CN1333781A - 用作平滑肌细胞增生抑制剂的苄基糖酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有右式结构的式(Ⅰ)平滑肌细胞增生抑制剂或其药学上可接受的盐,其中Y为C或者N;n为0－3;X为(A),其中R1和R2各自独立为H、1至6个碳原子的烷基、卤基、乙酰基、苯基、CF3、氰基、羟基、硝基、氨基、1至6个碳原子的烷氧基或者1至6个碳原子的烷氧基腈;R3为H、2至6碳个原子的酰胺或者1至6个碳原子的烷氧基;R4、R5、R6、R7和R8各自独立为H、1至6个碳原子的酰基、R1和R2取代的苄基或者R1和R2取代的苯甲酰基;R9和R10各自独立为1至6个碳原子的酰基或者麦芽糖4′和6′位的R9和R10基团可以一起形成一环状缩醛,该环状缩醛可以被下列基团取代:1至6个碳原子的烷基、两个各具有1至6个碳原子的烷基、R1取代的吡啶、R1取代的苯基、R1取代的苄基、R1取代的2－苯乙基或者R1取代的3－苯丙基。

Description

用作平滑肌细胞增生抑制剂的苄基糖酰胺
发明背景
本发明涉及将取代的苄基糖酰胺(benzylglosylamide)用作滑肌细胞增生抑制剂和治疗组合物，以治疗平滑肌过度增生为特征的疾病和病症，例如再狭窄。
所有形式的血管再造术，例如血管成形术和静脉分流术，对损伤产生反应，最后导致平滑肌细胞(SMC)增生，接着过多数量的细胞外基质沉积(Clowes，A.W.；Reidy，M.A.Jvasc.Surg 1991，13，885)。这些情况在动脉粥样硬化(Raines E.W.；Ross R.Br.Heart J.1993，69(增刊)，S.30)及移植动脉粥样硬化(Isik，F.F.；Mcdonald，T.O.；Ferguson，M.；Yamanaka，E.；Gordon Am.J.Pathol.1992，141，1139)中也是重要的过程。在血管成形术后的再狭窄的情况下，通过药理干预控制平滑肌细胞增生临床解决办法至今仍然不确定(Herrman.J.P.R.；Hermans，WR.M.；Vos，J.；Serruys P.W.Drugs 1993，4，18和249)。任何成功选择性抑制平滑肌细胞增生的方法都必须不干扰内皮细胞的修复或者其它细胞的正常增生以及功能(Weissberg，P.L.；Grainger，D.J.；Shanahan C.M.；Metcalfe，J.C.Cardiovascular Res.1993，27，1191)。
粘多糖肝素和硫酸肝素是平滑肌细胞增生的内源性抑制剂，还能促进内皮细胞生长(Castellot，J.J.Jr.；Wright，T.C.；Kamovsky，M.J.Seminars in Thrombosis and hemostasis 1987，13，489)。但是，因为与各种制剂异质性有关的其它药理作用(特别是抗凝作用引起的过度出血)可能危害肝素、肝素片段、化学结构修饰的肝素、低分子量肝素和其他模拟肝素的阴离子多糖的全部临床有益作用(Borman，S.Chemical and engineering News.1993年6月28日，27)。
WO96/14325公开了作为平滑肌细胞增生抑制剂的酰化苄基糖苷。本发明的化合物不同之处在于(a)所述碳水化合物具有一个端基酰胺，(b)所述碳水化合物上的取代基明显不同以及(c)拮抗平滑肌细胞增生的活性更强。
Zehavi.U.在Cabohyd.Res.1986，151，371中公开了4-羧基-2-硝基苄基-4-O-α-D-吡喃葡糖基-β-D-吡喃葡糖苷，它连接在聚合物上，以研究用作糖元合酶反应中的受体。本发明化合物不同之处在于(a)所述碳水化合物具有一个端基酰胺，(b)苄基基团上的取代基不同，以及(c)作用(抗平滑肌增生)不同。
专利号US5,498,775、WO96/14324和US5,464,827描述了作为平滑肌细胞增生抑制剂用于治疗以过度平滑肌增生为特征的疾病和病症的多阴离子苄基糖苷或者环糊精。β-环糊精十四硫酸盐被描述为平滑肌细胞增生抑制剂和再狭窄的有效抑制剂(Reilly.CF.；Faiitu.T.；Mefali.R.C.；Stablihto.I.I.；Wai-se E.；Johnson，R.G.Durg DevelopmentResearch 1993，29，137)。US5019562公开了用于治疗与不需要的细胞或组织生长有关的病理状态的环糊精阴离子衍生物。WO93/09790公开了抗增生的环糊精多阴离子衍生物，所述衍生物的每个糖残基具有至少2个阴离子残基。Meinetsberger(EP312087A2和312086A2)描述了硫酸化双醛糖酸酰胺的抗血栓形成和抗凝血的性质。US4431637公开了作为补体系统调节剂的多硫酸化酚糖苷。本发明的化合物与所有现有技术的不同之处在于所述化合物(a)为结构与肝素、硫酸化环糊精或硫酸化乳糖酸二聚物不同的苄基糖酰胺，(b)含有不多于两个的毗连糖基(二糖)，(c)具有明确的结构，(d)不是硫酸化物。
