NO120231B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO120231B
NO120231B NO16600066A NO16600066A NO120231B NO 120231 B NO120231 B NO 120231B NO 16600066 A NO16600066 A NO 16600066A NO 16600066 A NO16600066 A NO 16600066A NO 120231 B NO120231 B NO 120231B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzofuran
bromo
ethyl
ethanol
methyl
Prior art date
Application number
NO16600066A
Other languages
English (en)
Inventor
J Wickens
J Osbond
G Fothergill
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO120231B publication Critical patent/NO120231B/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80Radicals substituted by oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzofuranderivater.
Nærværende oppfinnelse vedrcirer en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente benzofuranderivater med den generelle formel
hvor R betyr en lavere alkylgruppe, fortrinnsvis isopropyl,
Rl°g R2^etyr kl°r5brom eller lavere alkyl, og R^betyr • hydrogen eller lavere alkyl, idet minst en av R-^-^ er ^lor eller brom, og minst en er lavere alkyl,og syreaddisjonssalter av disse forbindelser.
Under lavere alkylgrupper er å forstå alkylgrupper med 1-<*>+ karbonatomer, f.eks. metyll, etyll, propyl, isopropyl, butyl, sek. butyl og tert. butyl. En interessant gruppe av de etter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen oppnålige forbindelser er de forbindelser med formel I, hvor R2betegner en mono-laverealkyl-substitusjon, særlig en metyll- eller etyll-substitusjon, så vel som syreaddisjonssalter av disse forbindelser. En annen interessant gruppe av de etter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen oppnålige forbindelser er de med formel I, hvor R-^betegner en bromsubstitusjon, så vel som syreaddisjonssalter av disse. Substituenten R er fortrinnsvis en isopropylgruppe.
Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved at man omsetter et halogenhydrin med den generelle formel
hvor R-p R2og R^har de foran angitte betydninger,og X betyr et klor- eller bromatom, eller et epoksyd med den generelle
formel
hvor R^, R2og R^har de foran angitte betydninger, med et amin med den generelle formel hvor R har den foran angitte betydning, og eventuelt overforer en således erholdt base til et syreaddisjonssalt. De som utgangsmaterialer anvendte halogenhydriner med formel II kan oppnås ved at man reduserer et halogenketon med den generelle formel
hvor R-^, R2, R^og X har den foran angitte betydning, med et alkalimetallborhydrid eller med aluminiumisopropoksyd i isopropanol.
Reduksjonen av et halogenketon med formel V med et alkalimetallborhydrid (i særdeleshet med natriumborhydrid) gjennomføres fortrinnsvis ved en temperatur på ca. 20°C eller under, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 0° og 20°C. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et inert opplosningsmiddel. Egnede opplosningsmidler er f.eks. lavere alkanoler, som etanol og vandig dioksan. Reduksjonen av et halogenketon med formel V med aluminiumisopropoksyd i isopropanol finner fortrinnsvis sted ved oket temperatur.
Epoksydene med formel III kan oppnås ved dehydrohalogenering av halogenhydriner med formel II.
Denne dehydrohalogenering finner fortrinnsvis sted ved behandling av halogenhydrinet ved værelsetemperatur med et alkalimetallhydroksyd, f.eks. kaliumhydroksyd, hvilket er opplost i en lavere alkanol, f.eks. metanol, eller er suspendert i et ikke-polart organisk opplosningsmiddel, f.eks. benzen.
