NO140060B - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 1,2,3,4,5,6-HEXA HYDRO-8-HYDROXY-2,6-METANO-6,11-DIMETHYL-3- (3-METHYL-2-BUTENYL) -3-BENZAZOCINE - Google Patents
PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 1,2,3,4,5,6-HEXA HYDRO-8-HYDROXY-2,6-METANO-6,11-DIMETHYL-3- (3-METHYL-2-BUTENYL) -3-BENZAZOCINE Download PDFInfo
- Publication number
- NO140060B NO140060B NO68373A NO68373A NO140060B NO 140060 B NO140060 B NO 140060B NO 68373 A NO68373 A NO 68373A NO 68373 A NO68373 A NO 68373A NO 140060 B NO140060 B NO 140060B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- parts
- acid
- carried out
- benzyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 133
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 8
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- -1 3-methyl-2-butenyl halide Chemical class 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 14
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 13
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLAUIBFZZUVOBB-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentan-1-amine Chemical compound CCC(C)CCN JLAUIBFZZUVOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- USYSEMCFYMINBW-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-methylpent-3-en-1-amine Chemical compound CC=C(C)CCNCC1=CC=CC=C1 USYSEMCFYMINBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 3
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FVDSDSNMOWANSX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpent-3-en-1-amine Chemical compound CC=C(C)CCN FVDSDSNMOWANSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUAODGUIEYLUMQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-benzyl-4,5-dimethyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-6-yl)methyl]phenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCC(C)=C(C)C1CC1=CC=C(O)C=C1 PUAODGUIEYLUMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLVMLACUIKSMFD-UHFFFAOYSA-N Br.N1=CC=CC=CC2=CC=CC=C21 Chemical compound Br.N1=CC=CC=CC2=CC=CC=C21 SLVMLACUIKSMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-UHFFFAOYSA-N Talwin Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2C2(C)C(C)C1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCUZXOSDSFIUKI-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,4-dimethylpiperidin-4-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1C(C)C(C)(O)CCN1 QCUZXOSDSFIUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSJVWZAETSBXKU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypropane Chemical compound CCOC(C)C XSJVWZAETSBXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPMPAQXGZYLEST-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-6,11-dimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol Chemical compound CC1C2CC3=CC=C(O)C=C3C1(C)CCN2CC1=CC=CC=C1 RPMPAQXGZYLEST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQMPTVQCADWACQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentan-3-amine Chemical compound CCC(C)(N)CC VQMPTVQCADWACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRIPUEGGQDOLSV-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)OC1=CC=C(C=C1)CC(=O)O Chemical compound C(C)OC(=O)OC1=CC=C(C=C1)CC(=O)O HRIPUEGGQDOLSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBXHCUMDFLIUJE-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1(NCCC(C1C)(O)C)CC1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1(NCCC(C1C)(O)C)CC1=CC=C(C=C1)OC PBXHCUMDFLIUJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical class CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- DTNMOTLMPKMKPP-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloro-2-oxoethyl)phenyl] ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 DTNMOTLMPKMKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ZUBMWZIUNFWXGZ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-methylpentan-1-amine Chemical compound CCC(C)CCNCC1=CC=CC=C1 ZUBMWZIUNFWXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte The present invention relates to a method
for fremstilling av pentazocin, 1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-hydroksy-2,6-metano-6,ll-dimetyl-3-(3-metyl-2-butenyl)-3-benzazocin med formelen for the preparation of pentazocine, 1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-3-benzazocine with the formula
Forbindelsen med formel (I) har vært vel kjent som et effektivt smertestillende middel, som ikke medfører at de som bruker det blir henfallen til det, og det har ganske lenge vært bragt på markedet, og det har vært publisert mange måter å syntetisere denne forbindelse. Men disse fremgangsmåter er ikke tilfredsstillende fra et industrielt synspunkt på grunn av at det er nødvendig med mange kompliserte fremgangsmåte-trinn og fordi det oppnåes dårlig utbytte av den tilsiktede forbindelse. The compound of formula (I) has been well known as an effective pain reliever, which does not cause those who use it to succumb to it, and it has been on the market for quite some time, and many ways of synthesizing this compound have been published . But these processes are not satisfactory from an industrial point of view because many complicated process steps are required and because a poor yield of the intended compound is obtained.
Noen av oppfinnerne i foreliggende sak har drevet med studier med det formål å forbedre disse kjente metoder, og har gjennomført en ny og forbedret måte å syntetisere forbindelsen (I). Denne metode er publisert i Journal of Heterocyclic Compounds Some of the inventors in the present case have carried out studies with the aim of improving these known methods, and have carried out a new and improved way of synthesizing the compound (I). This method is published in the Journal of Heterocyclic Compounds
Vol. 6, sidene 43-48 (1969), og kan oppsummeres på følgende måte: Vol. 6, pages 43-48 (1969), and can be summarized as follows:
Med henblikk på de nødvendige fremgangsmåte-trinn og på utbyttet av den tilsiktede forbindelse, er denne fremgangsmåte nokså overlegen og forbedret overfor de fremgangsmåter som var kjent før gjennomføringen av denne fremgangsmåte. Men endog denne fremgangsmåte blir fortsatt ledsaget av følgende mangler, og er derfor ikke svært tilfredsstillende fra et industrielt synspunkt: (a) Trinnet (II) —> (I) blir utført ved å redusere forbindelsen (II) med anvendelse av palladiumkarbon, Raney-nikkel og lignende. Men i dette trinn har dobbeltbindingen i gruppen svært lett for å bli redusert for å gi en forbindelse med formelen som et bi-produkt, og en fullstendig separering av det ønskede pentazocin fra bi-produktet dihydropentazocin, er neppe mulig, selv ved anvendelse av svært brysomme og kompliserte fremgangsmåte-trinn. Videre foregår det også en slik side-reaksjon som fjerning av gruppen With regard to the necessary process steps and the yield of the intended compound, this process is quite superior and improved over the processes known prior to the implementation of this process. But even this method is still accompanied by the following shortcomings, and is therefore not very satisfactory from an industrial point of view: (a) The step (II) —> (I) is carried out by reducing the compound (II) using palladium carbon, Raney- nickel and the like. But in this step the double bond in the group has very easily to be reduced to give one connection with the formula as a by-product, and a complete separation of the desired pentazocine from the by-product dihydropentazocine is hardly possible, even using very laborious and complicated process steps. Furthermore, such a side reaction as removal of the group
Derfor er utbyttet av den tilsiktede Therefore, the yield of the intended
forbindelse heller lavt, og fremstillingen av den tilsiktede forbindelse i ren tilstand er svært vanskelig. compound rather low, and the preparation of the intended compound in its pure state is very difficult.
(b) Trinnet (III) —> (II) blir utført ved å behandle forbindelsen (III) med 3-metyl-2-butenyl-bromid under tilbakeløp. Men i dette trinn foregår det forskjellige slags side-reaksjoner, innbefattet alkylering av OH-gruppen i 8-stilling, samtidig med den viktige og ønskede kvartærisering, og den resulterende forbindelse blir således forurenset med forskjellige slags bi-produkter. Separering av den ønskede forbindelse i ren tilstand fra bi-produktene er neppe mulig, og det er uunngåelig å anvende den uforedlede blanding som sådan som utgangsmateriale for den etter- (b) Step (III) —> (II) is carried out by treating the compound (III) with 3-methyl-2-butenyl bromide under reflux. But in this step, various kinds of side reactions take place, including alkylation of the OH group in the 8-position, simultaneously with the important and desired quaternization, and the resulting compound is thus contaminated with various kinds of by-products. Separation of the desired compound in a pure state from the by-products is hardly possible, and it is unavoidable to use the unrefined mixture as such as starting material for the subsequent
følgende fremgangsmåte, hvilket også forårsaker nedsettelse av renhet og utbytte for det endelige produkt med formel (I). following procedure, which also causes a reduction in purity and yield of the final product of formula (I).
(c) Trinnet (VI-c) (Vx-b) —> (III) blir utført ved (c) Step (VI-c) (Vx-b) —> (III) is carried out by
å behandle forbindelsen (VI-c) med en syre. Men i dette trinn kreves det en ganske lang tidsperiode for å fullføre reaksjonen, treating the compound (VI-c) with an acid. But in this step, quite a long period of time is required to complete the reaction,
og dessuten er utbyttet av den tilsiktede forbindelse svært lavt. (d) Trinnet (X) —» (IX) blir utført ved å omsette forbindelsen (X) med det tilsvarende Grignard-reagens. Men, som det er vel kjent, er en fremgangsmåte som omfatter anvendelse av Grignard-reagens, helt ufordelaktig og ugjennomførlig fra et industrielt synspunkt. (e) Utgangsmaterialet med formel (XI) er vanskelig å holde tilgjengelig som en industriell kilde, og det må dannes ved syntese med flere fremgangsmåte-trinn, fra en industrielt tilgjengelig forbindelse. and furthermore, the yield of the intended compound is very low. (d) The step (X) —» (IX) is carried out by reacting the compound (X) with the corresponding Grignard reagent. However, as is well known, a method involving the use of Grignard reagent is completely disadvantageous and impracticable from an industrial point of view. (e) The starting material of formula (XI) is difficult to keep available as an industrial source and must be formed by multi-step synthesis from an industrially available compound.
Slik er situasjonen, og oppfinnerne i foreliggende sak Such is the situation, and the inventors in the present case
har drevet med omfattende studier med det formål å forbedre de mangler som man støter på ved den forannevnte fremgangsmåte, og har tilsist oppnådd de resultater som er nevnt nedenfor: has carried out extensive studies with the aim of improving the shortcomings encountered in the aforementioned method, and has finally achieved the results mentioned below:
(a) Når forbindelsen (II) blir katalytisk hydrert ved anvendelse av Raney-kobolt i nærvær av ammoniakk, kan reduksjonen av gruppen så vel som andre side-reaksjoner, hindres effektivt, og den tilsiktede forbindelse (I) kan således oppnåes i svært ren tilstand og med høyt utbytte. Dette er helt usedvanlig og uventet. Når andre konvensjonelle katalysatorer, slik som Raney-nikkel, palladiumkarbon, palladiumoksyd, platina-oksyd og Raney-nikkel/bariumsulfat, blir anvendt, kan ikke side- reaksjonen, f.eks. hydreringen av gruppen bli hindret, og dersom det ikke blir anvendt noe ammoniakk, kan ikke side-reaksjonen bli hindret endog ved anvendelse av Raney-kobolt, og mye mindre med andre konvensjonelle katalysatorer. (b) Når forbindelsen (III) blir holdt ved værelsestemperatur eller under avkjøling sammen med 3-metyl-2-butenyl-halogenid i nærvær av et lavere alifatisk keton, slik som aceton, kan side-reaksjonene, innbefattet alkylering av OH-gruppe i 8-stilling, hindres effektivt, og således kan den tilsiktede forbindelse (II) oppnåes i svært ren tilstand og med høyt utbytte. (a) When compound (II) is catalytically hydrogenated using Raney cobalt in the presence of ammonia, the reduction of the group as well as other side reactions, is effectively prevented, and the intended compound (I) can thus be obtained in a very pure state and in high yield. This is completely unusual and unexpected. When other conventional catalysts, such as Raney nickel, palladium carbon, palladium oxide, platinum oxide and Raney nickel/barium sulfate, are used, side- the reaction, e.g. the hydration of the group become prevented, and if no ammonia is used, the side reaction cannot be prevented even with the use of Raney cobalt, much less with other conventional catalysts. (b) When the compound (III) is kept at room temperature or under cooling together with 3-methyl-2-butenyl halide in the presence of a lower aliphatic ketone, such as acetone, the side reactions, including alkylation of the OH group in 8-position, is effectively prevented, and thus the intended compound (II) can be obtained in a very pure state and in high yield.
