MXPA97008195A - Formulaciones para compuestos lipofilicos y uso de las mismas - Google Patents

Abstract

La presente invención incluye formulaciones farmacéuticas que contienen un compuesto lipofílico en donde el compuesto lipofílico estásolubilizado en una solución que contiene alcohol (por ejemplo, etanol) y un agente tensioactivo, pero el compuesto solubilizado puede ser entonces disuelto aún más en una solución acuosa que sea aceptable farmacéuticamente, tal como API (agua para inyección), D5A (5%de dextrosa en agua), y DSA (1/2 N salina) para formar una formulación farmacéutica apropiada para ser administrada al paciente;la formulación se usa preferiblemente para administración parentérica.

Description

FORnULRCIONES PRRR COMPUESTOS LIPOFILICOS Y USO DE LAS MISMAS CRHPO DE LR INVENCIÓN La invención presente consiste en formulaciones fa macéuticas que contienen compuestos lipofílicos.

ANTECEDENTES DE LR INVENCIÓN Hay varios métodos disponibles para administrar agentes terapéuticos a un paciente. Tales métodos incluyen la administración parentérica, oral, ocular, nasal, local o a través de las membranas mucosas. Existen variaciones de estos diferentes tipos de administraciones. Por ejemplo, la administración parentérica incluye inyecciones por vía intravenosa, intraperitoneal intramuscular e intrarnedular. El método de administración seleccionado debe tornar en cuenta la naturaleza del compuesto terapéutico y la enfermedad que se está tratando. Los compuestos lipofílicos son de tipo no polar y tienen una baja solubilidad en agua. Las técnicas diferentes relacionadas con la solubilización de compuestos lipofílicos incluyen las descritas por Praveen y otros, Patente de los E.U.fl. No. 5.314.685, y Fernándes y otros, Patente de los E.U.P. No. 4.992.271.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LR INVENCIÓN La presente invención incluye formulaciones farmacéuticas que contienen un compuesto lipofilico. El compuesto está solubilizado en una solución que contiene alcohol (por ejemplo, etanol) y un agente tensioactivo. El compuesto solubilizado puede ser entonces disuelto aún más en una solución acuosa que sea aceptable farmacéuticamente, tal co o fiPI (agua para inyección), D5R (5% de dextrosa en agua) y DSA (0.45% salina en agua), para formar una formulación farmacéutica que sea apropiada para ser administrada al paciente. La formulación se usa preferiblemente para administrar parentérica. Por lo tanto, el primer aspecto de la invención presente consiste en una formulación que contiene lo siguiente: (a) una solución de un agente tensioactivo aceptable farmacéuticamente y de alcohol en una proporción de 10:1 a 1:10 (v/v); y (b) preferiblemente por lo menos 1 rng/rnl de un compuesto lipofílico. El compuesto es soluble en la formulación. En variaciones preferidas relacionadas con la proporción, dicha proporción es preferiblemente 10:1 a 1:2 (v/v) y, más preferiblemente, 2:1 a 1:2 (v/v). En variaciones preferidas relacionadas con la cantidad de compuestos lipofilico, la cantidad es preferiblemente 5 rng/ml y, ás preferiblemente, 10 rng/rnl.

Un "compuesto lipofílico" se refiere a un compuesto no polar que tiene una mayor solubilidad en una solución acuosa que en los disolventes orgánicos no polares, tales co o los alcoholes de cadena larga. Las formulaciones descritas en la invención presente facilitan la solubilizacion de los compuestos lipofílieos que se disuelven fáciirnen+e en alcohol. Preferiblemente, el compuesto lipofilico no es soluble en una solución acuosa. Más preferi lemente, el compuesto tiene las características de solubilidad en alcohol y en solución acuosa del compuesto 5~rnet?l?soxazola-4 acido carbox l?co-( 4-tr?fluorornet?lo)-an?l?da (también conocido corno le lunornida) . El agente tensioactivo se añade para permitir la dilución en una solución aceptable farmacéuticamente antes de la administración al paciente. Preferiblemente, el agente tensioactivo es un agente tensioactivo no iónico. Ejemplos de agentes tensioactivos aceptables farmacéuticamente incluyen POLISO BPTE 80R y otros esteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitan, monooleato glicerilico, alcohol de polivinilo y esteres de sorbitan. La solución que contiene el compuesto lipofílico es ajustada preferiblemente a un pH donde el compuesto lipofílico es estable. En una variación preferida, el pH es ajustado entre 2 y 7. El pH se puede ajustar usando excipientes aceptables farmacéuticamente tales como ácido ascórbico, acido cítrico, ácido láctico, ácido acético, hidróxido de sodio, glicepna, fosfato de sodio y acetato de sodio .

