NL8400747A - Medische inrichting. - Google Patents

Description

I «S

> - 1 -

Medische inrichting.

De uitvinding heeft betrekking op een medische inrichting, in het bijzonder op een die in staat is 5 sterilisatie door straling te weerstaan. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een medische inrichting, zoals de buis voor een toedieningsset, die gemaakt is van vinyl-chloridehars en daarom in staat is sterilisatie door straling te weerstaan.

10 Tot nog toe is het gebruikelijk geweest voor dergelijke medische inrichtingen zoals bloedzakken, oplossings-toedieningssets en catheters om eerst gesteriliseerd te worden zoals door natte sterilisatie of door de inwerking van een sterilisatiemiddel, zoals ethyleenoxydegas en daarna gedaan 15 te worden in respektievelijke verpakkingen, die eveneens tevoren gesteriliseerd zijn, of door hen eerst te doen in respektievelijke verpakkingen en daarna in situ te onderwerpen aan sterilisatie.

In het geval van de thermische sterilisatie echter is er een probleem ontstaan doordat de synthetische hars, die men gebruikt 20 voor dergelijke medische inrichtingen, vereist wordt een warmte-weerstand te bieden aan de sterilisatiewarmte en zeer weinig toe te geven aan thermische deformatie. In het geval van de sterilisatie met ethyleenoxydegas, is er het probleem ontstaan dat na de sterilisatie een hoop tijd verloren gaat alvorens de 25 gesteriliseerde medische inrichtingen klaar zullen zijn doordat zij vrij zijn van ethyleenoxydegas.

Als methode voor het bewerkstelligen van de vereiste sterilisatie zonder dat daarbij warmte of een sterili-seringsmiddel vereist is, is onlangs de sterilisatiemethode 30 door straling voorgesteld. Daar deze methode wordt uitgevoerd bij lage temperatuur, is het niet langer vereist dat het materiaal van de medische inrichtingen in staat moet zijn te weerstaan aan warmte en thermische deformatie en ontstaat niet het probleem hoe men dergelijke medische inrichtingen moet han-35 8400747 t f - 2 - teren. Niettemin veroorzaakt het gebruik van straling hij bestraalde medische inrichtingen ongunstige effekten, zoals verslechtering en verkleuring. In het bijzonder brengen medische inrichtingen vervaardigd uit of waarbij gebruik gemaakt wordt 5 van flexibele fenylchloridehars, bij sterilisatie door straling het probleem mede, dat zij niet door de veiligheidsproef komen, die alle medische inrichtingen moeten doorstaan. Zo bestaat bijvoorbeeld de vinylchlorideharssamenstelling, die populair geworden is voor gebruik in medische inrichtingen uit 100 gew.

10 delen polyvinylchloride, 30-80 gew.delen d-i-2-ethylhexylf talaat, ongeveer 0,01-5 gew.delen van een calcium-zink type metaalzeep als stabilisator, ongeveer 0-10 gew.delen geepoxydeerde sojaolie als een hulpstabilisator, en eventueel ongeveer 0-5 gew.delen glijmiddel. Wanneer men een gevormd voorwerp van een dergelijke 15 buigzame vinylchloridehars steriliseert door blootstelling aan straling en daarna beproeft volgens de "Standard for Blood Bag Set made of Vinyl Chloride Resin" (Ministry of Health and Welfare Standard), Notification No. SHOWA 40(1965)-448 van het ministerie van gezondheid en welzijn of de "Method for Testing Plastic 20 Containers for Transfusion (Pharmacopoeial Standard)" van de tiende gewijzigde algemene beproevingsmethodes no. 42 van de Japanse Farmacopëe om te bepalen of het gevormde voorwerp al of niet enig extrakt zal doorlaten of het extrakt, indien doorgelaten, hemolyse zou veroorzaken, zijn de resultaten verkregen 25 door de bestraling in een dosering van 3 Mrads gebleken de tole-reerbare grenzen te overschrijden. De hars is dus gebleken verwerpelijk te zijn als een materiaal voor medische inrichtingen bestemd om gesteriliseerd te worden door straling. Wanneer men het extrakt uit het gevormde voorwerp onderwerpt aan de cel-30 giftigheidsproef ontworpen om zeker te zijn van meer betrouwbare veiligheid van houders, is het gebleken merkbare giftigheid te bezitten.

Tot nog toe is een stabilisator, zoals zink-stearaat, calciumstearaat of magnesiumstearaat opgenomen in de 35 vinylchloridehars. De hoeveelheid van de stabilisator is echter 8400747 - 3 - f « groter* Een dergelijke stabilisator werkt ook als een smeermiddel, en het zweet dus uit aan het oppervlak gedurende de vorming.

Als harssamenstelling voor medisch gebruik is een samenstelling bestaande uit 100 gew.delen van een vinyl-5 chloridehars, 5-200 gew.delen van een ethyleen-koolmonoxyde- vinylacetaatcopolymeer en 0,001-10 gew.delen gepoederd magnesium-oxyde of calciumoxyde bekend (zie het ter visie gelegde Japanse octrooischrift Sho 56(1981)-41240). Het ethyleen-koolmonoxyde-vinylacetaatcopolymeer levert als verwekingsmiddel azijnzuur 10 gedurende de vorming in de warmte en het azijnzuur wordt geneutraliseerd door magnesiumoxyde of calciumoxyde. De bovengenoemde -samenstelling kan echter slechts worden gevormd beneden 120° C. Wanneer men de samenstelling verhit boven 120° C wordt de af- ____.— ' splitsing van azijnzuur bevorderd. Wanneer men de medische 15 inrichting vervaardigd uit de samenstelling steriliseert door bestraling, levert dit azijnzuur op, dat geextraheerd zal worden in de medische oplossing of het bloed.

