MXPA99012101A - Composiciones solubilizadas de sertralina - Google Patents

Abstract

Composiciones de materia que contiene sertralina y un agente solubilizante que aumenta la solubilidad de la sertralina en medios de uso acuosos que contienen ion cloruro.

Description

COMPOSICIONES SOLUB1L1ZADAS DE SERTRALINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una composición que incluye sertralina o cualquier otra sal de ésta farmacéuticamente aceptable y un agente solubilizante que prevenga la formación de geles o que mantenga la solubilidad de la sertralina en un medio de uso que contenga iones cloruro. La invención se refiere además al procedimiento de tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o cualquier otra enfermedad que necesite de la administración de sertralina por medio de una composición solubilizada a un mamífero, incluyendo un paciente humano, que necesite tal tratamiento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La sertralina es un inhibidor selectivo de reabsorción de la serotonina (SSRI), que es útil como agente antidepresivo y anorético, y en el tratamiento de trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos disfórico premenstrual, trastornos de estrés post-traumático, dependencias químicas, trastornos relacionados con la ansiedad, pánico y eyaculación precoz. La sertralina se receta frecuentemente para terapias de enfermedades depresivas, en un intervalo de dosis general de 50-200 mg/día. La sertralina tiene una vida media de eliminación de 23 horas y se administra una vez al día. Comercialmente la sertralina se encuentra como la sal clorhidrato cuya eficacia terapéutica es innegable, siendo muchos los pacientes que se han beneficiado de los efectos de este fármaco. Algunas formas de la sertralina, especialmente aquellas sales que presentan una elevada solubilidad, pueden resultar sin embargo problemáticas. Dichas sales, generalmente aquellas que presentan una solubilidad acuosa por encima de 10 mg/ml, pueden presentar una tendencia a formar geles y/o presentar una solubilidad reducida (por ejemplo, precipitar como una sal o como una base libre presentando una menor solubilidad en el medio de uso que la de la forma de la sal originalmente administrada) cuando se encuentran expuestas a un medio que contenga iones cloruro como los presentes en el tracto gastrointestinal. El mismo gel tiende a disolverse lentamente, liberando así sertralina a baja velocidad, lo que afecta a la absorción. No se sabe si la gelificación es el único mecanismo que afecta a la solubilidad de la sertralina en el medio de uso. Sin embargo, pueden surgir dificultades terapéuticas al administrar una forma de dosificación con liberación inmediata in vivo si la solubilidad se ve afectada, a pesar del mecanismo. Del mismo modo pueden surgir problemas en las formas de dosificación de liberación controlada ya que el perfil de la forma de dosificación con liberación controlada puede ser alterado in vivo por factores que afectan a la solubilidad. El fenómeno de gelificación no previsto de las sales de sertralina en medios que contienen ion cloruro puede así crear dificultades terapéuticas al alterar de forma inesperada el perfil de liberación de una forma de dosificación, bien sea liberación inmediata o liberación controlada. El mecanismo de gelificación de la sertralina no se comprende bien, y puede ser terapéuticamente problemático ya que las características de liberación de un gel formado in situ no pueden anticiparse. En particular, la gelificación de la sertralina en una forma de dosificación de liberación sostenida puede ser perjudicial en aquellos sistemas de liberación sostenida conocidos como sistemas de matriz no erosiva, sistemas de reserva, y sistemas osmóticos. En cada uno de estos tipos de formulaciones de liberación sostenida la liberación del fármaco depende del transporte de dicho fármaco a través de la distancia dentro del dispositivo (matriz o revestimiento) hasta el fluido circundante. El transporte del fármaco puede producirse por mecanismos difusivos o convectivos. En ambos mecanismos, la formación de un gel puede reducir el transporte en un orden de magnitud o más, y en algunos casos pueden producirse dispositivos que presenten una liberación incompleta de fármaco (por ejemplo, menos del 70% del total del fármaco en la formulación). Esta invención proporciona una composición de materia, adecuada para la administración a mamíferos, incluidos los humanos, que consiste en sertralina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente y una cantidad de excipiente, denominadas en los sucesivo "agente solubilizante", suficiente para producir una concentración de sertralina disuelta en el medio que contiene iones cloruro que sea al menos 1.5 veces mayor, preferiblemente 2 veces mayor, más convenientemente 3 veces mayor que la concentración producida por una composición comparativa de materia (es decir un control) idéntico a ella pero sin incluir el mencionado agente solubilizante. Los medios de uso principales para tal efecto in vivo son los líquidos digestivos acuosos del tracto gastrointestinal (Gl) incluyendo el estómago, el intestino delgado y el intestino grueso, y medios de ensayo que contienen ¡ones cloruro acuosos in vitro, tal como están descritos a continuación. Las composiciones son adecuadas para ser formuladas en formas de dosificación oral, incluyendo comprimidos, cápsulas, multiparticulados, polvos para suspensión oral, y paquetes de dosis unitaria (algunas veces descritos en la técnica como "sobres"). Además las composiciones se pueden utilizar en formas de dosificación liquida como soluciones orales o suspensiones y formulaciones inyectables. Para realizar las composiciones de esta invención en formas de dosificación oral se pueden emplear los procedimientos convencionales descritos por la técnica. La composición puede contener otros ingredientes farmacéuticos convencionales y/o un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se ha determinado, con esta invención, que en los casos de formas de dosificación que contienen sales de sertralina que forman geles o que presentan una solubilidad reducida en el medio, la solubilidad puede incrementarse de forma beneficiosa, y en algunos casos la viscosidad de la solución puede reducirse favorablemente, empleando la sal de sertralina junto con un agente solubilizante que incremente la solubilidad de la sertralina. El agente solubilizante preferiblemente también mantiene la solubilidad, lo que significa que el nivel de sertralina disuelta en el medio, sin importar cual sea la sal empleada, se mantiene en una concentración mayor o igual a 1.5 veces la concentración de la sertralina en una formulación similar sin excipiente solubilizante, durante al menos 2 horas. Para muchas de las formas de dosificación puede resultar ventajoso mantener la concentración de sertralina mayor o igual a 1 .5 veces la concentración de la sertralina en una formulación similar sin excipiente solubilizante, durante periodos más largos como 4 horas, 8 horas, 16 horas, o 20 horas, y esto puede realizarse tanto mediante la elección del agente solubilizante como de la cantidad. Por otro lado, se ha determinado que en un medio que contiene iones cloruro sin agente solubilizante, por ejemplo un medio de ensayo como una solución 0.075M de cloruro sódico, la solubilidad de la sertralina es generalmente menor que 10 mgA/ml, normalmente menor de 5 mgA/ml, sin importar cual sea la sal empleada, y a pesar de que muchas de las sales por sí mismas presentan solubilidades en agua pura (es decir, sin ¡ones cloruro) muy por encima de 10 mgA/ml. Estos agentes solubilizantes pueden construirse para ser compuestos que contengan las concentraciones de sertralina en 10 mgA/ml o incluso mayores en medios de uso que contienen iones cloruro. Al hacerse referencia al "agente solubilizante" en este documento, incluyendo las reivindicaciones, se entenderá que también se incluye el uso de más de un agente solubilizante en una composición, añadido de forma separada o como una mezcla.