Debido al con+e ido de alcohol, la formulación se debe disolver en una cantidad suficien+e de una solución acuosa aceptable farmacéuticamente antes de ser administrada al paciente, para evitar los efectos tóxicos producidos por el contenido de alcohol. La cantidad añadida de una solución acuosa aceptable farmacéuticamente debe ser suficiente para evitar la hemolisis. Preferiblemente, la solución de alcohol: agente -rensioactivo se diluye hasta por lo menos 1:5 (v/v), rnas preferiblemen+e hasta por lo menos 1:10 (v/v) y, aún preferiblemente, hasta 1:15 (v/v) con una solución acuosa para proporcionar una solución aceptable farmacéuticamente. Ejemplos de soluciones acuosas aceptables farmacéuticamente, tales corno el API y las soluciones salinas isotónicas, son bien conocidas en el oficio. El ser "aceptable farmacéuticamente" o "farmacéutica" en referencia a los diferentes componentes de la formulación, o a la misma formulación, significa que los componentes o la formulación no evitan que el compuesto terapéutico tenga un efecto terapéutico y no causan reacciones secundarias adversas. Algunos ejemplos de reactivos aceptables farmacéuticamente se muestran en The United ¡Diales Pharmaeopcia - The Hationajr rermula-fcy, (La Farmacopea de los Estados Unidos - El Formulario Nacional), United States Pharmacopeía Convention, Inc., Rockville, riD 1990 (incorporada por referencia en la aplicación presente). Las reacciones secundarias inaceptables vanan para las diferentes enfermedades. Generalmente, mientras más severa sea La enfermedad, mas tóxicos serán los efectos tolerados. Las reacciones secundarias inaceptables para diferentes enfermedades son concidas en el oficio. Un segundo aspecto de la invención presente consiste en el uso de las formulaciones descritas anteriormente para tratar pacientes. Las formulaciones se pueden usar par-a tratar-enfermedades diferentes, preferiblemente enfermedades de células hipe prolíferantes. Preferiblemente, el agente terapéutico se administra paren*encárnente. Las "enfermedades de células hiperproli erantes" se refieren a enfermedades donde ocurre un exceso de proliferación celular en uno o rnas tipos de células en un organismo multicelular, resultando en daños (por ejemplo, malestar o una vida menos larga) para el organismo multicelular. El exceso de proliferación celular se puede determinar por referencia a la población general y/o por referencia a un paciente en particular (por ejemplo, en un momento más temprano de la vida del paciente). Las enfermedades de hiperproliferación celular pueden ocurrir en tipos diferentes de animales y en los seres humanos, y producen manifestaciones físicas diferentes dependiendo del tipo de célula afectado. Las enfermedades de hiperproliferación celular incluyen cáncer, desordenes proliferantes de los vasos sanguíneos, desordenes fibróticos y desordenes del sistema autommune. Otras características y ventajas de la invención serán aparentes de la descripción siguiente de las principales variaciones de la isma y de las reivindicaciones.

DESCRIPCIÓN DETRLLRDR DE LR INVENCIÓN La invención presente incluye una formulación que contiene alcohol y un agente tensioactivo para solubilizar agentes terapéuticos lipofilicos. La formulación se pude usar para facilitar la administración de compuestos lipofílicos al paciente que necesita tales tratamientos. La habilidad para preparar un compuesto lipofilico para administración terapéutica se ilustra a continuación por referencia a la leflunomida. Basándose en las pautas suministradas más abajo y en la utilidad terapéutica conocida de otros compuestos lipofílicos, la invención presente se puede usar para preparar formulaciones con estos otros compuestos para facilitar el tratamiento de pacientes, preferiblemente pacientes humanos.

I. Compuestos lipofílicos La invención presente se puede usar para formular diferentes compuestos lipofilicos para administración terapéutica. Por ejemplo, compuestos relacionados estructuralmente con la leflunomida y N-(4-trifluoro-metilfenilo)-2-ciano-3-hidroxicrotonamida, tales como aquellos en referencia en la Sección I.B. infra-, que son solubles en alcohol, tienen muy poca o ninguna solubilidad acuosa y pueden ser formulados para administración terapéutica usando la invención presente. Otros compuestos lipofílieos se pueden identificar basándose en sus características risicas y aplicaciones terapéuticas conocidas. Por ejemplo, los compuestos indicados en Physician Desl' Reference (Referencia del escrito del médico) (Edición 48, 1994) como msolubles en soluci n acuosa o solubles en POLISORBATE 80R son buenos candidatos. Algunos ejemplos de tales compuestos incluyen Taxol, etoposida, BCNU, medroxiprogestero a, teniposida y dexametasona. Otra fuente de compuestos apropiados son los compuestos descritos por Cho Tang en su trabajo "Cornpounds and Methods for Inhibiting Hyper-Proliferative Cell Gro th" (Compuestos y métodos para inhibir el crecimiento hiperproliferantes de las células), Aplicación de Patente de los E.U.A. No. , presentada el 21 de abril de 1995, que se incorpora en la presente como referencia. La habilidad de tales compuestos para ser disueltos en alcohol y la preparación de una formulación farmacéutica particular se puede llevar a cabo usando las pautas que se describen aquí y que son ilustradas por la preparación de formulaciones de leflunomida.