Het is daarom een doel van de uitvinding te voorzien in een verbeterde medische inrichting.

20 Een ander doel van de uitvinding is te voor zien in een medische inrichting die in staat is te weerstaan aan sterilisatie door straling.

Nog een ander doel van de uitvinding is te voorzien in een medische inrichting die bij blootstelling aan 25 straling spaarzaam extrakt afgeeft, dat minimale hemolyse veroorzaakt en geen giftigheid vertoont.

Nog een ander doel van de uitvinding is te voorzien in een vinylharssamenstelling voor medisch gebruik.

De boven beschreven doeleinden worden bereikt 30 volgens de uitvinding door te voorzien in een medische inrichting, die gemaakt is uit een harsverbinding bestaande uit 100 gew.delen vinylchloridehars, 0,001-5 gew.delen van tenminste een metaal-oxyde gekozen uit de groep bestaande uit magnesiumoxyde, calcium— oxyde en zinkoxyde, en 5-200 gew.delen van een weekmaker.

35 De uitvinding is ook een medische inrichting, * .

9 8400747 i * - 4 - waarin het gehalte aan metaaloxyde in het trajekt van 0,005-3 gew.delen valt op basis van onderdelen van het vinylchloridehars-gehalte. De uitvinding is ook een medische inrichting, waarin * de erin zittende weekmaker een dialkylftalaat is (de twee alkyl- 5 groepen hebben elk nagenoeg 6-13 koolstofatomen) . De uitvinding is ook een medische inrichting, waarin het dialkylftalaat, dat daarin zit als weekmaker, wordt voorgesteld door de algemene formule 1, waarin m en n elk een getal voorstellen met de waarde van nagenoeg 6-12, mits het gemiddelde van de twee getallen niet 10 groter is dan 11,5. De uitvinding is ook een medische inrichting, waarin de getallen voorgesteld door m en n in de algemene formule 1 beide nagenoeg 7-12 en het gemiddelde van de twee getallen niet groter is dan 11, en daarom is het bijzonder gewenst dat de ftaalzuurdialkylester di-n-decylftalaat is of een mengsel 15 van n-decyl (n-dodecyl)ftalaat, di-n-decylftalaat en di-n-dodecyl-ftalaat. De uitvinding is ook een medische inrichting, waarin het dialkylftalaatgehalte in het trajekt van 10-100 gew.delen ligt op basis van 100 gew.delen yan de aanwezige vinylchloride-hars. De uitvinding is ook een medische inrichting, wat een 20 houder is voor het bewaren van lichaamsvloeistof, in het bijzonder bloed. De uitvinding is ook een medische inrichting, wat een catheter is, een bloedtoedieningsset, een oplossingstoedienings-set of een bloedleiding.

De bovenbeschreven doeleinden worden ook 25 verkregen volgens de uitvinding door te voorzien in een vinyl-harssamenstelling voor medisch gebruik bestaande uit 100 gew. delen vinylchloridehars, 0,001-5 gew.delen van tenminste een metaaloxyde gekozen uit de groep bestaande uit magnesiumoxyde, calciumoxyde en zinkoxyde en 5-200 gew.delen van een weekmaker.

30 De uitvinding is ook een samenstelling, waarin de hoeveelheid van genoemd metaaloxydegehalte in genoemde harssamenstelling valt in het trajekt van 0,005-3 gew.delen op basis van 100 gew.delen van genoemde vinylchloridehars. De uitvinding is ook een samenstelling, waarin genoemde weekmaker een 35 dialkyftalaat is (waarin de twee alkylgroepen elk nagenoeg 6-13 8400747 » % - 5 - kooIstofatomen hebben). De uitvinding is een samenstelling, waarin genoemd dialkylftalaat wordt voorgesteld door de algemene formule 1, waarin m en n elk een getal zijn met een waarde van nagenoeg 6-12 en het gemiddelde ervan niet meer bedraagt dan 5 11,5. De uitvinding is ook een samenstelling, waarin de hoeveel heid van genoemd dialkylftalaatgehalte in genoemde harsverbinding in het trajekt ligt van 10-100 gew.delen op basis van 100 gew. delen van genoemde vinylchlorideharsgehalte. De uitvinding is ook een samenstelling, waarin m en n in genoemde algemene formule 10 1 elk staan voor een getal met een waarde van nagenoeg tenminste van .

7 en het gemiidelde m en n met meer is dan 11. De uitvinding is ook een samenstelling, waarin genoemd dialkylftalaat gekozen is uit een groep bestaande uit di-n-decylftalaat en een mengsel van n-decyl (n-dodecyl)ftalaat, di-n-decylftalaat en di-n-dodecyl-15 ftalaat. De uitvinding is ook een samenstelling, waarin genoemd metaaloxyde magnes iumoxyde is .

Figuur 1 is een vooraanzicht, dat een typische medische inrichting illustreert volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding.

20 Figuur 2 is een schematische zijaanblik, die een andere medische inrichting volgens de uitvinding illustreert en

Figuur 3 is een dwarsdoorsnede, die nog een andere medische inrichting volgens de uitvinding illustreert.

25 De medische inrichtingen volgens de uitvinding zijn onder andere zakken en buizen voor gebruik in catheters, bloedtoedieningssets, oplossingstoedieningssets, bloedlijnen en bloedzakken; catheters zelf en in het bijzonder buizen voor oplossingstoedieningssets; houders voor verpakking van dergelijke 30 medische inrichtingen zoals boven beschreven; en houders voor verpakking van tabletten en andere vormen van medicijnen.

