MXPA97002966A - Bencilglicosidos acilados como inhibidores de laproliferacion de las celulas del musculo liso - Google Patents
Bencilglicosidos acilados como inhibidores de laproliferacion de las celulas del musculo lisoInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general I:caracterizado porque X es R1 es H, alquilo que tiene de 1 a 6átomos de carbono, halo, CF3, CN, NO2, o alcoxi que tiene de 1 a 6átomos de carbono;R2 es H, un grupo acilo que tiene de 1 a 6átomos de carbono, fenilsulfonilo, o fenilsulfonilo sustituido con NO2;R3 es H, un grupo acilo que tiene de 1 a 8átomos de carbono, benzoilo, benzoilo sustituido, alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6átomos de carbono, fenilsulfonilo o fenilsulfonilo sustituido;R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno independientemente, un grupo acilo que tiene de 1 a 6átomos de carbono;y R10 y R11 son cada uno, independientemente, un grupo acilo que tiene de 1 a 6átomos de carbono, o los grupos R10 y R11 en las posiciones 4'y 6'de la maltosa o las posiciones 4 y 6 de la glucosa forman un grupo isopropilideno;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
BENCILGLICOSIDOS ACILADOS COMO INHIBIDORES DE LA PROLIFERACIÓN DE LAS CÉLULAS DEL MÚSCULO LISO
Esta invención se refiere a bencilglicósidos aciladob. En forma más particular, esta invención se refierej a nuevos bencilglicósidos acilados y su uso como inaibidores de la proliferación de las células del músculo liso y como composiciones terapéuticas para tratar enfermedades y condiciones que se caracterizan por la proliferación excesiva del músculo liso, tal como restenosis.
Antecedentes de la invención
Todas las formas de reconstrucción vascular tal co:no la angioplastia y los procedimientos de derivación de venas efectúan' una respuesta al daño que conduce finalmente a la proliferación de células del músculo liso (SMC, por su siglas en inglés), y, de manera > subsecuente, al depósito de cantidades abundantes de matriz extracelular (Clowes, A. W.; Reidy, tí . A. J. Vasc. Surg 1991, 13, 885) . Estos casos también son procesos centrales en la patogénesis de la aterosclerosis (Raines E. W. Ross R. Br. Heart J. 1993, 69 (Supplement) , S 30), asi como la arteriosclerosis de REF: 24475 transplante (Isik, F. F.; McDonald, T. 0.; Ferguson, M.; Yamanaka, E; Gordon Am. J. Pat ol, 1992, 141, 1139) . En el caso de la restenosis que sigue a la angioplastia, las soluciones clínicamente pertinentes para controlar la proliferación de SMC a través de la intervención farmacológica han permanecido evasivas hasta la fecha (Herrman, J.P.R.; Hermans, W.R.M.; Vos, J.; Serruys P. W. Drugs 1993, 4, 18 y 249). Cualquier planteamiento exitosos para la inhibición selectiva de la proliferación de SMC no debe interferir con la reparación de las células endoteliales o la proliferación y función normal de otras células
( eissberg, P. L.; Grainger, D. J.; Shanahan C. M.;
Mercalfe, J. C. Cardiovascular Res. 1993, 27, 1191) . La heparina de glicosaminoglicanos y sulfato de heparan son inhbidores endógenos de la proliferación de SMC, son capaces aún de promover el crecimiento de células endoteliales (Castellot, J. J. Jr.; right, T.C.? arnovsky, M.J. Seminars in Thro bosis and Hemostasis 1987, 13, 489) . Sin embargo, los beneficios CIÍRÍCOS completos de la heparina, fragmentos de heparina, heparina químicamente modificada, heparinas de bajo peso molecular, y otros polisacáridos aniónicos imitadores de heparina se pueden comprometer debido a otros impedimentos farmacológicos (en particular, el sangrado excesivo que aparece de los efectos de anticoagulación) acoplados con heterogeneidad de las varias preparaciones (Borman, S. Chemical and Engineering News, 1993, Junio 28, 27). Puesto que los efectos anticoagulantes de muchos de estos agentes son independientes de la actividad antiproliferativa de SMC, se esperarla que los agentes que son más homogéneos en la composición y de una estructura molecular más definida exhibirían un perfil más deseable con pocos efectos laterales asociados con los polisacáridos aniónicos mencionados anteriormente. En los compuestos de la presente invención, se ha encontrado que la remoción de los grupos sulfato disminuye los efectos anticoagulantes pero no afecta la actividad antiproliferativa.
Técnica anterior
Se ha descrito el tetradecasulfato de beta-ciclodextrina como un inhibidor de la proliferación de las células del músculo liso y como un inhibidor efectivo de la restenosis (Reilly, C.F; Fujita, T.;
McFall, R. C; Stabilito, I. I.; Wai-si E; Johnson, R.
G. Drug Development Research 1993, 29, 137). La US 5019562 describe derivados aniónicos de ciclodsxtrinas para tratar condiciones patológicas asociadas con crecimiento indeseable de tejido o células. La WO 93/09790 describe los derivados polianiónicos, antiproliferativos de ciclodextrinas que tienen al menos dos residuos aniónicos por residuos de carbohidrato. Meinetsberger (EP 312087 A2 y EP 312086 A2) describe las propiedades antitrombóticas y anticoagulantes de las amidas de ácido bis-aldónicas, sulfatadas. La US 4431637 describe glicósidos fenólicos polisulfatados como moduladores del sistema de complemento. Los compuestos de la presente invención difieren de todos de la técnica anterior ya que los compuestos (a) son bencilglicósidos que no tienen semejanza estructural a la heparina, a ciclodextrinas sulfatadas, o a dimeros de ácido lactobiónicos, sulfatados, (b) no contienen más que dos residuos de azúcar contiguos (dimero) , (c) son de estructura definida, (d) y no sulfatados. Zahavi, U.; Herchman, M. Carbohyd. Res. 1986, 151, 371, describe el 4-carboxi-2-nitrobencil-4-0-a-D-glucopiranosil-ß-D-glucopiranósido que se une a un polímero para el estudio como un aceptor en la reacción de la glicogen sintasa. Los compuestos de la presente invención difieren de aquellos de la descripción de Zahavi ya que (a) los sustituyentes en los grupos bencilo son diferentes y (b) el uso (antiproliferación del músculo liso) es diferente.
Descripción de la invención
La invención describe la composición y utilidad de bencilglicósidos acilados de la Fórmula I:
donde X es
R1 es H, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; halo, CF3, CN, N02 o alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es H, un grupo acilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilsulfonilo, o fenilsulfonilo sustituido con N02; y R3 es un grupo acilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, benzoilo, benzoilo sustituido, alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilsulfonilo, o fenilsulfonilo sustituido, R4, R5, R6, R7, R8, y R9 son cada uno, independientemente, un grupo acilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R10 y R11 son cada uno, independientemente, un grupo acilo que tiene de 1 a 6 átomos, o los grupos R10 y R11 en las posiciones 4' y 6' de la maltosa o en las posicicnes 4 y 6 de la glucosa forman un grupo isoprop'ilideno; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En forma preferente, R3 es H, un grupo acilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, benzoilo, benzoilo sustituido con NH2, N02, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, acilamino de 2 a 15 átomos de carbono, CF3, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, acetil (metanosulfonil) amino, halo, u OH, fenilsulfonilo, o fenilsulfonilo sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, acilamino de 2 a 15 átomos de carbono, N02, CN, CF3, alcanosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, acetil (metanosulfonil) amino, OH, o halo, en donde el benzoilo sustituido o el fenilsulfonilo sustituido se puede sustituir por uno o más de los sustituyentes listados, que pueden ser los mismos o diferentes . Un valor preferido de R2 es fenilsulfonilo sustituido con N02. Un aspecto o modalidad más preferida de esta invención son los compuestos de la Fórmula I:
donde X es
R1 es H, o alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es H, un grupo acilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilsulfonilo, o 4-nitrofenilsulfonilo; y R3 es H, un grupo acilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, benzoilo, benzoilo sustituido, con nitro, amino, acetamido, 3, 5-di-ter-butil-4-hidroxibenza ido, ciano, o un grupo carbometoxi, alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilsulfonilo, o fenilsulfonilo sustituido con metanosulfonilamino, ciano, trifluorometilo, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cloro, o grupo nitro en donde el bepzoilo sustituido o el fenilsulfonilo sustituido se pueden sustituir por uno o más de los sustituyentes listados, que pueden ser los mismos o diferentes. R\ R5, R6, R7, R8, y R9 son cada uno, independientemente, un grupo acilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R10 y R11 son cada uno, independientemente un grupo acilo que tiene de 1 a 6 átomos, o los grupos R10 y R11 en las posiciones 4' y 6' de la maltosa o las posiciones 4 y 6 de la glucosa forman un grupo isopropilideno; o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos más preferidos de esta invención son:
N- [2-metil-5- (2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosiloximetil) fenil] -3-nitrobenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
3-amino-N- [2-metil-5- (2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosiloximetil]benzamida o un hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenilamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -3-nitrobenzamida o una sal farmac uticamente aceptable de la misma.
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- etilfenil] -3-aminobenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
3-aceti lamino-N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil]*benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
N- { 3- [2- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -6-metilfenilcarbamoil] fenil}-3, 5-di-ter-butil-4-hidroxi-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -3-cianobenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Ester metílico del ácido N- [ 5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -5-nitroisoftalámico o una saL farmacéuticamente aceptable del mismo.
