DE69512081T2

DE69512081T2 - Acylierte benzyl-glykosiden als inhibitoren zur glatten-muskelzellen-proliferation

Info

Publication number: DE69512081T2
Application number: DE69512081T
Authority: DE
Inventors: John Ellingboe; Thomas Nguyen
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1994-11-07
Filing date: 1995-11-03
Publication date: 2000-02-03
Anticipated expiration: 2015-11-04
Also published as: WO1996014325A1; NZ296037A; FI971934A0; JPH10508610A; EP0791004A1; AU703338B2; EP0791004B1; GR3031731T3; MX9702966A; IL115745A; IL115745A0; FI971934A; CA2204530A1; BR9509586A; ES2136314T3; DK0791004T3; HUT77757A; DE69512081D1; ATE184283T1; AU3935395A

Description

Diese Brfindung betrifft acylierte Benzylglycoside. Insbesondere betrifft diese Erfindung neuartige acylierte Benzylglycoside und ihre Verwendung als Glattmuskelzellen- Proliferationshemmer und als therapeutische Zusammensetzungen zum Behandeln von Erkrankungen und Zuständen, welche durch überschießende Glattmuskel-Proliferation gekennzeichnet sind, wie Restenose.

Hintergrund der Erfindung

Alle Formen vaskulärer Wiederherstellung, wie Angioplastie und Venenbeipaß-Verfahren, bewirkten eine Reaktion auf Verletzung, die schließlich zu Glattmuskelzellen(SMC)-Proliferation und nachfolgend zu Ablagerung von übermäßigen Mengen an extrazellulärer Gewebeschicht führt (Clowes, A. W.; Reidy, M. A. J. Vasc. Surg 1991, 13, 885). Diese Vorkommnisse sind auch zentrale Prozesse in der Pathogenese von Atherosklerose (Raines E. W.; Ross R. Br. Heart J. 1993, 69 (Beilage), 5 30), ebenso wie Transplant-Arteriosklerose (Isik, F. F.; McDonald, T. O.; Ferguson, M.; Yamanaka, E.; Gordon Am. J. Pathol. 1992, 141, 1139). Im Fall von Restenose als Folge von Angioplastie sind klinisch relevante Lösungen zum Kontrollieren von SMC-Proliferation durch pharmakologische Intervention bis heute schwer faßbar geblieben (Herrman, J. P. R.; Hermans, W. R. M.; Vos, J.; Serruys P. W. Drugs 1993, 4, 18 und 249). Jede erfolgreiche Annäherung an selektive SMC-Proliferationshemmung darf endotheliale Zellreparatur oder die normale Proliferation und Funktion anderer Zellen nicht störend beeinflussen (Weissberg, P. L.; Grainger, D. J.; Shanahan C. M.; Metcalfe, J. C. Cardiovascular Res. 1993, 27, 1191).
Die Glucosaminoglykane Heparin und Heparan-Sulfat sind endogene Hemmer von SMC-Proliferation, sind jedoch in der Lage, endotheliales Zellwachstum zu fördern (Castellot, J. J. Jr.; Wright, T. C.; Karnovsky, M. J. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1987, 13, 489). Indes kann der volle klinische Nutzen von Heparin, Heparinfragmenten, chemisch modifiziertem Heparin, Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht und anderen Heparin nachahmenden anionischen Polysacchariden beeinträchtigt werden auf Grund anderer pharmakologischer Fähigkeiten (insbesondere übermäßiges Bluten, entstehend aus Antigerinnungswirkungen), gepaart mit Heterogenität der verschiedenen Präparate (Borman, S. Chemical and Engineering News, 1993, 28. Juni, 27). Da die Antigerinnungsirkungen viele dieser Wirkstoffe unabhängig von SMC-antiproliferativer Wirksamkeit sind, wäre es zu erwarten, daß Wirkstoffe, welche in ihrer Zusammensetzung homogener und von umgrenzterer molekularer Struktur sind, ein wünschenswerteres Profil mit weniger Nebeneffekten, die mit den vorher erwähnten anionischen Polysacchariden assoziiert werden, aufweisen würden. In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde die Entfernung von Sulfat-Gruppen als Antigerinnungswirksamkeit senkend, aber Antiproliferationswirksamkeit nicht beeinflussend befunden.

Stand der Technik

Beta-Cyclodextrintetradecasulfat ist als ein Glattmuskelzellen-Proliferationshemmer und als ein wirksamer Hemmer von Restenose beschrieben worden (Reilly, C. F.; Fujita, T.; McFall, R. C.; Stabilito, I. I.; Wai-si E.; Johnson, R. G. Drug Development Research 1993, 29, 137). US 5019562 offenbart anionische Derivate von Cyclodextrinen zur Behandlung pathologischer Zustände, assoziiert mit unerwünschtem Zell- oder Gewebewachstum. WO 93/09790 offenbart antiproliferative polyanionische Derivate von Cyclodextrinen, die zumindest 2 anionische Reste pro Kohlenhydratreste tragen. Meinetsberger (EP 312087 A2 und EP 312086 A2) beschreibt die antithrombotischen und anticoagulatorischen Eigenschaften von sulfatierten Bis-Aldonsäureamiden. US 4431637 offenbart polysulfatierte Phenolglycoside als Modulatoren des Komplementsystems. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von dem gesamten Stand der Technik dadurch, daß die Verbindungen (a) Benzylglycoside sind, welche keine strukturelle Ähnlichkeit mit Heparin, sulfatierten Cyclodextrinen oder sulfatierten Lactobionsäuredimeren aufweisen, (b) nicht mehr als 2 benachbarte Zuckerreste (Dimer) enthalten, (c) von eingegrenzter Struktur sind, (d) und nicht sulfatiert sind.
Zehavi, U.; Herchman, M. Carbohyd. Res. 1986, 151, 371, offenbart 4-Carboxy-2-nitrabenzyl 4-O-α-D-Glucopyranosyl-β-D- glucopyranosid, welches zu Studienzwecken an ein Polymer gebunden ist, als einen Akzeptor in der Glycogen-Synthase-Reaktion. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von denen der Zehavi-Offenbarung dadurch, daß (a) die Substituenten an den Benzyl-Gruppen unterschiedlich sind und (b) die Verwendung (Glattmuskel-Antiprolieration) unterschiedlich ist.

