MXPA01005178A - Bencilmaltosidas como inhibidores de la proliferacion de celulas de musculo liso - Google Patents
Bencilmaltosidas como inhibidores de la proliferacion de celulas de musculo lisoInfo
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Abstract
Esta invención proporciona inhibidores de la proliferación de las células del músculo liso de la fórmula (I) que tiene la estructura (I),en donde X es (a), o una sal aceptable farmacéuticamente. (Ver Fórmula).
Description
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BENCILMALTOSIDAS COMO INHIBIDORES DE LA PROLIFERACIÓN DE CELULAS DE MÚSCULO LISO
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención describe el uso de bencilmaltosidas substituidas como inhibidores de la proliferación de células del músculo liso y como composiciones terapéuticas para el tratamiento de padecimientos y condiciones las cuales son caracterizados por la excesiva proliferación del músculo liso tal como la restenosis . Todas las formas de reconstrucción vascular tales como angioplastía y los procedimientos de las vías de desviación de las venas efectúan una respuesta a una lesión que finalmente lleva a la proliferación de las células del músculo liso (SMC) y subsecuentemente, a la deposición de cantidades abundantes de la matriz extracelular (Clowes, A. W: : Reidy, M. A. J. Va s c . Surg 1991, 13, 885) . Estos eventos son también procesos centrales en la patogénesis de aterosclerosis (Raines E.W. Ross R. Br . Hera t J. 1993 , 69 (Suplemento) . S. 30) así como el transplante de arteriosclerosis (Isik, F.F.,: McDonald, T.O.: Ferguson, M- : Ya anaka, E. Gordon Am . REF: 129352 -
J. Pa th ol , 1992, 141, 1139) . En el caso de restenosis que sigue a la angioplastia, las soluciones clínicamente relevantes para el control de la proliferación de SMC a través de la intervención farmacológica han permanecido elusivas hasta la fecha (Herrman, J. P. R:: Hermans, W.R.M.: Vos, J. : Serruys P.W. Drugs 1993, 4, 18 y 249) . Cualquier metodología exitosa para la inhibición de la proliferación de SMC selectiva no debe interferir con el reparo de las células endoteliales o la proliferación normal y la función de otras células (Weissberg. P. L.: Grainger, D. J.: Shanahan C.M.-: Metcalfe J.C. Cardi ova scul ar Res . 1993, 27, 1191) . La heparina de glicosaminoglicanos y el sulfato de heparan son inhibidores endógenos de la proliferación SMC, todavía aún son capaces de promover el crecimiento de la células endoteliales
(Castellot, J.J. Jr . : Wright, T.C.: Karnovsky, M.J.
Semi nars in Trombosi s and Hemos tasi s 1987, 13, 489) . Sin embargo, los beneficios clínicos completos de la heparina, fragmentos de heparina, heparina modificada químicamente, heparinas de peso molecular bajo y otros polisacáridos aniónicos que imitan la heparina pueden ser comprometidos debido a otras desventajas farmacológicas (sangrado excesivo que surge de los efectos de anticoagulación, en particular) acoplados con heterogeneidad de las diversas preparaciones (Borman, S. Ch emi cal and Engi neeri ng News, 1993, Junio 28, 27 ) . El documento WO 96/14325 describe bencilglicosidos acilados como inhibidores de la proliferación de las células de los músculos lisos. Los compuestos de la presente invención difieren en que los substituyentes en la cadena principal de los carbohidratos son substancialmente diferentes. Zehavi, U., en Carbohyd. Res . 1986, 151, 371, describe a la 4-O-a-D-glucopiranosi 1-ß-D-glucopiranosida de 4-carboxi-2-ni trobencilo la cual esta unida a un polímero para el estudio como un
3SSSI en ^a reacción de síntesis del glicógeno. Los compuestos de la presente invención difieren en que
(a) los substituyentes en los grupos bencilo son diferentes y (b) el uso (antiproliferación de los músculos lisos) es diferente. Los números de patentes US 5,498,775, WO 96/14324, y US 5,464,827 describen bencilglicosidos - - polianionicos o ciclodextrinas como inhibidores de la proliferación de las células de los músculos lisos para 'el tratamiento de enfermedades y condiciones las cuales son caracterizadas por la excesiva proliferación del músculo liso. El te tradecasul fonato de ß-ciclodextrina ha sido descrita como un inhibidor de la proliferación de las células de los músculos lisos y como un inhibidor efectivo de restenosis (Reilly, C.F.: Fujita, T.; McFall, R. C. : Stabilito, 1.1,; Wai-se E.; Johnson, R. G. Drug Devel opmen t Research 1993, 29, 137) . El documento US 5019562 describe derivados aniónicos de ciclodextrinas para el tratamiento de condiciones patológicas asociadas con las células, no deseadas o el crecimiento de tejido. El documento WO 93/09790 describe los derivados polianionicos antiproli ferativos de ciclodextrinas que llevan al menos 2 residuos aniónicos por residuos de carbohidratos. Meinetsberger (EP 312087 A2 y EP 312086 A2 ) describe las propiedades ant i trombóticas y anticoagulantes de las amidas del ácido bis-aldonico sulfatado. El documento US 4431637 describe los glicosidos fenólicos polisulfatados como moduladores del sistema complementario. Los compuestos de la presente invención difieren de esta técnica previa en que los compuestos (a) son bencilmal tosidas que no tienen ningún parecido estructural con la heparina, las ciclodextrinas sulfatadas, o con los dímeros del ácido lactobionico sulfatados, (b) contiene no mas de dos residuos de azúcar continuos (disacárido) y (c)son de una estructura definida.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona bencilmal tosidas de la formula I
en donde X es
Y es hidrógeno, halógeno, azido, o Het opcionalmente substituido con R10. Het es 1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-ilo , imidazol-1-ilo, o bencimidazol-1-ilo; R1, R2, R3, y R , son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 2-7 átomos de carbono, perfluoroacilo de 2-7 átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, benzoilo, o bencilo; R5 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, halógeno, nitrilo, nitro, alcoxi de 1-6 átomos de carbono ; Rc R' son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 2-7 átomos de carbono, perfluoroacilo de 2-7 átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, perf luoroalquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6-10 átomos de carbono, o arilsulfonilo substituido con halo de 6-10 átomos de carbono ;
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R8 y R9, son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono, nitriloalquilo de 1-6 átomos de carbono, nitroalquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono substituido con R'1, aralquilo de 7-12 átomos de carbono o aralquilo de 7-12 átomos de carbono substituido con R11; R1C es halógeno, nitrilo, nitro, amino, acilamino de 2-7 átomos de carbono, perfluoroacilamino de 2-7 átomos de carbono, carboxilo, carboxialdehído, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1-6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2-7 átomos de carbono, perfluoroalcoxicarbonilo de 2-7 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, o mercapto; R1" es halógeno, nitrilo, nitro, o perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos Alquilo, alcoxi, alquilsulfonilo, acilamino, alcoxicarbonilo y acilo incluyen tanto cadenas rectas así como radicales ramificados opcionalmente substituidos con flúor. El halógeno significa bromo, cloro, flúor, y yodo. El arilo se define como un radical carbociclico completamente insaturado que contiene uno o más anillos que tienen 6-10 átomos de carbono, opcionalmente substituidos con flúor; con radicales fenilo y naftilo que son preferidos. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden formarse de los ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, ácido acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maléico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfonico, bencenosul fónico, toluenosul fónico, canforsufónico, y ácidos aceptables conocidos similarmente. Las sales también pueden ser formadas de bases orgánicas e inorgánicas, preferiblemente sales de metales alcalinos, por ejemplo sodio, litio o potasio. Las sales de adición acida pueden ser preparadas cuando el compuesto de la formula I contiene un nitrógeno básico, y pueden típicamente ser preparadas las sales de adición base cuando el compuesto de formula I contiene un grupo hidroxi . Los compuestos de esta invención pueden contener un átomo de carbón asimétrico y algunos de los compuestos de esta invención pueden contener uno o mas centros asimétricos y pueden de esta manera proporcionar aumento para los isómeros y diastereómeros. Mientras se muestran sin relación a la estereoquímica en la formula I, la presente invención incluye dichos isómeros y diastereómeros ópticos; así como los es tereoisomeros R y S enant iomericamente puros, desdoblados y racémicos; así como otras mezclas de estereoisomeros R y S y sales aceptables farmacéuticamente. Los compuestos preferidos de esta invención son las bencilmal tosidas de la formula I