A. Formulaciones de lefl?no ida La leflunomida tiene una solubilidad baja en las formulaciones de tipo estándar usadas para disolver compuestos para administración parentérica. Por ejemplo, la solubilidad de lefl?nomida en VPD (126 rng de alcohol, 40 rng de POLYSORBATE 80", 3 mg de acido cítrico, 15 rng de alcohol bencílico y 325 rng de PEG MI300; también conocida corno PBTE) es de apro imadamente 60 rng/rnl. Formulaciones VPD administradas parentepcamente deben ser diluidas en una proporción de por lo menos 1:2 con una soluci n acuosa aceptable farmacéuticamente para evitar los efectos tóxicos. Esta dilución puede resultar en la precipitación de compuestos lipofílicos. Para La leflunornida, una concentración en VPD mayor de 5 rng/rnl se precipitara cuando se diluye en una proporción de 1:2 con una solución acuosa aceptable farmacéuticamente, tal corno API. El aumentar la solubilidad de la leflunornida permite la administración de una mayor cantidad de leflunornida a un paciente por la vía parenterica. Las formulaciones descritas por la invención presente pueden usar alcohol y un agente tensioactivo para solubilizar la leflunomida. La lefluno ida es soluble en alcohol a 100 mg/rnl. El agente tensioactivo se añade para la dilución en una solución acuosa aceptable farmacéuticamente antes de la inyección. La estabilidad de la leflunornida en solución del pH.

Un pH básico produce la descomposición a N-(4-tr?fluoromet?lfen?lo)-2-c?ano-3-h?drox?crotonam?da. El pH de las formulaciones se puede ajustar con ?n excipiente aceptable farmacéuticamente. Por ejemplo, el pH aparente de las formulaciones de POLYSORBATE 80* : alcohol se puede ajustar con acido cítrico.

La leflunomida se ajusta preferiblemente a un pH entre 4 y 6 usando un excipiente aceptable fisiológicamente.

Una reducción mayor del pH ocurrirá al ser diluida en una solución acuosa. Por ejemplo, una dilución de 1:1 o mayor con una solución acuosa resultará en un pH de 2,5 a 4,0. Corno se indicó anteriormente, la formulación de alcohol: agente tensioactivo no se debe usar directamente en un paciente debido al alto contenido de alcohol, y se debe utilizar una cantidad suficiente de solución acuosa aceptable farmacéuticamente para evitar los efectos tóxicos del alcohol. Preferiblemente, la solución de alcohol se deberá diluir por lo menos 1:5, rnas preferiblemente, la solución se diluye por lo menos 1:10 y, aun mas preferiblemente, se diluye por lo menos 1:15 para proporcionar una formulación aceptable farmacéuticamente. El aumentar la solubilidad de 5-rnet?l?soxazola-4-ácido carboxíl?co-(4-tr?fluorometr?lo)-an?l?da ofrece varias ventajas. Por ejemplo, se puede añadir una cantidad de 5-rnet?i?soxazola-4 acido carbox?l?co-(4-tr?fluorornet?lo)-an?l?da de una vez para lograr un efecto más largo, disminuyendo así la necesidad de dosis continuas. Una concentración mayor permite que mas fármaco sea entregado en un volumen total menor. Se podra necesitar una cantidad mayor de fármaco para obtener una cierta eficacia terapéutica, y el aumento en la solubilidad reduce la necesidad de formulaciones que puedan tener reacciones secundarias adversas.

