HUT77757A

HUT77757A - Simaizom sejtburjánzást gátló acilezett benzil-glikozidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number: HUT77757A
Application number: HU9800944A
Authority: HU
Inventors: John Watson Ellingboe; Thomas The Nguyen
Original assignee: American Home Products Corporation
Priority date: 1994-11-07
Filing date: 1995-11-03
Publication date: 1998-07-28
Also published as: WO1996014325A1; NZ296037A; FI971934A0; JPH10508610A; EP0791004A1; AU703338B2; EP0791004B1; GR3031731T3; MX9702966A; IL115745A; IL115745A0; FI971934A; CA2204530A1; DE69512081T2; BR9509586A; ES2136314T3; DK0791004T3; DE69512081D1; ATE184283T1; AU3935395A

Description

A találmány tárgya acilezett benzil-glikozidok. Közelebbről a találmány új acilezett benzil-glikozidokra és simaizomsejt burjánzás inhibitorokként történő alkalmazásukra, valamint olyan gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek a túlzott simaizom burjánzással, pl. a resztenózissal jellemezhető állapotok és betegségek kezelésére alkalmasak.

Az érplasztikák valamennyi formája, mint pl. az angioplasztika és a vénás bypass eljárások, reakciót váltanak ki a sérülésre, amely végül is a simaizomsejt burjánzáshoz vezet (SMC), majd ezt kővetően nagy mennyiségű extracelluláris mátrix lerakódását idézi elő (Clowes, A. W.; Reidy, M. A. J. Vasc. Surg 1991, 13, 885). Ezek az események az atheroszklerózis patogenézisének is központi folyamatai (Raines E. W.; Ross R. Br. Heart J. 1993, 69 (Supplement), S 30), valamint a transzplantációs arterioszklerózisnek is (Isik, F. F.; McDonald, T.O.; Ferguson, M.; Yamanaka, E.; Gordon Am. J. Pathol. 1992, 141, 1139). Az angioplasztikát követő resztenózis esetén a klinikailag megfelelő megoldások az SMC burjánzás szabályozására

Aktaszám.· 85507-1212A KY/hzs • · · ·

-2farmakológiai úton, mind a mai napig bizonytalanok maradtak (Herrman, J. P. R.; Hermans, W. R. M; Vos, J.; Serruys P. W. Drugs 1993, 4, 18 és 249). A szelektív SMC burjánzásgátlás sikeres megközelítésének nem szabad befolyásolnia az endoteliális (bolhám) sejtállapotot vagy más sejtek normális burjánzását és működését (Weissberg, P. L.; Grainger, D. J.; Shanahan C. M.; Metcalfe, J. C. Cardiovascular Rés. 1993, 27, 1191).

A glikóz-amino-glikán heparin- és heparán-szulfát SMC burjánzás endogén inhibitorai és mégis képesek előidézni az endoteliális sejtnövekedést (Castellot, J. J. Jr.; Wright, T. C.; Karnovsky, M. J. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1987, 13, 489). A heparin, heparin-fragmensek, kémiailag módosított heparin, alacsony molekulatömegű heparinok és más heparin utánzó anionos poliszacharidok teljes klinikai előnyei más farmakológiai tulajdonságok következményei lehetnek (különösen túlzott vérzés antikoagulációs hatásból eredően), összekapcsolva különböző készítmények különbözőségével (Borman, S. Chemical and Engineering News, 1993, június 28, 27). Minthogy ezen szerek közül sok antikoaguláns hatást mutat és ezek függnek az SMC burjánzásgátló hatásától, az lett volna várható, hogy a homogénebb készítmények, melyeknek jobban definiált molekuláris szerkezete van, egy kívánatosabb profilt mutatnak kevesebb mellékhatással, amelyek a fent említett anionos poliszacharidokkal kapcsolatosak. A találmány szerinti vegyületekben azt találtuk, hogy a szulfátcsoportok eltávolítása csökkenti az antikoaguláns hatást, de nem befolyásolja az antiproliferativ hatást.

• ·

-3A béta-ciklodextrin-tetradeka-szulfátot leírták mint simaizomsejt burjánzást gátlót és hatékony resztenózis inhibitort (Reilly, C. F.; Fujita, T.; McFall, R. C.; Stabilito, I. I.; Wai-si E.; Johnson, R. G. Drug Development Research 1993, 29, 137). Az 501 9562 számú USA szabadalmi bejelentés ciklodextrinek anionos származékait írja le a nem-kívánatos sejt- vagy szövetnövekedéssel kapcsolatos patológiás állapotok kezelésére. A WO 93/09790 szénhidrát-csoportonként legalább két anionos csoportot tartalmazó antiproliferatív polianionos ciklodextrinszármazékot ír le. Meinetsberger a 312087 A2 és 312086 A2 számú európai szabadalmi leírásokban szulfátéit bisz-aldonsavamidok antikoaguláns és antitrombotikus hatását írja le. A 4431637 számú USA szabadalmi bejelentésben poliszulfatált fenol-glikozidokról írnak mint a komplement rendszer (kiegészítő anyag) modulátorairól. A találmány szerinti vegyületek annyiban különböznek az irodalomban szereplőktől, hogy a vegyületek a) benzíl-glikozidok, amelyek szerkezetileg nem hasonlítanak a heparinra, szulfátéit ciklodextrinekre vagy szulfátéit laktobionsav dimerekre, b) nem tartalmaznak kettőnél több szomszédos cukormaradékot (dimer), c) határozott összetételűek és d) nem szulfatáltak.

Zehavi, U.; Herchman, M. Carbohyd. Rés. 1986, 151, 371 4karboxi-2-nitrobenzil-4-O-a-D-glukopiranozil-3-Dglukopiranozidot írnak le, amely egy polimerhez kapcsolódik, és amelyet a glűkogén szintáz-reakció akceptoraként tanulmányoztak. A találmány szerinti vegyületek a Zehavi féle irodalomban közéltektől annyiban különböznek, hogy a) a benzilcsoportokon

-4• · · a • · · « «*· ···· · ·· .-. :·· ·· ...... · levő szubsztituensek különbözők, és b) az alkalmazás (simaizom burjánzásgátlás) más.

A találmány (I) általános képletű acilezett benzil· glikozidokra és a vegyületeket tartalmazó készítményekre, valamint ezek alkalmazására vonatkozik, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogén, trifluor-metil-, ciano-, nitro- vagy 1-6 szónatomos alkoxicsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos acil-, fenilszulfonil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenil-szulfonilcsoport,

R³ jelentése 1-8 szénatomos acil-, benzoil-, szubsztituált benzoil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-szulfonilvagy szubsztituált fenil-szulfonil-csoport,

R⁴, R⁵, R®, R⁷, R® és R⁹ egymástól függetlenül 1-6 szénatomos acilcsoport; és

R¹⁰ és R¹¹ egymástól függetlenül 1-6 szénatomos acilcsoport, vagy R¹⁰ és R¹¹ a maltóz 4' és 6' helyzetében vagy a glükóz 4 és 6 helyzetében izopropilidén-csoportot képez;

vagy a találmány a gyógyászatilag elfogadható sókra is vonatkozik.

Előnyösen R³ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos acil-,

1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, benzoilcsoport vagy olyan benzoilcsoport, amely szubsztituálva van amino-, nitro-, ciano-,

1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-15 szénatomos acilamino-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkán-szulfonilamino-, acetil-(metán-szulfonil)-amino-csoporttal, halogénatommal, hidroxil- vagy fenil-szulfonilcsoporttal, vagy 1-6

-5szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-15 szénatomos acil-amino-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos aikánszulfonil-amino-, acetil-(metán-szulfonil)-amino-, hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilszulfonilcsoport, ahol a szubsztituált benzoil- vagy fenilszulfonilcsoportok egy vagy több felsorolt csoporttal lehetnek szubsztituálva, amelyek azonosak vagy különbözők lehetnek.

R² előnyösen nitrocsoporttal szubsztituált fenilszulfonilcsoportot jelent.

A találmány szerinti előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol

R¹ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R² hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos acilcsoport, fenilszulfonil- vagy 4-nitrofenil-szulfonil-csoport, és

R³ hidrogénatom, 1-8 szénatomos acil-, benzoilcsoport, vagy olyan benzoilcsoport, amely szubsztituálva lehet a következő csoportokkal: nitro-, amino-, acetamido-, 3,5-di-tercbutil-4-hidroxi-benzamido-, ciano- vagy karbometoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-szulfonilvagy metán-szulfonil-amino-, ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, klóratommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilszulf oni lesöpört, ahol a szubsztituált benzoil- vagy szubsztituált fenil-szulfonilcsoport egy vagy több felsorolt csoporttal lehet helyettesítve, melyek lehetnek azonosak vagy különbözőek.

