MXPA01005173A - Maltosidos de bencilo acilados como inhibidores de la proliferacion de celulas de musculo liso - Google Patents
Maltosidos de bencilo acilados como inhibidores de la proliferacion de celulas de musculo lisoInfo
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Abstract
Esta invención proporciona inhibidores de la proliferación de células de músculo liso de fórmula (I) que tienen la estructura o de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. (Ver Fórmula).
Description
MALTÓSIDOS DE BENCILO ACILADOS COMO INHIBIDORES DE LA PROLIFERACIÓN DE CÉLULAS DE MÚSCULO LISO
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La invención se relaciona con el uso de maltósidos de bencilo acilados sustituidos como inhibidores de la proliferación de células de músculo liso y con composiciones terapéuticas para tratar enfermedades y condiciones las cuales están caracterizadas por proliferación excesiva de músculo liso, tal como restenosis. Todas las formas de reconstrucción vascular tales como angioplastia y procedimientos de derivación venosa llevan a cabo una respuesta al daño que finalmente lleva a proliferación de células de músculo liso (SMC) y subsecuentemente, deposición de cantidades profusas de matriz extracelular. (Clowes, A. . : Reidy, M. A. J. Vasc . Surg 1991, 13, 885) . Estos fenómenos también son procesos centrales en la patogénesis de aterosclerosis (Raines E. .; Ross, R. Br, Heart J". 1993 , 69 (suplemento), S. 30) así como arteriosclerosis de transplante (Isik, F.F.; McDonald, T. O.; Ferguson, M.; Yamanaka, E.; Gordon Am. J. Pathol . 1992, 141, 1139). En el caso de restenosis después de angioplastia, las soluciones clínicamente importante para controlar la proliferación de SMC a través de la intervención farmacológica han permanecido
Ref: 129139 elusivas hasta ahora (Herrman, J. P. R.; Hermans, . R. M.; Vos, J.; Serruys P. W. Drugs 1993, 4, 18 y 249). Cualquier enfoque exitoso para la inhibición de la proliferación selectiva de SMC no debe interferir con la reparación de células endoteliales o la proliferación y función normales de otras células ( eissberg, P.L.; Grainger, D.J.; Shanahan C.M.; Metcalfe, J.C., Cardiovascular Res . 1993, 27, 1191). Los glicosaminoglicanos heparina y sulfato de heparano son inhibidores endógenos de la proliferación de SMC, aunque son capaces de promover el crecimiento de células endoteliales (Castellot, J.J. Jr.; Wright, T. C. : Karnovsky, M.J. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1987, 13, 489) . Sin embargo, los beneficios clínicos completos de la heparina, fragmentos de heparina, heparina modificada químicamente, heparinas con peso molecular bajo y otros polisacáridos aniónicos que imitan a heparina pueden estar comprometidos debido a otras Habilidades farmacológicas (sangrado excesivo que surge de los efectos de anticoagulación en particular) acoplado con heterogeneidad de las diversas preparaciones (Borman, S. Chemical and Engineer ing News 1993 , junio 28, 27). El documento WO 96/14325 describe glicósidos de bencilo acilados como inhibidores de proliferación de células de músculo liso. Los compuestos de la presente invención difieren en que los sustituyentes de la estructura principal • de carbohidratos son diferentes .
Zehavi, U. ; Herchman, M en Carbohyd. Res . 1986, 151, 371, describe 4-0-a-D-glucopiranosil-ß-D-glucopiranósido de 4 -carboxi-2 -nitrobencilo el cual se une a un polímero para estudio como un aceptor en la reacción de glicógeno sintasa. Los compuestos de la presente invención difieren en que los sustituyentes en los grupos bencilo son diferentes y el uso (antiproliferación de músculo liso) es diferente. Las patentes de los Estados Unidos Números 5,498,775, W096/14324 y US 5,464,827 describen glicósidos de bencilo pol ianiónicos o ciclodextrinas como inhibidores de proliferación de células de músculo liso para tratar enfermedades y condiciones las cuales se caracterizan por proliferación excesiva de músculo liso. El tetradecasulfato de ß-ciclodextrina se ha descrito como inhibidor de proliferación de células de músculo liso y es un inhibidor efectivo de la restenosis (Reilly, C.F.; Fujita, T.; McFall, R.C.; Stabilito, I. I.,- Wai-se E.; Johnson, R. G. Drug Development Research 1993, 29, 137) . El documento US 5019562 describe derivados aniónicos de ciclodextrinas para tratar condiciones patológicas asociadas con crecimiento de células o de tejido no deseable. El documento WO 93/09790 describe derivados polianiónicos antiproliferativos de ciclodextrinas que presentan por lo menos dos residuos aniónicos por residuos carbohidrato. Meinetsberger (EP 312087 A2 y EP 312086 A2 ) describe propiedades antitrombóticas y anticoagulantes de amidas acidas bis-aldónicas sulfatadas. El documento US 4431637 describe glicósidos fenólicos polisulfatados como moduladores del sistema de complemento. Los compuestos de la presente invención difieren de la totalidad de los de la técnica anterior en que los compuestos: (a) son maltósidos de bencilo los cuales no presentan semejanza estructural con hepatina, ciclodextrinas sulfatadas o con dímeros de ácido lactobiónico sulfatado, (b) contienen como máximo dos residuos de azúcar contiguos (disacárido) , (c) son de una estructura definida, (d) y no están sulfatadas.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Esta invención proporciona maltósidos de bencilo de fórmula I
en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, haloacilo de 2 a 7 átomos de carbono, nitroacilo de 2 a 7 átomos de carbono, cianoacilo de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorome ilacilo de 3 a 8 átomos de carbono o benzoilo en el cual la porción fenilo está sustituida con R8; R6 y R7 son cada uno, independientemente, -OH, -OR9, O-terbutildimetilsililo, O-trialquilsililo de 1 a 6 átomos de carbono por porción alquilo, O-trifenilsililo,
R8, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, -CN, -N02, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acetilo, benzoilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;
R9 es acilo de 2 a 7 átomos de carbono, haloacilo de
2 a 7 átomos de carbono, nitroacilo de 2 a 7 átomos de carbono, cianoacilo de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorome ilacilo de
3 a 8 átomos de carbono o benzoilo en el cual la porción fenilo está sustituida con R8; Y es 0, S, NH, NMe O CH2; W es halógeno, -CN, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo mono-, di- o trisustituido con R8; Z es -N02, NH2, -NHR13 o -NHCO-Het; R13 es acilo de 2 a 7 átomos de carbono, haloacilo de 2 a 7 átomos de carbono, nitroacilo de 2 a 7 átomos de carbono, cianoacilo de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilacilo de
3 a 8 átomos de carbono, benzoilo en el cual la porción fenilo está sustituida con R8, o R13 es un a-aminoácido en el cual el grupo carboxilo forma una amida con el nitrógeno de Z, en donde, si el aminoácido está es ácido glutámico o ácido aspártico, el ácido que no es a-carboxílico es un éster de alquilo en el cual la porción alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono,- Het es piridilo sustituido con R8, tienilo sustituido con R8, furilo sustituido con R8, oxazolilo sustituido con R8, pirazinilo sustituido con R8, pirimidinilo sustituido con R8 o tiazolilo sustituido con R8; R14 es R8, -NH2, -C02H o -NH-acilo de 2 a 7 átomos de carbono; n = 0-3; con la condición de cuando Z es -NHR13 e Y es O, por lo menos uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es hidrógeno, o por lo menos uno de R6 y R7 es OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . Alquilo incluye tanto una cadena lineal así como porciones ramificadas. Halógeno significa bromo, cloro, flúor y yodo. Cuando R13 es un a-aminoácido, la porción carboxilo existe como una amida con el nitrógeno amida que se une al anillo fenilo del compuesto de fórmula I . Lo siguiente ejemplifica la estructura resultante cuando R13 es alanina:
Cuando el aminoácido contiene una segunda porción carboxilo, la porción es un éster de alquilo del ácido libre. El siguiente ejemplo muestra un éster metílico de ácido aspártico.
Los aminoácidos preferidos incluyen alanina, arginina, ácido aspártico, cistina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina. Los aminoácidos definidos por R13 incluyen D y L aminoácidos . Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, itálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, met ansul fónico , naf tal ensul fónico , bencensul fónico , toluensulfónico, camforsulfónico y ácidos aceptables conocidos de manera similar. Las sales también se pueden formar a partir de bases orgánicas e inorgánicas, preferiblemente sales de metal alcalino, por ejemplo de sodio, litio o potasio. Las sales de adición de ácido se pueden preparar cuando Y contiene • un nitrógeno o el compuesto de fórmula I contiene un nitrógeno básico y las sales de adición de base típicamente se pueden preparar cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo hidroxilo. Los compuestos de esta invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico o una porción sulfóxido y algunos de los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden generar isómeros ópticos y diastereómeros . Aunque se muestran sin considerar la estereoquímica en la fórmula I, la presente invención incluye tales isómeros ópticos y diastereómeros; así como los estereoisómeros racémicos y separados, enantioméricamente puros R y S; así como otras mezclas de estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos preferidos de esta invención son maltósidos de bencilo de fórmula I
en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, acilo de 2 a 7 átomos de carbono; R6 y R7 son cada uno, independientemente, -OH, -OR9, O-terbutildimetilsililo;
R8, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, -CN, -N02, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acetilo, benzoilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R9 es acilo de 2 a 7 átomos de carbono o benzoilo en el cual la porción fenilo está sustituida con R8; Y es 0, S; W es halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo mono-, di- o trisustituido con R8; Z es -N02, NH2, -NHR13 O -NHCO-Het; R13 es acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o benzoilo en el cual la porción fenilo está sustituida con R8, o R13 es un -aminoácido en el cual el grupo a carboxilo forma una amida con el nitrógeno de Z, en donde, si el aminoácido está es ácido glutámico o ácido aspártico, el ácido que no es -carboxílico es un éster de alquilo en el cual la porción alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono; Het es piridilo sustituido con R8, tienilo sustituido con R8, furilo sustituido con R8, oxazolilo sustituido con R8, pirazinilo sustituido con R8, pirimidinilo sustituido con R8 o tiazolilo sustituido con R8; R14 es R8, -NH2, -C02H o -NH-acilo de 2 a 7 átomos de carbono ; n = 0-3; con la condición de cuando Z es -NHR13 e Y es O, por lo menos uno de R1, R2, R3, R4 y Rs es hidrógeno, o por lo menos uno de Rs y R7 es OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos específicamente preferidos de esta invención son: heptaacetato de 4-cloro-3-nitrobencil-ß-D-maltósido-o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
éster N-{5-hepta-0-acetil-ß-D-maltosiloxi) -metil] -2-cloro-f enil } -L-aspartamida-?- ter-butí lico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- N-{2-cloro-5-[(2,2' ,3,3' ,4' , 6, 6 ' ) - hepta-O- acetil -ß-D-maltosil) -oxi-metil] -fenil}- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -L-alanina ida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 4-benzoil-N-{2-cloro-5- [(2, 2', 3, 3', 4', 6, 6*) -hepta-0-acetil- ß-D-maltosil) -oxi-metil] -fenil} -benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (4-cloro-3-nitrobencil) -hepta-O-acetil-l-tio-ß-D-mal tosido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- (3 -amino-4-clorobencil) - hepta- O-acetil-1-tio- ß-D-maltósido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- N-{2-cloro-5- [hepta-O-acetil-ß-D-maltosil-l-tio) -metil] -fenil} -acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- 5- [ (hepta-O-acetil- ß-D-maltosil) -oxi-metil] -2-ciano-1-nitrobenceno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; N- [2-cloro-5- (ß-D-maltosil) -oximetil] -fenil] -acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; N-{5-[6,6'-di-0- ( terbutildimetilsilil ) - ß-D-mal t o s i lme t i 1 ] - 2 - me t il f eni 1 } - ace t amida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
