CN1333784A

CN1333784A - 用作平滑肌细胞增殖抑制剂的苄基麦芽糖苷

Info

Publication number: CN1333784A
Application number: CN99815710A
Authority: CN
Inventors: P·J·多林格斯
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1998-11-24
Filing date: 1999-11-23
Publication date: 2002-01-30
Also published as: EP1133512A2; WO2000031100A2; JP2002530424A; AU1743900A; WO2000031100A3; CA2350753A1; BR9915571A

Abstract

本发明提供具有结构(Ⅰ)的式(Ⅰ)的平滑肌细胞增殖抑制剂,其中X是(a),或其药学上可接受的盐。

Description

用作平滑肌细胞增殖抑制剂的苄基麦芽糖苷

本发明的背景

本发明涉及取代的苄基麦芽糖苷作为平滑肌细胞增殖抑制剂的用途和作为治疗以过度平滑肌增生为特征的疾病和症状例如再狭窄的治疗组合物的用途。

所有血管重建方式例如血管成形术和静脉分流术的过程，都引起对损伤的反应，最终导致平滑肌细胞(SMC)增殖和随后的大量细胞外基质沉积(Clowes，A.W.；Reidy，M.A.J.Vasc.Surg 1991，13，885)。这些情况也是动脉粥样硬化(Raines E.W.；Ross R.Br.Heart J.1993，69(增刊)，S.30)以及移植动脉硬化(Isik，F.F.；McDonald，T.O.；Ferguson，M.；；Yamanaka，E.；Gordon Am.J.Pathol.1992，141，1139)发病机理的主要过程。关于血管成形术后的再狭窄，临床有关通过药物介入控制SMC增殖的解决方法至今仍存在难以理解的问题(Herrman，J.P.R.；Hermans，W.R.M.；Vos，J.；Serruys P.W.Drugs 1993，4，18和249)。任何成功的选择性SMC增殖抑制的方法必须不妨碍内皮细胞修复或正常的增殖和其它细胞的功能(Weissberg，P.L.；Grainger，D.J.；Shanahan C.M.；Metcalfe，J.C.Cardiovascular Res.1993，27，1191)。

糖胺聚糖肝素和硫酸乙酰肝素是SMC增殖的内源性抑制剂，此外还能够促进内皮细胞的生长(Castellot，J.J.Jr.；Wright，T.C.；Karnovsky，M.J.Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1987，13，489)。然而，由于与许多制剂的异质性有关的其它药理的不利因素(特别是由于抗凝作用引起过量的出血)，使肝素、肝素片段、化学改性的肝素、低分子量的肝素和其它拟肝素阴离子多糖类完好的临床效果受到损害(Borman，S.Chemical and Engineering News，1993，6月28，27)。

WO96/14325公开了作为平滑肌细胞增殖抑制剂的酰化的苄基苷。本发明化合物的不同点在于糖主链上的取代基本质上不同。

Zehavi，U.在Carbohyd.Res.1986，151，371中公开了4-羧基-2-硝基苄基4-O-α-D-吡喃葡萄糖基-β-D-吡喃葡萄糖苷，该化合物连接在用于糖元合酶反应研究中作为受体的聚合物上。本发明的化合物与其不同点在于：(a)苄基上的取代基不同和(b)其作用(平滑肌抗增殖)不同。

专利号US5,498,775、WO96/14324和US5,464,827公开了聚阴离子苄基苷或环糊精作为平滑肌细胞增殖抑制剂，用于治疗以过度平滑肌增生为特征的疾病和症状。在(Reilly，C.F.；Fujita，T.；McFall，R.C.；Stabilito，I.I.；Wai-se E.；Johnson，R.G.Drug Development Research1993，29，137)中已公开了β-环糊精十四硫酸酯作为平滑肌细胞增殖抑制剂和作为再狭窄的有效抑制剂。US5019562公开了环糊精的阴离子衍生物，用于治疗与不需要的细胞或组织生长有关的病理症状。WO93/09790公开了每个糖残基带有至少2个阴离子残基的环糊精的抗增殖的聚阴离子衍生物。Meinetsberger(EP312087A2和EP312086A2)公开了硫酸化双-醛糖酸酰胺的抗血栓形成和抗凝血的特性。US4431637公开了聚硫酸化酚苷作为补体系统的调节剂。本发明的化合物与先有技术的不同点在于：该化合物(a)是与肝素、硫酸化环糊精或硫酸化乳糖酸二聚体结构上不相似的苄基麦芽糖苷，(b)含有不超过两个连接的糖残基(二糖)和(c)是确定的结构。

本发明的说明

本发明提供式I的苄基麦芽糖苷或其药学上可接受的盐

其中X是 Y是氢、卤素、叠氮基或由R¹⁰任选取代的Het；Het是1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基、咪唑-1-基或苯并咪唑-1-基；R¹、R²、R³和R⁴各独立是氢、具有2-7个碳原子的酰基、具有2-7个碳原子的全氟酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的全氟烷基、苯甲酰基或苄基；R⁵是氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的全氟烷基、卤素、腈、硝基、具有1-6个碳原子的烷氧基；R⁶和R⁷各独立是氢、具有2-7个碳原子的酰基、具有2-7个碳原子的全氟酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的全氟烷基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、具有1-6个碳原子的全氟烷基磺酰基、具有6-10个碳原子的芳基磺酰基或具有6-10个碳原子的由卤代取代的芳基磺酰基；R⁸和R⁹各独立是氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子的次氮基烷基、具有1-6个碳原子的硝基烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有6-10个碳原子的芳基、由R¹¹取代的具有6-10个碳原子的芳基、具有7-12个碳原子的芳烷基或由R¹¹取代的具有7-12个碳原子的芳烷基；R¹⁰是卤素、腈、硝基、氨基、具有2-7个碳原子的酰氨基、具有2-7个碳原子的全氟酰氨基、羧基、醛基(carboxyaldehyde)、具有1-6个碳原子的全氟烷基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的全氟烷氧基、具有2-7个碳原子的烷氧基羰基、具有2-7个碳原子的全氟烷氧基羰基、具有6-10个碳原子的芳基或巯基；R¹¹是卤素、腈、硝基或具有1-6个碳原子的全氟烷基。

烷基、烷氧基、烷基磺酰基、酰氨基、烷氧基羰基和酰基包括任选由氟取代的直链和支链部分。卤素是指溴、氯、氟和碘。芳基定义为完全不饱和的、含有任选由氟取代的具有6-10个碳原子的一个或多个环的碳环基；其中优选苯基和萘基。

药学上可接受的盐可由有机的和无机的酸形成，例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似已知可接受的酸。盐也可由有机和无机碱形成，优选碱金属盐，例如钠、锂或钾盐。当式I的化合物含有碱性氮时，可制备酸加成盐，当式I的化合物含有羟基时，一般可制备碱加成盐。