发明说明
本发明提供下式I的苄基糖酰胺或其药学上可接受的盐：           
Figure A9981570900101
其中Y为C或N；n为0-3；X为
R1和R2各自独立为H、1至6个碳原子的烷基、卤基、乙酰基、
    苯基、CF3、氰基、羟基、硝基、氨基、1至6个碳原子
    的烷氧基或者1至6个碳原子的烷氧基腈；
R3为H、2至6碳个原子的酰胺或者1至6个碳原子的烷氧基；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立为H、1至6个碳原子的酰基、R1
    和R2取代的苄基；或者R1和R2取代的苯甲酰基；
R9和R10各自独立为1至6个碳原子的酰基或者麦芽糖4′和6′位
    的R9和R10基团可以一起形成一环状缩醛，该环状缩醛可
    以被下列基团取代：1至6个碳原子的烷基、两个各具有1
    至6个碳原子的烷基、R1取代的吡啶、R1取代的苯基、R1
    取代的苄基、R1取代的2-苯乙基或者R1取代的3-苯丙基。
烷基包括直链部分和支链部分。卤素为溴、氯、氟和碘。当Y为N时，所述吡啶羧酰胺优选为吡啶3-羧酰胺。
药学上可接受的盐可以由以下有机酸和无机酸形成，例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸以及类似已知可接受酸。盐也可以由有机碱和无机碱形成，优选为碱金属盐，例如钠、锂或钾。当Y为氮或者式I化合物含一个碱性氮时可以制备酸加成盐，当式I化合物含一个羟基时通常可以制备碱加成盐。
本发明的化合物可能含一个非对称碳原子以及某些本发明的化合物可能含有一个或更多非对称中心，这样可以引起旋光异构体和非对映体。尽管没有说明式I的立体化学，但是本发明包括这样的旋光异构体和非对映体；外消旋体和拆分的对映体纯R和S立体异构体；R和S立体异构体的其他混合物，以及它们的药学可接受盐。
本发明的优选式I化合物为以下这样的化合物或其药学可接受盐，其中：n为0-1；R1和R2各自独立为H、卤素、CF3、羟基、硝基、氨基、甲氧基、
丁氧基或丁氧基腈；R3为H、乙酰胺或甲氧基；R4、R5、R6、R7和R8各自独立为氢、1-6个碳原子的酰基或苯甲酰
基；R9和R10各自独自为1-6个碳原子的酰基或者在麦芽糖4′和6′位上的
R9和R10基团一起构成苯亚甲基环；所有其他取代基同上述定义。
本发明更优选的式I化合物为这样的化合物或其药学上可接受的盐，其中：n为0；R1和R2各自独立为H或者卤素；R3为H；R4、R5、R6、R7和R8各自独立为氢、1-6个碳原子的酰基或苯甲酰
基；R9和R10各自独自为1-6个碳原子的酰基或者在麦芽糖4′和6′位上的
R9和R10基团一起构成苯亚甲基环；所有其他取代基同上述定义。
本发明特别优选的化合物是：6-氯-N-(7-O-乙酰基-β-D-纤维二糖基)-3-吡啶羧酰胺；N-(4’，6’-O-苯亚甲基-β-D-纤维二糖基)-6-氯-烟酰胺；2-氯-哌啶-5-羧酸-(6-O-苯甲酰基-4’，6’-O-苯亚甲基-1-去氧-β-D-纤维二糖基)-酰胺；(2，6-二甲氧基-N-(7-O-乙酰基-β-D-纤维二糖基)-3-吡啶羧酰胺；N-(7-O-乙酰基-β-D-纤维二糖基)-3-氯-4-氟-苯甲酰胺；或者N-(4’，6’-O-苯亚甲基-β-D-纤维二糖基)-2-氯-4-氟-苯甲酰胺，或者它们的药学上可接受盐。
根据以下方案，用商业上可获得的原料或者可采用文献方法制备的原料可以制备本发明的化合物。这个方案显示本发明代表性化合物的制备。
方案I
Figure A9981570900131
在方案I中，Y、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10同上述定义。