N-{2-cloro-5- [6, 6' -di-O- (terbutildimetilsilil) -ß-D-maltosiloximetil] -fenil} -acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; N- {2-cloro-5- [ ( [6 , 6 ' -di-O-benzoil- ß-D-maltosil] oxi) metil] -fenil} -acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; N- {2 -cloro- 5- [ ( [6,6' -di-0-benzoil-2, 2 ' , 3, 3 ' , 4 * -pentaacetil- ß-D-maltosil] oxi) metil] -fenil} -acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- (4-cloro-3-nitrof enil) metil-4-O- [6-0- [6-0- (3-piridinilcarbonil) -a-D-glucopiranosil] -ß-D-glucopiranósido-6- (3-piridincarboxilato) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- (4-cloro-3-nitrofenil)metil-4-0- [6-0- ( 3 -piridinilcarbonil) -a-D-glucopiranosil] -ß-D-glucopiranósido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; N- [2-cloro-5- [ [ (4-0- -D-glucopiranosil - ß -D-glucopiranosil) oxi] metil] fenil] -3-piridincarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- éster 6- {4-cloro-3- [ (piridin-3 -carbonil) -amino] -benciloxi}-4, 5-dihidroxi-3- (3,4, 5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-iloxi) -tetrahidro-piran-2-ilmetilílico del ácido benzoico o una sal farmacéuticamenten aceptable del mismo,- (4-cloro-3-nitrobencil) -1-desoxi-l-tio-ß-D-maltósido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- N- {2-cloro-5- [ß-D-maltosil-1- tío) -metil] fenil}-acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 5-{ [6, 6' -bis- - (4-toluensulfonil) -ß-maltosil] -oxi-metil} -2-metil-l-nitrobenceno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- 5-{[2,2',3,3',4' -penta-0-acetil-6, 6 ' -bis-O- (4-toluensulfonil) -ß-maltosil] -oxi-metil} -2-metil-l-nitrobenceno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 5-{ [6,6' -didesoxi-6, 6 ' -bis (4-nitro-imidazol-1-il) -ß-mal tosil] -oxi -metil } -2 -metil - 1 -nitrobenceno o una sal farmacéu icamente aceptable die mismo,- y 5-{[2,2',3,3',4' -penta-0-acetil-6, 6' -didesoxi-6, 6' -bis- (4-nitroimidazol-l-il) -ß-maltosil] -oxi-metil} -2 -metil -1-nitrobenceno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- Los compuestos de esta invención se preparan de acuerdo con los siguientes esquemas a partir de materiales de inicio disponibles comercialmente o materiales de inicio los cuales se pueden preparar utilizando procedimientos de la literatura. Estos esquemas muestran la preparación de compuestos representativos de esta invención. La acetobromomaltosa 1 se acopla con alcohol bencílico 2 en presencia de un catalizador tal como bromuro mercúrico, cianuro mercúrico, triflato de plata o perfluorato de plata en un solvente aprótico tal como acetonitrilo, diclorometano, éter, tolueno o nitrometano a temperaturas que varían desde -40°C hasta la temperatura de reflujo para proporcionar el glícosido 3 (Esquema de Reacción 1) . Estas glicosidación también se puede llevar a cabo utilizando el acoplamiento de tricloroacetimidato de Schmidt's, con bromuro de zinc en un solvente tal como diclorometano. La reducción del grupo nitro de 3 se puede llevar a cabo con un agente reductor tal como cloruro estanoso en un solvente aprótico polar tal como acetato de etilo a temperatura ambiente hasta reflujo para proporcionar el compuesto anilino 4. El acoplamiento de 4 con un cloruro de ácido se puede completar en presencia de una amina base tal como trietilamina o diisopropiletilamina o utilizando una base más fuerte tal como hidruro de sodio (para sistemas impedidos estéricamente) en un solvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano a temperaturas que varían desde 0°C hasta la temperatura ambiente para proporcionar el compuesto objetivo 5. El compuesto peracetilado 5 se puede convertir al compuesto heptahidroxi 6 con metóxido de sodio catalítico en metanol o hidróxido de sodio acuoso en metanol a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta reflujo. Como se ilustra en el Esquema de Reacción 2, las posiciones C- 6 y C- 6 se pueden proteger selectivamente como un sililéter (7) utilizando t-butildimetilclorosilano, una base terciaria, tal como trietilamina y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina. Además, los alcoholes primarios en la posición 6 y 6 ' se pueden acilar selectivamente (Esquema de Reacción 3) utilizando un cloruro de ácido apropiado en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y la base impedida 2,4,6-colidina a -40 °C inicialmente hasta la temperatura ambiente durante la noche. Los cinco alcoholes secundarios remanentes del disacárido después se pueden proteger con anhídrido acético y trietilamina en un solvente tal como diclorometano para proporcionar el compuesto peracetilado 8. En el Esquema de Reacción 4, las dos posiciones de alcohol primario (C-6 y C-6') primero se convierten a tosilatos utilizando cloruro de tosilo y piridina en un solvente tal como diclorometano; el intermediario resultante después se peracetila como se menciona antes para generar el compuesto 9. A través del desplazamiento de los tosilatos de 9, los sistemas de anillo heterocíclico se pueden incorporar en las posiciones 6 y 6' . Finalmente, los cinco acetatos secundarios se remueven con metóxido de sodio catalítico en metanol o hidróxido de sodio acuoso en metanol a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta el reflujo para proporcionar el compuesto 10.
Esquema de Reacción 1
glicosidación
reducción
acilación hidrólisis Si R2 = OH u OTBDMS
Esquema de Reacción 2
sililación
Si R, = enlace éster:
Esquema de Reacción 3
Si R = tosilato o imidazol :
Esquema de Reacción 4
1) tosilación 2) peracetilación
1) desplazamiento
2) hidrólisis
Los compuestos de esta invención son útiles como agentes antiproliferativos . Los siguientes procedimientos muestran la evaluación de los compuestos representativos de esta invención en un procedimiento de prueba farmacológico estándar el cual mide la capacidad del compuesto evaluado para inhibir la proliferación de células de músculo liso.
Efectos de los Compuestos sobre la Proliferación Celular Utilizando incorporación de 3H Timidina
Se someten a pruebas células de músculo liso humanas y porcinas en un pasaje temprano (generalmente el pasaje 3-7) a condiciones de subconfluencia. Los cultivos se hacen crecer en recipientes de cultivo de pozos múltiples de 16 mm
(24 pozos) en medio 199 suplementado con suero bovino fetal 10% y 2% de antibiótico/antimicótico. En la subconfluencia, las células se colocan en un medio libre de suero definido (AIM-V; Gibco) durante 24 - 48 h antes de iniciar el protocolo experimental . Aunque se encuentra que los compuestos son más efectivos con preincubaciones más prolongadas, en general, los procedimientos se inician con adición del compuesto, 3H-timidina y suero/factor de crecimiento a células sincronizads carentes de suero y los resultados se presentan en consecuencia. Los compuestos se agregan a cada pozo en una dilución de 50 veces (20 µl/pozo) y las placas se incuban durante 23-36 h a 37°C en C02 5%. Los compuestos inicialmente se disuelven en etanol 50% y se diluyen de manera seriada en el medio. Los compuestos se evalúan de manera sistemática a concentraciones de 1 a 100 µM . Como un control, se evalúa de manera sistemática heparina de la mucosa intestinal porcina grado II (sal de sodio) en todas las preparaciones celulares a concentraciones de 0.1 a 100 µg/ml. Al completar el procedimiento de prueba, las placas se colocan en hielo, se lavan tres veces con solución salina amortiguada con fosfato (PBS) enfriada con hielo y se incuban en ácido tricloroacético (TCA) 10% enfriado con hielo hasta 30 minutos para remover las proteínas solubles en ácido. Lá solución se transfiere a frascos de centelleo que contienen HCl 0.4 N (500 µl/frasco para neutralizar NaOH) y cada pozo se enjuaga dos veces con 500 µl de agua para un volumen total de 2 ml/frasco. Los datos se obtienen por triplicado, para las muestras tanto control como experimentales . Se obtienen datos control (100%) a partir de células estimuladas al máximo, como resultado de factor de crecimiento o estimulación con suero. Se obtienen datos experimentales a partir de células estimuladas al máximo con factor de crecimiento o suero y se tratan con compuesto. Los datos se expresan como CI50 del por ciento de inhibición en la tabla I a continuación.
Tabla 1
Los compuestos de esta invención son útiles para tratar o inhibir enfermedades las cuales están caracterizadas por proliferación excesiva de células de músculo liso
(hiperproliferación de células de músculo liso) . Los compuestos son particularmente útiles para tratar enfermedades vasculares hiperproliferativas las cuales están caracterizadas por hiperproliferación de células de músculo liso, tales como restenosis, las cuales surgen más frecuentemente a partir de cirugía reconstructiva vascular y transplante, por ejemplo angioplastia con globo, cirugía de injerto vascular, cirugía de derivación de arteria coronaria y transplante cardíaco. Otros estados de enfermedad en los cuales existe proliferación vascular no deseada "celular" incluyen hipertensión, asma y fallo cardíaco congestivo. Los compuestos de esta invención también son útiles como inhibidores de angiogénesis . La angiogénesis (neovascularización) , proceso por el cual se forman capilares nuevos, es de importancia fundamental para numerosos sucesos patológicos que incluyen inflamación crónica y procesos de cáncer maligno. Por lo tanto, los compuestos de esta invención son útiles como agentes antineplásticos . Los compuestos de esta invención se pueden formular puros o con un portador farmacéutico para administración, cuya proporción está determinada por la solubilidad y naturaleza química del compuesto, vía de administración elegida y práctica farmacológica estándar. El portador farmacéutico puede ser un sólido o un líquido. Un portador sólido puede incluir una o más sustancias las cuales también actúan como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes que mejoran la suspensión, materiales de relleno, fluidizantes, auxiliares de compresión, aglutinantes o agentes de desintegración de tabletas; también puede ser un material encapsulante. En forma pulverizada, el portador es un sólido finamente dividido el cual está en mezcla con un ingrediente activo finamente dividido. En las tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tenga las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en el tamaño y forma que se deseen. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen hasta 99% de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras con un punto de fusión bajo y resinas de intercambio iónico. Los portadores líquidos se utilizan para la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires y composiciones presurizadas . El ingrediente activo se puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, o una mezcla de ambos, o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsificantes, amortiguadores, conservadores, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes que mejoran la suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizantes u osmo-reguladores . Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (que parcialmente contiene aditivos como en lo anterior, por ejemplo derivados de celulosa, preferiblemente una solución de carboximetilcelulosa de sodio) , alcoholes (que incluyen alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo glicoles) y sus derivados, leticinas y aceites (por ejemplo aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate) . Para administración parenteral, el portador también puede ser un éster oleoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles son útiles en composiciones en forma líquida estéril para administración parenteral . El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser un hidrocarburo halogenado u otro propelente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas líquidas las cuales son soluciones estériles o suspensiones se pueden utilizar, por ejemplo, por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también se pueden administrar por vía intravenosa. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar oralmente ya sea en una forma de composición líquida o sólida. Los compuestos de esta invención se pueden administrar rectal o vaginalmente en forma de un supositorio convencional. Para administración por inhalación o insuflación intranasal o intrabronquial , los compuestos de esta invención se pueden formular en una solución acuosa o parcialmente acuosa, la cual después se puede utilizar en forma de un aerosol . Los compuestos de esta invención también se pueden administrar transdérmicamente mediante el uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un portador que es inerte al compuesto activo, no es tóxico para la piel y permite el suministro del agente para absorción sistémica dentro de la corriente sanguínea vía la piel . El portador puede tomar muchas de las formas tales como cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser un líquido viscoso o emulsiones semisólidas ya sea de aceite en agua o del tipo de agua en aceite. Las pastas constituidas de polvos absortivos dispersados en petróleo o petróleo hidrofílico que contienen el ingrediente activo también pueden ser adecuadas. Se pueden utilizar diversos dispositivos oclusivos para liberar el ingrediente activo en la corriente sanguínea tal como una membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el ingrediente activo con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. En la literatura se conocen otros dispositivos oclusivos. Los requerimientos de dosificación varían con las composiciones particulares utilizadas, la vía de administración, la gravedad de los síntomas presentados y el sujeto particular de que se trate. En base en los resultados que se obtienen en procedimientos de prueba farmacológicos estándar, las dosificaciones diarias presentadas del compuesto activo serían de 0.1 a 10 mg/kg administrada parenteralmente (prefiriéndose de manera intravenosa) con una dosificación oral diaria proyectada de aproximadamente 10 veces mayor. La administración intravenosa anticipada puede durar durante aproximadamente 5-30 días después del daño vascular agudo (es decir, angioplastia con globo o transplante) y para una duración más prolongada para el tratamiento de desórdenes crónicos. El tratamiento generalmente se iniciará con dosificaciones pequeñas menores que la dosis óptima del compuesto. Posteriormente la dosificación se incrementa hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias; las dosificaciones precisas para administración oral, parenteral, nasal o intrabronqüial se determinará por el médico quien realice la administración en base en la experiencia con el sujeto individual tratado. Preferiblemente, la composición farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo como tabletas o cápsulas. En tal forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosificación unitarias pueden ser composiciones empacadas, por ejemplo polvos empacados, frascos, ampolletas, jeringas llenadas previamente o saquitos que contienen líquidos . La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta en sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma de paquete. Lo siguiente proporciona la preparación de compuestos representativos de esta invención.