Dette er også ualminnelig og uventet. Når det blir anvendt This is also uncommon and unexpected. When it is applied
andre organiske oppløsningsmidler slik som alkoholer (f.eks. metanol, etanol, propanol) og aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, xylen) , er hindringen av side-reaksj,onen ikke tilstrekkelig, og når omsetningen blir utført under oppvarming, blir alkyleringen av OH-gruppe i 8-stillingen akselerert. other organic solvents such as alcohols (e.g. methanol, ethanol, propanol) and aromatic hydrocarbons (e.g. benzene, toluene, xylene), the inhibition of the side reaction is not sufficient, and when the reaction is carried out under heating , the alkylation of the OH group in the 8-position is accelerated.
På basis av disse resultater har nærværende oppfinnere gjennomført en ny og forbedret fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen (I) ved å gå ut fra forbindelsen (III), hvorved den tilsiktede forbindelse kan oppnåes i svært ren tilstand og med høyt utbytte. On the basis of these results, the present inventors have carried out a new and improved method for the preparation of the compound (I) starting from the compound (III), whereby the intended compound can be obtained in a very pure state and with a high yield.
Nærværende oppfinnere har foretatt ytterligere studier med det formål å forbedre trinnet (VI-c) — > (VI-b) —* (III) i den kjente fremgangsmåte, og oppnådd et annet resultat, som beskrevet nedenfor: (c) Når selve forbindelsen (VI-b) blir direkte behandlet med en syre, kan forbindelsen (III) oppnåes med mye høyere utbytte på mye kortere tid, sammenlignet med det tilfellet hvor forbindelsen (VI-c) blir behandlet med en syre. The present inventors have carried out further studies with the aim of improving the step (VI-c) — > (VI-b) —* (III) of the known process, and obtained another result, as described below: (c) When the compound itself (VI-b) is directly treated with an acid, the compound (III) can be obtained in a much higher yield in a much shorter time, compared to the case where the compound (VI-c) is treated with an acid.
Med henblikk på dette resultat har så nærværende oppfinnere foretatt studier for å fastsette en ny og forbedret måte ved syntese å danne forbindelsen (VI-b) ved å gå ut fra en industrielt tilgjengelig forbindelse uten å anvende Grignard-reagens, og har oppnådd følgende resultat: (d) Forbindelsen (VI-b) kan fremstilles ved følgende fremgangsmåte-trinn: En forbindelse med den generelle formel (hvori R er hydrogen eller benzyl) blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel (hvori X' er halogen, hydroksy eller lavere alkoksy, R 2 er lavere alkyl-) for å danne en forbindelse med den generelle formel forbindelsen (VIII) blir cyklisert for å danne en forbindelse med den generelle formel In view of this result, the present inventors have conducted studies to determine a new and improved method of synthesizing the compound (VI-b) starting from an industrially available compound without using Grignard reagent, and have obtained the following result : (d) The compound (VI-b) can be prepared by the following process steps: A compound of the general formula (where R is hydrogen or benzyl) is reacted with a compound of the general formula (wherein X' is halogen, hydroxy or lower alkoxy, R 2 is lower alkyl-) to form a compound of the general formula compound (VIII) is cyclized to form a compound of the general formula
forbindelsen (VII) blir redusert, og dette blir fulgt av hydrolyse, og dersom gruppen R<1> er hydrogen, blir produktet så utsatt for benzylering, hvorved forbindelsen (VI-b) blir oppnådd. the compound (VII) is reduced, and this is followed by hydrolysis, and if the group R<1> is hydrogen, the product is then subjected to benzylation, whereby the compound (VI-b) is obtained.
I henhold til denne fremgangsmåte kan forbindelsen (VI-b) According to this method, the compound (VI-b) can
bli fremstilt med høyt utbytte uten anvendelse av Grignard-reagens, ved å gå ut fra en billig og lett tilgjengelig forbindelse (V) be prepared in high yield without the use of a Grignard reagent, starting from a cheap and readily available compound (V)
som kan fremstilles ved omsetning mellom industrielt tilgjengelig cyanoeddiksyre og metyletylketon, og om nødvendig derefter ut- which can be produced by reaction between industrially available cyanoacetic acid and methyl ethyl ketone, and if necessary then
settes for benzylering. is set for benzylation.
Nærværende oppfinnere har videre foretatt ytterligere The present inventors have further undertaken further
studier for å fastsette en annen ny og forbedret fremgangsmåte for å fremstille forbindelsen (III) fra den billige og lett tilgjengelige forbindelse (V), og oppnådd det resultat som er beskrevet nedenfor: studies to determine another new and improved method of preparing the compound (III) from the cheap and readily available compound (V), and obtained the result described below:
(e) Forbindelsen (III) kan oppnåes ved følgende fremgangsmåte: En forbindelse med formelen (e) The compound (III) can be obtained by the following method: A compound of the formula
blir (1) utsatt for benzylering og (2) omsatt med en forbindelse is (1) subjected to benzylation and (2) reacted with a compound
med den generelle formel hvori R 3 er lavere alkyl og R 4 er alkyl, aryl eller aralkyl) i valgfri rekkefølge, for å danne en forbindelse med den generelle formel of the general formula wherein R 3 is lower alkyl and R 4 is alkyl, aryl or aralkyl) in any order, to form a compound of the general formula
og så blir forbindelsen (IV) cyklisert, hvorved forbindelsen (III) blir oppnådd. and then the compound (IV) is cyclized, whereby the compound (III) is obtained.
Ved denne fremgangsmåte kan forbindelsen (III) By this method, the compound (III) can
oppnåes med høyt utbytte ved et lite antall fremgangsmåte-trinn, ved å gå ut fra den billige og lett tilgjengelige forbindelse (V-a) uten anvendelse av Grignard-reagens. is achieved with high yield in a small number of process steps, starting from the cheap and easily available compound (V-a) without the use of Grignard reagent.
På basis av disse resultater (a) til (e), har foreliggende oppfinnelse blitt fullført. On the basis of these results (a) to (e), the present invention has been completed.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes According to the present invention is provided
en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av pentazocin, forbindelsen (I), ved å gå ut fra 3-benzyl-l,2,3,4,5,6-heksa-hydro-8-hydroksy-2,6-metan-6,ll-dimetyl-3-benzazocih, forbindelsen (III) slik som beskrevet ovenfor. an improved process for the preparation of pentazocine, compound (I), starting from 3-benzyl-1,2,3,4,5,6-hexa-hydro-8-hydroxy-2,6-methane-6, 11-dimethyl-3-benzazocih, the compound (III) as described above.
Alle syntese-måter ved foreliggende oppfinnelse blir belyst i følgende skjema: All synthesis methods of the present invention are illustrated in the following scheme:
(hvor R 1 er hydrogen eller benzyl, R <2>er lavere alkyl, X<1> er halogen, hydroksy eller lavere alkoksy, R 3 er lavere alkyl, R 4er alkyl, aryl eller aralkyl og X er halogen). (where R 1 is hydrogen or benzyl, R<2> is lower alkyl, X<1> is halogen, hydroxy or lower alkoxy, R 3 is lower alkyl, R 4 is alkyl, aryl or aralkyl and X is halogen).
Når en forbindelse med formelen When a compound with the formula
nemlig forbindelsen (V) når R^" er hydrogen, blir anvendt som utgangsmateriale i trinn (A), fremgår produktet i trinn (B) av formelen namely the compound (V) when R^" is hydrogen, is used as starting material in step (A), the product in step (B) appears from the formula
I dette tilfelle, i trinn (C), efter reduksjon og hydrolyse, blir det resulterende produkt utsatt for benzylering for å danne forbindelsen (VI-b). In this case, in step (C), after reduction and hydrolysis, the resulting product is subjected to benzylation to form the compound (VI-b).
Dette forhold er vist i følgende skjema: This relationship is shown in the following chart:
I trinn (E) kan forbindelsen (V-a) først bli utsatt for benzylering og så omsatt med forbindelsen eller den kan først omsettes med forbindelsen med ovennevnte formel, og så utsettes for benzylering. In step (E), the compound (V-a) may first be subjected to benzylation and then reacted with the compound or it may first be reacted with the compound of the above formula, and then subjected to benzylation.
Dette forhold er vist i følgende skjema: This relationship is shown in the following chart:
I det følgende blir det gitt detaljert forklaring på de respektive trinn. In the following, a detailed explanation of the respective steps is given.
Trinn ( A) : Step (A) :
Utgangsmaterialet (V) hvori R"*" er hydrogen, dvs. forbindelsen (V-a), kan oppnåes ved omsetning av cyanoeddiksyre og metyl etyl-keton, og det materiale hvori R"*" er benzyl, dvs. forbindelsen (V-a), kan oppnåes ved benzylering av forbindelsen (V-a). Forbindelsen (V) kan nå og da inneholde en liten mengde 3-metylpentylamin eller dens N-benzyl-derivat, men den ubearbeidede blanding kan også anvendes som sådan ved denne fremgangsmåte. The starting material (V) in which R"*" is hydrogen, i.e. the compound (V-a), can be obtained by reacting cyanoacetic acid and methyl ethyl ketone, and the material in which R"*" is benzyl, i.e. the compound (V-a), can is obtained by benzylation of the compound (V-a). The compound (V) may now and then contain a small amount of 3-methylpentylamine or its N-benzyl derivative, but the unprocessed mixture may also be used as such in this process.
Typiske eksempler på gruppe R 2 er lavere alkyl med 1 til Typical examples of group R 2 are lower alkyl with 1 more
3 karbonatomer, slik som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, etc, 3 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, etc,
X' er halogen, slik som klor, brom, jod etc, hydroksy eller lavere alkoksy, slik som metoksy, etoksy, propoksy etc Når gruppen R 2er hydroksy, kan karboksyl-gruppen danne syreanhydrid eller blandet syreanhydrid. X' is halogen, such as chlorine, bromine, iodine, etc., hydroxy or lower alkoxy, such as methoxy, ethoxy, propoxy, etc. When the group R 2 is hydroxy, the carboxyl group can form acid anhydride or mixed acid anhydride.
Den mengde av forbindelsen The quantity of the compound
som skal which shall
anvendes, er fra omkring 1,0 til omkring 1,2 mol i forhold til et mol av forbindelsen (V). used, is from about 1.0 to about 1.2 moles in relation to one mole of the compound (V).
Omsetningen blir vanligvis utført i fravær av oppløsnings-middel, men den kan også utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel som ikke hindrer omsetningen. Reaksjonstemperaturen er fra omkring 10 til omkring 200°C, og reaksjonstiden er omkring 1/2 til 10 timer. Reaksjonsblandingen kan anvendes som sådan i det efterfølgende fremgangsmåte-trinn uten isolering eller rensing. The reaction is usually carried out in the absence of a solvent, but it can also be carried out in the presence of a solvent which does not hinder the reaction. The reaction temperature is from about 10 to about 200°C, and the reaction time is about 1/2 to 10 hours. The reaction mixture can be used as such in the subsequent process step without isolation or purification.
