et amin med formelen R,R2NH i hvilken R, og R, hver er som where A' is an alkyl group containing 1 to 3 carbon atoms, in the presence of a catalyst, such as Raney nickel and Adams' platinum catalyst and an amine of the formula R,R2NH in which R, and R, are each as

foran definert. En eller begge av benzolkjernene i nevnte nitril kan være substituert, og spesielt viktige produkter resulterer fra substitusjonen i 1-stilling eller, fortrinnsvis, 3-stilling med et halogen-(fortrinnsvis klor) atom, en alkyl- eller alkoksygruppe som ikke inneholder mere enn 4 kullstoffatomer. Andre mulige sub-stituenter er aryl- aryloksy- og acylgrup-per. Når Rt og R2 sammen danner en heterocyklisk gruppe er det foretrukket at gruppen er en pyrrolidin-, piperidin- eller morf olingruppe. defined in front. One or both of the benzene nuclei in said nitrile may be substituted, and particularly important products result from the substitution in the 1-position or, preferably, the 3-position with a halogen (preferably chlorine) atom, an alkyl or alkoxy group containing no more than 4 carbon atoms. Other possible substituents are aryl, aryloxy and acyl groups. When Rt and R2 together form a heterocyclic group, it is preferred that the group is a pyrrolidine, piperidine or morpholine group.

Hydreringen (fortrinnsvis utført ved bruk av Raney-nikkel som katalysator kan utføres i nærvær eller fravær av et opp-løsningsmiddel som metanol eller etanol innenfor temperaturområdet 0.° til 180° C, fortrinnsvis mellom 60° og 120° C under bruk av hydrogentrykk på mellom 1 og 50 atm.; jo lavere hydrogentrykk dess lengre reaksjonstid men større enkelthet under arbeidet. Vanligvis er hydrogentrykk på 8 til 12 atm. tilfredsstillende. The hydrogenation (preferably carried out using Raney nickel as a catalyst) can be carried out in the presence or absence of a solvent such as methanol or ethanol within the temperature range 0° to 180° C, preferably between 60° and 120° C using hydrogen pressure of between 1 and 50 atm.; the lower the hydrogen pressure, the longer the reaction time but greater simplicity during work. Usually hydrogen pressures of 8 to 12 atm. are satisfactory.

Foretrukne aminreaksjonsdeltagere er dimetylamin og dietylamin, og foretrukne nitriler er p-(10-fentiazinyl)-propionitril og (3-(3-klor-10-fentiazinyl)-propionitril. Preferred amine reactants are dimethylamine and diethylamine, and preferred nitriles are p-(10-phenthiazinyl)-propionitrile and (3-(3-chloro-10-phenthiazinyl)-propionitrile.

Som resultat av forskning og forsøk er det blitt funnet at den ønskede reaksjon ofte lettes hvis hydreringen utføres i nærvær av 3 til 10 pst. vann. As a result of research and experiments, it has been found that the desired reaction is often facilitated if the hydration is carried out in the presence of 3 to 10 percent water.

Hydrering av et nitril med den generelle formel II i overensstemmelse med fremgangsmåten etter nærværende oppfinnelse resulterer i ledsagende utbytte, som biprodukt, av det primære amin tilsvarende det tertiære amin med den generelle formel I, og mengden av slik dan-net primært amin avhenger av reaksjons-betingelsene. Dette biprodukt kan, imid-lertid, lett skilles fra og kan omdannes i det tilsvarende tertiære amin med den generelle formel I ved alkylering eller lig-nende behandling. En egnet metode for å skille det ønskede amin fra biproduktet primært amin omfatter behandling av reaksjonsblandingen med et toluol-p-sulfo-nyl-halogenid i alkalisk suspensjon, og der-ved selektiv omdanning av det primære amin til det tilsvarende sulfonamid. Nevnte sulfonamid er lett å skille fra det tertiære amin med den generelle formel I på grunn av dets uoppløselighet. i et surt medium; det tertiære amin kan således ekstraheres ved surgjøring av reaksjonsmediet, etter-latende uoppløselig sulfonamid fra hvilket det tilsvarende primære amin lett gjen-vinnes ved hydrolyse. Hydrogenation of a nitrile of the general formula II in accordance with the process according to the present invention results in the accompanying yield, as by-product, of the primary amine corresponding to the tertiary amine of the general formula I, and the amount of primary amine thus formed depends on the reaction - the conditions. This by-product can, however, be easily separated from and can be converted into the corresponding tertiary amine of the general formula I by alkylation or similar treatment. A suitable method for separating the desired amine from the by-product primary amine comprises treating the reaction mixture with a toluene p-sulfonyl halide in alkaline suspension, thereby selectively converting the primary amine into the corresponding sulfonamide. Said sulfonamide is easily distinguished from the tertiary amine of general formula I due to its insolubility. in an acidic medium; the tertiary amine can thus be extracted by acidifying the reaction medium, leaving insoluble sulfonamide from which the corresponding primary amine is easily recovered by hydrolysis.