B. Leflunomida y compuestos asociados Se ha dicho que la leflunornida, N-( 4-trifluoro-inetilfenilo )-2-ciano~3-hidroxicrotonarnida, y otros compuestos relacionados estructuralmente, son útiles para inhibir el crecimiento hiperproliferante de las células. La leflunornida actúa corno un pro ármaco para la formación in vivo de N-(4-trifluorornetil fenilo) -2-ciano-3~hidroxicrotonamida, que parece ser el fármaco activo. De acuerdo con los abstractos de Kómrnerer F-D, y otros, Patente de los E.U.A. No. 4.284.786 (1981) y Kó merer F- ZJ, y otros, Patente de los E.U.A. No. 4.351.841 (1982) (cada una de estas referencias son incorporadas por su referencia en la presente), la leflunomida: ...tienen acción antireumática, antiflogística, antipiréptica, antipirética y analgésica, y se puede usar para el tratamiento de esclerosis múltiple. Heubach, Patente de los E.U.A. No. 4.087.535 (1978) ( incorporada aquí por referencia en la presente) indica que la leflunomida tiene propiedades antiinflamatorias y analgésicas. Robertson S.H. y Lang L.S., aplicación de patente europea 0 413 329 A2 (publicada en 1991), que se relaciona con los ácidos 5-rneti?isoxazola-4-carboxilico que contienen la leflunomida (incorporada aquí por su referencia en la presente) indica lo siguiente: La invención presente está dirigida a los métodos para tratar enfermedades oculares con etiología inmune mediante el uso de anilida del acido 5-rnet?lo-?soxazola-4-carbox?l?co y de derivados de las anilida del ácido hidroxietiieno-ciano acético. Ademas estos compuestos son útiles para trata manifestaciones oculares asociadas con enfermedades sisternicas de etiología inmune. Los compuestos exhiben activada mmunosupresante, antunflarnatopa y ligeramente antialer ica, y son útiles para el tratamiento de enfermedades de los o os, tales corno uveitis (incluyendo nodulos reurnatoideos) , retinitis, alergias (queratocon untivitis vernal y conjuntivitis alérgica o papilar gigante) y ojo seco (síndrome de S ogren). Ademas, los compuestos son útiles para la supervivencia de injertos de cornea o de otro tejido ocular y corno adjuntos quirúrgicos en pacientes atopicos o con problemas del sistema autommune. El abstracto de Bartlett R.R. y otros, titulado "Isoxazole4~Carboxam?des and Hidroxyalklmdene-Cyanoacetamides, Drugs Contaimng These Compound and Use of Such Drugs" ( Isoxazola-4-Carboxarn?das e Hidroxialklideno-Cianoacetamidas, fármacos que contienen estos compuestos y el uso de tales fármacos) PCT/EP90/01800 (incorporada aquí por su referencia en la presente), indica: Los derivados de ?soxazola-4-carboxam?da y los derivados de hidroxi-alklideno-cianoacetamida son apropiados para el tratamiento de enfermedades cancerosas. Estos compuestos pueden ser preparados por métodos previamente utilizados en el oficio. Alguno de ellos son nuevos y son apropiados, adicionalrnente, para el tratamiento de enfermedades reumáticas. Bartiett y otros, patente de ios E.U.A. No. 5.268.382 (1993) (incorporada aquí por su referencia en la presente), menciona el uso de la leflunornida y de N-( 4-tr?fluoro-met?lfen?lo)~2-c?ano-3-h?drox?crotonarn?da para combatir enfermedades crónicas de rechazo de injertos y, en particular, lupus epternatoso. Bartiett R.R. y otros, Agents and Actions 32:10-21 (1991) (incorporada aquí por su referencia en la presente) indica que la leflunornida ha demostrado ser muy eficaz en la prevención y curación de vanas enfermedades autommunes en animales. Otras publicaciones que tratan de la leflunornida, N- (4-tr?fluoro-rnet?lfen?lo)-2-c?ano-3-h?drox?crotonam?da y de otros compuestos relacionados estructuralmente incluyen lo siguiente: Barlett y otros, Leflunonide: A novel m munomod?lating drug ?n: Nosteroidal Anti-Inflarnmatory Drugs (Leflunomida: Un novedoso fármaco inmunomodulante en: Fármacos antiinflarnatorios no esteroides) (2da edición), pp. 349-366. Eds. Lewis and Furst, Dekker, N.Y. N.Y.; Pharrnaprojects (Farrnaproyects) , P3B Publications Lts, Richrnonds, Surrey, U.K.; Hoechst Present Future Plans (Planes Presentes y Futuros de Hoechst), en R & D Focus Dr?g News, octubre 3 de 1994; Hoechst Licensmg and RRD update (Licénciamiento y actualización de investigaciones y desarrollo de Hoechst), en R a D Focus Drug News, febrero 10 de 1992; Lefl?nornide (Lefunoinida) , en R a D Focus Drug News, mayo 23 de 1994; Xiao y otros, Transplantation 58:828-834, 1994; Xiao y otros, Transplantation 26,-1263-1265, 1994; McChesney, y otros, Transplantation 57:1717-1722, 1994; Bartlett, y otros, Spnnger Sernin. Irnm?nopathol . (Seminario mmunopatologico Springer) , 14,-381-394, 1993; Nichterlem, y otros, Trnmunol. Infect. Dis. (Enfermedades infecciosas mrnunológicas) 4:18-22, 1994; Uiilliarns, y otros, Transplantation 55:1223-1231, 1994; Ueithrnann, y otros, titulado "Use of Leflumomide for the Inhibition of Interleukm 1. alpha" (Uso de la leflunornida para inhibir el Interleu m 1. alfa) EPP 6077742 A2 , 940727; Ueithmann, y otros, titulado "Use of Leflunomide for the Inhibition of Interleukín 1. beta" (Uso de la leflunornida para inhibir el Interleukín 1. beta) EPP 607775 A2, 940727; Ueith an, y otros, titulado "Use of Leflunomide for the Inhibition of Tumor Necrosis Factor. alpha" (TNF-. alpha) (Uso de la lefluno ida para inhibir el factor de necrosis del tumor.alfa) . (TNF- .alfa) EP 607776 A2 , 940727; Ueithman, y otros, titulado "Use of Leflunomide for the Inhibition of Interleukm 8" (Uso de la lefunornida para la inhibición del Interleukm 2), EP 607777 A2, 940727; 3u, y otros, Yaoxue Xuebao, 92:90-94, 1994; Weithman, y otros, Agents Actions (Acciones de Agentes) ,41:164-170, 1994; 3u, y otros, Zhongguo Yaoli Xuebao, 15:223-226, 1994; Chong, y otros, Transplantation (Transplantación) , 55:1361-1366, 1993, Zieimski, y otros, Agents Actions, 38: (Edición especial de conferencia) C80-C82, 1993; Chong, y otros, Transplant Proc. 25:747-749, 1993; Uilliarns, y otros, Transplant Proc., 25:745-746, 1993; Schorlernrner, y otros, Transplant Proc., 25;763-767, 1993; Glant, y otros, Immunopharmacology ( Inmunofarmacologia) , 23:105-116, 1992; Ulpchs, y otros, Transplant Proc., 24;718-719, 1992; Ogawa, y otros, Clin, Irnrnunol. Immunopathol. , 61:103-118, 1991; Kuechle, y otros, Transplant Proc., 23:1083-1086, 1991; Ogawa y otros, Agents Actions, 31:321-328, 1990; Thoenes, y otros, Int. 3. Imrnunopharrnacol. , 11:921-929, 1989; y Bartlett y otros, titulado "Derives 2-cyano 3-hydroxy enamides, leur procede de preparation, leur application cornme medicaments, les cornpositions pharmaceutiques les renfermant et les interrnediaires abtenus" 0 551 230 Al. (Cada una de estas referencias se incorporan por esta referencia en la aplicación presente) . La lefluno ida, N-(4-tpfluoro-met?lfen?lo)-2-c?ano-3-h?drox?crotonam?da y compuestos relacionados se pueden usar para tratar varios desórdenes celulares hiperproliferantes, como fue descrito por Hirth y otros, en el trabajo titulado "Treatrnent of Platelet Derived Growth Factor Related Disorders Such as Canceers" (Tratamiento de enfermedades relacionadas con el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, tales como canceres). No. de serie de los E.U.A. 08/370.574 (SUGEN Inc., la empresa cesionana de la invención presente es una cesionapa conjunta del No. de Serie de los E.U.A. 08/370.574, el que se incorpora por esta referencia en la aplicación presente) .

