PL89310B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków heterocyklicznych o wzorze 1.

Zwiazek o wzorze 1 jest znanym srodkiem znie¬ czulajacym, nie wywolujacym nalogu. Znane sposo¬ by wytwarzania zwiazku o wzorze 1 przebiegaja poprzez wiele skomplikowanych etapów posrednich, przy czym uzyskuje sie niskie wydajnosci tego zwia¬ zku, dlatego tez stosowanie tych metod w skali przemyslowej nie daje zadowalajacych wyników.

Znany jest równiez ulepszony sposób syntezy zwiazku o wzorze 1, który opisano w czasopismie Journal of Heterocyclic Compounds tom 6 strony 43—8 (1969). Sposób ten polega na reakcjach przed¬ stawionych na schmecie 1.

Ze wzgledu na mniejsza ilosc etapów posrednich i wieksza wydajnosc koncowego produktu sposób ten znacznie przewyzsza metody stosowane poprze¬ dnio.

Jednakze wada tej metody utrudniajaca zastoso¬ wanie w przemysle jest to, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie redukcji, stosujac jako katalizator pallad osadzony na weglu, nikiel Raney'a itp., przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1. Jednak w tych warunkach moze zachodzic redukcja pod¬ wójnego wiazania w rodniku o wzorze 10 i otrzy¬ muje sie wtedy produkt uboczny o wzorze 11 (dwuwodoropentazocyne). Calkowite oddzielenie pentazocyny od produktu ubocznego-dwuwodoropen- tazocyny mozna przeprowadzic dopiero po zastoso¬ waniu bardzo klopotliwych i skomplikowanych metod. Ponadto moze zachodzic reakcja uboczna polegajaca na usuwaniu rodnika o wzorze 10. Z tych powodów zwiazek o wzorze 1 otrzymuje sie z niska wydajnoscia, a jego synteza w postaci czystej jest bardzo trudna.

Ponadto wada znanego sposobu jest takze to, ze zwiazek o wzorze 3 poddaje sie dzialaniu bromku 3-metylo-butenylowego-2 w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i otrzymuje sie zwiazek o io wzorze 2. Jednak procesowi temu towarzysza rózne reakcje uboczne, takie jak alkilowanie grupy wodo¬ rotlenowej przy atomie wegla w pozycji 8, co powo¬ duje zanieczyszczenie zwiazku o wzorze 2 przez rózne produkty uboczne. Oddzielenie pozadanego produktu reakcji w czystej postaci uzyskuje sie bardzo trudno i dlatego zwiazek o wzorze 2 stosuje sie w nastepnym etapie w postaci surowej mie¬ szaniny poreakcyjnej, co powoduje obnizenie czy¬ stosci i wydajnosci produktu koncowego o wzorze 1.

Wada tego procesu jest takze to, ze zwiazek o wzo¬ rze 6 przez dzialanie kwasem przeprowadza sie w zwiazek posredni o wzorze 5, a ten z kolei prze¬ prowadza sie w zwiazek o wzorze 3, przy czym reakcja ta zachodzi calkowicie dopiero w ciagu dlu- giego okresu czasu i dlatego proces ten charaktery¬ zuje sie niska wydajnoscia zwiazku o wzorze 3.

Ponadto zwiazek o wzorze 7 otrzymuje sie w wy¬ niku reakcji zwiazku o wzorze 8, z odpowiednim zwiazkiem Grignard'a, przy czym procesy zacho- dzace przy uzyciu zwiazków Grignard'a, sa nieko- 89 31089 310 3 * 4 rzystne i nie nadaja sie do stosowania w przemysle, a zwiazek o wzorze 9 otrzymuje sie w calym cyklu procesów.

Celem wynalazku bylo usuniecie wad wyzej wy¬ mienionych sposobów.

W sposobie wedlug wynalazku do wytwarzania zwiazku o wzorze 1 stosuje sie zwiazek wyjsciowy 0 wzorze 3, przy czym produkt koncowy otrzymuje sie w bardzo czystej postaci z duza wydajnoscia.

W sposobie wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z halogenkiem 3-metylobu- tenylowym-2 o wzorze 21 w temperaturze pokojowej lub nizszej, w obecnosci nizszego ketonu alifatycz¬ nego, takiego jak aceton przy czym zatrzymuje sie reakcje uboczne, takie jak alkilowanie grupy wo¬ dorotlenowej przy atomie wegla w pozycji 8, a pozadany zwiazek o wzorze 2 otrzymuje sie w bardzo czystej postaci, z wysoka wydajnoscia. Jesli natomiast reakcje prowadzi sie w innych rozpusz¬ czalnikach, takich jak alkohole, na przyklad w me¬ tanolu, etanolu, propanolu lub w weglowodorach aromatycznych na przyklad w benzenie, toluenie, ksylenie to zachodza reakcje uboczne. Równiez jesli reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze to alkilowanie grupy wodorotlenowej przy atomie wegla w pozycji 8 ulega przyspieszeniu.

Otrzymany wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 2 poddaje sie katalitycznemu uwodornieniu z zasto¬ sowaniem kobaltu Raney'a w obecnosci amoniaku.

W tych warunkach nie zachodzi ani redukcja rodni¬ ka o wzorze 10, ani inne reakcje uboczne i otrzy¬ muje sie zwiazek o wzorze 1 w czystej postaci 1 z wysoka wydajnoscia. Jesli uzyje sie inny katali¬ zator taki jak nikiel Raney'a, pallad osadzony na weglu, tlenek palladu, tlenek platyny lub nikiel Raney'a osadzony na siarczanie baru zachodza rea¬ kcje uboczne, takie jak uwodornienie rodnika o wzo¬ rze 10. Podobne reakcje uboczne zachodza jesli w srodowisku reakcji znajduje sie kobalt Raney'a, a nie znajduje sie amoniak. Jeszcze wieksze praw¬ dopodobienstwo zajscia reakcji ubocznych istnieje w przypadku braku amoniaku w srodowisku reakcji i stosowania innych katalizatorów niz kobalt Ra- ney'a.

Przeprowadzono równiez badania nad spo¬ sobami przeprowadzania zwiazku o wzorze 6 w zwiazek o wzorze 5, który z kolei przeprowadzano w zwiazek o wzorze 3. Osiagniete wyniki opisano ponizej.

Jesli na zwiazek o wzorze 5 dziala sie kwasem to mozna otrzymac zwiazek o wzorze 3 ze znacznie wyzsza wydajnoscia i w znacznie krótszym okresie czasu niz w przypadku gdy kwasem dziala sie na zwiazek o wzorze 6.