Como se ha mencionado anteriormente, el término "medio de uso" puede referirse a líquidos digestivos acuosos que contienen iones cloruro in vivo, o a un medio acuoso in vitro que contienen iones cloruro que se utilice para ensayar una forma de dosificación por sus características de liberación de sertralina. Un medio de ensayo in vitro útil para los propósitos de esta invención es una solución 0.075M de cloruro sódico. La solución 0.075M de cloruro sódico es preferible como medio de ensayo por su fácil disponibilidad y por presentar una concentración de iones cloruro similar a los niveles más bajos de iones cloruro encontrados en los líquidos del tracto Gl. Blood and other Body Fluids, Dorothy S. Dittmer, ed., Federation of American Societies for Experimental Biology, Washington, DC, 1961 , págs. 404-419. Así, como característica adicional, ésta invención proporciona un ensayo in vitro para determinar si la forma de dosificación se encuentra dentro del objetivo de esta invención. Es decir, la invención proporciona una composición de materia que contiene sertralina o una sal de esta farmacéuticamente aceptable, y una cantidad de agente solubilizante suficiente para producir y mantener, durante al menos 2 horas en una solución 0.075M de cloruro sódico, una concentración de sertralina disuelta al menos 1.5 veces mayor que la concentración producida por una composición de materia comparativa idéntica a la anterior pero incluyendo el mencionado agente solubilizante. Se debe agitar durante el ensayo, aunque, como se explica a continuación, el grado o tipo de agitación no es crítico. La temperatura de la solución salina no se considera especialmente crítica mientras esté en torno a 37°C, más o menos 3°C, durante todo el ensayo. Los excipientes, incluyendo al (los) agente (es) solubilizante (s) deberían encontrarse en la concentración deseada en la solución acuosa de ensayo antes de añadir la sertralina y el cloruro sódico. La sertralina se añade a una concentración que oscila entre el 80% y el 100% de su concentración de saturación en la solución de ensayo. Esta solución deber ser decantada o filtrada para separar cualquier sólido. A esta solución se le añade lentamente con agitación otra de CINa 3M hasta que la concentración de CINa en la solución de ensayo sea de 0.075M. La concentración de sertralina en la solución de ensayo después de 2 horas se compara con una solución de control realizada de la misma manera y con los mismos componentes excepto el agente solubilizante. Por otro lado, un excipiente solubilizante puede identificarse en un ensayo in vivo como por ejemplo un estudio cruzado. En un ensayo cruzado in vivo una forma de dosificación que contiene sertralina solubilizada se administra a la mitad de un grupo de 12 o más humanos y, después de un período apropiado de eliminación (por ejemplo una semana) a los mismos sujetos se les administra una forma de dosificación idéntica a la anterior pero sin agente solubilizante. A la otra mitad del grupo se les administra primero una forma de dosificación no solubilizada, seguida de una forma de dosificación solubilizada. Se determina para cada grupo la máxima concentración en sangre (Cma?) y/o ia biodisponibilidad midiendo el área bajo la curva (AUC) de una representación de la concentración de sertralina en sangre frente al tiempo. Se puede hacer una valoración de la forma de dosificación solubilizada por comparación. Si la media aritmética de Craa? o de AUC para la formulación que contienen el agente solubilizante es mayor que un 10% o más que la formulación que no contiene agente solubilizante, entonces el excipiente solubilizante es una realización de esta invención. Es preferible que la Cmax y/o AUC sea al menos un 15% mayor, y mucho más conveniente que cualquiera de las dos o ambas sean al menos un 20% mayor. La determinación de AUC es un procedimiento bien conocido y se describe por ejemplo en "Pharmacokinetics; Processes and Mathematics" de Peter Welling (ACS Monográfico 185, Amer, Chem. Soc, Wash. D.C., 1986). Así la invención proporciona, de forma adicional, una composición de materia que contiene sertralina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, y una cantidad de agente solubilizante suficiente para producir, in vivo una Cmax y/o una AUC que sea al menos mayor que un 10% de la Cmax y/o la AUC producida por comparación con una composición de materia idéntica a la anterior (es decir, un control) pero sin incluir el mencionado agente solubilizante. La invención además proporciona un procedimiento para incrementar la solubilidad de la sertralina en un medio acuoso que contiene iones cloruro, incluyendo la administración de la mencionada sertralina en una composición de materia que contiene sertralina y un agente solubilizante. La invención es sorprendente, ya que antes de la invención, no se conocía (1 ) la existencia del fenómeno de la reducción de solubilidad de la sertralina en medios acuosos que contienen ¡ones cloruro, ni (2) la existencia de ningún agente químico que pudiese reducir o prevenir la gelificación de la sertralina, o la reducción de la solubilidad de la sertralina en medios de uso que contienen ¡ones cloruro, o que pudiese incrementar de alguna otra forma la solubilidad de la sertralina en tales medios. El término "sertralina solubilizada" se usará en lo sucesivo para referirse a una composición que contenga sertralina o una sal de sertralina además de un excipiente (es decri, el agente solubilizante) que prevenga la gelificación, o por el contrario que incremente, y preferiblemente mantenga, la solubilidad de la sal de sertralina in vivo o in vitro en un medio de uso que contiene iones cloruro. De la misma forma el término "solubilizar" se utilizará para indicar que se está incrementando la solubilidad de la sal de sertralina en el medio de uso en al menos 1.5 veces por encima de lo que estaría en ausencia de agente solubilizante. Para la invención se prefiere el uso de sales asparto, acetato, y lactato, ya que estas presentan elevadas solubilidades en agua con relación a las bases libres. Estas sales están descritas en la solicitud PC9337JTJ, de cesión común y en tramitación junto con la presente, presentada como solicitud PCT designando a los Estados Unidos, e incorporada aquí como referencia. Por conveniencia y coherencia, en este documento el término "sertralina" en término de cantidades terapéuticas, incluyendo las reivindicaciones, se referirá a la sertralina activa, abreviada aquí como mgA, es decir, la base libre deshidratada y no salina con peso molecular de 306.2.