II. Desordenes celulares hiperproliferant.es Los desordenes celulares hiperproliferantes incluyen canceres, enfermedades de proliferación de los vasos sanguíneos, desordenes fibroticos y desordenes del sistema autoinmune. Estos desordenes no son necesariamente independientes. Por ejemplo, los desordenes fibroticos pueden estar relacionados o combinados con desordenes de los vasos sanguíneos. Por ejemplo, la arterieesclerosis (que se caracteriza en la presente como una enfermedad de los vasos sanguíneos) resulta en la formación anormal de tejido fibroso. Los desórdenes de proliferación de los vasos sanguíneos se refieren a desordenes angiogémcos y vasculogemcos que resultan generalmente en la proliferación anormal de los vasos sanguíneos. Ejemplos de estos desordenes incluyen restenosis, retinopatías y arterieesclerosis. Las lesiones avanzadas de arterieesclerosis resultan de una respuesta inflamatoria-proliferante excesiva a un insulto o lesión del endotelio y del músculo liso de la pared arterial. (Ross R., Nature 362:801-809 (1993).) Parte de la respuesta parece ser causada por secreción de PDGF-BB y activación de PDGF-R en las células endoteliales y de músculo liso. Tanto la migración celular como la proliferación celular desempeñan un papel en la formación de las lesiones artenoescleróticas. .1.6 Los desórdenes fibróticos son debido a la formación anormal de una matriz extracelular. Algunos ejemplos de desórdenes fibróticos incluyen la cirrosis hepática y los desórdenes celulares proliferantes celulares nesangiales. La cirrosis hepática se caracteriza por el aumento de la matriz extracelular que resulta en una cicatriz hepática. La cirrosis hepática puede causa enfermedades tales corno la cirrosis del hígado. Un aumento en la matriz extracelular que resulta en una cicatriz hepática también puede ser causada por una infección viral corno la hepatitis. Los lipocitos parecen desempeñar un papel importante en la cirrosis hepática. Una actividad inapropiada de PDGF-R puede estimular la proliferación de lipocitos. Los desórdenes mesangiales son causados por una proliferación anormal de células mesangiales. Los desórdenes hiperproliferantes de células mesangiales incluyen varias enfermedades renales humanas tales como la glomerunefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatia trombótica, rechazo de transplantes y glomerulopatias. El cáncer puede ser causado por un crecimiento anormal de tipos diferentes de células. Una "célula cancerosa" se refiere a varios tipos de neoplasma malignos, la mayoría de los cuales invaden tejidos circundantes y se puede extender a sitios diferentes, como se define en la vigésimoquinta edición del Diccionario Médico de Stedman (Ed. Hensyl, 1990). Algunos ejemplos de cánceres, que pueden ser tratados por formulaciones tales como leflunornida, incluyen cánceres intraaxial.es del cerebro, cánceres del ovario, cánceres del colon, cánceres de la próstata, cánceres del pulmón, sarcoma de Karposi y cánceres de la piel . Estos tipos de cánceres pueden ser caracterizados adicionalmente. Por ejemplo, los cánceres intraaxiales del cerebro incluyen glioblastorna multiforme, astrocitorna anaplástico, astrocitorna, ependirnorna, oligodendrogliorna, meduloblastorna, meningiona, sarcoma, hemangioblastorna y parénquirna pineal. La formación y extensión de los vasos sanguíneos, o vasculogenésis y angiogenésis, respectivamente, desempeñan papeles importantes en una variedad de procesos fisiológicos tales como el desarrollo e briónico, la cicatrización de heridas y la regeneración de órganos. Ellos también desempeñan un papel en el desarrollo de cánceres al facilitar la vascularización de cánceres sólidos. Por esta razón, el crecimiento del cáncer se puede inhibir mediante mecanismos diferentes, tales como la inhibición directa del crecimiento de las células y/o la inhibición del crecimiento de las células que soportan el crecimiento del cáncer.