Opracowano nastepujaca nowa i ulepszona droge syntezy zwiazku o wzorze 5, w której wychodzi sie ze zwiazków dostepnych dla przemyslu, bez uzycia zwiazków Grignard'a.

Jezeli zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik benzylowy, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 13, w którym Xt oznacza atom chlorowca, grupe wodoro¬ tlenowa lub nizszy rodnik alkoksylowy, zas R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy otrzymuje sie zwia¬ zek o ogólnym wzorze 14. Ten ostatni zwiazek pod¬ daje sie cyklizacji i otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 15, który nastepnie redukuje sie hydrolizuje w przypadku gdy RL oznacza atom wodoru, to zwia¬ zek ten poddaje sie benzylowaniu i otrzymuje zwia¬ zek o wzorze 5. Zgodnie z tym sposobem zwiazek o wzorze 5 otrzymuje sie bez uzycia zwiazków Grignard*a z latwo dostepnego dla przemyslu zwia¬ zku o wzorze 12, który z kolei otrzymuje sie w rea¬ kcji zwiazku latwo dostepnego dla przemyslu, takie¬ go jak kwas cyjanooctowy z ketonem metyloetylo- wym, a otrzymany zwiazek ewentualnie benzyluje sie przy atomie azotu.

Przeprowadzono takze badania nad innymi no¬ wymi i ulepszonymi sposobami wytwarzania zwia¬ zku o wzorze 3 ze zwiazku o wzorze 12 i uzyskano nizej podane wyniki.

Zwiazek o wzorze 16 benzyluje sie przy atomie azotu, a otrzymany produkt poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 17 lub ze zwiazkiem o wzorze 18, w których to wzorach Rs oznacza nizszy rodnik alkilowy, zas R4 oznacza rodnik alkilowy, arylowy lub aralkilowy, przy czym obie reakcje przeprowa¬ dza sie w dowolnej kolejnosci i otrzymuje zwiazek o ogólnym wzorze 19, który poddaje sie cyklizacji, przeprowadzajac go w zwiazek o wzorze 3. Zgodnie z przedstawionym sposobem, zwiazek o wzorze 3 wytwarza sie z wysoka wydajnoscia, stosujac mala ilosc etapów posrednich, przy czym wychodzi sie z surowców tanich i latwo dostepnych dla przemyslu i nie stosuje sie zwiazków Grignard'a.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pentazocyny o wzorze 1, w którym jako surowiec wyjsciowy stosuje sie 3-benzylo-l,2,3,4,5,6-szesciowo- doro-8-hydroksy-2,6-metano-6,11-dwumetylobenza- zocyne-3 o wzorze 3. Sposób wedlug wynalazku przedstawiono na schemacie 2. We wzorach umie¬ szczonych w tym schemacie Rx oznacza atom wo¬ doru lub rodnik benzylowy, R2 oznacza nizszy ro¬ dnik alkilowy, Kt oznacza atom chlorowca, grupe wodorotlenowa lub nizszy rodnik alkoksylowy, R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, R4 oznacza rodnik alkilowy, arylowy lub aralkilowy, zas X oznacza atom chlorowca.

Jesli zwiazek o wzorze 16, stanowiacy szczególny przypadek zwiazku o wzorze 12, w którym Rt ozna¬ cza atom wodoru, zastosuje sie jako zwiazek wyj¬ sciowy w etapie A, to w etapie B otrzymuje sie produkt o wzorze 20, zas w etapie C, po przepro¬ wadzeniu redukcji i hydrolizy, a nastepnie benzy- lowania przy atomie azotu, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 5. Ten ciag reakcji przedstawiono na sche¬ macie 3.

W etapie E do zwiazku o wzorze 16 wprowadza sie rodnik benzylowy, a nastepnie otrzymany pro¬ dukt poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 17 lub zwiazkiem o wzorze 18, przy czym mozna od¬ wrócic kolejnosc obu reakcji. Etap E przedstawiono na schemacie 4.

Ponizej przedstawiono szczególowe opisy poszcze¬ gólnych etapów.

Etap A* Zwiazek o wzorze 16 otrzymuje sie w wyniku reakcji pomiedzy kwasem cyjanooctowym i ketonem metyloetylowym, a nastepnie benzyluje przy atomie azotu i otrzymuje zwiazek o wzorze 22.

Zwiazki o wzorze ogólnym 12 w przypadkach 40 45 50 55 6089 310 6 szczególnych zwiazki o wzorach 16 i 22), zawieraja czasem zanieczyszczenia w postaci 3-metylopentylo- aminy lub jej N-benzylowych pochodnych, ale taka surowa mieszanine mozna stosowac w sposobie we¬ dlug wynalazku. Typowymi przykladami Rj sa niz¬ sze rodniki alkilowe, takie jak metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy i inne. Xx oznacza atom chlorowca, takiego jak atom chloru, bromu, jodu i innych, grupe wodorotlenowa, nizszy rodnik alko- ksylowy, taki jak metoksylowy, etoksylowy, propo- ksylowy i inne. Jesli R2 oznacza grupe wodorotleno¬ wa to grupa karboksylowa moze tworzyc bezwodnik kwasowy lub mieszany bezwodnik kwasowy.

Zwiazek o wzorze 15 stosuje sie w ilosci od okolo 1,0 do okolo 1,2 mola w stosunku do 1,0 mola zwia¬ zku o wzorze 12. Reakcje zwykle prowadzi sie bez uzycia rozpuszczalnika, ale mozna stosowac rozpu¬ szczalnik taki, który pozostaje obojetnym w warun¬ kach reakcji. Reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 10—200°C, w ciagu 0,5—10 godzin. Mieszanine reakcyjna stosuje sie do reakcji w nastepnym etapie bez rozdzielania i oczyszczania. Jesli zachodzi po¬ trzeba mieszanine reakcyjna mozna oczyszczac zna¬ nymi metodami, takimi jak saczenie, ekstrakcja j inne.

Etap B. Zwiazek o wzorze 14 otrzymany w etapie A, poddaje sie cyklizacji, która prowadzi sie w obecnosci czynnika odwadniajacego, takiego jak pieciochlorek fosforu, pieciotlenek fosforu, kwas polifosforowy, stezony kwas siarkowy, tlenobromek fosforu, chlorek glinu, chlorek tionylu itp., korzy¬ stnie w obecnosci tlenochlorku fosforu. Zwykle stosuje sie okolo 1—5 moli czynnika odwadniajacego na 1 mol zwiazku o wzorze 14. Reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika lub w obecnosci rozpusz¬ czalnika obojetnego w warunkach reakcji, takiego jak benzen, toluen, ksylen, chloroform itp.

Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze okolo 50—150°C w ciagu okolo 0,5—10 godzin.

Produkt reakcji izoluje sie ogólnie znanymi spo¬ sobami, takimi jak oddestylowanie rozpuszczalnika, zmiane wartosci pH, krystalizacje lub metodami chromatografii. Mieszanine reakcyjna mozna takze stosowac bez rozdzielania i oczyszczania jako sub- strat w nastepnym etapie procesu.

Etap C. W etapie prowadzi sie redukowanie pod¬ wójnego wiazania i hydrolize grupy — OCOOR£ do grupy wodorotlenowej.

Redukcje prowadzi sie, stosujac znane czynniki redukujace, takie jak borowodorek sodowy, wodorek glinowo-litowy, wodorek dwuizobutyloglinowy, bo- roetan itp. lub metoda katalitycznej wodorolizy przy uzyciu znanych katalizatorów takich jak pallad, platyna, nikiel itp.

Najkorzystniej redukcje prowadzi sie przy uzyciu borowodorku sodowego w ilosciach molowych rów¬ nych ilosciom molowym zwiazku o wzorze 15, w temperaturze okolo 0—100°C w ciagu okolo 80 minut do okolo 5 godzin w obecnosci rozpuszczalników, takich jak alkohole, na przyklad metanol, etanol, propanol, izopropanol itp., estry na przyklad octan etylu itp.

Jesli redukcje prowadzi sie przy uzyciu takiego czynnika redukujacego, jak wymienione powyzej i stosuje sie go w nadmiernych ilosciach lub jesli redukcje prowadzi sie przy uzyciu takiego czynnika redukujacego jak wymienione powyzej w obecnosci wodnych roztworów substancji zasadowych, takich jak wodorotlenek sodowy, lub potasowy, lub weglan sodowy lub potasowy w ilosciach okolo 1—3 moli w stosunku do 1 mola zwiazku o wzorze 15, to jednoczesnie z redukcja przeprowadza sie hydrolize grupy -OCOOR2 i otrzymuje grupe wodorotlenowa.

Zwiazek posiadajacy grupe -OCOOR* otrzymany w wyniku redukcji wyodrebnia sie, a nastepnie hy- drolizuje takze w inny sposób niz opisany powyzej.

Hydrolize prowadzi sie przy uzyciu substancji zasa¬ dowych, takich jak wodorotlenek sodowy lub pota¬ sowy lub weglan sodowy lub potasowy itp., w tem- 1* peraturze okolo 20—100°C, w ciagu okolo 0,5—10 godzin, stosujac rozpuszczalniki takie, jak woda, alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol, izo¬ propanol itp.

Produkt wyodrebnia sie i oczyszcza znanymi spo- sobami, takimi jak oddestylowanie rozpuszczalnika, krystalizacja, destylacja itp., lub stosuje bez wy-' odrebniania i oczyszczania jako substancje wyjscio¬ we w nastepnym etapie.

Jesli jako substancje wyjsciowa stosuje sie zwia- zek o wzorze 12, w którym RA oznacza atom wodoru, stanowiacy zwiazek o wzorze 16, to jako produkt w etapie C, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 25.

Zwiazek o wzorze 25 poddaje sie benzylowaniu ta¬ kimi czynnikami, jak halogenki benzylu, na przy- klad chlorkiem benzylu, bromkiem benzylu itp., stosujac na 1,0 mol zwiazku o wzorze 25, okolo 1,0—1,2 mola halogenku benzylu. Reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika lub stosujac rozpuszczalnik, taki jak metanol, etanol, chloroform, dioksan, czte- rowodorofuran, benzen, heksan, toluen itp., w obe¬ cnosci zwiazku wiazacego kwasy, takiego jak kwa¬ sny weglan sodowy, weglan sodowy, weglan pota¬ sowy itp. w temperaturze okolo 20—100°C w ciagu okolo 1—48 godzin. Zwiazek wiazacy kwasu stosuje 40 sie w ilosci okolo 1—1,5 mola w stosunku do 1 mola zwiazku o wzorze 25. Produkt reakcji wyodrebnia sie i oczyszcza ogólnie znanymi sposobami.

Etap D. Produkt otrzymany w etapie C poddaje sie cyklizacji, która zachodzi pod wplywem kwasu 45 mineralnego, takiego jak kwas solny, brompwodo- rowy, fosforowy, polifosforowy itp. lub pod wply¬ wem soli tych kwasów z organicznymi zasadami, takimi jak pirydyna, dwumetyloanilina, trójmetylo- amina itp. Na jedna czesc objetosciowa zwiazku 50 o wzorze 5, stosuje sie okolo 10—20 czesci objeto¬ sciowych kwasu lub jego soli.

Reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika lub w obecnosci rozpuszczalników takich, jak woda, kwas octowy itp., w temperaturze okolo 80—250°C, zwla- 55 szcza okolo 120^150°C, w ciagu okolo 3—30 godzin.

Produkt reakcji bedacy zwiazkiem o wzorze 3 wy¬ odrebnia sie i oczyszcza znanymi sposobami.

Etap E. Zwiazek o wzorze 16 poddaje sie benzy¬ lowaniu, a nastepnie reakcji ze zwiazkiem o ogól- 60 nym wzorze 17 lub zwiazkiem o ogólnym wzorze 18. Kolejnosc reakcji mozna odwrócic. R* oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, taki jak metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy itp., zas R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—4 65 atomach wegla, taki jak metylowy, etylowy, n-pro-89 310 8 pylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, III-rzed.butylowy, itp., rodnik arylowy, taki jak fe- nylowy, oraz aralkilowy, taki jak benzylowy, 2-fe- nyloetylowy itp.

Benzylowanie zwiazku o wzorze 16 prowadzi sie na drodze reakcji tego zwiazku z halogenkiem ben¬ zylu, takim jak chlorek lub bromek benzylu oraz w reakcji zwiazku o wzorze 16 z benzaldehydem, a nastepnie redukcji otrzymanej zasady Schiffa.

Otrzymywanie zwiazku o wzorze 16 sposobem pierwszym prowadzi sie w obecnosci rozpuszczal¬ nika, takiego jak metanol, etanol, benzen, dwume- tyloformamid itp., oraz przy uzyciu czynnika wia¬ zacego kwasy, takiego jak kwasny weglan sodowy, weglan sodowy lub potasowy, itp. Reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 50—100°C, w czasie 0,5— godzin. Drugim sposobem mieszanine zwiazku o wzorze 16 i benzaldehydu ogrzewa sie w tempe¬ raturze okolo 20—150°C, w czasie 0,5—5 godzin w rozpuszczalnikach, takich jak benzen, toluen, ksylen, metanol, etanol itp. Otrzymana zasade Schiffa re¬ dukuje sie przy uzyciu srodków redukujacych, ta¬ kich jak borowodorek sodowy, wodorek litowo-gli- nowy itp., lub na drodze katalitycznego uwodornie¬ nia przy, uzyciu katalizatorów takich jak nikiel Raney'a lub kobalt Raney'a itp., w obecnosci roz¬ puszczalników takich jak woda, metanol, etanol itp., w temperaturze okolo 0—100°C w czasie okolo 0,5— godzin.