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] ---acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil]propionamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] amida del ácido pentanoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -2, 2-dimetil?ropionamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] amida del ácido ciclopropancarboxilico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] amida del ácido cicloprancarboxilico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -3-ciclopentilpropionamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -4- (metansulfonilamino) bencensulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -4-cianobencensulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -4-trifluorometilbencensulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -3-trifluorometilbencensulfonmida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -2-trifluorometil-bencensulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -3- (metansulfonilamino) bencensulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- etilfenil] -4-metoxibencensulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] 4-metilbencensulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] 4-clorobencensulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -4-cloro-3-nitrobencensulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil ]metansulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] amida del ácido butan-1-sulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Clorhidrato de 4- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenilamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
N- [4- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -4- (metansulfonalamino) bencensulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
N- [4- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -4-nitro-N- (4-nitrofenilsulfonil) bencensulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma .
N-acetil-4- [acetil (metansulfonil ) -amino] -N- [5- (4' , 6' -0-isopropilidina-2, 2' 3, 3' 6-penta-O-acetil-ß-D-maltos iloximetil) -2-metilfenil] bencensulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
N-propil-4- [propionil (metansulfonil ) -amino] -N- [5- (hepta-O-propionil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilf nil] bencensulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Proceso de la invención
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con la secuencia general de reacciones sumidas en los esquemas a continuación:
Esquema I
en donde R , R , y R son como se define anteriormente De esta manera, el bromuro de maltosilo 1 se acopla con un alcohol bencílico 2 en la presencia de un catalizador tal como un bromuro de mercurio, cianuro de mercurio, triflato de plata, o perclorato de plata en un solvente aprótico tal como diclorometano, éter, tolueno, o nitrometano a temperaturas que varían desde -40°C a reflujo para producir el glicósido 3. La reducción del grupo nitro de 3 se puede lograr con un agente reductor tal como cloruro estannoso en un solvente aprótico polar tal como acetato de etilo a temperatura ambiente a reflujo, o por la hidrogenación catalítica en la presencia de un catalizador tal como paladic en carbón da un grupo anilino 4. El acoplamiento de 4 con un cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo se puede completar en la presencia de una base de amina tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un solvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano a temperaturas que varían desde -20°C hasta temperatura ambiente, produce los compuestos objetivos 5. Se puede usar la misma secuencia de reacciones, iniciando con tetraacetato de bromoglucosa para producir el análogo de glucosa de 5.
Esquema I I
Como se ilustra en el Esquema II, en donde R1,
R2 y R3 son como se definen anteriormente y R12 es un grupo acilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, los grupos acetato de 5 se pueden remplazar por hidrólisis con una base tal como metóxido de sodio en metanol o hidróxido de sodio acuoso en metanol a temperatura ambiente a reflujo para producir 6 y la reacilación con un anhídrido de acilo en la presencia de una base de amina tal como piridina a temperaturas que varían desde 0°C a temperatura ambiente para producir 7. De manera alternativa, después de la hidrólisis de los grupos acetato, los grupos hidroxi 4 y 6 de glucosa o los grupos hidroxi 4' y 6' de la maltosa se pueden hacer reaccionar con dimetoxipropano en la presencia de un catalizador ácido tal como ácido canforsulfónico en un solvente aprótico polar tal como acetronitilo a temperatura ambiente para producir un derivado de isopropilideno 8. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas comprendidas de bencilglicósidos acilados ya sea solos o en combinación con excipientes (es decir, materiales farmacéuticamente aceptables sin efecto farmacológico) . Estas composiciones son útiles para enfermedades o condiciones que se caracterizan por la proliferación excesiva de las células del músculo liso que aparece más frecuentemente de la cirugía y transplante reconstructivo vascular, por ejemplo, angioplastia balón, cirugía de injerto vascular, cirugía de derivación de arterias coronarias, y transplante de corazón. Otros estados de enfermedad en los cuales es innecesaria la proliferación vascular incluyen hipertensión, asma, y falla congestiva del corazón. Los compuestos de esta invención también son útiles para tratar estas enfermedades y estados. Los compuestos de esta invención se pueden administrar sistemáticamente, por ejemplo por inyección intravenosa, típicamente variando desde 0.1 a 10 mg/kg/h durante 5-30 días, o por inyección subcutánea a dosis menor, por administración oral a dosis mayor que la inyección intravenosa. La distribución localizada de los compuestos de esta invención también se puede lograr por las rutas de administración transdérmica, transmembrana u otras tópicas usando dispositivos de liberación continua apropiados tal como matriz de soporte, donde sea aplicable. Las composiciones de la invención se pueden formular con excipientes convencionales, tal como agentes de relleno, un agente desintegrante, un aglutinante, un lubricante, un agente saborizante y similares. Éstas se formulan de una manera convencional. Se entiende que los compuestos de esta invención se pueden administrar de cualquier manera y a cualquier concentración que sea eficaz al receptcr particular. La manera de distribución y la composición y concentración de las dosis farmacéuticas se determinará en base individual por el facultativo u otro profesional, médico experto que trata al receptor o paciente.
Efectos en la proliferación de células
A. Fuentes de Células
La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la proliferación de las células del músculo liso se estableció usando células aórticas aisladas. Se recibieron aortas porcinas a partir de un matadero local y se pusieron en hielo durante el transporte. La aorta se limpió escrupulosamente del tejido graso y se enjuagó en solución salina amortiguada con fosfato, estéril, con antibiótico/antimicótico al 2 % (Gibco catálogo # 600-5240 AG) . El tejido luego se digirió en 10-15 mL de "Mezcla de Enzimas" que contiene colegenasa tipo I, 165 U/mL; elastasa tipo III, 15 U/mL; BSA, 2 mg/mL; e inhibidor de tripsina de soya, 0.375 mg/mL seguido por la incubación a 37°C bajo C02 al 5 % durante 10-15 min. Después de este tratamiento, se removió fácilmente la adventicia de la superficie exterior al desprenderla con fórceps. La aorta luego se corto longitudinalmente y se colocó abierta y se removió la capa endotelial por raspadura. La capa intermedia de células se enjuagó en solución de enzimas, y se colocó en una nueva placa de 100 mm con 10 mL de solución de enzimas. La aorta se desmenuzó usando un par fino de tijeras y se digirió durante 2-3 horas a 37°C en 30 mL de solución de enzimas, fresca. Después de la digestión, el tejido se homogeneizó usando una pipeta estéril Pasteur con una punta pulida con fuego o un pipeteador Eppendorf con una punta de pipeta estéril de 200-1000 µL. La suspensión luego se centrifugó durante 10 minutos a 8000 rpm y la pelotilla se dispersó en 4-6 mL de medio fresco y se colocó en placa en 4-6 matraces de 100 mm con tapas ventiladas. Las células se dejaron crecer hasta la confluencia y se dividieron usando tripsina al 0.25 %. Las células se evaluaron para la pureza y la calidad total usando el anticuerpo para actina de SMC.
B. Examen de los Efectos de los Compuestos en la Proliferación Celular Usando la Incorporación de H Timidina
Las célul s se valoraron en el pasaje anterior (en g-eneral, pasaje 3-7) a condiciones sub-confluentes , Los cultivos se cultivaron en placas de cultivo de varios pozos de 16 mm (24 pozos) en el medio 199 complementado con suero bovino fetal al 10 % y antibiótico/antimicótico al 2 %. En la sub-confluencia, las células se colocaron en un medio libre de suero, definido (AIM-V; Gibco) durante 24-48 h antes de la iniciación del protocolo experimental. Aunque los compuestos se encontraron que son más efectivos con pre-incubaciones más largas, en general, se iniciaron los experimentos con la adición del compuesto, 3H timidina y suero/factor de crecimiento a las células sincronizadas despojadas de suero y los resultados se reportan por consiguiente en esta invención. Los compuestos se adicionaron a cada pozo a dilución de 50 veces (20 µL/pozo) y las placas se incubaron durante 24-36 h a 37°C en C02 al 5 %. Inicialmente, los compuestos se disolvieron en etanol al 50 % y se diluyeron en serie en el medio. Los compuestos se valoraron rutinariamente a concentraciones desde 1 a 100 µM. Como un control, se valoró rutinariamente la heparina de mucosa, intestinal, porcina, grado II (sal de sodio) de Sigma
(H-7005) en todas las preparaciones celulares a concentraciones de 0.1 a 100 µg/mL.
En el término del experimento, las placas se colocaron en hielo, se lavaron tres veces con solución salina amortiguada con fosfato (PBS) enfriada con hielo y se incubaron en ácido trifluoroacético al 10 % (TCA) enfriado con hielo durante 30 minutos para remover las proteínas solubles en ácido. La solución se transfirió a frascos de escintilación que contienen HCl 0.4 N (500 µL/frasco para metalizar el NaOH) y cada pozo se enjuagó dos veces con agua (500 µL) para un volumen total de 2 mL/frasco. Se obtuvieron los datos, en triplicado, tanto para las muestras de control como experimentales. Los datos e control (100 %) se obtuvieron a partir de las células estimuladas máximamente, como el resultado del factor de crecimiento o estimulación de suero. Los datos experimentales se obtuvieron a partir de células estimuladas máximamente con el factor de crecimiento o suero y tratadas con el compuesto. Los datos se expresaron como un por ciento del control a partir del cual se puede terminar una inhibición en por ciento o IC50. Los resultados para los compuestos de los Ejemplos 1-33 para los ensayos estimulados con suero se reportan en la Tabla I posterior.
