NL8001005A - Nieuwe fenothiazinederivaten en anti-psychotische preparaten die de derivaten bevatten. - Google Patents
Nieuwe fenothiazinederivaten en anti-psychotische preparaten die de derivaten bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8001005A NL8001005A NL8001005A NL8001005A NL8001005A NL 8001005 A NL8001005 A NL 8001005A NL 8001005 A NL8001005 A NL 8001005A NL 8001005 A NL8001005 A NL 8001005A NL 8001005 A NL8001005 A NL 8001005A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- phenothiazine
- propyl
- trifluoromethyl
- derivatives
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Rieuwe fenothiazinederivaten en anti-psychotische preparaten, die de derivaten bevatten.
1 1 N.O. 28.787
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe fenothiazinederivaten met de formule 1 waarin R een 5-15 koolstofatomen bevattende onvertakte of vertakte alkylgroep cf alkenylgroep voorstelt, op de zuuradditiezouten daarvan die voor medische behandelingen doelmatig 5 zijn alsmede op anti-psychotische preparaten die de nieuwe verbindingen bevatten.
Als alkylgroepen en alkenylgroepen in de formule 1 kunnen bijvoorbeeld worden genoemds de benzyl-, hexyl-, heptyl-, octyl-, nonyl-, decyl-, undecyl-, dodecyl-, tride.cyl-, tetradecyl-, penta-10 decyl-, 1-methylbutyl-, 1-ethylbenzyl-, 1-pentenyl-, 1-octenyl-, 9-decenylgroep en dergelijke.
Onder "zuuradditiezouten" worden bijvoorbeeld zouten van anorganische zuren zoals hydrochloriden, hydrobromiden, sulfaten en dergelijke verstaan en zouten van organische zuren zoals oxalaten, 15 citraten, tartraten, methaansulfonaten en dergelijke.
De verbindingen volgens de uitvinding met de formule 1 kunnen volgens verscheidene synthesemethoden worden bereid.
Een typische methode voor de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding met de formule 1 is de omzetting van 2-trifluor-20 methyl-10-[5-(3-hydroxypyrrolidino)-propyl]-fenothiazine met de formule 2 met carbonzuren met de formule R-COOH waarin R de bij formule 1 vermelde betekenissen heeft.
In het geval van de toepassing van een carbonzuur verdient het de voorkeur condensatiemiddelen te gebruiken, zoals dicyclohexyl-25 carbodiimide, polyfosforzuur, fosforoxychloride, tosylchloride en dergelijke. Als reactieve derivaten van een carbonzuur kunnen carbonzuren in omgezette vorm worden gebruikt, zoals bijvoorbeeld zuur-chloriden, zuuranhydriden,gemengde zuuranhydriden en dergelijke. De omzetting kan al dan niet onder toepassing van een oplosmiddel 50 worden uitgevoerd. Geschikte oplosmiddelen zijn indifferente organische oplosmiddelen zoals dichloormethaan, dichloorethaan, tri-chloorethaan, chloroform, benzeen, tolueen, xyleen en dergelijke.
De nieuwe fenothiazinederivaten volgens de uitvinding met de formule 1 hebben een interessante farmacologische werkzaamheid, dat 55 wil zeggen asn psychotrope werkzaamheid met een duurzame werking.
80 0 1 0 05 ά
De verbinding met de formule 2 die als uitgangsprodukt voor de bereiding van de fenothiazinederivaten met de formule 1 dient te worden gebruikt behoort tot de fenothiazinederivaten die zijn beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4·139.652. Deze verbin-5 ding blijkt een betrekkelijk lage toxiciteit te hebben en veroorzaakt toegepast als psychotroop preparaat ter behandeling van schizofrenie en acute of chronische psychose betrekkelijk weinig neveneffecten; brengt betrekkelijk goede verbetering bij angst en spanning gepaard gaand met neurose, manie, depressie en dergelijke; levert een be-10 trekkelijk goede behandeling en preventie van misselijkheid (loze braking) en vomeren op.