A. Cáncer del ovario El cáncer epitelial del ovario representa cerca del 90% de todos los tumores del ovario y continúa siendo una malignidad altamente Letal. El tratamiento del cáncer- avanzado del ovario incluye generalmente cirugía citoreductora, seguida de una combinación de quimioterapia y agentes alquilantes tales como cisplatma y ciclofosfarnida. Sin embargo, la supervivencia a largo plazo de las pacientes con cáncer avanzado de los ovarios es sumamente ba a, entre 10% y el 20%, principalmente debido a la alta incidencia de tumores rnetastaticos en toda la cavidad pentoneal y, en algunos casos, en los nodulos linfáticos. Ademas, la quimioterapia con cisplatma lleva el riesgo potencial de toxicidad renal y neuropatía progresiva. El tratamiento de los cánceres del ovario puede ser efectuado por la administración de leflunomida para apoyar las células estrornáticas (la armazón sobre la cual crece el tumor o lesión etastatica, incluyendo pero sin limitarse al tejido conectivo y las células endoteliales vasculares) y/o en las células endoteliales vasculares asociadas. En vista de las extensión localizada del cáncer del ovario a través de toda la cavidad pentoneal, un método preferido de administración particularmente en los casos avanzados, es por inyección intravenosa o intraperitoneal.

B. Gilorna Los compuestos descritos en la presente se pueden utilizar también para el tratamiento de tumores intraaxiales de tipo glio a en el cerebro, tales corno astrocitomas y glioblastomas. El glioblastoma multiforme es el tumor común y mas maligno de origen astrocitico en seres humanos adultos y representa mas de la mitad de todos los tumores primarios en el cerebro. (Vea, por ejemplo, Cecil Textboo of Medicine (Libro de texto de medicina Cecil), Uyngaarden, Srnith, Bennett (editores) UB Saunders, 1992, p. 22200). Las vías intravenosa e intraarterial se consideran corno las rutas preferidas de administración. Ademas, la tecnología de rnicrocateter puede ser- particularmente eficaz para entregar los compuestos de la invención directamente en el sitio del glioma, logrando asi un contacto localizado inmediato con el cáncer y con las células endoteliales próximas, lo que reduce al mínimo la toxicidad potencial asociada con una administración mtraartepal en un punto más lejano.