Om ønskes kan reaksjonsblandingen renses på konvensjonell måte, If desired, the reaction mixture can be purified by conventional means,
slik som ved filtrering, ekstrahering etc. such as by filtration, extraction, etc.
Trinn ( B) : Step (B):
Det resulterende produkt i trinn (A), forbindelsen (VIII), The resulting product of step (A), the compound (VIII),
blir utsatt for cyklisering. Cykliseringen blir utført ved å gi et dehydrerings-middel anledning til å virke på forbindelsen (VIII). Brukbare dehydrerings-midler innbefatter for eksempel fosfor-pentaklorid, fosforoksyklorid, fosforpentoksyd, polyfosforsyre, konsentrert svovelsyre, fosforoksybromid, aluminiumklorid, is subjected to cyclization. The cyclization is carried out by allowing a dehydrating agent to act on the compound (VIII). Useful dehydrating agents include, for example, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid, concentrated sulfuric acid, phosphorus oxybromide, aluminum chloride,
tionylklorid etc., og blandt disse er fosforoksyklorid mest ønskelig. Den mengde dehydrerings-middel som anvendes, er vanlig- thionyl chloride etc., and among these phosphorus oxychloride is most desirable. The amount of dehydrating agent used is usually
vis fra omkring 1 til omkring 5 mol pr. mol av forbindelsen (VIII). Denne omsetning blir utført i nærvær av et oppløsningsmiddel som show from about 1 to about 5 moles per moles of the compound (VIII). This reaction is carried out in the presence of a solvent which
ikke hindrer omsetningen, slik som benzen, toluen, xylen, kloroform, etc, men den kan også utføres i fravær av oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er vanligvis omkring 50 til 150°C, og reaksjonstiden er omkring 1/2 til 10 timer. Det resulterende produkt kan isoleres på konvensjonell måte, for eksempel ved konsentrering, forandring av pH-verdien i reaksjons-systemet, krystallisering, kromatografering etc. Reaksjonsblandingen som sådan kan anvendes som utgangsmateriale for det efterfølgende trinn uten isolering eller rensing. does not hinder the reaction, such as benzene, toluene, xylene, chloroform, etc., but it can also be carried out in the absence of solvent. The reaction temperature is usually about 50 to 150°C, and the reaction time is about 1/2 to 10 hours. The resulting product can be isolated in a conventional way, for example by concentration, changing the pH value in the reaction system, crystallization, chromatography, etc. The reaction mixture as such can be used as starting material for the subsequent step without isolation or purification.
Trinn ( C): Step (C):
I dette trinn blir det foretatt reduksjon av dobbeltbindingen og hydrolyse av gruppen 0C00R 2 til OH-gruppe. In this step, reduction of the double bond and hydrolysis of the group 0C00R 2 to OH group is carried out.
Reduksjonen blir utført ved anvendelse av et konvensjonelt reduksjonsmiddel, slik som natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid, diboran, etc, eller ved katalytisk hydrering ved anvendelse av en konvensjonell katalysator, slik som palladium, platina, nikkel, etc Den mest foretrukne reduksjonsteknikk er den som anvender natriumborhydrid som reduksjonsmiddel. Reduksjonsmidlet blir anvendt i en mengde som er omkring ekvimolar med forbindelsen (VII). Reduksjonen ved anvendelse av slike reduksjonsmidler som nevnt ovenfor, blir ut-ført ved fra omkring 0 til omkring 80°C i fra omkring 30 minutter til omkring 5 timer i nærvær av et oppløsningsmiddel, slik som alkoholer (f. eks. metanol, etanol, propanol, etc), vann etc. The reduction is carried out using a conventional reducing agent, such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, diborane, etc., or by catalytic hydrogenation using a conventional catalyst, such as palladium, platinum, nickel, etc. The most preferred reduction technique is that which uses sodium borohydride as reducing agent. The reducing agent is used in an amount which is about equimolar with the compound (VII). The reduction using such reducing agents as mentioned above is carried out at from about 0 to about 80°C for from about 30 minutes to about 5 hours in the presence of a solvent, such as alcohols (e.g. methanol, ethanol, propanol, etc), water, etc.
Den katalytiske hydrering blir utført ved fra omkring 0 til omkring 100°C i fra omkring 30 minutter til omkring 5 timer i nærvær av et oppløsningsmiddel, slik som alkoholer (f.eks. metanol, etanol, propanol, i-propanol etc), estere (f.eks. etylacetat etc), etc. The catalytic hydrogenation is carried out at from about 0 to about 100°C for from about 30 minutes to about 5 hours in the presence of a solvent, such as alcohols (e.g. methanol, ethanol, propanol, i-propanol etc), esters (e.g. ethyl acetate etc), etc.
Når reduksjonen blir utført ved anvendelse av et konvensjonelt reduksjonsmiddel, som nevnt som eksempel ovenfor, When the reduction is carried out using a conventional reducing agent, as mentioned as an example above,
i en overskuddsmengde, eller når reduksjonen ved anvendelse av et konvensjonelt reduksjonsmiddel som ovenfor, blir utført i nærvær av en vandig alkalisk oppløsning (f.eks. oppløsninger av vandig natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc) i en mengde på fra omkring en mol til omkring 3,0 mol, uttrykt som alkalisk substans, i forhold til en mol av forbindelsen (VII), blir gruppen 0C00R 2 samtidig hydrolysert for å danne gruppen OH. I andre tilfeller enn ovennevnte, blir gruppen 0C00R 2 fortsatt værende i det reduserte produkt, og derfor blir produktet derefter hydrolysert. Hydrolysen blir utført ved anvendelse av en alkalisk substans, slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat etc. ved fra omkring 20 til omkring 100°C i omkring 1/2 til 10 timer i nærvær av et oppløsningsmiddel, slik som vann, alkoholer (f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, etc), etc. in an excess amount, or when the reduction using a conventional reducing agent as above is carried out in the presence of an aqueous alkaline solution (e.g. solutions of aqueous sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) in an amount of from about a mol to about 3.0 mol, expressed as alkaline substance, relative to one mol of the compound (VII), the group 0C00R 2 is simultaneously hydrolyzed to form the group OH. In cases other than the above, the OC00R 2 group remains in the reduced product and therefore the product is then hydrolysed. The hydrolysis is carried out using an alkaline substance, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc. at from about 20 to about 100°C for about 1/2 to 10 hours in the presence of a solvent, such as water, alcohols ( eg methanol, ethanol, propanol, isopropanol, etc.), etc.
Det resulterende produkt kan isoleres og renses på konvensjonell måte, slik som ved konsentrering, krystallisering, destillering etc. The resulting product can be isolated and purified by conventional means, such as by concentration, crystallization, distillation, etc.
Det er også mulig å anvende det resulterende produkt som sådant uten isolering eller rensing, til det efterfølgende trinn. It is also possible to use the resulting product as such without isolation or purification, for the subsequent step.
Når forbindelsen (V) hvori R^ er hydrogen, dvs. forbindelsen (V-a), blir anvendt som utgangsmateriale, blir det resulterende produkt i trinnet (C) , forbindelsen (VI-a).. I dette tilfelle blir forbindelsen (VI-a) utsatt for benzylering. Denne benzylering blir for eksempel utført ved å omsette benzylhalogenid, slik som benzylklorid, benzylbromid etc, med forbindelsen (VI-a) . Mengden benzylhalogenid som anvendes er fra omkring 1,0 til When the compound (V) in which R^ is hydrogen, i.e. the compound (V-a), is used as a starting material, the resulting product in step (C) becomes the compound (VI-a). In this case, the compound (VI-a ) subjected to benzylation. This benzylation is carried out, for example, by reacting benzyl halide, such as benzyl chloride, benzyl bromide, etc., with the compound (VI-a). The amount of benzyl halide used is from about 1.0 to
omkring 1,2 mol pr. mol av forbindelsen (VI-a). Denne omsetning blir utført i fravær eller nærvær av et oppløsningsmiddel, slik som metanol, etanol, kloroform, dioksan, tetrahydrofuran, benzen, heksan, toluen etc, ved anvendelse av en syre-akseptor, slik som natriumbikarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc ved fra omkring 20 til omkring 100°C i omkring 1 til 48 timer. Mengden syre-akseptor som anvendes er fra omkring 1,0 til omkring 1,5 mol pr. mol av forbindelsen (VI-a). Det resulterende produkt kan isoleres og renses på en konvensjonell måte. about 1.2 mol per moles of the compound (VI-a). This reaction is carried out in the absence or presence of a solvent, such as methanol, ethanol, chloroform, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, hexane, toluene, etc., using an acid acceptor, such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc. about 20 to about 100°C for about 1 to 48 hours. The amount of acid acceptor used is from about 1.0 to about 1.5 mol per moles of the compound (VI-a). The resulting product can be isolated and purified in a conventional manner.
Trinn ( D): Step (D):
Det resulterende produkt fra trinn (C), forbindelsen (VI-b), blir cyklisert. Cykliseringen blir utført ved å gi en mineralsyre eller dens salt anledning til å virke på forbindelsen (VI-b). Mineralsyren eller dens salt innbefatter for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, polyfosforsyre etc. og deres organiske amin-salter, slik som salter av pyridin, dimetylanilin, trietylamin, trimetylamin, etc. Den mengde med syre eller dens salt som anvendes, er fra omkring 10 til omkring 20 volumdeler pr. forbindelsen (VI-b). The resulting product from step (C), compound (VI-b), is cyclized. The cyclization is carried out by allowing a mineral acid or its salt to act on the compound (VI-b). The mineral acid or its salt includes, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, etc. and their organic amine salts, such as salts of pyridine, dimethylaniline, triethylamine, trimethylamine, etc. The amount of acid or its salt used is from about 10 to around 20 volume parts per the compound (VI-b).
Omsetningen blir utført i fravær eller nærvær av et oppløsningsmiddel, slik som vann, eddiksyre etc ved fra omkring 80 til omkring 250°C, mer foretrukket fra omkring 120 til omkring 150°C, i omkring 3 til 30 timer. Det resulterende produkt kan isoleres og renses på en konvensjonell måte. The reaction is carried out in the absence or presence of a solvent, such as water, acetic acid, etc. at from about 80 to about 250°C, more preferably from about 120 to about 150°C, for about 3 to 30 hours. The resulting product can be isolated and purified in a conventional manner.
Således blir forbindelsen (III) oppnådd. Thus the compound (III) is obtained.
Trinn ( E): Step (E):
Forbindelsen (V-a) blir utsatt for benzylering og så The compound (V-a) is subjected to benzylation and so on
omsatt med forbindelsen traded with the compound
eller or
eller først omsatt med forbindelsen med or first traded with the compound with
ovennevnte formel og så utsatt for benzylering. Typiske eksempler på gruppe R 3 er lavere alkyl som har 1 til 3 karbonatomer, slik som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl etc. Typiske eksempler på above formula and then subjected to benzylation. Typical examples of group R 3 are lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl etc. Typical examples of
gruppe R 4 er lavere alkyl som har 1 til 4 karbonatomer, slik som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, butyl, i-butyl, t-butyl etc, group R 4 is lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, butyl, i-butyl, t-butyl etc,
aryl, slik som fenyl, og aralkyl, slik som benzyl, fenetyl etc. aryl, such as phenyl, and aralkyl, such as benzyl, phenethyl, etc.