Onder de voorbeelden van de vinylchloride-hars, die in de harssamenstelling zit, die gebruikt wordt voor de vervaardiging van de medische inrichting volgens de uitvin-35 ding, vallen naast het homopolymeer van vinylchloride, polyvinyl- 8400747 - 6 - ideenchloride en copolymeren tussen tenminste 40 gew.%, liever tenminste 65 gew.% en liefst tenminste 75 gew.%, aan vinylchloride en monomeer, dat ermee te copolymeriseren is. De gemiddelde polymerisatiegraad van de vinylchloridehars ligt in 5 het trajekt van 400-3000, liever 600-2700, en liefst 800-1700. Voorbeelden van het met het vinylchloride te copolymeriseren copolymeer zijn onder andere vinylideenchloride, ethyleen, propyleen, vinylacetaat, vinylbromide, vinylfluoride, styreen, vinyl-tolueen, vinylpyridine, acrylzuur, alkylacrylaten zoals bij-10 voorbeeld methylacrylaten, ethylacrylaten, isopropylacrylaten, n-butylacrylaten en 2-ethylhexylacrylaten, methacrylzuur, alkylmethacrylaten (zoals bijvoorbeeld methylmethacrylaat, ethyl-methacrylaat en 2-eth.ylhexylmethacrylaat), acrylonitril, en methacry lonitril. Eventueel kan de vinylchloridehars gebruikt worden 15 in combinatie met styreen-acrylonitrilcopolymeer of styreen-methacrylonitrilcopolymeer.

Het meest naar voren komende kenmerk van de uitvinding is het feit, dat de vinylchloridehars gebruikt wordt in de harsverbinding in combinatie met tenminste een metaal-20 oxyde gekozen uit de groep bestaande uit magnesiumoxyde, calcium-oxyde en zinkoxyde. Van de drie metaaloxydes is magnesiumoxyde de meest gewenste keuze. De hoeveelheid metaaloxyde in de harssamenstelling ligt in het trajekt van 0,001-5 gew.delen, bij voorkeur 0,005-3 gew.delen op basis van 100 gew.delen van het 25 vinylchlorideharsgehalte. Wanneer het metaaloxydegehalte minder is dan 0,001 gew.deel, wordt de verbetering in de resultaten van de extraktieproef, die men beoogt door de toevoeging van dit metaaloxyde, niet bereikt. Wanneer dit gehalte 5 gew.delen overschrijdt, wordt de verhoging van het effekt niet langer 30 verkregen.

Als weekmaker voor gebruik in de harssamenstelling volgens de uitvinding kan men elk van de weekmakers, die in het algemeen geschikt zijn voor gebruik bij vinylchloridehars, toepassen. Het is echter gewenst dat deze weekmaker een 35 dialkylftalaat is voorgesteld door de algemene formule 2, waarin 8400747 x en y elk een getal voorstellen met een waarde van tenminste 6 en waarbij het gemiddelde ervan niet meer bedraagt dan 13, en liever stellen x en y elk een getal voor met de waarde van nagenoeg 7-13 en is het gemiddelde niet meer dan 12. Warneer elk of 5 beide van x en y niet méér zijn dan 4, is er de mogelijkheid dat de diester giftigheid vertoont. Indien x en y beide 5 zijn, is de diester niet gemakkelijk beschikbaar in de handel en moeilijk te verkrijgen. Wanneer bet gemiddelde van x en y meer bedraagt dan 13, vertoont de diester een slechte mengbaarheid 10 met de vinylchloridehars en is daarom nagenoeg niet bruikbaar als een weekmaker. Verder mogen x en y niet een en dezelfde soort alkohol zijn. De ester kan er een zijn van een mengsel van twee alkoholen met verschillende ketenlengtes.

Het is dwingend, dat de vinylchloridehars-15 samenstelling, die de bovenbeschreven weekmaker bevat, het bovengenoemde metaaloxyde moet inhouden. Indien het metaaloxyde-gehalte in de harssamenstelling minder is dan 0,001 gew.deel, komt de harssamenstelling niet langer door de standaardproef van het ministerie van gezondheid en welzijn en is niet geschikt 20 voor gebruik bij de produktie van de medische inrichting volgens de uitvinding.

Onder de bovenbeschreven dialkylftalaten vallen ftaalzuurdiesters van lineaire vetzuuralkoholen voorgesteld door de algemene formule 1, waarin m en n elk een getal 25 voorstellen met een waarde van 6-12 en een gemiddelde van niet meer dan 11,5, en liever met een waarde van 7-12 en een gemiddelde van niet meer dan 11. Wanneer elk van beide niet meer is dan 4 kan de ftaalzuurdiester giftigheid vertonen.Indien m en n beide 5 zijn, is de ftaalzuurdiester niet in de handel verkrijg-30 baar en daarom moeilijk te verkrijgen. Wanneer m en n gemiddeld meer bedragen dan 11,5 vertoont de ftaalzuurdiester een slechte mengbaarheid met de vinylchloridehars en is niet te gebruiken als een weekmaker. Verder moeten m en n niet zodanig zijn dat ze aanleiding geven tot onafhankelijke alkoholen. De ester kan 35 uitgaan van een mengsel van twee alkoholen met verschillende keten- 8400747 # > r - 8 - lengtes. Indien de alkoholen als componenten van de ftaalzuur-diester alkoholen zijn met een reelate keten, geeft de harsver-binding gedurende de sterilisatie door straling extrakt af met een tolereerhaar niveau vastgesteld door de Japanse F.armacopëe 5 en dit extrakt levert in het geheel geen celgiftigheid op. Om de harsverbinding voordelig te kunnen gebruiken bij de vervaardiging van de medische inrichting moeten deze alkoholen daarom gewenst een rechte keten hebben.