Las cantidades en mgA pueden calcularse convenientemente en equivalentes de peso de la sal deseada. Muchos de los agentes solubilizantes útiles aquí pueden ser agrupados en varias categorías: 1. Ácidos orgánicos y sales de los ácidos orgánicos 2. Glicéridos parciales, es decir, derivados de la glicerina que no se encuentren totalmente esterificados, incluyendo monoglicéridos y diglicéridos 3- Glicéridos 4. Derivados de glicéridos 5. Esteres de polietilenglicol 6. Esteres de polipropilenglicol 7. Esteres de alcoholes polihidroxilados 8. Éteres de polioxietileno 9. Esteres de sorbitano 10. Esteres de polioxietilensorbitano 1 1. Sales carbonatadas DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La cantidad de agente solubilizante empleada en una composición de acuerdo con la invención depende del agente solubilizante empleado en particular.

En el caso de que los agentes solubilizantes sean ácidos orgánicos, la cantidad adecuada de solubilizante puede calcularse como un cociente multiplicado por la cantidad de sertralina que va a ser usada, en el que el cociente es la solubilidad del ácido orgánico partido por la solubilidad de la sal de sertralina: (solubilidad del ácido o sal orgánico/solubilidad de la sertralina o sal de sertralina) x cantidad de sertralina ' las solubilidades se encuentran expresadas en mg/ml. La expresión anterior es una aproximación y sería conveniente realizar un ajuste para optimizarla. Por lo general la expresión anterior dará valores que son más o menos el 25% del valor final empleado, aunque se pueden incorporar valores más altos de agente solubilizante sin que ello aporte ninguna ventaja adicional. Además, se pueden añadir las sales de ácidos orgánicos para modificar el pH y/o la solubilidad del ácido orgánico, optimizando el efecto de solubilización de los agentes. Para los demás tipos de agentes solubilizantes listados, la cantidad típica de agente solubilizante empleado en la forma de dosificación será de 1 a 150% en peso de la cantidad de sertralina empleada, preferiblemente del 1 á 100%, más convenientemente del 3 al 75%. Se pueden emplear cantidades de agente solubilizante superiores a 150%, aunque se cree que en muchos acasos no se obtiene ninguna ventaja. Las sales de sertralina o los excipientes que en combinación con la sertralina ayudan a solubilizar la sertralina pueden resultar beneficiosos en casi todas las formas de dosificación orientadas a la administración oral, incluyendo las de liberación inmediata y también las de liberación controlada, incluyendo (1 ) formas de dosificación de liberación sostenida que controlan la sertrlina a medida que progresa a través del sistema gastrointestinal y (2) las de liberación retardada que liberan sertralina después de un periodo inicial de retardo tras la ingestión. Los sistemas de liberación inmediata son bien conocidos y están disponibles comercialmente tanto en formulaciones sólidas como líquidas. Las formas de dosificación de sertralina de liberación controlada se discuten y se encuentran descritas en las solicitudes de documentos con número de expediente de Pfizer PC9337JTJ y PC9824JTJ de cesión común y en tramitación junto con la presente, siendo cada una solicitud PCT designando a los Estados Unidos, e incorporadas las dos aquí como referencia en su totalidad. La sertralina solubilizada puede intensificar la liberación de la forma de dosificación aumentando el gradiente de concentración para los sistemas basados en la difusión como las formas de dos9ficación matriciales y las formas de dosificación de reserva. La sertralina solubilizada puede también mejorar la administración en las formas de dosificación por osmosis, ya que una sertralina más soluble puede aumentar la presión osmótica en el núcleo e incrementar la concentración de sertralina en el fluido que es bombeado o extruido desde la forma de dosificación. Además, una sertralina solubilizada puede beneficiar las formulaciones de liberación sostenida ayudando a la absorción del fármaco por parte del tracto Gl. Por ejemplo, unas altas concentraciones de fármaco en el colon pueden incrementar la absorción debido a un mayor gradiente de concentración a través de la pared intestinal. Se ha constatado que las formas de dosificación de sertralina que se encuentran habitualmente disponibles comercialmente son formas de dosificación inmediata que contienen clorhidrato de sertralina. Aunque el clorhidrato ha probado ser muy eficaz, es posible que las formas de dosificación que contienen el clorhidrato también se beneficien de la adición de un agente solubilizante. Los ejemplos de ácidos orgánicos útiles para esta invención incluyen ácido málico, cítrico, eritórbico, adípico, glutámico, aspártico, maleico, aconítico, y ascórbico. Los ácidos preferibles son cítrico, eritórbico, ascórbico, glutámico, y aspártico. Las sales de los ácidos orgánicos como las sales de los metales alcalinotérreos (magnesio, calcio) y las sales de los metales alcalinos (litio, potasio, sodio) son también muy eficaces, así como las mezclas de ácidos orgánicos y sus sales. Las sales de calcio como el carbonato calcico, acetato calcico, ascorbato calcico, citrato calcico, gluconato calcico monohidratado, lactobionato calcico, gluceptato calcico, levulinato calcico, pantotenato calcico, propionato calcico, fosfato calcico dibásico, y sacarato calcico son las sales de ácidos orgánicos preferibles. En el cuadro 1 se encuentran resumidos los ejemplos de compuestos de otra categorías mencionadas anteriormente.