Halogenketonene med formel V kan f.eks. oppnås ved klorering eller bromering av de tilsvarende laverealkyl-substituerte fenoler, omdannelse av klorerings- eller bromeringsproduktet til det tilsvarende substituerte salicylaldehyd, overforing av det substituerte salicylaldehyd til et alkalimetallsalt, omsetning av dette salt med kloraceton og klorering eller bromering av det således erholdte substituerte 2-acetyl-benzofuran. Kloreringen eller bromeringen av den laverealkyl-substituerte fenol kan finne sted ved at man leder gassformig klor eller brom gjennom en opplosning av fenolen i et inert organisk opplosningsmiddel, f.eks. kloroform eller eddiksyre, ved en temperatur på mellom ca. 0°C og 20°C. Overforingen av,klorerings- eller bromeringsproduktet til det tilsvarende substituerte salicylaldehyd kan gjennomfores etter kjente metoder, f.eks. under anvendelse av diklormetyll-metylleter og titan-tetraklorid i metylenklorid eller under anvendelse av heksametylentetramin under betingelsene av en DUFF-reaksjon. Om-dannelsen av det substituerte salicylaldehyd til et alkalimetallsalt kan finne sted ved hjelp av et alkalimetallhydroksyd i en lavere alkanol, f.eks. ved hjelp av etanolisk kaliumhydroksyd. Reaksjonen av alkalimetallsaltet med kloraceton finner fortrinnsvis sted i et inert organisk opplosningsmiddel, f.eks. i en lavere alkanol, som etanol. Kloreringen av reak-sjonsproduktet gjennomfores fortrinnsvis under anvendelse av sulfurylklorid, mens bromeringen fortrinnsvis finner sted ved behandling med brom i et inert organisk opplosningsmiddel som eter, eller ved behandling med kobber-(II)-bromid i en blanding av etyllacetat og kloroform.
Omsetningen av et halogenhydrin med formel II med et amin med formel IV finner sted i nærvær av et syrebindende middel. Fortrinnsvis oppvarmes halogenhydrinet med minst 1 mol av et amin i nærvær av det syrebindende middel, og da fortrinnsvis ved en temperatur mellom 50° og 100°C. Egnede syrebindende midler er f.eks. alkalimetallkarbonater, pyridin eller, ifolge en fore-trukken utfbrelsesform, et overskudd av aminet med formel IV. Folgelig gjennomfores denne omsetning fortrinnsvis under anvendelse av minst to mol av aminet pr. mol halogenhydrin. Oppvarmingen av reaksjonsblandingen kan gjennomfores i nærvær
av et inert organisk opplosningsmiddel, f.eks. i nærvær av etanol. I de tilfeller, hvor det ikke er nodvendig å lose det syrebindende middel, er imidlertid et opplosningsmiddel ikke ubetinget nodvendig. Videre kan oppvarmingen gjennomfores i et lukket kar og dette er særlig fordelaktig når lett-flyktige aminer med formel IV anvendes som utgangsmaterialer.
Omsetningen av et epoksyd med formel III med et amin med formel IV kan skje ved oppvarming av epoksydet sammen med aminet ved f.eks. 50 til 100°C. Fortrinnsvis anvendes her et overskudd av aminet. Denne omsetning kan også gjennomfores i et inert organisk opplosningsmiddel, f.eks. i benzen, ved romtemperatur og i nærvær av bortrifluorid-eterat.
Forbindelsene med formel I inneholder et asymmetrisk karbon-atom og oppnås derfor i form av et stereoisomert racemat. Dette racemat kan hvis onsket, skilles etter i og for seg kjente metoder , f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av saltene i de optiske isomerer.
Benzofuranderivatene med den generelle formel I danner syre-addis jonssalter med uorganiske syrer, f.eks. med saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, så vel som med organiske syrer, f.eks. med eddiksyre, vinsyre, sitronsyre, toluensulfon-
syrer og lignende.
Forbindelsene med formel I, hvor R er en isopropylgruppe, opp-viser en særlig fordelaktig kombinasjon av egenskaper. Som amin med formel IV anvendes derfor fortrinnsvis isopropylamin.
Fra det norske patent nr. 111 679 er tilsvarende benzofuranderivater kjent som ikke ei"substituert i benzenringen og som motvirker en stimulering av hjertekontraksjonen eller tachycardia. Forbindelsene som fremstilles etter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen har imidlertid sterkere antitachy-cardia-virkningo De er derfor anvendelige ved behandlingen av hjertesykdommer som hjertearhythmie og angina pectoris.
En særlig virksom forbindelse er 2-(2-isopropylamino-l-hydroksy-etyll)-5-metyll-7-brom-benzofuran. Denne forbindelse og dens syreaddisjonssalter er derfor særlig foretrukket. Andre fore-trukne forbindelser er 2-(2-isopropylamino-l-hydroksy-etyll)-5-brom-6,7-dimetyll-benzofuran, 2-(2-isopropylamino-l-hydroksy-etyll)-5-brom-7-metyll-benzofuran og 2-(2-isopropylamino-l-hydroksy-etyll)-5-brom-7-etyll-benzofuran, så vel som deres syreaddisjonssalter.