Otrzymany zwiazek o wzorze 22 poddaje sie rea¬ kcji ze zwiazkiem o wzorze 17 lub zwiazkiem o wzo¬ rze 18, przy czym korzystnie jest stosowac zwiazek o wzorze 18. Przykladami podstawników Rs sa ro¬ dnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy itp. zas podstawników R4 sa rodniki alkilowe, takie jak metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, III-rzed.butylowy itp., ro¬ dniki arylowe takie jak fenylowy, rodniki aralkilo- we, takie jak benzylowy, 2-fenyloetylowy itp.

Na 1,0 mol zwiazku o wzorze 22 stosuje sie okolo 1,0—3,0 moli zwiazku o wzorach 17 i 18. Reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu, takiego jak kwas solny lub bromowodorowy w ilosciach takich, by uzyskac wartosc pH mieszaniny reakcyjnej okolo 2—4, w obecnosci rozpuszczalnika, takiego jak woda, metanol, etanol itp., w temperaturze okolo 70—100°C, stosujac silne mieszanie w ciagu okolo 10—150 go¬ dzin.

Zwiazek o wzorze 16 mozna takze poddac reakcji ze zwiazkiem o wzorze 17 lub 18, stosujac warunki identyczne jak opisano powyzej, przy czym otrzy¬ muje sie zwiazek o wzorze 27, a nastepnie zwiazek ten poddaje benzylowaniu, stosujac halogenki ben¬ zylu, w obecnosci takich rozpuszczalników jak me¬ tanol, etanol, chloroform, dioksan, czterowodorofu- ran, benzen, heksan, toluen, dwumetyloformamid itp., w obecnosci czynników wiazacych kwasy, takich jak kwasny weglan sodowy, weglan sodowy lub po¬ tasowy itp., w temperaturze okolo 20—200°C, w czasie okolo 1—10 godzin.

Otrzymany w powyzszy sposób zwiazek o wzorze 19 mozna oczyszczac i wyodrebniac w znany sposób.

Etap F. Przeprowadza sie cyklizacje w sposób opisany w etapie D.

Etap G. Zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 21, w którym X oznacza atom chlorowca, takiego jak chlor, brom, jod itp.

Na 1,0 mol zwiazku o wzorze 3 stosuje sie okolo 1,0—1,2 mola zwiazku o wzorze 21. Reakcje pro- wadzi sie w obecnosci nizszego alifatycznego ketonu, takiego jak aceton, keton metylowoetylowy, cyklo^ heksanon itp. w ilosci okolo 5—10 czesci objetoscio¬ wych na jedna czesc zwiazku o wzorze 3.

Reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo !° — 10°C do okolo 30°C, korzystnie od okolo —5°C do okolo 20°C, w czasie okolo 1—96 godzin.

Produkt tej reakcji stosuje sie w nastepnym eta¬ pie bez wyodrebniania i oczyszczania lub ewentual¬ nie wyodrebnia sie i oczyszcza znanymi sposobami.

Otrzymany zwiazek o wzorze 2 bedacy czwarto¬ rzedowa sola amoniowa moze wystepowac w postaci dwóch diastereoizomerów — oznaczonych symbolami a- i (3-. Obydwa izomery mozna stosowac jako sub¬ stancje wyjsciowe w nastepnym etapie. Izomery te mozna rozdzielac na drodze frakcjonowanej krysta¬ lizacji lub innymi sposobami.

Etap H. Zwiazek o wzorze 2 poddaje sie redukcji na drodze katalitycznego uwodornienia z zastoso¬ waniem kobaltu Raney'a jako katalizatora oraz w obecnosci amoniaku. Kobalt Raney'a stosuje sie w ilosci okolo 0,25—2 czesci objetosciowych na 1 czesc zwiazku o wzorze 2. Amoniak stosuje sie w ilosci okolo 0,1—5% wagowych w stosunku do ilosci uzytego rozpuszczalnika. Reakcje prowadzi sie w so rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, propa- nol itp. lub w mieszaninie tych alkoholi z woda, w temperaturze 0—50°C, w czasie okolo 10—50 godzin.

Produkt koncowy, czyli zwiazek o wzorze 1, wy- odrebnia sie i oczyszcza w znany sposób, taki jak krystalizacja, saczenie, zmiana pH mieszaniny po¬ reakcyjnej na drodze chromatografii itp.

Zwiazek o wzorze 1 mozna przeprowadzic w sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, takimi jak 40 kwas solny, azotowy, siarkowy lub z kwasami orga¬ nicznymi, takimi jak kwas szczawiowy, fumarowy, maleinowy, bursztynowy, malonowy, octowy, pro- pionowy, benzenosulfonowy itp.

Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze 45 przyklady, w których czesci, jesli nie zaznaczono inaczej, oznaczaja czesci wagowe, a pomiedzy cze¬ sciami objetosciowymi zachodzi taka sama relacja jak pomiedzy gramem a mililitrem. 50 Przyklad I. 5470 czesci mieszaniny 3-metylo- pentenyloaminy-3 i 3-metylopentyloaminy rozpu¬ szcza sie w metanolu, dodaje 6020 czesci benzalde¬ hydu, miesza i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie 55 mieszanine reakcyjna oziebia sie i dodaje kroplami 1250 czesci borowodorku sodowego, utrzymujac temperature nie wyzsza niz 20X!. Po dodaniu boro¬ wodorku mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 60 30 minut, oddestylowuje rozpuszczalnik i otrzymuje cialo stale o barwie jasnozóltej. Produkt ten miesza sie z 25000 czesciami objetosciowymi wody, ekstra¬ huje 15000 czesciami benzenu, przemywa woda i po¬ nownie ekstrahuje mieszanina 5590 czesci kwasu 65 solnego i 180000 czesci wody. Otrzymany ekstrakt89 310 stosuje sie jako substancje wyjsciowa w nastepnym etapie.