R⁴, R⁵, R®, R⁷, R⁸ és R⁹ egymástól függetlenül 1-6 szénatomos acilcsoportot jelent, ··» · · • ·

-6R¹⁰ és R¹¹ egymástól függetlenül 1-6 szénatomos acilcsoport vagy az R10 és R11 a maltóz 4' és 6* helyzetében vagy a glukóz 4 és 6 helyzetében izopropilidén-csoportot képez, vagy gyógyászatilag elfogadható sói.

A találmány szerinti előnyős vegyületek a kővetkezők lehetnek:

N-[2-metil-5-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranoziloximetil)-fenil]-3-nitrobenzamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

3-amino-N-[2-meti 1-5-(2,3,4,6-tetra-O-aceti Ι-β-Dglükopiranoziloxi-metil)-fenill-benzamid vagy hidrátja vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

5-(hepta-O-aceti,-3-maltóziloxi-metil)-2-metil-fenil-amin vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

N-[5-(hepta-O-acetil-3-D-maltoziloxi-metil)-2-metil-fenil]-3nitrobenzamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltoziloxi-metil)-2-metil-fenil]-3aminobenzmid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

3-acetilamino-N-[5-(hepta-0-acetil-P-D-maltoziloxi-metil)-2meíil-fenilj-benzamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

N-{3-[2-(hepta-O-acetil-p-D-maltoziloxi-metil)-6-metil-fenilkarboamoil]-fenil}-3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltoziloxi-metil)-2-metil-fenil]-3cianobenzamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltoziloxi-metil)-2-metil-fenil]-5nitroizoftálsav-metilészter vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

-7·**· .··. ,·· ···· · .· ·· ί·· .·:

•••· ·· »»· · ···

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltoziloxi-metil)-2-metil-fenil]acetamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltoziloxi-metil)-2-metil-fenil]propionamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

pentánsav-N-[5-(hepta-O-acetil-3-D-maltoziloxi-metil)-2metil-fenilj-amid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltoziloxi-metil)-2-metil-fenil]2,2-dimetil-propionamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

ciklopropán-karboxilsav-N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltoziloxi-metil)-2-metil-fenil]-amid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

ciklopentán-karboxilsav-N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltoziloxi-metil)-2-metil-fenil]-amid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltoziloxi-metil)-2-metil-fenil]-3ciklopentil-propion-amid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltoziloxi-metil)-2-metil-fenil]-4(metán-szulfonil-amino)-benzol-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltoziloxi-metil)-2-metil-fenil]-4ciano-benzol-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

N-[5-(hepta-O-acetil-P-D-maltoziloxi-metil)-2-metil-fenil]-4trifluor-metil-benzol-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

N-[5-(hepta-O-acetil-P-D-maltoziloxi-metil)-2-metil-fenil]-3trifluor-metil-benzol-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

•· * · ·

-8N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltoziloxi-metil)-2-metil-fenilJ-2trifluor-metil-benzol-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

N-IS-íhepta-O-acetil-p-D-maltoziloxi-metiO^-metil-fenill-S(metán-szulfonil-amino)-benzol-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltoziloxi-metil)-2-metil-fenill-4metoxi-benzol-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

Ν-[5-(Ιΐθρΐ3-0-3θβίΙΙ-β-0-Γη3ΗοζΙΙοχΙ-ηΐθνιΙ)-2-ηηβίΙΙ-ίβηΐΙ]-4metil-benzol-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltoziloxi-metil)-2-metil-fenil]-4klór-benzol-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltoziloxi-metil)-2-metil-fenil]-4klór-3-nitro-benzol-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltoziloxi-metil)-2-metil-fenil]metán-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

bután- 1-szulfonsav-N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltoziloximetil)-2-metil-fenil]-amid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

4-(hepta-O-acetil-p-D-maltoziloxi-metiI)-2-metil-fenil-aminhidroklorid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

N-[4-(hepta-O-acetil-p-D-maltoziloxi-metil)-2-metil-fenilg-4(metán-szulfonil-amino)-benzol-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

N-[4-(hepta-O-acetil-p-D-matloziloxi-metil9-2-metil-fenil]-4nitro-N-^-nitro-fenil-szulfonilJ-benzol-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

-9• -«· • * ·»

N-acetil-4-[metán-szulfonil)-amino]-N-[5-(4^,,6'-Oizopropilidin-2,2',3,3',6-penta-O-acetil-p-D-maltoziloxi-metil)-2metil-fenilj-benzol-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

N-propionil-4-[propionil-(metán-szulfonil)-amino]-N-[5(hepta-O-propionil-p-D-maltoziloxi-metil)-2-metil-fenil]-benzolszulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

A találmány szerinti vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, ahol R¹, R² és R³ jelentése a fenti.

Eszerint az 1. képletű maltozil-bromidot 2. képletű benzilalkohollal kapcsoljuk össze katalizátor, pl. higany-bromid, higany-cianid, ezüst-triflát vagy ezüst-perklorát jelenlétében aprotikus oldószerben, pl. diklórmetánban, éterben, toluolban vagy nitrometánban -40°C-tól refluxig terjedő hőmérsékleti tartományban, és így a 3. képletű glikozidot kapjuk. A 3. képletű vegyület nitrocsoportját redukálhatjuk redukálószerrel, pl. ónkloriddal poláris aprotikus oldószerben, pl. etil-acetátban szobahőmérséklettől refluxig vagy katalitikus hidrogénezéssel katalizátor, pl. palládium/csontszén-katalizátor jelenlétében, és így a 4. képletű anilino-vegyületet kapjuk. Ezt savkloriddal vagy szulfonil-kloriddal összekapcsolhatjuk aminbázis, pl. trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében aprotikus oldószerben, pl. diklórmetánban vagy tetrahidrofuránban -20°C-tól szobahőmérsékletig, és így kapjuk az 5. képletű célvegyületeket. Ugyanezt a reakciósort hajthatjuk végre brómglükóztetraacetátbói kiindulva és az 5. képletű vegyület glükózanalógját kapjuk.

-10Α 2. reakcióvázlat azt mutatja, ahol R¹, R² és R³ jelentése a fenti és R¹² 1-6 szénatomos acilcsoport, hogy az 5. képletű vegyület acetát-csoportjait hidrolízissel helyettesíthetjük bázissal, pl. nátrium-metoxiddal metanolban vagy vizes nátriumhidroxiddal metanolban szobahőmérséklettől refluxig, és így a

6. képletű vegyületet kapjuk, majd ezt acil-anhidriddel aminbázis, pl. piridin jelenlétében újra acilezve O°C-tól szobahőmérsékletig a 7. képletű vegyületet kapjuk. Egy másik változat szerint az acetát-csoportok hidrolízise után a glükóz 4 és 6 helyzetű hidroxil-csoportját vagy a maltóz 4' és 6' helyzetű hidroxil-csoportját dimetoxi-propánnal reagáltathatjuk savkatalizátor, pl. kámfor-szulfonsav jelenlétében, poláros aprotikus oldószerben, pl. acetonitrilben szobahőmérsékleten, és így a 8. képletű izopropilidén-származékot kapjuk.

A találmány gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek önmagukban tartalmazzák az acilezett benzil-glikozidokat vagy segédanyagokkal kombinálva, azaz gyógyászatilag elfogadható, farmakológiai hatással nem rendelkező anyagokkal együtt. Az ilyen készítmények alkalmasak arra, hogy olyan betegségeket vagy állapotokat kezeljünk a készítményekkel, amelyeket a túlzott simaizomsejt burjánzás jellemez, és amelyek gyakran olyan érplasztikai sebészeti vagy átültetési beavatkozások következményeként alakulnak ki, mint amilyenek pl. a felfújással végzett angioplasztika, érátültetési sebészet, koronária artéria bypass sebészet és szívátültetések. Más betegségek, amelyeknek során nem kívánatos az érburjánzás, pl. a magas vérnyomás, az asztma és a vértolulásos szívelégtelen• · ség. A találmány szerinti vegyületek tehát az ilyen betegségek és állapotok kezelésére használhatók.

A találmány szerinti vegyületeket szisztematikusan adagolhatjuk pl. intravénás injekcióval, rendszerint 0,1 - 10 mg /kg/óra dózisban 5-30 napig, vagy szubkután injekcióval alacsonyabb dózisban vagy orális adagolással az intravénás injekciónál nagyobb dózisban. A találmány szerinti vegyületek lokalizált szállítását el lehet érni transzmembránnal, transzdermálisan vagy más topikális adagolási móddal, megfelelő folyamatos hatóanyag felszabadulást biztosító eszköz, pl. hordozó mátrix segítségével, ahol az ilyet lehet alkalmazni. A találmány szerinti vegyületeket a szokásos segédanyagokkal szerelhetjük ki, pl. használhatunk töltőanyagot, szétesést elősegítő szert, kötőanyagot, kenőanyagot, ízesítőszert, stb. Ezeket ismert módon készíthetjük el. A találmány szerinti vegyületeket bármilyen módon és koncentrációban adagolhatjuk, amely a páciens számára hatékony. A szállítás módját és a gyógyszerdózis koncentrációját valamint a készítmény fajtáját egyénileg határozza meg az orvos vagy más gyógyászati szakember, aki a beteget kezeli.