Voorbeelden van het dialkylftalaat van de 10 bovengenoemde algemene formule 1 zijn esters van ftaalzuur- anhydride met enkelvoudige of gemengde alkoholen en hieronder vallen bijvoorbeeld di-n-hexylftalaat, di-n-heptylftalaat, di-n-octylftalaat, di-n-nonylftalaat, di-n-decylftalaat, di—n-undecy1-ftalaat, di-n-dodecylftalaat, n-hexyl-(n-heptyl)ftalaat, n-hexyl-15 (n-octyl)ftalaat, n-hexyl-(n-nonyl)ftalaat, n-hexyl-(n-decyl)- ftalaat, n-hexyl-(n-undecy1)ftalaat, n-hexyl-(n-dodecyl)ftalaat, n-heptyl-(n-octy1)ftalaat, n-heptyl-(n-nonyl)ftalaat, n-heptyl-(n-decyl)ftalaat, n-heptyl-(n-undecyl)ftalaat, n-heptyl-(n-dodecyl)ftalaat, n-octy1-(n-nonyl)ftalaat, n-octy1-(n-decyl)-20 ftalaat, n-octyl-(n-undecyl)ftalaat, n-octy1-(n-dodecyl)ftalaat, n-nonyl(n-decyl)ftalaat, n-nonyl-(n-undecyl)ftalaat, n-nonyl-(n-dodecyl)ftalaat, n-decyl-(n-undecyl)ftalaat, n-decyl-(n-dodecyl)-ftalaat, n-octyl-(n-decyl)-(dodecyl)ftalaat en mengsels daarvan. In al deze dialkylftalaten zijn de meest gewenste keuzen di-n-25 decylftalaat en een mengsel van n-decyl-(n-dodecyl)ftalaat, di-n-decylftalaat en di-n-dodecylftalaat.

Het weekmakergehalte in de harssamenstelling valt in het trajekt van 5-200 gew.delen, liever 8-120 gew.delen en liefst 10-100 gew.delen op basis van 100 gew.delen van de 30 vinylchloridehars. In het bijzonder heeft de weekmaker voorge steld door de algemene formule 2 een voordelig effekt. De weekmaker voorgesteld door de algemene formule 1 heeft een uitstekend effekt.

Indien vereist kan de vinylchlorideharsver-35 binding verder nog een metaalzeep bevatten tussen calcium of zink 8400747 - 9- 9 « aan de ene kant en stearinezuur, laurinezuur, ricinolzuur of nafteenzuur aan de andere kant, een geepoxydeerde plantaardige olie, zoals geepoxydeerde sojaolie of geepoxydeerde lijnolie, een glijmiddel, of een antioxydant. De Bovengenoemde weekmaker 5 kan gebruikt worden, zoals conventioneel bekend, in de vorm van een boogmolekulaire verbinding . Men kan bijvoorbeeld poly-chloropreenhars of thermoplastische polyurethanhars gebruiken volgens de techniek van polymeerménging.

De medische inrichting volgens de uitvinding 10 zal nu worden beschreven aan de hand van bijgaande tekeningen, waarin figuur 1 een bloedzak voorstelt, als een uitvoeringsvorm van de uitvinding. Een bloedzak 2 vervaardigd uit vinyl-chlorideharssamenstelling en voorzien van een aantal afvoeren 1 die elk voorzien zijn van een uittrekstop heeft een omtreksrand, 15 die afgedicht is door hoogfrequente verwarming of op een andere verwarmingswijze. Een buis 5 uit vinylchloridehars is verbonden met de bloedzak, zodat zij in verbinding staat met een binnenruimte 4 ervan. De buis 5 is aan het voerende einde ervan voorzien van een naaldhouder 8. Aan deze naaldhouder 8 is een injektie-20 naald 6 bevestigd. Deze doorboringsnaald 6 is aangepast om te worden beschermd door een kap 7.

Figuur 2 illustreert een typische aderbloed-lijn als een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding. Zoals te zien is op de tekening bestaat deze bloedlijn uit een shunt-25 aanpassing 12 voorzien van een doorboringskap 11, zelfafsluitende injektiepoort 13, T-gevormde buizen 14, 15, een negatief druk-kussen 16, pompsegmentverbindingsstukken 17, 18, een druipkamer 19, en een poortverbindingsstuk 20, en buizen 21-27 vervaardigd uit de bovengenoemde vinylchlorideharsverbinding en geschikt 30 om de bovenbeschreven componenten onderling te verbinden.

Figuur 3 is een oplossingtoediengingsset als een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding. In deze set wordt een indruppelaar gevormd door een flensdeel 34, gevormd in de buurt van de top van een opening van een star kapdeel 33, 35 bijvoorbeeld verkregen door injektievormen van polypropeen, snel 8400747 0 » -10- in contact te brengen met een flensdeel 32, gevormd in de buurt van de top van een opening van een buigzaam doorzichtig buis-deel 31 verkregen door inj ektievormen van een propeen- c<-alkeen-copolymeer en deze twee flensdelen samen te verbinden door ultra-5 sone samensmelting door een oscillator van een ultrasone las-inrichting (niet getoond) te laten inwerken op de zijkant van flensdeel 34. Het kapdeel heeft een druppelnaald 35 integraal ermee gevormd. Zonodig wordt de druppelnaald 35 beschermd door een beschermingskap 36. Aan de ene kant van het bovengenoemde 10 buigzame doorzichtige buisdeel 31 is een poort 37 gevormd. Met deze poort 37 is een buigzame buis 38 verbonden gemaakt uit de bovengenoemde vinylchlorideharsverbinding en aangepast om een medische vloeistof over te brengen. Zonodig worden een flexibele connector 39 gemaakt van rubber en een connector 40 gemaakt van 15 een star materiaal verbonden met het einde van de flexibele buis 38. Aan het voerende einde van de connector 40 is zonodig een priknaald 40a verbonden, aangepast om te worden gestoken in de ader. Eventueel wordt de priknaald 40a beschermd door een beschermingskap 40b. In het tussengelegen gedeelte is een klem 20 41 bevestigd om de bovengenoemde flexibele buis 38 in te klampen.