Benzyleringen av forbindelsen (V-a) blir utført ved å omsette et benzylhalogenid, slik som benzylklorid og benzylbromid, med forbindelsen (V-a), eller ved å omsette benzaldehyd med forbindelsen (V-a) for å danne den tilsvarende Schiffske base, efterfulgt av reduksjon av basen. The benzylation of the compound (V-a) is carried out by reacting a benzyl halide, such as benzyl chloride and benzyl bromide, with the compound (V-a), or by reacting benzaldehyde with the compound (V-a) to form the corresponding Schiff base, followed by reduction of the base.
Det foregående blir utført i nærvær av et oppløsnings-middel ved anvendelse av en syre-akseptor. Som syre-akseptor kan anvendes natriumbikarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat etc. Oppløsningsmidlet innbefatter for eksempel metanol, etanol, benzen, dimetylformamid etc. Omsetningen blir utført ved fra omkring 50 til omkring 100°C i 1/2 til 10 timer. Ved den sistnevnte fremgangsmåte blir forbindelsen (V-a) og benzaldehyd oppvarmet i nærvær av et oppløsningsmiddel. Brukbare oppløsningsmidler innbefatter benzen, toluen, xylen, metanol, etanol etc. Oppvarmings-temperaturen er fra omkring 20 til omkring 150°C og tidsperioden er 1/2 til 5 timer. Den resulterende Schiffske base blir så redusert ved anvendelse av et reduksjonsmiddel, slik som natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid etc. eller ved katalytisk hydrering ved anvendelse av en katalysator, slik som Raney-nikkel, Raney-kobolt etc. Reduksjonen blir utført i nærvær av et oppløsningsmiddel, slik som vann, metanol, etanol etc. ved fra omkring 0 til omkring 100°C i fra omkring 1/2 til omkring 5 timer. The foregoing is carried out in the presence of a solvent using an acid acceptor. Sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc. can be used as an acid acceptor. The solvent includes, for example, methanol, ethanol, benzene, dimethylformamide, etc. The reaction is carried out at from about 50 to about 100°C for 1/2 to 10 hours. In the latter method, the compound (V-a) and benzaldehyde are heated in the presence of a solvent. Useful solvents include benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, etc. The heating temperature is from about 20 to about 150°C and the time period is 1/2 to 5 hours. The resulting Schiff base is then reduced using a reducing agent, such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride, etc. or by catalytic hydrogenation using a catalyst, such as Raney nickel, Raney cobalt, etc. The reduction is carried out in the presence of a solvent, such as water, methanol, ethanol, etc. at from about 0 to about 100°C for from about 1/2 to about 5 hours.
Således oppnådd N-benzyl-3-metyl-3-pentenylamin, forbindelsen (V-b), blir så omsatt med forbindelsen med formel Thus obtained N-benzyl-3-methyl-3-pentenylamine, the compound (V-b), is then reacted with the compound of formula
eller formel or formula
Den It
sistnevnte er best. Typiske eksempler på gruppen R er metyl, etyl, n-propyl, i-propyl etc. Typiske eksempler på gruppen R 4er alkyler, slik som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl etc, aryler, slik som fenyl, aralkyler, slik som benzyl, fenetyl etc. the latter is best. Typical examples of the group R are methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl etc. Typical examples of the group R 4 are alkyls, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t -butyl etc, aryls such as phenyl, aralkyls such as benzyl, phenethyl etc.
Den mengde av forbindelsen med ovennevnte formel som anvendes, er fra omkring 1,0 til omkring 3,0 mol pr. mol av forbindelsen (V-b). Omsetningen blir utført i nærvær av en syre under sure forhold ved anvendelse av et oppløsningsmiddel. Brukbare syrer innbefatter saltsyre, hydrobromsyre etc, og syren blir anvendt i slik en mengde at pH-verdien til reaksjonssystemet blir fra omkring 2 til omkring 4. Oppløsningsmidlet innbefatter vann, metanol, etanol etc. Omsetningen blir utført ved fra omkring 70 til omkring 100°C med kraftig røring i omkring 10 til 150 timer. The amount of the compound of the above formula used is from about 1.0 to about 3.0 mol per moles of the compound (V-b). The reaction is carried out in the presence of an acid under acidic conditions using a solvent. Usable acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc., and the acid is used in such an amount that the pH value of the reaction system is from about 2 to about 4. The solvent includes water, methanol, ethanol, etc. The reaction is carried out at from about 70 to about 100° C with vigorous stirring for about 10 to 150 hours.
Når forbindelsen (V-a) først blir omsatt med en forbindelse av ovennevnte formler, kan omsetningen bli utført på en lignende måte som ovenfor. Den således oppnådde forbindelse (v<1>) blir så utsatt for benzylering. Denne benzylering blir utført ved å omsette forbindelsen (V') med benzylhalogenid. Denne, omsetning blir utført i nærvær av et oppløsningsmiddel, slik som metanol, etanol, kloroform, dioksan, tetrahydrofuran, benzen, heksan, toluen, dimetylformamid etc., ved anvendelse av en syre-akseptor, slik som natriumbikarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat etc. ved fra omkring 20 til omkring 200°C i fra omkring 1 til omkring 10 timer. When the compound (V-a) is first reacted with a compound of the above formulas, the reaction can be carried out in a similar manner as above. The thus obtained compound (v<1>) is then subjected to benzylation. This benzylation is carried out by reacting the compound (V') with benzyl halide. This reaction is carried out in the presence of a solvent, such as methanol, ethanol, chloroform, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, hexane, toluene, dimethylformamide, etc., using an acid acceptor, such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc. at from about 20 to about 200°C for from about 1 to about 10 hours.
Således blir forbindelsen (IV) oppnådd. Denne forbindelse kan isoleres og renses på en konvensjonell måte. Thus the compound (IV) is obtained. This compound can be isolated and purified in a conventional manner.
Trinn ( F); Step ( F);
Denne cyklisering kan utføres på en lignende måte som i trinn (D). This cyclization can be carried out in a similar manner as in step (D).
Trinn ( G): Step (G):
Den således oppnådde forbindelse (III) blir omsatt med en forbindelse med formelen The thus obtained compound (III) is reacted with a connection with the formula
hvori X er halogen, slik wherein X is halogen, such
som klor, brom, jod etc. such as chlorine, bromine, iodine etc.
Den mengde av forbindelsen med ovennevnte formel som blir anvendt, er fra omkring 1,0 til omkring 1,2 mol pr. mol av forbindelsen (III). Omsetningen blir utført i nærvær av et lavere alifatisk keton, slik som aceton, metyletylketon, cykloheksanon etc. Den mengde med lavere alifatisk keton som blir anvendt, er fra omkring 5 til omkring 10 volumdeler pr. forbindelsen (III). The amount of the compound of the above formula that is used is from about 1.0 to about 1.2 mol per moles of the compound (III). The reaction is carried out in the presence of a lower aliphatic ketone, such as acetone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone, etc. The amount of lower aliphatic ketone used is from about 5 to about 10 parts by volume per the compound (III).
Reaksjonstemperaturen er fra omkring -10°C til omkring 30°C, og mer foretrukket fra omkring -5°C til omkring 20°C. Reaksjonstiden er fra omkring 1 til omkring 96 timer. Reaksjonsproduktet kan anvendes i den efterfølgende fremgangsmåte uten isolering eller rensing, men om ønskes kan det utføres isolering og rensing på en konvensjonell måte. Det resulterende kvartære ammoniumsalt (II) kan danne to diastereoisomerer (a-type og p- type). De to isomerene kan fyldestgjørende anvendes som utgangsmateriale for den efterfølgende fremgangsmåte. Men om ønskes kan de to isomerene separeres fra hverandre ved fraksjonert krystallisasjon etc. The reaction temperature is from about -10°C to about 30°C, and more preferably from about -5°C to about 20°C. The reaction time is from about 1 to about 96 hours. The reaction product can be used in the subsequent process without isolation or purification, but if desired, isolation and purification can be carried out in a conventional manner. The resulting quaternary ammonium salt (II) can form two diastereoisomers (a-type and p-type). The two isomers can be adequately used as starting material for the subsequent process. But if desired, the two isomers can be separated from each other by fractional crystallization etc.
Trinn ( H): Step (H):
Forbindelsen (II) blir redusert. Reduksjonen blir utført The compound (II) is reduced. The reduction is carried out
ved katalytisk hydrering ved anvendelse av Raney-kobolt som katalysator i nærvær av ammoniakk. Omsetningen blir vanligvis utført i nærvær av et oppløsningsmiddel. Den mengde Raney-kobolt som anvendes, er fra omkring 0,25 til omkring 2 volumdeler pr. forbindelsen (II). Den mengde ammoniakk som anvendes, er fra omkring 0,1 til omkring 5 vektprosent i forhold til det anvendte oppløsningsmiddel. Brukbare oppløsningsmidler innbefatter metanol, etanol, propanol etc. og en blanding av disse alkoholer med vann. by catalytic hydrogenation using Raney cobalt as catalyst in the presence of ammonia. The reaction is usually carried out in the presence of a solvent. The amount of Raney cobalt used is from about 0.25 to about 2 parts by volume per the compound (II). The amount of ammonia used is from about 0.1 to about 5 percent by weight in relation to the solvent used. Useful solvents include methanol, ethanol, propanol, etc. and a mixture of these alcohols with water.
Reduksjonen blir utført ved 0 til 50°C i fra omkring 10 The reduction is carried out at 0 to 50°C in from about 10
til omkring 50 timer. to about 50 hours.
Det således oppnådde endelige produkt med formel (I) The thus obtained final product of formula (I)
kan isoleres og renses på konvensjonell måte, slik som ved krystallisering, filtrering, forandring i pH-verdi i reaksjons-systemet, kromatografi og lignende. can be isolated and purified in a conventional way, such as by crystallization, filtration, change in pH value in the reaction system, chromatography and the like.
Forbindelsen (I) kan utvinnes som et syreaddisjonssalt, The compound (I) can be recovered as an acid addition salt,
idet syren for eksempel kan være uorganisk syre, slik som saltsyre, salpetersyre, svovelsyre etc, og organisk syre, slik som oksal- in that the acid can for example be inorganic acid, such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, etc., and organic acid, such as oxalic
syre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, malonsyre, eddiksyre, propionsyre, benzensulfonsyre etc. acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malonic acid, acetic acid, propionic acid, benzenesulfonic acid, etc.
I det følgende vil foreliggende oppfinnelse bli nærmere forklart ved hjelp av eksempler. I de følgende eksempler betyr "del(er)" "vektdel(er)" dersom ikke annet er angitt, og forholdet mellom "vektdel(er)" og "volumdel(er)" er det samme som mellom "gram" og "milliliter". In the following, the present invention will be explained in more detail by means of examples. In the following examples, "part(s)" means "part(s) by weight" unless otherwise stated, and the relationship between "part(s) by weight" and "part(s) by volume" is the same as between "grams" and "milliliters ".