Fremgangsmåteproduktene kan finne anvendelse som legemiddel i form av farmasøytiske preparater, hvilke inneholder disse produkter i blanding med et for det enterale, perkutane eller parenterale administrasjon egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk inert bæremateriale, som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, polyalkylenglykoler, vaselin osv.. De farmasoytiske preparatene kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier, kapsler; i halvfast form, f.eks. som salver;"eller i flytende form, f.eks. som oppløs-ninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og henh. eller inneholder hjelpestoffer, som konserverings-, stabiliserings-, fuktnings- eller emulgermiddel, salter til forandring av det osmotiske trykk eller puffer. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.
Eksempel 1
En opplosning av 27,27 g (0,09 mol) 2-(2-klor-l-hydroksy-etyll)-5-brom-6,7-dimetyll-benzofuran og<*>+7 ml (0,5^ mol) isopropylamin i l80 ml isopropanol oppvarmes 1 2h timer under tilbakelop. Deretter fjernes isopropanolen og det overskytende isopropylamin ved inndamping under redusert trykk, og den faste rest rystes i et overskudd av vandig 2-n natriumkarbonatopplosning og filtreres. Filterresten rystes ennå to ganger med vann og filtreres nok en gang, suges deretter tort og krystalliseres fra etanol, hvorved man oppnår 16,6 g 2-(2-isopropylamino-l-hydroksy-etyll)-5-brom-6,7-dimetyll- benzofuran med smeltepunkt 135-138°C
Det herved som utgangsmateriale anvendte 2-(2-klor-l-hydroksy-etyll)-5-brom-6,7-dimetyll-benzofuran kan oppnås på fblgende måte: En blanding av 50,25 g (0,2? mol) lf-brom-2,3-dimetyll-fenol", 18,75 g paraformaldehyd og 18,75 g heksametylentetramin oppvarmes til en smelte og rores til en pasta. Denne blanding tilsettes under ytterligere roring 75 ml iseddik ilopet av 1 time, hvorved temperaturen for blandingen holdes ved 100°C (badtemperatur 125°C). Deretter tilsettes ilopet av 2 timer 20,ml konsentrert svovelsyre, hvorved temperaturen for blandingen holdes ved 118-120°C (badtemperatur l<l>f0°C). Etter av-sluttet svovelsyretilsetning rores blandingen ennå i 15 minutter ved en temperatur på 118°C. Deretter helles blandingen i varmt vann og dampdestilleres. Det vandige destillat ekstraheres med kloroform, og kloroformekstraktet vaskes med vann og torkes over natriumsulfat. Etter avdamping av kloroformen under redusert trykk forblir >+3 g av et gult fast stoff tilbake. Dette råmateriale krystalliseres fra etanol, hvorved man oppnår 35>2 g 5-brom-3j^—dimetyll-salicylaldehyd med smeltepunkt 73-7^°C.
22,9 g (0,1 mol) 5-t>rom-3 ,^-dimetyll-salicylaldehyd suspenderes i 100 ml etanol, hvorpå den erholdte suspensjon tilsettes en
opplosning av 6,1 g kaliumhydroksyd i 75 ml etanol dråpevis og under rbring ilopet av 15 minutter. Herved opploser seg i begynnelsen 5-t>rom-3,^-dimetyll-salicyl'aldehydet, men faller deretter ut i form av kaliumsaltet. Deretter tilsettes 8,5 ml (0,1 mol + 5%) kloraceton dråpevis og under rbring ilopet av 15 minutter, hvorved temperaturen for blandingen stiger til i+2°C. Den rores deretter ennå i 2 timer, hvorpå opplosningsmidlet avdampes under redusert trykk. Avdampingsresten tilsettes vann, og blandingen ekstraheres tre ganger med kloroform. De forente ekstrakter vaskes 1 gang med vann og tbrkes over natriumsulfat. Den torre opplosning filtreres, og filtratet inndampes. Inndampingsresten krystalliseres fra etanol, hvorved man oppnår 16 g 2-acetyl-5-brom-6,7-dimetyll-benzofuran i form av krystaller med et smeltepunkt på 137-13955°C. En opplosning av 13j36 g (0,05 mol) av det således erholdte 2-acetyl-5-brom-6,7-dimetyll-benzofuran i 75 ml kloroform tilsettes dråpevis og under rbring ilopet av 10 minutter<*>f,3 ml sulfurylklorid. Blandingen bringes deretter langsomt ilopet av 1/2 time til koking og holdes i 2 timer under tilbakelbp. Så avkjbles blandingen, helles i en isvannblanding og ekstraheres tre ganger med' kloroform. Ekstraktene vaskes med 2-n natriumkarbon-atopplbsning og derpå med vann og tbrkes over natriumsulfat. Den etter avdamping av opplbsningsmidlet under redusert trykk tilbakeblivende rest krystalliseres fra etanol/metanol, hvorved man oppnår 9?2 g 2-kloracetyl-5-brom-6,7-dimetyll-benzofuran med smeltepunkt 135-1^0°C. Ved omkrystallisasjon fra etanol oppnår man 7 g av denne substans med et smeltepunkt på lVl-lMf°C.