因此，在合适的溶剂系统中，例如苯、乙醇、二氯甲烷、三乙胺，在一种偶联剂例如EEDQ、DEC/HOBT或者DCC/HOBT存在下，于室温下使纤维二糖胺1和苯甲酸衍生物2偶联生成糖苷3。也可以如下制备此糖苷：在合适的溶剂系统中，例如四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈和乙酸乙酯，在有三乙胺存在下，使胺1与取代的酰基氯2偶联生成糖苷3。当R3为硝基时，可如下还原3中的硝基获得苯胺基化合物4：在室温下回流的极性非质子传递溶剂如乙酸乙酯或者极性质子传递溶剂如乙醇或甲醇中，可使用还原剂例如氯化亚锡或铁金属进行还原反应；或者在催化剂如碳载钯存在下，通过催化氢化反应进行还原反应。在非质子传递溶剂如二氯甲烷或者四氢呋喃中，在一种胺碱例如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在-20℃至室温的温度下，使4和酰基氯或者磺酰氯偶合生成目标化合物5。
在室温下回流的甲醇或者氢氧化钠水溶液的甲醇中使用一种碱例如催化性甲醇钠，3或5的乙酸酯基团可以通过水解去除生成化合物6。在乙酸酯基团水解后，在极性非质子传递溶剂例如乙腈或二甲基甲酰胺中，在酸催化剂例如樟脑磺酸或甲苯磺酸存在下，在室温至70℃下，麦芽糖4′和6′位上的羟基可以和苯甲醛二甲缩醛反应生成苯亚甲基衍生物。化合物6的羟基可以于可力丁/四氢呋喃混合物中，在-78℃至室温下选择性地苯甲酰基化生成7。在胺碱例如吡啶或者三乙胺存在下，使用脂酰酐在温度0℃至室温下再酰化生成化合物8。
本发明的化合物用作抗增生剂。下述方法显示以标准药理测试方法评价本发明的代表性化合物，所述测试方法测定所评价化合物抑制平滑肌细胞增生的能力。采用3H胸苷掺入评价化合物对细胞增生的作用
测试早期传代(一般3-7代)的不完全融合状态人类和猪平滑肌细胞。在16mm(24孔)多孔培养板用添加10％胎牛血清和2％抗生素/抗真菌剂的199培养基中进行培养。在开始该试验方案之前，将亚融合细胞置于无血清合成培养基(AIM-V；Gibco)24-48小时。
尽管发现化合物随着预培养愈久愈有效，但是一般在血清剥夺同步的细胞中加入化合物、3H胸苷和血清/生长因子后开始所述方法，并且报告相应的结果。
在各孔中加入稀释50倍的化合物(20μ/孔)，将培养板在5％CO2、37℃下培养24-36小时。开始时用50％乙醇溶解化合物，然后用培养基进行序列稀释。通常评价的化合物浓度为1到100μM。作为对照，常规以所有细胞制品评价浓度为0.1至100μg/ml的二级猪小肠粘膜肝素(钠盐)。
完成测试程序后，将培养板置于冰上，用冰冷磷酸缓冲盐水(PBS)洗三次，以冰冷10％三氯乙酸(TCA)温育30分钟以去除溶解于酸的蛋白。把溶液转移至盛有0.4N盐酸(500μL/瓶，中和氢氧化钠)的闪烁小瓶中，每个孔用水(500μL)冲洗两次，总体积为2mL/瓶。
获得对照和实验样品的一式三份数据。从生长因子或血清刺激的最大刺激增生的细胞获得照数据。从生长因子或血清最大刺激并用化合物处理的细胞获得试验数据。数据以IC50提供在下表1。
表1
实施例化合物 抗猪平滑肌细胞增生的IC50
    1     3.55μM
    2     50μM，40％
    3     50μM，20％
    4     3.11μM
    5     11.67μM
    6     50μM，5％
本发明的化合物可用于治疗或抑制以过度平滑肌增生(平滑肌细胞过度增生)为特征的疾病。所述化合物特别适用于治疗过度增生性血管疾病，所述疾病以平滑肌增生为特征，例如再狭窄，最常见于血管再造手术和移植，例如气囊血管成形术、血管移植手术、冠状动脉分流手术和心脏移植。其他存在不需要的“细胞”性血管增生的疾病状态包括高血压、哮喘和充血性心力衰竭。本发明的化合物也可用作血管生成抑制剂。血管生成(新血管化)即形成新毛细血管的过程，对许多病理过程特别重要，包括慢性炎症和恶性肿瘤。因此本发明化合物可用作抗肿瘤药。
本发明的化合物可以单独配制或者和便于给药的药物载体组方配制，其比例取决于所述化合物的溶解性和化学性质，选定的给药途径和标准药理实践。药物载体可以是固体或者液体。
固体载体可以包括一种或更多种物质，所述物质也可以用作调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂；它也可以是包囊材料。在粉剂中，载体为微粒固体，可以是和微粒活性成分的混合物。在片剂中，所述活性成分按合适比例与具有必要的压缩性质的载体混合，并压成需要的形状和大小。粉剂和片剂优选含最高至99％活性成分。合适的固体载体包括，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点石蜡和离子交换树脂。