本发明的化合物可含有一个不对称的碳原子和一些本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可产生光学异构体和非对映异构体。尽管式I中的没有显示出立体化学，本发明包括这些光学异构体和非对映异构体；以及外消旋的和拆分的、对映异构体纯的R和S立体异构体；以及其它所述R和S立体异构体和其药学上可接受的盐的混合物。

本发明优选的化合物是式I的苄基麦芽糖苷或其药学上可接受的盐其中X是Y是氢、卤素、叠氮基或由R¹⁰任选取代的Het；Het是1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基或咪唑-1-基；R¹、R²、R³和R⁴各独立是氢或具有2-7个碳原子的酰基；R⁵是氢、具有1-6个碳原子的烷基或卤素；R⁶和R⁷各独立是氢或具有2-7个碳原子的酰基；R⁸和R⁹各独立是氢或具有6-10个碳原子的芳基；R¹⁰是卤素、腈、硝基、氨基、具有2-7个碳原子的酰氨基、羧基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基或具有6-10个碳原子的芳基。

本发明更优选的化合物是式I的苄基麦芽糖苷或其药学上可接受的盐

其中X是

Y是氢、碘代、叠氮基或由R¹⁰任选取代的Het；Het是1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基或咪唑-1-基；R¹、R²、R³和R⁴各独立是氢或乙酰基；R⁵是氢、具有1-3个碳原子的烷基或氯代；R⁶是氢；R⁷是乙酰基；R⁸是苯基；R⁹是氢；R¹⁰是硝基。

本发明特别优选的化合物是：

N-(5-{[4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-β-D-麦芽糖基-氧基]-甲基}-2-甲基-苯基)-乙酰胺或其药学上可接受的盐；

N-(5-{[2，3，2’，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯代-苯基)-乙酰胺或其药学上可接受的盐；

N-(5-{[4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯代-苯基)-乙酰胺或其药学上可接受的盐；

N-{5-[(2，2’，3，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-碘代-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯代-苯基}-乙酰胺或其药学上可接受的盐；

N-{5-[(4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-碘代-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯代-苯基}-乙酰胺或其药学上可接受的盐；

N-(5-{[2，2’，3，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯代-苯基)-乙酰胺或其药学上可接受的盐；

N-(5-{[4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯代-苯基)-乙酰胺或其药学上可接受的盐；和

N-{5-[(6-脱氧-6-O-叠氮基-4’，6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯代-苯基}-乙酰胺或其药学上可接受的盐。

本发明的化合物由可购买得到的原料或用文献的方法可制备的原料，根据以下方案制备。该方案表示本发明代表性的化合物的制备。

其中Y和R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹如上所定义。

如此，在催化剂例如溴化汞、氰化汞、三氟甲磺酸银或高氯酸银存在下，在非质子溶剂例如乙腈、二氯甲烷、乙醚、甲苯或硝基甲烷中，在从-40℃至回流的温度范围内，使麦芽糖基溴化物1与苄基醇2偶合得到糖苷3。用还原剂例如氯化亚锡，在极性非质子溶剂例如乙酸乙酯中，在室温至回流的温度下或通过在催化剂例如披钯碳存在下催化氢化作用，完成3的硝基的还原，得到苯胺基化合物4。在胺碱例如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶存在下，在非质子溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中，在从-20℃至室温的温度范围内，完成4与酰氯的偶联，得到酰胺5。在室温至回流的温度下，通过用碱例如甲醇钠甲醇溶液或含水的氢氧化钠的甲醇溶液水解可置换5的乙酸基得到6。在酸性催化剂例如樟脑磺酸或对-甲苯磺酸存在下，在极性非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，在25℃至回流的温度范围内，使4’和6’的基团与缩醛反应，得到缩醛/缩酮衍生物7。在对-甲苯磺酰氯和胺碱例如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶存在下，在非质子溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中，在-20℃至5℃的温度范围内，可完成6位的选择性甲苯磺酰化，得到甲苯磺酸酯8并在胺碱例如吡啶存在下，在从0℃到室温的温度范围内，用酸酐再酰化得到产物9。该甲苯磺酸酯9可由合适的亲核试剂取代得到10，该亲核试剂可用碱例如氢化钠或碳酸钾，在极性非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下产生。在室温至回流的温度下，10的乙酸基可通过用碱例如甲醇钠甲醇溶液或含水的氢氧化钠的甲醇溶液水解置换得到11。或者，羟基在没有保护下，甲苯磺酸酯8可直接被取代，得到产物11。

本发明的化合物用作抗增殖剂。以下方法显示出以标准药理学试验方法对本发明代表性化合物的评定，所述试验测定所评定的化合物对抑制平滑肌细胞增殖的能力。用³H胸腺嘧啶脱氧核苷结合试验测定化合物对细胞增殖的效应

在分会合培养的条件下，在早期传代(一般传3-7代)下测试人和猪平滑肌细胞。使培养物在含补加10％胎牛血清和2％抗生素/抗真菌剂的培养基199的16mm(24孔)多孔培养皿中生长。在分会合时，将细胞放置在确定的无血清培养基(AIM-V；Gibco)中持续24-48小时，然后起动实验流程。

尽管发现延长预温育期可使化合物更有效，一般通过将化合物、³H胸腺嘧啶脱氧核苷和血清/生长因子加入到不含血清的同步细胞中起动所述过程并由此报告结果。

向每一孔中加入50倍稀释度的化合物(20μL/孔)，并在37℃下在5％CO₂中，将平板温育24-36小时。先将化合物溶解于50％乙醇中并系列稀释到培养基中。常规评定1-100μM浓度的化合物。作为对照，常规评定0.1-100μg/mL浓度的所有细胞制品中II级猪肠粘膜肝素(钠盐)。

在试验过程结束时，将平板放置在冰上，用冰冷的磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤三次并在冰冷的10％三氯乙酸(TCA)中温育30分钟以除去酸可溶蛋白。将溶液转移到含有0.4N HCl(500μL/小瓶以中和NaOH)的闪烁瓶中且用水(500μL)、以总量2mL/小瓶将每孔漂洗两次。

得到一式三份数据，对照和实验样品均如此。从最大刺激的细胞中得到对照(100％)数据，作为生长因子或血清刺激的结果。从用生长因子或血清最大刺激的和用化合物处理的细胞中得到实验数据。下表I表示以IC₅₀表达的数据。

表1.