en donde X es
Y es hidrógeno, halógeno, azido, o Het opcionalmente substituido con R10; Het es 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol -2-ilo o imidazol-1-ilo; R1, R , R3, y R4, son cada uno, independientemente, hidrógeno, o acilo de 2-7 átomos de carbono; R5 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o halógeno; R6 y R7, son cada uno, independientemente, hidrógeno, o acilo de 2-7 átomos de carbono; R8 y R9, son cada uno, independientemente, hidrógeno, o arilo de 6-10 átomos de carbono; Ri0 es halógeno, nitrilo, nitro, amino, acilamino de 2-7 átomos de carbono, carboxilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, o arilo de 6-10 átomos de carbono;
o una sal aceptable f rmacéuticamente de los mismos . Los compuestos más preferidos de esta invención son las bencilmal tosidas de formula I
en donde X es
Y es hidrógeno, yodo, azido, o Het opcionalmente substituido con R10; Het es 1, 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol -2-ilo o imidazol-1-ilo ; Rd R2/ R31 y R4 / son cada uno, independientemente, hidrógeno o acetilo; R5 es hidrógeno, alquilo de 1-3 átomos de carbono, o cloro;
R es hidrógeno; R7 es acetilo; R8 es fenilo; R9 es hidrógeno; R10 es nitro; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos . Los compuestos preferidos específicamente de esta invención son: N-(5-([4',6' -0-bencilideno-6-deoxi-6- (4-nitro-lH-imidazol-1-il) -ß-D-maltosil-oxi] -metil] } -2-metil-fenil ) -ace tamida o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma; N-(5-{[2,3,2',3' -tetra-0-acetil-4' -6' -0-bencilideno-6-deoxi-6- ( -nitro-lH-imidazol-l-il ) -ß-D-mal tosil] -oxi-metil } -2-cloro-fenil ) -acetamida o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma; N- (5- { [ ' , 6 ' -0-bencilideno-6-deoxi-6- (4-nitro-lH-imidazol-1-il) -ß-D-mal tosil ] -oxi-metil }-2-cloro-fenil) -acetamida una sal aceptable farmacéuticamente de la misma;
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N-{5-[ (2, 2 ' 3, 3' -tetra-O-acetil - 4 ' , 6'-0-bencilideno-6-deoxi-6-yodo-ß-D-maltosil ) -oxi-metil] -2-cloro-fenil } acetamida o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma; N- { 5- [ ( ' , 6'-0-bencilideno-6-deoxi-6-yodo-ß-D-maltosil) -oxi-metil ] -2-cloro-fenil ] acetamida o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma; N-(5-{ [2, 2', 3, 3' -tetra-0-acetil-4' , 6' -0-bencilideno- 6-deoxi -6- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -ß-D-mal tosil ] -oxi-metil }-2-cloro-fenil ) -acetamida o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma; N- ( 5- { [4' , 6'-0-bencilideno-6-deoxi-6- (1, 3-dioxo- 1 , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -ß-D-mal tosil ] -oxi-metil } -2-cloro-fenil ) acetamida o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma; y N- { 5- [ (6-deoxi-6-0-azido-4', 6'-0-bencilideno-ß-D-maltosil ) -oxi-metil] -2-cloro-fenil } -acetamida o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma. Los compuestos de esta invención se pueden preparar de acuerdo a los siguientes esquemas de reacción para materiales de inicio disponibles comercialmente o - - materiales de inicio los cuales pueden ser preparados usando procedimientos de la literatura. Este esquema de reacción muestra la preparación de los compuestos preservativos de esta invención.
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en donde Y y R1, Rd Rd Rd R , R R , RH y R son como se definieron anteriormente. De esta manera el bromuro de maltosil 1 se acopla con un alcohol bencílico 2, en la presencia de un catalizador tal como un bromuro mercúrico, cianuro mercúrico, triflato de plata o perclorato de plata en un solvente aprótico tal como acetoni trilo, diclorometano, éter, tolueno o nitrometano a temperaturas en el rango de -40°C a reflujo para producir glicosido 3. La reducción del grupo nitro de 3 puede ser realizada con un agente reductor tal como cloruro de estaño en un solvente aprótico polar así como acetato de etilo a temperatura ambiente a reflujo o por hidrogenación catalítica en la presencia de un catalizador tal como paladio o carbono para proporcionar el compuesto de anilina 4. El acoplamiento de 4 con un cloruro de ácido puede ser completado en la presencia de una base de amina tal como la trietilamina, diisopropiletilamina o piridina en un solvente aprótico tal como el diclorometano o tetrahidrofurano a temperaturas en el rango de -20°C a la temperatura ambiente para proporcionar la amida 5. Los grupos acetato de 5 - - pueden ser reemplazados por la hidrólisis con una base tal como metóxido de sodio en metanol o hidróxido de sodio acuoso en metanol a temperatura ambiente a reflujo para producir 6. Los grupos 4 ' y 6' pueden hacerse reaccionar con un acetal en la presencia de un catalizador ácido tal como el ácido canforsulfonico o ácido p-tolueno sulfónico en un solvente aprótico polar tal como N, -dimetilformamida a temperaturas en el rango de 25°C a reflujo para proporcionar el derivado acetal/cetal 7. La tosilación selectiva en la posición 6 puede ser realizada en la presencia de un cloruro p-toluenosul fonilo y una base de amina tal como la trietilamina, diisopropiletilamina o piridina en un solvente aprótico tal como el diclorometano o tetrahidrofurano a temperaturas en le rango de -20°C a 5°C para proporcionar el tosilato 8 y la reacilación con un anhídrido de acilo en la presencia de una base de amina tal como la piridina a temperaturas en el rango de 0°C a temperatura ambiente para producir 9. El tosilato 9 puede ser substituido con un nucleófilo apropiado, el cual puede ser generado con una base tal como hidruro de - 1!
sodio o carbonato de potasio en un solvente aprótico polar tal como N, N-dimetilformamida a temperatura ambiente para proporcionar 10. Los grupos acetato de 10 se pueden reemplazar por la hidrólisis con una base tal como el metóxido de sodio en metanol o hidróxido de sodio acuoso en metanol a temperatura ambiente a reflujo para producir 11. Alternativamente, el tosilato 8 puede ser substituido directamente, sin la protección de los grupos hidroxilo, para producir 11. Los compuestos de esta invención son útiles como agentes antiproliferat ivos . Los siguientes procedimientos muestran la evaluación de los compuestos representativos de esta invención en procedimientos de prueba farmacológicas estándar los cuales miden la habilidad de los compuestos evaluados para inhibir la proliferación de la célula del músculo liso. Efectos de los compuestos en la proliferación de la célula usando la incorporación de 3H timidina. Las células del músculo liso en humanos y porcinos se prueban en un pasaje fácil (en general, el pasaje 3-7) en condiciones sub-confluentes . Los cultivos crecen en placas de cultivo de pozos múltiples de 16 mm (24 pozos) en un medio 199 complementado con 10% de suero de bovino fetal y 2 % de antibiótico/antimicótico . En la sub-confluencia, las células se colocan en un medio libre de suero definido (AIM-V; Gibco) por 24 - 48 horas previo a la iniciación del protocolo experimental. Aunque se encuentra que los compuestos son mas efectivos con pre-incubaciones mas largas, en general, los procedimientos se inician con la adición del compuesto. La timidina 3H y el suero/factor de crecimiento para las células sincronizadas privadas de suero y los resultados se reportan por consiguiente . Los compuestos se añaden a cada pozo en una dilución 50 veces (20 µl/pozo) y las placas se incuban por 24 - 36 horas a 37°C en C02 al 50%. Los compuestos se disuelven inicialmente en etanol al 50% y se diluye serialmente en una media. Los compuestos se evalúan rutinariamente en concentraciones de 1 a 100 µM. Como un control, la heparina de la mucosa intestinal de porcino grado II (sal de sodio) se - - evalúa rutinariamente en todas las preparaciones celulares en concentraciones de 0.1 a 100 µg/ml. En la terminación del procedimiento de prueba, las placas se colocan en hielo, se lavan tres veces con solución salina amortiguada con fosfato, enfriada con hielo (PBS) y se incuba en ácido tricloroacetico al 101 enfriado con hielo (TCA) tomando 30 minutos para remover las proteínas solubles en ácido. La solución se transfiere a los frascos de centelleo que contienen HCl 0.4 N (500 µl/ frasco para neutralizar NaOH) y cada pozo se seca dos veces con agua (500 µl) para un volumen total de 2 ml/ frasco. Los datos se obtienen, en triplicado, para ambas muestras de control y experimental. Los datos de control (100%) se obtienen de células estimuladas máximamente, como el resultado del factor de crecimiento o la estimulación del suero. Se obtiene los datos experimentales de las células estimuladas máximamente con el factor de crecimiento o el suero y tratada con el compuesto. Los datos se expresan como un ICso en la Tabla I abajo.