液体载体用于制备溶液剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂、酏剂和加压组合物。所述活性成分可以溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体中，例如水、有机溶剂，两者的混合物或者药学上可接受的油或脂肪。液体载体可以含有其他合适的药用添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、助悬剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于口服和胃肠外给药的液体载体的合适实例包括水(部分含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选为羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，例如甘油)和它们的衍生物，卵磷脂(lethicins)和油(例如分级分离的的椰子油和花生油)。对于胃肠外给药，载体也可以是油酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。灭菌液体载体可用于胃肠外给药的灭菌液体形式的组合物。用于加压组合物的液体载体可以是卤代烃或者其他药学上可接受的抛射剂。
灭菌溶液或者悬浮液的液体药用组合物可以通过例如肌内、腹膜内或皮下注射使用。灭菌溶液剂也可以静脉给药。本发明的化合物也可以以液体或者固体组合物形式口服给药。
本发明的化合物可以以常规栓剂形式经直肠或者阴道给药。对于通过鼻内或者支气管内吸入或吹入给药，本发明的化合物可以配制成水溶液或部分水溶液，然后可以以气雾剂形式使用。本发明的化合物也可以通过使用含活性化合物和载体的透皮贴片经皮给药，所述载体对活性化合物呈惰性，对皮肤无毒，使得可以传递所述药物，以通过皮肤系统吸收进入血液。载体可以是多种形式中的任何一种，例如霜剂、软膏、糊剂、凝胶和封闭装置(occlusive device)。所述霜剂和软膏可以是水包油或油包水型的粘稠液体或半固体乳剂。糊剂也适合，所述糊剂包括分散于含所述活性成分的石油或亲水石油的吸收性粉末。许多封闭装置可以用于将所述活性成分释放入血液，例如附带储库的半透膜，所述储库含有活性成分及载体或无载体，或者是含所述活性成分的基质。其他封闭装置见于文献中。
剂量随着使用的特定组合物、给药途径、症状表现的严重程度以及治疗的特定对象而变化。根据标准药理测试方法的结果，设计的胃肠外给药(优选为静脉给药)的活性化合物日剂量为0.1至10mg/kg，设计的每日口服剂量大约高10倍。估计静脉给药急性血管损伤(例如气囊血管成形术或移植手术)之后应该持续大约5-30天，且治疗慢性疾病需更长时间。一般以低于所述化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。然后增加剂量直至达到所述条件下的最佳效果。口服、胃肠外、鼻或支气管内给药的准确剂量将由给药医师根据所治疗个体的情况决定。所述药用组合物最好为单位剂型，例如片剂或者胶囊剂。在这些剂型中，所述组合物细分在含合适数量活性成分的单剂中，所述单位剂型可以是包装的组合物，例如包装粉末、小瓶、安瓿、预先填充的注射器或者含液体的小药囊。所述单位剂型可以是例如胶囊剂或片剂本身，或者它可是包装形式的合适数量的任何这样的组合物。
下面提供了本发明代表性化合物的制备。
                实施例16-氯-N-(7-O-乙酰基-β-D-纤维二糖基)-3-吡啶羧酰胺步骤17-O-乙酰基-1-β-纤维二糖胺
7-O-乙酰基-1-β-纤维二糖胺通过氧化铂还原叠氮化物可以获得，所述叠氮化物按照A.Bertho，Justus Liebigs Ann.Chem.，562，29(1949)的方法制得。步骤26-氯-N-(7-O-乙酰基-β-D-纤维二糖基)-3-吡啶羧酰胺