<>>+2,2 g (0,1^3 mol) 2-kloracetyl-5-brom-6,7-dimetyll-benzofuran suspenderes i en blanding av 210 ml dicksan og 35 ml vann, og den erholdte suspensjon avkjbles til 0°C. Deretter tilsettes denne suspensjon 3?99g natriumborhydrid ved en temperatur på 0° til 5°C porsjonsvis og ilopet av 1/2 time, og blandingen rores deretter ved 20°C i 3 timer. Den etter avdamping av opplbsningsmidlet under redusert trykk tilbakeblivende rest behandles med vann og ekstraheres tre ganger med eter. Ekstraktene vaskes med vann og tbrkes over vannfritt natriumsulfat.
Den torre opplosning filtreres, og filtratet inndampes, hvorved man oppnår et gullig fast stoff, som etter krystallisasjon fra benzen/petroleter gir 35^3g 2-(2-klor-l-hydroksy-etyll)-5-brom-6,7-dimetyll-benzofuran i form av fargelose nåler med et smeltepunkt på 100-102°C.
Eksempel 2
Ca. 0,05 mol 2-(2-klor-l-hydroksy-etyll)-5-brom-7-metyll-benzofuran og 0,2 mol (12 g) isopropylamin oppvarmes i 50 ml etanol i 2h timer under tilbakelbp. Den etter avdamping av opplbs-'ningsmidlet og det overskytende isopropylamin under redusert trykk tilbakeblivende faste rest utrystes mellom eter og fortynnet saltsyre. Den vandige sure fase vaskes med eter, inn-stilles basisk ved tilsetning av fortynnet vandig natriumhydrok-sydopplosning og ekstraheres tre ganger med eter. De forente eterekstrakter vaskes med vann og tbrkes over natriumsulfat.
Ved avdamping av opplosningsmidlet oppnår man et brunt fast stoff, som etter krystallisasjon fra petroleter (kokeområde 60-80°C) gir 9 g 2-(2-isopropylamino-l-hydroksy-etyll)-5-brom-7-metyll-benzofuran i form av brunlige krystaller med et smeltepunkt på 120-130°C. Hydrokloridet av denne base smelter etter omkrystallisasjon fra etanol/eter ved 158-159°C. Det herved som utgangsmateriale anvendte 2-(2-klor-l-hydroksy-etyll)-5-brom-7-metyll-benzofuran kan fremstilles på folgende måte: En opplosning av 10,8 g (0,05 mol) 5-brom-3-metyll-salicylaldehyd i 100 ml etanol tilsettes dråpevis og under rbring ved romtemperatur ilopet av 10 minutter en opplosning av 3?1 g kaliumhydroksyd i 30 ml etanol. Den erholdte gule opplosning tilsettes dråpevis<!>+,8 g kloraceton ilopet av 15 minutter. Blandingen rores deretter ved romtemperatur i 20 timer, helles
i 500 ml vann og ekstraheres 2 ganger med kloroform. De forente ekstrakter vaskes med fortynnet natriumhydroksydopplbsning og så med "vann og tbrkes over natriumsulfat. Den etter avdamping av opplosningsmidlet tilbakeblivende rest krystalliseres fra etanol, hvorved man oppnår 9?3g 2-acetyl-5-brom-7-metyll-benzofuran i form av fine gule nåler med et smeltepunkt på
122-123°C
En opplosning av 7,6 g (0,03 mol) 2-acetyl-5-brom-7-metyll-benzofuran i 30 ml kloroform tilsettes dråpevis og under rbring ilopet av 10 minutter<*>f,9 g (0,03 mol + 20$) sulfurylklorid. Blandingen oppvarmes deretter i 3 timer under tilbakelop, avkjbles og helles på is. Etter skilling av de to faser ekstraheres den vandige fase med kloroform. Ekstraktet forenes med den organiske fase, vaskes med 2-n natriumkarbonatopplosning og så med vann og tbrkes over natriumsulfat. Den torre opplosning filtreres, og filtratet inndampes under redusert trykk. Den faste inndampingsrest krystalliseres fra etanol, hvorved man oppnår 7,1 g 2-kloracetyl-5-brom-7-metyll-benzofuran i form av fine hvite nåler med et smeltepunkt på 13^-137°C.