实施例化合物	猪平滑肌细胞抗增殖IC50
实施例化合物	猪平滑肌细胞抗增殖IC50	1	11.0μM
2	0.807μM	1	11.0μM
2	0.807μM	3	1.85μM
4	0.20μM	3	1.85μM
4	0.20μM	5	1.16μM
6	0.84μM	5	1.16μM
6	0.84μM	7	1.59μM
8	0.614μM	7	1.59μM

本发明的化合物用于治疗或抑制以过度平滑肌细胞增殖(平滑肌细胞增殖过多)为特征的疾病。该化合物尤其用于治疗以平滑肌细胞增殖过多为特征的增生过多的血管疾病，例如再狭窄，所述疾病多由血管重造术和移植术，例如气囊血管成形术、血管移植术、冠状动脉分流术和心脏移植术引起。其它疾病指有不希望的“细胞”血管增生的疾病，包括高血压、哮喘和充血性心力衰竭。本发明的化合物也用作血管生成抑制剂。血管生成(新血管形成)，即通过其形成新的毛细血管的过程，对于一些包括慢性炎症和恶性肿瘤的病理过程是尤为重要的。因此本发明的化合物用作抗肿瘤药。

本发明的化合物可配制成纯的制剂或与药用载体一起配制给药，其比例取决于化合物的溶解性和化学性质、所选择的给药途径和标准的药学实践。所述药用载体可以是固体或液体。

固体载体可包括一种或多种物质，它们可以用作调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、glidants、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂；也可是包封材料。在散剂中，载体是细碎的固体，该固体与细碎的活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必需的可压缩性的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和大小。散剂和片剂最好含高至99％的活性成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点的蜡和离子交换树脂。

液体的载体用于配制溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂和加压组合物。活性成分可溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体例如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。该液体载体可含有其它合适的药用添加剂例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服和肠胃外给药的合适的液体载体实例包括水(部分含有如上所述的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，例如二元醇)和它们的衍生物、lethicins和油(例如分级椰子油和花生油)。对于肠胃外给药，载体也可以是油性酯例如油酸乙酯和十四酸异丙酯。无菌液体载体用于制备肠胃外给药的无菌液体形式组体物。对于加压组合物的液体载体可以是卤代烃或其它药学上可接受的抛射剂。

无菌溶液或悬浮液的液体药用组合物可用于例如肌内、腹膜内或皮下注射。无菌溶液也可以静脉给药。本发明的化合物也可以液体或固体组合物的形式口服给药。

本发明的化合物可以常规栓剂形式直肠或阴道内给药。对于鼻内或支气管内的吸入或吹入给药，本发明的化合物可配制成含水的或部分含水的溶液，该溶液可以喷雾剂的形式使用。本发明的化合物也可通过使用含有活性化合物和对活性化合物为惰性的载体的经皮贴片经皮给药，该载体对皮肤是无毒的并允许用于系统吸收的药物经皮肤传递进入血流。该载体可制备成若干剂型例如乳膏和软膏、糊剂、凝胶和包藏装置。乳膏和软膏可以是水包油或油包水型的粘性液体或半固体乳剂。由分散在含有活性成分的石油醚或亲水石油醚中的吸收性粉末组成的糊剂也是合适的。可使用各种包藏装置以释放活性成分进入血流中，例如覆盖含活性成分、有或没有载体的贮器，或含有活性成分基体的半透膜。其它包藏装置在文献中为已知的。

给药的剂量需根据所使用的具体组合物、给药途径、症状的严重程度和所治疗的具体对象而变化。根据从标准药理试验方法中得到的结果，经肠胃外(优选静脉内)给药的预计活性化合物的日剂量应是0.1-10mg/kg，预计日口服剂量比该剂量高约十倍。在急性血管性损伤(即气囊血管成形术或移植术)后，预期的静脉内给药将持续约5-30天且对于治疗慢性疾病还要延长时间。一般以比化合物的最佳剂量低的小的剂量开始治疗。以后增加剂量直到在这种情况下达到最佳效果；用于口服、肠胃外、经鼻或支气管内给药的实际剂量，将由主治医生根据经验和所治疗的个体患者的情况决定。药用组合物优选为单位剂量形式，例如片剂或胶囊。在这些剂型中，该组合物可再分为含有适量活性成分的单位剂量，该单位剂量形式可以是包装的组合物，例如包装的散剂、管形瓶、安瓿、预先充满的注射器或含有液体的香囊。该单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身或者是合适数量的任何这类组合物的包装形式。

以下提供本发明的代表性化合物的制备方法。

实施例1N-(5{[4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-β-D-麦芽糖-氧基]-甲基}-2-甲基-苯基)-乙酰胺

步骤1

5-(t-O-乙酰基-β-D-麦芽糖氧基甲基)-2-甲基-1-硝基苯

在室温下，向搅拌的乙酰溴代麦芽糖(15.0g，0.0193mol)、4-甲基-3-硝基苄醇(4.18g，0.0251mol)和HgBr₂(9.02g，0.0251mol)的新蒸馏出的CH₃CN(129mL)的溶液中加入一份Hg(CN)₂(6.34g，0.0251mol)。2.5小时后，加入盐水(250mL)并将混合物用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO₄)并浓缩。经快速层析(30％丙酮/己烷)纯化，得到8.02g(53％)的标题化合物，为白色固体，mp68-74℃；¹HNMR(DMSO-d₆)δ1.931(s，3H)，1.939(s，3H)，1.947(s，3H)，1.967(s，3H)，1.972(s，3H)，2.012(s，3H)，2.073(s，3H)，3.93-4.01(m，4H)，4.13-4.21(m，2H)，4.37(d，2H)，4.64-4.90(m，5H)，4.97(t，1H)，5.20(dd，1H)，5.27-5.33(m，2H)，7.48(d，1H)，7.52(d，1H)，7.88(s，1H)。IR(KBr)2950，1750，1230和1050cm^-1，质谱(FAB)，m/z 808(M＋H)。对于C₃₄H₄₃NO₂₀的计算值：C，51.98；H，5.52；N，1.78。实测值：C，51.59，H，5.45，N，1.86。

步骤15-(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖氧基甲基)-2-甲基苯胺

将含有5-(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖氧基甲基)-2-甲基-1-硝基苯(7.11g，9.05mmol)和氯化锡(II)二水合物(14.3g，63.3mmol)的EtOAc(181mL)的溶液回流2小时。将反应物冷却至室温，用饱和的NaHCO₃水溶液小心地猝灭(直至碱性)，用EtOAc(250mL)稀释，搅拌0.5小时并过滤。分离双相滤液并用EtOAc萃取含水层。将合并的有机萃取液干燥(K₂CO₃)并浓缩。经快速层析(0、1、2和3％MeOH/CHCl₃梯度)纯化，得到5.39g(79％)的5-(七-O-乙酰基-β-麦芽糖氧基甲基)-2-甲基苯胺，为白色泡沫；¹H NMR(DMSO-d₆)δ1.93(s，3H)，1.94(s，3H)，1.95(s，3H)，1.97(s，3H)，1.98(s，3H)，2.03(s，6H)，2.10(s，3H)，3.93-4.03(m，4H)，4.14-4.23(m，2H)，4.32-4.41(m，2H)，4.58(d，1H)，4.68(t，1H)，4.76-4.88(m，4H)，4.98(t，1H)，5.22(t，1H)，5.28-5.31(m，2H)，6.37(d，2H)，6.49(s，1H)，6.87(d，1H)。