EJEMPLO 1
Heptaacetato de 4-cloro-3-nitro-bencil-ß-D-maltósido
A una solución agitada de alcohol 4-cloro-3-nitrobencílico (6.70 g, 35.7 mmoles) y HgBr2 (14.2 g, 39.3 mmoles) en 239 mi de CH3CN recién destilado se agregan, en una porción, Hg(CN)2 (9.02 g, 35.7 mmoles). Después de 0.5 h, se agrega acetobromomaltosa (25.0 g, 35.7 mmoles) y la mezcla se agita durante 18 h a temperatura ambiente (rt) . Posteriormente la reacción se suspende con una mezcla de H20: salmuera (1:1, 100 mi) y se extrae con CH2C12 10% CH2C12 :EtOAc . Los extractos orgánicos combinados se secan con MgS04 y se concentran. La purificación por cromatografía instantánea (gradiente de 10:90 a 80:20 de EtOAc : éter de petróleo) proporciona 51.9 g (90%) del compuesto del título como un aceite vitreo el cual recristaliza a partir de Et20:éter de petróleo para proporcionar un sólido blanco vitreo, p.f. 107-111°C; 'H RMN (CDC13) d 2.00 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 2.03, (s, 3H) , 2.04 (s, 6H) , 2.11 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 3.70 (ddd, J = 2.9, 4.2, 9.7 Hz, IH) , 3.94-3.98 (m, IH) , 4.01-4.07 (m, 2H) , 4.20-4.28 (m, 2H) , 4.54 (dd, J = 2.9, 12.3 Hz , IH) , 4.63-4.68 (m, 2H) , 4.84-4.94 (m, 3H) , 5.06 (t, J = 10.1 Hz, IH) , 5.26 (t, J = 9.2 Hz , IH) , 5.36 (dd, J 9.7, 10.3 Hz , 1H) , 5.42 (d, J = 4.2 Hz, IM, 7.43 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz , IH) , 7.53 (d, J = 8.3 Hz, IH) , 7.83 (d, J = 2.0Hz, IH) ; IR (KBr) 3450, 2950, 1755, 1550, 1375, 1230 y 1050 crn"1; espectro de masas [(+) ESI], m/z 823/825 (M + NH4+) , 828/830 (M + Na)\-Análisis calculado para C33H40C1N020 : C, 49.17; H, 5.00; N, 1.74, Encontrado: C, 49.16; H, 4.88; N, 1.71.
Ejemplo 2
Es ter N- { 5 - ( hepta - O- acetil - ß - D -mal tos iloxi ) -metil l - 2 cloro enil} -L-aspartamida-?- ter-butilílico
Etapa 1
2-cloro-5- (hepta-0-acetil - }-D-maltosil-oximetil) -fenilamina Una solución que contiene hepaacetato de 4-cloro-3-nitrobencil-ß-D-maltosido (Ejemplo 1, 19.3 g, 23.9 mmoles) y cloruro de estaño (II) dihidratado (37.7 g, 167 mmoles) en 479 mi de EtOAc se somete a reflujo durante 2 h. La reacción se enfría a rt, se suspende cuidadosamente con NaHC03 acuoso saturado (hasta que se vuelve básica) , se diluye con 250 mi de EtOAc y se agita durante 0.5 h y después se filtra. El filtrado bifásico se separa y la fase acuosa se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan con Na2S04 y se concentran. La purificación por cromatografía instantánea (gradiente de 0 a 12% de acetona/CHCl3) proporciona 17.8 g (96%) de 2-cloro-5- (hepta-O-acetil- ß-D-maltosil-oximetil) -fenilamina como un sólido vitreo, p.f. 78-79 °C; p.f. 78-79 °C; ? RMN (CDCI3) 5 2.00 (s, 9H) , 2.026 (s, 3H) , 2.032 (s,3H), 2.11 (s, 3H) , 2.16 (s 3H) , 3.00-5.00 (s amplio, 2H) , 3.64-3.68 (m, 1H) , 3.97 (ddd, J = 2.4, 4.2, 10.1 Hz , 1H) , 4.02-4.07 (m, 2H) , 4.24 (dd, J = 2.2, 3.7, 1H) , 4.27 (dd, J = 2.6, 4.0 Hz, 1H) , 4.50-4.57 (m, 3H) , 4.74 (d, J = 12.1 Hz , 1H) , 4.83-4.90 (m, 2H) , 5.05 (t, J = 10.1 Hz, 1H) , 5.22 (t-, J = 9.2 Hz , 1H) , 5.35 (dd, J = 9.7, 10.5 Hz, 1H) , 5.42 (d, J = 4.0 Hz , 1H) , 6.62 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 2.0 Hz , 1 H) , 7.21 (d, J = 8.1, 1H) ; IR (KBr) 3450, 3350, 2950, 1755, 1650, 1425, 1375, 1230 y 1050 cm"1; espectro de masas [ (+) ESI], m/z 776/778 (M + H)+, 798/800 (M + Na)+; Análisis calculado para C33H42C1N018 : C, 51.07; H, 5.45; N, 1.80, Encontrado: C, 50.94; H, 5.52; N, 1.60.
Etapa 2
Éster N- { 5- [ (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloxi) -metil] -2-clorofenil}- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -L-aspartamida-4-ter-butilico
A una solución agitada del éster 4-terbutílico del ácido N- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -L-aspártico (0.117 g, 0.284 mmoles) y una cantidad catalítica de DMF en 3 mi de CH2C12 a rt se agrega cloruro de oxalilo (24.8 µl, 0.284 mmoles) a gotas. Después de 5 min, a esta temperatura, se calienta a 40 °C durante 10 min adicionales. Esto completa la preparación del material inicial de cloruro de ácido. En este punto, a una segunda solución agitada de NaH (0.0103 g, 0.258 mmoles) y 4 mi de CH2C12 a rt se le agrega 2-cloro-5- (hepta-O-acetil- ß-D-maltosil-oximetil) -fenilamina (0.200 mg, 0.258 mmoles). Después de 10 min, se agrega la solución de cloruro de ácido a esta solución, a gotas. La reacción se agita a rt durante 1 h y después se diluye con 100 mi de EtOAc. Esta capa se lava con 10 mi de HCl 1 N, 10 mi de NaHC03 saturado y 10 mi de salmuera y después se seca con MgS04. Después de la concentración, el residuo oleoso se purifica por cromatografía instantánea (gradiente de 10:90 a 70:30 de EtOAc : éter de petróleo) para proporcionar el producto (0.157 g, 52%) como una espuma blanca, p.f. 103-105°C; XH RMN (CDC13) d 1.46 (s, 9H) , 1.99 (S, 3H) , 2.00 (s, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 2.03
(s, 3H) , 2.10 (S, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 2.70 (dd, J = 5.9, 17.4 Hz, 1H) , 2.96-3.06 (m, 1H) , 3.67 (ddd, J = 2.6, 4.2, 9.7 Hz, 1 H) , 3.96 (ddd, J = 2.4, 3.7, 10.3 Hz, 1 H) , 4.00-4.06 (m, 2H) , 4.22-4.28 (m, 3H) , 4.42-4.48 (m, 1H) , 4.48-4.56 (m, 2H) , 4.58 (dd, J = 2.2, 10.1 Hz , 2H) , 4.68-4.76(m, 1H) , 4.81-4.91
(m, 3H) , 5.05 (t, J = 10.1 Hz, 1H) , 5.22 (t, J = 9.2 Hz , 1H) , 5.35 (dd, J = 9.7, 10.5 Hz, 1H) , 5.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 6.07-6.15 (m, 1H) , 7.00 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz , 1H) , 7.28-7.36
(m, 3H) , 7.40 (t, J = 7.2 Hz , 2H) , 7.57-7.62 (m, 2H) , 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 8.86 (s, 1H) ; IR
(KBr) 3380, 2960, 1755, 1600, 1540, 1440, 1420, 1375, 1230, 1160, y 1050 cm"1,- espectro de masas [( + ) FAB], m/z 1169 (M + H)+, 1191 (M + Na)+; Análisis calculado para CS6H6SCIN2023. 2.0 H20: C, 55.79; H, 5.77; N, 2.32, Encontrado: C, 55.89; H, 5.45; N, 2.25.
etapa 3
Ester N- { 5- [hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloxi) -metil] -2-cloro-fenil } -L-aspartamida-?- erbu ilico
A una solución agitada de piperidina 20% (2.00 mi,
.0 mmoles) en 10 mi de DMF a rt se agrega éster N-{5- [ (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloxi) -metil] -2-clorofenil} - (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -L-aspartamida-4-terbutílico (0.300 g, 0.256 mmoles) . Después de 1 h a esta temperatura, la solución se concentra al alto vacío. En este punto, el residuo se diluye con 20 mi de H20 frío y después se extrae con 50 mi de Et20. Esta capa se seca con Na2S04 y después de concentración, el aceite resultante se purifica por cromatografía instantánea
(gradiente de 20:80 a 90:10 de EtOAc .- éter de petróleo) para proporcionar el producto (0.186 g, 77%) como un sólido blanco, p.f. 85-87 °C;lH RM (CDC13) d 1.45 (s, 9H) , 1.89 (s, 2H) , 1.99
(s, 6H) , 2.01 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 2.68 (dd, J = 8.1, 16.7 Hz , 1 H) , 2.91 (dd, J = 3.7, 16.7 Hz, 1 H) , 3.64-3.69 (m, 1 H) , 3.80 (dd, J = 3.7, 8.3 Hz, 1H) , 3.93-3.98 (m, 1H) , 3.99-4.05 (m, 2H) , 4.21-4.27
(m, 2H) , 4.50 (dd, J = 2.6, 12.1 Hz , 1H) , 4.56 (d, J = 3.7 Hz , 1H) , 4.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.81-4.91 (m, 3H) , 5.05 (t, J = 1 0. 1 Hz, 1 H) , 5.22 (t, J = 9.4 Hz , 1 H) , 5.34 (dd, J = 9.4, 10.3 Hz, 1 H) , 5.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 6.98 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 10.28 (s, 1H) ; IR (KBr) 3380, 2960, 1755, 1600, 1540, 1440, 1420, 1375, 1235, 1140, y 1040 cm"1; espectro de masas
[(+) FAB], m/z 9471949 (M + H)+, 969/971 (M + Na)+; Análisis calculado para C41HS5C1N2021 : C, 51.98; H, 5.85; N, 2.96, Encontrado: C, 51.62; H, 5.89; N, 2.95.
Ejemplo 3
N-{2-cloro-5- r(2,2'.3,3'.4'.6,6') -hepta-0-acet?l- ß-D-maltosil-Qxymetill -fenl}- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -L-alaninamida
Se prepara el compuesto del título como una espuma blanca (2.50 g, 36%) a partir de 2-cloro-5- (hepta-O-acetil- ß-D-maltosil-oximetil) -fenilamina utilizando N- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -L-alanina y un procedimiento similar a la etapa 2 del Ejemplo 2, p.f. >96°C (descomposición); 1H RMN (DMSO-d6) d 1.33 (dd, J = 7.2 Hz , 3H) , 1.918 (s, 3H) , 1.919 (s, 3H) , 1.94 (s, 3H) , 1.966 (s, 3H) , 1.97 (s, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H) , 3.91-4.02 (m, 4H) , 4.12-4.24 (m, 3H) , 4.24-4.34 (m, 3H) , 4.34-4.40 (m, 1H) , 4.53 (d, J = 12.7 Hz, 1H) , 4.68-4.75 (m, 2H) , 4.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 4.86 (d, J = 2.6 Hz , 1H) , 4.97 (t, J = 9.7 Hz, 1H) , 5.21 (t, J = 9.7 Hz , 1H) , 5.27 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 5.27-5.32 (m, 1H) , 7.08 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H) , 7.32 (t, J = 7.2 Hz , 2H) , 7.40 (t, J = 7.5 Hz , 2H) , 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.69-7.78 (m, 4H) , 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 9.42 (s, 1H) ; IR (KBr) 3360, 3010, 2950, 1755, 1590, 1535, 1440, 1420, 1370, 1230, 1050, y 755 cm"1; espectro de masas [(+) ESI], m/z 1069.2 (M + H)+, 1086.211088.2 (M + NH)+; Análisis calculado para CS1HS7CIN2021 - 3.5 H20: C, 54.09; H,
.70; N, 2.47, Encontrado: C, 53.67; H, 5.1 1; N, 2.34.