Op grond van verder onderzoek met het doel de toxiciteit te verlagen en de duur van de werking te vergroten werd aan de hand van de volgende farmacologische proeven gevonden dat de fenothiazine-15 derivaten met de formule 1 de gewenste eigenschappen hebben. FARMACOLOGISCHE PROEF De beproefde verbindingen
De volgende verbindingen werden beproefd: 2-Trifluormethyl-10-[3-(3-capryloxypyrrolidino)-propyl]-20 fenothiazine (in het volgende verbinding A volgens de uitvinding genoemd); 2-Trifluormethyl-10-[3-(3-enanthyloxypyrrolidino)-propyl]-fenothiazine (in het vervolg verbinding B volgens de uitvinding genoemd); 25 2-Trifluormethyl-10-[3-(3-hydroxypyrrolidino)-propyl]-feno- thiazine (in het vervolg bekende verbinding a) genoemd.
De beproefde verbindingen werden met sesam-olie als oplosmiddel tot een injecteerbare vorm verwerkt.
Methoden en resultaten 30 1) Catalentogenische werkzaamheid
Mannelijke Sprague-Dawley-ratten met een lichaamsgewicht van ongeveer 300 g werden subcutaan 20 mg/kg van de beproefde verbindingen toegediend. Het symptoom van catalepsie werd 21 dagen na de toediening volgens de methode van Delini-Stule en medewerkers 35 (int. J. Meuro-pharmacol. J, 371, 1968) geobserveerd.
Tabel A toont de aanval en de duur van catalepsie door de beproefde verbindingen aan.
800 1 0 05 f .Μ 3
TABEL A
Beproefde verbindingen Aantal behan- Aanval Duur van catalepsie delde dieren (uren) (dagen) verbinding A volgens 5 5 8 de uitvinding verbinding B volgens 5 5 22 de uitvinding bekende verbinding a) 5 0,5 1
Het blijkt duidelijk dat de aanvallen van de cataleptogenische werking van de verbindingen A en B volgens de uitvinding later zijn : dan die van de bekende verbinding a), maar de duur van de werking is. aanzienlijk langer dan die van de bekende verbinding a).
5 2) Anomorfine antagonisme
Mannelijke bastaardhonden met een lichaamsgewicht variërend van 10 - 13 kg werden intramusculair de beproefde verbindingen in een dosis van elk 10 mg/kg toegediend. De antagonistische werkzaamheid van de beproefde verbindingen tegen vomeren, geïnduceerd door 10 apomorfine subtucaan (s.c.) toegediend in een hoeveelheid van 0,1 mg/kg met geschikte tussenpozen gedurende een periode van 28 dagen werd onderzocht.
De verbinding A volgens de uitvinding had 3 en 7 dagen na de toediening een significant antagonisme tegen door apomorfine 15 geïnduceerd vomeren en het effect daarvan duurde 7-14 dagen.
Toorts had de verbinding B volgens de uitvinding een anti-apomor-fine-effect dat langer aanhield en dat 14-21 dagen na de toediening nog kon worden geobserveerd.
3) Toxiciteit 20 Mannelijke Sprague-Dawley-ratten met een lichaamsgewicht van 300 - 400 g werden subcutaan behandeld met de beproefde verbindingen. Gedurende 14 dagen na de toediening werden de veranderingen in het lichaamsgewicht, toxische symptomen en de sterftegraad geobserveerd. De resultaten zijn in tabel B vermeld.