De medische inrichting volgens de uitvinding is beschreven door een bloedzak, een bloedleiding en een oplos-singtoedieningsset te noemen als uitgangsvormen van de uitvinding. De uitvinding kan verder worden belichaamd als een houder voor 25 het bewaren van bloed, een bloedtoedieningssysteem, een oplos-singstoedieningssysteem, een catheter en een buis voor dialyse op vrijwel dezelfde wijze als boven beschreven. Daar het bovengenoemde gevormde voorwerp vervaardigd uit vinylchloridehars uitmunt in het vermogen te weerstaan aan sterilisatie door 30 bestraling, vertonen buizen, catheters en in het bijzonder buizen voor oplossingstoedieningssets zeer bevredigende resultaten, wanneer zij uit deze harsverbinding worden vervaardigd.

De medische inrichtingen volgens de uitvinding zijn bijzonder voordelig gebleken, wanneer zij door 35 bestraling worden gesteriliseerd.

8400747 « <· -11- Vöorbeelden van de bestraling, die voordelig kan worden gebruikt voor de sterilisatie van de medische inrichting volgens de uitvinding zijn elektromagnetische bestralingen zoals gammastralen en elektronenbundels. De intensiteit 5 van deze straling ligt in het trajekt van 1-5 Mrads, bij voorkeur 1,5-3 Mrads.

De uitvinding zal nu meer specifiek worden beschreven aan de hand van werkvoorbeelden.

10 Voorbeeld 1 en blanco 1

Op walsen met een oppervlaktetemperatuur die op 160° C wordt gehouden, mengt men 100 gew. delen polyvinylchloride met een gemiddelde polymerisatiegraad van ongeveer 1250, 15 50 gew. delen van een ftaalzuurdiester van een vertakte configu ratie voldoende aan de algemene formule 2 doordat zij nagenoeg 8 hebben als de waarde voor elk van x en y (di-2-ethylhexyl-ftalaat) (DOP: gemaakt door Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.,), 0,5 gew.deel magnesiumoxyde en geschikte hoeveelheden van een stabi-20 lisator en een glijmiddel van een kwaliteit, die algemeen aanvaard wordt voor gebruik in de medische kwaliteit vinylchloride-harsverbinding, en vormt het verkregen mengsel tot een geperste plaat van ongeveer 0,4 mm dikte (voorbeeld I).

Door de bovengenoemde werkwijze te volgen, 25 maar nu zonder toevoeging van magnesiumoxyde, verkrijgt men evenzo een geperste plaat (blanco 1).

Deze geperste platen worden bestraald door 3 Mrads gammastralen en worden dan beproefd met de "Standard for Blood Bag Set mach of Vinyl Chloride Resin (Ministerie van Gezondheid 30 en Welzijn standaard), Notificatie no. SH0WA 40(1965)-448 van het ministerie van gezondheid en welzijn. De resultaten worden getoond in de volgende tabel A.

Uit deze resultaten blijkt dat vinylchloride-harsverbinding voor medische toepassing uitstekende stralings-35 sterilisatieweerstand bezit, die door de bovengenoemde standaard- 8400747 • · -12- proef komt, dat de meest rigoureuze standaard is yoor de medische inrichting uitgevaardigd door de farmaceutische zakenwet en gebruikt kan worden als catheter, oplossingstoedieningsset, bloedlijn en bloedbank.

5

Tabel A

Proefonderwerp Tolerantie Blanco Voorbeeld 1 üiterlijk Kleurloos en Kleurloos Kleurloos en doorzichtig en doorzich- doorzichtig 1U tig

Verandering in pïï 2,0 max 2,41 0,64

Verbruikt 0,01 N

KMnO^ 2,0 ml max 1 ,57 0,77 ^ Chloride 1,1 ml max 1,1 ml max 1,1 ml max

Sulfaat 1,0 ml max 1,0 ml max 1,0 ml max

Ammonium i ';·..... 1,0 ml max 1,0 ml max 1,0 ml max

Rest bij verdamping 5 mg max 0,4 mg 0,4 mg 20

Voorheeld 2 en blanco 2

Op walsen, waarvan de oppervlaktetemperatuur 25 op 160° C wordt gehouden, mengt men 100 gew.delen polyvinylchloride met een gemiddelde polymerisatiegraad van ongeveer 1250, 50 gew.delen van een ftaalzuurdiester van de algemene formule 1, waarin m en n elk nagenoeg 10 zijn (di-n-decylftalaat) (Vinysize ΦΦ 105 gemaakt door Kao Soap Co., Ltd.,) 0,5 gew.deel magnesium-30 oxyde en geschikte hoeveelheden van een stabilisator en een glijmiddel, die in het algemeen aanvaard zijn voor gebruik bij de medische kwaliteit vinylchlorideharsverbinding, en vormt het Verkregen mengsel om een geperste plaat te vormen van ongeveer 0,4 mm dikte (voorbeeld 2). Door de bovenbeschreven werkwijze te 35 volgen, maar nu zonder toevoeging van magnesiumoxyde, verkrijgt 8400747 » m -13- men evenzo een geperste plaat (blanco 2).