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Tabla I
Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento e inhibición de enfermedades las cuales son caracterizadas por la excesiva proliferación de célula del músculo liso (hiperproliferación de la célula del músculo liso) . Los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades vasculares hiperproli ferativas las cuales están caracterizadas - - por la hiperproliferación de la célula del músculo liso, tales como restenosis, la cual más frecuentemente surge de la cirugía reconstructiva vascular y transplantes, por ejemplo, angioplastia de globo, cirugía de injerto vascular, cirugía de vías de circulación de la arteria coronaria, y transplantes del corazón. Otros estados de enfermedades en los cuales existe una proliferación vascular "celular" no deseada incluyen hipertensión, asma, y paro congestivo del corazón. Los compuestos de esta invención son también útiles como inhibidores de la angiogénesis. La angiogénesis (neovascularización), el proceso por el cual se forman nuevos capilares, es de importancia principal para un número de eventos patológicos que incluyen la inflamación crónica y procesos malignos. Los compuestos de esta invención son de esta manera útiles como agentes antineoplásticos. Los compuestos de esta invención pueden ser formulados' puros o con portadores farmacéuticos para la administración, la proporción de la cual se determina por la solubilidad y naturaleza química del compuesto, escoge una ruta de administración y una - práctica farmacológica estándar. El portador farmacéutico puede ser sólido o líquido. Un portador sólido puede incluir una o más sustancias las cuales también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizadores, agentes de' suspensión, rellenos, deslizantes, ayudantes para compresión, aglutinantes o agentes desintegradores de tabletas; este también puede ser un material de encapsulador . En polvos, el portador es un sólido dividido finamente el cual está en una mezcla con el ingrediente activo dividido finamente. En tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en las proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen arriba de 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, calboximetil celulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de fundido bajo y resinas de intercambio iónico.
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Los portadores líquidos se usan en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y composiciones presurizadas. El ingrediente activo se puede disolver o suspender en un portador líquido aceptable farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas aceptables farmacéuticamente. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente adecuados tales como solubilizantes, emulsionadores, amortiguadores, preservativos, endulzantes, agentes saborizantes, agentes formadores de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizadores u osmo reguladores. Los ejemplos adecuados de los potadores líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua, (aditivos que contienen parcialmente como anteriormente, por ejemplo derivados de celulosa, preferiblemente una solución de carboximetil celulosa de sodio), alcoholes (que incluyen alcoholes monohídricos o alcoholes polihidricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, lecitinas, y aceites (por ejemplo aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate) . Para la administración parenteral, el portador también puede ser un aceite éster tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles son útiles en las composiciones de forma líquida estériles para la administración parenteral. El portador líquido para las composiciones presurizadas pueden ser hidrocarburos halogenados u otros propulsores aceptables farmacéuticamente. Las composiciones farmacéuticas líquidas las cuales son soluciones estériles o suspensiones pueden ser utilizadas por, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal, o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden ser administradas intravenosamente. Los compuestos de esta invención puede también ser administrados oralmente ambos en forma de una composición líquida o sólida. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados rectalmente o vaginalmente en la forma de un supositorio convencional. Para la administración por inhalación intranasal o intrabroquial o insuflación, los compuestos de esta invención pueden ser formulados dentro de una solución acuosa o parcialmente acuosa, la cual puede - - ser también utilizada en la forma de un aerosol. Los compuestos de esta invención pueden también ser administrados transdermicamente a través del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un portador que es inerte al compuesto activo, no es tóxico para la piel, y permite la liberación del agente para la absorción sistemática en la corriente sanguínea vía la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tales como cremas y urgüentos, pastas, geles, y dispositivos oclusivos. Las cremas y urgüentos pueden ser líquidos viscosos o emulsiones semisólidas de cada uno del tipo aceite en agua o agua en aceite. También pueden ser adecuadas las pastas comprendidas de polvos absorbedores dispersados en petróleo o petróleo hidrofílico que contiene el ingrediente activo. Una variedad de dispositivos oclusivos pueden ser usados para liberar el ingrediente activo dentro de la corriente sanguínea tal como una membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el ingrediente activo con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Son - - conocidos en la literatura otros dispositivos oclusivos . Los requerimientos de dosificación varían con las composiciones particulares empleadas, la ruta de administración, la severidad de los síntomas presentados y el sujeto en particular a ser tratado. Basado en los resultados obtenidos en los procedimientos de pruebas farmacológicas estándar, las dosis diarias arrojadas del compuesto activo deberán ser de 0.1 a 10 mg/Kg administradas parenteralmente (de preferencia intravenosa), con la dosis oral diaria proyectada que es de aproximadamente superior de diez veces . La administración intravenosa anticipada deberá terminar por aproximadamente 5-30 días siguiendo el dolor muscular agudo (es decir, la angioplastía de bola o transplante) y para una mayor duración para el tratamiento de enfermedades crónicas. El tratamiento en general será iniciado con dosis pequeñas menores que la dosis óptima del compuesto. Después la dosis se incrementa hasta que se extienda el efecto óptimo bajo las circunstancias; las dosis precisas para la administración oral, parenteral, nasal, o - - intrabroquial serán determinadas por la administración de un doctor basado en la experiencia con el sujeto individual tratado. Preferiblemente, la composición farmacéutica es en forma de dosis unitaria, por ejemplo como tabletas o cápsulas. En dicha forma, la composición se sub-divide en una dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones empacadas, por ejemplo, polvos empacados, frascos, ampolletas, jeringas pre-rellenas o sachets que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tabletas, o puede ser el número apropiado de cualquiera de las composiciones en forma empacada. Lo siguiente proporciona la preparación de los compuestos representativos de esta invención. Ejemplo 1 N- ( 5- { [ 4 ' , 6 ' , -0-bencilideno-6-deoxi-6- (4-nitro-lH-imidazol-l-_il ) -ß-D-maltosil-oxi ] -metil }-2-metil-fenil ) acetámida .