Ejemplo 4
4-ber_zoil-N-{2-cloro-5- [ (2, 2 ' , 3 , 3 ' , 4 ' , 6, 6 ' -hepta-0-acety-ß-O-D-maltosil) -oximetil] -fenil} -benzamida
Se prepara el compuesto del título como una espuma blanca (0.240 g, 94%) a partir de 2-cloro-5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosil-oximetil) -fenilamina utilizando el ácido ácido p-bencilbenzoico y un procedimiento similar a la etapa 2 del Ejemplo 2, p.f. >84°C (descomposición); 'H RMN (DMSO-d6) d 1.93 (s, 3H) , 1.94 (s, 6H) , 1.97 (s, 6H) , 2.01 (s, 3H) , 2.08 (s, 3H) , 3.93-4.03 (m, 4H) , 4.15 (dd, J = 4.6, 12.3 Hz, 1H) , 4.21 (dd, J = 4.6, 12.1 Hz, 1 H) , 4.39 (dd, J = 2,2, 11.9 Hz, 1 H) , 4..70 (ABq, J = 12.7 Hz , ?d = 0. 14, 2H) , 4.74 (dd, J = 8.1, 9.7 Hz, 1H) , 4.86 (dd, J = 4.0, 10.5 Hz, 1H) , 4.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.98 (t, J = 9.7 Hz, 1H) , 5.21 (dd, J = 9.7, 10.5 Hz, 1H) , 5.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 5.31 (dd, J = 8.6, 9.4 Hz , 1H) , 7.22 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.55-7.62 (m, 3H) , 7.69-7.74 (m, 1H) , 7.76-7.80 (m, 2H) , 7.85-7.88 (m, 2H) , 8.11-8.14 (m, 2H) , 10.30 (s, 1H) ; IR (KBr) 3400, 3010, 2950, 1755, 1675, 1650, 1590, 1530, 1440, 1420, 1370, 1230, 1130, y 1040 cm"1,- espectro de masas [( +) FAB], m/z 984/986 (M + H)+, 1006/1008 (M + Na)+; Análisis calculado para C47H50CINO20 : C, 57.35; H, 5.12; N, 1.42, Encontrado: C, 57.1 1; H, 5.03; N, 1.32.
Ejemplo 5
(4-Cloro-3-nitro-bencil) -hepta-O-acetil-l-tio-ß-D-maltósido
A una solución agitada de hepta-O-acetil-l-tio-ß-maltosa (2.0 g, 3.065 mmoles) [P. L. Durette,- T. Y. Shen. Carb . Res . 1978, 67, 484-490.] en 20 mi de acetona se le agrega bromuro de 4-cloro-3-nitrobencilo (0.844 mg, 3.37 mmoles) y una solución de carbonato de potasio (0.423 mg, 3.065 mmoles) en 10 mi de agua. La mezcla se somete a ebullición bajo reflujo durante 30 min, se enfría y se concentra. El residuo se extrae con diclorometano y los extractos combinados se lavan con agua y salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. La purificación por cromatografía instantánea (gradiente 40%- 60% de EtOAc/éter de petróleo) proporciona 1.588 g (63%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 73-75°C; XH RMN (CDC13) a 1.99 (s, 3H) , 2.00 (S, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 2.03(s, 6H) , 2.11 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 3.61-3.64 (m, 1H) , 3.80 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 3.94- 4.00 (m, 3H) , 4.08 (dd, J = 12.3, 2 .4 Hz, 1H) , 4.18-4.27 (m, 2H) , 4.36 (d, J = 9.9Hz, 1H) , 4.50 (dd, J = 12.1, 2.6 Hz , 1H) , 4.85 (dd, J = 10.5, 4.0 Hz , 1H) , 4.90 (aparente t, J = 9.9 Hz, 1H) , 5.05 (aparente t, J = 9.9 Hz, 1H) , 5.23 (aparente t, J = 9.2 Hz, 1 H) , 5.34 (aparente J = 9.7 Hz, 1 H) , 5.40 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) , 7.47 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz , 1H) , 7.51 (d, J 8.4 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.0, Hz , 1H) ; IR (KBr) 3500, 2950,1750, 1250 y 1050 cm"1; espectro de masas [ ( + ) FAB] , m/z 822 (M + H)+, 844 (M + Na)+; Análisis calculado para C33H40C1N019S : C, 48.21; H, 4.90; N, 1.70, Encontrado: C, 47.75; H, 4.86; N, 1.65.
Ejemplo 6
(3 -Amino-4-cloro-bencil)hepta-0-acetil-1-tio-ß-D-maltósido
Se prepara el compuesto del título como un sólido blanco a partir de (4-cloro-3-nitrobencil) -hepta-O-acetil-l-tio-ß-D-maltósido utilizando un procedimiento similar a la etapa 1 del Ejemplo 2, p.f. 78°C; XB. RMN (CDC13) d 1.99 (s, 9H) , 2.02 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) , 2.11 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 3.57-3.60 (m, 1H) , 3.73 (ABC, J = 13.0 Hz ?d = 0.16, 2H) , 3.95-4.08 (m, 3H) , 4.17 (s amplio, 2H) , 4.23 (d, J = 4.2, Hz, 2H) , 4.27 (dd, J = 7.7, 4.4 Hz, 1 H) , 4.31 (d, J = 4.4, Hz , 1 H) , 4.34 (d, J = 1 0. 1, Hz, 1 H) , ), 4.44 (dd, J = 12.1, 3,3 Hz , 1H) , ), 4.84 (dd, J = 10.5, 4.0 Hz, 1H) , 4.88 (aparente t, J = 9.9 Hz, 1H) , 5.03 (aparente t, J = 9.9 Hz, 1H) , 5.35 (aparente t, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.35 (aparente t, J = 9.4 Hz, 1H) , 5.40 (d, J = 4.0, Hz, 2H) , 6.60 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8.13 Hz, 1H) ; IR (KBr) 3500, 2950, 1750, 1245 y 1050 cm"1,- espectro de masas [(-) FAB], m/z 790 (M m/z 790 (M - H)+; Análisis calculado para C33H42C1N017 : C, 50.03; H, 5.34; N, 1.77, Encontrado: C, 49.55; H, 5.21; N, 1.71.
Ejemplo 7
N-{2-Cloro-5- rhepta-O-acetil-ß-D-maltosil-l-tio) -metill -fenil}-acetamida
Se prepara el compuesto del título como un sólido blanco a partir de (3-amino-4-cloro-bencil) -hepta-O-acetil-1-tio-ß-D-maltósido utilizando un procedimiento similar a la etapa 1 del Ejemplo 9, p.f. 80-81 "C-'H RMN (CDC13) d 1.99 (s,
9H) , 2.03 (s, 6H) , 2.11 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) ,
3.61-3.65 (m, 1 H) , 3.82 (ABc, J 13.2 Hz , d, 8 = 0. 14, 2H) , 3.94-4.11 (m, 3H) , 4.34 (d J = 10.1 Hz, 1H) , 4.53 (dd, J 12.3 ,
2.6 Hz, 1H) , 4.83-4.91 (m, 2H) , 5.05 (aparente t, J = 9.7 Hz,
1H) , 5.20 (aparente t, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.34 (aparente t, J =
.3 Hz, 1 H) , 5.39 (d, J = 4.2 Hz , 1 H) , 7.00 (dd, J = 8.1,
2.2 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.62 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) ; IR (KBr) 3400, 2955, 1750, 1245 y 1050 cm"1; espectro de masas [(+) FAB], m/z 834 (M + H)+, 856 (M + Na)+; Análisis calculado para C35H44C1N018S : C, 50.39; H, 5.32; N, 1.68,
Encontrado: C, 49.99; H, 5.07; N, 1.59.
Ejemplo 8
- r (Hepta -0 -acetil- ß-D-maltosil) -oxy-metill -2 - cyano -1 nitrobenceno
etapa 1
a-Bromo-2-nitro-p-tolunitrilo
Una mezcla agitada que contiene 4-metil-2-nitrobenzonitrilo (2.04 g, 12.6 mmoles), N-bromosuccinimida
(2.24 g, 12.6 mmoles) y azobisisobutironitrilo (0.103 g,
0.630 mmoles) en 50 mi de CC14 se irradia con una luz de inundación de 300 watts durante 2 h. La reacción se diluye con 50 mi de CH2C12, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía instantánea (gradiente de 35 y 40% de éter/éter de petróleo) proporciona 1.44 g (47%) del compuesto del título como un aceite amarillo. XH RMN (DMS0-d6) d 4.90 (s, 2H) , 8.05 (dd, J = 8.01, 1.5 Hz, 1H) , 8.18 (d, J = 8.0, 1H) , 8.52 (s, 1H) .
etapa 2
a-hidroxi-2-nitro-p-tolunitrilo Una solución agitada que contiene a-bromo-2-nitro-p-tolunitrilo (1.228 g, 5.095 mmoles) y formiato de sodio (0.8664 g, 12.74 mmoles) en etanol:agua (4:1, 25 mi) se somete a reflujo durante 2 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con CH2C12 20%/EtOAc, se lava con H20 (3x) , se seca con MgS04 y se concentra. La purificación por cromatografía instantánea (gradiente 1,2 y 3% de MeOH/CHCl3) proporciona 0.695 g (77%) del compuesto del título como un sólido blanco. H RMN (DMSO-d6) d 4.71 (d, 2H) , 5.75 (t, 1H) , 7.89 (dd, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.32 (s, 1H) .
etapa 3
-[(hepta-0-acetil- ß-D-maltosil) -oxi-metil] -2-ciano-l-nitrobenceno
A temperatura ambiente, a una solución agitada de acetobromomaltosa (2.39 g, 3.41 mmoles), a-hidroxi-2-nitro-p-tolunitrilo (0.789 g, 4.43 mmoles) y HgBr, (1.60 g, 4.43 mmoles) en 34 mi de CH3CN recién destilado se agrega en una porción Hg(CN)2 (1.12 g, 4.43 mmoles) . Después de 16 h, se agregan 50 mi de salmuera y la mezcla se extrae con CH2C12 10%/EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (3x), se secan con MgS04 y se concentran. La purificación por cromatografía instantánea (gradiente de 1,2 y 3% de Me0H/CHCl3) proporciona 1.941 g (71%) del compuesto del título como una espuma. Se obtiene una muestra analítica por recristalización a partir de EtOAc/hexano seguido por recristalización a partir de EtOH para proporcionar un sólido blanco, p.f. 155-157°C; XH RMN (DMSO-d6) d 1.93 (s, 3H) , 1.94 (s, 3H) , 1.97 (s, 3H) , 1.99 (s, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) , 3.93-4.01 (m, 4H) , 4.36 (d, J = 1 1.0 Hz , 1 H) , 4.77 (dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 1H) , 4.83-4.88 (m, 2H) , 4.93-5.00 (m, 3H) , 5.21 (dd, J = 10.3, 9.7 Hz, 1H) , 5.27 (d, J = 3.7 Hz , 1H) , 5.30-5.34 (m, 1H) , 7.84 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz , 1H) , 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.27 (s, 1H) ; IR (KBr) 3450, 2950, 2225, 1750, 1225 y 1050 cm"1; espectro de masas [( +) FAB], m/z 797 (M + H)+; Análisis calculado para C34H40N2020: C, 51.26; H, 5.06; N, 3.52, Encontrado: C, 51.06; H, 5.02; N, 3,31.