步骤2N-[5-(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖氧基甲基)-2-甲基苯基]乙酰胺

在室温下，向搅拌的5-(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖氧基甲基)-2-甲基苯胺(6.88g，9.10mmol)和三乙胺(4.18mL，30.0mmol)的THF(91mL)的溶液中滴加入乙酰氯(0.714mL，10.0mmol)。4小时后，用饱和的NaHCO₃的水溶液(100mL)猝灭，用盐水(100mL)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液干燥(K₂CO₃)并浓缩。经快速层析(1、2和3％MeOH/CHCl₃梯度)纯化，得到6.60g(91％)的N-[5-(七-O-乙酰基-β-麦芽糖氧基甲基)-2-甲基苯基]乙酰胺，为白色泡沫；¹H NMR(DMSO-d₆)δ1.93(s，3H)，1.94(s，3H)，1.95(s，3H)，1.979(s，3H)，1.984(s，3H)，2.03(s，3H)，2.10(s，3H)，2.18(s，3H)，3.94-4.02(m，4H)，4.14-4.24(m，2H)，4.40(d，1H)，4.48(d，1H)，4.67-4.74(m，2H)，4.81-4.89(m，2H)，4.98(t，1H)，5.19-5.32(m，3H)，6.98(d，1H)，7.17(d，1H)，7.33(s，1H)，9.27(s，1H)。

步骤3N-[5-(β-D-麦芽糖氧基-甲基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺

将含有N-[5-(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖氧基甲基)-2-甲基苯基]乙酰胺(6.60g，8.27mmol)和溶于MeOH中的25重量％NaOMe(0.893g，4.14mmol)的MeOH(198mL)的溶液回流2.5小时。将反应物冷却至室温并浓缩，得到4.09g(98％)的N-[5-(β-麦芽糖氧基，甲基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺，为白色泡沫。该物质没有经任何进一步纯化而使用。

通过反相HPLC(C18，15％CH₃CN/H₂O)得到分析样品，为白色固体，mp115℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.03(s，3H)，2.16(s，3H)，3.04-3.09(m，2H)，3.21-3.56(m，7H)，3.57-3.62(m，2H)，3.70-3.73(m，1H)，4.26(d，1H)，4.48-4.54(m，3H)，4.76(d，1H)，4.86-4.89(m，2H)，5.01(d，1H)，5.17(d，1H)，5.42(d，1H)，5.49(d，1H)，7.10(d，1H)，7.15(d，1H)，7.35(s，1H)，9.28(s，1H)。IR(KBr)3375，2900，1670和1025cm^-1，质谱(FAB)，m/z 504(M＋H)，526(M＋Na)。对于C₂₂H₃₃NO₁₂·0.5H₂O的计算值：C，51.56；H，6.67；N，2.73。实测值：C，51.78，H，6.81，N，2.75。

步骤4N-{5-[(4’，6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基-氧基)甲基]-2-甲基-苯基}-乙酰胺

将含有N-[5-(β-D-麦芽糖氧基-甲基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺(1.88g，3.83mmol)、苯甲醛缩二甲醇(0.807mL，5.36mmol)和对-甲苯磺酸一水合物(72.7mg，0.383mmol)的溶液在60℃下加热。4小时后，加入附加量的苯甲醛缩二甲醇(0.403mL，2.68mmol)和甲苯磺酸一水合物(36.4mg，0.192mmol)并将反应物在60℃下加热16小时。向该反应物中加入K₂CO₃并继续加热0.5小时。过滤热的溶液并浓缩滤液。经反相HPLC(C18，15％CH₃CN/H₂O)纯化，得到1.26g(56％)的标题化合物，为白色固体，mp190-197℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.04(s，3H)，2.16(s，3H)，3.08(t，1H)，3.35-3.40(m，3H)，3.45(t，1H)，3.53-3.59(m，2H)，3.64-3.75(m，3H)，4.11(dd，J＝5.1，2.4Hz，1H)，4.28(d，1H)，4.50(d，1H)，4.67(t，1H)，4.77(d，1H)，5.13(d，1H)，5.21(br.s，1H)，5.29(br.s，1H)，5.49(br.s，1H)，5.57(s，1H)，5.61(br.s，1H)，7.10(d，1H)，7.16(d，1H)，7.34-7.38(m，4H)，7.42-7.45(s，2H)，9.28(s，1H)。IR(KBr)3400，2900，1650和1075cm^-1，质谱(+ESI)，m/z 609(M＋NH₄)，614(M＋Na)。对于C₂₉H₃₇NO₁₂·0.5H₂O的计算值：C，57.99；H，6.30；N，2.37。实测值：C，57.80，H，6.39，N，2.50。实测值：C，57.85，H，6.33，N，2.27。

步骤5N-(5-[4’，6’-O-亚苄基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麦芽糖基-氧基]-甲基-2-甲基-苯基)-乙酰胺

在0℃下，向搅拌的N-{5-[(4’，6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基-氧基)-甲基]-2-甲基-苯基}-乙酰胺(0.711g，1.20mmol)的吡啶(2.4mL)的溶液中加入对-甲苯磺酰氯(0.275g，1.44mmol)的CH₂Cl₂(1.5mL)溶液。2小时后，加入附加量的对-甲苯磺酰氯(0.275g，1.44mmol)的CH₂Cl₂(1.5mL)溶液并将该溶液在0℃下搅拌2小时。用冰冷的水(50mL)猝灭反应物并用EtOAc萃取。用饱和的NaHCO₃水溶液(2x)、饱和的CuSO₄水溶液(2x)、盐水(2x)连续洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。经反相HPLC(C18，50％CH₃CN/H₂O)纯化，得到0.421g(47％)的白色固体，mp115-121℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.05(s，3H)，2.17(s，3H)，2.33(s，3H)，3.05(t，1H)，3.24-3.44(m，4H)，3.52(t，1H)，3.58-3.62(m，3H)，3.95(d，1H)，4.13(dd，1H)，4.28(d，1H)，4.33(d，1H)，4.41(d，1H)，4.59(d，1H)，5.05(d，1H)，5.57(s，1H)，7.06(d，1H)，7.16(d，1H)，7.33-7.47(m，8H)，7.78(d，2H)，9.29(s，1H)。IR(KBr)3375，2900，1650，1350，1175和1075cm^-1，质谱(FAB)，m/z 746(M＋H)，768(M＋Na)。对于C₃₆H₄₃NO₁₄S.H₂O的计算值：C，56.61；H，5.94；N，1.83。实测值：C，56.61，H，5.77，N，1.80。