Sejtburjánzásra gyakorolt hatások

A. Seitforrások

A találmány szerinti vegyületek azon képességét, hogy gátolják-e a simaizomsejt burjánzást, izolált aortasejtek alkalmazásával állapítottuk meg. Egy helyi vágóhídról kapott sertésaortákat a szállítás alatt jegelünk. Az aortát alaposan megtisztítjuk a zsírszövettől és steril foszfát-pufferezett fiziológiás sóoldatban 2 % antibiotikumot tartalmazó antimikotikumban öblítjük (Gibco katalógusszám: 600 - 5240 AG). A szövetet ezután 10 • · · · ·

-1215 ml enzimelegyben digeráljuk, amely elegy 165 U/ml I. típusú kollagenázt, 15 ml III. típusú elasztázt, 2 mg/ml BSA-t, 0,375 mg/ml szójabab tripszin inhibitort tartalmaz. Ezután 37°C-on inkubáljuk 10-15 percig 5 %-os széndioxid alatt. Ezután a kezelés után a járulékos szervek külső felületét könnyen eltávolítjuk úgy, hogy csipesszel lehántjuk. Az aortát ezután hosszirányban elvágjuk és feltárjuk, az endoteliális réteget pedig kaparással eltávolítjuk.

A sejtek középső rétegét enzimoldattal öblítjük és egy 10 ml enzimoldatot tartalmazó új 100 mm-es edénybe helyezzük. Az aortát finom ollóval felaprítjuk és 2 - 3 óra hosszat 37°C-on 30 ml friss enzimoldattal digeráljuk. A digerálás után a szövetet tűzzel fényesített hegyű steril pasztőr pipettával vagy egy 200 1000 μΙ steril pipettavégű eppendorf pipettával homogenizáljuk. A szuszpenziót ezután 10 percig 8000 rpm mellett centrifugáljuk és a pelletet 4 - 6 ml friss táptalajban szuszpendáljuk és szellőztetett kupakkal rendelkező 4 - 6 100 mm-es lombikra lemeztenyésztjük. A sejteket hagyjuk összefolyásig növekedni, majd 0,25 %-os tripszinnel hasítjuk. A sejteket kiértékeljük tisztaságra és az összminőségre SMC aktin antitest alkalmazásával.

B. A vegyületek sejtburjánzásra gyakorolt hatásának vizsgálata ³H timidin elegyítéssel

A sejteket korai átoltásban, általában 3-7 átoltásban vizsgáljuk összefolyó körülmények között. A tenyészeteket többüregű 16 mm-es, 24 üregű tenyészedényben növesztjük 199-es táptalajban, amelyet 10 % marha magzati szérummal és 2 % antibiotikummal ill. antimikotikummal egészítünk ki. Összefolyás-13• · ·· ·· ····« • · · · · · · • ·· ··· · · · * · ·· · · · · · · ···· ·· ·· · nál a sejteket meghatározott szérummentes táptalajba helyezzük (AIM-V; Gibco) 24 - 48 órára, mielőtt a kísérleti jegyzőkönyvet felvennénk.

Bár a vegyületeket hatékonyabbnak találtuk hosszabb preinkubációval, általában a kísérleteket úgy indítottuk, hogy hozzáadtuk a vegyületet, a ³H timidint és a szérum növekedési faktort a szérummentes szinkronizált sejtekhez és az eredményeket ennek megfelelően jegyeztük fel.

A vegyületeket minden üregbe 50-szeres hígításban adagoltuk (20 μΙ/üreg) és a lemezeket 24 - 36 óra hosszat inkubáltuk 37°C-on 5 %-os széndioxidban. A vegyületeket kezdetben 50 %os etanolban oldottuk és sorhígításnak vetettük alá a táptalajba. A vegyületeket rutinszerűen vizsgáltuk 1-100 pmol koncentrációban. Kontrollként egy II. fokozatú sertésbél nyálkahártya heparin nátriumsót használtunk (Sigma H-7005) és ezt rutinszerűen vizsgáltuk valamennyi sejtkészítményben 0,1 - 100 pg/ml koncentrációban.

A kísérlet befejezése után a lemezeket jégre helyeztük, háromszor mostuk jéghideg foszfát-pufferezett fiziológiás sóoldattai (PBS) és jéghideg 10 %-os triklór-ecetsavban inkubáltuk 30 percig, hogy a savoldékony proteineket eltávolítsuk. Az oldatot szcintillációs fiolákba helyeztük, amelyek 0,4 N-sósavat tartalmaztak (500 μΙ/fiola a nátrium-hidroxid semlegesítésére) és minden üreget kétszer öblítettünk át 500 pl vízzel 2 ml/fiola össztérfogatra.

Háromszoros ismétlésben kaptuk az adatokat, mind a kontrollra, mind a kísérleti mintákra. A 100 %-os kontroll adatokat a maximálisan ingerelt sejtekből kaptuk, a növekedési faktor vagy

-14• ·· ··· · ·· • · ·· » · ···· ······ ·· * a szérum ingerlés eredményeképpen. A kísérleti adatokat a növekedési faktorral vagy szérummal maximálisan ingereit és a vegyülettel kezelt sejtekből kaptuk. Az adatokat a kontroll százalékában fejeztük ki, amelyből meg lehetett határozni a gátlási százalékot vagy az IC₅o értéket. Az 1 - 33. példák szerinti vegyületekre a szérumingerelt kísérletekből kapott eredményeket az alábbi I. táblázat tartalmazza.

C. Citotoxicitás

Vizuálisan valamennyi sejtről azt találtuk, hogy valamennyi vegyületet nagymértékben tolerálják, azonban annak érdekében, hogy a toxicitást teljesen kizárjuk, megvizsgáltuk a vegyületek citotoxicitását az MTT (3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolium-bromid) kereskedelmi módosításával. Röviden, a sejteket ismét növesztettük 24-üregű lemezeken 70 - 80 %-os összefolyásig és mint fent, szérummentesítettük a kísérleti jegyzőkönyv felvétele előtt 24 - 48 óra hosszat. Annak érdekében, hogy az MTT kísérlettel a toxicitást vizsgáljuk és ne a burjánzást, a sejteket 100 pg/ml gyógyszerrel inkubáltuk friss táptalajban 24 óra hosszat, szérum nélkül, 37°C-on nedvesített széndioxid-inkubátorban. A vegyülettel történő kezelés után MRR (3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difenil-tetrazólium-bromid) indikátor festéket adtunk hozzá 4 óra hosszat 37°C-on. Ezután a sejteket lizáltuk és minden üregből alikvotokat helyeztünk egy 96 üregű lemezbe analízis céljából. Az 570 nm hullámhossznál mutatott abszorbanciát 630 nm referencia hullámhossz mellett ELISA lemezolvasóval regisztráltuk. Az eredményeket az életképesség %-ában határoztuk meg, miközben nem használtunk gyógyszert (100 %-os életképesség) és elöszolubilizációs

-15• · · · · · • · · * « ·«·· ·« ♦· ·· · · • · • · · • · · · · standardot használva (0 %-os életképesség). A 3. 6. 11., 12.,

14., 15. 16. és 17. példák szerinti vegyületek max. 100 pg/ml-ig nem mutattak toxicitást.

Antikoaguláns hatás

A találmány szerinti vegyületek alvadásgátló hatását egy parciális tromboplasztin időkísérlettel értékeltük ki (APTT) normális humán plazmát alkalmazva, amelyet Fenichel és tsai szerint gyűjtöttünk 5 donorból (Clin. Chem. 1964, 10, 69). Egy BBL fibrométer automatikus precíziós koagulációmérő órát használtunk 0,3 ml mintánál. Egy ellagénsavval aktivált parciális tromboplasztint használtunk ezekhez a kísérletekhez és ezt a reagenst hozzáadtuk a humán citrált plazmához, melyet 37°C-on egyensúlyoztunk egy vérrögmérő órával egy műanyag üregben. 37°C-on kalciumot adtunk hozzá, a vérrögmérő órát beindítottuk és feljegyeztük a fibrin vérrögképződési időt másodpercekben. A plazmához adott vegyületek hatását 12,5 - 200 pg/ml koncentrációtartományban meghatároztuk. Bármelyik plazmához, amelyik nem alvadt meg 240 mp után, 240 mp-es alvadási időt jegyeztünk fel. Az 1,25 - 10 μg/ml koncentrációtartományban egy nem frakcionált heparin komparátort (összehasonlító műszert) használtunk. Valamennyi koncentrációra az alvadási teszteket háromszoros ismétlésben végeztük el és randomizált (véletlenszerű) blokkszerkezetre a variancia analízisét használtuk az alvadási Időkben észlelt különbségek szigniflkanciájának meghatározására. A találmány szerinti vegyületek maximum 200 gg/ml koncentrációig nem mutattak antikoagulációs hatást.