EKSEMPEL EXAMPLE
( i) 1 Forbindelse ( V- a) til forbindelse ( V- b) ( i) 1 Connection ( V- a) to connection ( V- b)
5.470 deler av en blanding av 3-metyl-3-pentenylamin og 3-metylpentylamin blir oppløst i metanol. Oppløsningen blir. blandet med 6.020 deler benzaldehyd, efterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i en time. Efter avkjøling blir det til det resulterende produkt satt dråpevis 1.250 deler natriumborhydrid under omrøring mens temperaturen blir holdt slik at den ikke er høyere enn 20°C. 5,470 parts of a mixture of 3-methyl-3-pentenylamine and 3-methylpentylamine are dissolved in methanol. The resolution will be. mixed with 6,020 parts of benzaldehyde, followed by heating under reflux for one hour. After cooling, 1,250 parts of sodium borohydride are added dropwise to the resulting product with stirring while the temperature is maintained so that it is not higher than 20°C.
Efter fullføring av tilsetningen, blir det resulterende produkt oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. Fordamping av opp-løsningsmiddel fra det resulterende produkt gir et lysegult fast After completion of the addition, the resulting product is heated under reflux for 30 minutes. Evaporation of solvent from the resulting product gives a pale yellow solid
stoff. Det faste stoff blir blandet med 25.OO0 volumdeler vann, ekstrahert med 15.000 volumdeler benzen, vasket med vann og ekstrahert med en blanding av 5.590 volumdeler saltsyre og 180.000 volumdeler vann. Dette ekstrakt blir anvendt som utgangsmateriale for den efterfølgende fremgangsmåte. fabric. The solid is mixed with 25,000 parts by volume of water, extracted with 15,000 parts by volume of benzene, washed with water and extracted with a mixture of 5,590 parts by volume of hydrochloric acid and 180,000 parts by volume of water. This extract is used as starting material for the subsequent procedure.
En del av ovennevnte benzen-ekstrakt blir konsentrert, Part of the above-mentioned benzene extract is concentrated,
og den resulterende oljeaktige substans blir destillert under redusert trykk for å danne det ønskede amin som farveløs oljeaktig substans som koker ved 130 til 145°C/11 mm Hg. Analyse av substansen ved gass-kromatografi viser at den inneholder omkring 50 prosent av det umettede amin, dvs. N-benzyl-3-metyl-3-pentenylamin. NMR for substansen er følgende: i CCl4 6 and the resulting oily substance is distilled under reduced pressure to form the desired amine as a colorless oily substance boiling at 130 to 145°C/11 mm Hg. Analysis of the substance by gas chromatography shows that it contains around 50 per cent of the unsaturated amine, i.e. N-benzyl-3-methyl-3-pentenylamine. NMR for the substance is as follows: in CCl4 6
3,72 (2H, enkel, N-C^-C^) 3.72 (2H, single, N-C^-C^)
5,25 (1H, bred enkel, C=C-H) 5.25 (1H, broad single, C=C-H)
7,35 (5H, enkel, -CHjCgfL.) 7.35 (5H, single, -CHjCgfL.)
Substansen blir forandret til dens hydroklorid på konvensjonell måte og omkrystallisert fra etanol, for å gi farveløse nåler som smelter ved 210 til 215°C. The substance is converted to its hydrochloride by conventional means and recrystallized from ethanol to give colorless needles melting at 210 to 215°C.
( i) ~<2> Forbindelse ( V- b) til forbindelse ( IV) ( i) ~<2> Compound ( V- b) to compound ( IV)
Til 180.000 volumdeler av ekstraktet oppnådd i forsøk (i)-l blir kaliumkarbonat sakte tilsatt, slik at pH-verdien i systemet blir justert til 3,0. Oppløsningen blir tilsatt 2.000 deler metyl-4-metoksyfenyl-glycidat, og derefter blir det rørt ved 80 til 90°C To 180,000 parts by volume of the extract obtained in experiment (i)-1, potassium carbonate is slowly added, so that the pH value in the system is adjusted to 3.0. To the solution is added 2,000 parts of methyl 4-methoxyphenyl glycidate, and then it is stirred at 80 to 90°C
i 10 timer, så ytterligere tilsatt 2.000 deler av den samme forbindelse, efterfulgt av røring ved den samme temperatur i 10 for 10 hours, then further added 2,000 parts of the same compound, followed by stirring at the same temperature for 10
timer, og enda ytterligere tilsatt 2.000 deler av samme forbindelse, efterfulgt av røring ved samme temperatur i 80 timer. Det resulterende produkt blir vasket med 40.000 volumdeler benzen og alkaliseirt ved tilsetning av 7.000 deler natriumkarbonat. Denne substans blir ekstrahert med 20.000 volumdeler benzen og vasket med vann, med efterfølgende tørring. Til det resulterende produkt blir det satt 5.700 deler eddiksyreanhydrid for å acetylere den uomsatte utgangsforbindelse. Efter oppvarming ved 75 til 80°c i 1 1/2 time, blir det satt 5.590 volumdeler saltsyre til det resulterende produkt. Blandingen blir så utsatt for ekstrahering med 20.000 volumdeler vann. Det øverste skikt blir gjenvunnet, hours, and still further added 2,000 parts of the same compound, followed by stirring at the same temperature for 80 hours. The resulting product is washed with 40,000 parts by volume of benzene and made alkaline by the addition of 7,000 parts of sodium carbonate. This substance is extracted with 20,000 parts by volume of benzene and washed with water, with subsequent drying. To the resulting product is added 5,700 parts of acetic anhydride to acetylate the unreacted starting compound. After heating at 75 to 80°C for 1 1/2 hours, 5,590 parts by volume of hydrochloric acid are added to the resulting product. The mixture is then subjected to extraction with 20,000 parts by volume of water. The top layer is recovered,
og fra det nederste skikt blir det oppsamlet en oljeaktig substans som ble utfeldt, og så blir begge forenet. Blandingen blir alkalisert med natriumkarbonat, og ekstrahert med 30.000 volum- and from the lowest layer an oily substance is collected which was precipitated, and then both are united. The mixture is alkalized with sodium carbonate, and extracted with 30,000 vol.
deler benzen. splits benzene.
Benzen-ekstraktet blir vasket med vann og tørret, og oppløsningsmidlet blir fradestillert. Denne fremgangsmåte gir 3.400 deler av det ønskede l-benzyl-2- (41 -metoksybenzyl)'-3 , 4-dimetyl-4-hydroksy-piperidin. Dette produkt blir funnet å stemme overens med det produkt (a-isomer) som ble oppnådd i forsøk (i)-3. The benzene extract is washed with water and dried, and the solvent is distilled off. This process gives 3,400 parts of the desired 1-benzyl-2-(41-methoxybenzyl)'-3,4-dimethyl-4-hydroxy-piperidine. This product is found to be consistent with the product (α-isomer) obtained in experiment (i)-3.
( i) ~ 3 Forbindelse ( IV) til forbindelse ( IV). ( i) ~ 3 Compound ( IV) to compound ( IV).
2,49 deler av 2-(4<1->metoksybenzyl)-3,4-dimetyl-4-hydroksy-piperidin (a-isomer) som blir oppnådd fra 3-metyl-3-pentenylamin og 4-metoksyfenyl-glycidat, 1,71 deler benzylbromid og 2,00 deler kaliumkarbonat blir suspendert i 30 volumdeler dimetylformamid. Derefter blir det oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Efter av-kjøling blir det resulterende produkt hellet inn i kaldt vann og ekstrahert med etyleter. Eter-skiktet blir ekstrahert med 10 prosent saltsyre-oppløsning, og ekstraktet blir alkalisert med 20 prosentig natriumhydroksyd-oppløsning, og dette blir fulgt av ekstrahering med etyleter. Ekstraktet blir tørret med kaliumkarbonat og eteren blir fjernet. Denne fremgangsmåte gir 2-benzyl-2-(4'-metoksybenzyl)-3,4-dimetyl-4-hydroksypiperidin som oljeaktig substans (utbytte: 3,32 deler). 2.49 parts of 2-(4<1->methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-4-hydroxy-piperidine (α-isomer) which is obtained from 3-methyl-3-pentenylamine and 4-methoxyphenyl glycidate, 1.71 parts of benzyl bromide and 2.00 parts of potassium carbonate are suspended in 30 parts by volume of dimethylformamide. It is then heated under reflux for 6 hours. After cooling, the resulting product is poured into cold water and extracted with ethyl ether. The ether layer is extracted with 10 percent hydrochloric acid solution, and the extract is made alkaline with 20 percent sodium hydroxide solution, and this is followed by extraction with ethyl ether. The extract is dried with potassium carbonate and the ether is removed. This procedure gives 2-benzyl-2-(4'-methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-4-hydroxypiperidine as an oily substance (yield: 3.32 parts).
NMR for produktet (i CC14) <J" NMR of the product (in CC14) <J"
7,30 (5H, enkel, CK^C^) 7.30 (5H, single, CK^C^)
7,00 (4H, firedobbel, CH2C6H4OCH3) 7.00 (4H, quadruple, CH2C6H4OCH3)
3,70 (3H,enkel, 0CH3) 3.70 (3H, single, 0CH3)
3,94, 3,43 (1H, 1H, dobbel, J=14 Hz, NCH2C6H5) 3.94, 3.43 (1H, 1H, double, J=14 Hz, NCH2C6H5)
1,04 (3H, enkel, C4-CH3) 1.04 (3H, simple, C4-CH3)
0,91 (3H, dobbel, C3-CH_3) 0.91 (3H, double, C3-CH_3)
Produktet blir omdannet til pikrat og omkrystallisert fra etanol for å gi gule nåler som smelter ved 159 til 160°C. Elementær analyse: The product is converted to picrate and recrystallized from ethanol to give yellow needles melting at 159 to 160°C. Elemental analysis:
Beregnet for C22H2g02N.C6H307N3Calculated for C22H2g02N.C6H307N3
Ovennevnte fremgangsmåte blir fulgt ved anvendelse av /3-isomeren av 2-(4'-metoksybenzyl)-3,4-dimetyl-4-hydroksypiperidin. Den oppnådde /3-isomer av 2-benzyl-2-(4 1-metoksybenzyl)-3 , 4-dimetyl-4-hydroksy-piperidin fremviser følgende NMR spektrum (i CCl4) «r The above procedure is followed using the β-isomer of 2-(4'-methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-4-hydroxypiperidine. The obtained β-isomer of 2-benzyl-2-(4 1-methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-4-hydroxy-piperidine exhibits the following NMR spectrum (in CCl4) «r
7,31 (5H, enkel, -CH^JHL.) 7.31 (5H, single, -CH^JHL.)
7.00 (4H, firedobbel, -CH2C6H4OCH3) 7.00 (4H, quadruple, -CH2C6H4OCH3)
3,70 (3H, enkel, 0CH3) 3.70 (3H, single, 0CH3)
3,04, 4,15 (1H, 1H, dobbel, J=14 Hz, NCH„CCHC) 3.04, 4.15 (1H, 1H, double, J=14 Hz, NCH„CCHC)
—e. D 3 —e. D 3
1.01 (3H, enkel, C4-CH_3) 1.01 (3H, single, C4-CH_3)
0,97 (3H, dobbel, C3-CH3) 0.97 (3H, double, C3-CH3)
Produktet blir omdannet til dets pikrat, og omkrystallisert fra isopropanol-etyleter, for å gi gule nåler som smelter ved 172 til 173°C. The product is converted to its picrate, and recrystallized from isopropanol-ethyl ether, to give yellow needles melting at 172 to 173°C.