CUADRO 1 Agentes solubilizantes Además otros compuestos útiles como agentes solubilizantes en la invención son propionato de etilo, metilo paraben, propil galato, niaciamida, etil vanilina, ácido paraaminobenzoico, hidroxianisol butilado, imidurea, y glicina. Se ha constatado también que las composiciones preferibles incluyen mezclas de un ácido orgánico con o sin su correspondencia sal de ácido orgánico, y uno o más de los solubilizantes no orgánicos incluidos en la lista anterior o en el cuadro 1. También se ha observado generalmente que para que el solubilizante sea más eficaz, este debería tener una solubilidad en medios de uso acuosos que contienen ion cloruro de ai menos 1 mg/ml, y preferiblemente ser mayor de 5 mg/ml. En el cuadro 2 se incluyen un grupo de los agentes solubilizantes que son preferibles, además de los ácidos orgánicos preferibles ya mencionados.

CUADRO 2 Agentes solubilizantes preferibles Nota: Relación de distribuidores mencionada anteriormente: Abitec Corp. Janesville, Wl BASF, Parsippany, NJ Calgene Chamical Inc. Skokie, IL Chem Service, Inc., West Chester, PA Hüls America, Piscataway, NJ Sigma, St Louis, MO Witco, Houston, TX Las combinaciones preferibles de agentes solubilizantes incluyen (1 ) un ácido orgánico más una sal del mismo ácido orgánico o de uno diferente, (2) un ácido orgánico más un agente solubilizante no iónico como los que aparecen en el cuadro 1 , y (3) un ácido orgánico más una sal del mismo ácido orgánico o de uno diferente más un agente solubilizante no iónico. Los agentes solubilizantes individuales especialmente preferibles son ácido aspártico, monocaprilato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, acetato calcico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido glutámico, y carbonato calcico. Los más convenientes son ácido aspártico, monocaprilato de glicerilo, monolaurato de glicerilo y acetato calcico. Tal y como se ha comentado ya, una forma de dosificación puede ensayarse in vitro para determinar si un excipiente tiene o no efecto solubilizante sobre la sertralina en un medio de uso que contiene ion cloruro y comprobar así que es útil como agente solubilizante. Es preferible usar como medio de ensayo una solución de NaCI 0,075M aunque pueden utilizarse otras soluciones que contengan ion cloruro con concentraciones equivalentes o superiores a 0.075M (por ejemplo HCl 0,1 N o una solución isotónica salina) para determinar el efecto solubilizante de un excipiente en ensayo. En algunos casos una solubilidad reducida es evidente simplemente añadiendo una forma de dosificación, como por ejemplo en forma de polvo, para probar el medio, ya que la gelificación será visible. Pueden presentarse problemas similares en una forma de dosificación en comprimidos, si por ejemplo, los comprimidos se cortan por la mitad, la gelificación será visible en la superficie inicialmente una solución que contenga los excipientes deseados, incluyendo el (los) agente(s) solubilizante(s). Los excipientes pueden encontrarse en cualquier concentración que sea relevante para la forma de dosificación que se pretende conseguir, pero para ácidos orgánicos y sales solubles o azúcares suele estar entre el 80-100% de saturación. Para otros compuestos de tipo tensioactivo, las concentraciones suelen estar entre el 1 y el 150% de la concentración de sertralina en la solución de ensayo. Se añade la sertralina a esta solución que contiene el excipiente en una concentración normalmente entre 80-100% de saturación. Se filtra o decanta la solución para separar cualquier sólido y después se añade una solución de cloruro sódico 3M hasta que la concentración del NaCI sea 0.075M. La solución concentrada de cloruro sódico debería añadirse gota a gota y con agitación. Este medio de ensayo debería mantenerse a temperaturas del orden de 37°C durante al menos 2 horas, después de este tiempo se determinará la concentración de sertralina en la solución. Es conveniente que la concentración de sertralina se mantenga durante 4 horas, y más convenientemente 8 horas, y aún más conveniente durante 16 horas, y mucho más conveniente durante al menos 20 horas. La intensidad de agitación no es importante. Cuando se estén tomando muestras del medio de ensayo, puede emplearse filtración o centrifugación para obtener una solución que este libre de sólidos o geles, y también para evitar la inclusión de partículas (que puedan contener sertralina) en la muestra. Los análisis para determinar la concentración de sertralina pueden realizarse mediante varios procedimientos analíticos convencionales, como por ejemplo cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Por ejemplo, pueden determinarse las concentraciones de sertralina usando una HPLC de fase inversa con una columna ULTRACARB® 5 ODS 4,6 X 250 mm (Phenomonex, Torrance, CA), y una mezcla de ácido acético, trietilamina, acetonitrilo, y agua como fase móvil, con detección UV a 230 nm. Por ejemplo, la fase móvil puede prepararse mezclando, con agitación, 2,86 mi de ácido acético glacial, 3.48 mi de trietilamina, diluyendo hasta un litro con agua, y filtrando y desgasificando. Las velocidades de flujo son normalmente del orden de 1 ,5 ml/min, y los tiempos de retención de aproximadamente 4 minutos. Las formas de dosificación con agentes solubilizantes pueden formularse mediante técnicas convencionales. Las formas de dosificación de liberación inmediata pueden ser cápsulas, comprimidos, multiparticulados, disoluciones líquidas o suspensiones. Las formulaciones en cápsulas pueden ser, o bien cápsulas de gelatina blanda, en las que la sertralina estaría disuelta o en suspensión dentro del núcleo de la cápsula, o bien, cápsulas de gelatina dura