Ejemplo 9
N- r2-Cloro-5- (ß-D-maltosil-oximetil) -fenill -acetamida
etapa 1
N- [2-cloro-5- (hepta-O-acetil-p-D-maltosil-oximetil) -fenil] A una solución agitada de 2-cloro-5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosil-oximetil) -fenilamina (20.6 g, 26.5 mmoles) y trietilamina (8.13 mi, 58.3 mmoles) en 265 mi de THF a 0°C se agrega a gotas cloruro de acetilo (2.26 mi, 31.8 mmoles). Después de 0.5 h a esta temperatura, se calienta hasta rt y se agita durante 6 h adicionales. En este punto, la reacción se concentra y se capta en 700 mi de EtOAc. Esta solución orgánica se lava con 70 mi de HCl 1N, 70 mi de NaHC03 acuoso saturado y 70 mi de salmuera y después se seca con MgS04. Después de la concentración, el residuo se purifica por cromatografía instantánea (gradiente 20:80 a 100:0 de EtOAc : éter de petróleo) para proporcionar el producto (16.2 g, 75%) como un sólido vitreo, p.f. 84-86 °C; H RMN (CDC13) d 2.00 (s, 6H) , 2.020 (s, 3H) , 2.027 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) , 2.11 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 3.66-3.69 (m, 1H) , 3.94-3.98 (m, 1H) , 4.00-4.06 (m, 2H) , 4.22-4.28 (m, 2H) , 4.50-4.61 (m, 3H) , 4.80-4.91 (m, 3H) , 5.05 (t, J = 10.1 Hz , 1H) , 5.22 (t, J = 9.2 Hz , 1H) , 5.35 (dd, J = 9.4, 10.5 Hz , 1H) , 5.41 (d, 3 4.0 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz , 1H) , 7.34 (d-, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) ; IR (KBr) 3400, 2950, 1750, 1690, 1600, 1540, 1425, 1375, 1230 y 1050 cm"1; espectro de masas [ (+) ESI], m/z 818/820 (M + H)+, 840 (M + Na)+; Análisis calculado para C35H44C1N019 : C, 51.38; H, 5.42; N, 1.71, Encontrado: C, 51.03; H, 5.36; N, 1.59.
etapa 2
N- [2-cloro-5- (ß-D-maltosil-oximetil) -fenil] -acetamida
Una solución que contiene N- [2-cloro-5- (hepta-O-acetil-P-D-maltosiloximetil) -fenil] -acetamida (0.945 g, 1.12 mmoles) y 25% en peso de NaOMe in MEOH (19.2 µl, 0.336 mmoles) en 27.6 mi de MeOH se somete a reflujo 2.5 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra, y el residuo resultante se tritura con Et20 para proporcionar el producto (0.583 g, 99%) como una espuma; XH RMN (DMSO-d6 d 2.07
(s, 3H) , 3.03-3.16 (m 2H) , 3.19-3.49 (m, 7H) , 3.55-3.62 (m,
2H) , 3.67-3.73 (m, 1H) , 4.28 (d, J = 7.7 Hz , 1H) , 4.33-5.76 (s amplio, 7H) , 4.67 (ABC, J = 12.5 Hz ?d = 0.22, 2H) , 5.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 7.21 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 1.5 Hz , 1H) , 9.33-9.69 (s amplio, 1H) ; IR (KBr) 3400, 2900, 1680, 1600, 1540, 1430, 1375, 1310, 1150 y 1035 cm"1; espectro de masas [(+) ESI], m/z 5241526 (M + H) , 546 (M + Na)+; Análisis calculado para C^H^CINO^-C^ 1.0 MEOH: C, 47.53; H, 6.16; N, 2.52, Encontrado: C, 47.94; H, 6.34; N, 2.42.
Ejemplo 10
N-Í5- T6.6' -di-O- (tertbutildimetilsilil) -ß-D-maltosiloxi-metill 2-metil-fenil} -acetamida
A una solución agitada de N- [5 - (p-D-maltosil -oximetil) -2-metil-fenil] acetamida (preparada a partir de alcohol 4-metil-3-nitrobencílico y acetobromomaltosa utilizando procedimientos similares a Ejemplo 1, Ejemplo 2 -etapa 1 y Ejemplo 9 (1.5 g, 2.98 mmoles) en CH2C12:DMF (1:1, 12 mi) a rt se agrega DMAP (0.109 g, 0.892 mmoles) seguido por trietilamina
(1.66 mi, 11.9 mmoles), y después finalmente TBDMSC1 (1.35 g,
8.96 mmoles) . Después de 18, se remueve el solvente al alto vacío y el residuo se diluye con 200 mi de EtOAc. Esta capa orgánica se lava con 20 mi de HCl 1 N, 20 mi de NaHC03 acuoso saturado y 20 mi de salmuera y después se seca con MgS04. Después de concentración, el residuo se purifica por cromatografía instantánea (gradiente de 0:100 a 25:75 Me0H:CHCl3) para proporcionar el producto (16.2 g, 75%) como una espuma blanca, p.f. 111-114°C; XH RMN (CDC13) d 0.067 (s, 6H) , 0.080 (s, 3H) , 0.084 (s, 3H) , 0.89 (s, 9H) , 0.90 (s, 9H) , 2.07 (s, 3H) , 2.16 (S, 3H) , 3.25-3.28 (m, 1H) , 3,34-3,38 (m, 1H) , 3.45-3.52(m, 3H) , 3.65-3.78 (m, 4H) , 3.84-3.94 (m, 4H) , 4.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.64 (ABc, J = 12.1 Hz, ?d = 0.27, 2H) , 4.65-4.69 (s amplio, 1H) , 4.74-4.78 (m, 1H) , 4.97 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 5.25-5.30 (m, 1H) , 5.63-5.68 (s amplio, 1H) , 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 7.7 Hz , 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.59-7.63 (s amplio, 1H) ; IR (KBr) 3400, 2930, 2870, 1670, 1600, 1550, 1450, 1375, 1255, 1125, 1050, 840, y 790 cm"1; espectro de masas [(+) FAB], m/z 754 (M + Na) + ; Análisis calculado para C34H61N012Si . 0.5 H20: C, 55.11; H, 8.43; N, 1.89, Encontrado: C, 54.91; H, 8.36; N, 1.85.
Ejemplo 11
N-Í2-cloro-5- rß .6 ' -di -O- (tertbutildimetilsilil) - ß-D-maltosilQxi-metip -fenil} -acetamida
Se prepara el compuesto del título como una espuma blanca (0.845 g, 59%) a partir de N- [2-cloro-5- ( ß-D-maltosil-oximetil) -fenil] -acetamida utilizando un procedimiento similar al del Ejemplo 10, p.f. 93-98°C; XH RMN (CDC13) d 0.07 (s, 12H) , 0.88 (s, 9H) , 0.89 (s, 9H) , 2.18 (s, 3H) , 3.25-3,31 (m, 1H) , 3.41-3.46 (m, 1H) , 3.49-3.58 (m, 3H) , 3.69-3.79(m, 4H) , 3.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 3.87-3.92 (m, 2H) , 3.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.53-4.58 (m, 1H) , 4.68 (ABc, J = 12.5 Hz ?d = 0.25, 2H) , 4.71-4.75 (m, 1H) , 5.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 5.25 (dd, J = 2.0, 6.4 Hz, 1H) , 5.69 (s, 1H) , 6.98-7.04 (m, 1H) , 7.25-7.29 (m, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) ; IR (KBr) 3400, 2930, 2880, 1675, 1600, 1550, 1460, 1420, 1365, 1250, 1050, 850, y 800 cm"1; espectro de masas [ (+) FAB], m/z 7 '4/776 (M + Na)+; Análisis calculado para C33HsßClN012Si2 • 0.5 H20: C, 52.05; H, 7.81; N, 1.84, Encontrado: C, 52.16; H, 7.82; N, 1.80.
Ejemplo 12
N- { 2 - cloro-5 - r ( [ 6 , 6 ' - di - 0 -benz oil - p - D -maltosill oxi) metill fenil) -acetamida
A una solución agitada de N- [2-cloro-5- (ß-D-maltosil-oximetil) -fenil] acetamida (1.00 g, 1.91 mmoles) en THF
(20.0 mi) a -40°C se agrega colidina (20.0 mi, 151 mmoles) seguido por la adición a gotas de cloruro de benzoilo
(0.532 mi, 4.58 mmoles). Después de 2 h a esta temperatura, se calienta hasta rt y se agita durante 18 h adicionales. En este punto, el solvente se separa por destilación utilizando alto vacío y el residuo se purifica por cromatografía instantánea (gradiente de 2% a 20% de MeOH: CHC13) para proporcionar el producto (0.500 g, 36%) como un sólido blanco vitreo, p.f. 99-100°C; 'H RMN (CDC13) d 2.12 (s, 3H) , 3.41-3.51
(m, 3H) , 3.59-3.68 (m , 2H) , 3.77 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.85 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.06-4.12 (m, 1H) , 4.30-4.34 (m, 2H) , 4.40-5.35 (s amplio, 3H) , 4.51 (dd, J = 5.3, 12.1 Hz, 1 H) , 4.57
(ABC, J = 12.5 Hz, ?d = 0.22, 2H) , 4.59 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 4.80 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 5.07 (d, J = 3.1 Hz , 1H) , 5.45-5.66 (S amplio, 1H) , 5.75-5.95 (s amplio, 1H) , 6.86 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.23 (t, J =7.7 Hz , 2H) , 7.33-7.52 (m, 4H) , 7.70 (s, 1H) , 7.91-7.96 (m, 4H) , 8.14 (s, 1H) ; IR (KBr) 3400, 2900, 1720, 1620, 1600, 1550, 1450, 1425, 1375, 1320, 1225, 1 100, y 1060 cm"1,- espectro de masas [( +) FAB], m/z 732 (M + H)+, 754 (M + Na)+; Análisis calculado para C3SH38CIN014 • 0.5 H20: C, 56.72; H, 5.30; N, 1.89, Encontrado: C, 56,62; H. 5.04; N, 1.90.
Ejemplo 13
N-{2-cloro-5- r ( ?6 .6' -di-0-benzoil-2 , 2 ' ,3.3 ' ,4' -penta-acetil-ß-D-.maltosill oxilmetil] fenil} -acetamida
A una solución agitada deN-(5-[([6,6' -di-0 -benzoil-ß-D-maltosil] oxi)metil] 2-clorofenil) -acetamida (0.122 g, 0.167 mmoles) y trietilamina (0.256 mi, 1.84 mmoles) en 5.0 de CH2C12 a rt se agrega a gotas anhídrido acético (0.0865 mi, 0.916 mmoles) seguido por una cantidad catalítica de DMAP (0.0102 g, 0.0835 mmoles) . Después de 18 h, la mezcla se diluye con 50 mi de EtOAc. Esta capa se lava con 5 mi de HCl 1N, 5 mi de NaHC03 acuoso saturado, y 5 mi de salmuera y después se seca con MgS04. Después de la concentración, el residuo se purifica por cromatografía instantánea (gradiente de 2% a 20% de acetona: CHC13) para proporcionar el producto (1.68 g, 94%) como un polvo blanco fino (0. 120 g, 76%), p.f. 97-100°C; XH RMN (CDC13) d 1.96 (s. 3H) , 1.99 (s, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 2.03
(s, 3H) , 2.04 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 3.80-3.84 (m, 1H) , 4.06- 4.10 (m, 1H) , 4.18-4.22 (m, 3H) , 4.53 (dd, J = 4.0, 12.3 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 4.61 (d, J = 5.1 Hz , 1H) , 4.76- 4.79 (m, 1H) , 4.79-4.82 (m, 1H) , 4.86 (dd, J = 4.0, 10.5 Hz, 1H) , 4.92 (dd, J = 7.7, 9.2 Hz , 1H) , 5.15 (t, J = 9.9 Hz, 1H) , 5.27 (t, J 9.0 Hz, 1H) , 5.41 (dd, J = 9.7, 10.3 Hz, 1H) , 5.47
(d, J = 4.2 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.41-7.50 (m, 4H) , 7.52-7.62 (m, 3H) , 7.98- 8.01 (m, 2H) , 8.07-8.09 (m, 2H) , 8.30 (s, 1H) ; IR (KBr) 3400, 2950, 1760, 1725, 1620, 1600, 1550, 1450, 1425, 1375, 1275, 1245, 1120, 1050, y 710 cm"1 ,- espectro de masas [ (+) FAB], m/z 942 (M + H)+, 964 (M + Na) + ; Análisis calculado para C45H48C1N019 - 2.0 H20: C, 55.25; H, 5.36; N, 1.43, Encontrado: C, 55.18; H, 4.87; N, 1.36.