Z czesci otrzymanego w powyzszy sposób ekstra¬ ktu benzenowego oddestylowuje sie rozpuszczalnik a otrzymana substancje w postaci oleju destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem i uzyskuje poza¬ dana amine w postaci bezbarwnego oleju o tempe¬ raturze wrzenia 130—145°C pod cisnieniem 11 mmHg. Analiza przeprowadzona metoda chromato¬ grafii gazowej wykazuje obecnosc 50% nienasyconej aminy to jest N-benzylo-3-metylopentenyloaminy-3.

Wyniki analizy metoda NMR sa nastepujace i(w CC148): 3,72 (2H, singlet, N-CH2-C6H5), ,25 (1H, szeroki singlet, C=C-H), 7,35 (5H, singlet, -CH2C6H5).

Otrzymany zwiazek przeprowadza sie w jego chlo¬ rowodorek, przy uzyciu znanych sposobów, a na¬ stepnie krystalizuje z etanolu, przy czym uzyskuje sie bezbarwne igly o temperaturze topnienia 210— 215°C.

Przyklad II. Do 180000 czesci objetosciowych ekstraktu otrzymanego w przykladzie I powoli dodaje sie tyle weglanu potasowego by uzyskac wartosc pH mieszaniny równa 3,0. Do uzyskanego roztworu doda¬ je sie 2000 czesci metylo-4-metoksyfenyloglicydynia- nu i mieszanine utrzymuje sie w temperaturze od 80 do 90°C, w ciagu 10 godzin. Nastepnie dodaje sie 2000 czesci okreslonego powyzej zwiazku i utrzy¬ muje w powyzszej temperaturze w ciagu dalszych godzin, po czym dodaje sie nastepnie 2000 czesci wyzej okreslonego zwiazku. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w wyzej okreslonej temperaturze w ciagu dalszych 80 godzin, po czym przemywa sie ja 40000 czesciami benzenu, alkalizuje 7000 czesciami weglanu sodowego, ekstrahuje 200000 czesciami ben¬ zenu, nastepnie ekstrakt przemywa sie woda i suszy.

Do roztworu benzenowego dodaje sie 5700 czesci bezwodnika octowego, po czym ogrzewa w tempe¬ raturze 75—80°C w ciagu 1,5 godziny, a nastepnie dodaje 5590 czesci objetosciowych kwasu solnego i mieszanine ekstrahuje 20000 czesciami wody. Od¬ dziela sie górna warstwe i miesza sie ja z oleista substancja wytracajaca sie z warstwy dolnej. Mie¬ szanine te alkalizuje sie weglanem sodowym i ek¬ strahuje 30000 czesciami benzenu. Ekstrakt benze¬ nowy przemywa sie woda i suszy, a rozpuszczalnik oddestylowuje sie. Otrzymuje sie 3400 czesci 1-ben- zylo-2-(4'-metoksybenzylo)-3,4-dwumetylo-4-hydro- ksypiperydyny. Produkt ten posiada takie same wlasciwosci jak zwiazek otrzymany w przykladzie III (izomer a).

Przyklad III. Wytwarza sie zawiesine z 2,49 czesci 2-(4'-metoksybenzylo)-3,4-dwumetylo-4-hydro- ksypiperydyny (izomer a), która otrzymuje sie na drodze reakcji 3-metylopentenyloaminy-3 z 4-meto- ksyfenyloglicydynianem, 1,71 czesci bromku benzylu, 200 czesci weglanu potasowego, oraz 30 czesci dwu- metyloformamidu. Mieszanine te ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, a po oziebieniu wylewa sie ja do wody, ekstrahuje eterem etylowym. Warstwe eterowa ponownie ekstrahuje sie 10% roztworem kwasu sol- nego, a warstwe wodna alkalizuje 20% roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje eterem etylo¬ wym. Ekstrakt suszy sie, rozpuszczalnik oddestylo¬ wuje i otrzymuje 2-benzylo-2-(4'-metoksybenzylo)- -3,4-dwumetylo-4-hydroksypiperydyne w postaci oleistej substancji z wydajnoscia 3,32 czesci. Wyniki analizy metoda NMR sa nastepujace: (w CC14)8: 7.30 (5H, singlet, CH2C6H5), 7,00 (4H, kwartet, CH2C6H_4OCH8), 3,70 (3H, singlet, OCH_8), 3,94, 3,43 (1H, 1H, dublet, J=14 Hz, NCH.2C5H6), 1,04 (3H, singlet, C4-CH.3), 0,91 (3H, dublet, C-CH-3).

Produkt reakcji przeprowadza sie w pikrynian, który krystalizuje sie z etanolu i otrzymuje zwiazek w postaci zóltych igiel o temperaturze topnienia 159—160°C. ' Wyniki analizy elementarnej: dla wzoru sumary¬ cznego C^HMO^-CeHaOjNa: obliczono: €=59,14%, H = 5,67%, N - 9,85%, znaleziono: C- 59,45%, H=5,86%, N=9,87%.

Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej lecz stosujac izomer 02-(4'-metoksybenzy- lo)-3,4-dwumetylo-4-hydroksypiperydyny, otrzymuje sie izomer P2-benzylo-2-(4'-metoksybenzylo)-3,4- -dwumetylo-4-hydroksypiperydyny. Wyniki analizy tego zwiazku metoda NMR sa nastepujace: (CC14)8: 7.31 (5H, singlet, -CH2C6H5), 7.00 (4H, kwartet, -CH2C6OCH8), 3,70 (3H, singlet, OCH,), 3,04, 4,15 (1H, 1H, dublet, J=14 Hz, NCH_2C«H5), 1.01 (3H, singlet, C4-CH_,), 0,97 (3H, dublet, C8-CH_8).

Otrzymany zwiazek przeprowadza sie w pikry¬ nian, krystalizuje z mieszaniny izopropanolu z ete¬ rem etylowym i otrzymuje sie produkt w postaci zóltych igiel o temperaturze topnienia 172—173°C.

Wyniki analizy elementarnej: dla wzoru C2fHS9Ota 40 -C6H807N8 obliczono C=59,14%, H=5,67%, N=9,85%, znaleziono C=58,92%, H=5,74%, N=9,75%.

Przyklad IV. Wytwarza sie zawiesine 2500 czesci l-benzylo-2-(4'-metoksybenzylo)-3,4-dwumety- _ lo-4-hydroksypiperydyny w 2500 czesciach 47% roz¬ tworu kwasu bromowodorowego, która ogrzewa sie w temperaturze 120—l40°C pod chlodnica zwrotna w ciagu 40 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyja wylewa sie do 40000 czesci objetosciowych wody z lodem, osad oddziela przez dekantacje, po czym krystalizuje z metanolu. Uzyskuje sie bromowodorek 3-benzylo-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-8-hydroksy-2,6- -metano-6,ll-dwumetylo-3-benzazocyny w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 237— 239°C. Chlorowodorek otrzymanego zwiazku ma po¬ stac bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 268—270°C.