Beschreibung der Erfindung

Diese Erfindung beschreibt die Zusammensetzung und den Gebrauch von acylierten Benzylglycosiden der Formel I:
wo X bedeutet
R¹ bedeutet H, Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, CF&sub3;, CN, NO2 oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R² bedeutet H, eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl oder substituiertes Phenylsulfonyl mit NOz; und
R³ bedeutet H oder eine ACyl-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, Alkylsulfonyl mit 1 bis C Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl oder substituiertes Phenylsulfonyl;
R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R², R&sup8; und R&sup9; bedeuten jeweils unabhängig eine Aayl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und
R¹&sup0; und R¹¹ bedeuten jeweils unabhängig eine Acyl-Gruppe mit bis 6 Kohlenstoffatomen, oder die R¹&sup0;- und R¹¹-Gruppen an den 4'- und 6'-Positionen der Maltose oder den 4- und 6-Positionen der Glucose bilden eine Isopropyliden-Gruppe;
Vorzugsweise bedeutet R3H, eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Henzoyl, Benzoyl substituiert mit NH&sub2;, NO&sub2;, CN, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin; C&sub6;-Alkoxy, C&sub2;-C&sub1;&sub5;-ACylamino, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6;-Rlkansulfonylamino, Acetyl(methansulfonyl)amino, Halogen, oder OH, Phenylsulfonyl oder Phenylsulfonyl substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Acylamino, NO&sub2;, CN, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonylamino, ACetyl(methansulfonyl)amino, OH oder Halogen, worin das substi tuierte Benzoyl oder das substituierte Phenylsulfonyl durch ein oder mehr der aufgelisteten Substituenten substituiert werden kann, welche gleich oder unterschiedlich sein können. Ein bevorzugter Kennwert von R&sup4; ist Phenylsulfonyl, substituiert mit NO&sub2;.
Ein bevorzugterer Aspekt oder Ausführungsform dieser Erfindung sind die Verbindungen der Formel I
wo X bedeutet
R¹ bedeutet H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R² bedeutet H, eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl oder 4-Nitrophenylsulfonyl; und
R³ bedeutet H, eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Benzoyl substituiert mit Nitro, Amino, Acetamido, 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzamido, Cyano oder Carbomethoxy-Gruppe, Alkylsulfonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl oder Phenylsulfonyl substituiert mit Methansulfonylamino, Cyano, Trifluormethyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Chlor oder Nitro-Gruppe, worin das substituierte Benzoyl oder das substituierte Phenylsulfonyl durch ein oder mehr der aufgelisteten Substituenten substituiert werden können, welche gleich oder unterschiedlich sein können.
R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; bedeuten jeweils unabhängig eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und
R¹&sup0; und R¹¹ bedeuten jeweils unabhängig eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder die R¹&sup0;- und R¹¹-Gruppen an den 4'- und 6'-Positionen der Maltose oder den 4- und 6-Positionen der Glucose bilden eine Isopropyliden-Gruppe;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung sind:
N-[2-Methyl-5-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxymethyl)phenyl]-3-nitrobenzamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
3-Amino-N-[2-methyl-5-(2,3,4,6-tetra-O-agetyl-β-D-glucopyranosyloxymethyl)phenyl]benzamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-(Hepta-O-acetyl-β-maltosyloxymethyl)-2-methylphenylamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-[5-(Hepta-O-actyl--D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-3- nitrobenzamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-3- aminobenzamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
3-Acetylamino-N-[5-(hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2- methylphenyl]-benzamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-{3-[2-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-6-methylphenylcarbamoyl]phenyl)-3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-3- cyanobenzamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-5- nitroisophthalamidsäuremethylester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-[5-(Hepta-O-acetyl--D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]- acetamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosylaxymethyl)-2-methylphenyl]- propionamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
Valeriansäure-N-[5-(hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2- methylphenyl)amid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-[5-(Hepta-O-acetyl--D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-2,2- dimethyl-propionamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
Cyclopropancarbonsaure-N-[5-(hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]amid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
Cyclopentancarbonsäure-N-[5-(hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]amid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-3- cyclopentyl-propionamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- (methansulfanylamina)benzolsulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-[5-(Hepta-O-aceyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- cyanobenzolsulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- trifluormethyl-benzolsulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-3- trifluormethyl-benzolsulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-2- trifluormethyl-benzolsulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-3- (methansulfonylamino)benzolsulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maitosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- methoxy-benzolsulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-[5-(Hepta-O-acetyl--D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- methylbenzolsulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- chlorbenzolsulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- chlor-3-nitrobenzolsulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]- methansulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; Butan-1-sulfonsäure-N-[5-(hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)- 2-methylphenyl]amid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
4-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenylaminhydrochlorid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-[4-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- (methansulfonylamina)benzolsulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-[4-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- nitro-N-(4-nitrophenylsulfonyl)benzolsulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-Acetyl-4-[acetyl(methansulfonyl)amino]-N-[5-(4',6'-Oisopropylidin-2,2',3,3',6-penta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)- 2-methylphenyl]benzolsulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-Propionyl-4-[propionyl(methansulfonyl)amino]-N-[5-(hepta-Opropionyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]benzolsulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

Verfahren der Erfindung

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß dem allgemeinen Ablauf der Umsetzungen, umrissen in den Schemata unten, hergestellt werden: Schema I
wo R¹ R² und R³ wie oben definiert sind.
Demgemäß wird Maltosylbromid 1 gekoppelt mit einem Benzylalkohol 2 in Anwesenheit eines Katalysators, wie Quecksilberdibromid, Quecksilberdicyamid, Silhertriflat oder Silberperchlorat in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Ether, Toluol oder Nitromethan, bei Temperaturen, die von -48ºC bis Rückfluß reichen, um Glycosid 3 zu erbringen. Reduktion der Nitro-Gruppe von 3 kann mit einem Reduktionsmittel wie Zinndichlorid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Ethylacetat bei Raumtemperatur oder Rückfluß erreicht werden, oder durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators wie Palladium auf Kohlenstoff ergibt eine Anilinoverbindung 4. Koppeln von 4 mit einem Säurechlorid oder Sulfonylchlorid kann in Anwesenheit einer Aminbase wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran vervollständigt werden bei Temperaturen, die von -20ºC bis Raumtemperatur reichen, erbringt die Zielverbindung 5. Der gleiche Umsetzungsablauf kann bei Ausgehen von Bromglucosetetraacetat verwendet werden, um die Glucose analog zu 5 zu erbringen. Schema II
Wie in Schema II veranschaulicht, worin R¹ R² und R³ wie oben definiert sind und R¹² eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, können die Acetat-Gruppen von 5 ersetzt werden durch Hydrolyse mit einer Base wie Natriummethaxid in Methanol oder wäßrigem Natriumhydroxid in Methanol bei Raumtemperatur bis Rückfluß, um 6 zu erbringen, und Reacylierung mit einem Acyl-Anhydrid in Anwesenheit einer Aminbase wie Pyridin bei Temperaturen, die von 0ºC bis Raumtemperatur reichen, um 7 zu erbringen. Alternativ können nach Hydrolyse der Acetat-Gruppen die 4- und 6-Hydroxy-Gruppen von Glucose oder die 4'- und 6'-Hydroxy-Gruppen von Maltose mit Dimethoxypropan in Anwesenheit eines Säurekatalysators wie Camphersulfonsäure, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril, bei Raumtemperatur umgesetzt werden, um ein Isopropyliden-Derivat 8 zu erbringen.
Diese Erfindung richtet sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend acylierte Benzylglycoside, entweder allein oder in Verbindung mit Arzneimittelträgern (also pharmazeutisch annehmbaren Substanzen ohne pharmakologische Wirkung). Solche Zusammensetzungen sind nützlich bei Krankheiten oder Zuständen, gekennzeichnet durch überschießende Glattmuskelzellen- Proliferation, die am häufigsten durch vaskuläre rekonstruktive Chirurgie und Transplantation entsteht, zum Beispiel Ballon- Angioplastie, vaskuläre Gewebeverpflanzungschirurgie, koronare Arterienbeipaßchirurgie und Herztransplantation. Anders Krankheitszustände, bei welchen es ungewollte vaskuläre Proliferation gibt schließen ein Hypertonie, Asthma und kongestives Herzversagen. Die Verbindungen der Erfindung sind demgemäß nützlich zum Behandeln dieser Krankheiten und Zustände.
Die Verbindungen dieser Erfindung können systemisch verabreicht werden, zum Beispiel durch intravenöse Injektion, typischerweise reichend von 0,1 bis 10 mg/kg/h über 5-30 Tage, oder durch subkutane Injektion bei niedrigerer Dosis, durch orale Verabreichung bei höherer Dosis als intravenöser Injektion. Örtliche Abgabe der Verbindungen dieser Erfindung kann ebenfalls erreicht werden durch transmembrane, transdermale oder andere örtliche Verabreichungswege, unter Verwendung angemessener kontinuierlicher Abgabevorrichtungen wie Trägermatrix, wo anwendbar. Die Zusammensetzungen der Erfindung können mit herkömmlichen Arzneimittelträgern wie einem Füllstoff, einem Aufschlußmittel, einem Bindemittel, einem Schmierstoff, einem Geschmacksstoff und ähnlichem formuliert werden. Diese werden auf herkömmliche Weise formuliert. Es versteht sich, daß die Verbindungen dieser Erfindung in jeder für den speziellen Empfänger wirkungsvollen Weise und Konzentration verabreicht werden können. Die Art der Abgabe und Zusammensetzung und Konzentration der pharmazeutischen Dosis wird auf individueller Basis durch den Arzt oder anderes, den Empfänger behandelndes erfahrenes medizinisches Fachpersonal bestimmt.