25 80 0 1 0 05 4
φ 'vi" τ— OJ
60 ·» ·> ·> CÖ v* CO C— rcj kn T- *3* +l +l +1 CM 00 "3·
CÖ C- CM CM
B CM rc\ KN
pj tr\ ^f· NO
ω « _r 60 v- M- ^r cö t- v itj -Η -Η +1
CM
c— o c~- CÖ "3- CJN M- \
B CM CM CM
LTV E— C— 6o ·> * ·» CÖ t— IC\ <0
'cJ
H +1 +1 N"N CM fC\
CÖ O ICN CM
B KN NN NN
CM ON M3 60 ·* ** ·* CÖ d co NO C- a fl -ρω -Η +1 +1
0 -H
ω τΙ CM ^ O
m φ KN LfN IfN
•HO NN N"\ KN
(=) -P
ω o o o
Η E»£ O O O
cö m Λ! O O fCN
B ·Η\ · · Λ -P Ό1 Ü r- τ- ω o a λ Λ id 'Ον-Η a d cö ω •d d φ o
dl -H r) iH
Cö ω LfN ITN ir\ -P tj d H cö ω «ö rc) <tj fd cö
6o 60 0) 60 δοωδο tiO
φ d d tJ fl d ij cl d
rÖ ·Η Ή *H ·Η *rl *H
PQ<k.rd «rjtQrri to ^ <3)«rj φ d ddd ddd >2 d B o -Η -Η Φ ·Η ·Η Φ ·Η d ·Η
BdrQ rQ two ί> d> &0 ί> ω d> pq Ph Ph d Η -P d Η -P ,¾ d <ΰφφ ΦΟ·Η ΦΟ·Η φφ EHpq{> !> d i> !> d d> !> 80 0 1 0 05 f ·? 5
In de gevallen van de verbindingen A en B volgens de uitvinding werd met een grote dosis van 100 mg/kg geen sterfte geobserveerd, echter verminderde het lichaamsgewicht na toediening in de daaropvolgende 6 dagen gelijkmatig en daarna werd herstel waargenomen.
5 Daarnaast werden ongeveer 14 dagen veranderingen in het gehele gedrag zoals hypomotiliteit, kalmering, catalepsie, potasis en hypothermie geobserveerd.
Anderzijds werd bij toediening van de .bekende verbinding a) in een hoeveelheid van 300 mg/kg s.c. geen sterfte geobserveerd.
10 Echter werden toxische symptomen geobserveerd, zoals algemene zwakte, haarerectie, tranenvloed, diarree, hypothermie, ataxie:, kalmering, catalepsie en dergelijke. Deze symptomen van de bekende verbinding a) waren vergeleken met de symptomen van de verbindingen A en B volgens de uitvinding intensiever.
15 De verbinding volgens de uitvinding met de formule 1 kan in verschillende preparaatvormen worden toegediend, in het bijzonder een preparaat voor het injecteren (watervrij preparaat voor het injecteren) opgelost in een watervrij oplosmiddel. Deze watervrije oplosmiddelen voor watervrije preparaten voor het injecteren zijn 20 de oplosmiddelen die voor de bereiding van watervrije preparaten voor het injecteren gebruikelijk zijn, bijvoorbeeld plantaardige oliën zoals olijfolie, sesam-olie, sojabonen-olie, camelia-olie, raap-olie, mais-olie, aardnoten-olie, katoenzaad-olie en dergelijke en niet-watervrije organische oplosmiddelen zoals ethanol, propyleen- 25 glycol, polyeyhyleenglycolen en dergelijke. Indien gewenst kunnen lokaal-anesthetica als pijnstillende middelen worden toegevoegd xyc olaine-hydrochloride, zoals proc ame-hydr ochl oride, v en dergelijke of antiseptica zoals benzylalcohol, fenol en dergelijke.
De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding.