将一份6-Chloronicitinoyl chloride(0.5g，0.32mmol)加入到搅拌的溶于二氯甲烷(1.5ml)的7-O-乙酰基-1-β-纤维二糖胺(0.20g，03147mmol)和三乙胺(0.064g，0.63mmol)与四氢呋喃(1.5ml)的混合物中。12小时后，反应液用二氯甲烷(10ml)稀释，而且连续用水(5ml)、10％氢氧化钠(5ml)和盐水(10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)及浓缩。通过快速层析(50％-60％EtOAc/石油醚梯度洗脱)得到呈灰白色固体的标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.99(s，3H)，2.01(s，3H)，2.04(s，6H)，2.06(s，3H)，2.10(s，3H)，2.12(s，3H)，3.65-3.69(m，2H)，3.79-3.81(m，2H)，4.06(dd，J＝12.3，2.4，Hz，1H)，4.14-4.18(m，1H)，4.38(dd，J＝12.5，4.6，Hz，1H)，4.50(d，J＝11.6，1H)，4.51(d，J＝7.9，1H)，4.90-4.96(m，2H)，5.07(表观(apparant)t，J＝9.7，1H)，5.15(表观t，J＝9.2，1H)，5.30-5.37(m，4H)，7.04(d，J＝8.6，1H)，7.42(dd，J＝8.3，0.7，Hz 1H)，8.02(dd，J＝8.1，2.6，Hz，2H)8.73(dd，J＝7.4，0.7，Hz 1H)。IR(KBr)3400，1750，1550，1245和1075cm-1，质谱(+ESI)，m/z 775(M＋H)，797(M＋Na)
                      实施例2N-(4’，6’-O-苯亚甲基-β-D-纤维二糖基)-6-氯-烟酰胺步骤16-氯-N-(β-D-纤维二糖基)-烟酰胺
将0.075ml的0.34M甲醇钠溶液加入到6-氯-N-(7-O-β-D-纤维二糖基)-3-吡啶羧酰胺(1040mg，1.34mmol)的甲醇(10ml)液中。搅拌反应物过夜，用Dowex H+树脂淬冷，0.5小时后过滤溶液且真空浓缩得到白色固体的标题化合物，mp193；1H NMR(D2O-d2)δ3.19(t，J＝8.1Hz，1H)，3.25-3.48(m，4H)，3.58-3.62(m，4H)，3.70-3.83(m，3H)，4.40(d，J＝7.9Hz，1H)，5.08(d，J＝9.2Hz 1H)，7.49(d，J＝8.6Hz 1H)，8.09(dd，J＝8.3Hz，2.4Hz，1H)，8.63(d，J＝2.0Hz，1H)。IR(KBr)3375，2900，1660，1575和1060cm-1，质谱(-FAB)，m/e 479(M-H)，797(M＋Na)。C18H25ClN2O11·H2O的计算值：C，43.34；H，5.46；N，5.61。实测值：C，43.48；H，5.55；N，5.47。步骤2N-(4’，6’-O-苯亚甲基-β-D-纤维二糖基)-6-氯-烟酰胺
将在二甲基甲酰胺(6ml)中含6-氯-N-(β-D-纤维二糖基)-烟酰胺(0.33g，0.6863mmol)、苯亚甲基二甲缩醛(0.15ml，1.0mmol)及樟脑磺酸(10mg，0.043)的溶液在70℃加热。4小时后，使反应液冷却至室温，并且用0.5ml的1N氢氧化钠溶液淬冷。浓缩溶液并且通过快速层析(2，5-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化得到呈白色固体的标题化合物，mp230℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.13-3.16(m，1H)，3.34-3.45(m，7H)，3.63-3.75(m，3H)，4.18-4.22(m，1H)，4.15(d，J＝1.5Hz，1H)，4.55(d，J＝7.7Hz，1H)，4.62(表观t，J＝5.8Hz，1H)，4.98(表观t，J＝8.8Hz，1H)，5.19(d，J＝5.3Hz，1H)，5.38(d，J＝4.4Hz，1H)，5.35(d，J＝5.1Hz，1H)，5.59(s，1H)，7.35-7.38(m，3H)，7.42-7.45(m，2H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，8.88(d，J＝2.6Hz，1H)，9.20(d，J＝8.6Hz，1H)。IR(KBr)3400，2900，1650和1075cm-1，质谱(+FAB)，m/e 569(M＋H)。C25H29ClN2O11·1.0H2O的计算值：C，51.16；H，5.32；N，4.77。实测值：C，51.22；H，5.26；N，4.68。
                      实施例32-氯-哌啶-5-羧酸-(6-O-苯甲酰基-4’，6’-O-苯亚甲基-1-去氧-β-D-纤维二糖基)-酰胺