C. Citotoxicidad
Visualualmente, todas las células se encontraron que toleran altos niveles de todos los compuestos completamente bien, sin embargo, para asegurar que no ha estado presente la toxicidad, se examinó la citotoxicidad de los compuestos usando una modificación comercial del ensayo de MTT (bromuro de 3- [4, -dimetiltiazol-2-il]-2, 5-difeniltetrazolio) . Brevemente, las células se cultivaron nuevamente en placas de 24 pozos a una confluencia de 70-80 %, y como antes, se despojó el suero durante 24-48 horas antes de la iniciación de protocolo experimental. Para asegurarse que el ensayo de MTT inspeccionó le*-, toxicidad más que la proliferación, las células se incubaron con 100 µg/mL del fármaco en el medio fresco sin suero durante 24 h a 37°C en un incubador de C02 humectado. En la terminación del tratamiento con los compuestos, se adicionó el tinte indicador de MTT (bromuro de (3- [4, 5-dimetiltiazol-2-il] -2, 5-difeniltetrazolio) durante 4 h a 37°C. Luego, las células se usaron y se transfirieron alícuotas de cada pozo a una placa de 96 pozos para el análisis. La absorbancia a una longitud de onda de 570 nm con una longitud de onda de referencia de 630 mm se grabó usando un lector de placas de ELISA. Los resultados se determinaron como el por ciento viable no usando el fármaco (100 % viable) y las normas de pre-solubilización (0 % viable). Los compuestos de los Ejemplos 3, 6, 11, 12, 14, 15, 16 y 17 no exhibieron toxicidad hasta en 100 µg/mL.
Actividad Anticoagulante
Se evaluó la actividad anticoagulante de los compuestos de esta invención, en un ensayo del tiempo parcial de tromboplastina (APTT) usando el plasma humano normal colectado a partir de 5 donadores de acuerdo con el procedimiento de Fenichel y colaboradores (Clin, Chem, 1964, 10, 69) . Se empleó un temporizador de coagulación de precisión automática de Fibrómetro BBL utilizando una sonda de 0.3 L. Se usó una tromboplastina parcial activada con ácido elágico para estos experimentos. Este reactivo se adicionó al plasma citratado, humano equilibrado a 37°C en un pozo de plástico en el temporizador de coágulo. Se adicionó calcio a 37°C, se inició el temporizador de coágulo y se grabó el tiempo para la formación del coágulo de fibrina (en segundos) . Se determinó el efecto de los compuestos, adicionados al plasma, sobre una concentración de 12.5-200 µg/mL. Cualquier plasma que no se coaguló después de 240 segundos se asignó un tiempo de coagulación de 240 segundos. Se usó un comparador de heparina no fraccionada sobre el intervalo de concentración de 1.25-10 µg/mL. Se corrieron pruebas de coagulación en todas las concentraciones, en triplicado. Se usó el análisis de variación para un diseño de bloques al azar, para determinar el significado de las diferencias observadas en los tiempos de coagulación. Los compuestos de esta invención no mostraron actividad de anticoagulación a concentraciones hasta de 200 µg/mL.
Tabla I. Actividad Antiproliferación del Músculo y Actividad de Anticoagulación Tabla I (continuación)
Los compuestos de los Ejemplos 3, 11, 12 y 17 no exhibieron actividad anticoagulante (ensayo de APTT) . Se describen en los siguientes ejemplos procedimientos específicos. Estos ejemplos se dan para ilustrar la invención y no se deben constituir como que limitan la invención expuesta en las reivindicaciones anexas .
EJEMPLO 1
N- [2-metil-5- (2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D- glacopiranosiloximetil) fenil] -3-nitrobenzamida
Paso 1
N- (5-hidroximetil-2-metilfenil) -3-nitrobenzamida
A una mezcla agitada, enfriada (0°C) de alcohol 3-amino—4-metilbenzílico (10.0 g, 0.072 mol) y piridina (5.8 g, 0.072 mol) en THF (100 mL) se adicionó cloruro de 3-nitrobenzoilo (13.5 g, 0.072 mol). Después de 2 horas, la mezcla se concentró, se dispersó en agua y se filtró para dar un sólido café. La trituración con EtOH caliente dio 18.8 g (90%) del producto como un sólido blanco, p.f. 198-200°C, RMN 1H (DMSO-de) d 2.20 (s, 3 H) , 4.46 (s, 2 H) , 7.12 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H) , 7.82 ( , 1 H) , 8.41 (m, 2 H) , 8.78 (s, 1 H) , 10.26 (s, 1 H) .
Paso 2
N- [2-Metil-5- (2,3, 4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosiloximetil) -fenil] -3-nibrobenzamida
Una mezcla de N- (5-hidroximetil-2-metilfenil) -3-nitrobenzamida (10.0 g, 0.034 mol), HgBr2 (10.0 g, 0.041 mol), Hg (CH)2 (15.0 g, 0.058 mol), y tetracetato de bromuro de a-D-glucopiranosilo (17.2 g, 0.042 mol) en nitrometano (200 mL) se calentó bajo reflujo durante 4 h. se adicionó KBr 2.0 M y la mezcla se agitó durante 30 minutos y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con NaHC03 acuoso, saturado y salmuera, se secaron sobre (MgS04), y se concentraron para dar 12.0 g (56%) del producto como una espuma café; RMN *H (DMSO-d6) d 2.00 (m, 12 H) , 2.21
(s, 3 H), 4.00 (m, 2 H) , 4.20 (dd, J = 12.4, 5.0 Hz, 1
H), 4.58 (d, J = 12.4 Hz, 1 H) , 4.82 (m, 4 H) , 5.27 (t, J = 9.3 Hz 1 H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.25 (s, 1 H) , 7.81 (m, 1 H) , 8.42 (m, 2 H) , 8.80 (s, 1 H), 10.60 (s, 1 H) .
EJEMPLO 2
3-Amino-N- [2-metil-5- (2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-ß-D- glucopiranosiloximetil) fenil]benzamida
Una solución de N- [2-metil-5- (2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosiloximetil) fenil] -3-nibrobenzamida (2.0 q, 3.244 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 1, en MeOH (15 mL) se hidrogenó sobre Pd al 10%/ C (1.0 g) a presión atmosférica durante 18 h. la mezcla se filtró a través de una masa flocosa solka y el filtrado se concentró. La filtración por cromatrografía instantánea (MeOH al 1 % /CH2C12) dio 1.30 g (68%) del producto como un sólido blanco, p.f. 94-96°C; RMN lE (DMSO-de) d 2.00 ( , 12 H) , 2.21 (s, 3 H), 4.03 (m, 1 H) , 4.06 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.20 (dd, J = 12.4, 5.0 Hz, 1 H) , 4.55 (d, J = 12.4 Hz, 1 E), 4.75 (d, J = 12.4 Hz, 1 H) , 4.90 (m, 3 H) , 5.27 (t, J = 9.3 Hz, 1 H) , 5.28 (s, 2 H) , 6.72 (m, 1 H), 7.10 (m, 4 H) , 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.27 (d, J = 1.45 Hz, 1 H) , 9.63 (s, 1 H) EJEMPLO 3
- (Hepta-O-acetil-ß-maltosiloximetil) -2-metilfenilamina
Paso 1
- (Hepta-O-acetil-ß-matolsiloximetil) -2-metil-1-nitrobenceno
A una mezcla de alcohol 4-metil-3-nitrobencilico (4.0 g, 24.0 mmol) y acetobromo-a-maltosa (20.0 g, 29.0 mmol) en CH3N02 (60 mL) se adicionó Hg(CN)2 (6.15 g, 24.0 mmol) y HgBr2 (6.91 g, 19.0 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante la noche, se adicionó salmuera y la mezcla se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró con CH2C12. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS0), y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (EtOAc/éter de petróleo 1:2 y 1:1) y la recromatografía usando éter/éter de petróleo (3:1, luego 4:1, luego 100:0) dio 7.97 g del compuesto del titulo como un sólido incoloro; RMN lE (CDC3) d 2.00 (s, 3 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.03 (s, 6 H), 2.04 (s, 3 H) , 2.11 (s, 3 H) , 2.16 (s, 3 H) , 2.60 (s, 3 H) , 3.65-3.71 (m, 1 H) , 3.9-4.1 (m, 3 H) , 4.2-43 (m, 2 H) , 4.54 (dd, 1 H) , 4.62 (d, 1 H) , 4.65 (d, 1 H) , 4.8-5.0 (m, 3 H) , 5.06 (t, 1H) , 5.25 (t, 1 H), 5.25 (t, 1 H) , 5.36 (t, 1 H) , 5.42 (d, 1 H) , 5.42 (d, 1 H) , 7.32 (d, 1 H) , 7.41 (d, 1 H) , 7.92 (s, 1H) .
Paso 2
- (Hepta-O-acetil-ß-maltosiloximetil) -2-metilfenilamina
Procedimiento A: Una mezcla de 5- (hepta-O-acetil-ß-maltosil-oximetil) -2-metil-l-nitrobenceno (4.0 g, 5.1 mmol) y SnCl2-H20 (8.00 g, 35.0 mmol) en EtOAc (100 mL) se calentó bajo reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó NaHC03 acuoso saturado. Después de la agitación durante 15 minutos, la mezcla se diluyó con CH2C12 (200 mL) y se filtró a través de una masa flucosa solka. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (EtOAc/CH2Cl2, 1:5, luego 1:4, luego 1:2, luego 1:1) dio 3.42 g (89%) de 5- (hepta-O-acetil-ß-maltosiloximetil) -2-metil fenilamina como una espuma incolora; RMN lE (CDC13) d 1.99 (s, 6 H) , 2.00 (s, 3 H) , 2.03 (s 6 H) , 2.11 (s,, 3 H) , 2.17 (s, 6 H) , 3.63-3.67 (m, 1 H) , 3.95-4.01 (m, 3 H) , 4.26 (dd, 2 H) , 4.51 (d, 1 H) , 4.54 (d, 1 H) , 4.75 (d, 1 H) , 4.82-4.90 (m, 2 H) , 5.05 (t, 1 H) , 5.20 (t, 1 H) , 5.39 (t, 1 H) , 5.41 (d, 1 H) , 6.62 (d, 1 H) , 6.63 (s, 1 H) , 7.01 (d, 1 H) .