2 -
- (hepta-O-acetil-ß-D-mal tosiloximetil ) -2-metil-1 -ni trobenceno . A temperatura ambiente, se añade a una solución agitada de acetobromomaltosa (15.0 g, 0.0193 mol), alcohol 4-metil-3-nitrobencilico (4.18 g, 0.0251 mol) y HgBr2 (9.02 g, 0.0251 mol) en CH3CN destilado recientemente (129 ml ) se añade en una porción Hg(CN)2 (6.34 g, 0.0251 mol) . Después de 2.5 horas, se añade salmuera (250 ml ) y la mezcla se extrae con EtOAC. Se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secan (MgS0 ) y se concentran. La purificación por cromatografía instantánea (30% acetona/hexano) proporciona 8.02 g (53%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. P. f. 68-74°C; :H NMR (DMS0-d5) d 1.931 (s, 3H) , 1.939 (s, 3H) , 1.947 (s, 3H) , 1.967 (s, 3H) , 1.972 (s, 3H) , 2.012 (s, 3H) , 2.073 (s, 3H), . 3.93-4.01 (m, 4H), 4.13-4.21 (m, 2H), 4.37 (d, 2H), 4.64 - 4.90 (m, 5H) , 4.97 (t, ÍH) , 5.20 (dd, ÍH) , 5.27 - 5.33 (m, 2H), 7.48 (d, ÍH), 7.52 (d, ÍH) , 7.88 (s, ÍH) . IR (KBr) 2950, 1750, 1230 y 1050 cm"1, espectro de masa (FAB), m/z 808 (m+H) . Análisis calculado para C 4H43NO2;: C, 51.98; H, 5.52; N, 1.78. Encontrado: C, 51.59; H, 5.45; N, 1.86. Etapa 1 5- (heptan-O-acetil-ß-D-mal tosiloximetil ) -2-metilfenilamina . Se somete a reflujo por 2 horas una solución que contiene 5- (hepta-O-acetil-ß-D-mal tosiloximetil ) -2-metil-1 -nitrobenceno (7.11 g, 9.05 mmol) y dihidrato de cloruro de estaño (II) (14.3 G, 63.3 mmol) en EtOAc (181 ml ) . La reacción se enfría a temperatura ambiente, se apaga cuidadosamente con NaHC03 saturado acuoso (hasta el básico), se diluye con EtOAc (250 ml), se agita por 0.5 h y se filtra. Se separa el filtrado bifásico y se extrae la fase acuosa con EtOAc. Los extractor orgánicos combinados se secan £K2C?3) y se concentran. La purificación es por cromatografía instantánea (0, 1, 2 y 3% del gradiente de MeOH/CHCl3) proporciona 5.39 g (79%) de 5- (hepta-O-acetil-ß-mal tosiloximetil ) -2-metilfenilamina como una espuma blanca: *H NMR (DMSO-de) d 1.93 (s, 3H) , 1.94 (s, 3H) , 1.95 (s, 3H) , 1.97 (s, 3H) , 1.98 (s, 3H) , 2.03 (s, 6H) , 2.10 (s, 3H) , 3.93 - 4.03 (m, 4H), 4.14 - 4.23 (m, 2H) , 4.32 - 4.41 (m, 2H) , 4.58 (d, ÍH) , 4.68 (t, ÍH), 4.76 - 4.88 (m, 4H) , 4.98 (t, 1H) , 5.22 (t, ÍH), 5.28 - 5.31 (m, 2H), 6.37 (d, 2H) , 6.49 (s, ÍH), 6.87 (d, ÍH) . Etapa 2 N- [5- (hepta-O-acetil-ß-D-mal tosiloximetil) -2-metil enil ] acetamida . A temperatura ambiente, se añade gota a gota a una solución de 5- (hepta-O-acetil-ß-D-mal tosiloximetil ) -2-metilfenilamina (6.88 g, 9.10 mmol) y trietilamina (4.18 ml, 30.0 mmol) en THF (91 ml), cloruro de acetilo (0.714 ml, 10.0 mmol ) . Después de 4 horas, la reacción se templa con NaHC03 acuoso saturado (100 ml), se diluye con salmuera (100 ml) y se extrae con EtOAc. Se secan los extractos orgánicos combinados (K2C03) y se concentran. La purificación por cromatografía instantánea (1, 2 y 3% del gradiente Me0H/CHC13) proporciona 6.60 g (91%) de N- [ 5- (hepta-0-acetil-ß-maltosiloximetil )-2-metilfenil ] acetamida como una espuma blanca; :H NMR (DMSO-d6) d 1.93 (s, 3H), 1.94 (s, 3H) , 1.95 (s, 3H), 1.979 (s, 3H) , 1.984 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.10 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 3.94 - 4.02 (m, 4H), 4.14 - 4.24 (m, 2H) , 4.40 (d, ÍH) , 4.48 (d, ÍH), 4.67 - 4.74 (m, 2H) , 4.81 - 4.89 (m, 2H), 4.98 (t, ÍH), 5.19 - 5.32 (m, 3H) , 6.98 (d, ÍH) , 7.17 (d," ÍH), 7.33 (s, ÍH), 9.27 (s, ÍH) . Etapa 3 N- [5- (ß-D-Mal tosiloxi -metil ) -2-metil -fenil ] -acetamida . Se refluye por 2.5 horas, una solución que contiene N-[5- ( hepta-0- aceti 1-ß-D-mal tosiloximetil ) -2-metilfenil ] acetamida (6.60 g, 8.27 mmol) y 25% en peso de NaOMe en MeOH (0.893 g, 4.14 mmol) en MeOH
(198 ml ) . La reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra para proporcionar 4.09 g
(98%) de N- [5- (ß-mal tosiloxi-met il ) -2-metil-fenil] -acetamida como una espuma blanca. Este material se usa sin alguna purificación adicional.
- -
Se obtiene una muestra analítica por el HPLC de fase inversa (C18, 15% CH3CN/H20) para proporcionar un sólido blanco, p. f. 115 °C; XH NMR (DMS0-d6) d 2.03 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H), 3.04 - 3.09 (m, 2H), 3.21 - 3.56 (m, 7H) , 3.57 - 3.62 (m, 2H), 3.70 - 3.73 (m, ÍH) , 4.26 (d, ÍH) , 4.48 - 4.54 (m, 3H), 4.76 (d, ÍH), 4.86 - 4.89 (m, 2H) , 5.01 (d, ÍH) , 5.17 (d, ÍH), 5.42 (d, ÍH) , 5.49 (d, ÍH) , 7.10 (d, ÍH), 7.15 (d, ÍH) , 7.35 (s, ÍH) , 9.28 (s, ÍH) . IR (KBr) 3375, 2900, 1670, y 1025 cm"1, espectro de masa (FAB), m/z 504 (M+H), 526 (M+Na) . Análisis calculado para C22H33NO12»0.5 H20; C, 51.56; H, 6.67; N, 2.73. Encontrado: C, 51.78; H, 6.81; N, 2.75. Etapa 4 N-{5-[(4',6' -O-bencilideno-ß-D-maltosil -oxi) -metil ] -2-metil- enil } -acetamida . Se calienta a 60°C, una solución que contiene
N- [5- (ß-D-mal tosiloxi-metil ) -2-metil-fenil ] -acetamida
(1.88 g, 3.83 mmol), acetal dimetil benzaldehido (0.807 ml, 5.36 mmol) y monohidrato del ácido p-toluenosu'l fónico (72.7 mg, 0.383 mmol) . Después de 4 horas, se añade el acetal dimetil benzaldehído - - adicional (0.403 ml , 2.68 mmol) y el monohidrato del ácido toluenosulfonico (36.4 mg, 0.192 mmol), y la reacción se calienta a 60 °C por 16 horas. Se añade a la reacción K2C03 y el calentamiento se continua por 0.5 horas. La solución caliente se filtra y el filtrado se concentra. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, 15% CH3CN/H20) proporciona 1.26 g (56%) del compuesto del titulo como un sólido blanco, p. f. 190-197°C; XH NMR (DMSO-d6) d 2.04 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) , 3.08 (t, IH), 3.35 - 3.40 ( , 3H), 3.45 (t, ÍH) , 3.53 - 3.59 (m, 2H), 3.64 - 3.75 (m, 3H) , 4.11 (dd, J = 5.1, 2.4 Hz, ÍH) , 4.28 (d, ÍH), 4.50 (d, ÍH) , 4.67 (t, 1H) , 4.77 (d, ÍH) , 5.13 (d, ÍH), 5.21 (br, s, ÍH) , 5.29 (br, s, ÍH) , 5.49 (br, s, ÍH) , 5.57 (s, ÍH), 5.61 (br, s, ÍH) , 7.10 (d, ÍH), 7.16
(d, ÍH) , 7.34 - 7.38 (m, 4H) , 7.42 - 7.45 (s, 2H) ,
9.28 (s, ÍH) . IR (KBr) 3400, 2900, 1650 y 1075 cm"1, espectro de masa (+ESI), m/z 609 (M+NH4), 614 (M+Na) .