步骤6N-(5-{[4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-β-D-麦芽糖基-氧基]-甲基}-2-甲基-苯基)-乙酰胺

在室温下，向搅拌的4-硝基咪唑(51.5mg，0.456mmol)的DMF(1.5mL)的溶液中加入K₂CO₃(28.6mg，0.207mmol)。0.5小时后，向该反应物中加入N-(5-[4’，6’-O-亚苄基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麦芽糖基-氧基]-甲基-2-甲基-苯基)-乙酰胺(0.309g，0.414mmol)的DMF(4.5mL)的溶液并将该反应物在100℃下加热4小时。将反应物冷却至室温，用冰冷的水(40mL)猝灭并用EtOAc萃取。干燥(Na₂SO₄)有机萃取液并浓缩。经反相HPLC(C18，35％CH₃CN/H₂O)纯化，随后从EtOAc/己烷中结晶，得到73mg(26％)的白色固体，mp158℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.04(s，1H)，2.15(s，1H)，3.08(t，1H)，3.24-3.49(m，4H)，3.62(d，1H)，3.65(d，1H)，3.76(t，1H)，3.87-3.93(m，1H)，4.23-4.34(m，4H)，4.47-4.51(m，2H)，5.20(d，1H)，5.37(br.s，2H)，5.58(br.s，1H)，5.59(s，1H)，5.88(br.s，1H)，6.91(d，1H)，7.12(d，1H)，7.21(s，1H)，7.36-7.40(m，3H)，7.44-7.47(m，2H)，7.81(s，1H)，8.39(s，1H)，9.27(s，1H)。IR(KBr) 3375，2925，1660，1550，1500，1375，1350，1300和1075cm^-1，质谱(FAB)，m/z 687(M＋H)。对于C₃₂H₃₈N₄O₁₃.0.9H₂O的计算值：C，54.68；H，5.71；N，7.97。实测值：C，54.97，H，5.47，N，7.58。

实施例2N-(5-{[2，3，2’，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯代-苯基)-乙酰胺

步骤1N-(5-{[4’，6’-O-亚苄基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯代-苯基)-乙酰胺

在0℃下，向根据实施例1中的方法、用步骤1中的4-氯代-3-硝基苄醇(1.50g，2.86mmol)制备的、搅拌的吡啶(5.7mL)中的N-{5-[(4’，6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯代-苯基}-乙酰胺溶液中加入对-甲苯磺酰氯(0.657g，3.44mmol)的CH₂Cl₂(3mL)的溶液。2小时后，用冰冷的水(50mL)猝灭该反应物，用盐水(10mL)稀释并用EtOAc萃取。用饱和的NaHCO₃水溶液(3x)、饱和的CuSO₄水溶液(3x)、盐水(3x)连续洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。经快速层析(5和10％MeOH/CH₂Cl₂梯度)纯化，得到0.903g(41％)的标题化合物，为白色固体，mp105-120℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.08(s，3H)，2.33(s，3H)，3.04-3.09(m，1H)，3.27-3.45(m，4H)，3.49-3.53(m，1H)，3.60-3.65(m，3H)，3.95(d，1H)，4.13(dd，1H)，4.29-4.33(m，2H)，4.46(d，1H)，4.62(d，1H)，5.05(d，1H)，5.33-5.35(m，2H)，5.55(d，1H)，5.57(s，1H)，5.75(d，1H)，7.18(d，1H)，7.35-7.47(m，8H)，7.78(d，2H)，9.53(s，1H)。质谱(+ESI)，m/z 766/768(M＋H)，783/785(M＋NH₄)。对于C₃₅H₄₀NClO₁₄S·H₂O的计算值：C，53.60；H，5.40；N，1.79。实测值：C，53.46，H，5.18，N，1.80。

步骤2N-(5-{[2，3，2’，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亚苄基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯代-苯基)-乙酰胺

在0℃下，向搅拌的含有N-(5-{[4’，6’-O-亚苄基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯代-苯基)-乙酰胺(0.782g，1.02mmol)、吡啶(0.991mL，12.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.457g，4.08mmol)的CH₂Cl₂(20mL)的溶液中加入乙酐(0.764mL，8.17mmol)。2小时后，用乙醚(100mL)稀释该反应物，用水(2x)、饱和的NaHCO₃水溶液(2x)、饱和的CuSO₄水溶液(2x)、盐水(2x)连续洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。经快速层析(1、2和3％MeOH/CHCl₃梯度)纯化，得到0.942g(99％)的标题化合物，为白色固体，mp 116-122℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ1.91(s，3H)，1.92(s，3H)，1.96(s，3H)，2.00(s，3H)，2.08(s，3H)，2.29(s，3H)，3.68(dd，1H)，3.77(t，1H)，3.85(t，1H)，3.90(t，1H)，3.97-4.00(m，1H)，4.21(dd，1H)，4.32(s，2H)，4.39(d，1H)，4.56(d，1H)，4.60(d，1H)，4.78(d，1H)，4.86(dd，1H)，5.17-5.30(m，3H)，5.65(s，1H)，7.03(d，1H)，7.34-7.41(m，7H)，7.46(d，1H)，7.59(s，1H)，7.80(d，2H)，9.52(s，1H)。质谱(+ESI)，m/z 934/936(M＋H)。对于C₄₃H₄₈NClO₁₈S的计算值：C，55.27；H，5.17；N，1.50。实测值：C，55.07，H，5.05，N，1.47。