-16I. TÁBLÁZAT

Simaizom burjánzásgátló és antikoagulációs hatás

Példa szerinti vegyület	Sertés simaizom sejt antiburjánzás IC50 vagy (gátlás % x koncentrációnál)
1	79 % gátlás 50 gg/ml-nél
2	23 % gátlás 50 gg/ml-nél
3	5,08 μιτιόΙ
4	13 % gátlás 50 μg/ml-nél
5	44 % gátlás 50 μg/ml-nél
6	18,3 μιτιόΙ
7	185,4 μπτόΙ
8	37,1 μιτιόΙ
9	14,6 μηιόΙ
10	64,0 μιτιοΙ
11	20,4 μηιόΙ
12	4,8 μπιόΙ
13	44,3 μπηόΙ
14	48,4 μιτιόΙ
15	46,7 μιτιόΙ
16	37,8 μπτόΙ
17	26,5 μιτιόΙ
18	19,0 μιτιόΙ
19	4,0 μπιόΙ
20	9,3 μπιόΙ
21	40,0 μπτόΙ
22	25,4 μηιόΙ

-17·· ·· ·· ····· • · · · · · · • ·· · ·· · ·· • · ·· · * ···· ······ ·· ·

I. Táblázat - folytatás

Példa szerinti vegyület	Sertés simaizom sejt antiburjánzás IC50 vagy (gátlás % x koncentrációnál)
23	28,0 umól
24	61 % gátlás 40 pmól-nál
25	10,0 μπιόΙ
26	23,1 μηηόΙ
27	22,4 μηηόΙ
28	9,0 μηηόΙ
29	70 % gátlás 40 μηηόΙ-nál
30	13,8 μηηόΙ
31	37 % gátlás 100 μηηόΙ-ηόΙ
32	6,2 μηηόΙ
33	30 % gátlás 20 μηηόΙ-nál
heparin (H-7005)	45 - 83 % gátlás 50 μς/ηηΙ-ηόΙ

A 3., 11., 12. és 17. példák szerinti vegyületek nem mutattak antikoaguláns hatás (APTT kísérlet).

A találmány további részleteit a kővetkező példák szemléltetik.

1. Példa

N-Í2-Meti 1-5-(2,3,4,6-tetra-Q-acetil-B-D-glükopi ranoziloximetil)-fenill-3-nitrobenzamid

1. Lépés

N-(5-Hidroximetil-2-metil-feniB-3-nitrobenzamid g, 0,072 mól 0°-ra hűtött 3-amino-4-metil-benzil-alkohol,

5,8 g, 0,072 mól piridin és 100 ml tetrahidrofurán kevert elegyéhez 13,5 g, 0,072 mól 3-nitrobenzoil-kloridot adunk. 2 óra múlva az elegyet bepároljuk, vízben szuszpendáljuk, leszűrjük, barna szilárd anyagot kapunk, melyet forró etanollal eldörzsölve • » · · · • ·· ··· · · · • · ·· · · ···· ··*· 99 ·· ·

-18fehór szilárd terméket kapunk 18,8 g mennyiségben, 90 %-os termeléssel, op. 198 - 200°C.

’H NRM (DMSO-d_e) δ 2,20 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7, 12 ( dd, J = 7,8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7, 25 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,41 (m, 2H), 8,78 (s, 1H), 10,26 (s, 1H).

2. Lépés

N-f2-Metil-5-(2.3.4.6-tetra-O-acetil-B-D-qlükopiranoziloximetin-fenill-3-nitrobenzamid

10,0 g, 0,034 mól N-(5-hidroximetil-2-metil-fenil)-3nitrobenzamid, 10,0 g, 0,041 mól higanybromid és 15,0 g, 0,058 mól Hg(CN)2 és 17,2 g, 0,042 mól a-D-glükopiranozil-bromidtetraacetát 200 ml nitrometánnal képezett elegyét visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat melegítjük. Hozzáadunk 2,0 mól káliumbromidot és az elegyet 30 percig keverjük, etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített vizes nátriumhidrogén-karbonáttal és telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, 12,0 g, 56 % barna hab formájú terméket kapunk.

¹H NMR (DMSO-de) δ 2,00 (m, 12H), 2,21 (s, 3H), 4,00 (m, 2H), 4,20 (dd, J = 12,4, 5,0 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 12,4 Hz, 1H),

4,82 (m, 4H), 5,27 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,42 (m, 2H), 8,80 (s, 1H), 10,60 (s, 1H).

2. Példa

3-Amino-N-f2-metil-5-(2.3.4.6-tetra-O-acetil-B-Dqlükopiranoziloxi-metiP-fenill-benzamid

2,0 g, 3,244 mmól N-(2-metil-5-(2_l3_I4,6-tetra-O-acetil-p-Dglükopiranoziloxi-metil)-fenil]-3-nitrobenzamid (előállítása az 1.

·· ·» ·» ·»·· · • · · · · · · • ····· * · · • · ·· · * ···· ······ ·· ·

-19példa szerint történt) 15 ml metanolos oldatát 10 %-os 1,0 g palládium/csontszén katalizátoron hidrogénezzük atmoszférikus nyomáson 18 óra hosszat. Az elegyet solka pelyhen keresztül leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 1 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva 1,30 g, 68 % fehér szilárd terméket kapunk, amely 94-96°C-on olvad.

¹H NMR (DMSO-d_e) δ 2,00 (m, 12H), 2,21 (s, 3H), 4,03 (m, 1H), 4,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 12,4, 5,0 Hz, 1H),

4,55 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,90 (m, 3H), 5,27 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,72 (m, 1H), 7,10 (m, 4H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,45 Hz, 1H), 9,63 (s, 1H).

3. Példa

5-(Hepta-O-acetil-B-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil-amin

1. Lépés

5-(Hepta-0-acetil-B-maltozil-oximetil)-2-metil-1 -nitrobenzol

4,0 g, 24,0 mmól 4-metil-3-nitrobenzil-alkohol és 20,0 g, 29,0 mmól acetobróm-a-maltóz 60 ml metil-nitrittel készített elegyéhez 6,15 g, 24, mmól higanycianidot és 6,91 g, 19 mmól higanybromidot adunk. Szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, majd hozzáadunk telített konyhasó oldatot és az elegyet 20 percig keverjük. A reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasó oldattal mossuk. Magnéziumszulfáttal szárítjuk, bepároljuk. Gyorskromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát és petrol-éter 1:2 majd 1:1 arányú elegyével eluáljuk majd újra kromatografáljuk, éter és petrol-éter 3:1 majd 4:1, végül 100:0 arányú elegyével eluálva 7,97 g címszerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.

-20¹H NMR (CDCb) δ 2,00 (s, 3Η), 2,01 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,16 (S, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,65 - 3,71 (m, 1H), 3,9 - 4,1 (m, 3H), 4,2 - 4,3 (m, 2H), 4,54 (dd, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,8 - 5,0 (m, 3H), 5,06 (t, 1H), 5,25 (t, 1H), 5,25 (t, 1H), 5,36 (t,1H), 5,42 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,92 (s, 1H).

2. Lépés

5-(Hepta-O-acetil-B-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil-amin

A. Eljárás: 4,0 g, 5,1 mmól 5-(hepta-O-acetil-p-maltoziloximetil)-2-metil-1-nitrobenzol és 8,00 g, 35,0 mmól ón-dikloridhidrát 100 ml etil-acetátos elegyét visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük, majd az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és hozzáadunk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátot. 15 percig keverjük, majd az elegyet 200 ml diklór-metánnal hígítjuk és solka pelyhen keresztül leszűrjük. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, gyorskromatografálással tisztítjuk. Etil-acetát és diklór-metán 1:5, 1:4, 1:2 majd 1:1 arányú elegyével eluálva 3,42 g, 89 % 5-(hepta-Oacetil-p-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil-amint kapunk színtelen hab formájában.

¹H NMR (CDCb) 5 1,99 (s, 6H), 2,00 (s, 3H), 2,03 (s, 6H),

2,11 (s, 3H), 2,17 (s, 6H), 3,63 - 3,67 (m, 1H), 3,95 - 4,01 (m, 3H), 4,26 (dd, 2H), 4,51 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,82 - 4,90 (m, 2H), 5,05 (t, 1H), 5,20 (t, 1H), 5,39 (t, 1H), 5,41 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,01 (d, 1H).