Da (5-(3-klor-10-fentiazinyl)-propionitril lett kan fremstilles med utmerket ut- Since (5-(3-chloro-10-phenthiazinyl)-propionitrile can be easily prepared with excellent yield

bytte ved kondensasjon av akrylnitril og 3-klorfentiazin gjør nærværende oppfinnelse inter alia det mulig å fremstille 3-klor-10-(3-dimetylaminopropyl)-fentiazin fra lett tilgjengelige mellomprodukter ved en to-trinns-prosess som er overlegen fremgangsmåter tidligere kjent for fremstillingen av dette produkt. exchange by condensation of acrylonitrile and 3-chlorophenthiazine makes the present invention, inter alia, possible to prepare 3-chloro-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazine from readily available intermediates by a two-step process which is superior to methods previously known for the preparation of this product.

Oppfinnelsen kan illustreres ved føl-gende eksempler. The invention can be illustrated by the following examples.

Eksempel 1: (3-(10-fentiazinyl)-propionitril (50 g), 96 pst. etanol (400 cm»), dimetylamin inneholdende 1 pst. vann (200 cm») og en al-koholisk Raney-nikkel-suspensjon (6 ems) anbringes i en høytrykksautoklav. Hydrogen innføres inntil trykket er 30 atm, og autoklaven rystes ved en temperatur på 90° C i 4 1/2 time. Katalysatoren filtreres derpå fra, og alkoholen og uforandret dimetylamin fordampes. Residuumoljen, som koker ved 175—205° C ved et trykk på 0,1—0,2 mm . Hg, destilleres derpå. Example 1: (3-(10-phenthiazinyl)-propionitrile (50 g), 96% ethanol (400 cm"), dimethylamine containing 1% water (200 cm") and an alcoholic Raney-nickel suspension ( 6 ems) is placed in a high-pressure autoclave. Hydrogen is introduced until the pressure is 30 atm, and the autoclave is shaken at a temperature of 90° C. for 4 1/2 hours. The catalyst is then filtered off, and the alcohol and unchanged dimethylamine are evaporated. The residual oil, which boils at 175-205° C at a pressure of 0.1-0.2 mm Hg, is then distilled.

En 10 pst. natriumhydroksydoppløs-ning (100 cm») og toluol-p-sulfonylklorid (20 g) tilsettes den destillerte olje. Blandingen røres kraftig om og oppvarmes på dampbad hvoretter den vandige fase hel-les fra, og det siruplignende residuum opp-løses i benzol. Benzoloppløsningen ekstraheres omhyggelig med fortynnet saltsyre og derpå med vann. Benzoloppløsningen inneholder nu det primære amin som toluol-p - sulfonamid. A 10% sodium hydroxide solution (100 cc) and toluene-p-sulfonyl chloride (20 g) are added to the distilled oil. The mixture is vigorously stirred and heated on a steam bath, after which the aqueous phase is poured off, and the syrup-like residue is dissolved in benzene. The benzene solution is carefully extracted with dilute hydrochloric acid and then with water. The benzene solution now contains the primary amine as toluene-p - sulfonamide.