Elementær analyse: Elemental Analysis:
Beregnet for C22H2g02N.C6H307N3 Calculated for C22H2g02N.C6H307N3
( i) -. 4 Forbindelse ( IV) til forbindelse ( III). (i) -. 4 Compound ( IV) to compound ( III).
2,500 deler l-benzyl-2-(4<1->metoksybenzyl)-3,4-dimetyl-4-hydroksypiperidin blir suspendert i 25.000 deler av en 47 prosentig hydrobromsyreoppløsning, og oppvarmet under tilbakeløp ved 120 2,500 parts of 1-benzyl-2-(4<1->methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-4-hydroxypiperidine are suspended in 25,000 parts of a 47 percent hydrobromic acid solution, and heated under reflux at 120
til 140°C i 40 timer. Det resulterende produkt blir hellet i 40.000 volumdeler is-vann, og utfeiningen blir gjenvunnet ved dekantering, som blir efterfulgt av omkrystallisering fra metanol. Denne fremgangsmåte gir 3-benzyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-hydroksy-2,6-metano-6,ll-dimetyl-3-benzozocin-hydrobromid som farveløse nåler som smelter ved 237 til 239°C. Hydrokloridet til dette produkt er farveløse nåler som smelter ved 268 til 270°C. to 140°C for 40 hours. The resulting product is poured into 40,000 volumes of ice-water, and the supernatant is recovered by decantation, which is followed by recrystallization from methanol. This procedure gives 3-benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-6,11-dimethyl-3-benzozocine hydrobromide as colorless needles melting at 237 to 239°C. The hydrochloride of this product is colorless needles melting at 268 to 270°C.
NMR til den frie form av ovennevnte produkt er følgende: The NMR of the free form of the above product is as follows:
(CDCl3)cf (CDCl3) cf
6,47 til 7,02 (3H, ABX type, J orto=7,7 Hz, J meta= 2,3 Hz, 6.47 to 7.02 (3H, ABX type, J ortho=7.7 Hz, J meta= 2.3 Hz,
aromatisk proton) 5,08 (1H, enkel, OH) aromatic proton) 5.08 (1H, single, OH)
3,69 (2H, enkel, NCH2C6H5) 3.69 (2H, single, NCH2C6H5)
1,26 (3H, enkel, Cg-CH^) 1.26 (3H, single, Cg-CH^)
0,78 (3H, dobbel, J=7,5 Hz, C^-CH^) 0.78 (3H, double, J=7.5 Hz, C^-CH^)
Elementær analyse av hydrokloridet: Elemental analysis of the hydrochloride:
Beregnet for C21H25NO.HClCalculated for C21H25NO.HCl
( ii) - 1 Forbindelse ( V- a) til forbindelse ( VIII- a). ( ii) - 1 Compound ( V- a) to compound ( VIII- a).
22,4 deler 4-etoksykarbonyloksyfenyl-eddiksyre og 15 deler tionylklorid blir oppvarmet under tilbakeløp på vannbad i en time. 22.4 parts of 4-ethoxycarbonyloxyphenylacetic acid and 15 parts of thionyl chloride are heated under reflux on a water bath for one hour.
efterfulgt av fjerning av overskytende tionylklorid. Det resulterende syreklorid blir oppløst i 100 volumdeler benzen. Denne oppløsning blir sakte i løpet av omkring 30 minutter satt til 200 volumdeler IN natriumhydroksyd-oppløsning inneholdende benzen og.12 deler av en blanding av 3-metyl-3-pentenylamin og 3-metylpentylamin, ved omrøring under is-avkjøling, efterfulgt av røring ved værelsestemperatur i omkring en time. Benzen-skiktet blir gjenvunnet, vasket med vann, 10 prosentig saltsyre og vann, followed by removal of excess thionyl chloride. The resulting acid chloride is dissolved in 100 parts by volume of benzene. This solution is added slowly over about 30 minutes to 200 parts by volume of IN sodium hydroxide solution containing benzene and 12 parts of a mixture of 3-methyl-3-pentylamine and 3-methylpentylamine, with stirring under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for about an hour. The benzene layer is recovered, washed with water, 10 percent hydrochloric acid and water,
i denne rekkefølge, og tørret over magnesiumsulfat. Fordamping av oppløsningsmidlet fra det resulterende produkt gir N-(3-metyl-3-pentenyl)-4-etoksykarbonyloksyfenyl-acetamid, som er forurenset med det tilsvarende mettede amid, som farveløs sirup (utbytte: in this order, and dried over magnesium sulfate. Evaporation of the solvent from the resulting product gives N-(3-methyl-3-pentenyl)-4-ethoxycarbonyloxyphenyl-acetamide, which is contaminated with the corresponding saturated amide, as a colorless syrup (yield:
31 deler). 31 parts).
IR spektrum:^ makscm ^ IR spectrum:^ max cm ^
1635 (amid-karbonyl) 1635 (amide carbonyl)
1750 (ester-karbonyl) 1750 (ester carbonyl)
NMR (i CDC13) 5" NMR (in CDCl3) 5"
1,38 (3H, tredobbel, -0-CH2-CH3) 1.38 (3H, triple, -0-CH2-CH3)
3,54 (2H, enkel, -C0-CH_2-) 3.54 (2H, single, -C0-CH_2-)
4,36 (2H, firedobbel, -0-CH_2-CH3) 4.36 (2H, quadruple, -0-CH_2-CH3)
7,30 (4H, A2B2 type firedobbel, -CgH^-O-) 7.30 (4H, A2B2 type quadruple, -CgH^-O-)
Det resulterende produkt som sådant blir anvendt som utgangsmateriale i den efterfølgende fremgangsmåte. The resulting product as such is used as starting material in the subsequent process.
( ii) ~ 2 Forbindelse ( VIII- a) til forbindelse ( VII- a). ( ii) ~ 2 Compound ( VIII- a) to compound ( VII- a).
15 deler'av amid-blandingen oppnådd i forsøk (ii)-l, og 15 deler fosforoksyklorid blir løst opp i 100 volumdeler benzen, efterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsnings-middel og overskytende fosforoksyklorid blir fjernet fra det resulterende produkt, og det blir tilsatt vann og etyleter dertil. Det vandige skikt blir utvunnet, vasket med etyleter og alkalisert med 28 prosentig ammoniakk-oppløsning. Den resulterende bleke, gule olje blir ekstrahert med kloroform, vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Fordamping av oppløsningsmiddel fra det resulterende produkt gir 6,4 deler 2-(4-etoksykarbonyloksybenzyl)-3,4-dimetyl-5,6-dihydropyridin som gul oljeaktig substans. 15 parts of the amide mixture obtained in experiment (ii)-1 and 15 parts of phosphorus oxychloride are dissolved in 100 parts by volume of benzene, followed by heating under reflux for 2 hours. Solvent and excess phosphorus oxychloride are removed from the resulting product, and water and ethyl ether are added thereto. The aqueous layer is recovered, washed with ethyl ether and alkalized with a 28 percent ammonia solution. The resulting pale yellow oil is extracted with chloroform, washed with water and dried over magnesium sulfate. Evaporation of solvent from the resulting product gives 6.4 parts of 2-(4-ethoxycarbonyloxybenzyl)-3,4-dimethyl-5,6-dihydropyridine as a yellow oily substance.
NMR (i CDC13) <f NMR (in CDCl 3 ) <f
1,35 (3H, tredobbel, 0-CH2-CH3) 1.35 (3H, triple, 0-CH2-CH3)
1,75 (2H, bred enkel, 2xCH3) 1.75 (2H, broad singlet, 2xCH3)
3,74 (2H, enkel, N=C-CH_-CCH.-) 3.74 (2H, single, N=C-CH_-CCH.-)
Z D 4 Z D 4
4.34 (2H, firedobbel, 0-CH2-CH3) 4.34 (2H, quadruple, 0-CH2-CH3)
7.35 (4H, A_B„ type firedobbel, -C,H.-0-) 7.35 (4H, A_B„ type quadruple, -C,H.-0-)
Z. Z b 4 Z. Z b 4
( ii)- 3 Forbindelse ( VII- a) til forbindelse ( VI- a). ( ii)- 3 Compound ( VII- a) to compound ( VI- a).
6 deler av dihydropyridin-forbindelsen som ble oppnådd i for-søk (ii)-2, blir oppløst i 80 volumdeler metanol. Til oppløsningen blir det sakte satt 2 deler natriumborhydrid under is-avkjøling med omrøring, hvorefter temperaturen blir holdt ved værelsestemperatur i 30 minutter. Til det resulterende produkt blir det satt 25 volumdeler av en 20 prosentig natriumhydroksyd-oppløsning, 6 parts of the dihydropyridine compound obtained in test (ii)-2 are dissolved in 80 parts by volume of methanol. 2 parts sodium borohydride are slowly added to the solution under ice-cooling with stirring, after which the temperature is kept at room temperature for 30 minutes. To the resulting product is added 25 parts by volume of a 20 percent sodium hydroxide solution,
og blandingen blir oppvarmet under tilbakeløp på vannbad i 30 and the mixture is heated under reflux on a water bath for 30
minutter. Oppløsningsmidlet blir fjernet, og til resten blir det satt vann og en overmåls mengde med ammoniumklorid. Den resulterende oljeaktige substans blir ekstrahert med etyleter, minutes. The solvent is removed, and water and an excessive amount of ammonium chloride are added to the residue. The resulting oily substance is extracted with ethyl ether,
vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Fordamping av oppløsningsmiddel gir 4 deler 2-(4-hydroksybenzyl)-3,4-dimetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin som en blekbrun viskøs substans. washed with water and dried over magnesium sulfate. Evaporation of solvent gives 4 parts of 2-(4-hydroxybenzyl)-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine as a pale brown viscous substance.
NMR (i CDC13) 5" NMR (in CDCl3) 5"
1,70 (6H, enkel, 2 x CH3) 1.70 (6H, single, 2 x CH3)
6,58 (2H, enkel, OH NH) 6.58 (2H, single, OH NH)
6,95 (4H, A_B„ type firedobbel, -CH»-C,.H/10H) 6.95 (4H, A_B„ type quadruple, -CH»-C,.H/10H)
Z Z Z 6—4 Z Z Z 6—4
IliIr4 Forbindelse ( VI- a) til forbindelse ( VI- b). IliIr4 Compound ( VI- a) to compound ( VI- b).