Deze geperste platen en de geperste plaat van blanco 1 worden bestraald met 3 Mrad gammastraling en daarna beproefd volgens de "Method for Testing Plastic Containers 5 for Transfusion (Pharmacopoeial Standard)" van de tiende gewijzigde algemene beproevingsmethodes no.42 van de Japanse F.arma-copee. De resultaten worden getoond in tabel B. Verder voert men een celgiftigheidsproef uit om de resultaten van tabel C te verkrijgen. Uit deze resultaten blijkt dat men uit ftaalzuur-10 diesters veresterd met een alkohol met rechte keten een medische vinylchlorideharsverbinding kan verkrijgen, die kan voldoen aan de Farmacopëe standaard, geen celgiftigheid vertoont, een hoge veiligheid heeft en gesteriliseerd kan worden door bestraling. Verder komt zij door de F.armacopëe standaard, die is 15 vereist/voor de veiligheid van de hoogste graad als beproevings-methode voor medische vinylchloridehars en zij komt ook door de celgiftigheidsproef, die de hoogste gevoeligheid heeft als onderzoekingsproef voor giftigheid, en het is dus de medische vinylchlorideharsverbinding, die gebruikt kan worden in totaal 20 gebruik zonder beperking van de toepassing ervan en die gesteriliseerd kan worden door bestraling. De celgiftigheidsproef wordt uitgevoerd als volgt:

De celgiftigheidsproef wordt uitgevoerd in overeenstemming met de Toplin methode (Toplin, I: Cancer Ros.

25 19, 959 (1959) "Method for Toxicity Test, Explanation, Evaluation, aid Problems, biz. 171-172 , 186-189).

De nuttigheid van deze celgiftigheidsproef wordt beschreven in 82/1 Polymer Feasibility Lectures, collection of Summaries of Lectures, "Method for Testing Plastic Materials 30 and Problems Encountered" biz. 74-76." Hoewel deze werkwijze nog niet officieel aanvaard is, is zij nuttig voor het vaststellen van de veiligheid van een bepaald materiaal.

In het bijzonder wordt deze proef uitgevoerd door I g gesneden proefstukken te brengen in 3 ml cultuurmedium, 35 het medium op 121° C te houden gedurende 20 minuten om mogelijke 8400747 r -14- extraktie te induceren, het verkregen extraktiemedium te verdunnen met een referentiemedium, en het verdunde medium toe te dienen aan de cel in kwestie. De bij deze proef gebruikte cel was ReLa.

5 8400747 •3- * -15- c Η ö § -¾ 8 8¾ -8 « 0 > 5 c « tt °

Ό (O Λ <U

r-4 O Cl > ^ lj w w y m o o d ?

cu r-« ft ε ö g g g I

ja h ca >ri ® S B B B 7? m

u rs ö o CM d d vocmo OJ

O ffl® ° S ,5 d p* o «n co <* oog -Ö >- ^ 4-1 cm o va ja © cm o- o o ooj3 g _ Ö C § 41

<u a) n, .3 Y

c is S Ü £ 8 «S |ë 1 g> .2

^ o £ « x M ^ 2 £ * S

g t! g* .§ « ε ε ε ε 8 d 3 d - vO 3 2 BBfetl 10 <N CS Ό Λ ω § 3 § ίο Ü § r^omcn ^ O © « £ > g _» _J I, Λ Λ fj ·2 Λ Λ A λ ft Λ Λ Ü) Η {3 (Ώ - ^ 4-> ο ο co «α ο <ν ο ο ο ο ο ÜOO &ρ ^ «Η ^0 (50 > - <u Ö S ge <u -p s .3 e I i § So S« § I ^ g ¢3 M 0 $4^ 1 0® ® to al a) cu oH l* 1 1 1 1 i.8· 1 ° « g S 8 « - s S gsee 0 0-3 S £ , « « g ί ^ § .5 ^ ° “i *1 “i ””32 u ·§ ω « S p cm - £ ,η o cm ο- ο ο o o Λ p <u g

3 ra N

e ë

É-1 Jj Μ P

<u aj a> <u ,ϋ ,Μ 5 cd as

SS

01 ji j£

ι-l CU <U

e e e

§« g d * S

CS Üï H

,. ^ n >y 0) W öï

Q» Ui 4-J _, M JV CS _1 -J

' I g g II x m i I ! - S ° §. S -S ®2S S S S S I ê g|| * 1 I s e 11¾ β β s s g 00 >Λ a.& &

o33«nopwdr'»omcn ë ° m e weS

H d o - - Ö > g o N 0“ o - o o 66 o g a M

tP o o e _ +J -t-> 4-«

Ot in e e e /—« ·ρ cd co O I-( & M ^ <* e <u « g g

o 'P -P <U P P

Ö +* £j ÏJ 'ü a a e & 7* 7? 7? ft S -Ö μ £ fr ^ ^ -rt O rÖ o o

CjdS WCQ tiürïï & «H 1—1 f ? ?

rt) Ο rH s~\ r-t 54 Cd «, L L

& ÖO* g-r-igr-4«U4J CMdÖ

g e° 'S-gog.Hajge LLL

<ΰ M -r4 4J w ^ ^ td ^ « Β nl ΐ ΐ ^ rrt ·ι—» ü d <D S Cd O QJ QQ Ö e^? qj*h<u o ,—1 Ό d 6 <t-l tiS ·γ4 ctf r-1 > <T to t>s £ u dM-S m d d d*r4

0)0) CÖ43d ö -M

o -w 'd'diïïm.dS'+rn ««

«_» .j Λ1 rtt fl _Ö 3 S O Φ r—I CO Φ |S

a a >>m awliftOPcMcsiCö * * * 8400747 t -16-

Tabel C

Concentratie van geëxtraheerd medium Blanco 1 Voorbeeld 2 Blanco 2 5 100 % (geen verdunning in het spel) 200 67 % 0 0 0 33 % 0 0 0 10

Schaal voor de waardering van de giftigheid; 0: afwezigheid van celgiftigheid (absoluut geen verschil met de blanco te herkennen).

1: toename van dode cellen (opzienbarende tekenen van misvorming en slechte voortplanting, terwijl het aantal overlevende cellen groot is).

2: Dood van praktisch alle cellen of alle cellen zieltogend.

2Q 3: Volledige uitdoving van alle cellen.