Den sure, vandige fase overmettes med en 33 pst natrium-hydroksydoppløsning, hvorved en olje skiller seg ut som oppløses i eter og tørres over kaliumkarbbnat. Hydrokloridet av 10-(3-dimetylaminopropyl)-fentiazin, sm.p. 178 179° C, kan bunnfelles fra eteroppløsningen med vannfritt hydro-genklorid og omkrystalliseres fra isopropanol. The acidic, aqueous phase is supersaturated with a 33% sodium hydroxide solution, whereby an oil separates which is dissolved in ether and dried over potassium carbonate. The hydrochloride of 10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazine, m.p. 178 179° C, can be precipitated from the ether solution with anhydrous hydrogen chloride and recrystallized from isopropanol.

Eksempel 2: p-(fentiazinyl)-propionitril (50 g), dietylamin (500 cm3), vann (25 cm<:>') og en suspensjon av Raney-nikkel i dietylamin (6 cm-) hydreres ved 80° C og et hydrogentrykk på 35 atm. i 5 timer. Etter fra-filt-rering av katalysatoren og fjerning av uforandret dietylamin destilleres en olje, som koker ved 180—210° C, fra ved et trykk på 0,1—0,5 mm . Hg. Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 følges derpå, og hydrokloridet av 10-(3-dietylamino-propyl)-fentiazin, sm.p. 187—188° C, oppnåes ved omkrystallisasjon fra isopropanol. Example 2: p-(phenthiazinyl)-propionitrile (50 g), diethylamine (500 cm3), water (25 cm<:>') and a suspension of Raney nickel in diethylamine (6 cm-) are hydrated at 80° C. and a hydrogen pressure of 35 atm. for 5 hours. After filtering off the catalyst and removing unchanged diethylamine, an oil boiling at 180-210° C is distilled off at a pressure of 0.1-0.5 mm. Hg. The procedure described in Example 1 is then followed, and the hydrochloride of 10-(3-diethylamino-propyl)-phenthiazine, m.p. 187-188° C, obtained by recrystallization from isopropanol.

Eksempel 3: |:M3-klor-10-f entiazinyl)-propionitril Example 3: (M3-Chloro-10-phentiazinyl)-propionitrile

(28 g), dimetylamin (125 cmii), 96 pst. etanol (200 crn^!), en suspensjon av Raney-nikkel i alkohol (4 cm») og vann (21 cm-}) hydreres ved 100 <0> C og et hydrogentrykk på 35—40 atm. i 6 timer. Katalysatoren filtreres fra, og oppløsningsmidlet fjernes, hvoretter residuet suspenderes i 10 pst. natriumhydroksydoppløsning (75 ems), rø-res med toluol-p-sulfonylklorid (15 g) og til slutt oppvarmes på dampbad. Den vandige fase dekanteres fra, og resten opp-iøses i benzol og ekstraheres med fortynnet eddiksyre. Eddiksyreoppløsningen overmettes med natriumhydroksyd, hvorved en olje skiller seg ut som oppløses i eter, tørres over kaliumkarbonat og behandles med vannfritt klorvannstoff for å bunnfalle hydrokloridet av 3-klor-10-(3-dimetylaminopropyl)-fentiazin. Hydrokloridet ved om-krystallisering fra isopropanol har et smeltepunkt på 194—196° C. (28 g), dimethylamine (125 cmii), 96 per cent ethanol (200 crn^!), a suspension of Raney nickel in alcohol (4 cm») and water (21 cm-}) is hydrated at 100 <0> C and a hydrogen pressure of 35-40 atm. for 6 hours. The catalyst is filtered off, and the solvent is removed, after which the residue is suspended in 10% sodium hydroxide solution (75 ems), stirred with toluene-p-sulfonyl chloride (15 g) and finally heated on a steam bath. The aqueous phase is decanted off, and the residue is dissolved in benzene and extracted with dilute acetic acid. The acetic acid solution is supersaturated with sodium hydroxide, whereby an oil separates which is dissolved in ether, dried over potassium carbonate and treated with anhydrous hydrogen chloride to precipitate the hydrochloride of 3-chloro-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazine. The hydrochloride on recrystallization from isopropanol has a melting point of 194-196° C.