llenas de multiparticulados, comprimidos o un relleno líquido (solución o suspensión). Los comprimidos de liberación inmediata pueden realizarse mediante las técnicas estándar en la industria, simplemente incluyendo el agente solubilizante como uno o más de los excipientes del comprimido. Del mismo modo se pueden realizar multiparticulados de liberación inmediata, incluyendo los agentes solubilizantes mediante técnicas como esferonización extensiva, granulación giratoria, revestimiento a partir de la semilla del núcleo u otros procedimientos comunes en la industria farmacéutica. Las formulaciones líquidas que consisten en una solución, en una suspensión o ambas, pueden realizarse mediante procedimientos que resultan habituales en la industria farmacéutica. Las formas de dosificación de liberación controlada pueden también realizarse incluyendo el agente solubilizante mediante los procedimientos comunes en la industria farmacéutica. Las formas de dosificación de liberación controlada incluyen una gran variedad de formas de dosificación que ejercen control sobre la velocidad de disolución o la velocidad de liberación de la sertralina en la forma de dosificación. Tales formas de dosificación incluyen de manera no limitante la liberación sostenida, la liberación retardada y después inmediata, la liberación retardada y después sostenida, y una forma de dosificación que libera una pequeña porción de sertralina inmediatamente y después la mayor parte del sertraiina en la dosis de liberación a la velocidad sostenida. Se pueden conseguir otros algoritmos de liberación como liberación por pulsos. Muchas de las mencionadas formulaciones se describen en las arriba mencionadas solicitudes en trámite junto con la presente PC9337JTJ y PC9824JTJ. Se pueden utilizar técnicas estándar para realizar formas de dosificación de liberación controlada. Por ejemplo, se pueden realizar los comprimidos que contengan sertralina y un agente solubilizante con procedimientos de compresión habituales. Para conseguir una liberación retardada se puede aplicar a estos comprimidos una capa sensible pH mediante un revestidor de cubeta con ventilación lateral (por ejemplo el revestidor de comprimidos HCT-60, Vector Corp.). El revestimiento sensible al pH es resistente a medios con pH como suele ser el estómago y después se disuelve, liberando la sertralina, en un medio de pH neutro como suele ser el intestino delgado. Estos materiales de revestimiento (por ejemplo acetato ftalato de celulosa o Copolímeros de ácido metacrílico) son comunes en la industria farmacéutica. De forma alternativa se puede recubrir los comprimidos con una membrana de revestimiento porosa o semipermeable para proporcionar una liberación sostenida del núcleo de los comprimidos. Un procedimiento particularmente útil para aplicar una membrana de revestimiento consistente en disolver el polímero de revestimiento en una mezcla de disolventes elegidos de tal forma que mientras el revestimiento se seca, tiene lugar una inversión de fase en la solución del revestimiento aplicado, dando como resultado una membrana con una estructura porosa. Existen numerosos ejemplos de este sistema de revestimiento en la Memoria Descriptiva de Patente Europea 0 357 369 B1 , publicada el 7 de Marzo de 1990, e incorporada aquí como referencia. Se pueden realizar otras formas de dosificación de liberación controlada que también pueden beneficiarse de la adición de agentes solubilizantes como pueden ser sistemas matriciales que incluyen de forma no limitante 1 ) matrices no erosivas, comprimidos, multiparticulados y sistemas basados en hidrogeles; 2) sistemas matriciales hidrófilos erosionables, dispersantes o solubles, comprimidos y multiparticuiados; y (3) sistemas matriciaies con revestimiento. Otra clase de sistemas de dosificación de liberación controlada consiste en sistemas de reserva en los que el fármaco se controla mediante una membrana, tal como en las cápsulas y en los comprimidos o las multiparticulados con revestimiento. Una tercera clase consiste en sistemas basados en procesos osmóticos como 1 ) comprimidos con revestimiento en bicapa; 2) núcleos de comprimidos con revestimientos homogéneos; 3) muitiparticualdos revestidos; y 4) cápsulas osmóticas. Una cuarta clase consiste en sistemas hinchables en el que el fármaco se libera por hinchamiento y posterior extrusión de los componentes del núcleo a través de un conducto en un revestimiento o cascara envolvente o capa exterior. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar más la invención, y no deben tomarse como limitantes.

EJEMPLO 1 Este ejemplo ¡lustra como los ácidos orgánicos tienen la habilidad de aumentar la solubilidad del clorhidrato de sertralina. Los ácidos se ensayaron disolviendo el ácido sometido a ensayo en agua y mezclando con agitación clorhidrato de sertralina en exceso en la solución acida durante al menos 8 horas. La concentración de sertralina en el líquido sobrenadante se midió mediante HPLC. Los resultados de este ensayo se muestran en la Tabla 1-1. La mayoría de los ácidos presentes en la tabla aumentaron con éxito la solubilidad del clorhidrato de sertralina (solubilidad normal 2,5 mg/ml).

TABLA 1 -1 Los ácidos más convenientes según el ensayo descrito anteriormente, son ácidos málico, cítrico, eritórbico, y adípico. El ácido maleico, L-aspártico, tartárico y L-grutámico también mejoran significativamente la solubilidad del clorhidrato de sertralina. Algunas formas de dosificación de liberación controlada con estos ácidos en el núcleo se comportan mejor que sin tales ácidos. Esto es especialmente cierto para las formulaciones basadas en proceso osmóticos que liberan una solución del fármaco.