30 Voorbeeld I
Bereiding van 2-trifluormethyl-10-[3-(3-<lecanoyloxypyrrolidino)-propyl]-feno^thiazine.
i) 10,0 g 2-trifluormethyl-10-[3-(3“hydroxypyrrolidino)-propyl]-feno^thiazine-hydrochloride werden in 100 ml droge chloroform opge-35 lost. Aan de oplossing werden onder roeren bij kamertemperatuur druppelsgewijs 4>5 S decanoylchloride toegevoegd. Na voltooiing van de toevoeging werd het reactiemengsel 6 uren onder terugvloei-koeling verwarmd. Vervolgens werd het oplosmiddel onder verminderde druk afgedestilleerd. Aan de verkregen rest werden 100 ml water 40 toegevoegd. Aan de oplossing werd 10-gew.procents natronloog toege- 800 1 0 05 6 voegd voor het basisch maken van de oplossing. Het afgescheiden olieachtige produkt werd met benzeen geëxtraheerd. Het extract werd met water gewassen en boven natrinmsulfaat gedroogd. Vervolgens werd het oplosmiddel onder verminderde druk afgedestilleerd. De verkregen rest werd in 50 ml aceton opgelost. Aan de oplossing werden 3 S oxaalzuur toegevoegd. Het mengsel werd 30 minuten verwarmd. Na afkoeling werd de afgescheiden kristalmassa door affiltreren gewonnen en uit aceton herkristalliseerd. Op deze wijze * werd het oxalaat van de gewenste verbinding verkregen.
Smeltpunt 113 — 115°C. Opbrengst 12,7 g.
Gemeten waarde van het infrarood-absorptie-spectrum: ^max01 Cm”1 1756 (ester) ii) 32 g 2-trifluormethyl-10-[3-(2-decanoyloxypyrrolidino)-propyl]-feno^thiazine«oxalaat, verkregen volgens i), werden in 150 ml dichloorethaan en 150 ml water gesuspendeerd. Aan de suspensie werd een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing toegevoegd voor het basisch maken van de oplossing. De oplossing werd 10 minuten krachtig geroerd. De fase van het organische oplosmiddel werd vervolgens afgescheiden. De verkregen fase werd met water gewassen en boven natrium-sulfaat gedroogd. Na afdestilleren van het oplosmiddel onder verminderde druk werd het verkregen viskeuze olieachtige produkt gezuiverd door kolomchromatografie aan silicagel (oplosmiddel voor de eluering: een gemengd oplosmiddel van n-hexaan en ethylacetaat), waarbij de gewenste verbinding als vrije base werd verkregen. Het verkregen produkt was een transparante viskeuze vloeistof met een lichtgele kleur (opbrengst 25,2 g).
20
Brekingsindex n^ 1,5395 20
Soortelijk gewicht dg0 1,1485
Gemeten waarde van het infrarood-absorptie-spectrum: ^max™ cm”1 1736 (ester)
Voorbeeld II
Bereiding van 2-trifluormethyl-10-[3-(3-enanthyloxypyrrolidino)-propyl]-feno^thiazine.
i) Volgens de werkwijze van voorbeeld I,. i) werden 8,6 g 2-trifluor-methyl-10-[3-(3-hydroxypyrrolidino)-propyl]-feno^thiazine.hydrochloride met 3,3 S enanthylchloride omgezet. Op deze wijze werd het oxalaat van de gewenste verbinding verkregen.
80 0 1 0 05 7
Smeltpunt 116 - 118°C.
Opbrengst 10,3 g.
' Gemeten waarde van het infrarood-absorptie-spectrum: -^max01 °m"1 1728 (ester) ii) Het volgens i) verkregen oxalaat werd volgens de werkwijze van voorbeeld I, ii) omgezet en verder verwerkt ter verkrijging van de vrije base van de gewenste verbinding die een viskeuze lichtgele vloeistof was.
20 10 Brekingsindex n^ 1,5507 20
Soortelijk gewicht dgQ 1,1849
Gemeten waarde van het infrarood-absorptie-spectrums ymax cm"1 1738 )ester)
15 Voorbeeld III
Bereiding van 2-trifluormethyl-10-[3-[3“(lO-undecenoyl)-oxypyrroli-dino]-propyl]-feno>thiazine.
i) Volgens de werkwijze van voorbeeld I, i), werden 8,6 g 2-trifluormethyl-10-[3-(3-hydroxypyrrolidino)-propyl]f eno>thiazine.