Eksempel 4: p - (3-klor-10-f entiazinyl) -propionitril Example 4: p-(3-Chloro-10-pentiazinyl)-propionitrile

(45 g), dimetylamin (180 ems), 96 pst. etanol (400 cm-), en suspensjon av Raney-nikkel alkohol (5 cm^) og vann (10 ems) hydreres ved 90—95 0 C og et hydrogentrykk på 8—12 atm. i 4 1/2 time. Katalysatoren filtreres derpå fra, og filtratet oppvarmes på dampbad i 1/2 time for å fjerne overskudd av dimetylamin. Iseddik tilsettes derpå til pH 4, fulgt av fortynnet saltsyre til pH 7, og blandingen fordampes til tørrhet i vakuum. Residuet oppløses i varmt vann, natriumhydroksydoppløsning tilsettes til pH 10. Oljen som skiller seg ut ekstraheres med eter, og noe fast stoff (primært amin) filtreres fra. Eteroppløsningen tørres derpå, fordampes og destilleres for å gi 28 g basisk materiale, kokepunkt 195—210° C/l mm . Hg. (45 g), dimethylamine (180 ems), 96 per cent ethanol (400 cm-), a suspension of Raney-nickel alcohol (5 cm^) and water (10 ems) are hydrogenated at 90-95 0 C and a hydrogen pressure of 8-12 atm. for 4 1/2 hours. The catalyst is then filtered off, and the filtrate is heated on a steam bath for 1/2 hour to remove excess dimethylamine. Glacial acetic acid is then added to pH 4, followed by dilute hydrochloric acid to pH 7, and the mixture is evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in hot water, sodium hydroxide solution is added to pH 10. The oil that separates is extracted with ether, and some solid matter (primarily amine) is filtered off. The ether solution is then dried, evaporated and distilled to give 28 g of basic material, boiling point 195-210° C/l mm . Hg.

Det basiske materiale (28 g) behandles derpå med en 10 pst. natriumhydroksyd-oppløsning (57 cm»), toluol -p- sulfonylklorid (11,5 g) og vann (25 ems). Blandingen oppvarmes i 1/2 time på dampbad under kraftig røring. Den vandige fase dekanteres derpå, og det siruplignende residuum behandlese med saltsyre og ekstraheres med varmt vann (3 x 150 cm«). Den vandige sure oppløsning ekstraheres med benzol, og den vandige sure fase gjøres derpå alkalisk med en konsentrert oppløsning av natriumhydroksyd. Oljen som skiller seg ut ekstraheres med eter, og overskudd av konsentrert saltsyre tilsettes. Eteren fordampes, og vannet fjernes fra blandingen ved azeotropisk destillasjon med monoklor-benzol (300 ml) for å gi hydrokloridet av 3-klor-10- (3-dimetylaminopropyl) -f en-tiazin. The basic material (28 g) is then treated with a 10% sodium hydroxide solution (57 cm", toluene-p-sulfonyl chloride (11.5 g) and water (25 ems). The mixture is heated for 1/2 hour on a steam bath with vigorous stirring. The aqueous phase is then decanted, and the syrup-like residue is treated with hydrochloric acid and extracted with hot water (3 x 150 cm«). The aqueous acidic solution is extracted with benzene, and the aqueous acidic phase is then made alkaline with a concentrated solution of sodium hydroxide. The oil that separates is extracted with ether, and an excess of concentrated hydrochloric acid is added. The ether is evaporated and the water is removed from the mixture by azeotropic distillation with monochlorobenzene (300 ml) to give the hydrochloride of 3-chloro-10-(3-dimethylaminopropyl)-phen-thiazine.