Wyniki analizy tego zwiazku sa nastepujace: (w CDCldS: 6,47 do 7,02 ,(3H, typ ABX, Jorto=7,7 Hz, J-meta= =2,3 Hz, proton aromatyczny), ,08 (1H, singlet, OH), 3,69 (2H, singlet, NCH_2C«H5), 1,26 (3H, singlet, C6-CH_8), 65 0,78 (3H, dublet, J=7,5 Hz, Cn-CH.,). 50 55 6011 89 310 12 Wyniki analizy elementarnej chlorowodorku: dla wzoru CgiH^NO-HCl sa nastepujace: obliczono: C=73,36%, H=7,56%, N=4,07%, znaleziono: C=73,21%, H=7,61%, N=4,37%.

Przyklad V. Mieszanine 22,4 czesci kwasu 4-etoksykarbonyloksyfenylooctowego, oraz 15 czesci chlorku tionylu ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna na lazni wodnej w ciagu 1 godziny, a nastepnie oddestylowuje nadmiar chlor¬ ku tionylu. Otrzymany chlorek kwasowy rozpuszcza sie w ldO czesciach objetosciowych benzenu. Roz¬ twór ten mieszajac i chlodzac lodem dodaje sie powoli w ciagu 30 minut do 200 czesci objetoscio¬ wych mieszaniny In roztworu wodorotlenku sodo¬ wego z 12 czesciami mieszaniny" 3-metylopentenylo- aminy-3 i 3-metylopentyloaminy. Uzyskana miesza¬ nine utrzymuje sie w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze pokojowej, po czym oddziela sie warstwe benzenowa, przemywa woda, 10% roztworem kwasu solnego i ponownie woda, a nastepnie suszy sie nad siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu roz¬ puszczalnika otrzymuje sie 31 czesci N-(3-metylo-3- -pentenylo)-4-eto}csykarbonyloksyfenyloacetamidu, w postaci bezbarwnego syropu, zanieczyszczonego odpowiednim nasyconym amidem. Widmo w pod¬ czerwieni wykazuje nastepujace maksima absorpcji: lig cm-1 maks, 1635 (amidowa grupa karbonylowa) 1750 (estrowa grupa karbonylowa).

Wyniki analizy metoda NMR sa nastepujace: (wCDCl8)5: 1,38 (3H, tryplet, -0-CH2-CH_8), 3,54 (2H, singlet, -CO-CH^), 4,36 (2H, kwartet, -0-CH_2-CH,), 7,30 (4H, typ A2B2 kwartet, -C6H_4-0-).

Przyklad VI. 15 czesci mieszaniny amidów otrzymanych w sposób opisany w przykladzie V i 15 czesci tlenochlorku fosforu rozpuszcza sie w 100 czesciach objetosciowych benzenu 1 ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 2 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie rozpusz¬ czalnik i nadmiar tlenochlorku fosforu, zas do pozostalosci dodaje sie wode i eter etylowy. War¬ stwe wodna oddziela sie, przemywa eterem etylo¬ wym, alkalizuje 28% roztworem amoniaku i otrzy¬ muje jasnozólta substancje oleista. Otrzymana substancje ekstrahuje sie chloroformem, roztwór chloroformowy przemywa woda i suszy siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie i otrzymuje 6,4 czesci 2-(4-etoksykarbonyloksyben- zylo)-3,4-dwumetylo-5,6-dwuwodoropirydyne w po¬ staci zóltej oleistej substancji.

Wyniki analizy produktu metoda NMR sa nastepu¬ jace: (w CDC1J8: 1,35 (3H, tryplet, 0-CH2-CH,), 1,75 (2H, szeroki singlet, 2XCH_,), 3,74 (2H, singlet, N=C-CH2-C6H4-), 4.34 (2H, kwartet, O-CH^CH,), 7.35 (4H, typ AA kwartet, -CeH_4-0-).

Przyklad VII. Do roztworu 6 czesci pochodnej dwuwodoropirydyny otrzymanej w sposób opisany w przykladzie VI w 80 czesciach objetosciowych metanolu mieszajac i chlodzac lodem dodaje sie powoli 2 czesci borowodorku sodowego, po czym mieszanine te utrzymuje sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 30 minut, a nastepnie dodaje sie do niej 25 czesci objetosciowych 20% roztworu wodo¬ rotlenku sodowego i ogrzewa w temperaturze wrze- nia pod chlodnica zwrotna na lazni wodnej w ciagu minut. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie a do po¬ zostalosci dodaje sie wody i nadmiar chlorku amo¬ nowego. Otrzymana oleista substancje ekstrahuje sie eterem etylowym, roztwór eterowy przemywa woda i suszy nad siarczanem magnezowym, po czym roz¬ puszczalnik oddestylowuje sie. Otrzymuje sie 2-(4- -hydroksybenzylo)-3,4-dwumetylo-1,2,5,6-czterowo- doropirydyne w postaci jasnobrazowej kleistej sub¬ stancji. Wyniki analizy metoda NMR sa nastepujace: (wCDCla)8: 1,70 (6H, singlet, 2XCH_8), 6,58 (2H, singlet, OH. NH_), 6,95. (4H, typ A2B2 kwartet, -CH2-C6H_4OH).

Przyklad VIII. Do roztworu 4 czesci cztero- wodoropirydyny, otrzymanej w sposób opisany w przykladzie VII, w 80 czesciach etanolu dodaje sie 2,8 czesci chlorku benzylu oraz 1,9 czesci kwasnego weglanu sodowego. Mieszanine te ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 2,5 godziny, po czym usuwa sie z niej rozpusz¬ czalnik oraz substancje nieorganiczne, otrzymujac produkt o barwie brazowo-karmelowej. Produkt ten to rozpuszcza sie w chloroformie, przemywa 3 woda i suszy nad siarczanem magnezowym. Po od¬ destylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 6,5 cze¬ sci l-benzylo-2-(4-hydroksybenzylo) -3,4-dwumetylo- -1,2,5,6-czterowodoropirydyny w postaci oleistej sub¬ stancji o barwie brazowej. Zwiazek ten przeprowa- 40 dza sie w chlorowodorek i krystalizuje z mieszaniny etanolu i eteru etylowego otrzymujac 2,4 czesci zwia¬ zku w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 216—217°C. Wlasciwosci otrzymanego zwiazku sa identyczne z wlasciwosciami zwiazku 46 wzorcowego.