Análisis calculado para: C29H3-NO?2*0.5H20 : C, 57.99; H, 6.30; N, 2.37. Encontrado: C, 57.80; H, 6.39; N, 2.50. Encontrado: C, 57.85; H, 6.33; N, 2.27. Etapa 5 -
N- (5- [4' , 6' -O-bencilideno-6-O- (4-toluenosul onil) -ß-D-maltosil-oxi ] -meti1-2 -metilfenil) -acetamida. A 0 °C, se le añade a una solución agitada de N- { 5- [ ( 4 ' , 6 ' -O-bencilideno-ß-D-mal tosil -oxi ) -metil] -2-metil-fenil } -acetamida (0.711 g, 1.20 mmol) en piridina (2.4 ml ) , una solución de cloruro de p-toluenosulfonil (0.275 g, 1.44 mmol) en CH2C12 (1.5 ml ) . Después de 2 horas, se le añade cloruro de p-toluenosul fonil adicional (0.275 g, 1.44 mmol) en CH2C12 (1.5 ml) y la solución se agita a 0°C por 2 horas. La reacción se templa con H20 enfriada con hielo (50 ml ) y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan sucesivamente con NaHC03 acuoso saturado (2x) , CuS04 acuoso saturado
(2x), salmuera (2x), se seca (Na2S04) y se concentra.
La purificación por HPLC de fase inversa (C18, 50%
CH3CN/H20) proporciona 0.421 g, (47%) de un sólido blanco p. f. 115 - 121°C; XHNMR (DMSO-d6) d 2.05 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H), 3.05 (t, ÍH), 3.24 - 3.44 (m, 4H) , 3.52 (t, ÍH), 3.58 - 3.62 (m, 3H), 3.95 (d, ÍH) , 4.13 (dd, ÍH) , 4.28 (d, ÍH), 4.33 (d, 1H) , 4.41 (d, ÍH), 4.59 (d, ÍH) , 5.05 (d, ÍH) , 5.57 - -
(s, ÍH) , 7.06 (d, 1H) , 7.16 (d, ÍH), 7.33 - 7.47 (m, 8H) , 7.78 (d, 2H), 9.29 (s, ÍH) . IR (KBr) 3375, 2900, 1650, 1350, 1175 y 1075 cm"1, espectro de masa (FAB), m/z 746 (M+H), 768 (M+Na) . Análisis Calculado para C36H43NO?4S»H20: C, 56.61; H, 5.94; N, 1. '83. Encontrado: C, 56.61; H, 5.77; N, 1.80. Etapa 6 N-(5-{ [4' ,6' -0-bencilideno-6-deoxi-6- (4 -nitro-lH-imidazol-1 -il ) -ß-D-maltosil-oxi ] -metil } -2 -metil - enil) -acetamida . Se añade a una solución agitada de 4-nitroimidazol (51.5 mg, 0.456 mmol) en DMF (1.5 ml) a temperatura ambiente, K2C03 (28.6 mg, 0.207 mmol) . Después de 5 horas, a la reacción se le añade una solución de N- ( 5- [ 4 ', 6 ' -O-bencilideno- 6-0- ( 4-toluenosul fonil )_ -ß-D-maltosil-oxi ] -meti 1-2 -metilfenil ) -acetamida (0.309 g, 0.414 mmol) en DMF (4.5 ml) y se calienta la reacción a 100 °C por 4 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente, se templa con H20. enfriada con hielo (40 ml ) y se extrae con EtOAc. Se secan los extractos orgánicos (Na2S04) y se concentran. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, 35% CH3CN/H20) seguida por la cristalización de EtOAc/hexano proporciona 73 mg, (26%) de un sólido blanco. P. f. 158°C: :HNMR (DMSO-de) d 2.04 (s, ÍH) , 2.15 (s, ÍH) , 3.08 (t, ÍH), 3.24 - 3.49 (m, 4H) , 3.62 (d, ÍH) , 3.65 (d, ÍH), 3.76 (t, ÍH) , 3.87 - 3.93 (m, ÍH), 4.23 - 4.34 (m, 4H), 4.47 -4.51 (m, 2H) , 5.20 (d, ÍH), 5.37 (br, s, 2H), 5.58 (br, s, ÍH) , 5.59 (s, ÍH), 5.88 (br, s, ÍH), 6.91 (d, ÍH) , 7.12 (d, ÍH), 7.21 (s, ÍH) , 7.36 - 7.40 (m, 3H) , 7.44 - 7.47 (m, 2H) , 7.81 (s, ÍH) , 8.39 (s, ÍH), 9.27 (s, ÍH) . IR (KBr) 3375, 2925, 1660, 1550, 1500, 1375, 1350, 1300 y 1075 cm"1, espectro de masa (FAB), m/z 687 (m+H). Análisis calculado para C32H38N4O?3ß0.9H20 : C, 54.68; H, 5.71; N, 7.97. Encontrado: C, 54.97; H, 5.47; N, 7.58. Ejemplo 2 N-(5-{ [2,3,2' ,3' -tetra-0- cetil-4, , 6 ' -O-bencilideno-6-deoxi-6- (4 -ni tro-lH-imidazol-1 -il) -ß-D-maltosil -oxi -metil } -2-cloro-fenil) -acetamida.
- -
Etapa 1 N-(5-{ [4' ,6' -O-bencilideno- 6 -O- (4-toluenosul fonil) -ß-D-mal tosil ] -oxi-metil } -2 -cloroenil) -acetamida. A 0°C, se añade a una solución agitada de N-{5-[ ( 4 ' , 6' -O-bencilideno-ß-D-mal tosil ) -oxi-metil] -2-cloro-fenil } -acetamida, preparada de acuerdo a los procedimientos en el Ejemplo 1 usando alcohol 4-cloro-3-nitrobencilico en la etapa 1 (1.50 g, 2.86 mmol) en piridina (5.7 ml ) , una solución de cloruro de p-toluenosulfonil (0.657 g, 3.44 mmol) en CH2C12
( 3ml ) . Después de 2 horas, se templa la reacción con
H20 enfriada con hielo (50 ml) , se diluye con salmuera (10 ml) y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan sucesivamente con
NaHC03 acuoso^ saturado (3x) , CuS04 (3x), salmuera
(3x), se seca con (Na2S04) y se concentra. La purificación por cromatografía instantánea (5 y 10% del gradiente de MeOH/CH2Cl2) proporciona 0.903 g (41%) del compuesto del titulo como un sólido blanco, p. f. 105-120 °C: XHNMR (DMSO-d6) d 2.08 (s, 3H), 2.33 (s, 3H) , 3.04 - 3.09 (m, ÍH) , 3.27 - 3.45 (m, 4H) , 3.49 - 3.53 (m, ÍH), 3.60 - 3.65 (m, 3H), 3.95 - -
(d, 1H) , 4.13 (dd, ÍH) , 4.29 - 4.33 (m, 2H), 4.46 (d, ÍH) , 4.62 (d, ÍH) , 5.05 (d, ÍH), 5.33 - 5.35 (m, 2H), 5.55 (d, ÍH), 5.57 (s, ÍH), 5.75 (d, ÍH) , 7.18 (d, 1H) , 7.35 - 7.47 (m, 8H) , 7.78 (d, 2H), 9.53 (s, 1H) , espectro de masa (+ESI), m/z 766/768 (M+H), 783/785 (M+NH4) . Análisis calculado para C35H40NClO1,-S»H2O : C, 53.60; H, 5.40; N, 1.79. Encontrado: C, 53.46; H, 5.18; N, 1.80. Etapa 2 N-(5-{[2,3,2',3' -tetra-O-acetil -4 ' ,6' -O-bencilideno-6-O- (4- toluenosul onil ) -ß-D-mal tosil ] -oxi-metil } -2-cloro- enil) -acetamida . A 0 °C, se añade a una solución agitada que contiene N- (5- { [4' , 6' -O-bencilideno- 6-0- (4-toluenosul fonil ) -ß-D-mal tosil ] -oxi-metil } -2-cloro-fenil ) -acetamida (0.782 g, 1.02 mmol) piridina (0.991 ml, 12.3 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.457 g, 4.08 mmol) en CH2C12 (20 ml ) , anhídrido acético (0.764 ml, 8.17 mmol) . Después de 2 horas, se diluye la reacción con éter dietílico (100 ml), se lava sucesivamente con H20 (2x), con NaHC03 acuoso saturado (2x), con CuS04 acuoso saturado (2x), con salmuera (2x), se seca (Na2S04) y se concentra. La purificación por cromatografía instantánea (1,2 y 3% del gradiente MeOH/CHCl3) proporciona 0.942 g (99%) del compuesto del titulo como un sólido blanco, p. f. 116 - 122°C: XHNMR (DMSO-de) d 1.91 (s, 3H), 1.92 (s, 3H) , 1.96 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H) , 2.08 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 3.68 (dd, ÍH), 3.77 (t, ÍH) , 3.85 (t, ÍH), 3.90 (t, ÍH) , 3.97 - 4.00 (m, ÍH) , 4.21 (dd, ÍH), 4.32 (s, 2H) , 4.39 (d, ÍH), 4.56 (d, ÍH) , 4.60 (d, ÍH) , 4.78 (d, ÍH) , 5.17 - 5.30 (m, 3H), 5.65 (s, ÍH); 7.03 (d, ÍH) ; 7.34 - 7.41 ( , 7H) , 7.46 (d, ÍH), 7.59