Eksempel 5: Example 5:

En blanding av p-(3-klor-10-fentiazi-nyl)-propionitril (28,7 g), dimetylamin (100 cm-' >) og Raney-nikkelkatalysator (5,7 g) rystes i en rustfri stålautoklav ved 45—55° C under en atmosfære av hydrogen ved et begynnelsestrykk på 21,5 kg/cm^ i ca. 3 timer. I løpet av denne tid absorbe-res 1 molkylardel hydrogen etter hviiken opptagelsen opphører. Metanol (100 em<s>) tilsettes til reaksjonsblandingen som derpå filtreres ved 0° C for å fjerne katalysatoren. Filtratet oppnådd således til tørrhet, til slutt ved 70 ° C/15 mm Hg, og residuet oppløses i eter. Den eteriske oppløsning ekstraheres derpå grundig med n eddiksyre. De vandige, sure ekstraktene forenes, gjøres basiske med 2n natriumhydroksyd og ekstraheres derpå grundig med eter. Disse siste eteriske ekstrakter forenes, tør-res over vannfri kaliumkarbonat og fordampes derpå til tørrhet. Det oppnådde rå produkt består av en blanding av det ønskede 3-klor-10-(3-dimetylaminopropyl) - fentiazin sammen med noe 3-klor-10-(3-aminopropyl)-fentiazin, som fjernes som følger: Det rå produkt oppløses i to ganger sin vekt kold eddiksyreanhydrid, idet tempera-turen holdes under 30° C ved utvendig kjø-ling. Etter henstand i 30 minutter ved 30° C tilsettes acetyleringsblandingen til knust is ved omrøring av 3-klor-10-(3-acetamido-propyl)-fentiazin fjernes ved ekstraksjon med eter. A mixture of p-(3-chloro-10-phenthiazi-nyl)-propionitrile (28.7 g), dimethylamine (100 cm -1 >) and Raney nickel catalyst (5.7 g) is shaken in a stainless steel autoclave at 45 -55° C under an atmosphere of hydrogen at an initial pressure of 21.5 kg/cm^ for approx. 3 hours. During this time, 1 mole of hydrogen is absorbed, after which absorption ceases. Methanol (100 em<s>) is added to the reaction mixture which is then filtered at 0° C. to remove the catalyst. The filtrate thus obtained to dryness, finally at 70 °C/15 mm Hg, and the residue dissolved in ether. The ethereal solution is then thoroughly extracted with n acetic acid. The aqueous, acidic extracts are combined, made basic with 2N sodium hydroxide and then thoroughly extracted with ether. These last ethereal extracts are combined, dried over anhydrous potassium carbonate and then evaporated to dryness. The crude product obtained consists of a mixture of the desired 3-chloro-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazine together with some 3-chloro-10-(3-aminopropyl)-phenthiazine, which is removed as follows: The crude product is dissolved in twice its weight of cold acetic anhydride, the temperature being kept below 30° C by external cooling. After standing for 30 minutes at 30° C, the acetylation mixture is added to crushed ice with stirring, 3-chloro-10-(3-acetamido-propyl)-phenthiazine is removed by extraction with ether.

Det vandige eddiksyrelag fra acetyle-ringsreaksjonen gjøres basisk med 2n natriumhydroksyd og ekstraheres grundig med eter.De forente eteriske ekstrakter tør-res over vannfri kaliumkarbonat og fordampes derpå til tørrhet, idet de etterlater ren 3-klor-10-(3-dimetylaminopropyl)-fen-tiazin, sm.p. 54—56° C. The aqueous acetic acid layer from the acetylation reaction is made basic with 2N sodium hydroxide and extracted thoroughly with ether. The combined ethereal extracts are dried over anhydrous potassium carbonate and then evaporated to dryness, leaving pure 3-chloro-10-(3-dimethylaminopropyl)- phenthiazine, m.p. 54-56° C.

Hvis ønsket kan residuet oppnådd ved fordampning av filtratet fra reduksjons-reaksjonsblandingen acetyleres direkte og alle de uønskede produkter fjernes sammen ved en enkel ekstraksjon. If desired, the residue obtained by evaporating the filtrate from the reduction reaction mixture can be directly acetylated and all the unwanted products removed together by a simple extraction.