步骤3N-(5-{[2，3，2’，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯代-苯基)-乙酰胺

在室温下，向4-硝基咪唑(41.0mg，0.363mmol)的DMF(1mL)的溶液中加入60％氢化钠/矿物油(13.2mg，0.330mmol)并将混合物搅拌0.5小时。向该反应物中加入N-(5-{[2，3，2’，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亚苄基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯代-苯基)-乙酰胺(0.308g，0.330mmol)的DMF(1.5mL)的溶液并将反应物在100℃下加热16小时。将该反应物冷却至室温，用冰冷的水(50mL)猝灭并用EtOAc萃取。干燥(Na₂SO₄)有机萃取液并浓缩。经快速层析(1、2和3％MeOH/CHCl₃梯度)纯化，随后从CH₂Cl₂/石油醚中结晶，得到0.110g(38％)的标题化合物，为白色固体，mp132-142℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ1.93(s，3H)，1.93(s，3H)，1.97(s，3H)，2.01(s，3H)，2.07(s，3H)，3.78(t，1H)，3.87-3.95(m，3H)，4.11(t，1H)，4.27(d，1H)，4.31-4.37(m，2H)，4.46(d，1H)，4.65-4.76(m，3H)，4.96(dd，J＝5.9，4.4 Hz，1H)，5.24(t，1H)，5.30(d，1H)，5.38(t，1H)，5.65(s，1H)，6.86(dd，1H)，7.34-7.41(m，6H)，7.49(s，1H)，7.87(s，1H)，8.48(s，1H)，9.50(s，1H)。IR(KBr)3400，2925，1760，1375，1230和1050cm^-1。质谱(+FAB)，m/z 875/877(M＋H)。对于C₃₉H₄₃N₄ClO₁₇的计算值：C，53.52；H，4.95；N，6.40。实测值：C，53.25，H，4.85，N，6.03。

实施例3N-(5-{[4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯代-苯基)-乙酰胺

将搅拌的、含有N-(5-{[2，3，2’，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯代-苯基)-乙酰胺(0.208g，0.238mmol)和溶于MeOH中的25重量％甲醇钠(25.7mg，0.119mmol)的甲醇(6.24mL)溶液在65℃下加热。3小时后，将反应物冷却至室温并在真空中浓缩。经快速层析(10％MeOH/CHCl₃)纯化，随后从CH₂Cl₂/石油醚中结晶，得到0.133g(79％)的白色固体，mp144-151℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.08(s，3H)，3.06-3.12(1H)，3.28(m，1H)，3.39-3.51(m，3H)，3.61-3.69(m，2H)，3.77-3.82(m，1H)，3.87-3.93(m，1H)，4.23-4.31(m，3H)，4.39(d，1H)，4.47(dd，1H)，4.54(d，1H)，5.20(d，1H)，5.35(d，1H)，5.36(d，1H)，5.56-5.59(m，2H)，7.05(dd，1H)，7.35-7.48(m，6H)，7.54(s，1H)，7.80(s，1H)，8.37(s，1H)，9.50(s，1H)。IR(KBr)3400，2900，1690，1540，1300和1065cm^-1。质谱(+FAB)，m/z707/709(M＋H)。对于C₃₁H₃₅N₄ClO₁₃.H₂O的计算值：C，51.35；H，5.14；N，7.73。实测值：C，51.16，H，5.07，N，7.36。

实施例4N-{5-[(2，2’，3，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-碘代-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯代-苯基}-乙酰胺

将含有N-(5-{[2，3，2’，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亚苄基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯代-苯基)-乙酰胺(1.026g，1.098mmol)和碘化钠(1.646g，10.98mmol)的DMSO(11mL)的溶液在85℃下加热1小时。将反应物冷却至室温并倒入水(110mL)中。收集得到的沉淀，溶于CH₂Cl₂中，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。经快速层析(40％丙酮/己烷)纯化并从EtOAc/己烷中结晶，得到0.723g(74％)的标题化合物，白色固体，mp133-138℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ1.92(s，3H)，1.94(s，3H)，1.98(s，3H)，2.00(s，3H)，2.07(s，3H)，3.48(dd，J＝10.5，5.7Hz，1H)，3.62-3.70(m，2H)，3.74-3.82(m，3H)，3.92(t，J＝9.0 Hz，1H)，4.33(d，J＝5.3Hz，1H)，4.58(d，J＝12.7Hz，1H)，4.654.70(m，1H)，4.76(d，J＝12.7Hz，1H)，4.87-4.93(m，2H)，5.27(t，J＝9.9Hz，1H)，5.31(d，J＝4.2Hz，1H)，5.35(t，J＝9.0Hz，1H)，5.64(s，1H)，7.09(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.35-7.39(m，5H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，9.52(s，1H)。IR(KBr)3400，2950，1750，1375，1240和1050cm^-1。质谱(+FAB)，m/z890/892(M＋H)。对于C₃₆H₄₁NClIO₁₅的计算值：C，48.58；H，4.64；N，1.57。实测值：C，48.82，H，4.61，N，1.50。

实施例5N-{5-[(4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-碘代-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯代-苯基}-乙酰胺

根据实施例4的方法，用N-(5-{[4’，6’-O-亚苄基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯代-苯基)-乙酰胺(0.201g，0.262mmol)制备标题化合物。经快速层析(10％MeOH/CH₂Cl₂)达到纯化，随后从EtOAc/己烷中结晶，得到0.090g(70％)的标题化合物，为白色固体，mp115-130℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.07(s，3H)，3.08-3.13(m，1H)，3.28-3.29(m，2H)，3.37-3.40(m，3H)，3.50-3.61(m，3H)，3.67-3.74(m，2H)，4.10-4.14(m，1H)，4.39(d，1H)，4.69(ABq，J＝12.4Hz，Δδ＝0.08，2H)，5.19(d，1H)，5.32-5.36(m，2H)，5.51(d，1H)，5.58(s，1H)，5.60(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.35-7.40(m，3H)，7.42-7.46(m，3H)，7.67(s，1H)，9.52(s，1H)。IR(KBr)3400，2900，1675，1540，1420和1070cm^-1。质谱(+FAB)，m/z 722/724(M＋H)。对于C₂₈H₃₃NClIO₁₁的计算值：C，46.59；H，4.61；N，1.94。实测值：C，46.21，H，4.66，N，2.04。

实施例6N-(5-{[2，2’，3，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯代-苯基)-乙酰胺

将含有N-(5-{[2，3，2’，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亚苄基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯代-苯基)-乙酰胺(0.654g，0.700mmol)和苯邻二甲酰亚胺钾盐(0.142g，0.770mmol)的DMF(7.0mL)的溶液在100℃下加热1小时。将反应物冷却至室温并倒入水(70mL)中。收集得到的沉淀，溶于CH₂Cl₂中，用水(1x)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。经快速层析(40％丙酮/己烷)纯化，得到0.246g(39％)的标题化合物，为白色固体，mp210-215℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ1.93(s，3H)，1.94(s，3H)，2.00(s，3H)，2.10(s，3H)，2.05(s，3H)，3.78(t，J＝9.6Hz，1H)，3.91-4.03(m，6H)，4.25(d，J＝12.5Hz，1H)，4.31(dd，J＝10.3，4.8Hz，1H)，4.38(d，J＝12.5Hz，1H)，4.68-4.75(m，2H)，4.96(dd，J＝10.3，4.0Hz，1H)，5.24-5.29(m，2H)，5.32(d，J＝4.0Hz，1H)，5.64(s，1H)，6.79(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34-7.41(m，6H)，7.82-7.86(m，2H)，7.89-7.92(m，2H)，9.44(s，1H)。IR(KBr)3400，2900，1750，1710，1375，1240和1050cm^-1。质谱(+FAB)，m/z 909/911(M＋H)。对于C₄₄H₄₅N₂ClO₁₇的计算值：C，58.12；H，4.99；N，3.08。实测值：C，57.77，H，4.85，N，2.98。