Wirkungen auf Zell-Proliferation

A. Zell-Herkunft

Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Glattmuskelzellen-Proliferation zu hemmen, wurde unter Verwendung isolierter Aortazellen festgestellt. Schweine-Aorten wurden vom örtlichen Schlachthoferhalten und während dem Transport eisgekühlt. Die Aorta wurde gewissenhaft von Fettgewebe gesäubert und in steriler Phosphat gepufferter Kochsalzlösung mit 2% Antibiotikum/Antimykotikum (Gibco Katalog u 600-5240 AG) gespült. Das Gewebe wurde dann in 10-15 ml "Enzym-Gemisch", enthaltend Kollagenase Typ I, 165 U/ml; Elastase Typ III, 15 U/ml; BSA, 2 mg/ml und Sojabohnen-Trypsin-Hemmer, 0,35 mg/ml digeriert, gefolgt von Inkubation bei 37ºC unter 5% CO&sub2; für 10-15 min. Nach dieser Behandlung wurde die äußere Oberflächen-Adventitia mühelos durch Schälen mit Pinzette entfernt. Die Aorta wurde dann in Längsrichtung geschnitten und aufgeklappt, und die endotheliale Schicht wurde durch Schaben entfernt.
Die mittlere Zellschicht wurde in Enzymlösung gespült und in einer neuen 100 mm Schale mit 10 ml Enzymlösung plaziert. Die Aorta wurde unter Verwendung einer feinen Schere zerkleinert und für 2-3 h bei 37ºC in 30 ml frischer Enzymlösung digeriert. Nach Digerieren wurde das Gewebe unter Verwendung einer sterilen Pasteur-Pipette mit einer feuerpolierten Spitze oder einer Eppendorf-Pipette mit einer 200-1000 uL sterilen Pipettenspitze homogenisiert. Die Suspension wurde dann für 10 Minuten bei 8000 U/min zentrifugiert und das Pellet wurde in 4-6 ml frischem Medium suspendiert und auf 4-6 100 mm Kalben mit belüfteten Deckeln plattiert. Die Zellen durften zur Konfluenz wachsen und wurden unter Verwendung von 0,25% Trypsin gesplittet. Zellen wurden nach Reinheit und Gesamtqualität unter Verwendung von Antikörpern zu SMC-Actin bewertet.

B. Untersuchung der Wirkungen von Verbindungen auf Zell- Proliferation unter Verwendung von ³H Thyxnidin-Aufnahme

Zellen wurden in früher Passage (im allgemeinen Passage 3-7) bei sub-konfluenten Bedingungen getestet. Kulturen wurden in 16 nun (24 Mulden) Kulturschalen mit mehreren Mulden in Medium 199, ergänzt durch 10% fötales Bovin-Serum und 2% Antibiotikum/- Antimykotikum wachsen gelassen. Bei Sub-Konfluenz wurden die Zellen in einem definierten Serum freien Medium (AIM-V; Gibco) 24-48 h lang vor Initiieren des Versuchsprotokolls plaziert.
Obwohl Verbindungen als wirksamer mit längeren Pre-Inkubationen befunden wurden, wurden im allgemeinen Versuche mit der Zugabe von Verbindung initiiert, ³H-Thymidin und Serum/Wachstumsfaktor zu Serum entzogen synchronisierte Zellen und Ergebnisse werden in dieser Erfindung entsprechend berichtet.
Verbindungen wurden jeder Mulde bei 50-facher Verdünnung (20 uL/Mulde) zugegeben und die Platten wurden für 24-36 h bei 37ºC in 5% CO&sub2; inkubiert. Verbindungen wurden ursprünglich in 50% Ethanol gelöst und seriell in Medien verdünnt. Verbindungen wurden routinemäßig bei Konzentrationen von 1 bis 100 uM erprobt. Als Kontrolle wurde Grad II Schweinedarm-Mukasal-Heparin (Natriumsalz) von Sigma (H-7005) routinemäßig in allen Zellpräparaten bei Konzentrationen von 0,1 bis 100 ug/ml erprobt.
Bei der Beendigung der Versuche wurden Platten auf Eis gesetzt, drei Mal mit eiskalter Phosphat gepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen und in eiskalter 10% Trichloressigsäure (TCA) 30 Minuten lang inkubiert, um säurelösliche Proteine zu entfernen. Lösung wurde auf Szintillationsampullen, enthaltend 0,4 N HCL (500 uL/Ampulle um NaOH zu neutralisieren), übertragen und jede Mulde wurde zwei Mal mit Wasser (500 uL) gespült, für ein Gesamtvolumen von 2 ml/Ampulle.
Werte wurden in dreifacher Ausführung für sowohl Kontroll- als auch Versuchsproben erhalten. Kontroll (100%)-werte wurden von maximal stimulierten Zellen erhalten, als das Ergebnis von Wachstumsfaktor- oder Serumstimulation. Versuchswerte wurden von maximal mit Wachstumsfaktor oder Serum stimulierten und mit Verbindung behandelten Zellen erhalten. Werte wurden ausgedrückt als ein Prozent von Kontrolle, von welchen eine Prozent-Hemmung oder IC&sub5;&sub0; bestimmt werden kannte. Ergebnisse für die Verbindungen der Beispiele 1-33 für Serum stimulierte Tests werden in Tabelle I unten berichtet.
Visuell wurden alle Zellen als hohe Grade an allen Verbindungen ziemlich gut tolerierend befunden, jedoch um sicherzustellen, daß keine Tozizität vorhanden war, wurde Cytotoxizität von Verbindungen unter Verwendung einer kommerziellen Modifikation vom MTT-(3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliumbromid)-test untersucht. Zellen wurden kurz wieder in 24- Mulden-Platten auf 70-80% Konfluenz wachsen gelassen, und wie zuvor wurde Serum für 24-48 h vor Initiierung des Versuohsprotokolls entzogen. Um sicherzustellen, daß der MTT-Test eher Toxizität als Proliferation überwachte, wurden Zellen mit 100 ug/ml Droge in frischem Medium ohne Serum für 24 h bei 37ºC in einem angefeuchteten CO&sub2;-Inkubator inkubiert. Bei Beendigung der Verbindungsbehandlung wurde MTT-(3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]- 2,5-diphenyltetrazoliumbromid)-indikatorfarbe für 4 h bei 37ºC zugegeben. Zellen wurden dann lysiert und Aliquoten von jeder Mulde wurden auf eine 96-Mulden-Platte für Analyse übertragen. Absorptionsmaß bei 578 nm Wellenlänge mit einer Referenz-Wellenlänge von 630 nm wurde unter Verwendung eines ELISA-Plattenlesers aufgezeichnet. Brgebnisse wurden bestimmt als Prozent lebensfähig bei Verwendung keiner Droge (100% lebensfähig) und Pre-Solubilisations (0% lebensfähig)-Standards. Die Verbindungen von Beispielen 3, 6, 11, 12, 14, 15, 16 und 17 wiesen keine Toxizität bei bis zu 100 ug/ml auf.

Antikoagulanzwirksamkeit

Die. Antigerinnungswirksamkeit der Verbindungen dieser Erfindung wurde in einem Partial-Thromboplastin-Zeit(APTT)-Test bei Verwendung von normalem menschlichen Plasma, gesammelt von 5 Spendern gemäß dem Verfahren von Fenichel et. al. (Clin. Chem. 1964, 10, 69) bewertet. Ein BBL Fibrometer-Automatik-Präzisions- Koagulationszeitmesser, verwendend eine 0,3 ml Probe, wurde eingesetzt. Ein Ellagsäure aktiviertes Partial-Thrombaplastin wurde für diese Versuche verwendet. Dieses Reagenz wurde zu menschlichem Gitrat-Plasma, äquilibriert bei 37ºC in einer Plastikmulde in dem Gerinnungszeitmesser, zugegeben. Calcium bei 37ºC wurde zugegeben, der Gerinnungszeitmesser wurde gestartet und die Zeit für Fibringerinnungsbildung (in Sekunden) wurde aufgezeichnet. Die Wirkung der Verbindungen, zugegeben zu Plasma, über eine Konzentration von 12,5-200 ug/ml wurde bestimmt. Jedem Plasma, welches nach 240 Sekunden nicht gerann, wurde eine Gerinnungszeit von 240 Sekunden zugewiesen. Ein unfraktonierter Heparin-Komparator wurde über die Konzentrationsbandbreite von 1,25-10 ug/ml verwendet. Gerinnungstests bei allen Konzentrationen wurden dreifach ausgeführt. Analyse von Varianz für ein randomisiertes Blockdesign wurde verwendet, um die Signifikanz von in den Gerinnungszeiten beobachteten Unterschieden zu bestimmen. Die Verbindungen dieser Erfindung zeigten keine Antikoagulations-Wirksamkeit bei Konzentrationen bis zu 200 ug/ml. Tabelle I Glattmuskel-Antiproliferationswirksamkeit und Antikoagulationswirksamkeit Tabelle 1 fortgesetzt
Die Verbindungen der Beispiele 3, 11, 12 und 17 wiesen keine Antikoagulanzwirksamkeit auf (APTT-Test).
Bestimmte Verfahren werden in den folgenden Beispielen beschrieben. Diese Beispiele werden gegeben, um die Brfindung zu veranschaulichen und sollen nicht als die Brfindung, dargelegt in den angehängten Ansprüchen, einschränkend ausgelegt werden.