Hidroklorid sót állítunk elő úgy, hogy 5,94 g, 7,86 mmól hasonlóan előállított szabad bázis 100 ml telített éteres sósavoldatát kezeljük. A csapadékot leszűrjük és 4,83 g, 78 %

-21 *» ·' címszerinti vegyület hidrokloridját kapjuk fehér szilárd anyag formájában, op. 124-130°C.

B. Eljárás: 31,1 g, 39,6 mmól 5-(hepta-0-acetil-p-maltoziloximetil)-2-metil-1 -nitrobenzol oldatot 50 psi nyomáson 10,0 10 %-os palládium/csontszén katalizátoron hidrogénezünk 1 óra hosszat. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a kapott fehér habot vízzel eldörzsőlve 28,0 g, 94 % 5-(hepta-Oacetil-p-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil-amint kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 154 - 156°C-on olvad.

4. Példa

N-f5-(Hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenin-3nitrobenzamid

1,90 g, 2,52 mmól 3. példa szerint előállított 5-(hepta-Oacetil-B-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil-amin és 0,22 g, 2,77 mmól piridin 10 ml diklór-metános kevert elegyéhez hozzáadunk 0,51 g, 2,77 mmól S-nitrobenzoil-kloridot. 18 óra múlva az elegyet etil-acetáttal hígítjuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal, vízzel és telített konyhasó oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. Gyorskromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyévei eluálva 2,00 g, 88 % fehér hab formájú terméket kapunk.

¹H NMR (DMSO-de) δ 2,00 (m, 21 H), 2,20 (s, 3H), 4,00 (m, 4H), 4,19 (m, 2H), 4,40 (dd, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,05 (t, 1H), 5,20 (t, 1H), 5,30 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,80 (s, 1H), 10,28 (s, 1H).

Analízis a C41H48N2O21 képlet alapján: számított: C, 54,42; H, 5,35; N, 3,10;

·-** ·«« »

• « * * · ···* ··

-22talált; C, 54,30; H, 5,27; N, 3,10.

5. Példa

N-í5-(Hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil1-3amino-benzamid

0,55 g, 0,608 mmól 4. példa szerint előállított N-[5-(heptaO-acetil-p-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil]-3-nitrobenzamid 10 ml etil-acetátos oldatát atmoszférikus nyomáson 0,20 g, 10 %os palládium/csontszén katalizátor felett hidrogénezzük 2 óra hosszat. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, gyorskromatográfiásan tisztítjuk. 50 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk, éter és hexán elegyével eldörzsöljük, 0,30 g, 56 % fehér szilárd terméket kapunk, amely 116-118°C-on olvad.

6. Példa

3-Acetil-amino-N-f5-(hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetiP2-metil-fenill-benzamid

0,85 g, 0,95 mmól 5. példa szerint előállított 3-amino-N-[2metil-5-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-0-D-glükopiranozil-oximetil)fenilj-benzamid és 0,10 g, 1,15 mmól piridin 10 ml tetrahidrofurános elegyéhez 0,10 g, 1,15 mmól acetil-kloridot adunk. 2 óra múlva az elegyet bepároljuk, vízben szuszpendáljuk, leszűrjük. A kapott fehér szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 0,60 g, 71 % fehér szilárd terméket kapunk, op. 130-132°C.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,92 ((s, 6H), 1,94 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,05 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 4,00 (m, 4H), 4,20 (m, 2H), 4,40 (dd, J - 12,2, 1,9 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,73 (m, 2H), 4,86 ( dd, J = 9,9 Hz, 1H), 5,29 ( d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H),

-237,44 (m, 1H), 7,61 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,08 (m, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,11 (s, 1H).

Analízis a C43H52N2O20 képlet alapján: számított: C, 56,33; H, 5,72; N, 3,05;

talált: C, 56,16; H, 5,79; N, 3,02.

7. Példa

N-(3-í2-(Hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetiQ-6-metil-fenilkarbamoill-fenin-3.5-di-terc-butil-4-hidroxibenzamid A címszerinti vegyületet a 4. példa szerint fehér szilárd anyag formájában kapjuk, op. 158-160°C.

¹H NMR (DMSO-de) δ 1,43 (s, 18H), 1,94 (s, 3H), 1,97 (s,

6H), 1,98 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 4,00 (m, 4H), 4,20 (m, 2H), 4,39 (dd, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 10,6, 3,9 Hz, 1H),

4,98 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,28 (m, 2H),

7,11 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,70 (m, 3H), 8,00 (d,

J = 7,9 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,21 (s, 1H).

Analízis a C56H70N2O21 képlet alapján: számított: C, 60,75; H, 6,37; N, 2,53;

talált: C, 60,63; H, 6,40; N, 2,46.

8. Példa

N-í5-(Hepta-Q-acetil-B-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil1-3cianobenzamid

A címszerinti vegyületet a 4. példa szerint állítjuk elő fehér szilárd anyag formájában, op. 116-118°C.

-24¹H NMR (DMSO-de) δ 1,91 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,90 (m, 4H), 4,19 (m, 2H), 4,38 (dt, J = 1,24, 11,4 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,72 (m, 2H), 4,84 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,86 (d,

J = 8,3 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,9 Hz,

1H), 5,26 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,31 (t, J = 9,9 HZ, 1H), 7,09 (dd, J = 7,7, 0,8 HZ, 1H), 7,26 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,7

Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7,9

Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 10,08 (s, 1H).

Analízis a C₄₂H₄₈N₂Oi9 képlet alapján: számított: C, 57,03; H, 5,47; N, 3,16;

talált: C, 56,80; H, 5,45; N, 3,06.

9. Példa

N-í5-(Hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetiD-2-metil-fenil1-5nitroizoftalaminsav-metilészter

A címszerinti vegyületet a 4. példa szerint állítjuk elő fehér szilárd anyag formájában, op. 110-112°C.

¹H NMR (DMSO-de) 6 1,94 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,98 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 4,00 (m, 7H), 4,20 (m, 2H), 4,39 (dd, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 10,6, 3,9 Hz, 1H),

4,98 ( t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,28 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,79 (m, 1H), 8,91 (m, 1H), 9,03 (m, 1H), 10,51 (s, 1H).

Analízis a 0₄₃Η₅οΝ₂0₂₃ képlet alapján: számított: C, 53,64; H, 5,23; N. 2,91;

talált: C, 53,70; H, 5,16 N, 2,65.

-25• · · · • · · · · • ·· · • · · · • · · · · ·

10. Példa

N-f5-(Hepta-O-acetil-6-D-maltozil-oximetil)-2-metil-feninacetamid

2,0 g, 2,65 mmól 3. példa szerint előállított 5-(hepta-Oacetil-p-maltozil-oxímetil)-2-metil-fenil-amin és 0,80 g, 7,94 mmól trietil-amin 20 ml diklór-metános elegyéhez acetil-kloridot csepegtetünk. 3 óra múlva hozzáadunk vizet és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist telített konyhasó oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. Fehéres színű habot kapunk, melyet gyorskromatográfiásan tisztítunk 40 - 60 % etilacetátot tartalmazó hexánnal eluálva fehér habot kapunk. Éter és hexán elegyével eldörzsölve 1,79 g, 85 % fehér szilárd terméket kapunk, amely 90-92°C-on olvad.

¹H NMR (DMSO-de) δ 1,92 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,17 (S, 3H), 4,00 (m, 4H), 4,20 (m, 2H), 4,39 (dd, J = 9,8 Hz, 1H),

4,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 10,6, 3,9 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,02 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,26 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 9,26 (s, 1H).

Analízis a C36N47NO19 képlet alapján: számított: C, 54,20; H, 5,94; N, 1,76;

talált: C, 54,26; H, 5,95; N.1,96.

11. Példa

N-f5-(Hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil1propionamid

A címszerinti vegyületet a 10. példa szerint állítjuk elő fehér hab formájában.

-26• · ·· • · ¹H NMR (DMSO-d_e) δ 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,32 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,96 (m, 4H), 4,18 (m, 2H), 4,39 (dd, J = 12,0, 1,9 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,71 (m, 2H), 4,83 (m, 2H), 4,98 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,28 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 9,19 (s, 1H).

Analízis a Caz^eHOie képlet alapján: számított: C, 54,74; H, 6,08; N, 1,72;

talált: C, 54,38; H, 6,06; N, 1,74.

12. Példa

Pentánsav-N-í5-(Hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetil)-2metil-fenill-amid

¹H NMR (DMSO-de) δ 0,90 (t. J = 7,3 Hz, 3H), 1,33 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,94 (m, 4H), 4,19 (m, 2H), 4,39 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,85 (m, 2H),

4,98 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,8 HZ, 1H), 5,28 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H),

9,21 (s, 1H).