lh, h g (0,05 mol) av det således erholdte 2-klor-acetyl-5-brom-7-metyll-benzofuran opploses i en blanding av 100 ml dioksan og20 ml vann, og den erholdte opplosning avkjbles til 0°C. Deretter tilsettes porsjonsvis ilopet av 1/2 time 1,2 g (0,025 mol + 20%) natriumborhydrid, og blandingen rores ved romtemperatur i 2 timer. Den etter avdamping av dioksanet under redusert trykk tilbakeblivende rest tilsettes 200 ml vann og ekstraheres to ganger med eter. De forente ekstrakter vaskes med vann og torkes over natriumsulfat. Etter inndamping oppnår man rå 2-(2-klor-l-hydroksy-etyll)-5-brom-7-metyll-benzofuran i form av en svak gul olje. Denne kan, uten å bli renset, anvendes som utgangsmateriale i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte.
Eksempel
Analogt den i eksempel 2 beskrevne metode oppnår man ved omsetning av 2-(2-klor-l-hydroksy-etyll)-5-metyll-7-brom-benzofuran med isopropylamin 2-(2-isopropylamino-l-hydroksy-etyll)-5-metyll-7-brom-benzofuran, som etter krystallisasjon fra petroleter (kokeområde 60-80°) smelter ved 107°C. Hydrokloridet av denne base smelter etter omkrystallisasjon.fra etanol/ eter ved 136-138°C.
Det herved som utgangsmateriale anvendte 2-(2-klor-l-hydroksy-etyll) -5-metyll-'7-brom-benzofuran kan oppnås analogt den 1 eksempel 2 beskrevne metode ved omsetning av 3-tTom-5-metyll-salicylaldehyd med kloraceton til 2-acetyl-7-brom-5-metyll-benzofuran (smeltepunkt 85°C), klorering av det sistnevnte under dannelse av 2-kloracetyl-7-brom-5-metyll-benzofuran
(smeltepunkt 131-133°C etter omkrystallisasjon fra etanol), og
. reduksjon av det sistnevnte.
Eksempel h
Analogt eksempel 2 omsettes 2-(2-klor-l-hydroksy-etyll)-U-metyll-5j7-dibrom-benzofuran med isopropylamin, hvorved man oppnår 2-(2-isopropylamino-l-hydroksy-etyll)- k— metyll- 5, 7-dibrom-benzofuran i form av grå krystaller med et smeltepunkt på 123-125°C. Hydrokloridet av denne base, hvilket faller ut i form av hvite krystaller, smelter etter omkrystallisasjon fra etanol/eter ved 200-201°C.
Det herved som utgangsmateriale anvendte 2-(2-klor-l-hydroksy-etyll) -!+-metyll-5)7-dibrom-benzofuran kan oppnås analogt de tilsvarende angivelser i eksempel 2 ved omsetning av 3>5~dibrom-6-metyll-salicylaldehyd med kloraceton til 2-acetyl-<L>t— metyll-5,7-dibrom-benzofuran (smeltepunkt 162-163°C etter omkrystallisas jon fra etanol), klorering av det sistnevnte under dannelse av 2-kloracetyl-5>7-d.ibrom-lf-metyll-benzofuran
(smeltepunkt l87-l88°C etter krystallisasjon fra etanol) og reduksjon av det sistnevnte.
