SE447111B - Nya fenotiazinderivat - Google Patents

Description

447111 2 cr (II) N 5 hast.- . /_ I C112 _ C112 _ C112 _ N OH med karboxylsyror med den allmänna formeln R - COOH (III), i vilken R har ovan angiven betydelse, eller reaktiva derivat därav.

Vid användning av en karboxylsyra som sådan är det lämp- ligt att använda kondensationsmedel, såsom dicyklohexylkarbodi- imid, polyfosforsyra, polyfosforoxiklorid och tosylklorid.

Som reaktiva derivat av karboxylsyra må nämnas syraklorider, syraanhydrider och blandade syraanhydrider. Reaktionen kan ut- föras med eller utan användning av ett lösningsmedel. Som lös- ningsmedel kan väljas inerta organiska lösningsmedel såsom di- klormetan, dikloretan, trikloretan, kloroform, bensen, toluen och xylen.

De nya fenotiazinderivaten enligt uppfinningen uppvisar intressanta farmaceutiska effekter, nämligen psykotrop verkan under utsträckt tid.

Föreningen med formeln II, som utgör utgàngsmaterial vid framställningen av fenotiazinderivat I, faller inom ramen för den typ av fenotiazinderivat, som finns beskrivna i den ameri- kanska patentskriften 4 159.652. Denna förening har varit mycket lovande som psykotrop medicin med låg giftighetsgrad och ringa bieffekter och har använts mot schizofreni och akut eller kronisk psykos, mot ånger och spänningar föranledda av neuros, mani, depression och liknande samt för behandling och förhindrande av kväljningar och kräkningar. Som resultat av fortsatta studier i syfte att ta fram föreningar med lägre toxicitet och framförallt utsträckt verkningsgrad, har nedan angivna farmakologiska tester utförts.

Farmakologisk test f Följande föreningar utvaldes som testsubstanser, nämligen 2-trifluorometyl-10-¿'5-(5-kaproyloxipyrrolidino)-propyl_7-feno- _ tiazin (fortsättningsvis benämnd förening A enligt uppfinningen), pF2-trifluorometyl-1OÄÅJ5'(ñflänantyloxipyrrolidino)-propyl_7-feno- 5 447111 tiazin (fortsättningsvis benämnd förening B enligt uppfinningen) och 2_trifluorometyl-10-¿'5-(5-hydroxipyrrolidino)-propyl_7-feno- tiazin (fortsättningsvis benämnd känd förening (a)).

Testsubstanserna framställdes i injicerbar form med sesam- olja som lösningsmedel.

Testmetod och resultat 1) Kataleotogen aktivitet Hanràttor av stammen Sprague-Dawley med en kroppsvikt av ca 300 g behandlades subkutant med 20 mg/kg av testsubstansen.

Symptom på katalepsi iakttogs under 21 dagar efter administre- ringen enligt metoden av Delini-Stule et al (Int. J. Neuro-phar- macol. 2, 571, 1968).

I nedanstående tabell 1 anges tiden till begynnande ver- kan och varaktigheten hos katalepsin inducerad av testsubstan- serna.

Tabell 1 antal testade tid till varaktighet testad förening djur begynnande (dagar) verkan (h) förening A enligt uppfinningen 5 5 8 förening B enligt uppfinningen 5 5 22 känd förening (a) 5 0,5 1 Det är uppenbart, att värdena för tiden till begynnande kataleptogen verkan av föreningarna A och B enligt uppfinning- en var senare än för den kända föreningen (a), men varaktig- heten var avsevärt längre. 2) Anomorfinantagonism p Hanhundar av blandras med en kroppsvikt av 10 _ 15 kg injicerades intramuskulärt med testsubstanserna i en dos av 10 mg/kg. Testsubstansernas antagonistiska effekt testades mot kräkningar inducerade medelst 0,1 mg/kg apomorfin subkutant med lämpliga intervall under en period av 28 dagar. Fem djur användes för varje testsubstans.

Föreningen A enligt uppfinningen visade betydande antago- nism mot apomorfininducerade kräkningar från 5 till 7 dagar efter administreringen och dess effekt varade under 7 - 14 dagar.