4 deler av tetrahydropyridin-forbindelsen som ble oppnådd i forsøk (ii)-3, blir oppløst i 80 volumdeler etanol. Til opp- 4 parts of the tetrahydropyridine compound obtained in experiment (ii)-3 are dissolved in 80 parts by volume of ethanol. To up-
løsningen blir det satt 2,8 deler benzylklorid og 1,9 deler natriumbikarbonat, efterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i ' to the solution, 2.8 parts of benzyl chloride and 1.9 parts of sodium bicarbonate are added, followed by heating under reflux in '
2 1/2 timer. Fjerning av uorganiske substanser og oppløsnings- 2 1/2 hours. Removal of inorganic substances and solvent
middel fra det resulterende produkt gir brun, karamell-lignende substans. Denne substans blir oppløst i kloroform, vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Fordamping av oppløsnings- medium from the resulting product yields a brown, caramel-like substance. This substance is dissolved in chloroform, washed with water and dried over magnesium sulphate. Evaporation of solvent
middel gir 6,5 deler l-benzyl-2-(4-hydroksybenzyl)-3,4-dimetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin som brun, olj eaktig substans. Denne substans blir omdannet til hydrokloridet og omkrystallisert fra etanol-etyleter for å gi 2,4 deler med farveløse nåler som smelter ved 216 til 217°C. Dette produkt blir funnet å stemme overens med den autentiske prøve. agent gives 6.5 parts of 1-benzyl-2-(4-hydroxybenzyl)-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine as a brown, oily substance. This substance is converted to the hydrochloride and recrystallized from ethanol-ethyl ether to give 2.4 parts of colorless needles melting at 216 to 217°C. This product is found to be consistent with the authentic sample.
Ij4.)_~ 5 Forbindelse ( V- b) til forbindelse ( VIII- b) Ij4.)_~ 5 Compound ( V- b) to compound ( VIII- b)
4-etoksykarbonyloksyfenyl-acetyl-klorid fremstilt fra 4-Ethoxycarbonyloxyphenyl-acetyl chloride prepared from
15,7 deler av den tilsvarende eddiksyre, blir oppløst i 100 volum- 15.7 parts of the corresponding acetic acid are dissolved in 100 volume
deler benzen. Oppløsningen blir sakte, i omkring 30 minutter ved omrøring under isavkjøling, satt til en suspensjon av benzen-oppløsning av 16 deler av en blanding av N-benzyl-3-metyl-3-pentenyl-amin og N-benzyl-3-metylpentylamin i 140 volumdeler IN natriumhydroksyd-oppløsning, efterfulgt av omrøring ved værelsestemperatur i omkring en time. Benzen-skiktet blir utvunnet, vasket med vann, 10 prosentig saltsyre og vann, i denne rekkefølge, og tørret over magnesiumsulfat. Fordamping av oppløsningsmiddel gir 27 deler av en blanding av N-benzyl-(3-metyl-3-pentenyl)-4-etoksykarbonyloksy-fenylacetamid og det tilsvarende mettede amid. splits benzene. The solution is added slowly, over about 30 minutes with stirring under ice-cooling, to a suspension of benzene solution of 16 parts of a mixture of N-benzyl-3-methyl-3-pentenylamine and N-benzyl-3-methylpentylamine in 140 parts by volume IN sodium hydroxide solution, followed by stirring at room temperature for about one hour. The benzene layer is recovered, washed with water, 10 percent hydrochloric acid and water, in this order, and dried over magnesium sulfate. Evaporation of solvent gives 27 parts of a mixture of N-benzyl-(3-methyl-3-pentenyl)-4-ethoxycarbonyloxy-phenylacetamide and the corresponding saturated amide.
__ . • ■) CHCI3 -1 __ . • ■) CHCl3 -1
IR spektrum V j^^g cm IR spectrum V j^^g cm
1630 (amid-karbonyl) 1630 (amide carbonyl)
1755 (ester-karbonyl) 1755 (ester carbonyl)
Blandingen som sådan blir anvendt som utgangsmateriale The mixture as such is used as starting material
i den efterfølgende fremgangsmåte. in the subsequent procedure.
( ii)- 6 Forbindelse ( VIII- b) til forbindelse ( VII- b). ( ii)- 6 Compound ( VIII- b) to compound ( VII- b).
27 deler av amid-blåndingen oppnådd i forsøk (ii)-5 og 27 parts of the amide mixture obtained in experiment (ii)-5 and
17 deler fosforoksyklorid blir oppløst i 150 volumdeler benzen, efterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 2 timer. Det resulterende produkt blir, efter fjerning av oppløsningsmiddel og overskytende fosforoksyklorid, hellet inn i en blanding av vann og etyleter. Det vandige skikt blir utvunnet og vasket med etyleter. Det resulterende produkt blir alkalisert med 28 prosentig ammoniakk-oppløsnihg, og den resulterende gule oljeaktige substans blir ekstrahert med kloroform. Ekstraktet blir vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Fordamping av oppløsningsmiddel gir 11 deler l-benzyl-2(4-etoksykarbonyloksy-benzyliden)-3,4-dimetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin som brun oljeaktig substans. Denne substans blir øyeblikkelig anvendt i den efterfølgende fremgangsmåte. ( ii)- 7 Forbindelse ( VII- b) til forbindelse ( VI- b). 11 deler av tetrahydropyridin-forbindelsen som ble oppnådd i forsøk (ii)-6 blir oppløst i 150 volumdeler metanol. Oppløsningen blir sakte tilsatt 2,7 deler natriumborhydrid med omrøring under is-avkjøling, og temperaturen blir derefter holdt ved værelsestemperatur i 30 minutter. Til det resulterende produkt blir det satt 50 volumdeler 20 prosentig natriumhydroksyd-oppløsning, efterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 30 minutter. Opp-løsningsmiddel blir fjernet, og til resten blir det satt vann, og ekstrahert med etyleter. Ekstraktet blir vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet blir fjernet. Denne fremgangsmåte gir 5 deler l-benzyl-2-(4-hydroksybenzyl)-3,4-dimetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin som blek-rød karamell-lignende substans. Dette produkt blir omdannet til hydrokloridet. 17 parts of phosphorus oxychloride are dissolved in 150 parts by volume of benzene, followed by heating under reflux for 2 hours. The resulting product, after removal of solvent and excess phosphorus oxychloride, is poured into a mixture of water and ethyl ether. The aqueous layer is recovered and washed with ethyl ether. The resulting product is alkalized with 28 percent ammonia solution, and the resulting yellow oily substance is extracted with chloroform. The extract is washed with water and dried over magnesium sulfate. Evaporation of solvent gives 11 parts of 1-benzyl-2(4-ethoxycarbonyloxy-benzylidene)-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine as a brown oily substance. This substance is immediately used in the following procedure. ( ii)- 7 Compound ( VII- b) to compound ( VI- b). 11 parts of the tetrahydropyridine compound obtained in experiment (ii)-6 are dissolved in 150 parts by volume of methanol. To the solution is slowly added 2.7 parts of sodium borohydride with stirring under ice-cooling, and the temperature is then maintained at room temperature for 30 minutes. To the resulting product is added 50 parts by volume of 20 percent sodium hydroxide solution, followed by heating under reflux for 30 minutes. Solvent is removed, and water is added to the residue and extracted with ethyl ether. The extract is washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent is removed. This procedure gives 5 parts of 1-benzyl-2-(4-hydroxybenzyl)-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine as a pale-red caramel-like substance. This product is converted to the hydrochloride.
Utbytte: 3 deler. Hydrokloridet ble funnet å stemme overens med en autentisk prøve. Yield: 3 parts. The hydrochloride was found to agree with an authentic sample.
( ii) - 8 Forbindelse ( VI- b) til forbindelse ( III). ( ii) - 8 Compound ( VI- b) to compound ( III).
0,55 deler l-benzyl-2-(4-hydroksybenzyl)-3,4-dimetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-hydroklorid blir suspendert i 10 volum- 0.55 parts of 1-benzyl-2-(4-hydroxybenzyl)-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine hydrochloride are suspended in 10 vol.
deler av en 47 prosentig hydrobromsyre-oppløsning, og oppvarmet ved 130 til 140°C på et oljebad i 7 timer. Efter avkjøling blir det resulterende produkt alkalisert med en ammoniakk-oppløsning, portions of a 47 percent hydrobromic acid solution, and heated at 130 to 140°C on an oil bath for 7 hours. After cooling, the resulting product is alkalized with an ammonia solution,
og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet blir vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Fordamping av oppløsningsmiddel gir 0,65 deler 3-benzyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-hydroksy-2,6-metano-6,ll-dimetyl-3-benzazocin som en blek-brun karamell-lignende substans. Dette produkt blir omdannet til hydrokloridet (farveløse nåler. Utbytte: 0,495 deler). Dette hydrokloridet ble funnet å stemme overens med produktet oppnådd i forsøk (i)-4. and extracted with chloroform. The extract is washed with water and dried over magnesium sulfate. Evaporation of solvent gives 0.65 parts of 3-benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methane-6,11-dimethyl-3-benzazocine as a pale-brown caramel-like substance. This product is converted to the hydrochloride (colorless needles. Yield: 0.495 parts). This hydrochloride was found to be consistent with the product obtained in Experiment (i)-4.
( iii) Forbindelse ( III) til forbindelse ( II). (iii) Compound (III) to compound (II).
50 deler 3-benzyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-hydroksy-2,6-metano-6,ll-dimetyl-3-benzazocin blir oppløst i 250 volumdeler tørr aceton, og til oppløsningen blir det satt 29,2 deler 1-brom-3-metyl-2-buten i 20 volumdeler tørr aceton, efterfulgt av god omrøring, og temperaturen blir holdt ved værelsestemperatur i 72 timer. Det resulterende produkt blir destillert under redusert trykk ved 30°C, og resten blir vasket tre ganger, hver gang med 100 volumdeler etyleter, og blir tørret under redusert trykk. Denne fremgangsmåte gir 73,9 deler 3-benzyl-3-(3-metyl-2-butenyl)-1> 2,3,4,5,6-heksahydro-8-hydroksy-2,6-metano-6,ll-dimetyl-3-benzazocinium-bromid som farveløst krystallinsk pulver. Pulver-produktet blir omkrystallisert fra etanol for å gi farveløse prismer som smelter ved 163 til 166°C# som er en isomer av a-type av det ønskede benzazocinium-bromid. 50 parts of 3-benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-6,11-dimethyl-3-benzazocine are dissolved in 250 parts by volume of dry acetone, and to the solution 29.2 parts of 1-bromo-3-methyl-2-butene are added to 20 parts by volume of dry acetone, followed by good stirring, and the temperature is kept at room temperature for 72 hours. The resulting product is distilled under reduced pressure at 30°C, and the residue is washed three times, each time with 100 parts by volume of ethyl ether, and is dried under reduced pressure. This procedure yields 73.9 parts of 3-benzyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-1>2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-6,11 -dimethyl-3-benzazocinium bromide as colorless crystalline powder. The powder product is recrystallized from ethanol to give colorless prisms melting at 163 to 166°C# which is an α-type isomer of the desired benzazocinium bromide.