Voorbeelden 3-5

Men bereidt vinylchlorideharsverbindingen van 22 medische kwaliteit volgens de werkwijze van voorbeeld 1, maar nu varieert men de soort en de hoeveelheid weekmaker en de soort en de hoeveelheid metaaloxyde als een stabilisator zoals aangegeven in tabel D. Van de aldus verkregen drie harsverbindingen is slechts die van voorbeeld 5 wit en lichtdoorlatend..

Men vervaardigt een vel voor een bloedzak uit de samenstelling van voorbeeld 3, een buis 5 uit de samenstelling van voorbeeld 4 en een naaldbasis 8 uit de samenstelling van voorbeeld 5 om een volledige bloedzak te verkrijgen zoals geïllustreerd in figuur 1. Deze bloedzak wordt gesteriliseerd door 22 blootstelling aan 3 Mrad gammastraling. Daarna wordt onderworpen 8400747 * -17- aan dezelfde proef als aangegeven in voorbeeld 2. De resultaten worden getoond in de tabellen D-F.

Tabel D 5

Voorbeeld 3 Voorbeeld 4 Voorbeeld 5

Weekmaker (soort) Di-n-decyl- Ftaalzuurdi- Ftaalzuurdi- ftalaat estermengsel estermengsel verkregen verkregen uit jq uit n-decyl- n-decylalkohol alkobol en n- en n-dodecyl- dodecylalkohol alkohol (hoeveelheid) 60 70 15

Stabilisator (soort) Magnes iumoxyde Calciumoxyde Zinkoxyde ^ (hoeveelheid) 0,6 0,3 0,05

Tabel E

2Q Proefonderwerp Voorbeeld 3 Voorbeeld 4 Voorbeeld 5

Uiterlijk Kleurloos en Kleurloos en Kleurloos en doorzichtig doorzichtig doorzichtig

Verandering van pH 0,80 0,92 0,57

Verbruikt KMnO, 4 25 (ml) 0,58 0,70 0,41

Schuimen Schuim ver- Schuim ver- Schuim ver dwijnt binnen dwijnt binnen dwijnt binnen 3 minuten 3 minuten 3 minuten

Chloride (ml) 0,7 max 0,7 max 0,7 max

Sulfaat (ml) 2,0 max 2,0 max 2,0 max 30

Ammonium (ml) 0,5 max 0,5 max 0,5 max

Fosfaat (ml) 0,3 max 0,3 max 0,3 max

Destillatie- residu (ml) 0,2 0,4 0,2

Ultraviolette absorptie " 230-241 mm 0,06 0,05 0,05 8400747

V

-18- r

(vervolg) Tabel E

241-350 mm 0,02 0,02 0,02 ' Hemolyse geen hemolyse geen hemolyse geen hemolyse ^ ontdekt ontdekt ontdekt

Tabel F

Concentratie van geextraheerd me- 10 dium._ Voorbeeld 3 Voorbeeld 4 Voorbeeld 5 100 % (geen verdunning in het spel) 000 67 % 0 0 0 33 % 0 0 0 15

Zoals hierboven aangegeven wordt de medische inrichting volgens de uitvinding vervaardigd uit een harsverbinding bestaande uit 100 gew.delen vinylchloridehars, 0,001-5 gew.

20 delen van tenminste een metaaloxyde gekozen uit de groep bestaande uit magnesiumoxyde, calciumoxyde en zinkoxyde, en 5-200 gew.delen van een weekmaker. De uit deze harsverbinding gevormde medische inrichting is geschikt voor sterilisatie door straling. Wanneer men een dialkylftalaat voorgesteld door de algemene formule 2 25 gebruikt als weekmaker, vertoont de harssamenstelling uitstekende eigenschappen bij de standaardproeven gespecificeerd door het ministerie van gezondheid en welzijn. Wanneer men een di-n-alkyl- ftalaat van de formule 1 gebruikt als weekmaker, vertoont de harssamenstelling uitstekende eigenschappen bij de proeven ge-30 spécificeerd door de Japanse F armacopëe en vertoont ook geheel bevredigende resultaten bij de celgiftigheidsproef.

Deze voordelige effekten zijn bijzonder opzienbarend, wanneer het metaaloxydegehalte in de harsverbinding in het trajekt van 0,005-3 gew.delen op basis van 100 gew.delen 35 8400747 e * -19- van de vinylchloridehars ligt. Wanneer de hoeveelheid van de in de fiarssamenstelling op te nemen weekmaker wordt gekozen in het trajekt van 10-100 gew.delen op hasis van 100 gew. delen van de vinylchloridehars, vertonen de medische inrichtingen 5 gemaakt uit de harssamenstelling uitstekende mechanische sterkte en buigzaamheid. Wanneer deze harsverbinding gebruikt wordt bij de produktie van houders voor lichaamsvloeistof, zoals houders voor het bewaren van bloed en medische inrichtingen zoals catheters, bloedtoedieningssets, oplossingstoedienings-10 sets en bloedlijnen en in het bijzonder dergelijke medische inrichtingen als buizen voor oplossingstoedieningssets enz, die worden blootgesteld aan direkt contact met lichaamsvloeistoffen of toedieningsoplossing, komen uit de geproduceerde medische inrichtingen geen extrakten vrij of wordt hemolyse 15 veroorzaakt of manifesteert zich giftigheid. Zij zijn dus zeer nuttig gebleken.