20 hydrochloride met 3>9 g 10-undecenoylchloride omgezet. Op deze wijze werd het oxalaat van de gewenste verbinding verkregen.
Smeltpunt 109 - 111°C.
Opbrengst 10,8 g
Waarde van het infrarood-absorptie-spectrum: 25 ynujol cm 1 1750 (ester), 1640 (dubbele binding)
IZiSfuC
ii) Het oxalaat van de volgens 1) verkregen verbinding werd volgens de werkwijze van voorbeeld I, ii) omgezet en verder verwerkt ter verkrijging van de vrije base van de gewenste verbinding die een 30 viskeuze lichtgele vloeistof was.
20
Brekingsindex 1,5449 20
Soortelijk gewicht d2Q 1,1510
Gemeten waarde van het infrarood-absorptie-spectrum: 35 cm”"' 1730 (ester), 1640 (dubbele binding)
fficLJC
Voorbeeld IV
Bereiding van 2-trifluormethyl-10-[3-(3~palmitoyloxypyrrolidino)-pr opyl ]-f enoy'thiazine.
i) Volgens de werkwijze van voorbeeld I, i), werden 8,6 g 40 2-trifluormethyl-10-[3-(3-kydroxypyrrolidino)-propyl]-feno/thiazine. - 80 0 1 0 05 8 hydrochloride met 6,0 g palmitoylchloride omgezet. Op deze wijze werd het oxalaat van de gewenste verbinding verkregen.
Smeltpunt 114 - 116°C.
Opbrengst 11,8 g 5 Gemeten waarde van het infrarood-absorptie-spectrum: ^max01 cm"1 1750 (ester) ii) Het oxalaat van de volgens i) verkregen verbinding werd volgens de werkwijze van voorbeeld I, ii) omgezet en verder verwerkt ter 10 verkrijging van de vrije base van de gewenste verbinding die een viskeuze lichtgele vloeistof was.
20
Brekingsindex n^ 1,5142 20
Soortelijk gewicht d2Q 1,055 .jPj Gemeten waarde van het infrarood-absorptie-spectrum: ^max* om_1 1755 (®ster)
Voorbeeld V
Bereiding van 2-trifluormethyl-10-[3-(3-”Caproyloxypyrrolidino)-propyl]-feno^thiazine.
20 8,6 g 2-trifluormethyl-10-[3-(3-kyd.roxypyrrolidino)-propyl]- fenothiazine.hydrochloride werden in 100 ml dichloorethaan opgelost. Aan de oplossing werden onder roeren bij kamertemperatuur druppelsgewijs 3,0 g caproylchloride toegevoegd. Het mengsel werd twee uren onder terugvloeikoeling verwarmd. Ha afkoeling werden 20 ml 25 methanol aan het reactiemengsel toegevoegd^waarna het mengsel ongeveer 1 uur werd geroerd. Het verkregen reactiemengsel werd gewassen met respectievelijk water, een kaliumcarbonaatoplossing in water en water en daarna boven natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk gedestilleerd. Het verkregen 30 olieachtige lichtbruine produkt werd gezuiverd door kolomchromato-grafie aan silicagel (oplosmiddel voor de eluering: een gemengd oplosmiddel van n-hexaan en ethylacetaat), waarbij de gewenste verbinding als vrije base werd verkregen die een viskeuze lichtgele vloeistof was.
35 Opbrengst 8,2 g 20
Brekingsindex n^ 1,5543 20 ’ soortelijk gewicht dgQ 1,2035 Gemeten waarde van het infrarood-absorptie-spectrum: 40 -^aax" °m"1 1735 800 1 0 05 Γ ^ 9
Voorbeeld 71
Bereiding van 2-trifluormethyy-10-[3-[3-(2-ethylhexanol)-oxypyrroli-dino ]-propyl J-feno^-thiazine.