Se preparó una sal de clorhidrato al tratar una solución de la base libre similarmente preparada (5.94 g, 7.86 mmol) en éter (300 mL) con HCl etéreo saturado (100 mL) . El precipitado se colectó por precipitación para dar 4.83 g (78%) de la sal de clorhidrato del compuesto del título como un sólido blanco; p.f. 124-130°C.
Procedimiento B: Una solución de 5- (hepta-O-acetil-ß-maltosil-oximetil) -2-metil-l-nitrobenceno (31.1 g, 39.6 mmol) se hidrogenó a 3.51 kg/crn^ (50 psi) sobre Pd al
%/C (10.0 g) durante 1 h. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró para dar una espuma blanca. La trituración con agua dio 28.0 g
(94%) de 5- (hepta-O-acetil-ß-maltosiloximetil) -2-metilfenilamina como un sólido blanco, p.f. 154-156°C.
EJEMPLO 4
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- metilfenil] -3-nitrobenzamida
A una mezcla agitada de 5- (hepta-O-acetil-ß-maltosiloximetil) -2-metilfenilamina (1.90 g, 2.52 mmol), preparada de acuerdo con el Ejemplo 3, y piridina (0.22 g, 2.77 mmol) en CH2C12 (10 mL) se adicionó cloruro de 3-nitrobenzoilo (0.51 g, 2.77 mmol) . Después de 18 h, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, H20 y salmuera, se secó (MgS04), y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (EtOAc/hexano 1:1) dio 2.00 g (88%) del producto como una espuma blanca: RMN H
(DMSO-d6) d 2.00 (m, 21 H) , 2.20 (s, 3 H) , 4.0 (m, 4
H), 4.19 (m, 2 H) , 4.40 (dd, 1 H) , 4.56 (d, 1 H) , 4.75
(m, 2 H), 4.80 (m, 1 H) , 4.85 (d, 1 H) , 5.05 (t, 1 H) ,
.20 (t, 1 H) , 5.30 (m, 2 H) , 7.10 (d, 1 H) , 7.25 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.84 (m, 1 H) , 8.42 (d, 1 H) , 8.45
(dd, 1 H) , 8.80 (s, 1 H) , 10.28 (s, 1 H) . Análisis Calculado para C4?H48N2021: C, 54.42; N, 5.35; N, 3.10. Encontrado: C, 54.30; H, 5.27; N, 3.10 EJEMPLO 5
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- metilfenil] -3-aminobenzamida
Una solución de N- [ 5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -3-aminobenzamida (0.55 g, 0.608 mmol), preparada como se describe en el
Ejemplo 4, en EtOAc (10 mL) se hidrogenó a presión atmosférica sobre Pd al 10 %/C (0.20 g) durante 2 h.
La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (EtOAc al 50
%/hexano) y la trituración con éter/hexano dio 0.30 g
(56%) del producto como un sólido blanco, p.f. 116-118°C.
EJEMPLO 6
3-Acetilamino-N- [5- (hepta-Q-acetil-ß-D- maltosiloximetil) -2-metilfenil] -benzamida
A una mezcla de 3-amino-N- [2-metil-5- (2, 3, 4, 6-tetra-O-aceti1-ß-D-glucopiranosiloximetil) fenil] -benzamida (0.85 g, 0.95 mml ) , preparada como se describe en el Ejemplo 5, y piridina (0.10 g, 1.15 mmol) en THF (10 mL) se adicionó cloruro de acetilo (0.10 g, 1.15 mmol). Después de 2 h, la mezcla se concentró, se dispersó en agua, y se filtró para dar un sólido blanco. La recristalización a partir de EtOAc/hexano dio 0.60 g (71 %) del producto como un sólido blanco, p.f. 130-132°C; RMN lE (DMSO-d6) d 1.92 (s, 6 H), 1.94 (s, 3 H) , 1.97 (s, 3 H) , 2.05 (s, 9 H) , 2.21 (s, 3 H), 4.00 (m, 4 H) , 4.20 (m, 2 H) , 4.40 (dd, J = 12.2, 1.9 Hz, 1 H) , 4.54 (d, J = 12.2 Hz, 1 H) , 4.73 (m, 2 H) , 4.86 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 2 H) , 4.97 (t, J == 9.9 Hz, 1 H), 5.21 (t, J = 9.9 Hz, 1 H) , 5.27 (t, J == 9.9, Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 3.7 Hz, 1 H) , 7.04 (d, J == 7.9 Hz, 1 H) , 7.06 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1 H) , 7.09 (s, 1 H) 7.44 ( , 1 H) , 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.82 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1 H) , 8.08 (m, 1 H) , 9.84
(s, 1 H) , 10.11 (s, 1 H) . Análisis Calculado para C 3H52N2O20: C, 56.33; H, 5.72; N, 3.05. Encontrado C, 56.16; H, 5.79; N, 3.02
EJEMPLO 7
N- { - [2- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -6- raetilfenilcarbamoil] fenil }-3, 5-di-tert-butil-4- hidroxibenzamida
El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido blanco, p.f. 158-160°C, RMN XH (DMSO-d6) d 1.43 (s, 18 H) , 1.94 (s, 3 H) , 1.97 (s, 6 H) , 1.98 (s, 6 H) , 2.01
(s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.22 (s, 3 H) , 4.00 (m, 4 H) ,
4.20 (n, 2 H) , 4.39 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1 H) , 4.48 (d, J = 12.4 Hz, 1 H) , 4.69 (d, J = 12.0 Hz, 1 H) , 4.72 (t, J == 12.4 Hz, 1 H) , 4.82 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 4.87 (dd, J = 10.6, 3.9 Hz, 1 H) , 4.98 (t, J = 9.9 Hz, 1 H) ,
.21 (t, J = 9.9 Hz, 1 H) , 5.28 (m, 2 H) , 7.11 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.25 (s, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.53 (s, 1 H) , 7.70 (m, 3 H) , 8.00 (d, J = 7.9 Hz 1 H) , 8.22 (s, 1H) , 9.89 (s, 1 H) , 10.21 (s, 1 H) . Análisis Calculado para
C56H7oN202?: C. 60.75; H, 6.37; N, 2.53. Encontrado: C, 60.63; H, 6.40; N, 2.46.
EJEMPLO 8
N- [5- (Hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- metilfenil] -3-cianobenzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido blanco, p.f. 116-118°C, RMN lE (DMSO-d6) d 1.91 (s, 3
H), 1.93 (s, 3 H) , 1.94 (s, 3 H) , 1.97 (s, 6 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.07 (s, 3 H) , 2.22 (s, 3 H) , 3.90 (m, 4 H) ,
4.19 ( , 2 H) , 4.38 (dt, J = 1.24, 11.4 Hz, 1 H) , 4.55
(d, J == 12.2 Hz, 1 H) , 4.72 (m, 2 H) , 4.84 (t, J = 6.2
Hz, 1 H), 4.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 4.95 (t, J = 9.9
Hz, 1 H) , 5.21 (t, J = 9.9 Hz, 1 H) , 5.26 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 5.31 (t, J = 9.9 Hz, 1 H) , 7.09 (dd, J = 7.7,
0.8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 0.8 Hz, 1 H) , 7.28 (d, J =
7.7 Hz, 1 H) , 7.75 ( , 1 H) , 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) ,
8.25 (cl, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.38 (s, 1 H) , 10.08 (s, 1
H) . Análisis Calculado para C42H48N2O?9: C, 57.03; H, 5.47; N, 3.16. Encontrado: C, 56.80; H, 5.45; N, 3.06.
EJEMPLO 9
Éster metílico del ácido N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D- maltosiloximetil) -2-metilfenil] -5-nitroisoftalámico .
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido blanco, p.f. 110-112°C; RMN lE (DMSO-d6) d 1.94 (s, 3
H) , 1.97 (s, 6 H) , 1.98 (s, 6 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.22 (s, 3 H) , 4.00 (m, 7 H) , 4.20 (m, 2 H) ,
4.39 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1 H) , 4.48 (d, J = 12.4 Hz,
1 H) , 4.82 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 4.87 (dd, J = 10.6,
3.9 Hz, 1 H) , 4.98 (t, J = 9.9 Hz, 1 H) , 5.21 (t, J =
9.9 Hz, 1 H) , 5.28 (m, 2 H) , 7.13 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H) , 7.26 (s, 1 H) , 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) , 8.79
(1X1,1 H) , 8.91 (m, 1 H) , 9.03 (m, 1 H) , 10.51 (s, 1 H) .
Anál i s is Calculado para C43H5oN2023 : C , 53 . 64 ; H , 5 . 23 ;
N, 2.91. Encontrado: C, 53.70, H, 5.16; N, 2.65.
EJEMPLO 10
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- metilfenil] acetamida
A una mezcla de 5- (hepta-O-acetil-ß-maltosiloximetil) -2-metilfenilamina (2.00 g, 2.65 mmol) , preparada como se describe en el Ejemplo 3, y trietilamina (0.80 g, 7.94 mmol) en CH2C12 (20 mL) se adicionó gota a gota cloruro de acetilo. Después de 3 h, se adicionó agua y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS0), y se concentró para dar una espuma completamente blanca. La purificación por cromatografía instantánea (EtOAc al 40 % a 60%/hexano) dio una espuma blanca. La trituración con éter/hexano dio 1.79 g (85%) del producto como un sólido blanco, p.f. 90-92°C; RMN aH (DMSO-d6) d 1.92 (s, 3 H), 1.93 (s, 3 H), 1.94 (s, 3 H) , 1.97 (s, 6 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.03 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H) , 2.17 (s, 3 H) , 4.00 (m, 4 H) , 4.20 (m, 2 H) , 4.39 (dd, J = 11.4, 1.1 Hz, 1 H), 4.49 (d, J = 12.0 Hz, 1 H) , 4.68 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.70 (t, J = 9.8 Hz, 1 H) , 4.82 (d, J = 8.9 Hz, 1 E) , 4.86 (dd, J = 10.6, 3.9 Hz, 1 H) , 4.98 (t, J = 9.8, 1 H), 5.02 (t, J = 9.8 Hz, 1 H) , 5.26 (m, 2 H) , 6.96 (c, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.32 (s, 1 H) , 9.26 (s, 1 H) . Análisis Calculado para C36H47NC?g: C, 54.20; H, 5.94; N, 1.76. Encontrado: C, 54.26; H, 5.95; N, 1.96.