Föreningen B enligt uppfinningen hade mera långverkande anti- apomorfineffekt, som kunde iakttas ännu 14 _ 21 dagar efter 447111 4 admínistreríngen. 3) Toxicítet a Ham-åttor av stammen Sprague-Dawley med en kroppsvikt av 500 - 400 g behandlades subkutant med doser av testsubstanser- na. Under 'IÄ dagar efter administreringen iakttogs föränd- ringar i kroppsvikten, toxiska symptom och dödlíghetsgraden.

Resultaten framgår av efterföljande tabell 2. 1.12' 447111 5 wš H mmm mi H .ïw äw H mmm mä H omm oom^ m Ta wcfiöHmH ma? ñwv H mmm ii H omm Nam H mmm md H mmm ooo I m nwwaHnøHHmms Hwfiä m wfinwnmm ämm H Nä mår H mä ma. H mom md H mmm 80 X m awweHuqHHmm..

HwHHum 4 wuHdwnmw wGHnmHHwHcHEum ^wx\wSv Hmwmø äv Hmwmø N www v Hwvwo ämnum mom Hsnø wcfiflwhww noPHm .HoPHø .HwPHm Hšëwmmonx Hang oømvmwn HmHflm uwpww» N Hfiøßmæ 447111 6 I fallet med föreningarna A och B enligt uppfinningen kunde inga dödsfall iakttas med den höga dosen 100 mg/kg, men kroppsvíkten sjönk successivt under de närmaste 6 dagarna efter administreringen och visade därefter en återgång. Dessutom iakttogs under ca 14 dagar förändringar i det allmänna beteen- det, såsom hypomotilitet, sedation, katalepsi, potasi och hypotermi.

Inga dödsfalllunde å andra sidan iakttas efter administre- ring av EOO mg/kg subkutant av den kända föreningen (a). Han iakttog däremot toxiska symptom, såsom allmän svaghet, gåshud, kraftig tårbildning, diarré, hypotermi, ataxi, sedation och katalepsí. Dessa symptom hos den kända föreningen (a) var pà- tagliga i jämförelse med de kända föreningarna A och B enligt uppfinningen.

Föreningen I enligt uppfinningen kan administreras i form av olika preparat, i synnerhet som injektion (icke vattenhaltig injektion) i lösning i ett icke vattenhaltigt lösningsmedel.

Dessa icke vattenhaltiga lösningsmedel för användning i injek- tioner innefattar sådana, som vanligen används för framställning av icke vattenhaltiga injektioner med medicinskt bruk, t.ex. vegetabiliska oljor, såsom olivolja, sesamolja, sojabönolja. kameliaolja, rapsolja, majsolja, jordnötsolja och bomullsfrö- olja och organiska lösningsmedel såsom etanol, propylenglykol och polyetylenglykoler. Eventuellt kan man tillsätta lokalbe- dövningsmedel som smärtstillande medel, såsom prokainhydroklo- rid eller xylokainhydroklorid eller antiseptika, såsom bensyl- alkohol och fenol.

Efterföljande exempel avser att belysa uppfinningen.

Exempel 1 Framställning av 2-trifluorometyl-10-¿'5-(5-dekanoyloxipyrroli- dino)-propyl_7-fenotiazin i) 10,9 g 2-tr1f1u<>mmety1_1o-[5-(š-hyaroxipyrroliaino3- -propyl_7-fenotiazinhydroklorid löstes i 100 ml torr kloroform.

Till lösningen sattes droppvis 4,5 g dekanoylklorid vid rums- temperatur under omröring_ Efter avslutad droppvis tillsats upphettades blandningen under återflödë under 6 timmar. Däref- ter avlägsnades lösningsmedlet genom destillation vid reducerat tryck. Till återstoden sattes 100 ml vatten. En 10-procentig vattenlösning av natriumhydroxid tillsattes under kylning av lösningen, så att den blev basisk. Det isolerade oljeartade 447 111 7 materialet extraherades med bensen. Det extraherade skiktet tvättades med vatten och torkades över natriumsulfat. Lösnings- medlet fràndestillerades därefter vid reducerat tryck. Åter- stoden löstes i 50 ml aceton. Till lösningen sattes 5 g oxal- syra. Det hela upphettades under 50 min. Efter kylning utvanns de utfällda kristallerna genom filtrering och omkristallisera- dee ur eeeten. Härigenom erhölls ett exeiet. smp. 115 _ 115°c.