Eksempel 5
Analogt den i eksempel 2 beskrevne metode oppnår man ved omsetning av 2-(2-klor-l-hydroksy-etyll)-5-brom-7-etyll-benzofuran med isopropylamin 2-(2-isopropyl-amino-l-hydroksy-etyll)-5-brom-7-etyll-benzofuran. Hydrokloridet av denne base smelter ved 102-10<l>f°C etter omkrystallisas jon fra etanol/eter.
Det herved som utgangsmateriale anvendte 2-(2-klor-l-hydroksy- etyll)-5-brom-7-etyll-benzofuran kan oppnås analogt de tilsvarende angivelsene i eksempel 2 ved omsetning av 3-e"tyll-5-brom-salicylaldehyd med kloraceton til 2-acetyl-5-brom-7-etyll-benzofuran (smeltepunkt 68-70°C), klorering av det sistnevnte under dannelse av 2-kloracetyl-5-brom-7-etyll-benzofuran (smeltepunkt 108-110°C etter omkrystallisasjon fra etanol) og reduksjon av det sistnevnte.
Eksempel 6
0,6 g 2-(l,2-epoksy-etyll)-5-brom-6,7-dimetyll-benzofuran og 0,8 g isopropylamin i 30 ml av en 1:1 blanding av metanol og benzen oppvarmes ved tilbakeldp i 2h timer. Den resulterende blanding avkjoles og opplosningsmidler og overskytende isopropylamin fordampes under redusert trykk. Resten opploses i
eter og den således oppnådde opplosning ekstraheres med fortynnet vandig hydrogenklorid. Det vandige, sure ekstrakt vaskes en gang med eter, gjores basisk med fortynnet vandig natriumhydrok-sydopplosning og ekstraheres to ganger med eter. De forenede ekstrakter vaskes med vann og med saltvann, torkes over vannfritt natriumsulfat og fordampes. Den tilbakeblivende faste rest krystalliseres fra etanol for å gi 0,15 g 2-(2-isopropyl-amino-l-hydroksy-etyll)-5-brom-6,7-dimetyll-benzofuran med smeltepunkt 133-13<1>+<0>C. Dette produkt er vist ved tynnskikts-kromatografi, kjernemagnetiskresonans-spektroskopi og bland* — smeltepunkt, å være identisk med det ifolge eksempel 1 oppnådde .
2-(1,2-epoksy-etyll)-5-brom-6,7-dimetyll-benzofuran anvendt som utgangsmateriale kan oppnås som folger: En opplosning av 60,6 g (0,2 mol) 2-(2-klor-l-hydroksy-etyll)-5-brom-6,7-dimetyll-benzofuran (oppnådd som beskrevet i eksempel 1) i 120 ml torr benzen tilsettes dråpevis ved romtemperatur over en periode på 0,5 timer til en rort suspensjon av ho g pulverisert kaliumhydroksyd i 250 ml torr benzen. Den resulterende blanding rores i 2 timer og filtreres så. Filtratet vaskes noytralt med vann, torkes over vannfritt natriumsul-
fat og fordampes. Den gule faste rest krystalliseres fra etanol for å gi 37?0 g 2-(1,2-epoksy-etyll)-5-brom-6,7-dimetyll-benzofuran som lysegule krystaller med smeltepunkt 72-73°C.