EJEMPLO 11
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- metilfenil] propionamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10 como una espuma blanca; RMN XH (DMSO-d6) d 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 1.92 (s, 3 H) , 1.93 (s, 3 H) , 1.94 (s, 3 H) , 1.97 (s, 3 H) , 1.98 (s, 3 H) , 2.02 (s, 3 H) , 2.09 (s, 3 H) , 2.16 (s, 3 H) , 2.32 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 3.96 (m, 4 H) , 4.18 (m, 2 H) , 4.39 (dd, J = 12.0, 1.9 Hz, 1 H) , 4.49 (d, J == 12.5 Hz, 1 H) , 4.71 (m, 2 H) , 4.83 (m, 2 H) , 4.98 (t, J = 9.8 Hz, 1 H) , 5.21 (t, J = 9.8 Hz, 1 H) , 5.28 (m, 2 H) , 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.31 (s, 1 H) , 9.19 (s, 1 H) . Análisis
Calculado para C37H49NO19: C, 54.74; H, 6.08; N, 1.72. Encontrado: C, 54.38; H, 6.06; N, 1.74.
EJEMPLO 12
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- metilfenil] amida del ácido pentanocio
El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10 como una espuma blanca; RMN aH (DMSO-d6) d 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) , 1.33 (m, 2 H), 1.57 (m, 2 H) , 1.92 (s, 3 H) , 1.93 (s, 3 H) , 1.94 (s, 3 H), 1.97 (s, 3 H) , 1.98 (s, 3 H) , 2.02 (s, 3 H) , 2.09 (s, 3 H) , 2.16 (s, 3 H) , 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.94 ( , 4 H) , 4.19 (m, 2 H) , 4.39 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 12.0 Hz, 1 H) , 4.70 (m, 2 H), 4.85 (m, 2 H) , 4.98 (t, J = 9.8 Hz, 1 H) , 5.21 (t, J = 9.8 Hz, 1 H) , 5.28 (m, 2 H) , 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.29 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H) . Análisis Calculado para C39H53NO19: C, 55.76; H, 6.36; N, 1.67. Encontrado: C, 55.72; H, 6.39; N, 1.60.
EJEMPLO 13
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- metilfenil] -2, 2-dimetilpropionamida
El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10 como una espuma blanca; RMN XH (DMSO-d6) d 1.22 (s, 9 H) , 1.93 (s, 3 H) ,
1.94 (s, 3 H) , 1.95 (s, 3 H) , 1.97 (s, 3 H) , 1.98 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H) , 2.09 (s, 3 H) , 2.13 (s, 3 H) , 3.97
( > 4 H) , 4.18 (m, 2 H) , 4.39 (m, 1 H) , 4.51 (d, J =
12.0 Hz, 1 H), 4.70 (m, 2 H) , 4.84 (m, 2 H) , 4.98 (t, J
= 9.8 Hz, 1 H) , 5.21 (t, J = 9.8 Hz, 1 H) , 5.28 (m, 2
H), 7.02 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1 H) , 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 8.88 (s, 1 H) .
Análisis Calculado para C39H53NO19: C, 55.76; H, 6.36;
N, 1.67. Encontrado C. 55.53; H, 6.56; N, 1.61.
EJEMPLO 14
N-- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- metilfenil] amida del ácido ciclopropanocarboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10 como una espuma blanca; RMN tE (DMSO-d6) d 0.76 (d, J = 6.0 Hz, 4 H) , 1.86 (m, 1 H) , 1.92 (s, 3 H) , 1.94 (s, 3 H) , 1.96 (s, 6 H), 1.97 (s, 6 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.18
(s, 3 H), 4.00 (m, 4 H) , 4.21 (m, 2 H) , 4.39 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1 H) , 4.48 (d, J = 12.4 Hz, 1 H) , 4.67
(d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.71 (t, J = 9.9 Hz, 1 H) , 4.82
(d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 4.86 (dd, J = 10.6, 3.4 Hz, 1 H) ,
4.98 (t, J = 9.9 Hz, 1 H) , 5.21 (t, J = 9.9 Hz, 1 H) ,
.28 (m, 2 H) , 6, .96 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H) , 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.28 (d, J = 1.4 Hz, 1 H) , 9.16
(s, 1 H) . Análisis Calculado para C38H49NO19: C, 55.40; H, 6.00; N, 1.70. Encontrado: C, 55.25; H, 5.99; N, 1.68.
EJEMPLO 15
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- met ilfenil] amida del ácido ciclopentacarboxílico
El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10 como una espuma blanca; RMN XH (DMSO-d6) d 1.58 (m, 2 H) , 1.71 (m, 4 H) , 1.85 (m, 2 H), 1.92 (s, 1 H) 1.93 (s, 3 H) , 1.94 (s, 3 H) , 1.97 (s, 6 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.15 (s, 3 H) , 2.82 (m, 1 H) , 4.00 (m, 4 H) , 4.21 (m, 2 H) , 4.39 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1 H) , 4.48 (d, J = 9.9 Hz, 1 H) , 4.82 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 4.86 (dd, J = 10.6, 3.9 Hz, 1 H) , 4.98 (t, J = 9.9 Hz, 1 H) , 5.21 (t, J = 9.9 Hz,, 1 H) , 5.28 (m, 2 H) , 6.96 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H) , 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.28 (d, J = 1.4 Hz, 1
H) , 9.16 (s, 1 H) . Análisis Calculado para C40H53NO19: C, 56.33; H, 5.72; N, 3.05. Encontrado: C, 56.16; H, 5.79; N, 3.02.
EJEMPLO 16
N- [5- (hepta-Q-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- etilfenil] -3-ciclopentilpropionamida
El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10 como una espuma blanca; RMN lE (DMSO-d6) d 1.10 (m, 2 H) , 1.48 (m, 2 H) , 1.60 ( , 4 H) , 1.78 (M, 2 H) , 1.92 (s, 6 H) , 1.94 (s, 3 H), 1.95 (m, 1 H), 1.98 (s, 6 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.18 (s, 3 H) , 2.32 (t, J = 7.7 Hz, 2 H) , 4.00 (m, 4 H) , 4.21 (m, 2 H) , 4.39 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 12.4 Hz, 1 H) , 4.67 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.71 (t, J = 9.9 Hz, 1 H) , 5.28 (m, 2 H) , 6.96 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H) , 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.28 (d, J = 1.4 Hz, 1 H) , 9.21 (s, 1 H) . Análisis Calculado para C42H57NO19 : C , 57 . 33 ; H, 6 . 53 ; N, 1 . 59 Encontrado : C , 57 . 50 ; H, 6 . 52 ; N, 1 . 80 . EJEMPLO 17
N-- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- metilfenil ] -4- (metansulfonilamino) bencensulfonamida
A una mezcla de 5- (hepta-O-acetil-ß-maltosiloximetil) -2-metilfenilamina (0.80 g, 1.06 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 3, y piridir.a (0.09 g, 1.06 mml) en THF (10 mL) se adicionó cloruro de 4- (metansulfonilamino) bencensulfonilo (0.29 g, 1.06 mmol). Después de 18 h, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con KHS04 acuoso al 5%, NaHC03 acuoso, saturado, salmuera, se secó (MgS04), y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (MeOH al 2%/CH2Cl2) dio una espuma blanca y la trituración con éter dio 0.80 g (83%) del producto como un. sólido blanco, p.f. 116-118°C; RMN tE (DMSO-d6) d 1.94 (s, 6 H) , 1.97 (s, 12 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.09
(s, 3 E) , 3.08 (s, 3 H), 4.01 (m, 4 H) , 4.19 (m, 2 H) ,
4.37 (d, J = 12.2 Hz, 1 H) , 4.41 (d, J = 12.2 Hz, 1 H) ,
4.70 ( , 2 H) , 4.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 4.86 (dd, J = 10.6,. 3.7 Hz, 1 H) , 4.98 (t, J = 9.9 Hz), 1 H, 5.21 (t, J = 9.9 Hz, 1 H) , 5.27 (t, J = 9.9 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J = 3.7 Hz, 1 H) , 7.00 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1 H) , 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 1 H) , 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 9.50 (s, 1H) , 10.35 (s, 1 H) . Análisis Calculado para C41H52N2O22S2: C., 49.79; H, 5.30; N, 2.83. Encontrado C, 49.50; H, 5.28; N, 2.93.
EJEMPLO 18
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- metilfenil] -4-cianobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17 como una espuma blanca; RMN lE (DMSO-de) d 1.88 (s, 3 H) 1.93 (s, 3 H) , 1.94 (s, 3 H) , 1.95 (s, 3 H) , 1.97 (s, 3 H) , 1.98 (s, 3 H) , 2.02 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H) , 3.96 (m, 4 H) , 4.35 (m, 2 H), 4.38 (d, J = 10.6 Hz, 1 H) , 4.46 (d, J = 12.2 Hz, 1 H) , 4.66 (m, 2 H) , 4.81 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 4.86 (dd, J = 10.4, 3.7 Hz, 1 H) , 4.98 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 5.22 (t, J = 10.4 Hz, 1 H) , 5.29 (m, 2 H) , 6.97 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) , 7.03 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1 H) , 7.12 (a, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 9.94 (s, 1 H) . Análisis Calculado para C41H 8N2O20S : C, 53.48; H, 5.25; N; 3.04. Encontrado: C, 53.08; H, 5.21; N, 2.89.