Beispiel 1

N-[2-Methyl-5-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxymethyl)phenyl]-3-nitrobenzamid

Schritt 1

N-(5-Hydroxymethyl-2-methylphenyl)-3-nitrobenzamid

Zu einem gerührten, gekühlten (0ºC) Gemisch aus 3-Amino-4- methylbenzylalkohal (10,0 g, 0,072 mol) und Pyridin (5,8 g, 0,072 mol) in THF (100 ml) wurde 3-Nitrobenzoylchlorid (13,5 g, 0,072 mal) zugegeben. Nach 2 h wurde das Gemisch konzentriert, in Wasser suspendiert und filtriert, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Trituration mit heißem EtOH ergab 18,8 g (90%) Produkt als ein weißer Feststoff, Fp 198-2030ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,20 (s, 3H), 4,46 (s, 2 H), 7,12 (dd, J = 7,8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,41 (m, 2 H), 8,78 (s, 1H), 10,26 (s, 1H).

Schritt 2

Ein Gemisch aus N-(5-Hydroxymethyl-2-methylphenyl)-3-nitrobenzamid (20,0 g, 0,034 mol), HgBr&sub2; (20,0 g, 0,041 mol), Hg(CN)&sub2; (15,0 g, 0,058 mol) und α-D-Glucapyranasyibromidtetraacetat (17,2 g, 0,042 mal) in Nitromethan (200 ml) wurde unter Rückfluß für 4 h erhitzt. 2,0 M KBr wurde zugegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und mit EtOAc extrahiert. Die gemischten Extrakte wurden mit gesättigtem wässerigen NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, um 12,0 g (56%) Produkt als ein brauner Schaum zu ergeben; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) 6 2,00 (m, 12H), 2,21 (s, 3H), 4,00 (m, 2H), 4,20 (dd, J = 12,4, 5,0 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,82 (m, 4 H), 5,21 (t, J = 9,3Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,42 (m, 2 H), 8,80 (s, 1H), 10,60 (s, 1H).

Beispiel 2

3-Amino-N-[2-methyl-5-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxyethyl)phenyl]benzamid

Eine Lösung aus N-[2-Methyl-5-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyloxymethyl)phenyl]-3-nitrobenzamid (2,0 g, 3,244 mmol), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, in MeOH (15 ml) wurde über 10% Pd/C (1,0 g) bei atmosphärischem Druck für 18 h hydriert. Das Gemisch wurde durch Solka-Floc filtriert und das Filtrat wurde konzentriert. Reinigung durch Blitz-Chromatographie (1% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) ergab 1,30 g (68%) Produkt als ein weißer Feststoff, Fp 94-96ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,00 (m, 12H), 2, 21 (s, 3H), 4,03 (m, 1H), 4,06 (d, J = 2,3Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 12,4, 5,0 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,90 (m, 3H), 5,27 (t, 21 = 9,3Hz, 1H), 5,28 (s, 2 H), 6,72 (m, 1H), 7,10 (m, 4 H), 7,23 (d, 21 = 7,9 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 1,45 Hz, 1H), 9,63 (s, 1H).

Beispiel 3

5-(Hepta-O-acetyl-β-maltosyloxymethyl)-2-methylphenylamin

Schritt 1

5-(Hepta-O-acetyl-β-maltosyloxymethyl)-2-methyl-1-nitrobenzol

Zu einem Gemisch aus 4-Methyl-3-nitrobenzylalkohol (4,0 g, 24,0 mmol) und Acetobromo-α-maltose (20,0 g, 29,0 mmol) in CH&sub3;NO&sub2; (60 ml) wurde Hg(CN)&sub2; (6,15 g, 24,0 mmol) und HgBr&sub2; (6,91 g, 19,0 mmol) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde Kochsalzlösung zugegeben und das Gemisch 20 min lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Reinigung durch Blitz-Chromatographie (1 : 2 und 1 : 1 EtOAc/Petrolether) und Rechromatographie unter Verwendung von Ether/Petrolether (3 : 1, dann 4 : 1, dann 100 : 0) ergab 7.97 g der Titelverbindung als ein farbloser Feststoff; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,00 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,65-3,71 (m, 1H), 3,9-4,1 (m, 3H), 4,2-4,3 (m, 2H), 4,54 (dd, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,8-5,0 (m, 3H), 5,06 (t, 1H), 5,25 (t, 1H), 5,25 (t, 1H), 5,36 (t, 1H), 5,42 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,92 (s, 1H).

Schritt 2

5-(Hepta-O-acetyl-β-maltosyloxymethyl)-2-methylphenylamin

Verfahren A: Ein Gemisch aus 5-(Hepta-O-acetyl-β-maltosyloxymethyl)-2-methyl-1-nitrobenzol (4,0 g, 5,1 mmol) und SnCl&sub2; H&sub2;O (8,00 g, 35,0 mmol) in EtOAc (100 ml) wurde unter Rückfluß für 2 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und gesättigtes wässeriges NaHCO&sub3; wurde zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren wurde das Gemisch mit CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) verdünnt und durch Solka-Floc filtriert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Reinigung durch Blitz-Chromatographie (EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2;, 1 : 5, dann 1 : 4, dann 1 : 2, dann 1 : 1) ergab 3,42 g (89%) 5-(Hepta-O-acetyl-β-maltosyloxymethyl)-2-methylphenylamin als ein farbloser Schaum; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,99 (s, 6 H), 2,00 (s, 3H), 2,03 (s, 6 H), 2,11 (s, 3H), 2,17 (s, 6H), 3,63-3,67 (m, 1H), 3,95-4,01 (m, 3H), 4,26 (dd, 2H), 4,51 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,82-4,90 (m, 2H), 5,05 (t, 1H), 5,20 (t, 1H), 5,39 (t, 1H), 5,41 (d, 1H), 6,62 (d, 1 H), 6,63 (s, 1H), 7,01 (d, 1H).
Ein Hydrochloridsalz wurde hergestellt durch Behandeln einer Lösung aus ähnlich hergestellter freier Base (5,94 g, 7,86 mmol) in Ether (300 ml) mit gesättigtem etherischen HCl (100 ml). Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, um 4,83 g (78%) des Titelverbindung-Hydrochloridsalzes als ein weißer Feststoff zu ergeben, Fp 124-130ºC.
Verfahren 6: Eine Lösung aus 5-(Hepta-O-acetyl-β-maltosyloxymethyl)-2-methyl-1-nitrobenzol (31,1 g, 39,6 mmol) wurde bei 50 psi über 10% Pd/C (10,0 g) für 1 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert, um einen weißen Schaum zu ergeben. Trituration mit Wasser ergab 28,0 g (ß4%) 5-(Hepta-O-acetyl-β-maltosyloxymethyl)-2- ethylphenylamin als ein weißer Feststoff, Fp 154-156ºC.

Beispiel 4

N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-3-nitrobenzamid

Zu einem gerührten Gemisch aus 5-(Hepta-O-acetyl-β-maltosyloxymethyl)-2-methylphenylamin (1,90 g, 2,52 mmol), hergestellt gemäß Beispiel 3, und Pyridin (0,22 g, 2,77 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) wurde 3-Nitrobenzoylchlorid (0,51 g, 2,77 mmol) zugegeben. Nach 18 h wurde das Gemisch mit EtOAc verdünnt, mit gesättigtem wässerigen NaHCO&sub3;, H&sub2;0 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), und konzentriert. Reinigung durch Blitz- Chromatographie (1 : 1 EtOAc/Hexan) ergab 2,00 g (88%) Produkt als ein weißer Schaum; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,00 (m, 21H), 2,20 (s, 3 H), 4,00 (m, 4H), 4,18 (m, 2H), 4,40 (dd, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H) 4,85 (d, 1H), 5,05 (t, 1H), 5,20 (t, 1H), 5,30 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,80 (s, 1 H), 10,28 (s, 1H).
Analyse berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub2;&sub1;: C, 54,42; H, 5,35; N, 3,10.
Gefunden: C, 54,30; H, 5,27; N, 3,10.

Beispiel 5

N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-3-aminobenzamid

Eins Lösung aus N-[5-(Hepta-O-acetyl-~ 3-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-3-nitrobenzamid (0,55 g, 0,608 mmol), hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben, in EtOAc (10 ml) wurde bei atmosphärischem Druck über 10% Pd/C (0,20 g) für 2 h hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert. Reinigung durch Blitz-Chromatographie (50% EtOAc/- Hexan) und Trituration mit Ether/Hexan ergab 0,30 g (56%) Produkt als ein weißer Feststoff, Fp 116-118ºC.