(s, ÍH) , 7.80 (d, 2H) , 9.52 (s, ÍH) , espectro de masa
(+ESI), m/z 934/936 (M+H) . Análisis calculado para
C43H48NCIO18S : c, 55.27; H, 5.17; N, 1.50. Encontrado:
C, 55.07; H, 5.05; N, 1.47. Etapa 3 N-(5-{ [2,3,2' ,3' -tetra-O-acetil-4' , 6 ' -O-bencilideno-6-deoxi-6- (4-ni tro-lH-imidazol-1-il) -ß-D-mal tosil ] -oxi-metil } -2 -cloro-fenil) -acetamida . A temperatura ambiente, se añade a una solución de 4-nitroimidazol (41.0 mg, 0.363 mmol) en DMF (1 ml), hidruro de sodio al 60%/aceite mineral (13.2 mg,
0.330 mmol) y la mezcla se agita por 5 horas. Se le añade a la reacción una solución de N- ( 5- { [ 2 , 3 , 2 ' , 3' - - - tetra-O-acetil-4' , 6'-0-bencilideno-6-0- (4- toluenosulfonil) -ß-D-mal tos i 1 ] -oxi-metil }-2-cloro- fenil) -acetamida (0.308 g, 0.330 mmol) en DMF (1.5 ml ) y la reacción se calienta a 100 °C por 16 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente, se templa con H2Ó enfriada con hielo (50 ml ) y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos se secan (Na2S04) y se concentran. La purificación por cromatografía instantánea (1, 2 y 3% gradiente de MeOH/CHCl3) seguido por la cristalización de CH2Cl2/éter de petróleo proporciona 0.110 g (38%) del compuesto del titulo como un sólido blanco, p. f. 132 - 142°C:
XHNMR (DMSO-d6) d 1.93 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.97
(s, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H), 3.78 (t, ÍH), 3.87 - 3.95 (m, 3H) , 4.11 (t, ÍH) , 4.27 (d, ÍH), 4.31
- 4.37 (m, 2H) , 4.46 (d, ÍH) , 4.65 - 4.76 (m, 3H) , 4.96 (dd, J= 5.9, 4.4 Hz, ÍH), 5.24 (t, ÍH) , 5.30 (d,
' ÍH) , 5.38 (t, ÍH), 5.65 (s, ÍH), 6.86 (dd, ÍH), 7.34
- 7.41 (m, 6H) , 7.49 (s, ÍH), 7.87 (s, ÍH), 8.48 (s, ÍH), 9.50 (s, ÍH) . IR (KBr) 3400, 2925, 1760, 1375,
1230 y 1050 cm"1, espectro de masa (+FAB), m/z 875/877 (M+H) . Análisis calculado para C39H43N4C10?7 : - -
C, 53.52; H, 4.95; N, 6.40. Encontrado: C, 53.25; H, 4.85; N, 6.03. Ejemplo 3 N- (5- { [ 4' , 6' -0-bencilideno-6-deoxi-6- (4-nitro-IH-imidazol-l-il) -ß-D-mal tosil ] -oxi-metil }-2-cloro-fenil ) -acetamida .
Se calienta a 65 °C, una solución agitada que contiene N- ( 5- { [ 2 , 3 , 2 ' , 3 ' - tetra-O-acetil-4 ' , 6' -O-bencilideno- 6-deoxi- 6- ( 4 -nitro- lH-imidazol- 1 -i 1 ) -ß-D-mal tosil ] -oxi-metil }-2-cloro-fenil) -acetamida (0.208 g, 0.238 mmol) y metóxido de sodio 25% en peso en metanol (25.7 mg, 0.119 mmol) en MeOH (6.24 ml ) . Después de 3 horas, la reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra i n va cu o . La purificación por cromatografía instantánea (10% de MeOH/CHCl3) seguida por la cristalización de CH2C12/ éter de petróleo proporciona 0.133 g (79%) como un - 4 - sólido blanco, p. f. 144 - 151°C: XHNMR (DMS0-d6) d 2.08 (s, 3H) , 3.06 - 3.12 (1H), 3.28 (m, ÍH), 3.39 -3.51 (m, 3H) , 3.61 - 3.69 (m, 2H) , 3.77 - 3.82 ( , ÍH) , 3.87 - 3.93 (m, ÍH), 4.23 - 4.31 (m, 3H), 4.39
(d, ÍH) , 4.47 (dd, ÍH) , 4.54 (d, 1H), 5.20 (d, ÍH), 5.35 (d, ÍH) , 5.36 (d, 1H), 5.56 - 5.59 (m, 2H), 7.05
(dd, ÍH) , 7.35 - 7.48 ( , 6H) , 7.54 (s, ÍH), 7.80 (s, ÍH) , 8.37 (s, ÍH), 9.50 (s, ÍH) . IR (KBr) 3400, 2900, 1690, 1540, 1300 y 1065 cm"1, espectro de masa
(+FAB), m/z 707/709 (M+H) . Análisis calculado para C3?H35 4C10i3*H20: C, 51.35; H, 5.14; N, 7.73. Encontrado: C, 51.16; H, 5.07; N, 7.36. E emplo 4 N-{5-[(2,2',3,3' -tetra-0-acetil-4' , 6 ' -O-bencilideno- 6-deoxi- 6-yodo-ß-D-mal toail ) -oxi-metil] -2-cloro-fenil } -acetamida .
Se calienta a 85 °C por 1 hora, una solución que contiene N-(5-{[2,3,2',3' -tetra-O-acetil-4 ' , 6' -0-bencilideno- 6-O- ( 4- toluenosulfonil ) -ß-D-maltosil] -oxi-metil} -2-cloro-fenil ) -acetamida (1.026 g, 1.098 mmol) y yoduro de sodio (1.646 g, 10.98 mmol) en DMSO (11 ml) . La reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en H20 (110 ml ) . Se colecta el precipitado resultante, se disuelve en CH2C12, se seca (Na2S04) y se concentra. La purificación por cromatografía instantánea (40% acetona/hexano) y la cristalización de EtOAc/hexano proporciona 0.723 g (74%) del compuesto del titulo como un sólido blanco, p. f. 133 - 138°C: XHNMR (DMSO-de) d 1.92 (s, 3H), 1.94 (s, 3H) , 1.98 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.07 (s, 3H) , 3.48 (dd, J = 10.5, 5.7 Hz, ÍH) , 3.62 - 3.70 ( , 2H) , 3.74 - 3.82 ( , 3H), 3.92 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 5.3 Hz, ÍH), 4.58 (d, J= 12.7 Hz, ÍH) , 4.65 - 4.70 (m, ÍH), 4.76 (d, J= 12.7 Hz, 1H) , 4.87 -4.93 ( , 2H) , 5.27 (t, J= 9.9 Hz, ÍH), 5.31 (d, J= 4.2 Hz, ÍH) , 5.35 (t, J = 9.0 Hz, ÍH), 5.64 (s, ÍH), 7.09 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, ÍH) , 7.35 - 7.39 (m, 5H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, ÍH), 7.65 (s, ÍH) , 9.52 (s, ÍH) . IR (KBr) 3400, 2950, 1750, 1375, 1240 y 1050 c "1, espectro .de masa (+FAB), m/z 890/892 (M+H) . Análisis calculado para C36H4?NClIOL5 : C, 48.58; H, 4.64; N, 1.57. Encontrado: C, 48.82; H, 4.61; N, 1.50.