EJEMPLO 19
N- [5- (hepta-Q-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- metilfenil] -4-trifluorornetilbencensulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17 como una espuma blanca; RMN XH (DMSO-d6) d 1.86 (s, 3 H) , 1.93 (s, 3 H),1.94 (s, 3 H), 1.95 (s, 3 H) , 1.97 (s, 3 H) , 1.98 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 3.95 (m, 4 H) , 4.18 (m, 2 H), 4.38 (m, 1 H) , 4.45 (d, J = 12.7 Hz, 1 H) , 4.65 (m, 2 H) , 4.80 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 4.86 (dd, J = 10.6, 3.9 Hz, 1 H), 4.98 (t, J = 9.8 Hz, 1 H) , 5.21 (t, J = 9.8 Hz, 1 H) , 5.28 (m, 2 H) , 7.00 (s, 1 H) ,
7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.83 (ci, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 9.90 (s, 1 H) . Análisis Calculado para C41H48F3NO20S : C, 51.09; H, 5.02; N, 1.45. Encontrado: C, 50.87; H, 4.99; N, 1.50.
EJEMPLO 20
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- metilfenil] -3-trifluorometilbencensulfonamida
El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17 como una espuma blanca; RMN lE (DMSO-d6) d 1.86 (s, 3 H) , 1.93 (s, 3 H) , 1.94 (s, 3 H) , 1.95 (s, 3 H) , 1.97 (s, 3 H) , 1.98 (s, 3 H) , 2.C2 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 3.95 (m, 4 H) , 4.18 (m, 2 H), 4.36 (m, 1 H) , 4.44 (d, J = 12.7 Hz, 1 H) , 4.64 (d, J = 12.7 Hz, 1 H) , 4.69 (dd, J = 9.5, 8.1 Hz, 1 H) , 4.79 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) , 4.86 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 1 H) , 4.98 (t, J = 9.8 Hz, 1 H) , 5.22 (dd, J = 10.4, 9.5 Hz, 1 H) , 5.28 ( , 2 H) , 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) , 7.04 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1 H) , 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.81 (m, 1 H) , 7.86 (s, 1 H) , 7.90 (d, J = 8.5 Hzr 1 H) , 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 9.86 (s, 1 H) . Análisis Calculado para C41H 8F3NO20S : C, 51.09; H,
.02; N, 1.45. Encontrado: C, 50.87; H, 4.97; N, 1.46.
EJEMPLO 21
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- metilfenil] -2-trifluorometilbencensulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17 como una espuma blanca; RMN ? (DMSO-de) d 1.90 (s, 3 H) , 1.92 (s, 3 H) , 1.93 (s, 3 H) , 1.94 (s|, 3 H) , 1.98 (s, 6 H) , 2.02 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 3.95 (rol, 4 H) , 4.18 (m, 2 H) , 4.38 (m, 1 H) , 4.44 (d, J = 12.2 Hzj, 1 H) , 4.63 (d, J = 12.2 Hz, 1 H) , 4.69 (dd, J = 9.5, 8.J1 Hz, 1 H) , 4.77 (dd, J = 8.1 Hz, 1 H) , 4.86 (dd, J = 10.6,? 3.9 Hz, 1 H) , 4.98 (t, J = 9.5 Hz, 1 H) , 5.22 (dd, J = 10.|4, 9.8 Hz, 1 H) , 5.28 (m, 2 H) , 7.02 ( , 2 H) , 7.11 (d, J = | .9 Hz, 1 H) , 7.80 (m, 3 H) , 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) ,
9.79 (s 1 H) . Análisis Calculado para C43H 8F3NO20S : C, 51 .09; H, 5.021 N, 1.45. Encontrado : C, 50. 85; H, 4.89; N, 1.45.
EJEMPLO 22
N|- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- meti fenil] -3- (metansulfonilamino) bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el| procedimiento del Ejemplo 17 como un sólido blanco; p.f. 122-124°C; RMN XH (DMSO-d6) d 1.84 (s, 3
H) , 1.93 (s, 3 H), 1.94 (s, 6 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.09
(s, 3 H), 2.93 (s, 3 H) , 4.00 (m, 4 H) , 4.20 (m, 2 H) ,
4.40 (d, J = 12.0 Hz, 1 H) , 4.43 (d, J = 12.4 Hz, 1 H) , 4.70 (m, 2 H) , 4.79 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 4.86 (dd, J =
.6, 3.9 Hz, 1 H) , 4.97 (t, J = 9.9 Hz, 1 H) , 5.21 (t,
J = 9.9 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 3.9 Hz, 1 H) , 5.29 (t, J
= 9.9 Hz, 1 H) , 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.02 (s, 1
H) , 7.C9 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.28 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1 H) , 7.47 (m, 1
H) , 7.53 (m, 1 H) , 9.66 (s, 1 H) , 10.11 (s, 1 H) .
Anál i s i s Calculado para C41H52N2O22 S2 : C , 49 . 79 ; H, 5 . 30 ;
N, 2.83. Encontrado: C, 49.36; H, 5.31; N, 2.95.
EJEMPLO 23
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- metilfenil] -4-metoxibencensulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17 como una espuma blanca; RMN lE (DMSO-d6) d 1.90 (s, 3 H) , 1.93 (s, 3 H) , 1.94 (s, 3 H) , 1.95 (s, 3 H) , 1.98 (s, 3 H) , 2.02 (s, 3 H) , 2.09 (s, 3 H) , 3.81 (s, 3 H) , 3.96 (m, 4 H) , 4.18 (m, 2 H) , 4.38 ( , 1 H) , 4.44 (d, J = 12.5 Hz, 1 H) , 4.63 (d, J = 12.5 Hz, 1 H) , 4.70 (dd, J = 9.3, 8.1 Hz, 1 H) , 4.77 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 4.86 (dd, J = 10.6, 3.9 Hz, 1 H) , 4.98 (t, J = 9.8 Hz, 1 H) , 5.22 (dd, J = 10.4, 9.8 Hz, 1 H), 5.28 (m, 2 H) , 7.03 (m, 5 H) , 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 1 H) , 9.41 (s, 1 H) . Análisis Calculado para C41H51NO21S: C, 53.19; H, 5.55; N, 1.51. Encontrado: C, 52.80; H, 5.41; N, 1.52.
EJEMPLO 24
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- metilfenil] -4-metilbencensulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17 como una espuma blanca; RMN 2H (DMSO-de) d 1.87 (s, 3 H) , 1.94 (s, 6 H) ,
1.95 (s, 3 H) , 1.98 (s, 6 H) , 2.02 (s, 3 H) , 2.09 (s, 3
H) , 2.36 (s, 3 H), 3.95 (m, 4 H) , 4.17 (m, 2 H) , 4.38
(dd, J = 11.8, 1.0 Hz, 1 H) , 4.43 (dd, J = 12.2 Hz, 1 H) , 4.64 (dd, J = 12.2 Hz, 1 H) , 4.70 (dd, J = 9.3, 8.1
Hz, 1 H) , 4.77 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 4.86 (dd, J =
.4, 3.7 Hz, 1 H) , 4.98 (t, J = 9.8 Hz, 1 H) , 5.22 (t,
J = 10.1 Hz, 1 H) , 5.28 (m, 2 H) , 6.98 (d, J = 8.1 Hz,
1 H) , 7.03 (s, 1 H) , 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 9.49 (s, 1 H) . Análisis Calculado para C41H51NO20S: C, 54.12; H, 5.65; N, 1.54. Encontrado: C. 53.79; H, 5.53; N, 1.53.
EJEMPLO 25
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- metilfenil] -4-clorobencensulfonamida
El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17 como una espuma blanca; RMN XH (DMSO-d6) d 1.89 (s, 3 H) , 1.94 (s, 6 H), 1.95 (s, 3 H), 1.98 (s, 6 H) , 2.02 (s, 3 H) , 2.09 (s, 3 H), 3.99 (m, 4 H) , 4.16 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1 H), 4.20 (m, 1 H) , 4.39 (dd, J = 11.4, 0.6 Hz, 1 H) , 4.45 (d, J = 12.2 Hz, 1 H) , 4.65 (d, J = 12.2 Hz, 1 H) , 4.71 (dd, J = 9.3, 7.9 Hz, 1 H) , 4.79 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 4.86 (dd, J = 10.4, 3.7 Hz, 1 H) , 4.98 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 5.22 (dd, J = 10.2, 9.5 Hz, 1 H) , 5.28 (m, 2 H), 7.01 (m, 2 H) , 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.62 (s,
4 H) , 9.72 (s, 1 H) . Análisis Calculado para C40H48CINO20S: C, 51.64; H. 5.20; N, 1.51. Encontrado C, 51.47; H, 5.10; N, 1.58.
EJEMPLO 26
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- metilfenil] -4-cloro-3-nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17 como una espuma blanca; RMN lE (DMSO-d6) d 1.92 (s, 3 H) , 1.93 (s, 3 H) ,
1.94 (s, 3 H) , 1.97 (s, 6 H) , 1.98 (s, 3 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.07 (s, 3 H) , 4.00 (m, 4 H) , 4.20 (m, 2 H) , 4.39
(dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1 H) , 4.46 (d, J = 12.0 Hz, 1
H) , 4.68 (m, 2 H) , 4.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 4.85 (d,
J = 10.6, 37.7 Hz, 1 H) , 4.98 (t, J = 9.9 Hz, 1 H) ,
.22 (t, J = 9.9 Hz, 1 H) , 5.28 (d, J = 3.7 Hz, 1 H) , 5.30 (m, 1 H) , 6.94 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) , 7.07 (dd, J =
7.7 1.5 Hz, 1 H) , 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.86 (dd,
J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H) , 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) , 8.29
(d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 10.02 (s, 1 H) . Análisis
Calculado para C40H47CIN2O22S : C, 49.26; H, 4.86; N, 2.87. Encontrado: C, 49.19; H, 4.71; N, 2.62.