Analízis a C39H53NO19 képlet alapján: számított. C, 55,76; H, 6,36; N, 1,67;

talált. C. 55,72; H, 6,39; N, 1,60.

• ·

-274 ·· ·· ··· • · • · · · · · ·

13. Példa

N-f5-(Hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenill2.2-dimetil-propionamid

¹H NMR (DMSO-de) δ 1,22 (s, 9H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,97 (m, 4H), 4,18 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,51 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,84 (m, 2H), 4,98 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,8 HZ, 1H), 5,28 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H).

Analízis a C39H53NO19 képlet alapján: számított: C, 55,76; H, 6,36; N, 1,67;

talált: C, 55,53; H, 6,56; N, 1,61.

14. Példa

Ciklopropán-karbonsav-N-f5-(hepta-O-acetil-B-D-maltoziloximetil)-2-metil-fenil1-amid

¹H NMR (DMSO-d_e) δ 1,58 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 4,00 (m, 4H),

4,21 (m, 2H), 4,39 (dd, J = 9,9 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 10,6, 3,4 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 9,9 HZ, 1H), 5,21 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,28 (m, 2H), 6,96 (dd, J =

-28• · ·· ·· • · · · · • · · · · · • · · · ···· ·· ··

7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,16 (s, 1H).

Analízis a C38N49NO18 képlet alapján: számított: C, 55,40; H, 6,00; N, 1,70;

talált: C, 55,25; H.5,99; N, 1,68.

15. Példa

Ciklopentán-karbonsav-N-f5-(hepta-O-acetil-B-D-maltoziloximetin-2-metil-fenin-amid

¹H NMR (DMSO-de) δ 1,58 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 4,00 (m, 4H),

4,21 (m, 2H), 4,39 (dd, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 10,6, 3,9 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,28 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H),

7,28 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,16 (s, 1H).

Analízis a C40H53NO19 képlet alapján: számított: C, 56,33; H, 5,72; N, 3,05;

talált: C, 56,16; H, 5,79; N, 3,02.

16. Példa

N-í5-(Hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenin-3ciklopentil-propionamid

¹H NMR (DMSO-de) δ 1,10 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 1,92 (s, 6H), 1,94 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,98 »19» • · · · · · λ ······· • ····· ··· * · ·· ·« ···· ······ ·· ·

-29(s, 6Η), 2,01 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,32 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,00 (m, 4H), 4,21 (m, 2H), 4,39 (dd, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,28 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H).

Analízis a C42H57NO19 képlet alapján: számított: C, 57,33; H, 6,53; N, 1,59;

talált: C, 57,50; H, 6,52; N, 1,80.

17. Példa

N-f5-(Hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenin-4(metán-szulfonil-amino)-benzol-szulfonamid

0,80 g, 1,06 mmól 3. példa szerint előállított 5-(hepta-Oacetil-B-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil-amin, 0,09 g, 1,06 mmól piridin 10 ml tetrahidrofurános elegyéhez 0,29 g, 1,06 mmól 4(metán-szulfonil-amino)-benzol-szulfonil-kloridot adunk. 18 óra múlva az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, 5 %-os vizes káliumhidroszulfáttal, telített vizes nátrium-hidrokarbonáttal és telített konyhasó oldattal mossuk. Magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 2 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva fehér habot kapunk. Éterrel eldörzsölve 0,80 g, 83 % fehér szilárd terméket kapunk, amely 116-118°C-on olvad.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,94 (s,6H), 1,97 (s, 12H), 2,01 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,01 (m, 4H), 4,19 (m, 2H), 4,37 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 10,6, 3,7 Hz, 1H), 4,98 (t,

J = 9,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,27 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H),

-30·· ·· ·· ····· • · · · · · · • ·· ··· · ·· • · ·· ·· ··· ······ ·· ·

7,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J =

8.7 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 9,50 (s, 1H), 10,35 (s, 1H).

Analízis a C41H52N2O22S2 képlet alapján: számított: C, 49,79; H, 5,30; N, 2,83;

talált: C, 49,50; H, 5,28; N, 2,93.

18. Példa

N-r5-(Hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetiD-2-metil-fenin-4cianobenzol-szulfonamid

A címszerinti vegyületet a 17. példa szerint állítjuk elő fehér hab formájában.

’H NMR (DMSO-de) δ 1,86 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 3,95 (m, 4H), 4,18 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,45 (d, J =

12.7 Hz, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,28 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 9,90 (s, 1H).

Analízis a C41H48F3NO20S képlet alapján: számított: C, 51,09; H, 5,02; N, 1,45;

talált: C, 50,87; H, 4,99; N, 1,50.

19. Példa

N-f5-(Hepta-Q-acetil-B-D-maltozil-oximetiD-2-metil-fenill-4trifluor-metill-benzol-szulfonamid

Ή NMR (DMSO-de) δ 1,86 (s, 3H), 1,93 (S, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,08

-31 • · ·· ·· ··«·· • · · · · · · • ·· · · · · · · • · ·· ·· ··· ······ ·· · (s, 3H), 3,95 (m, 4H), 4,18 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,45 (d, J =

12,7 Hz, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 10,6, 3,9 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 9,8 Hz, 1H). 5,21 (t. J = 9,8 Hz, 1H), 5,28 (m. 2H), 7,00 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 9,90 (s, 1H).

talált. C, 50,87; H, 4,99; N, 1,50.

20. Példa

N-f5-(Hepta-Q-acetil-B-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenin-3trifluor-metil-benzol-szulfonamid

¹H NMR (DMSO-d_e) δ 1,86 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,95 (S, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 3,95 (m, 4H), 4,18 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,44 (d, J =

12,7 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 9,5, 8,1 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 10,6, 3,7 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 10,4, 9,5 Hz, 1H),

5,28 (m, 2H), 6,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 9,86 (s, 1H).

C, 50,87; H, 4,97; N, 1,46.

talált:

-3221. Példa

N-f5-(Hepta-O-acetil-B-maltozil-oximetil)-2-metil-fenill-2trifluor-metill-benzol-szulfonamid

¹H NMR (DMSO-d_e) δ 1,90 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,93 (s,

3H), 1,94 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 2,02 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 3,95 (m, 4H), 4,18 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,44 (d, J = 12,2 Hz, 1H),

4,63 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 9,5, 8,1 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 10,6, 3,9 Hz, 1H), 4,98 (t, J =

9,5 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 10,4, 9,8 Hz, 1H), 5,28 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 9,79 (s, 1H).

talált: C, 50,85; H, 4,89; N, 1,45.

22. Példa

N-f5-fHepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenin-3(metán-szulfonil-amino)-benzol-szulfonamid

A címszerinti vegyületet a 17. példa szerint állítjuk elő fehér szilárd anyag formájában, op. 122-124°C.

¹H NMR (DMSO-de) δ 1,84 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,93 ( s, 3H), 4,00 (m, 4H), 4,20 (m, 2H), 4,40 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 12,4 Hz, 1H),

4,70 (m, 2H), 4,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 10,6, 3,9 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,29 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,9, 1,9

-33Ηζ, 1Η), 7,40 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 9,66 (s, 1H), 10,11 (s, 1H).

találta: C, 49,36; H, 5,31; N, 2,95.

23. Példa

N-f5-(Hepta-0-acetil-B-D-maltozil-oximetin-2-metil-fenin-4metoxi-benzol-szulfonamid

¹H NMR (DMSO-d_e) δ 1,90 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,96 (m, 4H), 4,18 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,44 (d, J =

12,5 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 9,3, 8,1 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 10,6, 3,9 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 10,4, 9,8 Hz, 1H),

5,28 (m, 2H), 7,03 (m, 5H), 7,55 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 9,41 (s, 1H).

Analízis a C41H51NO21S képlet alapján: számított: C, 53,19; H, 5,55; N, 1,51;

talált: C, 52,80; H, 5,41; N, 1,52.

24. Példa

N-f5-(Hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetil)-2-metil-feniH-4metil-benzol-szulfonamid

¹H NMR (DMSO-de) δ 1,87 (s, 3H), 1,94 (s, 6H), 1,95 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 2,02 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,95

♦ « · • * « · · ····

-34(m, 4H), 4,17 (m, 2H), 4,38 (dd, J = 11,8, 1,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 9,3, 8,1 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 10,4, 3,7 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,22 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 5,28 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 9,49 (s, 1H).

Analízis a C41H51NO20S képlet alapján: számított: C, 54,12; H, 5,65; N, 1,54;

talált: C, 53,79; H, 5,53; N, 1,53.