Przyklad IX. Chlorek kwasu 4-etoksykarbo- nyloksyfenylooctowego otrzymany z 15,7 czesci od¬ powiedniego kwasu octowego rozpuszcza sie w 100 50 czesciach benzenu i powoli mieszajac i chlodzac lo¬ dem dodaje sie w ciagu 30 minut do zawiesiny wy¬ tworzonej z benzenowego roztworu 16 czesci miesza¬ niny N-benzylo-3-metylo-pentenyloaminy-3 i N-ben- 55 zylo-3-metylopentyloaminy oraz 140 czesci objetos¬ ciowych In wodorotlenku sodowego. Otrzymana mieszanine pozostawia sie w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu okolo 1 godziny, a nastepnie oddziela warstwe benzenowa przemywa woda, 10% roztwo- 60 rem kwasu solnego, ponownie woda i suszy nad siarczanem magnezowym. Oddestylowuje sie roz¬ puszczalnik i otrzymuje 27 czesci mieszaniny N-ben- zylo-(3-metylo-3-pentenylo)-4-etoksykarbonyloksy- 65 fenyloacetamidu i odpowiedniego nasyconego amidu.89 310 13 14 Widmo w podczerwieni wykazuje nastepujace ma¬ ksima absorpcji: CHC18 cm-1 maks. 1630 (amidowa grupa karbonylowa) 1755 (estrowa grupa karbonylowa).

Przyklad X. 27 czesci mieszaniny amidów, otrzymanych w sposób opisany w przykladzie IX i 17 czesci tlenochlorku fosforu rozpuszcza sie w 150 czesciach objetosciowych benzenu i ogrzewa w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Z mieszaniny poreakcyjnej oddestylowuje sie rozpuszczalnik oraz nadmiar tlenochlorku fos¬ foru i wylewa do wody z eterem etylowym. War¬ stwe wodna oddziela sie, przemywa eterem etylo¬ wym i alkalizuje 28% roztworem amoniaku. Otrzy¬ mana oleista substancje o barwie zóltej ekstrahuje sie chloroformem, a ekstrakt przemywa sie woda i suszy nad siarczanem magnezowym. Oddestylowuje sie rozpuszczalnik otrzymujac 11 czesci 1-benzylo- -2 (4-etoksyl^arbonyloksybenzylideno) -3,4-dwumetylo- -1,2,5,6-czterowodoropirydyny w postaci brazowej oleistej substancji.

Przyklad XI. Do roztworu 11 czesci cztero- wodoropirydyny, otrzymanej w sposób opisany w przykladzie X, w 150 czesciach objetosciowych me¬ tanolu, mieszajac i chlodzac lodem, dodaje sie po¬ woli 2,7 czesci borowodorku sodowego w ciagu 30 minut. Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie 50 cze¬ sci objetosciowych 20% roztworu wodorotlenku sodowego i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie a do pozostalosci dodaje sie wody i ekstrahuje eterem etylowym. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezowym, a po oddestylowaniu rozpuszczalnika, otrzymuje sie 5 czesci l-benzylo-2- (4-hydroksybenzylo)-3,4-dwume- tylo-l,2,5,6-czterowodoropirydyne w postaci jasno- czerwonej substancji podobnej do karmelu. Produkt ten przeprowadza sie w chlorowodorek, przy czym wydajnosc wynosi 3 czesci wagowe.

Wlasciwosci otrzymanego chlorowodorku sa identy¬ czne z wlasciwosciami zwiazku wzorcowego.

Przyklad XII. Wytwarza sie zawiesine w 0,55 czesci chlorowodorku l-benzylo-2- (4-hydroksybenzy¬ lo)-3,4-dwumetylo-l,2,5,6-czterowodoropirydyny w 10 czesciach objetosciowych 47% roztworu kwasu bro- mowodorowego i ogrzewa sie ja w temperaturze 130—140°C na lazni olejowej w ciagu 7 godzin. Mie¬ szanine reakcyjna oziebia sie, alkalizuje roztworem amoniaku i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt przemywa sie woda suszy nad siarczanem magne¬ zowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 0,65 czesci 3-benzylo-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-8- -hydroksy-2,6-metano-6,ll-dwumetylobenzazocyny-3 w postaci jasnobrazowej substancji podobnej do karmelu. Produkt ten przeprowadza sie w chloro¬ wodorek, który ma postac bezbarwnych igiel, przy czym wydajnosc wynosi 0,495 czesci wagowych.

Chlorowodorek ten posiada wlasciwosci identyczne z wlasciwosciami produktu otrzymanego w sposób opisany w przykladzie IV.

Przyklad XIII. Do roztworu 50 czesci 3-ben- zylo-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-8-hydroksy-2,6-meta- no-6,ll-dwumetylo-benzazocyny-3 w 250 czesciach objetosciowych suchego acetonu dodaje sie roztwór 29,2 czesci l-bromo-3-metylobutanu-2 w 20 czesciach objetosciowych suchego acetonu i utrzymuje w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 72 godzin. Rozpusz¬ czalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 30°G, a pozostalosc przemywa io trzykrotnie 100 ml porcjami eteru etylowego i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 73,9 czesci izomeru a bromku 3-benzylo-3-(3-metylo-2- -butenylo)-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-8-hydroksy-2,6- -metano-6,ll-dwuetylo-benzazocyniowego-3 w posta- • ci bezbarwnego proszku. Proszek ten krystalizuje sie z etanolu, otrzymujac bezbarwne graniastoslupy o temperaturze topnienia 163—166°C.

Widmo w podczerwieni : KBr cm-1 maks. 3150 (grupa OH) oraz 1660 (podwójne wiazanie).

Wyniki analizy metoda NMR sa nastepujace: (w CF8COOH)6: 1,18 (3H, dublet, J=7 Hz, Cn-CH.8), 1,67 /(3H, singlet, C6-CH_8), / CH_3 1,82, 2,06 (6H, singlety, =c( ^CH.3 4,67, 5,17 (1H, para dubletów J=13 Hz, N-CH_2-C6H5), ,78 (1H, multiplet, -CH_=C<), 7,63 (5H, singlet, -CH2C6H_5).

Wyniki analizy elementarnej: dla wzoru C^H^NOBr • •l/2C2H5OH.

Obliczono: C-67,63%, H=7,78%, N=2,92%, znale¬ ziono: C=67,73%, H=8,13%, N=3,18%. 40 Do lugu macierzystego otrzymanego w wyzej poda¬ ny sposób dodaje sie eter etylowy i otrzymuje sie bezbarwne graniastoslupy o temperaturze topnienia 205—206°C, stanowiace izomer p-bromku benzazocy- niowego. 45 Widmo w podczerwieni tego zwiazku wykazuje na¬ stepujace maksima: KBr cm-1 maks. 50 3150 (grupa OH), 1660 (podwójne wiazanie).