EJEMPLO 27
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- metilfenil] etansul onamida
El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17 como un sólido blanco; p.f. 96-98°C; RMN lE (DMSO-de) d 1.93 (s, 6 H) , 1.94 (s, 3 H) , 1.97 (s, 6 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.28 (s, 3 H) , 2.96 (s, 3 H) , 3.98 (m, 4 H) , 4.19 (m, 2 H) , 4.40 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1 H) , 4.71 (m, 2 H) , 4.85 (m, 2 H) , 4.97 (t, J = 9.9 Hz, 1 H) , 5.21 (t, J = 9.9 Hz, 1 H) , 5.27 (d, J = 3.7 Hz, 1 H) , 5.29 (t, J = 9.9 Hz, 1 H) , 7.05 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J == 1.2, Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) , 9.05 (s, 1 H) . Análisis Calculado para C35H47NO20S: C, 50.42; H, 5.68; N, 1.68. Encontrado; C. 50.29; H, 5.56; N, 1.58.
EJEMPLO 28
N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- etilfenil] amida del ácido de butano-1-sulfónico
El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17 como una espuma blanca; RMN lE (DMSO-d6) d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) ,
1.39 (m, 2 H) , 1.68 (m, 2 H) , 1.93 (s, 3 H) , 1.94 (s, 3 H) , 1.95 (s, 3 H) , 1.97 (s, 6 H) , 1.98 (s, 3 H) , 2.02
(s, 3 H) , 2.09 (s, 3 H) , 2.28 (s, 3 H) , 3.05 (dd, J =
7.7, 6.6 Hz, 2 H) , 3.95 (m, 4 H) , 4.18 (m, 2 H) , 4.40
(dd, J = 11.8, 1.2 Hz, 1 H) , 4.51 (d, J = 12.2 Hz, 1
H) , 4.71 (m, 2 H) , 4.85.(m, 2 H) , 4.98 (t, J = 9.8 Hz, 1 H) , 5.21 (t, J =9.8 Hz, 1 H) , 5.29 (m, 2 H) , 7.03 (d,
J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.18 (s, 1 H) , 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1
H) , 9.04 (s, 1 H) . Análisis Calculado para
C38H5?N?2oS: C, 52.23; H, 5.88; N, 1.60. Encontrado: C,
51.88; H, 5.97; N, 1.52.
EJEMPLO 29
4- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- metilfenilamina
Paso 1
4- (hepta-O-acetil-ßmaltosiloximetil) -2-metil-l-nitrobenceno
Una mezcla de alcohol 3-metil-4-nitrobencilico (5.0 g, 0.030 mmol), acetrobromo-a-maltosa (25.1 g, 0.036 mol), Hg(CN)2 (9.2 g, 0.036 mol), y HgBr2 (5.4 g, 0.015 mol) en THF (130 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Se adicionó NaCl acuoso saturado (100 mL) y la mezcla se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con NaHC03 acuoso, saturado y NaCl saturado, se secó (MgS04) y se concentró para dar una espuma amarilla. La trituración con éter dio 6.9 g (30%) del producto como un sólido blanco, p.f. 138-140°C; RMN ?E (DMSO-de) d 1.92 (s, 6 H) , 1.95 (s, 6 H) , 1.99 (s, 6 H) , 2.05 (s, 3 H) , 2.48 (s, 3 H) , 3.96 (m, 4 H), 4.15 (m, 2 H) , 4.37 (d, J = 11.7 Hz, 1 H) , 4.81 (m, 6 H) , 5.25 (m, 3 H) , 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 7.33 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) .
Paso 2
4- (hepta-O-acetil-ß-maltosiloximetil) -2-metilfenilamina
Una solución de 4- (hepta-O-acetil-ß-maltosil-oximetll) -2-metil-l-nitrobenceno (5.95 g, 7.57 mmol) en EtOAc (80 mL) se hidrogenó a 3.51 Kg/cm2 (50 psi) sobre Pd al 10%/C (2.60 g) durante 30 min. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró para dar una espuma blanca. La trituración con EtOAc al 40%/hexano dio 5v70...g (100 %) del~ producto como un sólido blanco, p.f. 164-166°C RMN ?E (DMSO-d6) d 1.92
(s, 3 H) , 1.94 (s, 3 H) , 1.97 (s, 6 H) , 1.99 (s, 6 H) ,
2.01 (s, 3 H) , 2.07 (s, 3 H) , 3.98 (m, 4 H) , 4.17 (m, 2
H), 4.30 (d, J = 12.0 Hz, 1 H) , 4.37 (d, J = 12.0 Hz, 1
H) , 4.50 (d, J = 12.0 Hz, 1 H) , 4.62 (d, J = 10.6 Hz, 1 H) , 4.75 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 4.82 (m, 2 H) , 4.97 (t, J = 9.9 Hz, 1 H) , 5.25 ( , 4 H) , 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 6.81 (s, 1 H) . Se preparó una sal de clorhidrato al tratar una solución de la base libre (0.50 g, 0.66 itimol) en dioxano (1.5 mL) con HCl etéreo saturado (25 mL) . El precipitado se colectó por filtración para dar 0.35 g
(67%) del compuesto del título como la sal de clorhidrato, sólido blanco, p.f. 160°C (desc) .
Análisis Calculado para C34H46NO18?CI : C, 51.55; H, 5.85; , 1.77. Encontrado C, 50.92; H, 5.54; N, 1.84.
EJEMPLO 30
N- [4- (Hepta-O-acetil-ß-D-Maltosiloximetil) -2- metilfenil] -4- (metansulfonilamino) bencensulfonamida
A una solución enfriada (0°C) de 4- (hepta-O-acetil-ß-maltosiloximetil) -2-metilfenilamina (0.80 g, 1.06 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 29, y Et3N (0.11 g, 1.11 mmol) en THF (8 mL) se adicionó cloruro de 4- (metilsulfonilamino) -bencensulfonilo (0.30 g, 1.11 mmol). El baño de enfriamiento se removió y se continuó la agitación durante 24 h a temperatura ambiente. Se adicionó EtOAc y la mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS0), y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (EtOAc al 40%/hexano dio 0.50 g (48%) del producto como un sólido blanco, p.f. 116-118°C; RMN *H (DMSO-d6) d 1.88 (s, 3 H) , 1.92 (s, 3 H) , 1.94 (s, 3 H), 1.97 (s, 9 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.07 (s, 3 H) , 3.10 (s, 3 H), 3.98 (m, 4 H) , 4.19, ( , 2 H) , 4.37
(dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1 H) , 4.48 (d, J = 12.4 Hz, 1
H) , 4.82 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 4.87 (dd, J = 10.6, 3.9
Hz, 1 H), 4.98 (t, J * 9.9 Hz, 1 H) , 5.21 (t, J - 9.9 Hz, 1 H) , 5.25 (d, J = 3.7 Hz, 1 H) , 5.28 (t, J = 9.9
Hz, 1 H) , 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 6.98 (dd, J = 8.1,
1.4 Hz, 1 H) , 7.03 (d, J = 1.4 Hz, 1 H) , 7.28 (dd, J =
8.9 Hz, 2 H) , 7.61 (d, J = 89 Hz, 2 H) , 9.48 (s, 1 H) ,
.36 (s, 1 H) . Análisis Calculado para C41H52N2O22S2 * C, 49.79; H, 5.30; N, 2.83. Encontrado C, 49.66; H,
.44; N, 2.86.
EJEMPLO 31
N- [4 (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2- etilfenil] -4-nitro-N- (4- nitrofenilsulfonil) bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 30, paso 3, pero ocurrió la di-4-nitrobencensulfonación para dar el producto como un sólido amarillo, p.f. 126-128°C; RMN XH (DMSO-de) d 1.90 (s, 3 H) , 1.94 (s, 3 H) , 1.95 (s, 3 H) , 1.97 (s, 3 H) , 1.98 (s, 3 H) , 2.02 (s, 3 H) , 2.07 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 4.00 (m, 4 H) , 4.20 (m, 2 H) , 4.39 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1 H) , 4.67 (d, J = 12.0 Hz, 1 H) , 4.78 (m, 2 H) , 4.85 (dd, J = 10.6, 3.9 Hz, 1 H) , 4.95 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 5.01 (d, J = 9.9 Hz, 1 H) , 5.21 (t, J = 9.9 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 3.7 Hz, 1 H) , 5.38 (t, J = 9.9 Hz, 1 H) , 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.18 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1 H) , 7.28 (d, J = 1.4 Hz, 1 H) , 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 4 H) , 8.52 (d, J = 8.9 Hz, 4 H) . Análisis Calculado para C46H51N3O26S2 : C, 49.07; H, 4.57; N, 3.73. Encontrado: C, 48.77; H, 4.59; N, 3.56.
EJEMPLO 32
N-acetil-4 [acetil (metansulfonil) amino] -N- [5- (4' , 6' -O- isopropilidina-2, 2' , 3, 3' , 6-penta-O-acetil-ß-D- mal tosiloximetil) -2-metilfenil] bencensulfonamida
Paso 1
N- [5- (ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -4- (metansulfonilamino) bencensulfonamida
Una mezcla de N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D- altosiloxi etil) -2-metilfenil] -4- (metansulfonilamino) -bencensulfonamida (2.08 g, 2.10 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 17, y NaOMe al 25% en peso en MeOH (4.82 mL, 21.0 mmol) en MeOH (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se adicionó Amberli.te IR-120(H+) hasta que resultó un pH de 5-6. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar 1.50 g (98%) del producto como una espuma completamente blanca., El material se usó directamente en la próxima reacción sin purificación adicional.