EJEMPLO 2 Este ejemplo ilustra como los ácidos orgánicos tienen la habilidad de aumentar la solubilidad el acetato de sertralina mediante un procedimiento de ensayo similar al utilizado para el clorhidrato de sertralina descrito en el Ejemplo 1. El agente solubilizante, su concentración y la solubilidad resultante de la sertralina se muestran en la Tabla 2-1 a continuación. Los ácidos más convenientes, según estos resultados, para incluir en una forma de dosificación de modo que se aumente la solubilidad del acetato de sertralina según se desee, son ácido ascórbico, eritórbico, cítrico, láctico, aspártico, glutámico y aconítico.

TABLA 2-1 EJEMPLO 3 Este ejemplo ilustra que los ácidos orgánicos y tres sales de calcio tienen la habilidad de elevar la solubilidad acuosa del lactato de seetralina mediante un procedimiento similar al utilizado para clorhidrato descrito en el Ejemplo 1. El agente solubilizante, su concentración en la solución acuosa de ensayo y la solubilidad del lactato de sertralina en la solución de ensayo se encuentran reflejadas en la tabla 3-1 a continuación. La solubilidad del lactato de sertralina en agua es aproximadamente 125 mg/ml. Los datos a continuación muestran que ocho de los ácidos orgánicos produjeron una solubilidad del lactato de sertralina de 125 mg/ml o mayor: los ácidos adípico, eritórbico, ¡tacónico, cítrico, aspártico, glutámico, histidina y ascórbico. Además una solución con mezcla de dos de estos ácidos también presentó una solubilidad alta: los ácidos ascórbicos y aspártico. La solubilidad del lactato de sertralina también fue alta en disoluciones de sales de calcio, bien por sí sólo (citrato calcico) o mezclado el ácido ascórbico.

TABLA 3-1 EJEMPLO 4 La baja solubilidad del clorhidrato de sertralina y de todos los lactatos de sertralina y el acetato de sertralina en presencia de latas concentraciones de cloruro sugiere que son preferibles las formulaciones con la sertralina en el núcleo, ya que la sertralina permanece en la solución es decir, no precipita o forma gel cuándo el cloruro esta presente. Se encontró mediante el siguiente ensayo de evaluación que ciertos ácidos orgánicos y sus sales inhiben la precipitación o gelificación de la sertralina cuando el cloruro está presente. Se disolvió lactato de sertralina en agua sola (como control) o con uno de los agentes solubilizantes a ensayar. Se añadió cloruro sódico (una solución concentrada) y se observó el resultado. Un excipiente que presente buenos resultados mantendrá la solución clara y fluida. Cuanto mayor sea la cantidad de cloruro que se pueda añadir a la solución del excipiente y ésta se mantenga clara, mejor resulta el excipiente. La Tabla 4-1 muestra los resultados de este ensayo de evaluación, indicando que todos los excipientes ensayados aumentaron la concentración de sertralina en disoluciones con cloruros.

TABLA 4-1 EJEMPLO 5 Se ensayaron los ácidos orgánicos (solubilizantes) por su habilidad para mejorar la solubilidad del lactato de sertralina en soluciones acuosas con o sin la presencia de cloruro. Se añadió lactato de sertralina en exceso a una solución acuosa del solubilizante a ensayar y, en la mayoría de los casos un ácido orgánico. Los ácidos orgánicos estaban saturados en estas soluciones y los agentes solubilizantes adicionales estaban en la concentración que muestra la Tabla 5-1. Se midió la solubilidad de equilibrio de la sertralina. Después, se añadió cloruro sódico a la solución saturada y se midió la concentración final de sertralina. Los resultados de estos ensayos de evaluación se encuentran resumidos en la Tabla 5-1.

CUADRO 5-1 w EJEMPLO 6 Este ejemplo ilustra que los solubilizantes para la sertralina pueden también aumentar la velocidad de disolución de está. El efecto de un excipiente a ensayar sobre la velocidad de disolución de la sertralina se determinó por adicción de un fármaco sólido, el excipiente solubilizante a ensayo, y, en algunos casos, otros excipientes como un ácido orgánico y un agente osmótico (como el azúcar) a un tubo de centrífuga de 1.8 mi. Los tubos de ensayo se centrifugaron a 14K G durante 5 minutos en una microcentrifuga para apelmazar el polvo. Se añadieron 150µl de tampón gástrico al polvo apelmazado y las muestras se agitaron suavemente, después se centrifugaron a 14K G en una microcentrífuga durante 2 minutos. Las muestras se retiraron de la centrífuga y se las dejó en reposo hasta que se separó la solución. La solución se preparó de las muestras después de un tiempo total de 10 minutos después de haber añadido el tampón gástrico al polvo apelmazado, y se analizó mediante HPLC para determinar la concentración de sertralina. La velocidad de disolución (mg de sertralina/ml-min) se calculó a partir de la concentración medida de la sertralina disuelta en el líquido sobrenadante en función del tiempo después de los primeros 10 minutos de disolución. Estas velocidades de disolución y las mezclas de excipientes para los que se midieron se encuentran resumidas en el cuadro 6-1 a continuación. Tal como se muestra, varias de las mezclas de excipientes que contienen solubilizantes (aproximadamente de 3X o más) elevaron la velocidad de disolución de la sertralina, en comparación con sertralina sola, y con sertralina y ácido ascórbico.