将N-(4’，6’-O-苯亚甲基-β-D-纤维二糖基)-6-氯-烟酰胺(0.22g，0.39mmol)溶于无水四氢呋喃(1.5ml)和无水2，4，6可力丁(1.5ml)的溶液冷却至-40℃ 0.5小时。慢慢加入苯甲酰氯(0.076ml，0.507mmol)，使反应物温热至室温过夜。反应液用乙酸乙酯(30ml)稀释，并且连续用1N HCl(15ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)和盐水(15ml)洗涤。干燥(硫酸镁)并过滤有机层。蒸发并快速层析(2，5-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)得到呈白色固体的标题化合物，mp 260℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.17-3.28(m，1H)，3.35-3.47(m，4H)，3.55(dt，J＝8.8，5.9Hz，1H)，3.64-3.71(m，2H)，3.82-3.86(m，1H)，4.17(dd，J＝10.1，4.2Hz，1H)，4.48(dd，J＝12.1，4.6Hz，1H)，4.57-4.65(m，2H)，4.86(d，J＝3.1Hz，1H)，5.09(表现t，J＝9.0Hz，1H)，5.33(d，J＝5.3Hz，1H)，5.37(d，J＝4.6Hz，1H)，5.50(s，1H)，5.57(d，J＝5.1Hz，1H)，7.35-7.37(m，3H)，7.39-7.42(m，2H)，7.55(t，J＝7.2Hz，2H)，7.63-7.69(m，2H)，7.96(d，J＝8.6Hz，2H)，8.27(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，8.86(d，J＝2.6Hz，1H)，9.22(d，J＝9.0Hz，1H)。IR(KBr)3400，2900，1650，1275和1100cm-1，质谱(-FAB)，m/z 671(M-H)。C32H33ClN2O12·1.0H2O的分析值：C，55.62；H，5.10；N，4.05。实测值：C，55.80；H，4.99；N，4.01。
                  实施例4(2，6-二甲氧基-N-7-O-乙酰基-β-D-纤维二糖基)-3-吡啶羧酰胺
将一份2-乙氧基-N-羰基-1，2-二氢喹啉(0.071g，0.29mmol)加入搅拌的溶于苯-乙醇(1∶1，v/v，4ml)的2，6-二甲氧基nicitinic酸(0.051g，0.26mmol)中。0.5小时后，加入7-O-乙酰基-1-β-纤维二糖胺(0.151g0.24mmol)，将该混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷中。连续用1N盐酸、水、1％的碳酸氢钠和水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩。通过快速层析(40％-60％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化得到呈白色固体的标题化合物，mp127℃；1HMR(CDCl3)δ1.98(s，3H)，1.99(s，3H)，2.01(s，3H)，2.04(s，6H)，2.10(s，3H)，2.12(s，3H)，3.63-3.67(m，1H)，3.80-3.85(m，2H)，3.96(s，3H)3.99-4.07(m.1H)，4.07(s，3H)，4.17(dd，J＝12.6，4.2Hz，1H)，4.37(dd，J＝12.5，4.4Hz，1H)，4.44-4.47(m，1H)，4.51(d，J＝7.9Hz，1H)，4.94(表观t，J＝8.1Hz，1H)，5.03-5.16(m，2H)，5.33(t，J＝9.7Hz，1H)，5.39(t，J＝9.4Hz，1H)9.4Hz，1H)，6.41(d，J＝9.4Hz，1H)，8.34(d，J＝8.3Hz，1H)，8.41(d，J＝8.8Hz，1H)。IR(KBr)3400，2950，1750，1245和1050cm-1，质谱(+FAB)，m/e 801(M＋H)，823(M＋Na)。C34H44ClN2O20·0.5H2O的计算值：C，50.43；H，5.60；N，3.46。实测值：C，50.56；H，5.52；N，3.31.
                  实施例5N-(7-O-乙酰基-β-D-纤维二糖基)-3-氯-4-氟-苯甲酰胺
根据实施例1步骤2的方法制备呈白色固体的标题化合物，mp203-205℃；1H NMR(CDCl3)δ1.99(s，3H)，2.01(s，3H)，2.04(s，6H)，2.05(s，3H)，2.10(s，3H)，2.12(s，3H)，3.64-3.68(m，1H)，3.79-3.80(m，2H)，4.05(dd，J＝12.5，2.0Hz，1H)，4.14-4.19(m，1H)，4.37(dd，J＝12.5，4.4Hz，1H)，4.48-4.53(m，2H)，4.91-4.99(m，2H)，5.07-5.17(M，2H)，5.33(t，J＝9.2Hz，1H)，5.40(t，J＝9.2Hz，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.02-7.07(m，1H)，7.14(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.6，6.1Hz，1H)。IR(KBr)3400，2930，1750，1245和1050cm-1，质谱(-ESI)，m/z 789.9/791.9(M-H)。C33H39ClFNO18的计算值：C，50.04；H，4.96；N，1.77。实测值：C，50.00；H，4.91；N，1.85。
                      实施例6N-(4’，6’-O-苯亚甲基-β-D-纤维二糖基)-2-氯-4-氟-苯甲酰胺步骤1N-(β-D-纤维二糖基)-2-氯-4-氟-苯甲酰胺
根据实施例2步骤1的方法制备呈白色固体的标题化合物，分解mp65℃；1H NMR(CD3OD-d4)δ3.22-3.42(m，5H)，3.51-3.62(m，3H)，3.67(dd，J＝11.9，5.3Hz，1H)，3.83-3.90(m，3H)，4.43(d，J＝7.9Hz，1H)，5.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.12-7.17(m，1H)，7.29(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.6，6.2Hz，1H)，8.53(s，1H)。IR(KBr)3400，2930，1600和1050cm-1，质谱(-FAB)，m/z 496/498(M-H)。步骤2N-(4’，6’-O-苯亚甲基-β-D-纤维二糖基)-2-氯-4-氟-苯甲酰胺
根据实施例2的步骤2的方法制备呈白色固体的标题化合物，mp135-138℃；1H NMR(CD3OD-d4)δ3.34-3.91(m，11H)，4.28-4.31(m，1H)，4.59(d，J＝7.9Hz，1H)，5.09(d，J＝9.2Hz，1H)，5.58(s，1H)，7.16(dt，J＝8.3，2.6Hz，1H)，7.29-7.52(m，4H)，7.60(dd，J＝8.8，5.9Hz，1H)，7.97-7.99(m，3H)。IR(KBr)3400，2900，1550和1075cm-1，质谱(+FAB)，m/e 586(M＋H)，608(M＋Na)。

Claims (14)

1.具有以下结构的式I化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure A9981570900021
其中Y为C或者N；n为0-3；X为
R1和R2各自独立为H、1至6个碳原子的烷基、卤基、乙酰基、
    苯基、CF3、氰基、羟基、硝基、氨基、1至6个碳原子的
    烷氧基或者1至6个碳原子的烷氧基腈；
R3为H、2至6碳个原子的酰胺或者1至6个碳原子的烷氧基；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立为H、1至6个碳原子的酰基、R1
    和R2取代的苄基；或者R1和R2取代的苯甲酰基；
R9和R10各自独立为1至6个碳原子的酰基或者麦芽糖4′和6′位
    的R9和R10基团可以一起形成一环状缩醛，该环状缩醛可以
    被下列基团取代：1至6个碳原子的烷基、两个各具有1至6
    个碳原子的烷基、R1取代的吡啶、R1取代的苯基、R1取代
    的苄基、R1取代的2-苯乙基或者R1取代的3-苯丙基。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：n为0-1；R1和R2各自独立为H、卤素、CF3、羟基、硝基、氨基、甲氧基、丁
氧基或丁氧基腈；R3为H、乙酰胺或甲氧基；R4、R5、R6、R7和R8各自独立为H、1至6个碳原子的酰基苯甲酰基；R9和R10各自独立为1至6个碳原子的酰基，或者麦芽糖4′和6′位的
R9和R10基团一起形成苯亚甲基环。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中：n为0；R1和R2各自独立为氢或卤素；R3为氢。