25. Példa

N-f5-(Hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil1-4klőr-benzol-szulfonamid

¹H NMR (DMSO-d_e) δ 1,89 (s, 3H), 1,94 (s, 6H), 1,95 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 2,02 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 3,99 (m, 4H), 4,16 (dd, J = 12,0, 4,4 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,39 (dd, J = 11,4, 0,6 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 12,2 Hz, 1H),

4,71 (dd, J = 9,3, 7,9 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 10,4, 3,7 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,22 (dd, J =

10,2, 9,5 Hz, 1H), 5,28 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 (s, 4H), 9,72 (s, 1H).

Analízis a C40H48CINO20S képlet alapján: számított: C, 51,64; H, 5,20; N, 1,51;

talált: C, 51,47; H, 5,10; N, 1,58.

26. Példa w* ·»*·

-35N-f5-(Hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetil)-2-metil-feniH-4klór-3-nitrobenzol-szulfonamid

¹H NMR (DMSO-de) δ 1,92 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,98 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 4,00 (m, 4H), 4,20 (m, 2H9, 4,39 (dd, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,68 (m, 2H), 4,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,85 (dd, J = 10,6, 3,7 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,22 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 6,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 HZ, 1H), 7,86 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 10,02 (s, 1H).

Analízis a C40H47CIN2O22S képlet alapján: számított: C, 49,26; H, 4,86; N, 2,87;

talált: C, 49,19; H, 4,71; N, 2,62.

27. Példa

N-f5-fHepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetil)-2-metil-feninmetán-szulfonamid

A címszerinti vegyületet a 17. példa szerint állítjuk elő fehér szilárd anyag formájában, op. 96-98°C.

¹H NMR (DMSO-de) δ 1,93 (s, 6H), 1,94 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,98 (m, 4H), 4,19 (m, 2H), 4,40 (dd, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H), 4,71 (m, 2H), 4,85 (m, 2H), 4,97 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,29 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H).

• ·

- 36 - ........

Analízis a C35H47NO20S képlet alapján:

számított: C, 50,42; H, 5,68; N, 1,68;

talált: C, 50,29; H, 5,56; N, 1,58.

28. Példa

Bután-1-szulfonsav-N-f5-(hepta-O-acetil-B-D-maltoziloximetil)-2-metil-fenin-amid

¹H NMR (DMSO-d_e) δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,39 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,98 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,05 (dd, J = 7,7, 6,6 Hz, 2H), 3,95 (m, 4H), 4,18 (m, 2H), 4,40 (dd, J = 11,8, 1,2 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,71 (m, 2H),

4,85 (m, 2H), 4,98 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,8 Hz, 1H),

5,29 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,21 (d, J =

7,7 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H).

Analízis a C_3SH₅iN02oS képlet alapján: számított: C, 52,23; H, 5,88; N, 1,60;

talált: C, 51,88; H, 5,97; N, 1,52.

29. Példa

4-(Hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetiB-2-metil-fenil-amin

1. Lépés

4-(Hepta-O-acetil-B-maltozil-oximetil)-2-metil-1-nitrobenzol

5,0 g, 0,030 mól 3-metil-4-nitrobenzil-alkohol, 25,1 g, 0,036 mól acetobróm-a-maltóz, 9,2 g, 0,036 mól higany-cianid és 5,4 g, 0,015 mól higanybromid 130 ml tetrahidrofurános elegyét 48 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. 100 ml telített vizes nátrium-kloridot adunk hozzá és az elegyet 20 percig keverjük.

• · • · · · · · ·

Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített vizes nátriumkloriddal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. A kapott sárga habot éterrel eldörzsöljük. 6,9 g, 30 % fehér szilárd terméket kapunk, amely 138-140°C-on olvad.

¹H NMR (DMSO-de) δ 1,92 (s, 6H), 1,95 (s, 6H), 1,99 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,96 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 4,37 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,81 (m, 6H). 5,25 (m, 3H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H).

2. Lépés

4-fHepta-O-acetil-B-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil-amin

5,95 g, 7,57 mmól 4-(hepta-O-acetil-p-maltozil-oximetil)-2metil-1 -nitrobenzol 80 ml etil-acetátos oldatát 50 psi nyomáson 30 percig hidrogénezzük 2,60 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátoron. A katalizátort leszűrve eltávolítjuk, a szűrletet bepárolva fehér habot kapunk, melyet 40 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eldörzsölve 5,70 g 100 % fehér szilárd terméket kapunk, amely 164-166°C-on olvad.

¹H NMR (DMSO-de) δ 1,92 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,99 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,98 (m, 4H), 4,17 (m, 2H), 4,30 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 12,0 Hz, 1H),

4,50 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,75 (d, J =

8,1 Hz, 1H), 4,82 (m, 2H), 4,97 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,25 (m, 4H),

6,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H).

Hidroklorid sót állítunk elő úgy, hogy 0,50 g, 0,66 mmól szabad bázis 1,5 ml dioxános oldatát 25 ml telített éteres sósavval kezeljük. A csapadékot leszűrjük, 0,35 g 67 %

-38♦ · ·· · · ···· ······ ·· · címszerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában hidroklorid sóként, amely 160°C-on bomlás közben olvad.

Analízis a C^^eNO^HCI képlet alapján: számított: C, 51,55; H, 5,85; N, 1,77;

talált: C, 50,92; H, 5,54; N, 1,84.

30. Példa

N-f4-(Hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetil)-2-metil-feniH-4(metán-szulfonil-amino)-benzol-szulfonamid

0,80 g, 1,06 mmól 29. példa szerint előállított 4-(hepta-Oacetil-p-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil-amin és 0,11 g, 1,11 mmól trietil-amin 8 ml tetrahidrofurános 0°C-ra hűtött oldatához 0,30, 1,11 mmól 4-(metil-szulfonil-amino9-benzol-szulfonilkloridot adunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Etil-acetátot adunk hozzá és az elegyet vízzel és telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. Gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 40 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva 0,50 g, 48 % fehér szilárd terméket kapunk, amely 116-118°C-on olvad.

’H NMR (DMSO-d_e) δ 1,88 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,97 (s, 9H), 2,01 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,98 (m, 4H), 4,19 (m, 2H), 4,37 (dd, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 10,6, 3,9 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,28 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,4 Hz, 1H),

7,28 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 9,48 (s, 1H), 10,36 (s, 1H).

Analízis a C41H52N2O22S2 képlet alapján:

• ·

-39számított: C, 49,79; H, 5,30; talált: C, 49,66; H, 5,44;

N, 2,83; N, 2,86.

31. Példa

N-f4-(Hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetil)-2-metil-feniH-4nitro-N-(4-nitrofenil-szulfonin-benzol-szulfonamid

A címszerinti vegyületet a 30. példa 3. lépése szerint állítjuk elő, de di-4-nitrobenzol-szulfonálást hajtunk végre és így a terméket sárga szilárd anyag formájában kapjuk, amely 126128°C-on olvad.

¹H NMR (DMSO-d_e) δ 1,90 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 4,00 (m, 4H), 4,20 (m, 2H), 4,39 (dd, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,78 (m, 2H), 4,85 (dd, J = 10,6,

3,9 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 9,9 Hz, 1H),

5,21 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,38 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 6,95 ( d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 4H), 8,52 (d, J = 8,9 Hz, 4H).

Analízis a C46H51N3O26S2 képlet alapján: számított: C, 49,07; H, 4,57; N, 3,73;

talált: C, 48,77; H, 4,59; N, 3,56.

32. Példa

N-Acetil-4-racetil-(metán-szulfonil)-aminol-N-f5-(4'.6^,-Oizoprooilldin-2.2^,.3.3^,.6-penta-0-acetil-B-D-maltoziloximetil)-2-metil-fenin-benzol-szulfonamid

1. Lépés

N-f-(B-D-Maltozil-oximetin-2-metil-feniH-4-(metán-szulfonilamino)-benzol-szulfonamid • * · · ·

-40• · · ·

2,08 g, 2,10 mmól 17. példa szerint előállított N-[5-(hepta0-acetil-p-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil]-4-(metán-szulfonilamino)-benzol-szulfonamid és 25 % 4,82 ml 21,0 mmól nátriummetanolát 20 ml metanollal készített elegyét szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Amberlit IR-120(H+)-t adunk hozzá, ameddig a pH 5-6 értéket el nem ér. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. 1,50 g, 98 % fehéres színű habot kapunk, melyet a következő reakcióban tisztítás nélkül használunk fel.

2. Lépés

N-Acetil-4-facetil-(metán-szulfonin-amino1-N-f5-(4^l.6*-Oizopropil idin-2,2^3.3¹.6-penta-O-aceti l-B-D-maltoziloximetiD-2-metil-fenill-benzol-szulfonamid

0,79 g, 1,14 mmól N-[5-(3-D-maltozil-oximetil)-2-metilfenil]-4-(metán-szulfonil-amino)-benzol-szulfonamid 20 ml metilcianiddal készített szuszpenziójához 0,36 g, 3,41 mmól dimetoxi-propánt és 13 mg, 0,06 mmól kámfor-szulfonsavat adunk. 6 óra múlva az elegyet bepároljuk, 20 ml metil-cianidban felvesszük és 0,85 g, 8,13 mmól dimetoxi-propánt adunk hozzá.