Eksempel 7
26 g rått 2-(2-brom-l-hydroksy-etyll)-5-klor-7-metyll-benzofuran og 32,3 g (0,5^ mol) isopropylamin i 100 ml isopropanol oppvarmes ved tilbakelbp i 2^ timer. Den resulterende blanding avkjoles og opplosningsmiddel og overskytende isopropylamin fordampes. Den resulterende gummi fordeles mellom eter og fortynnet hydrogenklorid. Den vandige sure opplosning separeres, vaskes med eter, gjores basisk med fortynnet vandig natrium-hydroksydopplosning og ekstraheres to ganger med eter. De forenede ekstrakter vaskes med vann og med saltvann, torkes over vannfri natriumsulfat og fordampes. Den resulterende gule faste rest krystalliseres fra etyllacetat for å gi 6, h g 2-(2-isopropylamino-l-hydroksy-etyll)-5-klor-7-metyll-benzofuran med smeltepunkt 110-112°C. Det tilsvarende hydroklorid smelter ved 175-177°C [etter omkrystallisasjon fra etanol/(etyllacetat)] . 2-(2-brom-l-hydroksy-etyll)-5-klor-7-metyll-benzofuran anvendt som utgangsmateriale kan oppnås som folger: En opplosning av 20 g kaliumhydroksyd i 270 ml etanol tilsettes over en periode på 0,25 timer ved romtemperatur til en rbrt opplosning av 56,8 g (0,33 mol) 5-klor-3-metyll-salicylaldehyd i 330 ml etanol. 28 ml (0,3*+ mol) klor-aceton tilsettes dråpevis til den resulterende blanding over en periode på 0,5 timer, så rores blandingen natten over ved romtemperatur. Massen av etanol fordampes deretter under redusert trykk, vann tilsettes til resten og den vandige blandingen ekstraheres to ganger med metylenklorid. De forenede ekstrakter vaskes med vann og med saltvann, torkes over vannfritt natriumsulfat og fordampes.
Den resulterende faste rest krystalliseres fra etanol for å gi 3<*>+,7 g 2-acetyl-5-klor-7-metyll-benzofuran med smeltepunkt 113-115°C.
55-?5 g (0,15 mol) trimetyllfenylammoniumperbromid tilsettes i en eneste porsjon ved romtemperatur til en rbrt opplosning av 31,3 g (0,15 mol) 2-acetyl-5-klor-7-metyll-benzofuran i 300 ml torr tetrahydrofuran. Den resulterende blanding rores i 2 timer (ilopet av hvilket tidsrom trimetyllfenylammoniumbromid felles ut), helles så i et stort overskudd av vann og ekstraheres to ganger med eter. De forenede ekstrakter vaskes i rekkefolge med vandig natriumbikarbonatopplbsning, vann og saltvann, torkes over vannfritt natriumsulfat og fordampes. Den krystallinske rest omkrystalliseres to ganger fra etanol for å gi 26,3 g 2-bromacetyl-5-klor-7-metyll-benzofuran med smeltepunkt 108-111°C.
2,2 g natriumborhydrid tilsettes porsjonsvis over en periode på 0,5 timer ved romtemperatur til en rort opplosning av 26,2 g (0,09 mol) 2-bromacetyl-5-klor-7-metyll-benzofuran i l80 ml etanol og den resulterende blanding rores ved romtemperatur i 3 timer. Etanol fordampes så under redusert trykk og resten fortynnes med vann og ekstraheres to ganger med eter. De forenede ekstrakter vaskes med vann og med saltvann, tbrkes over vannfritt natriumsulfat og fordampes for å gi 26 g rått 2-(2-brom-l-hydroksy-etyll)-5-klor-7-metyll-benzofuran.
Eksempel 8
0,05 mol 2-(2-brom-l-hydroksy-etyll)-5-brom-6,7-dimetyll-benzofuran reagerer under tilbakelbp i h2 timer med 36,5 g (0,5 mol) tertbutylamin i 80 ml etanol. Produktet opparbeides sem beskrevet i eksempel 1 og isoleres som hydrokloridet. 5>1 g 2-(2-tert-butylamino-l-hydroksy-etyll)-5-brom-6,7-dimetyll-benzofuran-hydroklorid oppnås som brungule krystaller fra etanol/eter med smeltepunkt 202<0>C„
2-(2-brom-l-hydroksy-etyll)-5-brom-6,7-dimetyll-benzofuran anvendt som utgangsmateriale kan fremstilles som folger: 26,7 g (0,1 mol) 2-acetyl-5-brom-6,7-dimetyll-benzofuran (fremstilt ifolge eksempel 1) behandles med 37?6 g (0,1 mol)
trimetyllfenylammoniumperbromid i 300 ml torr tetrahydrofuran. Produktet opparbeides på vanlig måte for å gi 30,3 g 2-bromacetyl-5-brom-6,7-dimetyll-benzofuran som brune prismer med smeltepunkt 128-130°C (fra etanol).