Beispiel 6

3-Acetylamino-N-[5-(hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2- methylphenyl]benzamid
Zu einem Gemisch aus 3-Amino-N-[2-methyl-5-(2,3,4,6-tetra- O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxymethyl)phenyl)benzamid (0,85 g, 0,95 mmol), hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben, und Pyridin (0,10 g, 1,15 mal) in THF (10 ml) wurde Acetylchlorid (0,10 g, 1,15 mal) zugegeben. Nach 2 h wurde das Gemisch konzentriert, in Wasser suspendiert und filtriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Rekristallisation aus EtOAc/Hexan ergab 0,60 g (71%) Produkt als ein weißer Feststoff, Fp 130- 132ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7,92 (s, 6H), 1, 94 (s, 3H) 1, 97 (s, 3 H), 2,05 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 4,00 (m, 4H), 4,20 (m, 2H), 4,40 (dd, J = 12,2, 1,9 Hz 1H) 4,54 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,73 (m, 2 H), 4,86 (dd, J = 10,6, 3,7 Hz, 2 H), 4,97 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,27 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,29 (d, 3 = 3,7 Hz, 1H), 7,04 (6, (d, J = 7,9 Hz, H) 7,06, (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H) 7,09 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,61 (d, 3 7,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,08 (m, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,11 (s, 1H).
Analyse berechnet für C&sub4;&sub3;H&sub5;&sub2;N&sub2;O&sub2;&sub0;: C, 56, 33; H, 5,72; N, 3,05.
Gefunden: C, 56,16; H, 5,79; N, 3,02.

Beispiel 7

N{3-2-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)6--methylphenyl- carbamoyl]phenyl}-3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzamid

Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 als ein weißer Feststoff, Fp 158-160ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,43 (s, 18H), 1,94 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,98 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 4,00 (m, 4H), 4,20 (m, 2H), 4,39 (dd, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12,4 Hz, 1H) 4,69 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 10,6, 3,9 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,28 (m, 2 H), 7,11 (dd, J = 7, 7, 1,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,70 (m, 3H), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,21 (s, 1H).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub6;H&sub7;&sub0;N&sub2;O&sub2;&sub1;: C, 60,75; H, 6,37; N, 2,53.
Gefunden: C, 60,63; H, 6,40; N, 2,46.

Beispiel 8

N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-3- cyanobenzamid

Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 als ein weißer Feststoff, Fp 116-118ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,91 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,90 (m, 4 H), 4,19 (in, 2 H), 4,38 (dt, J = 1,24, 11,4 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,72 (m, 2 H), 4,84 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 8,3 Hz, I H), 4,95 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,31 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 7,7, 0,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 10,08 (s, 1 H).
Analyse berechnet für C&sub4;&sub2;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub9;: C, 57,03; H, 5,47; N, 3,16 Gefunden: G, 56,80 H, 5,45; N, 3,06

Beispiel 9

N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-5 nitroisophthalamidsäuremethylester

Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 als ein weißer Feststoff, Fp 110-112ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,94 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,98 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 4,00 (m, 7H), 4,20 (m, 2 H), 4,39 (dd, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 4,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 10,6, 3,9 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,28 (m, 2 H), 7,13 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,79 (m, 1H), 8,91 (m, 1H), 9,03 (m, 1H), 10,51 (s, 1H).
Analyse berechnet für C&sub4;&sub3;H&sub5;&sub0;N&sub2;O&sub2;&sub3;: C, 53,64; H, 5,23; N, 2,91.
Gefunden: C, 53,70; H, 5,16; N, 2,65.

Beispiel 10

N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]- acetamid.

Zu einem Gemisch aus 5-(Hepta-O-acetyl-β-maltosyloxymethyl)-2-methylphenylamin (2,00 g, 2,65 mmol), hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben, und Triethylamin (0,80 g, 7,94 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml)wurde Acetylchlorid tropfenweise zugegeben. Nach 3 h wurde Wasser zugegeben und die Schichten wurden getrennt- Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, um einen von weiß abweichenden Schaum zu ergeben. Reinigung durch Blitz- Chromatographie (40% bis 60% EtOAc/Hexan) ergab einen weißen Schaum. Trituration mit Ether/Hexan ergab 1,79 g (85%) Produkt als einen weißen Feststoft, Fp 90-92ºC, ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,92 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,97 (a, 6 H), 2,01 (s, 3H), 2,03 (s, 3 H), 2,09 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 4,00 (m, 4 H), 4,20 (m, 2 H), 4,39 (dd, J = 11,4, 1,1 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 10,6, 3,9 Hz, 1H) 4,98 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,02 (t, J = 9,8 Hz 1H), 5,26 ( m, 2 H), 6,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 Ed, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 9,26 (s, 1H).
Analyse berechnet für C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub7;NO&sub1;&sub9;: C, 54,20; H, 5,94; N, 1,76.
Gefunden: C, 54,26; H, 5,95; N, 1,96.

Beispiel 11

N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]- propionamid

Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 10 als ein weißer Schaum; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3 H), 1,97 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2, 16 (s, 3H), 2, 32 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 3, 96 (m, 4 H), 4, 18 (m, 2 H), 4,39 (dd, J = 12,0, 1,9 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,71 (m, 2 H), 4,83 (m, 2 8), 4,98 (t, J = 9,8 Hz, 1 H), 5,21 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,28 (m, 2 H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 9,19 (s, 1 H).
Analyse berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub9;NO&sub1;&sub9;: C, 54,74; H, 6,08; N, 1,72.
Gefunden: C, 54,38; H, 6,06; N, 1,74.

Beispiel 12

Valeriansäure-N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2- methylphenyl]amid

Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 10 als ein weißer Schaum; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,33 (m, 2 H), 1,57 (m, 2 H), 1,92 (s, 3 h), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,94 (m, 4 H), 4,19 (m, 2 H), 4,39 Cd, J = 11,8 Hz, 1 H), 4,48 (d, 3 12,0 Hz, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,85 (m, 2 H), 4,98 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,28 (m, 2 H), 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 9,21 (s, 1H).
Analyse berechnet fur C&sub3;&sub9;H&sub5;&sub3;NO&sub1;&sub9;: C, 55,76; H, 6,36; N, 1,67.
Gefunden: C, 55,72; H, 6,39; N, 1,60.

Beispiel 13

N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-2,2- dimethylpropionamid

Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 10 als ein weißer Schaum; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,22 (s, 9H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,13 (s, 3 H), 3,97 (m, 4H), 4,18 (m, 2 H), 4,39 (m, 1H), 4,51 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,70 (m, 2 H), 4,84 (m, 2 H), 4,98 4,98 J 3 9,8 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,28 (m, 2 H), 7,02 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H).
Analyse berechnet für C&sub3;&sub9;H&sub5;&sub3;NO&sub1;&sub9;: C, 55,76; H, 6,36; N, 1,67.
Gefunden: C, 55,53; H, 6,56; N 1,61.

Beispiel 14

Cyclopropancarbonsäure-N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]amid

Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren ven Beispiel 10 als ein weißer Schaum; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 0,76 (d, 36,0 Hz, 4H), 1,86 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,94 (s, 3 H), 1,96 (s, 6H), 1,97 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 4,00 (m, 4H), 4,21 (m, 2H), 4,39 (dd, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12,4 Hz, 1H) 4,67 (d, 3 = 12,0 Hz, 1 H), 4,71 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 10,6, 3,4 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,21 (t, 9,9 Hz, 1H), 5,28 (m, 2 H), 6,96 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,16 (s, 1H).
Analyse berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub9;NO&sub1;&sub9;: C, 55,40; H, 6,00; N, 1,70.
Gefunden: C, 55,25; H, 5,99; N, 1,68.

Beispiel 15

Cyclopentancarbonsäure-N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]amid

Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 10 als ein weißer Schaum; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,58 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,97 (s, 6 H), 2,01 (s, 3H), 2,08 (s, 3 H), 2,15 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 4,00 (m, 4 H), 4,21 (m, 2 H), 4,39 (dd, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 10,6, 3,9 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,28 (m, 2 H), 6,96 (dd, J = 7, 7, 1,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,16 (s, 1H).
Analyse berechnet für C&sub4;&sub0;H&sub5;&sub3;NO&sub1;&sub9;: C, 56,33; H, 5,72; N, 3,05.
Gefunden: C, 56,16; H, 5,79; N, 3,02.