Volgens de werkwijze van voorbeeld V werden 8,6 g 2-trifluor-methyl-10-[3-(3-kydroxypyrrolidino)-propyl]-fenovthiazine.hydrochloride met 3,6 g 2-ethylhexanoylchloride omgezet ter verkrijging van de gewenste verbinding als vrije base.
Opbrengst 8,1 g 20
Brekingsindex el. 1,5273 ^ 20
Soortelijk gewicht d2Q 1,1278
Gemeten waarde van het infrarood-absorptie-spectrum: ^max™ cm~1 1725 (ester)
Voorbeeld VII
Bereiding van 2-trifluormethyl-10-[3-(3-undecanoyloxypyrrolidino)-propyl]-fenothiazine.
Volgens de werkwijze van voorbeeld V werden 10,8 g 2-trifluor-methyl-10-[3-(3-hydroxypyrrolidino)-propyl]-fenothiazine.hydrochloride met 6,2 g undecanoylchloride omgezet ter verkrijging van de gewenste verbinding als vrije base (opbrengst 11,2 g).
Voorbeeld VIII
Bereiding van een preparaat voor het injecteren (1) bestemd voor ampullen.
Samenstelling 2-Trifluormethyl-10-[3-(3-enanthyl-oxypyrrolidino)-propyl ]-feno.:— thiazine 50 mg benzylalcohol 15 mg
Aangevuld met sesam-olie tot 1 ml
Volgens de gebruikelijke methode ter verkrijging van olieachtige preparaten voor het injecteren werden de bovengenoemde componenten verwerkt tot een preparaat voor het injecteren waarmede ampullen werden gevuld. De in de ampullen gebrachte preparaten voor het injecteren konden in een hoeveelheid van 0,5 - 1 ml met tussenpozen van 10 - 20 dagen door intramusculair of subcutaan injecteren worden gedoseerd.
800 1 0 05 10
Yoorbeeld IX
Bereiding van een preparaat voor het injecteren (2) bestemd voor ampullen.
Samenstelling 5 2-Trifluormethyl-10-[3-(3-enanthyl-oxypyrrolidino)-propyl]-feno — thiazine 50 g lecithine 10 g
Tween 80 0,1 g 10 aluminiumstearaat 1,0 g
Aangevuld met sesam-olie tot 1,000 ml
Yolgens de gebruikelijke methode voor de bereiding van olieachtige preparaten voor het injecteren werden de bovengenoemde componenten verwerkt tot een preparaat voor het injecteren waarmee 15 ampullen werden gevuld. De in de ampullen gebrachte preparaten voor het injecteren konden in een hoeveelheid van 0,5 - 1 ml met tussenpozen van 10-20 dagen door intramusculair of subcutaan injecteren worden gedoseerd.
80 0 1 0 05
Claims (4)
1, Renothiazine-derivaten met de formule 1 waarin R een onvertakte of vertakte alkylgroep of alkenylgroep met 5-15 koolstof-atomen voorstelt en de zuuradditiezouten daarvan. 5 2. 2-Trifluormethyl-10-[3-(3-<iecanoyloxypyrr olidino)-propyl]- fenothiazine. 3. 2-Trifluormethyl-10-[3-(3-enanthyloxypyrrolidino)-propyl]-fenothiazine. 4. 2-Trifluormethyl-10-[3-(l0-undecenoyl)-oxypyrrolidino]- 1 propyl]-fenothiazine. 5. 2-Trifluormethyl-10-[3-(3-palmitoyloxypyrrolidino)-propyl]-fenothiazine. 6. 2-Trifluormethyl-10-[3-(3-caproyloxypyrrolidino)-propyl]-fenothiazine. 15 7. 2-Trifluormethyl-10-[3-(2-ethylhexanoyl)-oxypyrrolidino]- propyl]-fenothiazine. 8. 2-Trifluormethyl-10-[3-(3-undecanoyloxypyrrolidino)-propyl]-fenothiazine.