Paso 2
N-acetil-4- [acetil (metansulfonil) amino] -N- [5- (4' , 6' -0-isopropilidina-2, 2' ,3,3', 6-penta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil ] bencensulfonamida
? una suspensión de N-[5-(ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -4- (metansulfonilamino) -bencensulfonamida (0.79 g, 1.14 mml) en CH3CN (20 mL) se adicionó dimetoxipropano (0.36 g, 3.41 mmol) y ácido canfosulfónico (13 mg, 0.06 mmol) . Después de 6 h, la mezcla se concentró, se tomó en CN3CN (20 mL) , y se adicionó dimetoxipropano (0.85 g, 8.13 mmol). Después de 2.5 días, se adicionó NaHC03 acuoso saturado (3 mL) y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró, se tomó en acetona, se pasó a través de un tapón corto de gel de sílice, y se concentró para dar 0.83 g (100 %) de N- [5- (4' , 6' , -O-isopropilidin-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -4- (metansulfonilamino) bencensulfonamida como una espuma café. Este material se usó directcimente en la próxima reacción sin purificación adicional. A una solución enfriada (0°C) de N- [5-4' , 6' -0-isopropilidin-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -4- (metansulfonilamino) bencensulfonamida (0.83 g, 1.14 mmol) en piridina (2.3 mL) se adicionó anhídrido acético (2.2 mL) . Se removió el baño de enfriamiento y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 dias. La mezcla se volvió a enfriar (0°C) y se adicionó hielo. Después de 30 minutos, la mezcla se concentró, se tomó en EtOAc, se lavó con HCl 0.5 N, agua, y NaHC03 acuoso saturado, se secó (MgS04), y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (EtOAc al 60%/hexano) y la trituración con éter dio 0.52 g (44%) del producto como un sólido completamente blanco, p.f. 159-163; espectro de masa m/z [M+H]+ 1029. Análisis Calculado para C4 H56N2O22S2 : C, 51.36; H, 5.49; N, 2.72. Encontrado: C, 51.10; H, 5.53; N, 2.72.
EJEMPLO 33
N-Propinonil-4- [propiniol (metansulfonil) amino] -N- [5- (hepta-O-propionil-ß-D-maltosiloximetil) -2- metilfenil] bencensulfonamida
Una mezcla de N- [5- (ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -4- (metansulfonilamino) bencensulfonamida (0.195 g, 0.281 mml), preparada como se describe en el Ejemplo 32, paso 1, piridina (0.90 g, 11.23 mmol), y anhídrido propiónico (1.50 g, 11.23 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 3 dias. La mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, KHS04 al 10%, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secó (MgS04), y se concentró para dar una espuma amarilla. La trituración con hexano dio 0.11 g (33%) del producto como un sólido blanco, p.f. 98-100°C; RMN XH (DMSO-d6) d 1.00 (m, 21 H) , 2.20 (m, 17 H) , 3.60 (s, 3 H) , 4.00 (m, 4 H) , 4.20 (m, 2 H) , 4.40 (m, 1 H) , 4.62 (m, 1 H) , 4.80 (m, 2 H) , 4.88 (d, J = 12.0, 2.3 Hz, 1 H) , 4.97 (t, J = 9.9 Hz, 1 H), 5.02 (t, J = 9.9 Hz, 1 H) , 5.26 (m, 2 H) , 5.36 (m, 1 H), 7.21 ( , 1 H) , 7.34 (m, 1 H) , 7.45 (m, 1 H) , 7.80 (m, 2 H) , 8.13 (m, 2 H) . Análisis Calculado para C54H74N2O24S2 : C, 54.09; H, 6.22; N, 2.34 Encontrado: C, 53.93; H, 6.11; N, 2.40.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como se antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes :
Claims (38)
1. Un compuesto de la fórmula general I caracterizado porque es X es R1 es H, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, halo, CF3, CN, N02, o alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es H, un grupo acilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilsulfonilo, o fenilsufonilo; y R3 es un grupo acilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, benzoilo, benzoilo sustituido, alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilsulfonilo o fenilsulfonilo sustituido, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son, independientemente, un grupo acilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R10 y R11 son cada uno, independientemente, un grupo acilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o los grupos R10 y R11 en las posiciones 4' y 6' de la maltosa o las posiciones 4 y 6 de la glucosa forman un grupo isopropilideno ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la Fórmula I caracterizado porque es X es R1 es H o alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono ; R2 es H, un grupo acilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilsufonilo, o 4-nitrofenilsulfonilo; y R3 es un grupo acilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, benzoilo, benzoilo sustituido con nitro, amino, acetamido, 3, 5-di-ter-butil-4-hidroxibenzamido, ciano o grupo carbometoxi, alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilsulfonilo, o fenilsulfonilo sustituido con metansulfonilamino, ciano, trifluorometilo, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cloro, o grupo nitro. R4, R5, R6, R7, R8, y R9 son cada uno, independientemente, un grupo acilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R10 y R11 son cada uno, independientemente, un grupo acilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o los grupos R2 en las posiciones 4 ' y 6' de la maltosa o las posiciones 4 y 6 de la glucosa forman un grupo isopropilideno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[2-metil-5- (2, 3, 4, 6-tetra-O-actil-ß-D-glucopiranosiloximetil) fenil] -3-nitrobenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3-amino-N-[2-metil-5- (2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosiloximetil) fenil] benzamida o un hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-(hepta-0-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenilamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[5-(hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -3-nitrobenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -3-aminobenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque 3-acetilamino-N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-{3-[2- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -6-metilfenilcarbamoil] fenil}-3, 5-di-ter-butil-4-hidroxi-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma .
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil,] -3-cianobenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es éster metílico del ácido N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -5-nitroisoftalámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosil-oximetil) -2-metilfenil] acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil ) -2-metilfenil]propionamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] amida del ácido pentanóico o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -2, 2-dimetilpropionamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] amida del ácido ciclopropancarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] amida del ácido ciclopentancarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -3-ciclopentilpropionamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -4- (metansulfonilamino) encensulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[5-(hepta-O-ac?til-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -4-cianobencensulfona ida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[5-(hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -4-trifluorometilbencensulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[5-(hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -3-trifluorometilbencensulfonmida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -2-trifluorometilbencensulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -3- (metansulfonilamino) bencensulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N~t5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -4-metoxibencensulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil]-4-metilbencensulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil]-4-clorobencensulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -4-cloro-3-nitrobencensulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil]metansulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
30 Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] amida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenilamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[4- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -4- ( etansulfonalamino) bencensulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[4- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -4-nitro-N- (4-nitrofenilsulfonil) bencensulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
34. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-acetil-4-[ acetil (metansulfonil) -amino] -N- [5- (4' , 6' -0-isopropilidina-2, 2' , 3, 3' , 6-penta-0-acetil-ß-D-maltosiloxi-metil) -2-metilfenil] bencensulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
35. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-propionil-4- [propionil (metansulfonil) -amino] -N- [5- (hepta-O-propionil-ß-D-malto ilometil) -2-metilfenil] -bencesulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
36. Un método para tratar un humano que sufre de una condición que se caracterizada por la proliferación excesiva del músculo liso, el método está caracterizado porque comprende administrar al humano una cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula I donde X es R1 es H, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; cloro, bromo, o alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es H, un grupo acilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilsufonilo, o fenilsulfonilo sustituido; y R3 es un grupo acilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, benzoilo, benzoilo sustituido, alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilsulfonilo, o fenilsulfonilo sustituido y R4, R5, R6, R7, R8, y R9 son cada uno, independientemente, un grupo acilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R10 y R11 son cada uno, independientemente un grupo acilo que tiene de 1 a 6 átomos, o los grupos R10 y R11 de las posiciones 4' y 6' de la maltosa o las posiciones 4 y 6 de la glucosa forman un grupo isopropilideno ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado por la condición que se caracteriza por la proliferación excesiva del músculo liso es restenosis.
38. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I donde X es R1 es H, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; cloro, bromo, o alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es H, un grupo acilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilsufonilo, o fenilsulfonilo sustituido; y R3 es un grupo acilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, benzoilo, benzoilo sustituido, alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenils lfonilo, o fenilsulfonilo sustituido y R4, R5, R6, R7, R8, y R9 son cada uno, independientemente, un grupo acilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R10 y R11 son cada uno, independientemente un grupo acilo que tiene de 1 a 6 átomos, o los grupos R10 y R11 de las posiciones 4' y 6' de la maltosa o las posiciones 4 y 6 de la glucosa forman un grupo isopropilideno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a bencilglicósidos acilados y un método para el uso de los bencilglicósidos acilados como inhibidores de la proliferación de las células del músculo liso y como composiciones terapéuticas para tratar enfermedades y condiciones que se caracterizan por la proliferación excesiva del músculo liso, tal como restenosis. Los bencilglicósidos acilados de esta invención son aquellos de la Fórmula (I), donde X es (a), (b) . R1 es H, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cloro, bromo, o alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R2 es H, un grupo acilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilsulfonilo, o fenilsulfonilo sustituido; y R3 es un grupo acilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, benzoilo, benzoilo sustituido, alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilsulfonilo, o fenilsulfonilo sustituido; R4, R5, R6, R7, R8, y R9 son cada uno, independientemente, un grupo acilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R10 y R11 son cada uno, independientemente un grupo acilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o los grupos R10 y R11 en las posiciones 4' y 6' de la maltosa o las posiciones 4 y 6 de la glucosa forman un grupo isopropilideno; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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