Beispiel 16

N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-3- cyclopentylpropionamid

Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 10 als ein weißer Schaum; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,10 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 1,92 (s, 6 H), 1,94, (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,98 (s, 6 H), 2,01 (s, 3 H), 2,10 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,32 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 4,00 (m, 4 H), 4,21 (m, 2 H), 4,39 (dd, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,28 (m, 2 H), 6,96 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H).
Analyse berechnet für C&sub4;&sub2;H&sub5;&sub7;NO&sub1;&sub9;: C, 57,33; H, 6,53; N, 1,59.
Gefunden: C, 57,50 H, 6,52; N, 1,80.

Beispiel 17

N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- cyclopentylpropionamid

Zu einem Gemisch aus 5-(Hepta-O-acetyl-β-maltosyloxymethyl)-2- rethylphenylamin (0,80 g, 1,06 mmol), hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben, und Pyridin (0,09 g, 1,06 mmol) in THF (10 ml) wurde 4-(Methansulfonylamino)benzalsulfanylchlorid (0,29 g, 1,06 mmol) zugegeben. Nach 18 h wurde das Gemisch mit EtOAc uerdünnt, mit 5% wässerigem KHSO&sub4;, gesättigtem wässerigem NaHCO&sub3; und Kochsalziösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Reinigung durch Blitz-Chromatographie (2% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) ergab einen weißen Schaum und Trituration mit Ether ergab 0,80 g (83%) Produkt als ein weißer Feststoff, Fp 116-118ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,94 (s, 6 H), 1,97 (s, 12 H), 2,01 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,01 (m, 4 H), 4,19 (m, 2 H), 4,37 (d, 12,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,70 (in, 2 H), 4,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 10,6, 3,7 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,27 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,29 (d, 3 = 3,7 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,2 Hz, I H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 9,50 (s, 1H), 10,35 (s, 1H).
Analyse Berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub2;N&sub2;O&sub2;&sub2;S&sub2;: C, 49,79; H, 5,30; N, 2,83.
Gefunden: C, 49,50; H, 5,28; N, 2,93.

Beispiel 18

N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- cyanobenzolsulfonamid

Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 17 als ein weißer Schaum; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,88 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 3,96 (m, 4 H), 4,35 (m, 2 H), 4,38 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,66 (m, 2 H), 4,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 10,4, 3,7 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,22 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 5,29 (m, 2 H), 6,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,03 ( dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J 8,7 Hz, 2 H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 9,94 (s, 1H).
Analyse berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub2;&sub0;S: C, 53,48; H, 5,25; N, 3,04.
Gefunden: C, 53,08; H, 5,21; N, 2,89.

Beispiel 19

N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- trifluormethylbenzolsulfonamid

Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 17 als ein weißer Schaum; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,86 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 3,95 (in, 4 H), 4,18 (m, 2 H), 4,38 (in, 1H), 4,45 Cd, J 12,7 Hz, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 10,6, 3,9 Hz, 1 8), 4,98 (t, J " 9,8 Hz, 1H), 5,21 (t, 3 9,8 Hz, 1 H), 5,28 (m, 2 H), 7,00 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,95 (d, J 8,1Hz, 2 H), 9,90 (s, 1H).
Analyse berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub4;&sub8;F&sub3;NO&sub2;&sub0;S: C, 51,09; H, 5,02; N, 1,45.
Gefunden: C, 50,87; H, 4,99; N, 1,50.

Beispiel 20

N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-3- trifluormethylbenzolsulfonamid

Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 17 als ein weißer Schaum; 18 NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,86 (s, 3H) 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,97 (s, 3 H), 1,98 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,08 (s, 3 11), 3,95 (m, 4 H), 4,18 (m, 2 H), 4,36 (in, 1H), 4,44 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 9,5, 8,1 Hz, 1H), 4,79 (d, 3 = 8,5 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 18,6, 3,7 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 10,4, 9,5 Hz, 1H), 5,28 (m, 2 H), 6,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 9,86 (s, 1H).
Analyse berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub4;&sub8;F&sub3;NO&sub2;&sub0;S: C, 51,09; H, 5,02; N, 1,45.
Gefunden: C, 50,87; H, 4,97; N, 1,46.

Beispiel 21

Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 17 als ein weißer Schaum; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,90 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,98 (s, 6 H), 2,02 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 3,95 (m, 4 H), 4,18 (m, 2 H), 4,38 (in, 1Hj, 4,44 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 9,5, 8,1 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 10,6, 3,9 Hz, I H), 4,98 (t, J = 9,5 Hz, 1 H), 5,22 (dd, J = 10,4, 9,8 Hz, 1H), 5,28 (m, 2 H), 7,02 (in, 2 H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (in, 3H), 7,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 9,79 (s, 1H).
Analyse berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub4;&sub8;F&sub3;NO&sub2;&sub0;S: C, 51,09; H, 5,02; N, 1,45.
Gefunden: C, 50,85; H, 4,89; N, 1,45.

Beispiel 22

N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-3- methansulfonylamino)benzolsulfonamid

Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß der Verfahren von Beispiel 17 als ein weißer Feststoff, Fp 122-124ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,84 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 6 H), 2,01 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,93 (s, s H), 4,00 (m, 4 H), 4,2a (m, 2 H), 4,40 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,79 (d, 37,9 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 10,6, 3,9 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,21 (t, 3 9,9 Hz, 1 H), 5,27 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,29 (t, J = 9,9 Hz, I H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1 H), 7,47 (zu, 1H), 7,53 (m, 1H), 9,66 (s, 1H), 10,11 (s, 1H).
Analyse berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub2;N&sub2;O&sub2;&sub2;S&sub2;: C, 49,79; H, 5,30; N, 2,83.
Gefunden: C, 49,36; H, 5,31; N, 2,95.

Beispiel 23

N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- methoxybenzolsulonamid

Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 17 als ein weißer Schaum; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,90 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,96 (m, 4 H), 4,18 (m, 2 H), 4,38 (m, 1H), 4,44 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,70 (dd, 3 = 9,3, 8,1 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 10,6, 3,9 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 10,4, 9,8 Hz, 1H), 5,28 (m, 2 H), 7,03 (m, 5H), 7,55 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 9,41 (s, 1H).
Analyse berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub1;NO&sub2;&sub1;S: C, 53,19; H, 5,55; N, 1,51.
Gefunden: C, 52,80; H, 5,41; N, 1,52.

Beispiel 24

N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- methylbenzolsulfonamid

Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 17 als ein weißer Schaum; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,87 (s, 3H), 1,94 (s, 6 H), 1,95 (s, 3H), 1,98 (s, 6 H), 2,02 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,95 (zu, 4 H), 4,17 (m, 2 H), 4,38 (dd, J = 11,8, 1,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 4,64 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 9,3, 8,1 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 10,4, 3,7 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,22 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 5,28 (m, 2 H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 9,49 (s, 1H).
Analyse berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub1;NO&sub2;&sub0;S: C, 54,12; H, 5,65; N, 1,54.
Gefunden; C, 53,79; H, 5,53; N, 1,53.

Beispiel 25

N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- chlorbenzolsulfonamid

Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 17 als ein weißer Schaum; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,89 (s, 3H), 1,94 (s, 6H), 1,95 (s, 3H), 1,98 (s, 6 H), 2,02 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 3,99 (m, 4 H), 4,16 (dd, J = 12,0, 4,4 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,39 (dd, J = 11,4, 0,6 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 12,2 Hz, 1H); 4,71 (dd, J = 9,3, 7,9 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,8ä (dd, J = 10,4, 3,7 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 10,2, 9,5 Hz, 1H), 5,28 (m, 2 H), 7,01 (m, 2 H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 (s, 4 H), 9,72 (s, 1H).
Analyse berechnet für C&sub4;&sub0;H&sub4;&sub6;ClNO&sub2;&sub0;S: C, 51,64; H, 5,20; N, 1,51.
Gefunden: C, 51,4; H, 5,10; N, 1,58.

Beispiel 26

N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- chlor-3-nitrobenzolsulfonamid

Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 17 als ein weißer Schaum; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,92 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,98 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 4,00 (ir, 4 H), 4,20 (m, 2 H), 4,39 (dd, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,68 (m, 2 H), 4,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,85 (dd, J 10,6, 3,7 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,22 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,28 (d, 3 3,7 Hz, 1H), 5,30 (m, 1H), 6,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 7, 7, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 10,02 (s, 1H).
Analyse berechnet für C&sub4;&sub0;H&sub4;&sub7;ClN&sub2;&sub0;S; C, 49,26; H, 4,86; N, 2,87.
Gefunden: C, 49,19; H, 4,71; N, 2,62.