-
Ejemplo 5 N-{5-{ (4' , 6' , -O-bencilideno- 6-deoxi-6- yo do -ß-D-mal tosil ) -oxi-metil ] -2-cloro-fenil } acetamida.
Usando N- (5-{ [4' -O-bencilideno- 6-0- (4-tolueno sul fonil ) -ß-D-mal tos il] -oxi-metil } -2 -clorofenil ) -acetamida (0.201 g, 0.262 mmol) se prepara el compuesto del titulo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 4. La purificación se lleva a cabo por cromatografía instantánea (10% MeOH/CH2Cl2) seguido por la cristalización de EtOAc/hexano proporciona 0.090 g (70%) del compuesto del titulo como un sólido blanco, p. f. 115 - 130°C: XHNMR (DMSO-de) d 2.07 (s, 3H) , 3.08 - 3.13 (m, ÍH) , 3.28 - 3.29 (m, 2H) , 3.37 -3.40 (m, 3H) , 3.50 - 3.61 (m, 3H) , 3.67 - 3.74 ( , 2H) , 4.10 - 4.14 ( , ÍH), 4.39 (d, ÍH), 4.69 (Abq, J= 12.4 Hz, ?d = 0.08, 2H) , 5.19 (d, ÍH), 5.32 - 5.36 (m, 2H) , 5.51 (d, ÍH) , 5.58 (s, ÍH), 5.60 (d, ÍH) , 7.23 (dd, ÍH) , 7.35 - 7.40 ( , 3H) , 7.42 - 7.46 (m, 3H) , 7.67 (s, ÍH), 9.52 (s, ÍH) . IR (KBr) 3400, 2900, 1675, 1540, 1420 y 1070 cm"1, espectro de masa (+FAB) , m/z 722/724 (M+H) . Análisis calculado para C28H33NCIIO11: C, 46.59; H, 4.61; N, 1.94. Encontrado: C, 46.21; H, 4.66; N, 2.04. Ejemplo 6 N-(5-{ [2, 2', 3, 3' -tetra-0-acetil-4' , 6' -0-bencilideno-6-deoxi-6- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -ß-D-maltosil ] -oxi-metil }-2-cloro-fenil) -acetamida
Se calienta a 100 °C por 1 hora una solución que contiene N- (5-{ [2,3,2' ,3'-tetra-0-acetil-4' , 6' -0-bencilideno- 6-0- (4-toluenosulfonil) -ß-D-maltosil] -oxi-metil } -2-cloro-fenil ) -acetamida (0.654 g, 0.700 mmol) y la sal de ftalamida de potasio (0.142 g, 0.770 mmol) en DMF (7.0 ml) . La reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte dentro de H20 (70 ml ) . Se colecta el precipitado resultante, se disuelve en CH2C12, se lava con H20 (lx), se seca (Na2S04) y se concentra. La purificación por cromatografía instantánea (40% acetona/hexano) proporciona 0.246 g (39%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. P. f. 210-215 °C: XHNMR (DMSO-d6) d 1.93 (s, 3H) , 1.94 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H) , 2.10
(s, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 3.78 (t, J= 9.6 Hz, ÍH) , 3.91
- 4.03 (m, 6H), 4.25 (d, J= 12.5 Hz, ÍH), 4.31 (dd, J= 10.3, 4.8 Hz, 1H) , 4.38 (d, J= 12.5 Hz, ÍH), 4.68
- 4.75 ( , 2H), 4.96 (dd, J= 10.3, 4.0 Hz, ÍH), 5.24 - 2.59 (m, 2H) , 5.32 (d, J= 4.0 Hz, ÍH) , 5.64 (s,
ÍH) , 6.79 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, ÍH) , 7.31 (d, J= 8.1 Hz, ÍH) , 7.34 - 7.41 (m, 6H) , 7.82 - 7.86 (m, 2H) , 7.89 - 7.92 (m, 2H), 9.44 (s, ÍH) . IR (KBr) 3400, 2900, 1750, 1710, 1375, 1240 y 1050 cm"1. espectro de masa ( + FAB) , m/z 909/911 (M+H) . Análisis calculado para: C44H45N2C1017 : C, 58.12; H, 4.99; N, 3.08. Encontrado: C, 57.77; H, 4.85; N, 2.98. Ejemplo 7 N- (5- { [ 4 ' , 6' -Q-bencilideno-6-deoxi-6- ( 1 , 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -ß-D-maltosil] -oxi-metil } -2-cloro- fenil) -acetamida .
-
Usando N-(5-{2,2',3,3', -tetra-0-acetil-4 ' , 6' -0-bencilideno-6-deoxi-6- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -ß-D-maltosil ] -oxi-metil }-2-cloro-fenil) -acetamida, se prepara el compuesto titulo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 3 para proporcionar 0.145 g (88%), de un sólido blanco, p. f. 226 - 233°C: XHNMR (DMSO-d6) d 2.07 (s, 3H), 3.12 -3.16 (m, ÍH) , 3.39 - 3.47 (m, 4H) , 3.57 - 3.68 ( , 3H) , 3.81 (dd, J= 14.2, 9.8 Hz, ÍH) , 3.93 (m, ÍH) ,
4.04 - 4.07 (m, ÍH), 4.17 (d, J= 7.9 Hz, ÍH), 4.22
(dd, J= 9.8, 4.9 Hz, 1H), 4.35 (ABq, J= 12.0 Hz, ?d =
0.05, 2H) , 5.19 (d, J= 4.0 Hz, ÍH), 5.27 (d, J= 5.5
Hz, ÍH) , 5.39 (d, J= 5.1 Hz, ÍH), 5.58 (s, ÍH) , 5.59 (d, J= 2.0 Hz, ÍH) , 5.84 (d, J= 6.4 Hz, ÍH) , 6.94 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, ÍH), 7.30 (d, J= 8.2 Hz, ÍH), 7.37 - 7.40 (m, 4H), 7.45 - 7.48 (m, 2H), 7.81 - 7.84 (m, 2H) , 7.88 - 7.90 (m, 2H) , 9.45 (s, ÍH) . IR (KBr) 3400, 2900, 1710, 1400 y 1070 c "1. espectro de masa -
(+FAB) , m/z 741/743 (M+H) . Análisis calculado para C36H37N2ClOi3*0.75 H20: C, 57.30; H, 5.14; N, 3.71 Encontrado: C, 57.37; H, 5.11; N, 3.58. Ejemplo 8 N- { 5- [ (6-deoxi-6-0-azido-4' , 6'-0-bencilideno-ß-D- altosil ) -oxi-metil ] -2- cloro- fenil } -acetamida .