KBr —1 KBr -1
IR spektrum mak£j cm IR spectrum mak£j cm
3150 (OH), 1660 (dobbeltbinding) 3150 (OH), 1660 (double bond)
NMR (i CF3C00H) 6 NMR (in CF3C00H) 6
1,18 (3H, dobbel, J=7 Hz, C1;L-C<H>3) 1.18 (3H, double, J=7 Hz, C1;L-C<H>3)
1,67 (3H, enkel, C--CH-) 1.67 (3H, single, C--CH-)
6 —3 6 -3
1,82, 2,06 (6H, hver enkel, 1.82, 2.06 (6H, each single,
4,67, 5,17 (1H, et par doble, J=13 Hz, N-CH„-CcHr) —1 h S 5,78 (1H, flerdobbel, 7,63 (5H, enkel, 4.67, 5.17 (1H, a pair of double, J=13 Hz, N-CH„-CcHr) —1 h S 5.78 (1H, multiple, 7.63 (5H, single,
Elementær analyse: Elemental Analysis:
Beregnet for C26H34N0Br.l/2C2H5OH Calculated for C26H34N0Br.l/2C2H5OH
C 67,63 H 7,78 N 2,92 C 67.63 H 7.78 N 2.92
Funnet C 67,73 H 8,13 N 3,18 Found C 67.73 H 8.13 N 3.18
Så blir det til moderluten oppnådd i ovennevnte om-krystalliseringsprosess, satt etyleter for å gi farveløse prismer som smelter ved 205 til 206,5°C, hvilke er isomerer av j3-type av benzazocinium-bromidet. Then, to the mother liquor obtained in the above recrystallization process, ethyl ether is added to give colorless prisms melting at 205 to 206.5°C, which are j3-type isomers of the benzazocinium bromide.
\ KBr —1 \KBr -1
IR spektrum V maks cm IR spectrum V max cm
3150 (OH) 3150 (OH)
1660 (dobbeltbinding) 1660 (double binding)
NMR (i CF3C00H) 6" NMR (in CF3C00H) 6"
1,11 (3H, dobbel, J=7 Hz, C^-CH ) 1.11 (3H, double, J=7 Hz, C^-CH )
1,60 (3H, enkel, C,-CH.J 1.60 (3H, simple, C,-CH.J
6 —3 6 -3
1,90, 2,05 (6H, hver enkel, 1.90, 2.05 (6H, each single,
4,77 (2H, enkel, N=CH_C,HC) —2 6 5 5,70 (1H, flerdobbel, 7,63 (5H, enkel, 4.77 (2H, single, N=CH_C,HC) —2 6 5 5.70 (1H, multiple, 7.63 (5H, single,
Elementær analyse: Elemental analysis:
Beregnet for C„,H_„N0Br 26 34 Calculated for C„,H_„N0Br 26 34
De to ovennevnte isomerer, isomeren av a-type og isomeren av /3-type, er diastereoisomerer som| skiller seg fra hverandre med hensyn til konfigurasjonen til benzyl-gruppen ved N-stilling, og det blir fastslått ved røntgen diffraksjonsanalyse at i a-isomeren er benzyl-gruppen orientert aksialt for piperidin-ringen, mens den i j3-isomeren er orientert ekvatorialt for nevnte ring. The above two isomers, the a-type isomer and the /3-type isomer, are diastereoisomers which| differ from each other with regard to the configuration of the benzyl group at the N-position, and it is determined by X-ray diffraction analysis that in the a-isomer the benzyl group is oriented axially to the piperidine ring, while in the j3-isomer it is oriented equatorial to said ring.
( iv) Forbindelse ( II) til forbindelse ( I). (iv) Compound (II) to compound (I).
(a) 1,07 deler av isomeren av /3-type som ble oppnådd i forsøk (iii), og 0,250 deler gassformig ammoniakk blir oppløst i 25 volumdeler etanol. Oppløsningen blir utsatt for katalytisk reduksjon ved anvendelse av 2,5 volumdeler Raney-kobolt under normale temperatur- og trykk-fprhold inntil 53 volumdeler hydrogen-gass er absorbert. "Katalysatoren og oppløsningsmidlet blir fjernet fra det resulterende produkt, hvorved det blir oppnådd 0,620 deler uforedlet 3-(3-metyl-2-butenyl)-1,2,3,4,5,6-heksa-hydro-6,ll-dimetyl-8-hydroksy-2,6-metano-3-benzoazocin som et blek-brunt karamell-lignende produkt (renhet: 87,3 prosent ved gass-kromatografi). Det uforedlede produkt blir utsatt for kolonne-kromatografi for å gi et rent produkt i en mengde på (a) 1.07 parts of the /3-type isomer obtained in experiment (iii) and 0.250 parts of gaseous ammonia are dissolved in 25 parts by volume of ethanol. The solution is subjected to catalytic reduction using 2.5 parts by volume of Raney cobalt under normal temperature and pressure conditions until 53 parts by volume of hydrogen gas has been absorbed. "The catalyst and solvent are removed from the resulting product, yielding 0.620 parts of crude 3-(3-methyl-2-butenyl)-1,2,3,4,5,6-hexa-hydro-6,11- dimethyl-8-hydroxy-2,6-methano-3-benzoazocine as a pale brown caramel-like product (purity: 87.3 percent by gas chromatography).The crude product is subjected to column chromatography to give a pure product in an amount of
0,537 deler. Dette produkt blir funnet å stemme overens med en autentisk prøve. 0.537 parts. This product is found to be consistent with an authentic sample.
(b ) 1,1 del av isomeren av a-type som ble oppnådd i forsøk (iii), og 0,2 deler gassformig ammoniakk blir oppløst i 40 volumdeler etanol. Oppløsningen blir utsatt for katalytisk reduksjon ved anvendelse av 2 volumdeler Raney-kobolt under normale temperatur- og trykk-forhold inntil 54 volumdeler hydrogen er absorbert. Det resulterende produkt blir behandlet på samme måte som i (a) for å gi det ønskede produkt i ren tilstand i en mengde av 0,575 deler. Dette produkt blir også funnet å stemme overens med en autentisk prøve. (b ) 1.1 parts of the a-type isomer obtained in experiment (iii) and 0.2 parts of gaseous ammonia are dissolved in 40 parts by volume of ethanol. The solution is subjected to catalytic reduction using 2 parts by volume of Raney cobalt under normal temperature and pressure conditions until 54 parts by volume of hydrogen are absorbed. The resulting product is treated in the same manner as in (a) to give the desired product in the pure state in an amount of 0.575 parts. This product is also found to be consistent with an authentic sample.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP47032327A JPS5111633B2 (en) | 1972-03-31 | 1972-03-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO140060B true NO140060B (en) | 1979-03-19 |
| NO140060C NO140060C (en) | 1979-07-04 |
Family
ID=12355836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO68373A NO140060C (en) | 1972-03-31 | 1973-02-20 | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 1,2,3,4,5,6-HEXA HYDRO-8-HYDROXY-2,6-METANO-6,11-DIMETHYL-3- (3-METHYL-2-BUTENYL) -3-BENZAZOCINE |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5111633B2 (en) |
| AT (1) | AT326123B (en) |
| BE (1) | BE795660A (en) |
| CA (1) | CA963012A (en) |
| CH (1) | CH576448A5 (en) |
| DK (2) | DK136862B (en) |
| NO (1) | NO140060C (en) |
| PL (1) | PL89310B1 (en) |
| SE (1) | SE402769B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107827819A (en) * | 2017-10-30 | 2018-03-23 | 安徽恒星制药有限公司 | A kind of pentazocine crystal formation and preparation method thereof |
| CN114957098B (en) * | 2022-06-02 | 2024-03-29 | 和鼎（南京）医药技术有限公司 | Method for preparing pentazocine intermediate |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3073837A (en) * | 1960-02-25 | 1963-01-15 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of 1, 2, 5, 6-tetrahydro-1-phenethyl-2-(p-methoxybenzyl)-3, 4-dimethylpyridine and intermediate |
| DE1545792B2 (en) * | 1965-02-27 | 1975-08-07 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Process for the preparation of 4-Hydroxyplperidinen |
-
0
- BE BE795660D patent/BE795660A/en unknown
-
1972
- 1972-03-31 JP JP47032327A patent/JPS5111633B2/ja not_active Expired
-
1973
- 1973-02-20 NO NO68373A patent/NO140060C/en unknown
- 1973-02-21 SE SE7302416A patent/SE402769B/en unknown
- 1973-03-29 PL PL16158373A patent/PL89310B1/pl unknown
- 1973-03-29 CH CH453973A patent/CH576448A5/en not_active IP Right Cessation
- 1973-03-30 DK DK174773A patent/DK136862B/en unknown
- 1973-03-30 CA CA167,548A patent/CA963012A/en not_active Expired
- 1973-03-30 AT AT280773A patent/AT326123B/en not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-12-19 DK DK582575A patent/DK582575A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS4899176A (en) | 1973-12-15 |
| CA963012A (en) | 1975-02-18 |
| ATA280773A (en) | 1975-02-15 |
| NO140060C (en) | 1979-07-04 |
| PL89310B1 (en) | 1976-11-30 |
| CH576448A5 (en) | 1976-06-15 |
| DK582575A (en) | 1975-12-19 |
| DK136862B (en) | 1977-12-05 |
| DK136862C (en) | 1978-05-16 |
| SE402769B (en) | 1978-07-17 |
| AT326123B (en) | 1975-11-25 |
| JPS5111633B2 (en) | 1976-04-13 |
| BE795660A (en) | 1973-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6180793B1 (en) | Process for the preparation of a pharmacologically active substance | |
| SU625607A3 (en) | Method of producing benzodiazepine derivatives or their salts | |
| NO160364B (en) | NEW INTERMEDIATE PRODUCT AND PROCEDURE FOR PRODUCING THEREOF | |
| US6258961B1 (en) | Intermediates and process for the preparation thereof | |
| NO120506B (en) | ||
| DK154563B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING A RACEMIC OR OPTICAL ACTIVE (+) - THIOLACTON OR (+) - BIOTON | |
| IL28852A (en) | Preparation of 2-arylamino-1,3-diazacycloalkenes-(2) | |
| MXPA03003459A (en) | Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof. | |
| AU2001254997B2 (en) | A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds | |
| AU2001254997A1 (en) | A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds | |
| CA1100959A (en) | Indolo (2,3-a) quinolizidines, preparation and therapeutic use | |
| JP2005511668A (en) | Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride and process for their preparation | |
| NO140060B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 1,2,3,4,5,6-HEXA HYDRO-8-HYDROXY-2,6-METANO-6,11-DIMETHYL-3- (3-METHYL-2-BUTENYL) -3-BENZAZOCINE | |
| NO167863B (en) | ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE, CONDENSED, HETEROCYCLIC TETRAHYDROAMINOQINOLINOLS. | |
| NO126914B (en) | ||
| US6043371A (en) | Organic compound synthesis | |
| KR100656636B1 (en) | Process for the preparation of 6-methyl-2-4-methyl-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridine-3-n,n-dimethyl-acetamide and intermediates | |
| US4822895A (en) | 3-aminoazetidine, its salts and intermediates of synthesis | |
| NO149845B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING 2- (2,2-DICYCLOHEXYLETHYL) -PIPERIDINE OR ITS MALEAT SALT | |
| NO130797B (en) | ||
| WO2006129781A1 (en) | Process for production of dibenzoxepin derivative | |
| US3855236A (en) | Multi-step process for preparing 1-(substituted-hydrocarbyl)-3,4,5-tribromopyrazoles | |
| EP0300074A1 (en) | Processes and intermediates useful in the preparation of Cis 1,3,4,6,7 llb-Hexa-hydro-7-aryl-2H-pyrazino[2,1-a]isoquinolines | |
| US4156735A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| US4054572A (en) | Hexahydro pyridine [1,2d] dibenza [b,f] (1,4)-diazepines |