2,5 nap múlva hozzáadunk 3 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonátot és az elegyet leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, acetonban felvesszük, rövid szilikagél dugón keresztülengedjük és bepároljuk. 0,83 g 100 % N-[5-(4',6'-O-izopropilidin-B-Dmaltozil-oximetil)-2-metil-fenil]-4-(metán-szulfonil-amino)benzoi-szulfonamidot kapunk barna hab formájában, melyet a következő reakcióban további tisztítás nélkül használunk fel.

0,83 g, 1,14 mmól N-[5(4',6'-O-izopropilidin-p-D-maltoziloximetil)-2-metil-fenil]-4-(metán-szulfonil-amino)-benzolszulfonamid 2,3 ml piridines, 0°C-ra hűtött oldatához 2,2 ml • ·

-41 ecetsav-anhidridet adunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és szobahőmérsékleten még 2 napig keverjük. Az elegyet 0°C-ra ismét lehűtjük és jeget adunk hozzá. 30 perc múlva az elegyet bepároljuk, etil-acetátban felvesszük, 0,5 N-sósavval és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, gyorskromatográfiásan tisztítjuk. 60 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva, éterrel eldörzsölve 0,52 g, 44 % fehéres szilárd terméket kapunk, amely 159163°C-on olvad, tömegspektrum m/z [M+H]* 1029.

Analízis a C44H56N2O22S képlet alapján: számított: C, 51,36; H, 5,49; N, 2,72;

talált: C, 51,10; H, 5,53; N, 2,72.

33. Példa

N-Propionil-4-fpropionil-(metán-szulfonil)-amino1-N-í5(hepta-O-propionil-6-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenillbenzol-szulfonamid

0,195 g, 0,281 mmól 32. példa 1. lépése szerint előállított N-[5-(p-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil]-4-(metán-szulfonilamino)-benzol-szulfonamid, 0,90 g, 11,23 mmól piridin és 1,50 g, 11,23 mmól propionsav-anhidrid elegyét szobahőmérsékleten 3 napig keverjük majd bepároljuk. Etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, 10 %-os kálium-hidrogén-szulfáttal és telített vizes nátriumhidrogén-karbonáttal majd telített vizes konyhasó oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. Sárga habot kapunk, melyet hexánnal eldörzsölve 0,11 g, 33 % fehér szilárd terméket kapunk, op. 98-100°C.

¹H NMR (DMSO-de) δ 1,00 (m, 21H), 2,20 (m, 17H), 3,60 (s, 3H), 4,00 (m, 4H), 4,20 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,80 • ·

-42(m, 2H), 4,88 (dd, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,02 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,26 (m, 2H), 5,36 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 8,13 (m, 2H).

Analízis a C54H74N2O24S2 képlet alapján: számított: C, 54,09; H, 6,22; N, 2,34;

talált: C, 53,93; H, 6,11; N, 2,40.

Claims

1. (I) Általános képletű vegyület, ahol

X a) vagy b) képletű csoport,

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-, ciano-, nitro- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos acil-, fenil-szulfonil- vagy fenil-szulfonilcsoport,

R⁴, R⁵, R®, R⁷, R® és R® egymástól függetlenül 1-6 szénatomos acilcsoport, és

R¹⁰ és R¹¹ egymástól függetlenül 1-6 szénatomos acilcsoport vagy R¹⁰ és R¹¹ a maltóz 4' és 6 ' helyzetében vagy a glükóz 4 és 6 helyzetében izopropilidén-csoportot képez, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol

X a) vagy b) képletű csoport, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos acilcsoport, fenil-szulfonil- vagy 4-nitro-fenil-szulfonil-csoport,

R³ jelentése 1-8 szénatomos acil-, benzoil- vagy nitro-, amino-, acetamido-, 3,5-di-ter-butil-4-hidroxi-benzamido-, cianovagy karbometoxi-csoporttal szubsztituált benzoilcsoport,

1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil- vagy metán«·· · ·

-44- ........

1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil- vagy metánszulfonil-amino-, ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos álkoxi-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, klóratommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenil-szulfonilcsoport,

R⁴, R®, R®, R⁷, R® és R® egymástól függetlenül 1-6 szénatomos acilcsoport és

R¹⁰ és R¹¹ egymástól függetlenül 1-6 szénatomos acilcsoport vagy R¹⁰ és R¹¹ a maltózcsoport 4' és 6' helyzetében vagy a glükózcsoport 4 és 6 helyzetében izopropilidén-csoportot képez, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely N-[2-metil-5(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glükopiranozil-oximetil)-fenilj-3nitrobenzamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

3-amino-N-[2-metil-5-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-B-Dglükopiranozil-oximetil)-fenilj-benzamid vagy hidrát vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

5-(hepta-O-acetil-B-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil-amin vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil]-3nitrobenzamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

N-[5-(hepta-O-acetil-B-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil]-3amino-benzamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

3-acetilamino-N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltozil-oximetil)-2metil-fenilj-benzamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

-45·, ·· ·· ··» • » · · · • · · · · ···· ·· ··

N-{3-[2-(hepta-O-acetil-p-D-maltozil-oximetil)-6-metil-fenilkarbamoil]-fenil}-3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenill-3cianobenzamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenill-5nitroizoftalaminsav-metilészter vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

N-[5-(hepta-0-acetil-B-D-maltozil-oximetil)-2-metil-feniljacetamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltozil-oximetil)-2-metil-feniljpropionamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy pentánsav-N-[5-(hepta-0-acetil-p-D-maltozil-oximetil)-2metil-fenilj-amid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenilj2,2-dimetil-propionamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy ciklopropán-karboxilsav-N-[5-(hepta-0-acetil-p-D-maltoziloximetil)-2-metil-fenil]-amid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy ciklopentán-karboxilsav-N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltoziloximetil)-2-metil-fenil]-amid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil]-3ciklopentil-propionamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy ··«

-46N-[5-(hepta-O-acetil-3-D-maltozil-oxifnetil)-2-metil-fenil]-4(metán-szulfonil-amino)-benzol-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-ma,tozil-oximetil)-2-metil-fenil]-4ciano-benzol-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

N-[5-(hepta-O-acetil-3-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil]-4trifluor-metil-benzol-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

N-[5-(hepta-0-acetil-p-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenilj-3trifluor-metil-benzol-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil]-2trifluor-metil-benzol-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil]-3(metán-szulfonil-amino)-benzol-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

N-[5-(hepta-O-acetil-P-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil]-4metoxi-benzol-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil]-4metil-benzol-szulfonannid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltozil-oximetil)-2-metil-feníl]-4klór-benzol-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

-47··* fc

N-[5-(hepta-O-acetil-p-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenilJmetán-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy bután-1-szulfonsav-N-[5-(hepta-O-acetil-3-D-maltoziloximetii)-2-metil-fenil]-amid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

4-(hepta-O-acetil-3-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil-amin vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

N-[4-(hepta-O-acetil-3-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenill-4(metán-szulfonil-amino)-benzol-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

N-[4-(hepta-O-acetil-p-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil]-4nitro-N-(4-nitrofenil-szulfonil)-benzol-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

N-acetil-4-[acetil-(metán-szulfonil)-amino]-N-[5-(4^,,6'-Oizopropilidin-2,2^,,3,3',6-penta-O-acetil-p-D-maltozil-oximetil)-2metil-fenilj-benzol-szulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója, vagy

N-propionil-4-[propionil-(metán-szulfonil)-amino]-N-[5(hepta-O-propionil-3-D-maltozil-oximetil)-2-metil-fenil]-benzolszulfonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

4. Gyógyszerkészítmény, amely hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, ahol

X a) vagy b) képletű csoport, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

-48R³ jelentése 1-8 szénatomos acil-, benzoil- vagy nitro-, amino-, acetamido-, 3,5-di-ter-butil-4-hidroxi-benzamido-, cianovagy karbometoxi-csoporttal szubsztituált benzoilcsoport,

1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil- vagy metánszulfonil-amino-, ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, klóratommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenil-szulfonilcsoport,

R⁴, R®, R®, R⁷, R® és R⁹ egymástól függetlenül 1-6 szénatomos acilcsoport és

R¹⁰ és R¹¹ egymástól függetlenül 1-6 szénatomos acilcsoport vagy R¹⁰ és R¹¹ a maltózcsoport 4' és 6' helyzetében vagy a glükózcsoport 4 és 6 helyzetében izopropilidéncsoportot képez.