Etapa 1 N-{5-[ (2,2' ,3,3' -tetra-0-acetil-6-deoxi-6-azido-4 ' , 6' -O-bencilideno-ß-D-mal tosil) -oxi-metil ] -2 -clorofenil } -acetamida . Se calienta a 50 °C por dos días, una solución agitada que contiene N- ( 5- { [ 2 , 3 , 2 ' , 3 ' -te tra-O-acetil-4' , 6' -O-bencilideno- 6-0- ( 4-toluenosul fonil ) -ß-D-maltosil] -oxi-metil } -2-cloro-fenil ) -acetamida (0.897 g, 0.960 mmol) y azida de sodio (0.103 g, 1.58 mmol) en DMF (29 ml ) . Se enfría la reacción a temperatura ambiente, se templa con H20, se extrae con EtOAc, se seca (Na2S04) y se concentra. La purificación por cromatografía instantánea (40% acetona/hexano) proporciona 0.692 g (90%) del compuesto del titulo como un sólido: XHNMR (DMSO-d6) d 1.94 (s, 3H) , 1.96
(s, 3H) , 1.98 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.57 - 3.88 (m, 4H) , 3.91 - 3.97 (m, 2H) , 4.02 - 4.05
(m, ÍH) , 4.23 (dd, ÍH) , 4.59 (d, J= 12.7 Hz, ÍH) ,
4.71 - 4.78 (m, 2H) , 4.86 - 4.92 (m, 2H) , 5.22 - 5.36
(m, 3H) , 5.64 (s, ÍH), 7.08 (dd, J= 8.3, 1.8 Hz, ÍH) ,
7.38 (s, 5H) , 7.47 (d, J= 8.2 Hz, ÍH) , 7.65 (s, ÍH), 9.53 (s, ÍH) . Etapa 2 N-{ 5- [ (6-deoxi -6-azido-4 ' , 6' -O-bencilideno-ß-D-mal tosil) -oxi-metil ] -2 -cloro-fenil } acetamida . Usando N-{5-[(2,2',3,3'-tetra-0-acetil-6-deoxi-6-azido-4' , 6' -O-bencilideno-ß-D-maltosil ) -oxi-metil] - 2-cloro-fenil } -acetamida, se prepara el compuesto del titulo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 3 para proporcionar 0.127 g (82%), como un sólido blanco, p. f. 203 - 204 °C; XHNMR (DMSO-d6) d 2.07 (s, 3H) , 3.10 - 3.16 (m, ÍH), 3.35 - 3.41 (m, 3H) , 3.45 - 3.58
(m, 4H) , 3.62 - 3.70 (m, 3H) , 4.09 - 4.15 (m, ÍH) ;
4.40 (d, J= 7.7 Hz, ÍH), 4.67 (ABq, J= 12.2 Hz, ?d = 0.09, 2H) , 5.13 (d, J= 4.0 Hz, ÍH) 5.33 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 5.36 (d, J= 5.1, ÍH), 5.54 (d, J= 3.3 Hz, ÍH) , 5.57 (s, 1H) , 5.68 (d, J= 6.6 Hz, ÍH), 7.19 (dd, J= 8.3, 1.8 Hz, ÍH) , 7.34 - 7.39 (m, 3H) , 7.42 - 7.46 ( , 3H) , 7.65 (s, ÍH) , 9.52 (s, ÍH) . IR (KBr) 3400, 2850, 2100, '1700, 1300 y 1070 c "1. espectro de masa (+FAB) 637 (M+H) . Análisis calculado para: C28H33N4ClOn : C, 52,79; H, 5.22; N, 8.80. Encontrado: C, 52.63; H, 5.05; N, 8.56.
Se hace constar que a la fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (3)
1-6 átomos de carbono, benzoilo, o bencilo; R5 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, halógeno, nitrilo, nitro, alcoxi de 1-6 átomos de carbono ; R6 y R7, son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de
2-7 átomos de carbono, perfluoroacilo de 2-7 átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6-10 átomos de carbono, o arilsulfonilo substituido con halo de 6-10 átomos de carbono; R8 y R9, son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono', alquilo de 1-6 átomos de carbono, haloalquilo de 1-6 átomos - de carbono nitriloalquilo de 1-6 átomos de carbono, nitroalquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono substituido con R11, aralquilo de 7-12 átomos de carbono o aralquilo de 7-12 átomos de carbono substituido con R11; R10 es halógeno, nitrilo, nitro, amino, acilamino de 2-7 átomos de carbono, perfluoroacilamino de 2-7 átomos de carbono, carboxilo, carboxialdehído, perfluoroalquilo de 1-6" átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1-6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2-7 átomos de carbono, perfluoroalcoxicarbsnilo de 2-7 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, o mercapto; R11 es halógeno, nitrilo, nitro, o perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 13. Un método de tratamiento o inhibición de restenosis en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de formula I que tiene la estructura: en donde X es Y es hidrógeno, halógeno, azido, o Het opcionalmente substituido con R10. Het es 1 ,
3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-ilo, imidazol-1-ilo, o bencimidazol-1-ilo; R1, R2, R3, y R4, son cada una independientemente, hidrógeno, acilo de 2-7 átomos de carbono, perfluoroacilo de 2-7 átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, benzoilo, o bencilo; R5 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, - halógeno, nitrilo, nitro, alcoxi de 1-6 átomos de carbono ; R6 y R7 , son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 2-7 átomos de carbono, perfluoroacilo de 2-7 átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6-10 átomos de carbono, o arilsul fonilo substituido con halo de 6-10 átomos de carbono ; R8 y R9, son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono, ni triloalquilo de 1-6 átomos de carbono, nitroalquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono substituido con R11, aralquilo de 7-12 átomos de carbono o aralquilo de 7-12 átomos de carbono substituido con R11; R10 es halógeno, nitrilo, nitro, amino, acilamino de 2-7 átomos de carbono, perfluoroacilamino de 2-7 átomos de carbono, carboxilo, carboxialdehído, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1-6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2-7 átomos de carbono, perfluoroalcoxicarbonilo de 2-7 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, o mercapto; R11 es halógeno, nitrilo, nitro, o perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos 14 El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la restenosis resulta de un procedimiento de angioplastia vascular, una cirugía reconstructiva vascular, o un transplante de un órgano o tejido. 15. Un método para inhibir la angiogénesis en un tumor maligno, sarcoma, o tejido neoplástico en un mamífero en necesidad de este, caracterizado porque comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de la formula I que tiene la estructura en donde X es Y es hidrógeno, halógeno, azido, o Het opcionalmente substituido con R10. Het es 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-ilo , imidazol-1-ilo, o bencimidazol-1-ilo ; R1, R2, R3, y R4, son cada una independientemente, hidrógeno, acilo de 2-7 átomos de carbono, perf luoroacilo de 2-7 átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, benzoilo, o bencilo; R5 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, halógeno, nitrilo, nitro, alcoxi de 1-6 átomos de carbono ; R6 y R7, son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 2-7 átomos de carbono, perfluoroacilo de 2-7 átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6-10 átomos de carbono, o arilsulfonilo substituido con halo de 6-10 átomos de carbono; R8 y R9, son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono ni triloalquilo de 1-6 átomos de carbono, nitroalquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono substituido con R11, aralquilo de 7-12 átomos de carbono o aralquilo de 7-12 átomos de carbono substituido con R11; R10 es halógeno, nitrilo, nitro, amino, acilamino de 2-7 átomos de carbono, perfluoroacilamino de 2-7 átomos de carbono, carboxilo, carboxialdehído, - - perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1-6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2-7 átomos de carbono, perfluoroalcoxicarbonilo de 2-7 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, o mercapto; R11 es halógeno, nitrilo, nitro, o perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la formula I que tiene la estructura: en donde X es Y es hidrógeno, halógeno, azido, o Het opcionalmente substituido con R10. Het es 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-ilo , imidazol-1-ilo, o bencimidazol-1-ilo ; R1, R2, R3, y R4, son cada una independientemente, hidrógeno, acilo de 2-7 átomos de carbono, perfluoroacilo de 2-7 átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, benzoilo, o bencilo; R5 es hidrógeno, ' alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, halógeno, nitrilo, nitro, alcoxi de 1-6 átomos de carbono ; R6 y R7, son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 2-7 átomos de carbono, perfluoroacilo de 2-7 átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6-10 átomos de carbono, o arilsulfonilo substituido con halo de 6-10 átomos de carbono ; R y R , son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono, nitriloalquilo de 1-6 átomos de carbono, nitroalquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono substituido con R11, aralquilo de 7-12 átomos de carbono o aralquilo de 7-12 átomos de carbono substituido con R11; R10 es halógeno, nitrilo, nitro, amino, acilamino de 2-7 átomos de carbono, perfluoroacilamino de 2-7 átomos de carbono, carboxilo, carboxialdehí do, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1-6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2-7 átomos de carbono, perfluoroalcoxicarbonilo de 2-7 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, o mercapto; R11 es halógeno, nitrilo, nitro, o perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un portador farmacéutico.
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