实施例7N-(5-{[4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯代-苯基}-乙酰胺

根据实施例3的方法，用N-(5-{2，2’，3，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯代-苯基)-乙酰胺制备标题化合物，得到0.145g(88％)的白色固体，mp226-233℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.07(s，3H)，3.12-3.16(m，1H)，3.39-3.47(m，4H)，3.57-3.68(m，3H)，3.81(dd，J＝14.2，9.8Hz，1H)，3.93-3.94(m，1H)，4.04-4.07(m，1H)，4.17(d，J＝7.9Hz，1H)，4.22(dd，J＝9.8，4.9Hz，1H)，4.35(ABq，J＝12.0Hz，Δδ＝0.05，2H)，5.19(d，J＝4.0Hz，1H)，5.27(d，J＝5.5Hz，1H)，5.39(d，J＝5.1Hz，1H)，5.58(s，1H)，5.59(d，J＝2.0Hz，1H)，5.84(d，J＝6.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37-7.40(m，4H)，7.45-7.48(m，2H)，7.81-7.84(m，2H)，7.88-7.90(m，2H)，9.45(s，1H)。IR(KBr)3400，2900，1710，1400和1070cm^-1。质谱(+FAB)，m/z 741/743(M＋H)。对于C₃₆H₃₇N₂ClO₁₃·0.75H₂O的计算值：C，57.30；H，5.14；N，3.71。实测值：C，57.37，H，5.11，N，3.58。

实施例8

N-{5-[(6-脱氧-6-O-叠氮基-4’6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯代-苯基}-乙酰胺

步骤1N-{5-[(2，2’，3，3’-四-O-乙酰基-6-脱氧-6-叠氮基-4’6’-O亚苄基，β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯代-苯基}-乙酰胺

将搅拌的、含有N-(5-{[2，3，2’，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亚苄基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯代-苯基)-乙酰胺(0.897g，0.960mmol)和叠氮化钠(0.103g，1.58mmol)的DMF(29mL)的溶液在50℃下加热2天。将反应物冷却至室温，用水猝灭，用EtOAc萃取，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。经快速层析(40％丙酮/己烷)纯化，得到0.692g(90％)为固体的标题化合物；¹H NMR(DMSO-d₆)δ1.94(s，3H)，1.96(s，3H)，1.98(s，3H)，2.00(s，3H)，2.08(s，3H)，3.57-3.88(m，4H)，3.91-3.97(m，2H)，4.02-4.05(m，1H)，4.23(dd，1H)，4.59(d，J＝12.7Hz，1H)，4.71-4.78(m，2H)，4.86-4.92(m，2H)，5.22-5.36(m，3H)，5.64(s，1H)，7.08(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.38(s，5H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(s，1H)，9.53(s，1H)。

步骤2N-{5-[(6-脱氧-6-叠氮基-4’，6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯代-苯基}-乙酰胺

根据实施例3的方法，用N-{5-[(2，2’，3，3’-四-O-乙酰基-6-脱氧-6-叠氮基-4’，6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯代-苯基}-乙酰胺制备标题化合物，得到0.127g(82％)的白色固体，mp203-204℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.07(s，3H)，3.10-3.16(m，1H)，3.35-3.41(m，3H)，3.45-3.58(m，4H)，3.62-3.70(m，3H)，4.09-4.15(m，1H)，4.40(d，J＝7.7Hz，1H)，4.67(ABq，J＝12.2Hz，Δδ＝0.09，2H)，5.13(d，J＝4.0Hz，1H)，5.33(d，J＝5.1Hz，1基)，5.36(d，J＝5.1Hz，1H)，5.54(d，J＝3.3Hz，1H)，5.57(s，1H)，5.68(d，J＝6.6Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.34-7.39(m，3H)，7.42-7.46(m，3H)，7.65(s，1H)，9.52(s，1H)。IR(KBr)3400，2850，2100，1700，1300和1070cm^-1。质谱(+FAB)，637(M＋H)。对于C₂₈H₃₃N₄ClO₁₁的计算值：C，52.79；H，5.22；N，8.80。实测值：C，52.63，H，5.05，N，856。

Claims

1.一种具有以下结构的式I的化合物或其药学上可接受的盐其中X是

Y是氢、卤素、叠氮基或由R¹⁰任选取代的Het；Het是1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基、咪唑-1-基或苯并咪唑-1-基；R¹、R²、R³和R⁴各独立是氢、具有2-7个碳原子的酰基、具有2-7个碳原子的全氟酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的全氟烷基、苯甲酰基或苄基；R⁵是氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的全氟烷基、卤素、腈、硝基、具有1-6个碳原子的烷氧基；R⁶和R⁷各独立是氢、具有2-7个碳原子的酰基、具有2-7个碳原子的全氟酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的全氟烷基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、具有1-6个碳原子的全氟烷基磺酰基、具有6-10个碳原子的芳基磺酰基或具有6-10个碳原子的由卤代取代的芳基磺酰基；R⁸和R⁹各独立是氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子的次氮基烷基、具有1-6个碳原子的硝基烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有6-10个碳原子的芳基、由R¹¹取代的具有6-10个碳原子的芳基、具有7-12个碳原子的芳烷基或由R¹¹取代的具有7-12个碳原子的芳烷基；R¹⁰是卤素、腈、硝基、氨基、具有2-7个碳原子的酰氨基、具有2-7个碳原子的全氟酰氨基、羧基、醛基(carboxyaldehyde)、具有1-6个碳原子的全氟烷基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的全氟烷氧基、具有2-7个碳原子的烷氧基羰基、具有2-7个碳原子的全氟烷氧基羰基、具有6-10个碳原子的芳基或巯基；R¹¹是卤素、腈、硝基或具有1-6个碳原子的全氟烷基。

2.根据权利要求1的化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴各独立是氢或具有2-7个碳原子的酰基；R⁵是氢、具有1-6个碳原子的烷基或卤素；R⁶和R⁷各独立是氢或具有2-7个碳原子的酰基；R⁸和R⁹各独立是氢或具有6-10个碳原子的芳基；R¹⁰是卤素、腈、硝基、氨基、具有2-7个碳原子的酰氨基、羧基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基或具有6-10个碳原子的芳基；或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求2的化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴各独立是氢或乙酰基；R⁵是氢、具有1-3个碳原子的烷基或氯代；R⁶是氢；R⁷是乙酰基；R⁸是苯基；R⁹是氢；R¹⁰是硝基；或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1的化合物，为N-(5-{[4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-β-D-麦芽糖基-氧基]-甲基}-2-甲基-苯基)-乙酰胺或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求1的化合物，为N-(5-{[2，3，2’，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯代-苯基)-乙酰胺或其药学上可接受的盐。