CUADRO 6-1 LO 4 (CONTINUACIÓN DEL CUADRO 6-1) W Oí EJEMPLO 7 Este ejemplo ilustra un procedimiento para hacer comprimidos osmóticos comprimiendo el núcleo de un comprimido que contenga sertralina con y sin agentes solubilizantes, rodeado de un revestimiento de membrana asimétrica semipermeable. En este ejemplo se pone de manifiesto la ventaja de incorporar solubilizantes en una formulación de liberación controlada que contiene sertralina. Se trituró a mano clorhidrato de sertralina durante 10 minutos con ácido cítrico y celulosa microcristalina (Avicel PH 102, FMC) usando un mortero y su maza de 16.51 cm. Se mezcló con estearato de magnesio como lubricante, mediante agitación con una espátula, durante 60 segundos. La relación de los pesos entre el clorhidrato de sertralina, el ácido cítrico, la celulosa microcristalina y el estearato de magnesio fue 8.5:63.8:23.7:4; con un peso total de 10 gramos. La mezcla se prensó formando comprimidos de 470 mg en una prensa hidráulica (fabricada por Dayton) equipada con un calibre de presión y con un troquel cóncavo de 0.9 cm bajo una presión de 17.237 kPa durante 2 segundos. Las dimensiones de los comprimidos resultantes fueron 0.9 cm de diámetro y 0.6 cm de grosor. A estos comprimidos se les aplicó un revestimiento de membrana semipermeable (tal y como se describe en la Patente U.S. 5.612.059) utilizando un revestidor de cubeta LDCS-20 (Vector Corp.) con una velocidad de pulverización de 20 gramos por minuto, una temperatura de entrada de 40°C y un flujo de aire de 40 cfm. La solución de revestimiento contenía en peso 10% de acetato de celulosa (Eastman Chemical, CA389-10), 2.5% de polietilenglicol (BASF, PEG 3350), 15% de agua y 72.5% de acetona. Una vez revestidos, los comprimidos se secaron durante 1 hora a 50°C antes del ensayo. Después del secado, el peso del revestimiento aplicado era del 15.4% del peso total. Se prepararon, adicionalmente, comprimidos de liberación osmótica utilizando esencialmente el mismo procedimiento que para hacer el núcleo de los comprimidos y aplicando un revestimiento de membrana asimétrica a los núcleos descritos anteriormente. La composición de los núcleos y de la solución de revestimiento varió como se muestra en 7-1. Los cambios significativos en la composición del núcleo incluyen: la forma de la sal de sertralina, el tipo y cantidad de solubilizante, y el tipo y cantidad de agente osmótico. La cantidad de aglutinante (Avicel®) lubricante (estearato de magnesio), y solubilizante se variaron de forma necesaria para obtener unas buenas propiedades tanto en la forma del comprimido y humectantes. Estos comprimidos contenían una dosis de sertralina de 50 mgA/comprimido.

CUADRO 7-1 00 0 CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) LO vO lm= Imwitor® 312; CA= acetato de . celulosa 398-10; EC=Ethocel S-100; MC=monocaprilina; Est. Mg= esterato de magnesio; PEG= polietilenglicol 3350; Myrj=Myrj® 52 Las velocidades de liberación a las que se libera la sertralina de estas formulaciones se determinó ensayando el comprimido en un aparato USP n°2 con agitación por palas con una velocidad de agitación fija a 100 rpm. La solución receptora utilizada en el aparato fue un tampón acético 0.13 M a pH=4 con una solución de cloruro sódico 0.075 a 37°C. Se tomaron muestras de la solución receptora a los tiempos indicados en el cuadro 7-2. Los análisis de la sertralina liberada se llevaron a cabo mediante cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa (RP HPLC). Los resultados de los ensayos de la velocidad de liberación llevados a cabo utilizando estos procedimientos se muestran en el cuadro 7-2. Las dos primeras formulaciones que aparecen, 7a y 7b muestran velocidades de liberación bajas y se incluyen como ejemplos comparativos. Ambas formulaciones contienen una sal de sertralina (clorhidrato o lactato) y sólo lactosa como agente osmótico y no contienen excipientes solubilizantes. Todas las formulaciones restantes (7c-7h) reflejadas en el cuadro 7-2 contienen uno o más excipientes solubilizantes y todas presentan velocidades de liberación de sertralina significativamente mayores comparándolas con las formulaciones que no contienen solubilizantes.