Wyniki analizy metoda NMR sa nastepujace (w CF8COOH)8: 1,11 (3H, dublet, J=7 Hz, CU-CH_3), 55 1,60 (3H, singlet, C6-CH_8), / CH_8 1,90, 2,05 (6H, singlety, =C<^ 4,77 (2H, singlet, N=CH.2C6H5), 60 5,70 (1H, multiplet, -CH_=C<), 7,63 (5H, singlet, -CH2C6H_5).

Wyniki analizy elementarnej: dla wzoru C26H84NOBr.

Obliczono: C=68,41%, H=7,51%, N=3,07%, znale¬ ziono: C=68,37%, H=7,43%, N=3,19%. 65 Izomery a- i (3- maja charakter diastereoizomerów89 310 16 i zaleza od konfiguracji rodnika benzylowego przy¬ laczonego do atomu azotu. Jak wykazuje analiza przeprowadzona przy uzyciu promieni Rentgena rodnik benzylowy w izomerze a jest skierowany aksjalnie w stosunku do pierscienia pirydynowego, zas w izomerze |3 rodnik benzylowy jest skierowany ekwatorjalnie w stosunku do pierscienia pirydyno¬ wego.

Przyklad XIV. 1,07 czesci izomeru p otrzyma¬ nego w sposób przedstawiony w przykladzie XIII i 0,250 czesci gazowego amoniaku rozpuszcza sie w czesciach objetosciowych etanolu. Roztwór ten poddaje sie katalitycznej redukcji pod normalnym cisnieniem, stosujac 2,5 czesci objetosciowych ko¬ baltu Raney'a, w temperaturze pokojowej tak dlugo dopóki zostana zazbsorbowane 53 czesci objetosciowe wodoru. Nastepnie oddziela sie katalizator i odde- stylowuje rozpuszczalnik? Otrzymuje sie 0,620 czesci 3-(3-metylo-2-butenylo)-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-6, ll-dwumetylo-8-hydroksy-2,6-metanobenzazocyny-3 o barwie jasnobrazowej w postaci produktu przypo¬ minajacego karmel. Czystosc tego produktu oznaczona metoda chromatografii gazowej wynosi 87,3%. Suro¬ wy produkt oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej, otrzymujac 0,537 czesci czystego pro- duktu, który wykazuje wlasciwosci identyczne z wlasciwosciami zwiazku wzorcowego.

Roztwór 1,1 czesci izomeru a otrzymanego w spo¬ sób opisany w przykladzie XIII i 0,2 czesci gazowego amoniaku w 40 czesciach etanolu poddaje sie kata¬ litycznej redukcji, stosujac 2 czesci objetosciowe kobaltu Raney'a, pod normalnym cisnieniem, w tem¬ peraturze pokojowej dotad, dopóki nie zostana zaab¬ sorbowane 54 czesci objetosciowe wodoru. Produkt ten oczyszcza sie w sposób opisany powyzej, otrzy¬ mujac 0,575 czesci wagowe zadanego zwiazku, który ma wlasciwosci takie same jak zwiazek wzorcowy. ' '3 R 0^OCH2CH0 fYCH3 ^^™e¥^CH^0R ^CH2-<>-0R3 CH2 Wzór 17 Lub H R30^CH-CH0OR< wzór 27 Hzor 18 Schemat 4 ó Wzor 19 Cena zl 10,— LDA — Zaklad 2, Typo, zam. 1375/77 — 110 egz.

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania zwiazków heterocyklicznych o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 21, w którym X oznacza atom chlorowca, w obecnosci niz¬ szego ketonu alifatycznego w temperaturze od okolo —10 do okolo 30°C, przy czym otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie zwiazek o wzorze 2 poddaje sie redukcji w obecnosci kobaltu Raney'a i amo¬ niaku. N-CH2CH=CX /CH3 CH, Wzór I -CH2CH=C /CH3 V CH3 Wzór 10 CH3CH2CH /H3 CH, Wzór 1189 310 CHA^cH CH3 VM2 H3NCH2-<3 CH,NCH2-0\ V CH Wzor 3 N^ /CH,-0 eCHXH=C X X ttóhqczq dnicft' Cd schematu / N-CH2-CH=C\ CH, / 3 CH, m lVzor / Schemat i89 310 HO, CH, \© ch3n: xh2-o \ eCH2CH = C A Wzór 2 /CH3 redukcja Etap (H) \ CH, Schemat 2 3/NCH2CH=CN NCH, Wzór 1 cc/schematu 2 HO CH3 ipcH2-O-0Rs CH, Wzór 19 , \ tuklnacja Etap(F)x Etap(D) 3/NCH£0 I 3 CH, cijkiitacja OH Wzór 5 Wzór 3 ^T „¦¦ ^i, ^/^^3 X-CHZCH-Ci Efap(G) / A Un^n ">,, / Wzór 21 LH CH, CH3 NHR< HTOr 12 X'0CCH,-O 0C00R2 CH3 ^-^ U/1^ CH3 COCHfOOCOOR2 Wzór 13 , . Etap (A) CH, CH^NH, ^ ® benzcjlowanie R3O^>CH2CH0 (Vzor /7 R 0-O^CH-CH-C00R4 (Vzor /8 Liop (E) Etap(B) CH, Wzór 14 cijk/iracja CH&-* 3CH ) Wzór 15 0C00R2 Etap (Cj i Schemat 2 c.d.89 310 CU schematu 3 (1) redukcja (2) hydroliz CH. 1 CH CH CH £9" 3 CH, OH Wzór 25 0C00R' Wzor 20 benzi|lowanie Schemat 3 CH; CH (i) redukcja (Z) hydroliza PQjCH2-0 5 CH, OH Wzór 5 CH, KOCCHjO-OCOOR2 CH Ch/VcH2hQ j^J CH?^CH2-0 Wzor 22 n3 \ C0CH2-O-0C00R2 CH,^ X'0CCH2-Q0C00R2 CH^ CH3 NH2 Wzór 13 "'"* K Wzor 23 zh; \h Wzor 16 C0CHrQ-OC0OR: CH CH cijkliracja cijkllzacja Schemat 3 c.d. ,JgjCHK> 0C00R2 Wzor 2689 310 CH3V-N CH/ NHCHgO Wzór 22 R30^>CH2CH0 Wzór 17 lub R OOkCH-CHCOOR4 o Wzór 18 XH0 CH3 3 ^nJ^\/''S i T **