Ejemplo 14
(4-Cloro-3-nitrofenil)metil-4-0- T6-0- (3-piridinilcarbonil) -a-D- crlucopiranosill - ß-D-glucopiranósido-6- (3-piridincarboxilato)
A una solución agitada de N- [2-cloro-5- (ß-D-maltosil-' oximetil) -fenil] acetamida (0.500 g, 0.977 mmoles) en 9.8 mi de THF a -40°C se agrega colidina (9.8 mi, 74.3 mmoles) a gotas, seguido por clorhidrato de cloruro de nicotinoilo (0.417 g, 2.34 mmoles) . Después de 2 h a esta temperatura, se calienta a rt y se agita durante 42 h adicionales. En este punto, la reacción se concentra en el alto vacío y después se diluye con 250 mi de EtOAc. El sólido se separa por filtración y se lava con 50 mi adicionales de EtOAc. El filtrado se concentra y el residuo oleoso resultante se purifica por cromatografía instantánea (gradiente 40:2:1 a 10:2:1 de EtOAc :EtOH:H20) para proporcionar el producto (0.159 g, 23%) como un sólido blanco, p.f. 145-147 °C; XH RMN (DMS0-d6) d 3.15-3.25 (m, 2H) , 3,32-3,35
(m, 1H) , 3.43 (dd, J = 5.3, 9.2 Hz , 1H) , 3.45-3.52 (m, 1H) ,
3.54(t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.70-3.76 (m, 1H) , 3.91 (ddd, J = 1.3,
.5, 9.7 Hz, 1H) , 4.29-4.38(m, 2H) , 4.41 (d, J = 7.7 Hz , 1H) , 4.53-4.58 (m, 1H) , 4.67-4.72 (m, 1H) , 4.72 (ABc, J = 13.6 Hz, ?d = 0.07, 2H) , 5.11 (d, J = 4.8 Hz , 2H) , 5.35 (d, J = 5.7 Hz , 1H) , 5.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.70 (d, J = 2.6 Hz , 1H) , 5.74 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.42 (ddd, J = 0.6, 4.8, 7.9 Hz , 1H) , 7.50 (ddd, J = 0.7, 4.8, 7.9 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 1.8 Hz , 1H) , 8.16 (tt, J = 2.0, 8.6 Hz, 2H) , 8.66 ( dd, J = 1.8, 4.8 Hz , 1H) , 8.77 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H) , 8.97 (dt, J = 1.3, 9.2 Hz , 2H) ; IR (KBr) 3480, 3390, 3110, 2900, 1725, 1590, 1550, 1475, 1420, 1390, 1360, 1340, 1285, 1175, 1140, 1090, 1050, y 1015 cm"1; espectro de masas [ (+) FAB], m/z 722/724 (M + H)+, 744/746 (M + Na) + ; Análisis calculado para C31H32C1N301S • 1. 5 H20 : C, 49 . 71 ; H, 4 .71 ; N, 5 . 61 , Encontrado : C, 49 . 68 ; H, 4 .53 ; N, 5 . 59 .
Ejemplo 15
(4-Cloro-3-nitrofenil)metil-4-0- r6-0- (3-piridinilcarbonil) -a-D-alucopiranosip - ß-D-crlucopiranósido
S prepara el compuesto del título como un vidrio blanco (0.070 g, 10%) a partir de N- [2-cloro-5- ( ß-D-maltosil-oximetil) -fenil] -acetamida utilizando un procedimiento similar al del Ejemplo 14, p.f. >85 °C (descomposición); 2H RMN (DMSO-d6) d 3.07-3.14 (m, 1H) , 3.14-3.23 (m, 1H) , 3.25-3,36 (m, 2H) , 3.36-3.47 (m, 3H) , 3.51-3.58 (m, 1H) , 3.67-3.73 (m, 1H) , 3.83-3.89 (m, 1H) , 4.29-4.34 (m, 2H) , 4.54-4.62 ( , 2H) , 4.79 (ABc, J = 13.4Hz, ?d = 0. 17, 2H) , 5.05-5.08 (m, 2H) , 5.31 (d, J = 5.7 Hz, 1 H) , 5.34 (d, J = 5.1 Hz , 1H) , 5.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 5.59 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 7.56 (ddd, J = 0.9, 4.8, 8.1 Hz , 1H) , 7.71 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz , 1H) , 7.75 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.33 (dt, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H) , 8.81 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H) , 9.10 (dd, J = 0.7, 2.0 Hz , 1H) ; IR (KBr) 3390, 2910, 1730, 1625, 1600, 1540, 1475, 1410, 1360, 1290, 1140, 1120, y 1040 cm"1; espectro de masas [ (+) FAB], m/z 617/619 (M + H)+; Análisis calculado para C2SH29C1N014 • 1.5 H20 :
C, 46,63; H, 5.01; N, 4.35, Encontrado: C, 46.58; H, 4.88; N, 4.26.
Ejemplo 16
N- [2-Cloro-5- r r (4-0-a-D-qlucopiranosil-ß-D-glucopiranosil) oxilmetip fenil] -3-piridincarboxamida
etapa 1
N- [2-cloro-5- [[[2,3, 6-tri-0-acetil-4-0- (2,3,4, 6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosil) -ß-D-glucopiranosil] oxi]metil] fenil] -3-piridincarboxamida
A una solución agitada de 2-cloro-5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosil-oximetil) fenilamina (0.200 g, 0.258 mmoles) y trietilamina (0. 1 19 mi, 0.851 mmoles) en 3 mi de THF a 0°C se agrega clorhidrato de cloruro de dicotinoilo (0.0551 mg, 0.310 mmoles). Después de 0.5 h a esta temperatura, se calienta a rt y se agita durante 18 h adicionales. En este punto, el sólido se separa por filtración y se lava con 10 mi adicionales de THF. El filtrado después se concentra y se capta en 100 mi de EtOAc. Esta solución orgánica se lava con 10 mi de H20 y 10 mi de salmuera y después se seca con Na2S04. Después de concentración, el residuo se purifica por cromatografía en placa preparativa (10:90 MeOH:CHCl3) para proporcionar el producto (0.183 g, 80%) como una espuma blanca, p.f. 83-86°C; XH RMN (CDC13 d 1.99 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) , 2.04 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 3.67-3.72 (m, 1H) , 3.93-3.98 (m, 1 H) , 4.04 (dd, J = 2,2, 11.9 Hz , 2H) , 4.25 (dt, J = 3.7, 12.5 Hz , 2H) , 4.53 (dd, J = 2.9, 12.3 Hz , 1H),4.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.64 (d, J = 12.5 Hz , 1H) , 4.83-4.93 (m, 3H) , 5.05 (t, J = 10.1 Hz , 1H) , 5.23 (t, J = 9.4 Hz , l" H) , 5.34 (dd, J = 9.7, 10.5 Hz, 1H) , 5.41 (d, J = 4.2 Hz , 1H) , 7.07 (dd, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 7.48 (ddd, J = 0.9, 4.8, 7.9 Hz, 1 H), 8.23 (ddd, J = 1.5, 2,2, 7.9 Hz, 1 H) , 8.43 (s, 1 H) , 8.48 (d, J = 2.0 Hz , 1H) , 8.82 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H) , 9.15 (dd, J = 0.7, 2,2 Hz , 1 H) ; IR (K-Br) 3400, 2950, 1755, 1675, 1600, 1550, 1420, 1375, 1235, y 1050 cm"1; espectro de masas [( +) FAB), m/z 881 (M + H)+, 903 (M + Na) + ; Análisis calculado para C39H49C1N2019 • 2.0 H20 : C, 51.07; H, 5.38; N, 3.05, Encontrado: C, 50.80; H, 4.83; N, 2.89.
etapa 2
N- [2-Cloro-5- [ [ (4-0-a-D-glucopiranosil-ß-D glucopiranosil) oxi]metil] fenil] -3-piridincarboxamida
Se prepara el compuesto del título como una espuma blanca (1.97 g, 57%) a partir de N- [2-cloro-5- [ [ [2 , 3 , 6-tri-0- acetil-4-0- (2,3,4, 6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosil) -ß-D-glucopiranosil] oxilmetil] fenil] -3-piridincarboxamida utilizando un procedimiento similar a la etapa 2 del Ejemplo 9, p.f. >106°C (descomposición) ; XH RMN (DMSO-d6) d 3.02-3.13 (m, 2H) , 3.19-3.29 (m, 2H) , 3,31-3,39 (m, 1H) , 3,39-3.50 (m, 3H) , 3.55-3.63 (m, 2H) , 3.70-3.76 (m, 1H) , 4.09 (c, J = 5.3 Hz, 1H) , 4.31
(d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.49-4.55(m, 2H) , 4.60 (d, J = 12.5 Hz , 1H) , 4.84-4.91 (m, 3H) , 5.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 5.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.43 (d, J = 6.4 Hz , 1H) , 5.52 (d, J = 3.1 Hz , 1H) , 7.35 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.56-7.60 (m, 2H) , 8.31 (dt, J = 2.0, 7.9 Hz , 1H) , 8.77 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H) , 9.12-9.14 ( , 1H) , 10.34 (s, 1H) ; IR
(KBr) 3390, 2910, 2320, 1660, 1590, 1525, 1475, 1450, 1420, 13.60, 1310, 1190, 1140, 1080, y 1030 cm"1; espectro de masas
[(+) FAB], m/z 587 (M + H)+, 609 (M + Na)+; Análisis calculado para C25H31C1N2012 • 1.5 H20: C, 48.90; H, 5.58; N, 4.56, Encontrado: C, 49.18; H, 5.52; N, 4.32.
Ejemplo 17
Clorhidrato del éster 6- Í4-cloro-3- \ (piridin-3-carbonil) amino] -benc i loxi } -4 , 5 -dihidroxi - 3 - (3,4,5- trihidroxi- 6 hidroxi e til -tetrahidro -piran -2 -iloxi ) -tetrahidro -piran- 2 ilmetílico del ácido benzoico A una solución agitada de (R) -N- [5- [ [ [6-0-benzoil-4- 0- [4, 6-0 (fenilmetilen) -a-D-glucopiranosil] -ß-D-glucopiranosil] oxi] metil] -2-clorofenil] -3-piridincarboxamida
(verifiqúese el otro registro de invención para la preparación) í0.275 g, 0.353 mmoles) en 10 mi de MeOH a 0°C se agrega HCl
1.0 M en Et20 (0.388 mi, 0.388 mmoles). Después de 10 min a esta temperatura, se calienta a rt y se agita 15 min adicionales. La mezcla se concentra hasta un aceite delgado y después se tritura con 5 mi de Et20. En este punto, el sólido que se forma se separa por filtración y se lava con Et20 adicionales. El sólido después se seca al alto vacío para proporcionar el producto (0.200 g, 70%) como un sólido blancuzco (86% puro, contaminado con 14% de la sal clorhidrato de SM) , p.f. >157°C (descomposición); XH RMN (DMS0-d6) d 3.09-3.19 (m, 2H) , 3.24 (dd, J = 3.7, 9.4 Hz , 1H) , 3,34-3.41 (m, 1H) , 3.41-3.65 (m, 5H) , 3.71 (dd, J = 6.8, 8.1 Hz , 1H) , 4.20-5.04 (m, 12H) , 5.05 (d, J = 3.7 Hz , 1H) , 7.28 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H) , 7.46-7.55 (m, 4H) , 7.60-7. ,66 (m, 1H) , 7.82 (dd, J = 5.1, 7.9 Hz, 1H) , 7.94-7.99 (m, 2H) , 8.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 8Í90 (dd, J = I.S, 5.3 Hz, 1H) , 9.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 10.54
(S, 1H) ; IR (KBr) 3400, 2910, 2850, 2110, 1720, 1690, 1630,
1590, 1530, 1440, 1420, 1320, 1275, 1120, 1070, 1050, 1025, y
715 cm"1; espectro de masas [( +) ESI], m/z 691.2 (M - HCl + H) + ;
Análisis calculado para C32H3SC1N2013 - HCl - 0.5 HO: C, 52.89; H, 5.06; N, 3.74, Encontrado: C, 52.99; H, 5.27; N, 3.46.
Ejemplo 18
(4-Cloro-3-nitro-bencil) -1-desoxi-l-tio-ß-D-maltósido
Se prepara el compuesto del título como un sólido blanco a partir de (4-cloro-3-nitrobencil) -hepta-O-acetil-1-tio-ß-D-maltósido utilizando un procedimiento similar a la etapa del Ejemplo 9, p.f. 90-93 °C; XH RMN (DMSO-d6 d 3.03-3.74 (m, , 11H) , 3.80 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 3.86 (d, J = 13.4 Hz , 1H) , 4.01-4.08 (m, 2H) , 4.58 (bd, 2H) , 4.98 (bd, 3H) , 5.20-5.67 (s amplio, 3 H) , 7.65-7.72 (m, 2H) , 8.03 (d, J = 1.76 Hz , 1H) . IR (KBr) 3400, 2930, 1550, 1300 y 1075 cm"1; espectro de masas [(-)FAB], m/z 526 (M - H)+; Análisis calculado para C19H26C1N12S • H20: C, 41.80; H, 5.13; N, 2.56, Encontrado: C, 41.35; H, 4.89; N, 2.40.