Als standaard voor de veiligheid van medische synthetische hars, is er de "Standard for Blood Bag Set made of Vinyl Chloride Resin" Ministry of Health and Welfare Standard 20 of Japan, Notification No. SH0WA 40(1965)-448 wat de meest rigoureuze standaard is naast de standaard over bloedtoedieningssets, oplossingstoedieningssets, bloedzakken enz opgesteld door het ministerie van gezondheid en welzijn vastgesteld op basis van de wet op farmaceutische zaken, zoals "Standard for 25 Disposable Solution and Blood Administration Sets" (Notification No. SH0WA 45(1970)-301 of Ministry of Health and Welfare of Japan) en "Standard for Disposable Blood Collecting Instrument" (Notification No. SH0WA 45(1970)-300 of Ministry of Health and Welfare of Japan), en de medische vinylchlorideharsverbinding waarin 30 het metaaloxyde is opgenomen kan voorzien in een medisch materiaal met uitstekende stralingssterilisatieweerstand, die kan voldoen aan de standaard zelfs na gesteriliseerd te zijn door straling. Als weekmaker voor de medische vinylchlorideverbinding verdient dialkylftalaat zoals di-2-ethylhexylftalaat de voorkeur. 35 Anderzijds is bijzonder hoge veiligheid ver- 8400747 *

V

r -20- eist bij een kunststofKouder voor oplosmiddeltoediening, waarvan verwacKt wordt dat zij gesteriliseerd kan worden door hogedruk stoom en waarvan het nodig is dat zij door de standaard heen komt, beschreven in "Method for Testing Plastic Containers for 5 Transfusion" van de tiende gewijzigde algemene beproevings- methodes no. 42 van de Japanse Farmacopëe en een hogere veiligheid dan andere standaards voor medische houders gemaakt uit kunststof is vereist met het oog op extraktie, hemolyse enz. Daarentegen kan de inrichting volgens de uitvinding aan al 10 deze standaards voldoen.

8400747

Claims (17)

1. Medische inrichting vervaardigd uit een harsverbinding, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 100 gew. delen vinylchloridehars, 0,001-5 gew.delen van tenminste een metaaloxyde gekozen uit de groep bestaande uit magnesiumoxyde, 5 calciumoxyde en zinkoxyde en 5-200 gew.delen van een weekmaker.

2. Medische inrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de hoeveelheid van genoemd metaaloxyde in de genoemde hars in het trajekt van 0,005-3 gew.delen op basis van 100 gew.delen van genoemde vinylchloridehars ligt.

3. Medische inrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat genoemde weekmaker een dialkylftalaat is, waarin de twee alkylgroepen elk nagenoeg 6-13 koolstofatomen hebben. „ 4. Medische inrichting volgens conclusie 3, 15 met het kenmerk, dat genoemd dialkylftalaat de algemene formule 1 heeft, waarin m en n elk een getal zijn met een waarde van nagenoeg 6-12 en het gemiddelde van m en n, (m + n)/2, niet meer bedraagt dan 11,5.

5. Medische inrichting volgens conclusie 4, 20 met het kenmerk, dat de hoeveelheid van genoemd dialkylftalaat in genoemde hars in het trajekt van 10-100 gew.delen per 100 gew. delen van genoemde vinylchloridehars ligt. 6« Medische inrichting volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat m en n in genoemde algemene formule 1 elk 25 een getal voorstellen met een waarde van in hoofdzaak tenminste 7 en het gemiddelde van m en n, (m + n)/2, niet meer is dan II.

7. Medische inrichting volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat genoemd dialkylftalaat gekozen is uit de groep bestaande uit di-n-decylftalaat en een mengsel van n-decyl 30 (n-dodecyl)ftalaat, di-n-decylftalaat en di-n-dodecylftalaat.

8. Medische inrichting volgens conclusie 1, 8400747 -22- •V r ·* 'G' <* » met het kenmerk, dat genoemd metaaloxyde magnesiumoxyde is.

9. Medische inrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat genoemde medische inrichting gesteriliseerd is door bestraling.

10. Medische inrichting volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat genoemde sterilisatie door straling sterilisatie door gammastralen is. IJ. Medische inrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat genoemde medische inrichting een buis is.

12. Medische inrichting volgens conclusie 11, met het kenmerk-, dat genoemde buis een buis is voor oplosmiddel-toedieningssets,

13. Vinylchlorideharssamenstelling voor medische toepassing bestaande uit 100 gew.delen vinylchloride- 15 hars, 0,001-5 gew.delen van tenminste een metaaloxyde gekozen uit de groep bestaande uit magnesiumoxyde, calciumoyxde en zink-oxyde en 5-200 gew.delen van een weekmaker,

14. Samenstelling volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat genoemd metaaloxydegehalte in genoemde 20 harsverbinding in het trajekt van 0,005-3 gew.delen op basis van 100 gew.delen van genoemde vinylchloridehars ligt.

15. Samenstelling volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat genoemde weekmaker een dialkylftalaat is, waarin de twee alkylgroepen elk in hoofdzaak 6-13 koolstofatomen 25 hebben.

16. Samenstelling volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat genoemd dialkylftalaat de algemene formule 1 heeft, waarin m en n elk een getal zijn met een waarde van in hoofdzaak 6-12 en het gemiddelde van m en n, (m+n)/2, niet 30 meer bedraagt dan 11,5.

17. Samenstelling volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat de hoeveelheid van genoemd dialkylftalaat in genoemde hars in een trajekt van 10-100 gew.delen per 100 gew.delen van genoemde vinylchloridehars ligt.

18. Samenstelling volgens conclusie 16, 8400747 w- ~ -C- * -23- ti met het kenmerk, dat m en n in genoemde algemene formule 1 elk staan voor een getal met een waarde van nagenoeg tenminste 7 en het gemiddelde van m en n, (m + n)/2, niet meer is dan 11.

19. Samenstelling volgens conclusie 18, 5 met het kenmerk, dat genoemd dialkylftalaat gekozen is uit de groep bestaande uit di-n-decylftalaat en een mengsel van n-decyl (n-dodecyl)ftalaat, di-n-decylftalaat en di-n-dodecylftalaat.

20. Samenstelling volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat genoemd metaaloxyde magnesiumoxyde is. 10 ƒ / 8400747