III. Dosificación La dosificación apropiada depende de varios factores, tales como el tipo de enfermedad que se está tratando, la composición particular que se está utilizando, y el tamaño y la condición del paciente. Dosis terapéuticamente eficaces para los compuestos que se describen aquí pueden ser estimadas ínicialmente de cultivos celulares y modelos animales. Por ejemplo, una dosis se puede formular en modelos animales para lograr una variaci n circulante de la concentración que to a en cuenta ímcialrnente el IC50 determinado en los ensayos de cultivos celulares. Los datos del modelo animal se pueden usar para determinar con más precisión las dosis adecuadas para seres humanos. Una "cantidad terapéuticamente eficaz", en referencia al tratamiento de un cáncer se refiere a una cantidad suficiente para producir uno o rnas de los resultados siguientes: reducir el tamaño del cáncer, inhibir la met stasis del cáncer; inhibir el crecimiento del cáncer y, preferiblemente, detener el crecimiento del cáncer, aliviar el dolor y malestar causado por el cáncer, y prolongar la vida de un paciente que sufre de dicho cáncer. Una "cantidad terapéuticamente eficaz", en referencia al tratamiento de una enfermedad celular h perprol ferante, q?e no sea ?n cáncer, se refiere a una cantidad suficiente para producir- uno o mas de los resultados siguientes: inhibir el crecimiento de las células que causan la enfermedad, preferiblemente deteniendo el crecimiento celular; aliviar el dolor o malestar causado por la enfermedad; y prolongar la vida de un paciente que sufre de dicha enfermedad. La vida media del plasma y la biodistnb?ción del fármaco y de los rnetabolitos en el plasma, tumores, y órganos principales también se puede determinar para facilitar la selección de los fármacos más apropiados para inhibir la enfermedad. Esos tipos de estudios se pueden efectuar, por ejemplo, se pueden llevar a cabo análisis de HPLC del plasma de los animales tratados con el fármaco y se puede determinar la ubicación de los compuestos radiomarcado utilizando métodos tales como rayos X, exploración CAT (tornografía asistida por computador), y MRI (imágenes de resonancia magnética). Los compuestos que demuestren una potente actividad inhibidora en los análisis iniciales, pero que tengan pobres características farrnacocinéticas, se podrán optimizar alterando la estructura química y volviéndose a analizar. De esta forrna, los compuestos que demuestren buenas características farrnacocinéticas se podran usar co o modelo. También se pueden llevar a cabo estudios de toxicidad analizando la composición de las c lulas de la sangre. Por ejemplo, los estudios de toxicidad se pueden efectuar como sigue: 1) el compuesto se administra a ratones (se debe usar también un ratón de control que no haya recibido el compuesto) ,-2) se obtienen periódicamente muestras de sangre de la vena de la cola de un ratón en cada grupo de tratamiento; y 3) las muestras son analizadas para hacer un conteo de los glóbulos rojos y blancos, y determinar la composici n de las células sanguíneas y el porcentaje de lmfocitos en comparación con células polimorfonucleares. Una composición con los controles de los resultados para cada variación de dosis indicará si hay alguna toxicidad presente. Rl terminar cada estudio de toxicidad, se podran efectuar estudios adicionales sacrificando los animales (preferiblemente siguiendo las pautas indicadas en el informe del panel sobre eutanasia de la American Vetepnary Medical Association (Asociación Americana de Medicina Veterinaria), .Journal of American Vetennary Medical Assoc. (Jornal de la Asociación Americana de Medicina Veterinaria), 202:229-249, 1993). Los animales representantes de cada grupo de tratamiento pueden ser entonces examinados por necropsia macroscópica para ver si hay evidencia inmediata de metástasis, enfermedades inesperadas o toxicidad. Las anormalidades macroscópicas en los tejidos son observadas y los tejidos son examinados histológicamente. Los compuestos que causan una reducción en el peso del cuerpo o en los componentes de la sangre son menos preferidos, ya que esos compuestos tienen un efecto adverso sobre la mayoría de los órganos. En general, mientras mayor- sea el efecto adverso, menos preferido es el compuesto. Para el tratamiento de cánceres, la dosis diaria de lefluno ida es entre 1 y 500 rng/día, preferiblemente de 1 a 250 mg/dia, y aún rnas preferiblemente de 1 a 50 mg/dia. Los fármacos pueden ser administrados menos frecuentemente si los niveles en el plasma de la porción activa son suficientes para aumentar la eficacia terapéutica. Los niveles en el plasma deben reflejar la potencia del fármaco. Generalmente, mientras más potente sea el compuesto, menor será el nivel necesario en el plasma para obtener la eficacia requerida.

IV. Ejemplo El ejemplo suministrado a continuación ilustra los diferentes aspectos y las variaciones de la invención presente.

El ejemplo no se presenta con la intención de limitar la invención.

La leflunornida fue solubilizada en diversas proporciones de POLYSORBATE 80" y alcohol. Las soluciones de leflunornida fueron probadas entonces para determinar la capacidad para diluirse en soluciones acuosas. Los resultados se muestran en el cuadro I.

El cuadro T demuestra que el POLYSORBATE 80* : alcohol (33%:66%, v/v) o (66%:33%, v/v) trabaja bien en el proceso de solubilización (designado 33%T:66%E y 66%E:33%T, respectivamente). Estas formulaciones permiten una mayor solubilidad de la leflunomida y la dilución con soluciones acuosas (25 rng/rnl en 33%T:66%E ó 50 mg/ml en 66%T:33%E).