6.根据权利要求1的化合物，为N-(5-{[4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯代-苯基)-乙酰胺或其药学上可接受的盐。

7.根据权利要求1的化合物，为N-{5-[(2，2’，3，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-碘代-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯代-苯基}-乙酰胺或其药学上可接受的盐。

8.根据权利要求1的化合物，为N-{5-[(4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-碘代-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯代-苯基}-乙酰胺或其药学上可接受的盐。

9.根据权利要求1的化合物，为N-(5-{[2，2’，3，3’-四-O-乙酰基-4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯代-苯基)-乙酰胺或其药学上可接受的盐。

10.根据权利要求1的化合物，为N-(5-{[4’，6’-O-亚苄基-6-脱氧-6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯代-苯基)-乙酰胺或其药学上可接受的盐。

11.根据权利要求1的化合物，为N-{5-[(6-脱氧-6-O-叠氮基-4’，6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯代-苯基}-乙酰胺或其药学上可接受的盐。

12.一种治疗或抑制需要此治疗的哺乳动物的过度增殖的血管性疾病的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的具有以下结构的式I的化合物或其药学上可接受的盐

其中X是

Y是氢、卤素、叠氮基或由R¹⁰任选取代的Het；Het是1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基、咪唑-1-基或苯并咪唑-1-基；R¹、R²、R³和R⁴各独立是氢、具有2-7个碳原子的酰基、具有2-7个碳原子的全氟酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的全氟烷基、苯甲酰基或苄基；R⁵是氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的全氟烷基、卤素、腈、硝基、具有1-6个碳原子的烷氧基；R⁶和R⁷各独立是氢、具有2-7个碳原子的酰基、具有2-7个碳原子的全氟酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的全氟烷基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、具有1-6个碳原子的全氟烷基磺酰基、具有6-10个碳原子的芳基磺酰基或具有6-10个碳原子的由卤代取代的芳基磺酰基；R⁸和R⁹各独立是氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子的次氮基烷基、具有6-10个碳原子的硝基烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有6-10个碳原子的芳基、由R¹¹取代的具有6-10个碳原子的芳基、具有7-12个碳原子的芳烷基或由R¹¹取代的具有7-12个碳原子芳烷基；R¹⁰是卤素、腈、硝基、氨基、具有2-7个碳原子的酰氨基、具有2-7个碳原子的全氟酰氨基、羧基、醛基、具有1-6个碳原子的全氟烷基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的全氟烷氧基、具有2-7个碳原子的烷氧基羰基、具有2-7个碳原子的全氟烷氧基羰基、具有6-10个碳原子的芳基或巯基；R¹¹是卤素、腈、硝基或具有1-6个碳原子的全氟烷基。

13.一种治疗或抑制需要此治疗的哺乳动物的再狭窄的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的具有以下结构的式I的化合物或其药学上可接受的盐其中X是

Y是氢、卤素、叠氮基或由R¹⁰任选取代的Het；Het是1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基、咪唑-1-基或苯并咪唑-1-基；R¹、R²、R³和R⁴各独立是氢、具有2-7个碳原子的酰基、具有2-7个碳原子的全氟酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的全氟烷基、苯甲酰基或苄基；R⁵是氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的全氟烷基、卤素、腈、硝基、具有1-6个碳原子的烷氧基；R⁶和R⁷各独立是氢、具有2-7个碳原子的酰基、具有2-7个碳原子的全氟酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的全氟烷基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、具有1-6个碳原子的全氟烷基磺酰基、具有6-10个碳原子的芳基磺酰基或具有6-10个碳原子的由卤代取代的芳基磺酰基；R⁸和R⁹各独立是氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子的次氮基烷基、具有1-6个碳原子的硝基烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有6-10个碳原子的芳基、由R¹¹取代的具有6-10个碳原子的芳基、具有7-12个碳原子的芳烷基或由R¹¹取代的具有7-12个碳原子的芳烷基；R¹⁰是卤素、腈、硝基、氨基、具有2-7个碳原子的酰氨基、具有2-7个碳原子的全氟酰氨基、羧基、醛基、具有1-6个碳原子的全氟烷基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的全氟烷氧基、具有2-7个碳原子的烷氧基羰基、具有2-7个碳原子的全氟烷氧基羰基、具有6-10个碳原子的芳基或巯基；R¹¹是卤素、腈、硝基或具有1-6个碳原子的全氟烷基。

14.根据权利要求13的方法，其中所述再狭窄由血管成形术、血管再造术、或器官或组织移植引起。

15.一种抑制需要此治疗的哺乳动物的恶性肿瘤、肉瘤或肿瘤组织血管生成的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的具有以下结构的式I的化合物或其药学上可接受的盐其中X是

16.一种药用组合物，包含具有以下结构的式I的化合物

其中X是Y是氢、卤素、叠氮基或由R¹⁰任选取代的Het；Het是1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基、咪唑-1-基或苯并咪唑-1-基；R¹、R²、R³和R⁴各独立是氢、具有2-7个碳原子的酰基、具有2-7个碳原子的全氟酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的全氟烷基、苯甲酰基或苄基；R⁵是氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的全氟烷基、卤素、腈、硝基、具有1-6个碳原子的烷氧基；R⁶和R⁷各独立是氢、具有2-7个碳原子的酰基、具有2-7个碳原子的全氟酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的全氟烷基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、具有1-6个碳原子的全氟烷基磺酰基、具有6-10个碳原子的芳基磺酰基或具有6-10个碳原子的由卤代取代的芳基磺酰基；R⁸和R⁹各独立是氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子的次氮基烷基、具有6-10个碳原子的硝基烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有6-10个碳原子的芳基、由R¹¹取代的具有6-10个碳原子的芳基、具有7-12个碳原子的芳烷基或由R¹¹取代的具有7-12个碳原子芳烷基；R¹⁰是卤素、腈、硝基、氨基、具有2-7个碳原子的酰氨基、具有2-7个碳原子的全氟酰氨基、羧基、醛基、具有1-6个碳原子的全氟烷基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的全氟烷氧基、具有2-7个碳原子的烷氧基羰基、具有2-7个碳原子的全氟烷氧基羰基、具有6-10个碳原子的芳基或巯基；R¹¹是卤素、腈、硝基或具有1-6个碳原子的全氟烷基；或其药学上可接受的盐以及药用载体。