CUADRO 7-2 Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (29)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una composición de materia que contiene sertralina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable y una cantidad de agente solubilizante suficiente para obtener una concentración de sertralina disuelta en un medio de uso que contiene iones cloruro que sea 1.5 veces mayor que la concentración obtenida por una composición comparativa de materia idéntica a la anterior pero sin incluir el mencionado agente solubilizante, con la condición de que el mencionado agente solubilizante no es ácido algínico, citrato de sodio, carbonato de calcio, o un polietilenglicol que tiene un peso molecular mayor a 3350. 2.- Una composición de materia tal y como se define en la reivindicación 1 , en el que el mencionado medio de uso es el tracto Gl. 3.- Una composición de materia tal como se define en la reivindicación 1 , en la que el medio de uso mencionado es un medio de ensayo acuoso que contiene ¡on cloruro. 4.- Una composición de materia tal y como se define en la reivindicación 3, en la que el mencionado medio de uso es una solución de cloruro sódico 0.075M. 5.- Una composición de materia tal y como se define en la reivindicación 1 , que constituye una forma de dosificación de liberación inmediata. 6.- Una composición de materia tal y como se define en la reivindicación 1 , que constituye una forma de dosificación de liberación controlada. 7.- Una composición de materia tal y como se define en la reivindicación 1 , en la que el agente solubilizante se escoge entre: 1 ) ácidos orgánicos y sales de ácidos orgánicos; 2) glicéridos parciales; 3) glicéridos; 4) derivados de glicéridos; 5) esteres de polietilenglicol; 6) esteres de polipropilenglicol; 7) esteres de alcoholes polihidroxilados; 8) éteres de polioxietileno; 9) esteres de sorbitano; 10) esteres de polioxietilensorbitano; y 1 1 ) sales carbonatadas. 8.- Una composición de materia tal y como se define en la reivindicación 4, en la que la cantidad de agente solubilizante es suficiente para mantener, al menos durante 2 horas, la concentración de la sertralina disuelta en una nivel que es al menos 1.5 veces mayor que la concentración de sertralina obtenida por una composición comparativa de materia idéntica a la anterior pero sin incluir el mencionado agente solubilizante. 9.- Una composición tal y como se define en la reivindicación 1 , en la que el agente solubilizantes se selecciona de entre ácido aspártico, monocaprilato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, acetato calcico, ácido ascórbico, ácido cítrico, y ácido glutámico. 10.- Una composición de materia que contiene sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad de agente solubilizante suficiente para producir y para mantener, al menos durante 2 horas en cloruro sódico 0.0075M, una concentración de la sertralina disuelta en un nivel que es al menos 1.5 veces mayor que la concentración de sertralina obtenida por una composición comparativa de materia idéntica a la anterior pero sin incluir el mencionado agente solubilizante; con la condición de que el mencionado agente solubilizante no sea ácido algínico, citrato de sodio, carbonato calcico, o un polietilenglicol teniendo un peso molecular mayor a 3350. 1 1.- Una composición de materia tal y como se define en la reivindicación 10, que constituye una forma de dosificación de liberación inmediata. 12.- Una composición de materia tal y como se define en la reivindicación 10, que constituye una forma de dosificación de liberación controlada. 13.- Una composición de materia tal y como se define en la reivindicación 10, en la que el agente solubilizante se escoge entre: 1 ) ácidos orgánicos y sales de ácidos orgánicos; 2) glicéridos parciales; 3) glicéridos; 4) derivados de glicéridos; 5) esteres de polietilenglicol; 6) esteres de polipropilenglicol; 7) esteres de alcoholes polihidroxilados;8) éteres de polioxietileno; 9) esteres de sorbitano; 10) esteres de polioxietilensorbitano; y 1 1 ) sales carbonatadas. 14.- Una composición de materia tal y como se define en la reivindicación 10, en la que el agente solubilizante se selecciona de entre ácido aspártico, monocaprilato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, acetato calcico, ácido ascórbico, ácido cítrico, y ácido glutámico. 15.- Una composición de materia que contiene sertraiina o una sal de ésta farmacéuticamente aceptable y una cantidad de agente solubilizante suficiente para producir in vivo una CmáX y/o una AUC que es mayor en al menos un 10% que la Cmax y/o la AUC producida por una composición comparativa de materia idéntica a la anterior pero sin incluir el mencionado agente solubilizante; con la condición de que el mencionado agente solubilizante no sea ácido algínico, citrato sódico, carbonato de calcio, o un polietilenglicol teniendo un peso molecular mayor an 3350. 16.- Una composición tal y como se define en la reivindicación 15, en la que la mencionada CmáX y/o AUC producida por la mencionada composición que contiene el agente solubilizante es al menos un 15% mayor que la correspondiente a la Cmáx y/o AUC producida por una composición comparativa como ya se ha mencionado. 17.- Una composición tal y como se define en la reivindicación 16, en la que la mencionada Cma? y/o AUC producida por la mencionada composición que contiene el agente solubilizante es al menos un 20% mayor que la correspondiente a la CmáX y/o AUC producida por una composición comparativa como ya se ha mencionado. 18.- Una composición de material tal y como se define en la reivindicación 15, que constituye una forma de dosificación de liberación inmediata. 19.- Una composición de material tai y como se define en la reivindicación 15, que constituye una forma de dosificación de liberación controlada. 20.- Una composición de materia tal y como se define en la reivindicación 15, en la que el agente solubilizante se escoge entre: 1) ácidos orgánicos y sales de ácidos orgánicos; 2) glicéridos parciales; 3) glicéridos; 4) derivados de glicéridos; 5) esteres de polietilenglicol; 6) esteres de polipropilenglicol; 7) esteres de alcoholes polihidroxilados; 8) éteres de polioxietileno; 9) esteres de sorbitano; 10) esteres de polioxietilensorbitano; y 11 ) sales carbonatadas. 21.- Una composición de materia tal y como se define en la reivindicación 15, en la que el agente solubilizante se selecciona de entre ácido aspártico, monocaprilato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, acetato calcico, ácido ascórbico, ácido cítrico, y ácido glutámico. 22.- Un procedimiento para aumentar la solubilidad de la sertralina en una medio de uso acuoso que contiene ion cloruro, añadiendo la mencionada sertralina al mencionado medio de uso en una composición de materia que adicionalmente comprende un agente solubilizante; con la condición de que el mencionado agente solubilizante no sea ácido aigínico, citrato de sodio, carbonato calcico, o polietilenglicol teniendo un peso molecular mayor a 3350. 23.-. Un procedimiento tal y como se define en la reivindicación 22, en el que la concentración de la sertralina disuelta en el mencionado medio de uso que también contiene el mencionado solubilizante es al menos 1.5 veces mayor que la concentración de sertralina producida por una composición comparativa idéntica a la mencionada composición que contiene el agente solubilizante pero sin incluir el mencionado agente solubilizante. 24.- Un procedimiento tal y como se define en la reivindicación 22, en el que el medio de uso mencionado es el tracto Gl. 25.- Un procedimiento tal y como se define en la reivindicación 22, en el que el medio de uso mencionado es un medio de ensayo acuoso que contiene ¡on cloruro. 26.- Un procedimiento tal y como se define en la reivindicación 25, en el que el medio mencionado es cloruro sódico 0.075 M. 27.- Un procedimiento tal y como se define en la reivindicación 22, en el que la composición de materia se encuentra en la forma de dosificación de liberación inmediata. 28.- Un procedimiento tal y como se define en la reivindicación 22, en el que la composición de materia se encuentra en la forma de dosificación de liberación controlada. 29.- Un procedimiento tal y como se define en la reivindicación 22, en el que el agente solubilizante se escoge entre: 1 ) ácidos orgánicos y sales de ácidos orgánicos; 2) glicéridos parciales; 3) glicéridos; 4) derivados de glicéridos; 5) esteres de polietilenglicol; 6) esteres de polipropilenglicol; 7) esteres de alcoholes polihidroxilados; 8) éteres de polioxietileno; 9) esteres de sorbitano; 10) esteres de polioxietilensorbitano; y 11 ) sales carbonatadas.