Ejemplo 19
N-{2-Cloro-5- rß-D-maltosil-1-tio) -metill -fenil} -acetamida
Se prepara el compuesto del título como un sólido blanco a partir de N-{2-cloro-5- [hepta-O-aCetil-ß-D-maltosil-1-tio) -metil] -fenil) -acetamida utilizando un procedimiento similar a la etapa 2 del Ejemplo 9, p.f. 120-125 °C; XH RMN
(CD30D-d4) d 2.17 (s, 3H) , 3.23-3.33 (m, 3H) , 3.41 (dd, J = 9.9, 3.7, Hz, 1H) , 3.52-3.83 (m, 8H) , 3.89 (dd, J = 12.3, 12.0, Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.20 (d, J = 9.9 Hz , 1H) , 5.15 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) , 7.20 (dd, J = 8.4, 1.8, Hz , 1 H) , 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 7.74 (s, 1 H) ; IR (KBr) 3400, 2900, 1600, 1550 y 1050 cm"1; espectro de masas [(-)FAB)] , m/z 538 (M - H) + ; Análisis calculado para ^H^CINO^S • 1.0 H20: C, 45.20; H, 5.78; N, 2.51, Encontrado: C, 45.43; H, 5.62; N, 2.43.
Ejemplo 20
-{ T6, 6' -Bis-O- (4-toluenesulfonil) - ß-maltosi11 -oxi-metil} -2-metil-1-nitrobenceno
etapa 1
- [ (ß-maltosil) -oxi-metil] -2-metil-l-nitrobenceno
Una solución agitada que contiene 5- [ (hepta-O-acetil-ß-maltosil) -oxi-metil] -2-metil-l-nitrobenceno (preparado a partir del alcohol 4-metil-3-nitrobencílico y acetobromaltosa utilizando procedimientos similares al Ejemplo 1) (0.835 g, 1.06 mmoles) y 25% en peso de NaOMe/MeOH (0. 115 g, 0.531 mmoles) en 25 mi de MEOH se somete a reflujo durante 4h. La reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se concentra in vacuo. La purificación por CLAP en fase inversa (C18, 25% CHCN:H20) proporciona 0.380 g (73%) del compuesto del título como una esupma blanca; XH RMN (DMS0-d6) d 2.50 (s, 3H) , 3.60-3.21 (m, 2H) , 3.22-3.57 (m, 7H) , 3.59-3.65 (m, 2H) , 3.71-3.73 (m, 2H) , 4.31 (d, 1H) , 4.51-4.54 (m, 2H) , 4.67 (d, 1H) , 4.87-4.91 (m, 3H) , 5.02 (d, 1H) , 5.29 (d, 1H) , 5.44(d, 1H) , 5.53 (d, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.64 (dd, 1H) , 8.01 (s, 1H) .
etapa 2
-{ [6,6'-Bis-0- (4-toluenesulfonil) -ß-maltosil] -oxi-metil} -2-metil-1-nitrobenceno
A 0°C, a una solución agitada de 5- [ (p-maltosil) -oxi-metil] -2-metil-l-nitrobenceno (0.380 g, 0.774 mmoles) en 4.5 mi de piridina se agrega en porciones una solución de cloruro de p-toluensulfonilo (0.812 g, 4.25 mmoles) en 4.5 mi de CH2C12, durante un período de 5 h. La reacción se suspende con 30 mide H20 y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan sucesivamente con NaHC03 acuoso saturado (3x) , con CuS04 acuoso saturado (3x) , con salmuera (3x) , se seca (NaS04) y se concentra. Se secan con Na2S04 y se concentran. La purificación por CLAP preparativa (C18, 65% CH3CN:H20) proporciona 0.373 g (59%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 85-92 °C; 'H RMN (DMS0-d6) d 52.34 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 3.01-3.10 (m, 2H) , 3.12-3.17 (m, 1H) , 3.23-3.40 (m, 3H) , 3.51-3.55 (m, 2H) , 4.02-4.14 (m, 3H) , 4.23-4.29 (m, 2H) , 4.63 (ABc, J = 13.1 Hz, ?d = 0.05, 2H) , 4.92 (d, 1H) , 5.01 (d, 1H) , 5.22 (d, 1H) , 5.36 (d, 1H) , 5.48 (d, 1H) , 5.54 (d, 1H) , 7.39 (d, 2H) , 7.45-7.48 (m, 3H) , 7.60 (dd, 1H) , 7.71-7.77 (m, 4H) , 7.96 (s, 1H) ; IR (KBr) 3380, 2920, 1600, 1530, 1360 y 1175 cm"1; espectro de masas [ (+) FAB], m/z 822 (M + Na)+; Análisis calculado para C34H41N017S2 • H20: C, 49.93; H, 5.17; N, 1.75, Encontrado: C, 49.77; H, 4.94; N, 1.70.
Ejemplo 21
-{ r2,2' ,3.3' ,4' -Penta-O-acetil-6,6' -bis-O- (4-toluenesulfonil) -ß-maltosil] -oxi-metil} -2-metil-l-nitrobenceno
A 0°C, a una solución agitada que contiene 5-{[6,6'-bis-O- (4 -toluensulfonil) - ß-maltosil] -oxi-metil} -2-metil-l-nitrobenceno (1.79 g, 2,24 mmoles), piridina (5.43 mi, 67.1 mmoles) y 4-dimetilamenopiridina (1.25 g, 11.2 mmoles) se agrega a gotas anhídrido acético (2.09 mi, 22.4 mmoles) . Después de 3 h, la reacción finalmente se calienta hasta la temperatura ambiente. La solución se diluye con 100 mi de éter dietílico y se lava sucesivamente con H20 (2x) , NaHC03 acuoso saturado (2x) , CuS04 acuoso saturado (2x) , salmuera (2x) , se seca con Na2S04 y se concentra. La purificación por cromatografía instantánea (gradiente de 3 , 4 y 5% de MeOH:CHCl3) proporciona 1.785 g (79%), del compuesto del título como el sólido blanco después de cristalización a partir de EtOAc: hexano, p.f. 83°C; XK RMN (DMSO-d6) d 1.910 (s, 3H) , 1.918 (s, 3H) , 1.920 (s, 3H) , 1.924 (s, 3H) , 1.932 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 3.66 (t, 1H) , 3.86
(dd, 1H) , 3.92-3.96 (m, 1H) , 4.06 (dd, 1H) , 4.16-4.29 (m, 3H) , 4.51-4.60 (m, 2H) , 4.64-4.72 (m, 2H) , 4.79 (d, 1H) , 4.89(t, 1H) , 5.06-5.13 (m, 2H) , 5.24 (t, 1H) , 7.43 (d, 2H) , 7.47-7.50
( , 4H) , 7.74-7.77 (m, 4H) , 7.84 (s, 1H) ,- espectro de masas [(+) FAB], m/z 1010 (M + H)+; Análisis calculado para C44H51N022S2 : C, 52.32; H, 5.09; N, Encontrado: C, 52.46; H, 5.15; N, 1.41.
Ejemplo 22
- { T6 , 6 ' -Didesoxi-6 , 6 ' -bis (4-nitro-imidazol-l-il) - ß-maltosil] oxi -metil } - 2 -metil - 1 -ni trobenceno
A temperatura ambiente, a una solución agitada de 4- nitroimidazol (0.478 g, 4.23 mmoles) en 8 mi de DMF se agrega K2C03 (0.278 g, 2.01 mmoles) . Después de 0.5 h, a la reacción se le agrega una solución de 5- ( [6, 6 '-bis-O- (4 -toluensulf onil) - p-maltosil] oxi-metil} -2 -metil-1-nitrobenceno (1.61 g, 0.201 mmoles) en 20 mi de DMF y la reacción se calienta a 100 °C - durante 24 h. La reacción se concentra in vacuo. La purificación por CLAP en fase inversa (C18, 30% CH3CN:H20) proporciona 0.40 g (29%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 146°C; 2H RMN (DMSO-d6) d 2.48 (s, 3H) , 2.89(t, 1H) , 3.08 (t, 1H) , 3.20-3.29 (m, 2H) , 3.40-3.47 (m, 2H) , 3.64 (dt, 1H) , 3.88 (dd, 1H) , 3.97-4.03 (m, 2H) , 4.21-4.27 (m, 2H) , 4.43-4.47 ( , 2H) , 4.59 (d, 1H) , 5.11 (d, 1H) , 5.17 (d, 1H) , 5.40 (s amplio, 1H) , 5.57 (s amplio, 1H) , 5.68 (s amplio, 1H) , 5.84 (amplio, S, 1H) , 7.41-7.46 (m, 2H) , 7.65 (d, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 8.22 (d, 1H) , 8.25 (d, 1H) ; espectro de masas [ (+) FA.B] , m/z 682 (M + H)+; Análisis calculado para C26H31N7015 • 2 H20: C, 43.52; H, 4.92; N, 13.66, Encontrado: C, 43.90; H, 4.72; N, 13,31.
Ejemplo 23
-{ r2,2' ,3,3 ' .4' -Penta-Q-acetil-6, 6' -didesoxi-6, 6' -bis (4-nitro-imidazol-1-il) - ß-maltosil1 -oxi-metil}-l-2-metil-1-nitrobenceno
A temperatura ambiente, una -solución agitada de 4-nitroimidazol (0.177 g, 1.57 mmoles) en 3 mi de DMF se agrega K2C03 (0.103 g, 0.747 mmoles). Después de 0.5 h, a la reacción se le agrega una solución de 5- { [2, 2 ' , 3, 3 ' , 4 ' -penta-O-acetil-6,6' -bis-O- (4-toluenesulfonil) -ß-maltosil] -oxi-metil) -2-metil-1-nitrobenceno (0.754 g, 0.747 mmol) en 7 mi de DMF y la reacción se calienta a 100 °C durante 4 h. A temperatura ambiente, la reacción se suspende con 50 mi de H20 enfriado con hielo y se extrae con EtOAc . Los extractos orgánicos se secan con Na2S04 y se concentran. La purificación por cromatografía instantánea (gradiente de 5, 6 y 7% de MeOH:CHCl3) proporciona 0.315 g (47%) del compuesto del título como un sólido blanco después de cristalización a partir de EtOAc : hexano, p.f. 140°C; lH RMN (DMSO-d6) d 1.92 (s, 3H) , 1.93 (s,.3H), 1.94 (s, 6H) , 2.08 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 3.64 (dd, 1H) , 3.91 (t, 1H) , 4.00-4.06 (m, 1H) , 4.27-4.40 (m, 5H) , 4.54 (d, 1H) , 4.74-4.79 (m, 3H) , 4.96 (dd, 1H) , 5.22-5.30 (m, 3H) , 7.33 (dd, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 8.34 (d, 1H) ,- espectro de masas [(+) FAB], m/z 892 (M + H) + ; Análisis calculado para C36H41N7020: C, 48.49; H, 4.63; N, 11.00, Encontrado: C, 48.32; H, 4.52; N, 10.90. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (8)
1 a 6 átomos de carbono o fenilo mono-, di- o trisustituido con R8; Z es -N02, NH2, -NHR13 O -NHCO-Het; R13 es acilo de 2 a 7 átomos de carbono, haloacilo de 2 a 7 átomos de carbono, nitroacilo de 2 a 7 átomos de carbono, cianoacilo de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilacilo de 3 a 8 átomos de carbono, benzoilo en el cual la porción fenilo está sustituida con Ra, o R13 es un a-aminoácido en el cual el grupo a carboxilo forma una amida con el nitrógeno de Z, en donde, si el aminoácido está es ácido glutámico o ácido aspártico, el ácido que no es a-carboxílico es un éster de alquilo en el cual la porción alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono,- Het es piridilo sustituido con R8, tienilo sustituido con R8, furilo sustituido con R8, oxazolilo sustituido con R8, pirazinilo sustituido con R8, pirimidinilo sustituido con R8 o tiazolilo sustituido con R8; R14 es R8, -NH2, -C02H o -NH-acilo de 2 a 7 átomos de carbono ,- n = 0-3; con la condición de que cuando Z es -NHR13 e Y es 0, por lo' menos uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es hidrógeno, o por lo menos uno de R6 y R7 es OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1, R2, R3, R4 y Rs son cada uno, independientemente hidrógeno o acilo de 2 a 7 átomos de carbono,- R6 y R7 son cada uno, independientemente, -OH, -OR9, O-terbutildimetilsililo, R9 es acilo de 2 a 7 átomos de carbono o benzoilo en - el cual la porción fenilo está sustituida con R8; Y es O, S; y R13 es acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o benzoilo en el cual la porción fenilo está sustituida con R8, o R13 es un a-aminoácido en el cual el grupo a carboxilo forma una amida con el nitrógeno de Z, en donde, si el aminoácido es ácido glutámico o ácido aspártico, la parte que es diferente de ácido a-carboxílico es un éster de alquilo en el cual la porción alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: a) heptaacetato de 4-cloro-3-nitrobencil- ß-D-maltosido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) éster N- {5-hepta-O-acetil- ß-D-maltosiloxi) -metil] -2-cloro-fenil} -L-aspartamida-?