CUADRO I PBTE6C:API se refiere a 3% de alcohol bencílico; 80% de POLYSORBATE 80* ; 65% PEG MU 300; 24% de alcohol; y 6 mg de ácido cítrico. * 33%T:66%E (33% POLYSORBATE 80* y 66% partes de alcohol, V/v); 50%T:50%E (50% POLYSORBATE 80* y 50% alcohol, v/v); 66%T:33%E (66% POLYSORBATE 80* y 33% alcohol, v/v). ** Se obtuvieron los mismos resultados usando diluciones con 0.45% CINa, API, 5% dextrosa en agua, y una solución conteniendo 0.45% CINa y 5% dextosa en agua. Como se nota arriba, la estabilidad de la leflunornida en solución depende del pH. Para estabilizar- la leflunornida se añadieron diversas cantidades de acido cítrico (1 a 20 ng/rnl ) , tanto a la solución 335T:66%E corno a la 66%T:33%E. El acido disminuyo el pH aparente de las soluciones. Sin embargo, la leflunomida no era tan soluble en 33%T:66%E. Por lo tanto, una proporci n de agente tensioactivo a alcohol de aproximadamente 1:2 (por ejemplo, ±50% para cada componente) es preferida. El pH de 33%T:66%E y 4 rng/ml de ácido cítrico es 5,3 y el pH de 33%T:66%E y 6 rng/ml de acido cítrico es 5,2. Al diluirse estos vehículos con 0,45 CINa, API, 0.9% CINa, o en una solución conteniendo 0,45% CINa y 5% dextrosa en agua, el pH disminuyó a aproximadamente 3. Con tiempo, la lefluno ida a 25 mg/nl en 33%T:66%E cae fuera de la solución (se precipita) a temperatura ambiente (22°C a 26°C) cuando se diluye con soluciones acuosas durante más de 3 días. La leflunomida a 20 mg/rnl permanece en solución en 33%T:66%E (con 4 ó 6 mg/ml de ácido cítrico), tanto a temperatura ambiente como a 4°C. A temperatura de 2 a 8°C durante 7 días, se comienza a precipitar. Otras variaciones están dentro de las reivindicaciones siguientes. Por lo tanto, aun cuando se han mostrado y descrito vanas variaciones, se pueden hacer varias modificaciones sin salirse del espíritu y alcance de la invención presente.

Claims (19)

NOVEDRD DE LR INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una formulación que consiste en: a) una solución que contiene ?n agente tensioactivo aceptable farmacéuticamente y alcohol en una proporción de 10:1 a 1:10 (v/v), y b) por lo menos l mg/rnl de ?n compuesto lipofilico.

2.- La formulación de la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que dicha solución contiene un excipiente aceptable farmacéuticamente para proporcionar ?n pH de 2 a 7.

3.- La formulación de la reivindicación 2, caracterizada por el hecho de que dicha solución está diluida en una proporción de por lo menos 1:5 en una solución acuosa aceptable farmacéuticamente para formar una formulación aceptable farmacéuticamente.

4.- La formulación de la reivindicación 3, caracterizada por el hecho de que dicha solución esta diluida en una proporción de por lo menos 1:10 en dicha solución acuosa aceptable farmacéuticamente para formar dicha formulación aceptable farmacéuticamente.

5.- La formulación de la reivindicaci n 4, caracterizada por el hecho de que la proporción de dilución es 10:1 a 1:2 (v/v) .

6.- La formulación de la reivindicación 5, caracterizada por el hecho de que el agente tensioactivo farmacéutico es POLYSORBATE 80R .

7.- La formulación de la reivindicación 4, caracterizada por el hecho de que dicho compuesto es 5-rnet?l?soxazola-4 acido carbox?l?co-( 4-tpfluorornet?lo)-an?l?da.

8.- La formulación de la reivindicación 4, caracterizada por el hecho de que dicho compuesto es N-(4-tpfluoro-rnet?ifen?lo)-2-c?ano-3-h?drox?crotonarn?da.

9.- La formulación de la reivindicación 4, caracterizada por el hecho de que dicha proporción es de aproximadamente 1:2.

10. - La formulación de la reivindicación 9, caracterizada por el hecho de que dicho compuesto puede ser-tanto 5-met?l?soxazola-4 ácido carbox?l?co-(4-tpfluoromet?lo)-amlida corno N-(4-tpfluoro-rnet?lfen?lo)-2-c?ano-3-hidroxicrotonarnida.

11.- La formulación de la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de q?e está presente una concentración de por lo menos 5 rng/rnl de dicho compuesto.

12.- El uso de una solución que contiene un agente tensioactivo y alcohol en una proporción de 10:1 a 1:10 (v/v) y por lo menos 1 mg/ml de un compuesto lipofílico, diluida con una solución acuosa farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un paciente.

13.- El uso de la reivindicación 12, caracterizado por el hecho de que dicha formulación farmacéutica contiene un excipiente fisiológico para proporcionar un pH de 2 a 7.

14.-- El uso de ia reivindicación 13, caracterizado por el hecho de que dicha formulaci n esta diluida en una proporción de por lo menos 1:10 con una solución acuosa aceptable farmacéuticamente para formar dicha formulación farmacéutica.

15.- El uso de la reivindicación 14, caracterizada por el hecho de que dicho paciente tiene una enfermedad celulariaiperpro11 ferante .

16.- El uso de la reivindicación 15, caracterizado por el hecho de que dicha proporción de dilución de 10:1 a 1:2.

17.- El uso de la reivindicación 16, caracterizado por el hecho de que dicha proporción de dilución es aproximadamente 1:2.

18.- El uso de la reivindicación 16, caracterizado por el hecho de que dicho compuesto es 5-rnet?i?soxazola-4 ácido carbox?l?co-(4-tr?fluoromet?lo)-aml?da.

19.- La formulación de la reivindicación 16, caracterizada por el hecho de que dicho compuesto es N-(4-tpfluoro-rnet?lfemlo)-2-c?ano-3-h?drox?crotonam?da.