Eksempel 6: p-(3-klor-10-f entiazinyl))-propionitril (10,0 g) og N-metylpiperazin (10,5 g) ble oppløst i dioksan (50 cm») og hydrert i 2 timer og 50 minutter i nærvær av en Raney-nikkelkatalysator ved 117° C og et begynnelsestrykk på 272 kg pr. cm^. Tilnærmet 75 pst. av den teoretiske mengde hydro- Example 6: p-(3-chloro-10-phenthiazinyl))-propionitrile (10.0 g) and N-methylpiperazine (10.5 g) were dissolved in dioxane (50 cm») and hydrated for 2 hours and 50 minutes in the presence of a Raney nickel catalyst at 117° C and an initial pressure of 272 kg per cm^. Approximately 75 percent of the theoretical amount of hydro-

gen ble opptatt. Blandingen ble filtrert, fordampet under redusert trykk, og resi- gen got busy. The mixture was filtered, evaporated under reduced pressure, and resi-

duet oppløst i eter (100 cm3). duet dissolved in ether (100 cm3).

Den eteriske oppløsning ble filtrert gjennom «Hyflo Supercel», vasket med vann (4 x 25 cm-) for å fjerne overskudd av N-metylpiperazin, og ekstrahert med 2n eddiksyre (40 ems) og derpå vann (4 x 20 ems). De forenede vandige eddik-syreekstrakter ble vasket med eter (50 The ethereal solution was filtered through "Hyflo Supercel", washed with water (4 x 25 cm-) to remove excess N-methylpiperazine, and extracted with 2N acetic acid (40 ems) and then water (4 x 20 ems). The combined aqueous acetic acid extracts were washed with ether (50

ems.), gjort alkalisk med 2n natriumhy- ems.), made alkaline with 2n sodium hy-

droksyd, og ekstrahert med eter (50 + 3 x 25 cm3). Eteroppløsningen ble vasket med vann (3 x 25 cm»), tørket, og fordampet. Residuet ble oppløst i acetanhydrid under omrøring og isavkjøling, og begynnelses-temperaturen ble holdt under 30° C. Etter henstand i 30 minutter i denne tilstand ble knust is tilsatt (500 g) og blandingen stod natten over. Den overstående væske ble dekantert fra en gummiaktig masse som hadde skilt seg ut og ekstrahert med etylacetat (300 + 150 cm3) og ga en van- hydroxide, and extracted with ether (50 + 3 x 25 cm3). The ether solution was washed with water (3 x 25 cm), dried, and evaporated. The residue was dissolved in acetic anhydride with stirring and ice-cooling, and the initial temperature was kept below 30° C. After standing for 30 minutes in this condition, crushed ice was added (500 g) and the mixture stood overnight. The supernatant liquid was decanted from a gummy mass which had separated and extracted with ethyl acetate (300 + 150 cm3) to give a

dig sur fase (A). dig sour phase (A).

Den gummiaktige masse ble forenet The gummy mass was united

med etylacetatoppløsningen i hvilken den løste seg opp, og dette ble vasket med vann (2 x 40 + 15 x 30 cm3). Etylacetatoppløs- with the ethyl acetate solution in which it dissolved, and this was washed with water (2 x 40 + 15 x 30 cm3). Ethyl Acetate Solvent-

ningen ble fordampet og residuet tatt opp i eter (100 cm») og ekstrahert med n- The reaction was evaporated and the residue taken up in ether (100 cm") and extracted with n-

saltsyre (40 ems og derpå vann (3 x 15 cm3) hydrochloric acid (40 ems and then water (3 x 15 cm3)

(vandig surt ekstrakt B). (aqueous acidic extract B).

De forenede sure ekstrakter (A) og (B) The combined acid extracts (A) and (B)

og de sure vaskninger ble vasket med eter, and the acid washings were washed with ether,

gjort basiske og ekstrahert med eter (200 + 2 x 100 em<s>). Eteroppløsningen ble vasket med vann, tørket over magnesium- made basic and extracted with ether (200 + 2 x 100 em<s>). The ether solution was washed with water, dried over magnesium

sulfat og fordampet og ga rått 3-klor-10- sulfate and evaporated to give crude 3-chloro-10-

(3—4' metyl-l'-piperazinylpropyl)fentiazin som ble omdannet til det dobbeltsure ma- (3-4' methyl-1'-piperazinylpropyl)phenthiazine which was converted into the diacid ma-

leat ved behandling med maleinsyre i ace- leat by treatment with maleic acid in ace-

ton. Det dobbelt-sure maleat smeltet ved 203—204° C (forseglet evakuert rør) etter omkrystallisasjon fra 50 pst. vandig etanol. tons. The double-acid maleate melted at 203-204° C. (sealed evacuated tube) after recrystallization from 50 percent aqueous ethanol.