- ter-butílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- c) N- {2 -cloro -5- [(2, 2', 3, 3', 4', 6, 6') -hepta- 0-acetil- ß-D-maltosil ) -oxi-metil] -fenil}- ( 9H- f luoren- 9 -ilmetoxicarbonil) -L-alaninamida o una- sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- d) 4 -benzoil -N- {2 -cloro- 5- [(2, 2', 3, 3', 4', 6,6')-hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -oxi-metil] -fenil} -benzamida o una > sal farmacéuticamente aceptable del mismo; e) (4-cloro-3-nitrobencil) -hepta-O-acetil-l-tio-ß-D-maltosido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; f ) (3-amino-4-clorobencil) -hepta-O-acetil-l-tio-ß-D-maltósido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- g) N- {2-cloro-5- [hepta-O-acetil- ß-D-maltosil-1-tio) -metil] -fenil} -acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; h) 5- [ (hepta-O-acetil- ß-D-maltosil) -oxi-metil] -2-ciano-1-nitrobenceno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- i) N- [2-cloro-5- (ß-D-maltosil) -oximetil] -fenil] -acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- j) N- {5- [6, 6' -di -O- (terbutildimetilsilil) -ß-D-mal tos iloxime til ] - 2 -met il fenil }- ace t amida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- k) N-{2-cloro-5- [6,6' -di-O- (terbutildimetilsilil) -ß -D -mal tos il oxime t il ] - f eni 1 } - ace t amida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 1) N-{2-cloro-5- [ ( [6, 6' -di-O-benzoil- ß-D-maltosil] oxi) metil] -fenil} -acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- m) iV-{2-cloro-5- [ ( [6,6' -di-O-benzoil-2 , 2 ' ,3,3' ,4' -pentaacetil- ß-D-maltosil] oximetil] -fenil} -acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- n) (4-cloro-3 -nitrof enil ) metil -4 - O- [6-0- (3-piridnilcarbonil) -a-D-glucopiranosil] -ß-D-glucopiranósido-6- (3-piridincarboxilato) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- o) (4-cloro-3 -nitrofenil ) metil -4 - 0- [6-0- (3-piridinilcarbonil) -a-D-glucopiranosil] -ß-D-glucopiranósido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- p) N- [2-cloro-5- [ [ (4-0-a-D-glucopiranosil- ß-D-glucopiranosil) oxi] metil] fenil] -3-piridincarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; q) éster 6-{4-cloro-3- [ (piridin-3-carbonil) -amino] -benciloxi} -4, 5-dihidroxi-3- (3,4, 5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-iloxi) -tetrahidro-piran-2-ilmetilílico del ácido benzoico o una sal farmacéuticamenten aceptable del mismo,- r) (4-cloro-3-nitrobencil) -1-desoxi-l-tio- ß-D-maltósido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- s) 2V- {2-cloro-5- [ß-D-maltosil-l-tio) -metil] fenil}-acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- t) 5- { [6, 6 ' -bis-O- (4-toluensulfonil) -ß-maltosil] -oxi-metil} -2 -metil-1-nitrobenceno u) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- v) 5-{[2,2',3,3',4' -penta-0-acetil-6, 6' -bis-O- (4-toluensulfonil) -ß-maltosil] -oxi-metil} -2 -metil-1-nitrobenceno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; w) 5- { [6, 6 ' -didesoxi-6, 6 ' -bis (4-nitro-imidazol-l-il) -ß-maltosil] -oxi-metil} -2-metil-l-nitrobenceno o una sal farmacéuticamente aceptable die mismo,- y x) 5- { [2,2' ,3,3 ' ,4' -penta-0-acetil-6, 6' -didesoxi-6,6' -bis- (4-nitroimidazol-l-il) -ß-maltosil] -oxi-metil} -2-metil- 1-nitrobenceno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un método para tratar o inhibir desórdenes vasculares hiperproliferativos en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I que tiene la estructura: en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, haloacilo de 2 a 7 átomos de carbono, nitroacilo de 2 a 7 átomos de carbono, cianoacilo de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilacilo de 3 a 8 átomos de carbono o benzoilo en el cual la porción fenilo está sustituida con R8,- Rs y R7 son cada uno, independientemente, -OH, -OR9, O-terbutildimetilsililo, O-trialquilsililo de 1 a 6 átomos de carbono por porción alquilo, O-trifenilsililo, R8, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, -CN, -N02, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acetilo, benzoilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,- R9 es acilo de 2 a 7 átomos de carbono, haloacilo de 2 a 7 átomos de carbono, nitroacilo de 2 a 7 átomos de carbono, cianoacilo de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilacilo de 3 a 8 átomos de carbono o benzoilo en el cual la porción fenilo está sustituida con R8,- Y es 0, S, NH, NMe o CH2; es halógeno, -CN, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo mono-, di- o trisustituido con R8; Z es -N02, NH2, -NHR13 O -NHCO-Het; R13 es acilo de 2 a 7 átomos de carbono, haloacilo de 2 a 7 átomos de carbono, nitroacilo de 2 a 7 átomos de carbono, cianoacilo de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilacilo de 3.a 8 átomos de carbono, benzoilo en el cual la porción fenilo está sustituida con R8, o R13 es un a-aminoácido en el cual el grupo a carboxilo forma una amida con el nitrógeno de Z, en donde, si el aminoácido está es ácido glutámico o ácido aspártico, el ácido que no es a-carboxílico es un éster de alquilo en el cual la porción alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono; Het es piridilo sustituido con R8, tienilo sustituido con R8, furilo sustituido con Rß, oxazolilo sustituido con R8, pirazinilo sustituido con R8, pirimidinilo sustituido con R8 o tiazolilo sustituido con R8; R14 es R8, -NH2, -C02H o -NH-acilo de 2 a 7 átomos de carbono,- n = 0-3; con la condición de que cuando Z es -NHR13 e Y es O, por lo menos uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es hidrógeno, o por lo menos uno de R6 y R7 es OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
5. Un método para tratar o inhibir restenosis en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I que tiene la estructura en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, haloacilo de 2 a 7 átomos de carbono, nitroacilo de 2 a 7 átomos de carbono, cianoacilo de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilacilo de 3 a 8 átomos de carbono o benzoilo en el cual la porción fenilo está sustituida con R8,- Rs y R7 son cada uno, independientemente, -OH, -OR9, O-terbutildimetilsililo, O-trialquilsililo de 1 a 6 átomos de carbono por porción alquilo, O-trifenilsililo, R8, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, -CN, -N02, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acetilo, benzoilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R9 es acilo de 2 a 7 átomos de carbono, haloacilo de 2 a 7 átomos de carbono, nitroacilo de 2 a 7 átomos de carbono, cianoacilo de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilacilo de 3 a 8 átomos de carbono o benzoilo en el cual la porción fenilo está sustituida con R8; Y es 0, S, NH, NMe o CH2; W es halógeno, -CN, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo mono-, di- o trisustituido con R8; Z es -N02, NH2, -NHR13 O -NHCO-Het; R13 es acilo de 2 a 7 átomos de carbono, haloacilo de 2 a 7 átomos de carbono, nitroacilo de 2 a 7 átomos de carbono, cianoacilo de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilacilo de 3 a 8 átomos de carbono, benzoilo en el cual la porción fenilo está sustituida con R8, o R13 es un a-aminoácido en el cual el grupo a carboxilo forma una amida con el nitrógeno de Z, en donde, si el aminoácido es ácido glutámico o ácido aspártico, el ácido que no es a-carboxílico es un éster de alquilo en el cual la porción alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono,- Het es piridilo sustituido con R8, tienilo sustituido con R8, furilo sustituido con R8, oxazolilo sustituido con Rß, pirazinilo sustituido con R8, pirimidinilo sustituido con R8 o tiazolilo sustituido con R8,- R14 es R8, -NH2, -C02H o -NH-acilo de 2 a 7 átomos de carbono; n = 0-3; con la condición de que cuando Z es -NHR13 e Y es O, por lo menos uno de R1, R2, R3, R4 y Rs es hidrógeno, o por lo menos uno de Re y R7 es OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la restenosis resulta de un procedimiento de angioplastia vascular, cirugía reconstructiva vascular o transplante de órganos o de tej idos .
7. Un método para inhibir la angiogénesis en un tumor maligno, sarcoma o tejido neoplástico en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I que tiene la estructura en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, haloacilo de 2 a 7 átomos de carbono, nitroacilo de 2 a 7 átomos de carbono, cianoacilo de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilacilo de 3 a 8 átomos de carbono o benzoilo en el cual la porción fenilo está sustituida con R8; R6 y R7 son cada uno, independientemente, -OH, -OR9, O-terbutildimetilsililo, O-trialquilsililo de 1 a 6 átomos de carbono por porción alquilo, O-trifenilsililo, R8, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, -CN, -N02, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acetilo, benzoilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,- R9 es acilo de 2 a 7 átomos de carbono, haloacilo de 2 a 7 átomos de carbono, nitroacilo de 2 a 7 átomos de carbono, cianoacilo de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilacilo de 3 a 8 átomos de carbono o benzoilo en el cual la porción fenilo está sustituida con R8,- Y es O, S, NH, NMe o CH2; W es halógeno, -CN, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo mono-, di- o trisustituido con R8 ; Z es -N02, NH2, -NHR13 o -NHCO-Het; R13 es acilo de 2 a 7 átomos de carbono, haloacilo de 2 a 7 átomos de carbono, nitroacilo de 2 a 7 átomos de carbono, cianoacilo de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilacilo de 3 a 8 átomos de carbono, benzoilo en el cual la porción fenilo está sustituida con R8, o R13 es un a-aminoácido en el cual el grupo a carboxilo forma una amida con el nitrógeno de Z, en donde, si el aminoácido está es ácido glutámico o ácido aspártico, el ácido que no es a-carboxílico es un éster de alquilo en el cual la porción alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono,- Het es piridilo sustituido con R8, tienilo sustituido con R8, furilo sustituido con R8, oxazolilo sustituido con R8, pirazinilo sustituido con R8, pirimidinilo sustituido con R8 o tiazolilo sustituido con R8,- R14 es R8, -NH2, -C02H o -NH-acilo de 2 a 7 átomos de carbono,- n = 0-3; con la condición de que cuando Z es -NHR13 e Y es O, por lo menos uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es hidrógeno, o por lo menos uno de R6 y R7 es OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula I que tiene la estructura: en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, haloacilo de 2 a 7 átomos de carbono, nitroacilo de 2 a 7 átomos de carbono, cianoacilo de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilacilo de 3 a 8 átomos de carbono o benzoilo en el cual la porción fenilo está sustituida con R8,- R6 y R7 son cada uno, independientemente, -OH, -OR9, O-terbutildimetilsililo, O-trialquilsililo de 1 a 6 átomos de carbono por porción alquilo, O-trifenilsililo, R8, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, -CN, -N02, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acetilo, benzoilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R9 es acilo de 2 a 7 átomos de carbono, haloacilo de 2 a 7 átomos de carbono, nitroacilo de 2 a 7 átomos de carbono, cianoacilo de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilacilo de 3 a 8 átomos de carbono o benzoilo en el cual la porción fenilo está sustituida con R8,- Y es O, S, NH, NMe O CH2; W es halógeno, -CN, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo mono-, di- o trisustituido con R8 ,- Z es -N02, NH2, -NHR13 o -NHCO-Het; R13 es acilo de 2 a 7 átomos de carbono, haloacilo de 2 a 7 átomos de carbono, nitroacilo de 2 a 7 átomos de carbono, cianoacilo de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilacilo de 3 a 8 átomos de carbono, benzoilo en el cual la porción fenilo está sustituida con R8, o R13 es un a-aminoácido en el cual el grupo a carboxilo forma una amida con el nitrógeno de Z, en donde, si el aminoácido es ácido glutámico o ácido aspártico, el ácido que no es a-carboxílico es un éster de alquilo en el cual la porción alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono,- Het es piridilo sustituido con R8, tienilo sustituido con R8, furilo sustituido con R8, oxazolilo sustituido con R8, pirazinilo sustituido con R8, pirimidinilo sustituido con R8 o tiazolilo sustituido con R8; R14 es R8, -NH2, -C02H o -NH-acilo de 2 a 7 átomos de carbono,- n = 0-3; con la condición de que cuando Z es -NHR13 e Y es O, por lo menos uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es hidrógeno, o por lo menos uno de Re y R7 es OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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