Beispiel 27

N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]- methansulfonamid

Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 17 als ein weißer Feststoff, Fp 96-98ºC; 1H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,93 (s, 6 H), 1,94 (s, 3H), 1,97 (s, 6 H), 2,01 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,98 (m, 4 H), 4,19 (m, 2 H), 4,40 (dd, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H), 4,71 (m, 2 H), 4,85 (m, 2 H), 4,97 (t, 3 9,9 Hz, 1H), 5,21 (t, 3 = 9,9 Hz, 1H), 5,27 (d, J 3,7 Hz, 1H), 5,29 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 7, 7, 1,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H).
Analyse berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub7;NO&sub2;&sub0;S: C, 50,42; H, 5,68; N, 1,68.
Gefunden: C, 50,29; H, 5,56; N, 1,58.

Beispiel 28

Butan-1-sulfonsäure-N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)- 2-methylphenyl]amid

Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 17 als ein weißer Schaum; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,39 (m, 2 H), 1,68 (in, 2 H), 1,93 (s, 3 H), 1,94 (s, 3H), 1,95 (s, 3 14), 1,97 (s, 6 H), 1,98 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,05 (dd, J = 7, 7, 6,6 Hz, 2 H), 3,95 (m, 4 H), 4,18 (in, 2 H), 4,40 (dd, J = 11,8, 1,2 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,71 (m, 2 H), 4,85 (m, 2 H), 4,98 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,29 (m, 2 H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H).
Analyse berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub1;NO&sub2;&sub0;S: C, 52,23; H, 5,86; N, 1,60.
Gefunden: C, 51,88; H, 5,97; N, 1,52.

Beispiel 29

4-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenylamin

Schritt 1

4-(Hepta-O-acetyl-(3-maltosyloxymethyl)-2-methyl-1-nitrobenzol

Ein Gemisch aus 3-Methyl-4-nitrobenzylalkohol (5,0 g, 0,030 mol), Aaetobrom-α-maltose (25,1 g, 0,036 mol), Hg(CN)&sub2; (9,2 g, 0,036 mol) und HgBr&sub2; (5,4 g, 0,015 mol) in THF (130 ml) wurde bei Raumtemperatur 48 h lang gerührt. Gesättigtes wässeriges NaCl (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 20 min lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc extrahiert und die organische Phase wurde mit gesättigtem wässerigem NaHCO&sub3; und gesättigtem wässerigem NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, um einen gelben Schaum zu ergeben. Trituration mit Ether ergab 6,9 g (30%) Produkt als ein weißer Feststoff, Fp 138-140ºC; ¹H NMR (DMSO d&sub6;) δ 1,92 (s, 6H), 1,95 (s, 6H), 1,99 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,96 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 4,37 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,81 (m, 6 H), 5,25 (m, 3H), 7,3 (d, 38,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1 H).

Schritt 2

4-(Hepta-O-acetyl-β-maltosyloxymethyl)-2-methylphenylamin

Eine Lösung aus 4-(Hepta-O-acetyl-13-maltosyloxymethyl)-2- methyl-1-nitrobenzol (5,95 g, 7,57 mmol) in EtDAc (80 ml) wurde bei 50 psi über 10% Pd/C (2,60 g) für 30 min hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert, um einen weißen Schaum zu ergeben. Trituration mit 40% EtDAc/Hexan ergab 5,70 g (100%) Produkt als ein weißer Feststoff, Fp 164-166ºC; ¹H NMR (DMSO-s&sub6;) δ 1,92 (s, 3 H), 1,94 (s, 3H), 1,97 (s, 6 H), 1,99 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,98 (m, 4 H), 4,17 (m, 2 H), 4,30 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,50 (6, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,62 (d, J 10,6 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,82 (m, 2H), 4,97 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,25 (m, 4 H), 6,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H).
Ein Hydrochloridsalz wurde hergestellt durch Behandeln einer Lösung aus freier Base (0,5D g, D,66 mmol) in Dioxan (1,5 ml) mit gesättigtem etherischem HCl (25 ml). Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, um 0,35 g (67%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff, Hydrochloridsalz, zu ergeben, Fp 160ºC (Zers.).
Analyse berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub6;NO&sub1;&sub8;·HCl: C, 51,55; H, 5,85; N, 1,77.
Gefunden: C, 50,92; H, 5,54; N, 1,84.

Beispiel 30

N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- (methansulfonylamino)benzolsulfonamid

Zu einer gekühlten (OCC) Lösung aus 4-(Hepta-O-acetyl-β- maltosyloxymethyl)-2-methylphenylamin (0,80 g, 1,06 mmol), hergestellt wie in Beispiel 29 beschrieben und Et&sub3;N (0,11 g, 1,11 mmol) in THF (8 ml) wurde 4-(Methylsulfonylamino)benzolsulfonylchlorid (0,38 g, 1,11 mmol) zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und Rühren wurde 24 h lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. EtOAc wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzen triert. Reinigung durch Blitz-Chramatographie (40% EtOAc/Hexan) ergab 0,50 g (48%) Produkt als ein weißer Feststoff, Fp 116-118 ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,88 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,94 (s, 3 H), 1,97 (s, 4H), 2,01 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,98 (m, 4 H), 4,19 (m, 2 XL 4,37 (dd, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 10,6, 3,9 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,28 (t, J = 9,8 Hz, 1 h) 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,61 (d, J 8,9 Hz, 2 H), 9,48 (s, 1H), 10,36 (s, 1H).
Analyse berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub2;N&sub2;O&sub2;&sub2;S&sub2;: C, 49,79; H, 5,30; N, 2,83.
Gefunden: C, 48,66; H, 5,44; N, 2,86.

Beispiel 31

N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- nitro-N-(4-nitrophenylsulfon)benzolsulfonamid

Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 30, Schritt 3, aber Di-4-Nitrobenzolsulfonierung trat auf, um das Produkt als ein gelber Feststoff zu ergeben, Fp 126-128ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,90 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 4,00 (m, 4 H), 4,20 (m, 2 H), 4,39 (dd, J = 12,0, 2,3 Hz, 1 8), 4,67 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,78 (m, 2 H), 4,85 (dd, J = 10,6, 3,9 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,01 (d, 3 = 9,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,38 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,08 (d, 3 = 8,9 Hz, 4 H), 8,52 (d, J 8,9 Hz, 4 H).
Analyse berechnet für C&sub4;&sub6;H&sub5;&sub1;N&sub3;O&sub2;&sub6;S&sub2;: C, 48,07; H, 4,57; N, 3,73.
Gefunden: C, 48,77; H, 4,59; N, 3,56.

Beispiel 32

N-Acetyl-4-[acetyl(mathansulfonyl)amino]-N-[5-(4',6'-O- isopropylidin-2,2',3,3',6-penta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)- 2-methylphenyl]benzolsulfonamid

Schritt 1

N-[5-(-β-D-Maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl)-4-(methansulfonylamino)benzolsulfonamid

Ein Gemisch aus N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4-nitro-N-(4-methansulfanylamino)- benzolsulfonamid (2,08 g, 2,10 mmol), hergestellt wie in Beispiel 17 beschrieben, und 25 Gew.-% NaOMe in MeOH (4,82 ml, 21,0 mmol) in MeOH (20 ml) wurde hei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. AmberliteTM IR-120(H) wurde zugegeben, bis sich ein pH VOfl 5-6 ergab. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert, um 1,50 g (98%) Produkt als ein von weiß abweichender Schaum zu ergeben. Das Material wurde in der nächsten Umsetzung direkt ahne weitere Reinigung verwendet.

Schritt 2

N-Acetyl-4-[acetyl (methansulfonyl) amino]-N-[5- (4',6'-O- isopropylidin-2,2',3,3',6-penta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)- 2-methylphenyl]benzalsulfonamid

Zu einer Suspension aus N-[5-(13-D-Maltosyloxymethyl)-2- methylphenylj-4-(methansulfonylamino)benzolsulfonamid (0,79 g, 1,14 mmol) in CH&sub3;CN (20 ml) wurde Dimethoxypropan (0,36 g, 3,41 mmol) und Camphersulfonsäure (13 mg, 0,06 mmol) zugegeben. Nach 6 h wurde das Gemisch konzentriert, in CH&sub3;CN (20 ml) aufgenommen und Dimethoxypropan (0,85 g, 8,13 mmol) wurde zugegeben. Nach 2,5 Tagen wurde gesättigtes wässeriges NaHCO&sub3; (3 ml) zugegeben und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, in Aceton aufgenommen, durch einen kurzen Pfropfen Silicagel geleitet und konzentriert, um 0,83 g (100%) N-[5-(4',6'-O- Isopropylidin-β-D-maltasyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4-(methansulfonylamino)benzolsulfonamid als ein brauner Schaum zu ergeben. Dies Material wurde in der nächsten Umsetzung direkt ohne weitere Reinigung verwendet.
Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung aus N-[5-(4',6'-O-Isopropylidin-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4-(methansulfonylamino)benzolsulfonamid (0,83 g, 1,14 mmol) in Pyridin (2,3 ml) wurde Essigsäureanhydrid (2,2 ml) zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und Rühren wurde bei Raumtemperatur 2 Tage lang fortgesetzt. Das Gemisch wurde wieder gekühlt (0ºC) und Eis wurde zugegeben. Nach 30 min wurde das Gemisch konzentriert, in EtOAc aufgenommen, mit 0,5 N HCl, Wasser und gesättigtem wässerigem NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Reinigung durch Blitz-Chromatographie (60% EtOAc/Hexan) und Trituration mit Ether ergab 0,52 g (44%) Produkt als ein von weiß abweichender Feststoff, Fp 159-163ºC; Massenspektrum m/z [M+H]&spplus; 1029.
Analyse berechnet für C&sub4;&sub4;H&sub5;&sub6;N&sub2;O&sub2;&sub2;S&sub2;: C, 51,36; H, 5,49; N, 2,72.
Gefunden: C, 51,10; H, 5,53; N, 2,72.

Beispiel 33

N-Prpionyl-4-[propionyl(mathansulfonyl)amino]-N-[5-(hepta-O- prpionyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]benzolsulfonamid

Ein Gemisch aus N-[5-(β-D-Maltosyloxymethyl)-2-methylphenyll-4-(methansulfonylamino)benzolsulfonamid (0,195 g, 0,281 mmol), hergestellt gemäß Beispiel 32, Schritt 1, Pyridin (0,90 g, 11,23 mmol) und Propionsäureanhydrid (1,50 g, 11,23 mmol) wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert, mit EtOAc verdünnt, mit Wasser, 10% KHSO&sub4;, gesättigtem wässerigem NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, um einen gelben Schaum zu ergeben. Trituration mit Hexan ergab 0,11 g (33%) Produkt als ein weißer Feststoff, Fp 98-100ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,00 (m, 21H), 2,20 (m, 17 H), 3,60 (s, 3H), 4,00 (in, 4 H), 4,20 (m, 2 H), 4,40 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,80 (in, 2 H), 4,88 (dd, J = 12,0, 2,3Hz, 1H), 4,97 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,02 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,26 (m, 2 H), 5,36 (m, 1H), 7,21 (in, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,45 (m, 18)r 7,80 (mr 2 H), 8,13 (in, 2 H).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub4;H&sub7;&sub4;N&sub2;O&sub2;&sub4;S&sub2;: C, 54,09; H, 6,22; N, 2,34.
Gefunden: C, 53,93; H, 6,11; N, 2,40.

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel I

worin X bedeutet

R¹ bedeutet H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, CF&sub3;, CN, NO&sub2; oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

R² bedeutet H, eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl oder Phenylsulfonyl substituiert mit NO&sub2;;

R³ bedeutet H, eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, substituiertes Henzoyl, Alkylsulfonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl oder substituiertes Phenylsulfonyl;

R&sup4; R&sup5;, R&sup5;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; bedeuten jeweils unabhängig eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und

R¹&sup0; und R¹¹ bedeuten jeweils unabhängig eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder die R¹&sup0;- und R¹¹-Gruppen an den 4- und 6-Positionen der Maltose oder den 4- und 6-Positionen der Glucose bilden eine Isopropyliden-Gruppe;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel I

worin X bedeutet

R¹ bedeutet H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

R² bedeutet H, eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl oder 4-Nitrophenylsulfonyl; und

R³ bedeutet eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Benzoyl substituiert mit Nitro, Amino, Acetamido, 3,5- Di-tert-butyl-4-hydroxybenzamido, Cyano oder Carbomethoxy- Gruppe, Alkylsulfonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl oder Phenylsulfonyl substituiert mit Methansulfonylamino, Cyano, Trifluormethyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Chlor oder Nitro-Gruppe.

R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; bedeuten jeweils unabhängig eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und

R¹&sup0; und R¹¹ bedeuten jeweils unabhängig eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder die R²-Gruppen an den 4'- und 6'-Positionen der Maltose oder den 4- und 6-Positionen der Glucose bilden eine Isopropyliden-Gruppe;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

3. Verbindung ausgewählt aus:

N-[2-Methyl-5-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxymethyl)phenyl-3-nitrobenzamid,

3-Amino-N-[2-methyl-5-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxymethyl)phenyl]benzamid,

5-(Hepta-O-acetyl-β--maltosyloxymethyl)-2-methylphenylamin,

N-5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-3- nitrobenzamid,

N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-3- aminobenzamid,

3-Acetylamino-N-[5-(hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2- methylphenyl]-benzamid,

N-{3-[2-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-6-methylphenylcarbamoyl)phenyl}-3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzamid,

N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethylj-2-methylphenyl]-3- oyanobenzamid,

N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethylj-2-methylphenyl]-5- nitroisophtalamidsäuremethylester,

N-[5-(Hepta-O-acexyl-β-D-maltosyloxymethylj-2-methylphenyl]]- acetamid,

N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]- propionamid,

Valeriansäure-N-[5-(hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl]-2- methylphenyljamid,

N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethylj-2-methylphenyl]-2,2- dimethyl-propionamid,

Cyclopropancarbonsäure-N-[5-(hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]amid,

Cyclopentancarbonsäure-N-[5-(hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]amid,

N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethylj-2-methylphenyl]-3- oyclopentyl-propionamid,

N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- (methansulfonylamino)benzolsulfonamid,

N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- cyanobenzolsulfonamid,

N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- trifluormethyl-benzolsulfonamid,

N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-3- trifluormethyl-benzolsulfonamid,

N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-2- trifluormethyl-benzolsulfonamid,

N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethylj-2-methylphenyl]-3- (methansulfonylaminojbenzolsulfonamid,

N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- methoxy-benzolsulfonamid,

N-[5-(Hepta-O-aGetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- methylbenzolsulfonamid,

N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- chlorbenzolsulfonamid,

N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- chlor-3-nitrobenzolsulfonamid,

N-[5-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]- methansulfonamid,

Butan-1-sulfonsäure-N-[5-(hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)- methylphenyl]amid,

4-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenylamin,

N-[4-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- (methansulfonylamina)benzalsulfonamid,

N-[4-(Hepta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]-4- nitro-N-(4-nitrophenylsulfonyl)benzolsulfonamid,

N-Acetyl-4-[acetyl(methansulfonyl)amino]-N-[5-(4',6'-O- isopropylidin-2,2',3,3',6-penta-O-acetyl-β-D-maltosyloxymethyl)- 2-methylphenyl]benzolsulfonamid

und N-Propionyl-4-[propionyl(methansulfonyl)amino]-N-[5-(hepta-O- propionyl-β-D-maltosyloxymethyl)-2-methylphenyl]benzolsulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

4. Verwenden einer Verbindung der Formel T, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines Zustandes, welcher durch überschießende Glattmuskel-Praliferatian gekennzeichnet ist.

5. Verwenden einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 4 beansprucht, wobei der Zustand, welcher durch überschießende Glattmuskel-Proliferation gekennzeichnet ist, Restenose ist.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge von einer Verbindung der Formel I, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R² und R³ bedeuten und X und R wie in Anspruch 1 definiert sind, welches umfaßt: Reduzieren einer Verbindung der Formel:

worin X und R wie in Anspruch 1 definiert sind.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:

worin X und R¹ bis R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, welches umfaßt: Acylieren oder Sulfonylieren einer Verbindung der Formel I:

worin X und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Acylier- oder Sulfonyliermittel, das die Gruppe R² oder R³ beinhaltet.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X bedeutet

R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0;, und R¹¹ jeweils identische Acyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten; und R¹ bis R³ jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind,

welches umfaßt: Umsetzen einer Verbindung der Formel 6

worin R¹ bis R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Acyliermittel.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X bedeutet

R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; jeweils identische Acyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten R¹&sup0; und R¹¹ eine Isopropyliden- Gruppe bilden und R¹ bis R³ jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, welches umfaßt: Umsetzen einer Verbindung der Formel 7

worin R¹ bis R³ wie in Anspruch 1 definiert sind und R¹² eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Dimethoxypropan.