I patent nr. 93 257 er der vernet en fremgangsmåte for fremstilling av inter alia forbindelser, overensstemmende med den generelle formel I i hvilke fentiazin- In patent no. 93 257, there is protected a method for the preparation of inter alia compounds, corresponding to the general formula I in which phenthiazine-

kjernen er substituert i en benzolring med en alkyl- eller alkoksygruppe, kjeden A the nucleus is substituted in a benzene ring with an alkyl or alkoxy group, the chain A

er CH., - CH - CHn og og R, er som defi- is CH., - CH - CHn and and R, are as defi-

I IN

CHy CHy

nert, ved hydrering av et nitril med for- nerted, by hydrogenating a nitrile with for-

melen: the flour:

hvor X betyr en alkyl- eller alkoksygruppe, where X means an alkyl or alkoxy group,

ikke inneholdende mere enn 4 kullstoff- not containing more than 4 carbon

atomer i nærvær av et amin HNR,R9 (R1atoms in the presence of an amine HNR,R9 (R1

og R2 er som foran definert). and R2 is as defined above).

I patent nr. 93 258 er vernet en lig- In patent no. 93 258, the protection is a similar

nende prosess til den som nettopp er nevnt i forbindelse med patent nr. 93 257 bort- process similar to the one just mentioned in connection with patent no. 93 257 removed

sett fra at i utgangsmaterialene etter form- considering that in the starting materials according to form-

len III finnes ingen substituert X i fenti-azinringen. In III, there is no substituted X in the fenty-azine ring.

De følgende påstander omfatter ikke hydreringen av nitrilene i overensstem- The following statements do not cover the hydrogenation of the nitriles in accord-

melse med formelen III, hvor X er en al- mixed with the formula III, where X is an al-

kyl- eller alkoksygruppe, som ikke inne- cooling or alkoxy group, which does not contain

holder mere enn 4 kullstoffatomer eller et hydrogenatom. holds more than 4 carbon atoms or a hydrogen atom.

Claims

1. Process for the production of phenthiazine derivatives for medical use with the general formula:

in which A means a divalent, straight or branched chain containing 2 to 4 carbon atoms, and R i and R 2 may be the same or different and each mean individual alkyl groups containing from 1 to 3 carbon atoms or together mean the residue of a mononuclear heterocyclic group containing the nitrogen atom of to which they are bound, characterized by hydrogenation of a nitrile with the formula: where A' is an alkyl group containing 1 to 3 carbon atoms, in the presence of a catalyst, preferably Raney nickel and an amine of the formula R,R 2 NH, in which R, and R 2 are each as defined above.

2. Method as set forth in claim 1, characterized in that A' in the nitrile is - CH2 - CH2 -, and the benzene rings in the phenytazine nucleus are either both unsubstituted or one is substituted with a chlorine atom or an alkoxy group, which does not contain more than 4 carbon atoms, and the amine is a dialkylamine or pyrrolidine, piperidine or morpholine.

3. Method according to claim 1, characterized in that said nitrile contains as a substituent in the 3-position a halogen atom or an alkyl or alkoxy group not containing more than 4 carbon atoms.

4. Method according to claim 1-3, characterized in that the hydration is carried out in the presence of 3-10 percent water.

5. Method according to any of the preceding claims, characterized in that the reaction mixture is treated with a toluene-p-sulfonyl halide in alkaline suspension, and the desired tertiary amine is extracted by acidification.

6. Method according to claim 1, 3 or 5, characterized in that the nitrile is [3-(3-chloro-10-phenthiazinyl)-propionitrile, and the amine is dimethylamine or diethylamine.