4.权利要求1的化合物，它是6-氯-N-(7-O-乙酰基-β-D-纤维二糖基)-3-吡啶羧酰胺或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，它是n-(4’，6’-O-苯亚甲基-β-D-纤维二糖基)-6-氯-烟酰胺或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，它是2-氯-哌啶-5-羧酸-(6-O-苯甲酰基-4’，6’-O-苯亚甲基-1-去氧-β-D-纤维二糖基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，它是(2，6-二甲氧基-N-7-O-乙酰基-β-D-纤维二糖基)-3-吡啶羧酰胺或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1的化合物，它是N-(7-O-乙酰基-β-D-纤维二糖基)-3-氯-4-氟-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1的化合物，它是N-(4’，6’-O-苯亚甲基-β-D-纤维二糖基)-2-氯-4-氟-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
10.一种治疗或抑制其需要的哺乳动物过度增生性血管疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述结构为：
Figure A9981570900031
其中：Y为C或N；n为0-3；X为
Figure A9981570900041
R1和R2各自独立为H、1至6个碳原子的烷基、卤基、乙酰基、
    苯基、CF3、氰基、羟基、硝基、氨基、1至6个碳原子的烷
    氧基或者1至6个碳原子的烷氧基腈；
R3为H、2至6碳个原子的酰胺或者1至6个碳原子的烷氧基；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立为H、1至6个碳原子的酰基、R1
    和R2取代的苄基；或者R1和R2取代的苯甲酰基；
R9和R10各自独立为1至6个碳原子的酰基或者麦芽糖4′和6′位
    的R9和R10基团可以一起形成一环状缩醛，该环状缩醛可以
    被下列基团取代：1至6个碳原子的烷基、两个各具有1至6
    个碳原子的烷基、R1取代的吡啶、R1取代的苯基、R1取代
    的苄基、R1取代的2-苯乙基或者R1取代的3-苯丙基。
11.一种治疗或抑制其需要哺乳动物再狭窄的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述结构为：
Figure A9981570900042
其中：其中Y为C或N；n为0-3；X为
Figure A9981570900051
R1和R2各自独立为H、1至6个碳原子的烷基、卤基、乙酰基、
    苯基、CF3、氰基、羟基、硝基、氨基、1至6个碳原子的
    烷氧基或者1至6个碳原子的烷氧基腈；
R3为H、2至6碳个原子的酰胺或者1至6个碳原子的烷氧基；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立为H、1至6个碳原子的酰基、R1
    和R2取代的苄基；或者R1和R2取代的苯甲酰基；
R9和R10各自独立为1至6个碳原子的酰基或者麦芽糖4′和6′位
    的R9和R10基团可以一起形成一环状缩醛，该环状缩醛可以
    被下列基团取代：1至6个碳原子的烷基、两个各具有1至6
    个碳原子的烷基、R1取代的吡啶、R1取代的苯基、R1取代
    的苄基、R1取代的2-苯乙基或者R1取代的3-苯丙基。
12.根据权利要求11的方法，其中所述再狭窄由血管成形术、血管再造手术或者器官或者组织移植引起。
13.一种抑制其需要哺乳动物恶性肿瘤、肉瘤或赘生组织中血管形成的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述结构为：
Figure A9981570900052
其中：其中Y为C或N；n为0-3；X为             
R1和R2各自独立为H、1至6个碳原子的烷基、卤基、乙酰基、
    苯基、CF3、氰基、羟基、硝基、氨基、1至6个碳原子的
    烷氧基或者1至6个碳原子的烷氧基腈；
R3为H、2至6碳个原子的酰胺或者1至6个碳原子的烷氧基；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立为H、1至6个碳原子的酰基、R1
    和R2取代的苄基；或者R1和R2取代的苯甲酰基；
R9和R10各自独立为1至6个碳原子的酰基或者麦芽糖4′和6′位
    的R9和R10基团可以一起形成一环状缩醛，该环状缩醛可以
    被下列基团取代：1至6个碳原子的烷基、两个各具有1至6
    个碳原子的烷基、R1取代的吡啶、R1取代的苯基、R1取代
    的苄基、R1取代的2-苯乙基或者R1取代的3-苯丙基。
14.一种药用组合物，它包含具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药物载体，所述结构为：
Figure A9981570900062
其中：Y为C或N；n为0-3；X为
R1和R2各自独立为H、1至6个碳原子的烷基、卤基、乙酰基、
    苯基、CF3、氰基、羟基、硝基、氨基、1至6个碳原子的
    烷氧基或者1至6个碳原子的烷氧基腈；
R3为H、2至6碳个原子的酰胺或者1至6个碳原子的烷氧基；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立为H、1至6个碳原子的酰基、R1
    和R2取代的苄基；或者R1和R2取代的苯甲酰基；
R9和R10各自独立为1至6个碳原子的酰基或者麦芽糖4′和6′位
    的R9和R10基团可以一起形成一环状缩醛，该环状缩醛可以
    被下列基团取代：1至6个碳原子的烷基、两个各具有1至6
    个碳原子的烷基、R1取代的吡啶、R1取代的苯基、R1取代
    的苄基、R1取代的2-苯乙基或者R1取代的3-苯丙基。
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