17>3g (0,05 mol) 2-bromacetyl-5-brom-6,7-dimetyll-benzofuran behandles med 2 g (0,05 mol) natriumborhydrid i 180 ml vandig dioksan (5:1) ved romtemperatur. Blandingen opparbeides som beskrevet i eksempel 1 for å gi 2-(2-brom-l-hydroksy-etyll)-5-brom-6,7-dimetyll-benzofuran.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzofuranderivater med den generelle formel
hvor R betyr en lavere alkylgruppe, fortrinnsvis isopropyl, R^ og R2hver betyr klor, brom eller lavere alkyl, og R^ betyr hydrogen eller lavere alkyl, idet minst en av R-^-R^ er klor eller brom, og minst en er lavere alkyl, og av deres syre-addis jonssalter ,karakterisert vedat man omsetter et halogenhydrin med den generelle formel hvor R^, R2og Rt har de ovenfor angitte betydninger,og X betyr et klor- eller bromatom, eller et epoksyd med den generelle formel hvor R-p R2og R^har de ovenfor angitte betydninger, med et amin med formel
hvor R har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt overforer en således erholdt base til et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte etter krav 1,karakterisertved at man omsetter et utgangsmateriale med formelen II eller III, hvor R^betyr brom, B.^ metyllgruppen og R^hydrogen, med isopropylamin.
NO16600066A 1965-12-15 1966-12-14 NO120231B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5321065A GB1106059A (en) 1965-12-15 1965-12-15 Novel benzofuran derivatives and a process for the manufacture thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO120231B true NO120231B (no) 1970-09-21

Family

ID=10466999

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO16600066A NO120231B (no) 1965-12-15 1966-12-14

Country Status (14)

Country Link
BE (1) BE690934A (no)
BR (1) BR6685348D0 (no)
CH (1) CH477432A (no)
DE (1) DE1543673C3 (no)
DK (1) DK123772B (no)
ES (1) ES334476A1 (no)
FI (1) FI47660C (no)
FR (2) FR6045M (no)
GB (1) GB1106059A (no)
IL (1) IL26795A (no)
MY (1) MY6900390A (no)
NL (1) NL6616724A (no)
NO (1) NO120231B (no)
SE (1) SE346105B (no)

Also Published As

Publication number Publication date
NL6616724A (no) 1967-06-16
FR1504310A (fr) 1967-12-01
SE346105B (no) 1972-06-26
DK123772B (da) 1972-07-31
MY6900390A (en) 1969-12-31
FR6045M (no) 1968-05-20
CH477432A (de) 1969-08-31
DE1543673B2 (de) 1974-10-03
GB1106059A (en) 1968-03-13
DE1543673A1 (de) 1969-09-11
FI47660C (fi) 1974-02-11
IL26795A (en) 1970-06-17
BR6685348D0 (pt) 1973-12-27
FI47660B (no) 1973-10-31
BE690934A (no) 1967-06-09
ES334476A1 (es) 1968-02-01
DE1543673C3 (de) 1975-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO167947B (no) Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier
BR112014030091B1 (pt) processos para produzir certos 2-(piridina-3-il)tiazóis
CA2316944A1 (en) Aminoguanidinehydrazone derivative, production and use thereof
NO814239L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater
DK151260B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af spiro-thienohydantoinderivater.
NO140069B (no) Pulverformet, lagringsbestandig vaskemiddelblanding
NO146540B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av furocumariner
NO762661L (no)
NO743534L (no)
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
NO770161L (no) Tiazolidinderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling.
NO120231B (no)
CZ281377B6 (cs) Thiadiazinony, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi
NO120583B (no)
US4067873A (en) Certain 1-amino-3-(1-isoquinolinyl)oxy-2-propanol derivatives
DK141531B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-metyl-9,10-dihydro-d-lysergsyreallylamid eller syreadditionssalte deraf.
NO121896B (no)
NO149775B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fenyl-pyridylamin-derivater med antidepressiv virkning
NO880922L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzodioksolderivater.
NO164352B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive, antivirale, substituerte isoksazolderivater.
NO781712L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av 4-hydroksytiazolidin-2-tion
US3268529A (en) 3-cyanoalkyl substituted 4-(3h)-quinazolinones
NO134767B (no)
NO177962B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5Ådecan-derivater
NO118809B (no)