9. Werkwijze voor de bereiding van anti-psychotische preparaten, 20 met het k en merk, dat men daarin fenothiazine-derivaten met de formule 1, waarin R de in conclusie 1 vermelde betekenissen heeft, en/of de zuuradditiezouten daarvan opneemt.
10. Werkwijze volgens conclusie 9» met het kenmerk, dat men als fenothiazinederivaat 2-trifluormethyl-10[3-(3-caproyl- 25 oxypyrrolidino)-propyl]fenothiazine gebruikt.
11. Werkwijze volgens conclusie 9( m e t het kenmerk, dat men als fenothiazinederivaat 2-trifluormethyl-10[3-(3-enenathyl-oxypyrrolidino)-propyl]-fenothiazine gebruikt. 80 0 1 0 05
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1905279 | 1979-02-22 | ||
| JP1905279A JPS55111483A (en) | 1979-02-22 | 1979-02-22 | Novel phenothiazine derivative and psychotropic drug comprising it |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8001005A true NL8001005A (nl) | 1980-08-26 |
Family
ID=11988648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8001005A NL8001005A (nl) | 1979-02-22 | 1980-02-19 | Nieuwe fenothiazinederivaten en anti-psychotische preparaten die de derivaten bevatten. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4514395A (nl) |
| JP (1) | JPS55111483A (nl) |
| BE (1) | BE881849A (nl) |
| DE (1) | DE3006712A1 (nl) |
| ES (1) | ES488808A0 (nl) |
| FR (1) | FR2449687A1 (nl) |
| GB (1) | GB2073171B (nl) |
| IT (1) | IT1150006B (nl) |
| NL (1) | NL8001005A (nl) |
| SE (1) | SE447111B (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8413915D0 (en) * | 1984-05-31 | 1984-07-04 | Wellcome Found | Phenothiazine compounds |
| FR2720940A1 (fr) * | 1994-06-13 | 1995-12-15 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application du (+)-N-propyl [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarboxamide comme antidépresseur. |
| WO2019195789A1 (en) * | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Camp4 Therapeutics Corporation | Phenothiazine derivatives and uses thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB834370A (en) * | 1957-02-21 | 1960-05-04 | Abbott Lab | Phenothiazine derivatives |
| FR1212031A (fr) * | 1957-10-21 | 1960-03-21 | Rhone Poulenc Sa | Dérivés de la phénothiazine substitués à l'azote par une chaîne basique comportant un hétérocycle et leur préparation |
| US3193549A (en) * | 1958-07-07 | 1965-07-06 | Sterling Drug Inc | 10-[(1-piperidyl)lower-alkyl]-trifluoromethylphenothiazines |
| FR1296519A (fr) * | 1959-05-05 | 1962-06-22 | Abbott Lab | Procédé pour la préparation de phénothiazines substituées sur l'azote, de préférence par un groupe pyrrolidinoalkyle substitué |
| CH379507A (de) * | 1962-02-01 | 1964-07-15 | Cilag Chemie Aktiengesellschaf | Verfahren zur Herstellung von neuen 10-(1'-Hydroxyalkyl-pyrrolidyl-(3')-methyl)-phenothiazinen |
| US3320243A (en) * | 1964-03-10 | 1967-05-16 | Cilag Chemie | New hydroxy compounds and their esters and ethers |
| US4018922A (en) * | 1971-05-14 | 1977-04-19 | Roussel-Uclaf | 10-(Piperidin o-alkyl)-phenothiazines |
| GB1460713A (en) * | 1973-06-08 | 1977-01-06 | Kefalas As | 7-fluoro substituted phenothiazines method for preparation thereof and compositions bladed rotor for a gas turbine engine |
| AR207789A1 (es) * | 1974-01-22 | 1976-10-29 | Rhone Poulenc Ind | Procedimiento para preparar nuevos esteres derivados de 2-hidroxi-2-dimetilsulfamoil-6-(((hidroxi-2-etil)-4-pipedidino)-3-propil)-10-fenotiazina |
| GB1517385A (en) * | 1975-08-29 | 1978-07-12 | Eisai Co Ltd | Phenothiazine derivatives |
-
1979
- 1979-02-22 JP JP1905279A patent/JPS55111483A/ja active Pending