Utbyte 12,7 g, IR-spektrum: I/ïäšol cm_1 = 1756 (ester) ii) 52 g 2-trifluorometyl_10-¿"5-(5-dekanoyloxipyrrolidino)- -propyl_7-fenotiazinoxalat erhållet i steg i) suspenderades i 150 ml dikloretan och 150 ml vatten. Till suspensionen sattes en mättad natriumvätekarbonatlösning, så att lösningen blev basisk. Lösningen omrördes kraftigt_under 10 min. Skiktet av organiskt lösningsmedel utvanns genom separation. Det resulte- rande skiktet tvättades med vatten och torkades över natriumsul- fat, Sedan lösningsmedlet fråndestillerats vid reducerat tryck renades det resulterande viskösa, oljelíknande materialet medelst kromatografi i en silikagelkolonn (lösningsmedel för elueringen: lösningsmedelblandning av n-hexan och etylacetat), varigenom man erhöll den fria basen. Produkten utgjordes av en blekt gulaktig och transparent, viskös vätska. Utbyte 25,2 g.

Brytningsindex: nšo = 1,5595 Densitet; agg = 1,14s5 IR_spektrum: ljšâåm om-1 = 1756 Exemgel 2 Framställning av 2-trifluorometyl-10-¿'5-(5~enantyloxipyrrolidino)- -propyl 7~ fenotiazin iš Pâ samma sätt som beskrivits i exempel 1, i) omsattes 8,6 g 2-trifluorometyl-1O-[-5-(5-hyÖr0Xipyrr0lidiH0)-Pf0PY1_7- -fenotiazinhydroklorid och 5,5 g enantylklorid. Oxalatet av före- ningen erhölls härigenom. Smp. 116 - 11809- Utbyte 10,5 E- IR-spektrum: ß,ï:íol cm-1 = 4728 (ester) ii) Oxalatet erhållet i steg i) omsattes och behandlades på det sätt som beskrivits i exempel 1, ii) för erhållande av den fria basen, som utgjordes av en blekt gulaktig, viskös vätska._ Brytningsindexz nšo = 1,550? 447 111 Densitet: agg = 1,1s49 Ill-spektrum: yíåltm cm_1 = 1758 (ester) Exemnel 5 Framställning av 2-trifluoromety1-10- {§-¿'5-(10-undecenoyl)- -oxipyrrolidino_7-propyl) -fenotiazin i) På samma sätt som i exempel 1, i) omsattes 8,6 g 2-trifluorometyl-10-¿"5-(3-hydroxipyrrolidino)-propyl_7-feno- tiazinhydroklorid med 5,9 g 10-undecenoylklorid. Man erhöll härigenom oxalatet. Smp, 109 _111°C_ Utbyte 10,8 g, IR"SPektr“m* 1/š§§°1 em"1 = 1759 (ester), 1640 (dubbeibinaning) ii) oxslatet erhållet 1 steg i) omsattes på det sätt som beskrivits i exempel 1, ii) för erhållande av den fria basen av substansen, som utgjordes av en svagt gulaktig, viskös vätska.

- Brytningsinaex= nšo = 1,5449 Densitet; agg = 1,151o IR"Spektrum: ¿)âåšm cm_1 = 1750 (ester), 1640 (dubbelbindning) Exemnel 4 Framställning av 2-trifluorometyl-10-¿'5-(5-palmitoyloxipyrro- lidino)-propyl_7-fenotiazin i) På samma sätt som i exempel 1, i) omsattes 8,6 g 2-tri- fluorometyl-10-[_5-(5-hydroxipyrrolidino)-propyl_7-fenotiazin- hydroklorid med 6,0 g palmitoylklorid. Han erhöll härigenom ett exeiet. smp. 114 _ 116°c. Utbyte 11,8 g.

IR-spektrum: ¿/ïgíol om-1 = 4750 (ester) ii) Oxalatet erhållet i steg i) omsattes på det sätt som beskrivits i exempel 1, ii) för erhållande av den fria basen, som utgjordes av en blekt gulaktig, viskös vätska.

Brytningsindex: nšo = 1,5142 20 Densitet: dgo = 1,0555 _ IR-spektrum: ¿)âåšm cm-1 = 1755 (ester) Exemgel 2 Framställning av 2-trifluorometyl-1O-[_5-(3~kaproyloxípYfr0lí- dine)_propyl_7-fenotiazin 1:, 9 447 111 8,6 g 2-trifluorometyl-10-1-3-(5-hydroxipyrrolidino)- -propyl_7-fenotiazínhydroklorid löstes i 100 ml díkloretan.

Till lösningen sattes droppvis 5,0 g kaproylklorid vid rums- temperatur under omröring. Denna blandning upphettades under àterflöde under 2 timmar, Efter avsvalning sattes till bland- ningen 20 ml metanol och det hela omrördes under ca 1 timme.

Den resulterande reaktíonsblandningen tvättades i tur och ord- ning med vatten, kaliumkarbonatlösning och vatten och torkades därefter över natriumsulfat. Lösningsmedlet fràndestillerades vid reducerat tryck. Den resulterande blekt brunaktiga, olje- liknande substansen renades medelst kolonnkromatografi över sílikagel (elueringsvätskaz lösningsmedelblandning av n-hexan och etylacetat), varigenom man erhöll en fri bas, som utgjordes av en blekt gulaktig, viskös vätska. Utbyte 8,2 5, Brytníngsindex: nšo 1,5545 Densitet: agg = 1,2o55 1! Ill-spektrum: yââåm cm-.1 = 1,755 (ester) Exemgel 6 Framställning av 2-trifluorometyl-10-'{5-¿“5-(2-etylhexanoyl)- oXipyrrolidino_7-propyl_)-fenotiazin På samma sätt som beskrivits i exempel 5 omsattes 8,6 g 2_rr1f1ueremecy1_1o-¿"5-(5-hyarexipyrreiiaine)_prepy1_7-fene- tiezinnydreklerid med 5,E g 2-ety1nexeney1k1erid för erhållande av den fria basen. _Utbyte 8,1 g. brytningsindex: nšo 1,5275 U _ _ 20 Densitet; ago = 1,127s Ill-spektrum: yíiájlcm cm-'l = 1725 (ester) Exemgel 2 Framställning av 2-trifluorometyl-10-¿'5-(5-undekanoy1oxipyrro- lidino)-propyl_7-fenotiazin Pâ det sätt som beskrivits i exempel 5 omsattes 10,8 g 2_trifluoromety1_10-¿_5-(5-hydroxipyrrolidino)-propyl_7-feno- tiazinhydroklorid med 6,2 g undekanoylklorid för erhållande av den fria basen. Utbyte 11,2 g, Exemgel 8 Framställníng av ampuller för injicering (1) ' 447111 10 Komposítion: zxarifluorometyl-'I o-[š-(š- enantyloxipyrrolidino)- -propyl_7-fenotiazin 50 mg bensylalkohol 15 mg sesamolja till en totalvolym av 1 ml Med användning av ovan angivna komposition framställdes ampuller för injicering medelst konventionell teknik för fram- ställning av oljeartade injektioner. Dessa ampuller för inji- cering kunde doseras i en mängd om 0,5 _ 1 ml med 10 - 20 dagars mellanrum genom intramuskulär eller subkutan injicering.

Exempel 2 Framställning av ampuller för injicering (2) Komposition: 2-trifluorometyl-10-¿_5-(5- enantyloxipyrrolidino)- -propyl_7-fenotiazin 50 g lecitin 10 g "Tween 80" 0,1 g aluminiumstearat 1,0 g sesamolja till en totalvolym av 1000 ml Hed användning av ovan angivna komposition framställdes ampuller för injícering medelst konventionell teknik för fram- ställning av oljeartade injektioner_ Dessa ampuller för inji- cering kan doseras i en mängd av 0,5 _ 1 ml med intervall om 10 - 20 dagar genom intramuskulär eller subkutan injicering.

Claims (1)

11 447 _111___ Patentkrav Fenotiazinderivat med den allmänna formeln \\ CF N 3 | cflz - cnz - cnz - N: I OCOR i vilken R betecknar en rak eller grenad alkylgrupp eller alke- nylgrupp med 5 - 15 kolatomer, och syraadditionssalter därav.