-
1980
- 1980-02-19 NL NL8001005A patent/NL8001005A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-02-20 IT IT20038/80A patent/IT1150006B/it active
- 1980-02-20 US US06/123,008 patent/US4514395A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-20 FR FR8003661A patent/FR2449687A1/fr active Granted
- 1980-02-21 BE BE0/199497A patent/BE881849A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-21 ES ES488808A patent/ES488808A0/es active Granted
- 1980-02-21 SE SE8001361A patent/SE447111B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 DE DE19803006712 patent/DE3006712A1/de not_active Withdrawn
- 1980-02-22 GB GB8006118A patent/GB2073171B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE447111B (sv) | 1986-10-27 |
| IT8020038A0 (it) | 1980-02-20 |
| IT8020038A1 (it) | 1981-08-20 |
| JPS55111483A (en) | 1980-08-28 |
| IT1150006B (it) | 1986-12-10 |
| BE881849A (fr) | 1980-06-16 |
| ES8103079A1 (es) | 1981-02-16 |
| GB2073171B (en) | 1983-03-16 |
| US4514395A (en) | 1985-04-30 |
| DE3006712A1 (de) | 1980-09-04 |
| FR2449687A1 (fr) | 1980-09-19 |
| FR2449687B1 (nl) | 1983-05-13 |
| GB2073171A (en) | 1981-10-14 |
| SE8001361L (sv) | 1980-08-23 |
| ES488808A0 (es) | 1981-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1018422B (de) | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Heterocyclen | |
| EP0558449A1 (de) | Chelatkomplexe und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CN107382998A (zh) | 一种含氟香豆素噻唑类化合物及其合成方法 | |
| NL8001005A (nl) | Nieuwe fenothiazinederivaten en anti-psychotische preparaten die de derivaten bevatten. | |
| DD207377A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen theophyllin-derivaten | |
| CH618162A5 (nl) | ||
| DE2231067C2 (de) | Phenoxathiinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an Phenoxathiinderivaten zur Bekämpfung von Virusinfektionen | |
| DE2415404A1 (de) | Carboxamide und thiocarboxamide | |
| DE2449205A1 (de) | Diaromatische o-(aminoalkyl)-oxime, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen | |
| DE2117358A1 (de) | 4-Aminomethyl-spiro eckige Klammer auf dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptadi-(oder tri) en-5,2-(1,3-dioxolan) eckige Klammer zu -Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoff | |
| IL29707A (en) | Phenthiazine derivatives | |
| DE60313208T2 (de) | Phenyl-piperidin-4-yliden-methyl-benzamidderivate zur behandlung von schmerz oder magen-darm-erkrankungen | |
| FI82249C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya pyridinderivat. | |
| DE2131330A1 (de) | Imidazo-[1,2-a]-benzimidazolderivate und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| NL8501111A (nl) | Nieuwe triazolopyrimidine-verbindingen en werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
| DE2406490C2 (de) | 1,4-Dihydro-3(2H)-isochinolinonverbindungen und ihre Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2065333A1 (de) | N-substituierte 3,4-dihydro-3-oxo-2h1,2-benzothiazin-s-dioxydderivate, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
| US4017514A (en) | Hypolipidemic agents | |
| US3262937A (en) | Benzyl piperidyl ketones | |
| US3094526A (en) | 10-[(3-and 4-hydroxy-1-piperidyl) loweralkyl phenothiazines | |
| CN112341396B (zh) | 一种新型单酰基甘油酯酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| AT234693B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten | |
| DE2029510A1 (nl) | ||
| US4105781A (en) | Chromone compounds and preparation thereof | |
| US4049664A (en) | Chromone compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |