MXPA01005179A - Bencilglicosilamidas como inhibidores de la proliferacion de celulas de musculoliso - Google Patents
Bencilglicosilamidas como inhibidores de la proliferacion de celulas de musculolisoInfo
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Abstract
Esta invención proporciona inhibidores de la proliferación de células de músculo liso de la fórmula (I) que tiene la estructura (a) en donde Y es C o N;donde n es 0 - 3;X es (b);o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. (Ver Fórmula).
Description
BENCILGLICOSILAMIDAS COMO INHIBIDORES DE IA PROLIFERACIÓN DE CÉLULAS DE MÚSCULO LISO
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere al uso de bencilglicosilamidas sustituidas como inhibidores de la proliferación de células de músculo liso y como composiciones terapéuticas para tratar enfermedades y condiciones las cuales se caracterizan por la proliferación excesiva de músculo liso tal como la restenosis. Todas las formas de reconstrucción vascular tales como los procedimientos de angioplastia y desvío de venas efectúan una respuesta a la lesión que conduce finalmente a la proliferación de células de músculo liso (SMC, por sus siglas en inglés) y subsecuentemente, la deposición de cantidades abundantes de matriz extracelular (Clo es, A. W.; Reidy. M. A. J. Vasc. Surg 1991, 13, 885). Estos casos también son procesos centrales en la patogénesis de la aterosclerosis (Raines E. .; Ross R. Br. Heart J. 1993, 69 (Suplemento), S. 30) así como también la arteriesclerosis de transplante (Isik, F.F.; McDonald, T. O.; Ferguson, M. : Yamanaka, E.; Gordon Am . J. Pa thol . 1992, 141, 1139). En el caso de restenosis después de la angioplastia, las soluciones clínicamente relevantes para controlar la
REF: 129350 proliferación de las SMC a través de la intervención farmacológica han permanecido evasivas a la fecha (Herrman, J. P. R. ; Hermans, .R.M.: Vos, J. ; Serruys P. W. Drugs 1993, 4, 18 y 249) . Cualquier planteamiento exitoso para la inhibición de la proliferación de las SMC selectiva no debe interferir con la restauración de células endoteliales o la proliferación normal y la función de otras células (Weissberg, P.L.: Grainger, D.J.; Shanahan C.M.: Metcalfe, J.C. Cardiovascular Res, 1993, 27, 1191) . Los glicosaminoglicanos heparina y sulfato de heparan son inhibidores endógenos de la proliferación de las SMC, aun así son capaces de promover el crecimiento de células endoteliales (Castellot, J.J. Jr. : right, T. C; Karnovsky, M.J. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1987, 13, 489) . Sin embargo, los beneficios clínicos completos de la heparina, fragmentos de heparina, heparina químicamente modificada, heparinas de bajo peso molecular y otros polisacáridos aniónicos que imitan a la heparina pueden ser comprometidos debido a otras desventajas farmacológicas (el sangrado excesivo que surge de los efectos de la anticoagulación, en particular) acopladas con la heterogeneidad de las diversas preparaciones (Borman, S. Chemical and Engineering News, 1993, 28 de Junio, 27). La patente WO 96/14325 describe bencilglicósidos acilados como inhibidores de la proliferación de células de músculo liso. Los compuestos de la presente invención difieren en que (a) el carbohidrato posee una amida anomérica, (b) los sustituyentes en la cadena principal de carbohidrato son sustancialmente diferentes y (c) la actividad contra la proliferación de células de músculo liso es mayor. Zehavi, U., en Carbohyd. Res . 1986, 151, 371, describe el 4-0-a-D-glucopiranosil-ß-D-glucopiranosido de 4-carboxi-2-nitrobencilo el cual se une a un polímero para el estudio como un aceptor en la reacción de la sintasa de glicógeno. Los compuestos de la presente invención difieren en que (a) el carbohidrato posee una amida anomérica, (b) los sustituyentes en los grupos bencilo son diferentes y (c) el uso (antiproliferación del músculo liso) es diferente. Los números de patentes norteamericana 5,498,775, W096/14324, y norteamericana 5,464,827 describen bencilglicósidos polianiónicos o ciclodextrinas como inhibidores de la proliferación de células de músculo liso para tratar enfermedades y condiciones las cuales se caracterizan por la proliferación excesiva de músculo liso. El tetradecasulfato de ß-ciclodextrina ha sido descrito como un inhibidor de la proliferación de células de músculo liso y como un inhibidor efectivo de la restenosis (Reilly, C.F.; Fujita, T.; McFall, R. C; Stabilito, I. I.; Wai-se E.; Johnson, R. G. Drug Development Research 1993, 29, 137). La patente norteamericana No. 5,019,562 describe derivados aniónicos de ciclodextrinas para tratar condiciones patológicas asociadas con el crecimiento de células o tejido indeseables. La patente WO 93/09790 describe derivados polianiónicos, antiproliferativos de ciclodextrinas que llevan al menos 2 residuos aniónicos por residuo de carbohidrato. Meinetsberger (EP 312087 A2 y EP 312086 A2) describe las propiedades antitrombóticas y anticoagulantes de amidas de ácido bis-aldónico sulfatadas. La patente norteamericana No. 4,431,637 describe glicósidos fenólicos, polisulfatados como moduladores del sistema de complemento. Los compuestos de la presente invención difieren de todos de la técnica anterior en que los compuestos (a) son bencilglicosilamidas las cuales no tienen una similitud estructural con la heparina, ciclodextrinas sulfatadas o a dímeros de ácido lactobiónico sulfatados, (b) contienen no más de dos residuos de azúcar contiguos (disacáridos) , (c) son de una estructura definida (d) y no están sulfatados.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona bencilglosilamidas de la fórmula I
en donde Y es C o N; donde n es 0 - 3; X es
R1, y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, acetilo, fenilo, CF3, CN, OH, N02, NH2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o cianoalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, acilamida de 2 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono: R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo sustituido con R1 y R2; o benzoilo sustituido con R1 y R2; R9 y R10 son cada uno, independientemente, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, o los grupos R9 y R10 en las posiciones 4' y 6' de la maltosa se pueden tomar conjuntamente para formar un acetal cíclico el cual se puede sustituir con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dos grupos alquilo cada uno que tiene 1 a 6 átomos de carbono, piridina sustituida con R1, fenilo sustituido con R1, bencilo sustituido con R1, 2-feniletilo sustituido con R1, o 3- fenilpropilo sustituido con R1; con la condición que cuando R1 o R 2 sean cianoalcoxi de 2-7 átomos de carbono, R3 no es acilamida y además con la condición que cuando R1, R2 o R3 sean alcoxi de 1-6 átomos de carbono, al menos uno de R1, R2, R3 o R4 no son hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Alquilo incluye tanto porciones de cadena recta así como también ramificadas. Halógeno significa bromo, cloro, flúor y yodo. Cuando Y es nitrógeno, se prefiere que la carboxamida de piridina sea 3-carboxamida de piridina. ' Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar _ de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, ácidos acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, mélico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalensulfónico, bencensulfónico, toluensulfónico, camforsulfónico y ácidos aceptables similarmente conocidos. Las sales también se pueden formar de bases orgánicas e inorgánicas, preferiblemente sales de metal alcalino, por ejemplo, sodio, litio o potasio. Las sales de adición de ácido se pueden preparar cuando Y es nitrógeno o el compuesto de la fórmula I contiene un nitrógeno básico, y las sales de adición de base se pueden preparar típicamente cuando el compuesto de la fórmula I contiene un grupo hidroxilo. Los compuestos de esta invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y algunos de los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta manera pueden dar origen a isómeros y diastereómeros ópticos. Mientras que se muestra sin considerar la estereoquímica en la Fórmula I, la presente invención incluye tales isómeros y diastereómeros ópticos; así como también los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y resueltos; así como también otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos preferidos de la fórmula I de esta invención son aquellos en los cuales n es 0 - 1;
R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, CF3, OH, N02, NH2, metoxi, butoxi o butoxinitrilo; R3 es hidrógeno, acetamida o metoxi; R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente, hidrógeno, un acilo de 1 a 6 átomos de carbono, o benzoilo; R9 y R10 son cada uno, independientemente, acilo de 1-6 átomos de carbono, o los grupos R9 y R10 en las posiciones 4' y 6' de la maltosa se toman conjuntamente para formar un anillo de bencilideno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con todos los otros sustituyentes como se han definido anteriormente . Los compuestos más preferidos de la fórmula I son aquellos en los cuales n es 0; R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno o halógeno; R3 es hidrógeno; R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, o benzoilo; R9 y R10 son cada uno, independientemente, acilo de 1-6 átomos de carbono, o los grupos R9 y R10 en las posiciones 4' y 6' de la maltosa se toman conjuntamente para formar un anillo de bencilideno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con todos los otros sustituyentes como se han definido anteriormente. Los compuestos específicamente preferidos de esta invención son:
N- (Hepta-O-acetil-l-desoxi-ß-D-maltosil) -4-cloro-3-nitro-benzamida;
3-Amino-4-cloro-N- [2, 3, 6-tri-0-acetil-4-0- (2, 3,4, 6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosil) -ß-D-glucopiranosil } -benzamida;
3- (Acetilamino) -4-cloro-N- [2, 3, 6-tri-0-acetil-4-0- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosil) -ß-D-glucopiranosil }-benzamida;
(R) -3- (Acetilamino) -4-cloro-N- [4-0- [4, 6-0- (fenilmetileno) -a-D-glucopiranosil) -ß-D-glucopiranosil] -benzamida;
(R) -4-cloro-3-nitro-N- [4-0- [4, 6-0- (fenilmetileno) -a-D-glucopiranosil) -ß-D-glucopiranosil] -benzamida;
(R) -3- (Acetilamino) -N- [6-0-benzoil-4-0- [4, 6-0-(fenilmetileno) -a-D-glucopiranosil) -ß-D-glucopiranosil] -4-clorobenzamida;
(R) -N-[2-0-Acetil-4-0- [2-0-acetil-4 , 6-0- (fenilmetileno) -a-D-glucopiranosií] -6-O-benzoil-ß-D-glucopiranosil] -3-(acetilamino) -4-clorobenzamida;
(R) -4-cloro-N- [ ( 6-0-benzoil-4' , 6' -O-bencilideno) —ß-D-maltosil] -3-nitro-benzamida;
4-Cloro-N- [ (2, 2 ' , 3, 3' -tetra-0-acetil-6-benzoil-4' , 6 ' -O-bencilideno) -ß-D-maltosil] -3-nitro-benzamida;
N- (Hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -4-cloro-benzamida;
N- ( 4 ' , 6' -O-Bencilideno) -ß-D-maltosil) -4-cloro-benzamida;
N- (6-0-benzoil-4' , 6' -O-bencilideno-ß-D-maltosil) -4-cloro-benzamida;
amida de ácido N- [ (2, 2 ' , 3, 3' , 4' , 6, 6' -hepta-O-acetil-ß-D-maltosil] -3-cloro-4-nitrilobutoxi-benzoico;
amida, de ácido N- [ (2, 2' , 3, 3' , 4' , 6, 6' -hepta-O-acetil-a-D-maltosil] -3-cloro-4-nitrilobutoxi-benzoico;
N- (4' , 6' -O-Bencilideno-ß-D-maltosil) -3-cloro-4- (4-nitrilo-butoxi) -benzamida;
amida de N- (6-0-Benzoil-4/' , 6' -O-bencilideno-ß-D-maltosil) -3-cloro-4- (4-nitrilo-butoxi) -fenilo;
N- (2, 2' , 3, 3' -tetra-0-Acetil-6-0-benzoil-4' , 6' -0-bencilideno-ß-D-maltosil) -3-cloro-4- (4-nitrilo-butoxi) -benzamida;
4-Butoxi-3-cloro-N-[2, 3, 6-tri-0-acetil-4-0- (2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosil) -ß-D-glucopiranosil] benzamida;
4-Butoxi-3-cloro-N- [ (6-0-benzoil-4' , 6' -O-bencilideno) -ß-D-maltosil] -benzamida;
4-Butoxi-3-cloro-N- [ (2, 3, 2 ' , 3' -tetra-0-acetil-6-0-benzoil-4' , 6' -O-bencilideno) -ß-D-maltosil] -benzamida;
4-Cloro-3-metoxi-N-[2,3, 6-tri-0-acetil-4-0- (2,3, 4, 6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosil) -ß-D-glucopiranosil] -benzamida;
N- (6-0-Benzoil-4' , 6' -O-bencilideno-ß-D-maltosil) -4-cloro-3-metoxi-benzamida;
N-(2,2' ,3,3' ,4, 6, 6' -hepta-O-acetil-ß-D-maltosil] -4-butoxi-5-cloro-3-metoxi-benzamida;
N [ (6-0-benzoiloxi-4' , 6' -O-bencilideno) -ß-D-maltosil] -4-butoxi-3-cloro-5-metoxi-benzamida;
N- [ (2, 2' , 3, 3' , 4' , 6, 6' -hepta-O-acetil-ß-D-maltosil] 4- (4-nitrilo-butoxi) -3-nitro-benzamida;
N- (4' , 6' -O-Bencilideno-ß-D-maltosil] -4- (4-nitrilo-butoxi) -3-nitro-benzamida;
N- (6-0-Benzoil-4' , 6' -O-bencilideno-ß-D-maltosil) -4- (4-nitrilo-butoxi) -3-nitro-benzamida;
N- (2, 2' , 3, 3' -tetra-0-Acetil-6-0-benzoil-4' , 6' -0-bencilideno-ß-D-maltosil) -4- (4-nitrilo-butoxi) -3-nitro-benzamida;
N-[ (2,2' ,3,3' ,4' , 6, 6' -hepta-O-acetil-ß-D-maltosil] -3-amino-4- (4-nitrilo-butoxi) -benzamida;
3-Acetilamino-N- (6-0-benzoil-4' , 6' -O-bencilideno-ß-D-maltosil) -4- (4-nitrilo-butoxi) -benzamida;
N-[ (2,2' ,3, 3' 4' , 6, 6' -Hepta-O-acetil-ß-D-maltosil] -6-cloropiridin-3-carboxamida;
N- (Hepta- -acetil-ß-D-maltosil) -2, 6-dimetoxi-piridina-3-carboxamida;
N- (Hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -5-bromopiridina-3-carboxamida;
N- (Hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -3- (tri-fluorometil) -benzamida;
N- (4' , 6' -O-Bencilideno-ß-D-maltosil) -3- (trifluorometil) -benzamida;
N- [ { 6-0-Benzoil-4' , 6' -0-benciiideno}-ß-D-maitosil) -3-(trifluorometil) -benzamida;
N- (Hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -6-metilpiridina-3-carboxamida;
N- (2,2' , 3,3' , 4' , 6, 6' -Hepta-O-acetil-ß-maltosil) -4-butoxi-3, 5-dicloro-benzilamida;
N- (4' , 6' -O-Bencilideno-ß-D-maltosil) -4-butoxi-3, 5-diclorobenzamida;
N- (Hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -3-cloro-4-metoxi-benzamida;
N- (2, 2' , 3, 3' , 4' , 6, 6' -hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -1- (3, 4-dimetoxi) -fenil-acetamida;
N- (6-0-Benzoil-4' , 6' -O-bencilideno-ß-D-maltosil) -2- (3, 4-dimetoxi-fenil) acetamida;
N- (Hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -2- (4-hidroxi-3-nitro-fenil) -acetamida;
N-(2,2' ,3,3' ,4' ,6, 6' -hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -2- (4-cloro-3-nitro-fenil) -acetamida;
2-[3-Acetil-amino) -4-cloro-fenil] -N- (6-0-benzoil-4' , 6'-0-benzilideno-ß-D-maltosil) -acetamida; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de esta invención se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema de reacción a partir de materiales de inicio comercialmente disponibles o materiales de inicio los cuales se pueden preparar utilizando los procedimientos de la literatura. Este esquema de reacción muestra la preparación de los compuestos representativos de esta invención.
En el Esquema de Reacción I, Y, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se han definido anteriormente . De esta manera, la amina de maltosilo 1 se acopla con un derivado de ácido benzoico 2 en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como EEDQ, DEC/HOBT o DCC/HOBT en un sistema de solvente adecuado tal como benceno, etanol, diclorometano, trietilamina a temperatura ambiente para producir el glicósido 3. El glicósido también se puede preparar al acoplar la amina 1 a un cloruro de ácido sustituido 2 en la presencia de trietilamina en un sistema de solvente adecuado tal como tetrahidrofurano, diclorometano, acetonitrilo y acetato de etilo para producir el gicósido 3. Cuando R3 es igual una reducción del grupo nitro del grupo nitro de 3 se puede realizar con un agente de reducción tal como cloruro estañoso o metal de hierro en un solvente aprótico, polar tal como acetato de etilo o un solvente prótico, polar tal como etanol o metanol a temperatura ambiente a reflujo, o mediante la hidrogenación catalítica en la presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono da un compuesto de anilino 4. El acoplamiento de 4 con un cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo en la presencia de una base de amina tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un solvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano a temperaturas que varían de -20 °C a temperatura ambiente produce el compuesto objetivo 5. Los grupos acetato de 3 y 5 se pueden remover mediante la hidrólisis con una base tal como metóxido de sodio catalítico en metanol o hidróxido de sodio acuoso en metanol a temperatura ambiente a reflujo para producir 6. Después de la hidrólisis de los grupos acetato, los grupos hidroxi 4' y 6' de maltosa se pueden hacer reaccionar con benzaldehído dimetil acetal en la presencia de un catalizador de ácido tal como ácido camforsulfónico o ácido sulfónico de tolueno en un solvente aprótico, polar tal como acetonitrilo o dimetil formamida a temperatura ambiente a 70 °C para producir un derivado de bencilideno. El grupo hidroxilo 6 se puede benzoilar selectivamente en una mezcla de colidina/tetrahidrofurano a -78 °C a temperatura ambiente para producir 7. La reacilación con un anhídrido de acilo en la presencia de una base de amina tal como piridina o trietilamina a temperaturas que varían de 0°C a temperatura ambiente para producir 8. Los compuestos de esta invención son útiles como agentes antiproliferativos . Los siguientes procedimientos muestran la evaluación de los compuestos representativos de esta invención en un procedimiento de prueba farmacológico, normal el cual mide la capacidad del compuesto evaluado para inhibir la proliferación de células de músculo liso.
Efectos de los Compuestos en la Proliferación de Células Utilizando la Incorporación de Timidina 3H Las células de músculo liso de humano y de puerco se sometieron a prueba en un primer pasaje (generalmente pasaje 3 - 7) en condiciones sub-confluentes. Los cultivos se desarrollaron en platos de cultivo de múltiples pocilios (24 pocilios) de 16 mm en un medio 199 complementado con suero bovino fetal 10% y antibiótico/antimicótico 2%. En una sub-confluencia, las células se colocaron en un medio libre de suero definido (AIM-C; Gibco) durante 24 - 48 horas antes de iniciar el protocolo experimental. Aunque se encontró que los compuestos son más efectivos con preincubaciones más largas, en general, los procedimientos se iniciaron con la adición del compuesto, timidina 3H y suero/factor de crecimiento a células sincronizadas privadas de suero y los resultados se reportan en consecuencia. Los compuestos se adicionaron a cada pocilio en una dilución de 50 veces (20 µL/pocillo) y las placas se incubaron durante 24 - 36 horas a 37 °C en C02 al 5%. Los compuestos se disolvieron inicialmente en etanol 50% y se diluyeron en serie en los medios. Los compuestos se evaluaron rutinariamente en concentraciones de 1 a 100 µM. Como un control, la heparina de la mucosa intestinal de puerco grado II (sal sódica) se evaluó rutinariamente en todas las preparaciones de células en concentraciones de 0.1 a 100 µg/mL. En la terminación del procedimiento de prueba, las placas se colocaron en hielo, se lavaron tres veces con solución salina amortiguada de fosfato, enfriada con hielo (PBS, por sus siglas en inglés) y se incubaron en ácido tricloroacético enfriado con hielo 10% (TCA, por sus siglas en inglés) mantenidos 30 minutos para remover las proteínas solubles en ácido. La solución se transfirió a frasquitos de centelleo ^que contenían HCl 0.4 N (500 µL/frasquito para neutralizar el NaOH) y cada pocilio se enjuagó dos veces con agua (500 µL) para un volumen total de 2 mL/frasquito. Los datos se obtuvieron, por triplicado, para tanto las muestras de control como experimentales. Los datos de control (100%) se obtuvieron de células máximamente estimuladas, como resultado del factor de crecimiento o estimulación del suero. Los datos experimentales se obtuvieron de células máximamente estimuladas con el factor de crecimiento o suero y se trataron con el compuesto. Los datos se expresaron en un CI5o en la Tabla I a continuación.
Tabla I
Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento o la inhibición de enfermedades las cuales se caracterizan por la proliferación excesiva de células de músculo liso (hiperproliferación de células de músculo liso) . Los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades vasculares hiperproliferativas las cuales se caracterizan por la hiperproliferación de células de músculo liso, tal como restenosis, la cual surge más frecuentemente a partir de la cirugía reconstructiva vascular y el transplante, por ejemplo, angioplastia de globo, cirugía de injerto vascular, cirugía de desvío de la arteria coronaria y el transplante de corazón. Otros estados de enfermedad en los cuales existe la proliferación vascular "celular" no deseada incluyen la hipertensión, asma, e insuficiencia cardiaca congestiva. Los compuestos de esta invención también son útiles como inhibidores de la angiogénesis . La angiogénesis (neovascularización) , el proceso por el cual se forman nuevos vasos capilares, es de principal importancia para un número de casos patológicos que incluyen la inflamación crónica y procesos malignos. Por lo tanto, los compuestos de esta invención son útiles como agentes antineoplásicos . Los compuestos de esta invención se pueden formular puros o con un portador farmacéutico para la administración, la proporción del cual se determina por la solubilidad y la naturaleza química del compuesto, la ruta de administración seleccionada y la práctica farmacológica normal. El portador farmacéutico puede ser sólido o líquido. Un portador sólido puede incluir una o más sustancias las cuales también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, rellenadores, agentes deslizantes, auxiliares de compresión, sustancias aglutinantes o agentes de desintegración de tabletas; también puede ser un material de encapsulación. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido el cual está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseado. Los polvos y tabletas contienen preferiblemente hasta 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico. Los portadores líquidos se utilizan en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires y composiciones presurizadas . El ingrediente activo se puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizadores, emulsionadores, amortiguadores, conservadores, dulcificadores, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores. Ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene parcialmente aditivos como los anteriores, por ejemplo derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa sódica) , alcoholes (inclusive alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo glicoles) y sus derivados, leticinas, y aceites (por ejemplo aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate) . Para la administración parenteral, el portador también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles son útiles en las composiciones de forma líquida estériles para la administración parenteral. El portador líquido para las composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo halogenado u otros impelentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas, líquidas las cuales son soluciones o suspensiones estériles se pueden utilizar mediante, por ejemplo, la inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también se pueden administrar intravenosamente. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar oralmente ya sea en forma de composición líquida o sólida. Los compuestos de esta invención se pueden administrar rectalmente o vaginalmente en la forma de un supositorio convencional. Para la administración por inhalación intranasal o intrabronquial o insuflación, los compuestos de esta invención se pueden formular en una solución acuosa o parcialmente acuosa, la cual luego se puede utilizar en la forma de un aerosol. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar transdérmicamente a través del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un portador que es inerte para el compuesto activo, no es tóxico para la piel, y permite el suministro del agente para la absorción sistémica en la corriente sanguínea por medio de la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tales como cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas o semisólidas, viscosas de ya sea el tipo de aceite en agua o agua en aceite. Las pastas comprendidas de polvos absorbentes dispersados en petróleo o petróleo hidrofílico que contiene el ingrediente activo también pueden ser adecuadas. Una variedad de dispositivos oclusivos se pueden utilizar para liberar el ingrediente activo en la corriente sanguínea tal como una membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el ingrediente activo con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos son conocidos en la literatura. Los requerimientos de dosificación varían con las composiciones particulares empleadas, la ruta de administración, la gravedad de los síntomas presentados y el sujeto particular que es tratado. En base a los resultados obtenidos en los procedimientos de prueba farmacológicos, normales, las dosificaciones diarias proyectadas del compuesto activo serían 0.1 a 10 mg/kg administradas parenteralmente (se prefiere de forma intravenosa) , con la dosificación oral diaria, proyectada que es aproximadamente diez veces mayor. La administración intravenosa anticipada duraría aproximadamente 5-30 días después de la lesión vascular aguda (es decir, angioplastia de globo o transplante) y por una duración más larga para el tratamiento de desórdenes crónicos. El tratamiento será iniciado generalmente con dosificaciones pequeñas menores que la dosis óptima del compuesto. Después, la dosificación se incrementa hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias; las dosificaciones precisas para la administración oral, parenteral, nasal, o intrabronquial serán determinadas por el médico o facultativo que las administra en base a la experiencia con el sujeto individual tratado. Preferiblemente, la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo como tabletas o cápsulas. En tal forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosificación unitarias pueden ser composiciones empaquetadas, por ejemplo, polvos empaquetados, frasquitos, ampolletas, jeringas pre-rellenadas o saquitos que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas composiciones en forma empaquetada.
Lo siguiente proporciona la preparación de los compuestos representativos de esta invención.
EJEMPLO 1 N- (Hepta-O-acetil-l-desoxi-ß-D-maltosil) -4-cloro-3-nitro-benzamida Paso 1 Hepta-O-acetil-l-ß-maltosilamina La hepta-O-acetil-l-ß-maltosilamina se obtuvo mediante la reducción de óxido de platino de la azida preparada por el método de A. Bertho, Justus Liebigs Ann . Chem . , 562, 229 (1949) .
Paso 2 N- (Hepfca-O-acetil-l-d?soxi-ß-D-malfcosil) -4-cloro-3-nitro-benzamida A una solución agitada de ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico (3.806 g, 0.0189 moles) en benceno-etanol (1:1, v/v, 140 mi) se adicionó en una porción 2-etoxi-ÍV-carbonil-1, 2-dihidroquinolina (5.057 g, 0.0205 moles). Después de 0.5 horas, se adicionó hepta-O-acetil-l-ß-maltosilamina (10.0 g, 0.0157 moles) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, agua, carbonato ácido de sodio 1%, y agua, se secó (MgS0 ) y se concentró. La purificación mediante la cromatografía con evaporación instantánea (gradiente de EtOAc/éter de petróleo 40%/60%) dio 10.785 g (84%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 185°C; RMN ?E (CDC13) d 2.011 (s, 3 H) , 2.029 (s, 3 H) , 2.032 (s, 3 H) , 2.062 (s, 3 H) , 2.081 (s, 3 H) , 2.101 (s, 3 H) , 2.133 (s, 3 H) , 3.86 - 3.96 (m, 2 H) , 4.02 - 4.07 (m, 2 H) , 4.21 - 4.28 (m, 2 H) , 4.47 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 1 H) , 4.83 - 4.89 (m, 2 H) , 5.07 (t aparente, J = 10.1 Hz, 1 H) , 5.34 - 5.49 (m, 4 H) , 7.04 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.85 (dd, J = 8.6, 2.2. Hz, 1 H) , 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H) . IR (KBr) 2950, 1750, 1250 y 1050 cm"1, espectro de masas (FAB), m/e 819 (M + H) , 841 (M + Na). Análisis Calculado para C33H3oClN202o: C, 48.39; H, 4.80; N, 3.42. Encontrado: C, 48.33; H, 4.83; N. 3.30.
EJEMPLO 2 3-Amino-4-cloro-N- [2, 3, 6-tri-0-acetil-4-0- (2, 3,4, 6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosil) -ß-D-gluocopiranosil } -benzamida Una solución de N- (Hepta-O-acetil-l-desoxi-ß-D-maltosil-) -4-cloro-3-nitro-benzamida (1.355 g, 1.65 mmoles) y dihidrato de cloruro de estaño (II) (1.87 g, 8.27 mmoles) en EtOAc (40 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente de manera cuidadosa con NaHC03 acuoso, saturado (hasta que fué básica) , se diluyó con EtOAc (250 mi) , se agitó durante la noche y se filtró. El producto filtrado bifásico se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron. La purificación mediante la cromatografía con evaporación instantánea (EtOAc 30%/cloruro de metileno) dio 0.953 g (76%) de 3-amino-4-cloro-N- [2, 3, 6-tri-0-ácetil-4-0-(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosil) -ß-D-glucopiranosil}-3-nitro-benzamida como un sólido blanco, p.f. 115 - 119°C; RMN XH (CDC13) d 2.00 (s, 3 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.03 (s, 3 H) , 2.05 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.13 (s, 3 H) , 3.85 - 3.89 (m, 1 H) , 3.92 - 3.96 (m, 1 H) , 3.99 - 4.07 (m, 2 H) , 4.25 (dt, J = 12.5, 4.2 Hz, 2 H) , 4.45 (dd, J = 12.3, 2.6 Hz, 1 H) , 4.84 - 4.89 (m, 2 H) , 5.07 (t, J = 10.1 Hz, 1 H) , 5.39 - 5.47 (m, 4 H) , 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 1 H) , 6.95 (dd, J = 8.35, 2 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 2 Hz, 1 H) , 7.29 (d, J = 8.13 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3500, 2950, 1750, 1240 y 1050 cm"1, espectro de masas (FAB), m/e 789/791 (M + H) , 811/813 (M + Na). Análisis Calculado para C33H4?ClN20?8 • 0.5 H20: C, 49.66; H, 5.30; N, 3.51. Encontrado: C, 49.62; H, 5.33; N, 3.30.
EJEMPLO 3 3- (Acetilamino) -4-cloro-N- [2, 3, 6-tri-0-acetil-4-0- (2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranozil ) -ß-D-glucopiranosil } -benzamida A una solución agitada de 3-amino-4-cloro-N- [2,3, 6-tri-0-acetil-4-0-(2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosil) -ß-D-glucopiranosil }-benzamida (0.883 g, 1.17 mmoles) y trietilamina (0.326 mi, 2.34 mmoles) en THF (8 mi) a 0°C se adicionó gota a gota cloruro de acetilo (0.1 mi, 1.4 mmoles) y se calentó a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la reacción se diluyó con cloruro de metileno (20 mi) , se enfrió rápidamente con NaHC03 acuoso, saturado (10 mi), se diluyó con salmuera (100 mi) y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos, combinados se secaron (MgS0 ) y se concentraron. La purificación mediante la cromatografía con evaporación instantánea (gradiente de EtOAc/cloruro de metileno 30 -50%) dio 0.836 g (86%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 122 - 124 °C; RMN^H (CDC13) d 2.00 (s, 3 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.03 (s, 3 H) , 2.05 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.13 (s, 3 H) , 3.85 - 3.89 (m, 1 H) , 3.92 - 3.96 (m, 1 H) , 3.99 - 4.06 (m, 2 H) , 4.25 (dt, J = 12.0, 3.7 Hz, 2 H) , 4.45 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz, 1 H) , 4.86 - 4.93 (m, 2 H) , 5.07 (t aparente, J = 10.1 Hz, 1 H) , 5.35 - 5.46 (m, 4 H) , 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1 H) , 7.64 (s, 1 H) , 8.71 (s, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2950, 1750, 1245 y 1050 cm"1, espectro de masas (FAB), m/e 831/833 (M + H) , 853/855 (M + Na). Análisis Calculado para C35H43ClN2Oi9 • 0.5 H20: C, 50.04; H, 5.28; N, 3.33. Encontrado: C, 49.87; H, 5.25; N, 3.13.
EJEMPLO 4 (R) -3- (Acetilamino) -4-cloro-N- [4-0- [4, 6-0- (fenilmetileno) a-D-glucopiranozil] -ß-D-glucopiranosil] -benzamida Paso 1 3- (Acetilamino) -4-cloro-N- [4-O-a-D-glucopiranosil) -ß-D-glucopiranosil] -benzamida A una solución de 3- (Acetilamino) -4-cloro-N-[2,3, 6-tri-0-acetil-4-0-(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosil) -ß-D-glucopiranosil] -benzamida (738 mg, 0.90 mmoles) en metanol (5 mi) se adicionó 0.075 mi de una solución 0.34 M de metóxido de sodio. La reacción se agitó durante la noche y se enfrió rápidamente con resina Dowex H+. Después de 0.5 horas, la solución se filtró y se concentró in vacuo para dar 461 mg (97%) del compuesto del título como un sólido color blanco, p.f. descompuesto a 165; RMN XH (DMS0-d3) d 2.10 (s, 3 H) , 3.06 (t aparente, J = 9.0 Hz, 1 H) , 3.22 - 3.70 (m, 12 H) , 4.96 (t aparente, J = 8.8 Hz, 1 H) , 5.04 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) , 7.60 (d, J = 8.3 Hz 1 H) , 7.72 (dd, J = 8.3 Hz, 2.2 Hz, 1 H) , 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 9.67 (s, 1H) . IR (KBr) 3375, 2900, 1660, 1550 y 1050 cm"1, espectro de masas (FAB), m/e 537/539 (M + H) , 559/561 (M + Na). Análisis Calculado para C2?H29ClN20?2, • H20 C, 45.05; H, 5.63; N, 5.05. Encontrado: C, 45.35; H, 5.75; N, 5.21.
Paso 2 (R) -3- (Acetilamino) -4-cloro-N- [4-0- [4 , 6-0- (fenilmetileno) -a-D-glucopiranosil] -ß-D-glucopiranosil] -benzamida Una solución que contiene 3- (acetilamino) -4-cloro-N- [4-O-a-D-glucopiranosil) -ß-D-glucopiranosil} -benzamida (0.40 g, 0.7468 mmoles), benzaldehído dimetil acetal (0.17 mi, 1.12 mmoles) y ácido camforsulfónico (10 mg, 0.043 mmoles) se calentó a 70°C. Después de 4 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con 0.5 mi de una solución de NaOH 1N. La solución se concentró y se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (gradiente de MeOH/cloruro de metileno 2, 5 - 10%) dio 0.327 g (70%) del compuesto del título como un sólido color blanco, p.f. 175°C; RMN tE (DMSO-d6) d 2.1 (s, 3 H) , 3.35 - 3.40 (m, 5 H), 3.49 - 3.62 (m, 3 H) , 3.64 - 3.77 (m, 3 H) , 4.12 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1 H), 4.66 (s amplio, 1 H) , 4.99 (t' aparente, J = 8.8 Hz, 1 H) , 5.07 (d, J = 5.9 Hz, 1 H) , 5.16 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) , 5.32 (d, J = 4.6 Hz, 1 H) , 5.57 (s, 1 H) , 5.59 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 5.70 (d, J = 6.2 Hz, 1 H) , 7.35 - 7.40 (m, 3 H) , 7.43 - 7.46 (m, 2 H) , 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 7.73 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H) , 8.17 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) , 8.99 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 9.68 (s, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2900, 1650 y 1075 cm"1, espectro de masas (+FAB), m/e 625/627 (M + H) , 647/649 (M + Na). Análisis Calculado para C28H33C1N2012 0.5 H20: C, 53.04; H, 5.41; N, 4.42. Encontrado: C, 52.86; H, 5.45; N, 4.5.
EJEMPLO 5 (R) -4-Coro-3-nitro-N- [4-0- [4, 6-0- (fenilmetileno) -a-D-glucopiranosil] -ß-D-glucopiranosil] -benzamida Paso 1 Hidrato de 4-cloro-N- (4-O-a-D-glucopiranosil-ß-D-glucopiranosil) -3-nitro-benzamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido blanco, p.f. descompuesto a 150; RMN tE (CD3OD-d4) d 3.44 - 3.57 (m, 3 H) , 3.59 - 3.74 (m, 6 H) , 3.83 - 3.85 (m, 3 H) , 5.13 (d, J = 9.2 Hz, 1 H) , 5.18 (d, J = 3.7 Hz, 1 H) , 7.79 (d, J = 8.3 Hz 1 H) , 8.12 (dd, J = 8.3 Hz, 2.2 Hz, 1 H) , 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2900, 1670, 1550 y 1050 cm"1, espectro de masas (ESI), m/e 523 (M - H) . Análisis Calculado para C?9H25ClN2Ó?3 • H20 C, 42.04; H, 4.97; N, 5.16. Encontrado: C, 42.30; H, 5.12; N, 4.96.
Paso 2 (R) -4-cloro-3-nitro-N- [4-0- [4 , 6-0- (fenilmetileno) -a-D-glucopiranosil] -ß-D-glucopiranosil] -benzamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido color blanco, p.f. 235°C; RMN 2H (DMS0-d6) d 3.35 - 3.42 (m, 5 H) , 3.50 -3.63 (m, 3 H) , 3.65 - 3.75 (m, 3 H) , 4.12 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1 H) , 4.64 (t aparente, J = 5.5 Hz, 1 H) 4.99 (t aparente, J = 9.0 Hz, 1 H) , 5.16-5.19 (m, J = 5.9 Hz, 2 H) , 5.32 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) , 5.57 (s, 1 H) , 5.62 (d, J = 3.3 Hz, 1 H) , 5.69 (d, J = 6.6 Hz, 1 H) , 7.35 - 7.38 ( , 3 H) , 7.43 - 7.46 (m, 2 H) , 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 8.2 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H) , 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 9.29 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2900, 1650, 1550, y 1075 cm"1, espectro de masas (ESI), m/z 613.1/615.2 (M + H) , 630.2/632.2 (M + NH4) . Análisis Calculado para C26H29ClN2O?3 0.5 H20: C, 50.21; H, 4.86; N, 4.50. Encontrado: C, 50.48; H, 4.67; N, 4.38.
EJEMPLO 6 (R) -3- (Acetilamino) -N- [6-0-benzoil-4-Q- [4, 6-0- (fenilmetileno) -a-D-glucopiranosil] -ß-D-glucopiranosil] -4-clorobenzamida Una solución de (R) -3- (acetilamino) -4-cloro-N- [4- 0- [4, 6-0- (fenil-metileno) -a-D-glucopiranosil] -ß-D-glucopiranosil] -benzamida (0.20 g, 0.32 mmoles) en tetrahidrofurano seco (1.5 mi) y 2, 4, 6-colidiha anhidra (1.5 mi) se enfrió a -40 °C durante 0.5 horas. Se adicionó lentamente cloruro de benzoilo (0.047 mi, 0.384 mmoles) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo
(30 mi), y se lavó consecutivamente con HCl 1 N (15 mi), bicarbonato sódico acuoso, saturado (15 mi) , y salmuera (15 mi) . La capa orgánica se secó (MgS04) y se filtró. La cromatografía con evaporación y con evaporación instantánea
(gradiente de MeOH/cloruro de metileno 2, 5 - 10%) dio
0.327 g (70%) del compuesto del título como un sólido color blanco, p.f. 225°C; RMN XH (DMSO-d6) d 2.09 (s, 3 H) , 3.29 -3.36 (m, 1 H) , 3.39 - 3.41 (m, 1 H) , 3.49 - 3.66 (m, 5 H) , 3.71 - 3.76 (m, 1 H) , 3.84 (s amplio, 1 H) , 4.00 (dd, J = 9.7, 4.8 Hz, 1 H) , 4.34 (dd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1 H) , 4.51 (d, J = 11.2 Hz, 1 H) , 5.08 (t aparente, J = 8.8 Hz 1 H) , 5.15 (d, J = 3.7 Hz, 1 H) , 5.21 (s amplio, 1 H) , 5.36 (s amplio, 1 H) , 5.51 (s, 1H) , 5.67 (s, 1 H) , 5.86 (s amplio, 1 H) , 7.35 - 7.37 (m, 3 H) , 7.40 - 7.43 (m, 2 H) , 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 7.63 - 7.67 (m, 1 H) , 7.73 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H) , 7.96 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1 H) , 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 9.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 9.66 "(s, 1H) . IR (KBr) 3400, 2900, 1660, 1275 y 1075 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 729/731 (M + H) , 751/753 (M + Na). Análisis Calculado para C33H37ClN2O?3 1.0 H20: C, 56.27; H, 5.26; N, 3.75. Encontrado: C, 56.34; H, 5.18; N, 3.68.
EJEMPLO 7 (R) -4-cloro-N- [ ( 6-Q-benzoil-4' , 6' -O-bencilideno) -ß-D-maltosil] -3-nitro-benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6 como un sólido blanco, p.f. 174 °C; RMN rE (DMSO-d6) d 3.34 - 3.66 (m, 7 H) , 3.69 - 3.73
(m, 1 H) , 3.87 (d amplio, J = 4.0 Hz, 1 H) , 4.01 (dd, J = 10.1, 4.6 Hz, 1 H) , 4.34 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1 H) , 4.52
(d, J = 11.4 Hz, 1 H) , 5.09 (t aparente, J = 9.0 Hz, 1 H) , 5.18 (d, J = 3.7 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) , 5.35
(d, J = 5.1 Hz, 1 H), 5.51 (s, 1 H) , 5.69 (s, 1 H) , 5.83
(d, J = 6.2 Hz, 1 H) , 7.34 - 7.37 (m, 3 H) , 7.40 - 7.43 (m,
2 H) , 7.52 (t aparente, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.63-7.67 (m, 1 H) , 7.90 - 7.96 (m, 3 H) , 8.20 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H) , 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 9.34 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2900, 1725, 1550 y 1075 cm"1, espectro de masas
(+FAB) , m/z 717/719 (M + H) , 739/741 (M + Na). Análisis
Calculado para C33H33ClN2O?4, 1.0 H20: C, 53.92; H, 4.80; N, 3.81. Encontrado: C, 54.09; H, 4.77; N, 3.64.
EJEMPLO 8 4-Cloro-N-[ (2,2' , 3, 3' -tetra-0-acetil-6-benzoil-4' ,6'-0 bencilideno) -ß-D-maltosil] -3-nitro-benzamida A 0°C, a una solución agitada que contenía (R)-4-cloro-N- [ (6-0-benzoil-4' , 6' -O-benzilideno) -ß-D-maltosil] -3-nitro-benzamida (2.33 g, 3.2493 mmoles), trietilamina (3.62 mi, 25.98 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina catalítica en cloruro de metileno anhidro (60 mi) se adicionó anhídrido acético (2.15 mi, 22.75 mmoles). Después de 6 horas, la reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 mi), se lavó sucesivamente con NaHC03 acuoso, saturado (2x) y salmuera (2x) , se secó (MgS04) y se concentró. La purificación mediante la cromatografía con evaporación instantánea (gradiente de EtOAc/éter de petróleo 40%-50%) dio 2.865 g (99%) del compuesto del título como un sólido color blanco, p.f. 230°C; RMN XH (CDC13) d' 2.04 (s, 3 H) , 2.05 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H) , 2.11 (s, 3 H) , 3.54 - 3.63 (m, 2 H) , 3.82 - 3.85 (m, 1 H) , 3.97 - 4.04 (m, 2 H) , 4.23 (t aparente, J = 1 H) , 4.51 (dd, J = 12.3, 3.5 Hz, 1 H) , 4.85 - 4.93 (m, 3 H) , 5.41 - 5.56 (m, 5 H) , 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.32 - 7.34 (m, 3 H) , 7.36 - 7.40 (m, 2 H) , 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 2 H) , 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 7.83 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H) , 8.05 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1 H) , 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2930, 1750, 1550, 1245 y 1075 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 885/887 (M + H) , 907/909 (M + Na). Análisis Calculado para C4?H4?ClN20?8: C, 55.63; H, 4.67; N, 3.16. Encontrado: C, 55.61; H, 4.77; N, 2.92.
EJEMPLO 9 (R) -N- [2-0-Acetil-4-0- [2-0-acetil-4, 6-0- (fenilmetileno) -a-D-glucopiranosil] -6-O-benzoil-ß-D-glucopiranosil] -3-(acetilamino) -4-clorobenzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 como un sólido color blanco; RMN XH (DMSO-d6) d 1.94 (s, 3 H) , 2.07 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 3.48 (t aparente, J = 9.4 Hz, 1 H) , 3.54 (t aparente, J = 10.1 Hz, 1 H) , 3.64 - 3.67 (m, 1 H) , 3.77 - 3.87 (m, 4 H) , 3.95 - 3.99 (m, 1 H) , 4.36 (dd, J = 12.3, 3.3 Hz, 1 H) , 4.52 - 4.59 (m, 2 H) , 4.85 (t aparente, J = 9.2 Hz, 1 H) , 5.33 5.39 (m, 2 H) , 5.5 - 5.56 (m, 3 H) , 7.33 - 7.40 (m, 5 H) , 7.52 - 7.59 (m, 4 H) , 7.65 - 7.69 (m, 1 H) , 7.98 - 8.00 (m, 2 H), 8.09 (s, 1 H) , 9.14 (d, J = 9.2 Hz, 1 H) , 9.64 (s, 1H) . IR (KBr) 3400, 2900, 1750, 1660, 1250 y 1075 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 813/815 (M + H) , 835/837 (M + Na) . Análisis Calculado para C39H4?ClN20?5 2 . 5 H20 : C, 54 . 58 ; H, 5 . 40 ; N, 3 . 26 . Encontrado : C, 54 . 81 ; H, 5 . 23 ; N, 3 . 28 . EJEMPLO 10 N- (Hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -4-cloro-benzamida A una mezcla agitada de hepta-O-acetil-l-ß-maltosilamina, (0.90 g, 1.42 mmoles) y trietilamina (0.538 g, 3.54 mmoles) en diclorometano (8 mi), y tetrahidrofurano
(4 mi) se adicionó en una porción de cloruro de 4-clorobenzoilo (0.322 g, 1.84 mmoles). Después de 12 horas, la reacción se diluyó con diclorometano (50 mi) y se lavó sucesivamente con agua (20 mi) , hidróxido de sodio 10% (20 mi) y cloruro de hidrógeno 0.1 N (20 mi), se secó (MgS04) y se concentró. La purificación mediante la cromatografía con evaporación instantánea (gradiente de EtOAc/diclorometano 20%-30%) dio 0.70 g (74%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 113 - 115°C; RMN XH (CDC13) d 2.01 (s, 6 H) , 2.03 (s, 3 H) , 2.06 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.13 (s, 3 H), 3.86 - 4.13 (m, 4 H ), 4.21 - 4.29 (m, 2 H) , 4.45 (dd, J = 12.1, 2.42, Hz, 2 H) , 4.84 - 4.89 (m, 2 H), 5.07 (t aparente, J = 9.9, 1 H) , 5.35 - 5.49 (m, 4 H) , 6.86 (d, J = 9.2, 1 H), 7.42 (d, J = 8.6, 2 H) , 7.68 (d, J = 8.4, 2 H) . IR (KBr) 3400, 2930, 1750, 1550, 1245 y 1075 cm"1, espectro de masas (+ESI) , m/z 774 (M + H) , 791 (M + NH4) . Análisis Calculado para C33H4oCl O?8 : C, 51 .20 ; H, 5 .21 ; N, 1 . 81 . Encontrado : C, 51 . 04 ; H, 5 . 24 ; N, 1 . 81 .
EJEMPLO 11 N- (4' , 6' -O-Bencilideno-ß-D-maltosil) -4-cloro-benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido color blanco, p.f. descompuesto a 225 - 230 °C; RMN XH (DMSO-d6) d 3.34 -3.75 (m, 11 H) , 4.12 (dd, J = 9.4, 4.4, Hz, 1 H) , 4.63 (t aparente, J = 5.5 Hz, 1 H) , 4.98 (t aparente, J = 9.0Hz, 1 H) , 5.09 (d, J = 5.7 Hz, 1 H) , 5.16 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) , 5.31 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) , 5.57 (s, 1 H) , 5.59 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 5.69 (d, J = 6.6 Hz, 1 H) , 7.36 - 7.38 (m, 3 H) 7.43 - 7.46 (m, 2H) , 7.55 (d, J = 8.6, Hz, 1 H) , 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H) . IR (KBr) 3400, 2900, 2200, 1650, 1550 y 1050 cm"1, espectro de masas (+ESI) , m/z 568 (M + H) . Análisis Calculado para C26H30ClNOn, 0.5 H20: C, 54.12; H, 5.42; N, 2.43. Encontrado: C, 54.16; H, 5.24; N, 2.47.
EJEMPLO 12 N- (6-Q-benzoil-4' , 6' -O-bencilideno-ß-D-maltosil) -4-cloro-benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6 como un sólido color blanco, p.f. 250°C: RMN XE (DMSO-d6) d 3.34 - 3.76 (m, 8 H) , 3.82 -3.85 (m, 1 H) , 3.99 - 4.03 (m, 1 H) , 4.34 (dd, J = 12.3, 4.0 Hz, 1 H) , 4.51 (d, J = 12.3 Hz, 1 H) , 5.08 (t aparente, J = 9.0 Hz, 1 H) , 5.17 (d, J = 3.7 Hz, 1 H) , 5.22 (d, J = 5.7 Hz, 1 H) , 5.36 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) , 5.51 (s, 1 H) , 5.67 (d J = 2.4 Hz, 1 H) , 5.85 (d, J = 6.2 Hz, 1 H) , 7.34 -7.43 (m, 5 H), 7.50 - 7.56 (m, 4 H) , 7.63-7.67 (m, 1 H) , 7.91 - 7.96 (m, 4 H) , 9.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400. 2900, 1725, 1600, 1550, y 1075 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 672 (M + H) , 694 (M + Na) . Análisis Calculado para C33H34ClNO?2: C, 58.98: H, 5.10; N, 2.08. Encontrado: C, 58.54; H. 4.92; N, 2.00.
EJEMPLO 13 Y 14 Amida de ácido N- [ (2, 2' , 3, 3' 4' , 6, 6' -hepta-O-acetil-ß-D-maltosil] -3-cloro-4-nitrilobutoxi-benzoico (13) Amida de ácido N- [ (2, 2' , 3, 3' 4' , 6, 6' -hepta-O-acetil-a-D-maltosil] -3-cloro-4-nitrilobutoxi-benzoico (14) Paso 1 Ester metílico de ácido 3-Cloro-4- (4-nitrilo-butoxi) -benzoico Una mezcla de benzoato de metil-3-cloro-4-hidroxi
(5.0 g, 26.8 mmoles), 4-bromo butironitrilo (4.0 mi, 40.19 mmoles), carbonato de potasio (7.4 g, 53.6 mmoles), y sulfóxido de metilo (40 mi) en 2-butanona (100 mi) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. La mezcla se concentró in vacuo, se diluyó con éter etílico, y se lavó dos veces con agua y una vez con una solución saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 6.75 g (99%) de un sólido color café claro. Se obtuvo una muestra analítica mediante la cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc/éter de petróleo 10%-20%) p.f. 90°C; RMN 1E (CDC13) d 2.20 - 2.26 (m, 2 H) , 2.68 (t, J = 7.0 Hz, 2 H) , 3.90 (s, 3 H) , 4.21 (t, J = 5.5 Hz, 2 H) , 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 7.93 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H) , 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2280, 1700, 1600, 1500, 1245 y 1050 cm"1, espectro de masas (El), m/z 253/255. Análisis Calculado para C?2H12ClN03: C, 56.82; H, 4.77; N, 5.52. Encontrado: C, 56.69; H, 4.69; N, 5.47.
Paso 2 Acido 3-cloro-4- (4-nitrilo-butoxi) -benzoico Una solución de éster metílico de ácido 3-cloro-4- (4-nitrilo-butoxi) -benzoico (6.24 g, 24.6 mmoles en THF
(100 mi) y metanol (10 mi) se trató con una solución de hidróxido de sodio 5 N (35 mi) con agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se diluyó con agua, y se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 5 N. La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró in vacuo. El sólido blanquecino, resultante se trituró con éter de petróleo caliente, se enfrió y se filtró para dar 5.58 g (95%) del compuesto del título como un sólido color blanco p.f. 150 °C; RMN 1H (CDC13) d 2.22 - 2.28 (m, 2 H) , 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2 H) , 3.90 (s, 3 H), 4.23 (t, J = 5.5 Hz, 2 H) , 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H) , 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2200, 1700, 1600, 1450, 1275 y 1050 cm"1, espectro de masas (El), m/z 239/241. Análisis Calculado para CnH?0ClNO3: C, 55.13; H, 4.21; N, 5.85. Encontrado: C, 54.84; H, 4.01; N, 5.69.
Paso 3 Amida de ácido N- [ (2 ,2' ,3,3' 4' , 6, 6' -hepta-O-acetil-ß-D-maltosil] -3-cloro-4-ni rilobutoxi-benzoico Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento. A una mezcla de hepta-O-acetil-l-ß-maltosilamina (1.255 g, 1.97 mmoles) y ácido 3-cloro-4- (4-nitrilo-butoxi) -benzoico (0.591 g, 2.47 mmoles) se adicionó trietil amina (0.40 g, 3.95 mmoles), HOBT (0.480 g, 3.55 mmoles) y DEC (0.567 g, 2.96 mmoles). Después de la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche, la reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo (80 mi) e hidróxido de sodio 1N (50 mi) .
La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi) . Las capas orgánicas se lavaron con cloruro de hidrógeno 1N (50 mi) luego agua (50 mi) y se secaron (MgS04) y se concentraron. La purificación mediante la cromatografía con evaporación instantánea (gradiente de EtOAc/éter de petróleo 20%-50%) dio 47% del anómero ß y 7% de anómero a como sólidos color blanco, anómero ß p.f. 102 - 103°C; RMN XH (CDC13) d 2.011 (s, 3 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.03 (s, 3 H) , 2.05 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.13 (s, 3 H) , 2.19 - 2.26 (m, 2 H) , 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2 H) , 3.85 - 4.06 (m, 4 H) , 4.17 - 4.25 (m, 3 H) , 4.45 (dd, J = 12.7, 2.6 Hz, 1 H) , 4.84 - 4.89 (m, 2 H) , 5.07 (t aparente, J = 10.1 Hz, 1 H) , 5.35 - 5.48 (m, 4 H) 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 1 H) , 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.59 (dd, J = 8.6, 2.4, Hz, 1 H) , 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H) . IR (KBr) 3400, 2950, 2280, 1750, 1250 y 1050 cm"1, espectro de masas (+ESI), m/z 857.4/859.4 (M + H) , 874.4/876.3 (M + NH4) , 879.4/881.31 (M + Na). Análisis Calculado para C37H45ClN2O?9 1.0 H20: C, 50.78; H, 5.41; N, 3.20. Encontrado: C, 50.93; H, 5.17; N, 3.35.
Amida de ácido N- [ (2 ,2' , 3 , 3' 4' ,6,6' -hepta-O-acetil-a-D-maltosil] -3-cloro-4-nitrilobutoxi-benzoico anómero a p.f. 105 - 106°C; RMN XE (CDC13) d 1.98 (s, 3 H) , 2.00 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H) , 2.10 (s, 6 H) , 2.14 (s, 3 H) , 2.20 - 2.27 (m, 2 H) , 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2 H) , 3.94 -3.98 (m, 2 H) , 4.03 - 4.08 (m, 2 H) , 4.21 - 4.40 (m, 4 H) , 4.42 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 4.87 (dd, J = 10.5, 4.0, Hz, 1 H) , 5.07 (t aparente, J = 10.1 Hz, 1 H) , 5.18 (dd, J = 9.7, 5.3, Hz, 1 H) , 5.33 - 5.44 (m, 3 H) , 5.95 (t amplio aparente, J = 6.2 Hz, 1 H) , 6.34 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.84 (dd, J = 8.8, 1.8, Hz, 1 H) , 7.97 (d, J = 1.1 Hz, 1H) . IR (KBr) 3400, 2950, 2280, 1750, 1250 y 1050 cm"1, espectro de masas (+ESI), m/z 857.4/859.4 (M + H) , 874.4/876.4 (M + NH4) , 879.4/881.4 (M + Na).
EJEMPLO 15 N- (4' , 6' -O-Bencilideno-ß-D-maltosil) -3-cloro-4- (4-nitrilo-butoxi) -benzamida Paso 1 Hidrato de 3-cloro-4- (3-cianopropoxi) -N- (4-O-a-D-glucopiranosil-ß-D-glucopiranosil) -benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, Paso 1 como un sólido color blanco, p.f. 203°C; RMN ?H (CD3OD-d4) 2.15 - 2.22 (m, 2 H) , 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2 H) , 3.26 (t, J = 9.4 Hz, 2 H) , 3.43 - 3.53 ( , 3 H) , 3.57 - 3.73 (m, 4 H) , 3.78 - 3.84 (m, 3 H), 4.23 (t aparente, J = 5.7 Hz, 1 H) , 5.08 - 5.13 (m, 1 H) , 5.18 (d, J = 3.7 Hz, 1 H) , 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.86 (dd, J = 8.6, 2.0, Hz, 1 H) , 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H) . IR (KBr) 3375, 2900, 2200, 1600, 1550 y 1050 cm"1,' espectro de masas (+FAB) , m/z 563/565 (M + H) , 585/587 (M + Na) . Análisis Calculado para C23H3?ClN2012 1.0 H20: C, 47.55; H, 5.73; N, 4.82. Encontrado: C, 47.26; H, 5.84; N, 4.75.
Paso 2 N- (4' ,6' -O-Bencilideno-ß-D-maltosil) -3-cloro-4- (4-nitrilo-butoxi) -benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, Paso 2 como un sólido color blanco, p.f. descompuesto a 190°C; RMN XH (DMS0- 6) 2.05 -2.12 (m, 2 H) , 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2 H) , 3.34 - 3.42 (m, 4 H) , 3.48 - 3.62 (m, 4 H) , 3.64 - 3.78 (m, 3 H) , 4.14 (dd, J = 9.4, 4.6, Hz, 1 H) , 4.19 (t aparente, J = 5.9 Hz, 1 H) ,
4.62 (t aparente, J = 5.5 Hz, 1 H) , 4.97 (t aparente, J =
9.0 Hz, 1 H) , 5.09 (d, J = 5.7 Hz, 1 H) , 5.16 (d, J = 3.7
Hz, 1 H) , 5.32 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) , 5.57 (s, 1 H) , 5.59
(d, J = 2.9 Hz, 1H) , 5.70 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.34 - 7.40 (m, 3H) 7.42 - 7.46 (m, 2H) , 7.90
(dd, J = 8.6, 2.2, Hz, 1 H) , 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.89
(d, J = 8.8 Hz, 1H) . IR (KBr) 3400, 2900, 2200, 1650, 1550 y 1050 cm"1, espectro de masas (+ESI) , m/z 651 (M + H) .
Análisis Calculado para C30H35ClN2O?2: C, 55.34; H, 5.42; N, 4.30. Encontrado: C, 55.00; H, 5.30; N, 4.10.
N- (6-0-Benzoil-4' , 6' -O-bencilideno-ß-D-maltosil) -3-cloro-4-(4-nitrilo-butoxi) fenil amida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6 como un sólido color blanco, p.f.; RMN XH (DMSO-d6) 2.04 - 2.11 (m, 2H) , 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2 H) , 3.33 - 3.75 (m, 8 H) , 4.14 (d amplio, J = 4.6, Hz, 1 H) , 4.00 (dd, J = 9.9, 4.4, Hz, 1 H) , 4.18 (t aparente, J = 6.0 Hz, 1 H) , ), 4.34 (dd, J = 12.3, 4.0, Hz, 1 H) , ), 4.50 (d amplio, J = 11.2, Hz, 1 H) , 5.06 (t aparente, J = 9.0 Hz, 1 H) , 5.17 (d, J = 3.7 Hz, 1 H) , 5.22 (d, J = 5.7 Hz, 1 H) , 5.36 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) , 5.51 (s, 1 H) , 5.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.85 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.34 - 7.40 (m, 3H) 7.41 - 7.43 (m, 2H) , 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.89 (dd, J = 8.6, 2.2, Hz, 1 H) , 7.94 - 7.96 (m, 2H) , 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H) . IR (KBr) 3400, 2900, 2200, 1650, 1550, 1225, y 1050 cm"1, espectro de masas (+FAB) . m/z 755 (M + H) , 777 (M + Na) . Análisis Calculado para C37H39ClN2O?3 • 0.5 H20: C, 58.16; H, 5.28; N, 3.66. Encontrado: C, 58.12; H, 5.32; N, 3.73.
EJEMPLO 17 N- (2,2', 3, 3' -tetra-Q-Acetil-6-0-benzoil-4' , 6' -O-bencilideno-ß-D-maltosil) -3-cloro-4- (4-nitrilo-butoxi) benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 como un sólido color blanco, p.f. 230 - 232°C; RMN XH (CDC13) d 2.02 (s, 3 H) , 2.04 (s, 3
H) , 2.07 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H) , 2.20 - 2.24 ( , 2 H) , 2.66 (t, J = 7.0 Hz, 2 H) , 3.52 - 3.62 (m, 2 H) , 3.81 - 3.87 (m, 1 H) , 3.95 - 4.04 (m, 2 H) , 4.17 (t aparente, J =
.5 Hz, 2 H) , 4.22 (t aparente, J = 9.5 Hz, 1 H) , 4.51 (dd,
J = 12.5, J = 3.0, Hz, 1 H) , 4.84 - 4.93 (m, 3 H) , 5.40 (s,
1 H) , 5.43 - 5.54 (m, 4 H) , 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1 H) , 6.91 (d, J = 8.8 Hz, Hz, 1H) , 7.31 - 7.39 (m, 5 H) 7.43 - 7.47
(m, 2 H) 7.55 - 7.60 (m, 2 H) , 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) ,
8.04 - 8.07 (m, 2 H) , IR (KBr) 3400, 2900, 2200, 1750,
1650, 1550, 1250, y 1050 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z
923 (M + H) , 945 (M + Na) .
EJEMPLO 18 4-butoxi-3-cloro-N- [2, 3, 6-tri-Q-acetil-4-0- (2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosil) -ß-D-glucopiranosil] benzamida Paso 1 Ester metílico de ácido 3-cloro-4- (4-nitrilo-butoxi) -benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13, Paso 1 para dar 95% como un aceite claro; RMN tE (CDC13) d 1.0 (t, J = 7.2 Hz, 3), 1.49 - 1.58 (m, 2 H) 1.81 - 1.88 (m, 2 H) , 3.89 (s, 3 H) , 4.09 (t, J = 6.6 Hz, 2 H) , 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.91 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H) , 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) . IR (KBr) 2950, 1675, 1600, 1500, 1225 y 1050 cm"1, espectro de masas (-ESI) , m/z 227.3. Análisis Calculado para CuH?3C103: C, 57.78; H, 5.73. Encontrado: C, 57.89; H, 5.62.
Paso 2 Ester metílico de ácido 3-cloro-4- (4-ni rilo-butoxi) -benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13, Paso 2 para dar 95% como un sólido color blanco, p.f. 144°C; RMN XH (CDC13) d 1.0 (t, J = 7.5 Hz, 3), 1.50 - 1.60 (m, 2 H) 1.83 - 1.90 (m, 2 H) , 4.12 (t, J = 6.4Hz, 2 H) , 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.98 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H) , 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) . IR (KBr) 2950, 1700, 1600, 1500, 1225 y 1050 cm"1, espectro de masas (+EI) , m/z 242/244. Análisis Calculado para C?2H?5C103: C, 59.39; H, 6.23. Encontrado: C, 59.22; H, 6.25.
Paso 3 4-butoxi-3-cloro-N- [2,3, 6-tri-0-acetil-4-0- (2,3,4, 6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosil) -ß-D-glucopiranosil] benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10, Paso 3 para dar 92% como un sólido color blanco, p.f. °C; RMN XH (CDC13) d 0.99 (t, 7.5 Hz, 3H) , 1.50 - 1.58 (m, 2 H) , 1.80 - 1.87 (m, 2 H) , 2.01 (s, 6 H) , 2.03 (s, 3 H) , 2.05 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.13 (s, 3 H) , 3.86 - 3.89 (m, 1 H) , 3.92 -3.96 (m, 1 H) , 3.99 - 4.09 (m, 4 H) , 4.45 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1 H) , 4.84 - 4.90 (m, 2 H) , 5.07 (t aparente, J = 9.7 Hz, 1 H) , 5.35 - 5.48 (m, 4 H) , 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1 H) , 6.92 (d, J = 4.3 Hz, 1 H) , 7.57 (dd, J = 8.6, 2.2, Hz, 1 H) , 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H) . IR (KBr) 3400, 2950, 1750, 1250 y 1050 cm"1, espectro de masas (+ESI) , m/z 846.1/848.1 (M + H) , 863.1 (M + NH4) . Análisis Calculado para C37H48ClN2O?9: C, 52.52; H, 5.72; N, 1.65. Encontrado: C, 52.31; H, 5.64; N, 1.61.
EJEMPLO 19 Hidrato de 4-Butoxi-3-cloro-N- [ (4' , 6' -O-bencilideno) -ß-D-maltosil] -benzamida Paso 1 Hidrato de 4-butoxi-3-cloro-N- (ß-D-maltosil) -benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, Paso 1, como un sólido color blanco, p.f. descomposición a 180; RMN 1H (CD3OD-d4) 0.94 (t, 7.2 Hz, 3H) , 1.41 - 1.50 (m, 2 H) , 1.70 - 1.77 (m, 2 H) , 3.03 - 3.09 (m, 1 H) , 3.17 (d, 4.8 Hz, 1H) , 3.22 -3.70 (m, 11 H) , 4.12 (t aparente, J = 6.4 Hz, 1 H) , 4.46 -' 4.51 (m, 2 H) , 4.90 (d amplio, J = 4.2 Hz, 2 H) , 4.95 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.05 (d amplio, 3.7 Hz, 1Hz) , 5.06 (s amplio, 1 Hz), 5.5 (s amplio, 1 Hz) , 5.6 (s amplio, 1 Hz) , 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.88 (dd, J = 8.6, 2.2, Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.86 (d, 4.4 Hz, 1Hz) . IR (KBr) 3375, 2900, 1600, 1550 y 1050 cm"1, espectro de masas (-ESI), m/z 550.1 (M - H) . Análisis Calculado para C23H34ClN0?2 0.5 H20: C, 49.25; H, 6.29; N, 2.50. Encontrado: C, 49.28; H, 6.27; N, 2.49.
Paso 2 Hidrato de 4-butoxi-3-cloro-N- [ (4' ,6' -O-bencilideno) -ß-D-maltosil] -benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, Paso 2 como un sólido color blanco, p.f. descompuesto a 215 - 220; RMN 1H (DMSO-d6) 0.94
(t, 7.2 Hz, 3H), 1.41 - 1.51 (m, 2 H) , 1.70 - 1.77 (m, 2
H) , 3.28 - 3.42 (m, 4 H) , 3.48 - 3.65 (m, 4 H) , 3.67 - 3.78
(m, 4 H), 4.12 (t aparente, J = 6.2 Hz, 3 H) , 4.63 (t aparente, J = 5.5 Hz, 1 H) , 4.97 (t aparente, J = 8.8 Hz, 1 H) , 5.15 (t aparente, J = 7.7 Hz, 1 H) , 5.34 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) , 5.57 (s, 1H) , 5.62 (d, J = 2.9 Hz, 1 H) , 5.73 (d, J = 6.6 Hz, 1 H) , 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.34 - 7.40 (m, 3H) , 7.43 - 7.46 (m, 2H) , 7.88 (dd, J = 8.8, 2.2, Hz, 1 H) , 8.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H) . IR (KBr) 3400, 2900, 1650, 1550 y 1050 cm"1, "espectro de masas (+FAB) m/z 640/642 (M + H) , 662/664 (M + Na). Análisis Calculado para C3oH38ClN012 0.5 H20: C, 55.52: H, 6.06; N, 2.16. Encontrado: C, 55.72; H, 6.01; N, 2.07.
EJEMPLO 20 4-Butoxi-3-cloro-N- [ (6-0-benzoil-4' , 6' -O-bencilideno) -ß-D-maltosil] -benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6 como un sólido color blanco, p.f. 224: RMN XH (DMSO-d6) 0.92 (t, 7.5 Hz, 3H) , 1.42 - 1.47 (m, 2 H), 1.69 - 1.74 (m, 2 H) , 3.33 - 3.65 (m, 7 H) , 3.69 - 3.73 (m, 1 H) , 3.81 - 3.83 (m, 1 H) , 4.0 (dd, J = 9.9, 4.8, Hz, 1 H) , 4.12 (t aparente, J = 6.4 Hz, 2 H) , 4.33 (dd, J = 12.3, 3.7, Hz, 1 H) , 4.50 (d, J = 11 Hz, 1 H) , 5.06 (t aparente, J = 9.0 Hz, 1 H) , 5.17 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) , 5.21 (d, J = 5.7 Hz, 1 H) , 5.36 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) , 5.51 (s, 1 H) , 5.67 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 5.85 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.35 - 7.37 (m, 3 H) , 7.40 - 7.43 (m, 2 H) , 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.63 -7.67 (m, 1 H) , 7.88 (dd, J = 8.6, 2.2, Hz, 1 H) , 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.93 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2900, 1650, 1500, 1225 y 1050 cm"1, espectro de masas (+FAB) m/z 744/746 (M + H) , 766/768 (M + Na). Análisis Calculado para C37H42C1N013 : C, 59 . 72 ; H, 5 . 69 ; N, 1 Encontrado: C, 59 . 61 ; H, 5 . 84 ; N, 1 . 87 .
EJEMPLO 21 4-Butoxi-3-cloro-N- [(2,3,2' , 3' -tetra-O-acetil-6-O-benzoil-4' , 6' -O-bencilideno) -ß-D-maltosil] -benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 como un sólido color blanco, p.f. 260 - 261; RMN XH (CDC13) 0.98 (t, 7.5 Hz, 3H) , 1.49 -1.55 (m, 2 H), 1.79 - 1.84 (m, 2 H) , 2.02 (s, 3 H) , 2.04 (s, 3 H) , 2.07 (s, 3 H) , 2.11 (s, 3 H) , 3.52 - 3.61 (m, 2 H) , 3.82 - 3.85 (m, 1 H) , 3.95 - 4.03 (m, 3 H) , 4.06 (t aparente, J = 6.4 Hz, 1 H) , 4.22 (t aparente, J = 6.4 Hz, 1 H) , 4.51 (dd, J = 12.5, 3.1, Hz, 1 H) , 4.83 - 4.93 (m, 3 H)', 5.40 (s, 1 H) , 5.43 - 5.54 (m 4 H) , 6.70 (d, J = 9.2 Hz, 1 H) 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.31 - 7.34 (m. 3 H) , 7.36 - 7.40 (m, 2 H) , 7.43 - 7.47 (m, 2 H) , 7.55 - 7.59 (m, 2 H) , 7.76 (d, J = 2.2, Hz, 1 H) , 8.05 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H) . IR (KBr) 3400, 2900, 1750, 1500, 1250 y 1050 cm"1, espectro de masas (+ FAB) m/z 912/914 (M + H) , 934/936 (M + Na). Análisis Calculado para C43H5oClNOi7: C, 59.24; H, 5.52; N, 1.54. Encontrado: C, 59.24; H, 5.59: N, 1.61.
EJEMPLO 22 4-Cloro-3-metoxi-N- [2, 3, 6-tri-0-acetil-4-Q- (2,3,4, 6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosil) -ß-D-glucopiranosil] benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10 para dar 83% como un sólido color blanco, p.f. 106-110°C; RMN tE (DMSO-d6) d 1.86 (s, 6 H) , 1.95 (s, 3 H) , 1.98 (s, 3 H) , 2.00 (s, 3 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.04 (s, 3 H), 3.87 - 4.02 (m, 3 H) , 3.90 (s, 3H) , 4.11 - 4.17 (m, 3 H) , 4.35 (d amplio, J = 9.9 Hz, 1 H) , 4.87 (dd, J = 10.5, 3.7 Hz, 1 H) , 4.98 (q, J = 10.1 Hz, 2 H) , 5.23 (t aparente, J = 9.7 Hz, 1 H) , 5.34 (d, J = 3.7 Hz, 1 H) , 5.44 (t aparente, J = 9.2 Hz, 1 H) , 5.59 (t aparente, J = 9.2 Hz, 1 H) , 7.40 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H) , 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.4, Hz, 1 H) , 9.21 (d, J = 4.6 Hz, 1H) . IR (KBr) 3400, 2950, 1750, 1250 y 1050 cm"1, espectro de masas (+ESI) , m/z (M + H) , (M + NH4) . Análisis Calculado para C34H42ClNO?9: C, 50.78; H, 5.26; N, 1.74. Encontrado: C, 50.2; H, 5.06; N, 1.59.
EJEMPLO 23 4- (4' , 6' -O-Bencilideno-ß-D-maltosil) -4-cloro-3-metoxi-benzamida Paso 1 N- (ß-D-Maltosil) -4-cloro-3-metoxi-benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, Paso 1 para dar un sólido color blanco, p.f. 165 - 168°C; RMN XH (CD3OD-d4) d 3.24 -3.34 (m, 2 H) , 3.44 - 3.89 (m, 10 H) , 3.95 (s, 3 H) , 5.12 -5.29 (m, 2 H) , 7.45 (d, J = 1.3 Hz, 2 H) , 7.58 (s, 1 H) , 8.98 (d, J = 9.0, Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2950, 1650, 1250 y 1045 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 510/512 (M + H) , 532/534 (M + NH ) . Análisis Calculado para C20H28ClNO12 0.5 H20: C, 46.29; H, 5.63; N, 2.70. Encontrado: C, 46.43; H, 5.81; N, 2.67.
Paso 2 N- (4' ,6' -O-Bencilideno-ß-D-maltosil) -4-cloro-2-metoxi-benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, Paso 2 para dar un sólido color blanco; RMN 1E (DMS0-d6) d 3.34 - 3.43 (m, 4 H) , 3.49 3.75 (m, 6 H) , 3.93 (s, 3 H) , 4.08 - 4.14 (m, 2 H) , 4.65 (t aparente, J = 5.3 Hz, 1 H) , 5.01 (t aparente, J = 8.8 Hz, 1 H) , 5.12 (d, J = 5.7 Hz, 1 H) , 5.16 (d, J = 3.7 Hz, 1 H) , 5.28 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) , 5.57 (s, 1 H) , 5.61 (d, J = 3.1 Hz, 1 H) , 5.71 (d, J = 6.6 Hz, 1 H) , 7.35 - 7.40 (m, 3 H) , 7.43 - 7.46 (m, 2 H) , 7.49 - 7.55 (m, 2 H) , 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 8.98 (d, J = 8.8, Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2900, 1650, 1300 y 1075 cm"1, espectro de masas (+ FAB), m/z 599 (M + H) , 620/622 (M + Na). Análisis Calculado para C27H32ClNO?2: C, 54.23: H, 5.39; N, 2.34. Encontrado: C, 54.27: H, 5.50; N, 2.25.
EJEMPLO 24 N- (6-0-Benzoil-4' , 6' -O-bencilideno-ß-D-maltosil) -4-cloro-3-metoxi-benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6 para dar un sólido color blanco, p.f. 245°C; RMN XH (DMSO-d6) d 3.34 - 3.74 (m, 8 H) , 3.84 - 3.87 (m, 1 H) , 3.91 (s, 3 H) , 4.00 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1 H) , 4.35 (dd, J = 12.3, 4.2 Hz, 1 H) , 4.51 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 5.10 (t aparente, J = 9.0 Hz, 1 H) , 5.17 (d, J = 3.7 Hz, 1 H) , 5.26 (d, J = 5.7 Hz, 1 H) , 5.37 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) , 5.51 (s, 1 H) , 5.69 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 5.86 (d, J = 6.4 Hz, 1 H) , 7.35 - 7.37 (m, 3 H) , 7.38 -7.43 (m, 2 H), 7.49 - 7.54 (m, 4 H) , 7.61 - 7.67 (m, 2 H) , 7.95 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H) , 9.04 (d, J = 9.0, Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2900, 1650, 1250 y 1055 cm"1, espectro de masas (+ FAB), m/z 702 (M + H) , 724 (M + Na). Análisis Calculado para C34H36ClNOi3 0.5 H20: C, 57.43; H, 5.24; N, 1.97. Encontrado: C, 57.34; H, 5.27; N, 1.96.
EJEMPLO 25 N-(2,2' ,3,3' ,4,6, 6' -hepta-O-acetil-ß-D-maltosil] -4-butoxi-5-cloro-3-metoxi-benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10 para dar 88% como un sólido color blanco, 104-106 p.f. °C; RMN XH (CDC13) d 0.97 (t, 7.2 Hz, 3H) , 1.49 - 1.56 (m, 2 H) , 1.73 - 1.80 (m, 2 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.02 (s, 3 H) , 2.03 (s, 3 H) , 2.05 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H), 2.13 (s, 3H) , 3.85 - 3.96 (m, 2 H) , 3.89 (s, 3H) , 3.99 - 4.08 (m, 4 H) , 4.21 - 4.28 (m, 2H) , 4.46 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1 H) , 4.84 - 4.89 (m, 2 H) , 5.07 (t aparente, J = 10.7 Hz, 1 H) , 5.35 - 5.48 (m, 4 H) , 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.26 (m, 2H) . IR (KBr) 3400, 2950, 1750, 1250 y 1050 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 876/878 (M + H) , 898/900 (M + Na). Análisis Calculado para C38H5oClN02o: C, 52.09; H, 5.75; N, 1.60. Encontrado: C, 52.26; H, 5.76; N, 1.51.
EJEMPLO 26 Hidrato de 4-butoxi-3-cloro-N [ (4' , 6' -O-bencilideno) -ß-D-maltosil] -5-metoxi-benzamida Paso 1 Hidrato de 4-butoxi-3-cloro-N- (ß-D-maltosil) -5-metoxi-benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, Paso 1 para dar 100% como un sólido color blanco, p.f. descomposición a 210; RMN 1H (DMSO-d6) 0.91 (t, 7.5 Hz, 3H) , 1.41 - 1.50 (m, 2 H) , 1.70 -1.77 (m, 2 H) , 3.06 (t amplio, 1H) , 3.22 - 3.70 (m, 12 H) , 3.87 (s, 3H) , 4.00 (t aparente, J = 6.4 Hz, 3 H) , 4.48 -4.51 (m, 2H), 6.40 (d amplio, J = 3.5 Hz) , 4.96 (t aparente, J = 8.8 Hz, 1 H) , 5.04 (d, J = 3.7 Hz, 1 H) , 5.11 (s amplio, 1H) , 5.5 (s amplio, 1 Hz) , 5.56 (s amplio, 1Hz) , 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 2.0, Hz, 1 H) , 8.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H) . IR (KBr) 3300, 2900, 1600, 1550 y 1050 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 582/584 (M + H) , 604/606 (M + Na). Análisis Calculado para C24H36ClNOi3 0.5 H20: C, 48.78; H, 6.26; N, 2.37. Encontrado: C, 48.99; H, 6.13; N, 2.43.
Paso 2 Hidrato de 4-butoxi-3-cloro-N- [ (4' ,6' -O-bencilideno) -ß-D-maltosil] -5-metoxi-benzamida Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, Paso 2 como un sólido color blanco, p.f. 226°C; RMN XH (DMSO-d6) 0.92 (t, 7.2 Hz, 3H) , 1.43 - 1.49 (m, 2 H) , 1.63 - 1.70 (m, 2 H) , 3.34 - 3.75 (m, 5 H) , 3.34 - 3.75 (m, 11 H) , 3.88 (s, 3H) , 4.00 (t aparente, J = 6.4 Hz, 3 H) , 4.12 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1 H) , 4.63 (s amplio, 1H) , 4.98 (t aparente, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.11 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) , 5.16 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) , 5.32 (d, J = 4.6 Hz, 1 H) , 5.57 (s, 1H) , 5.60 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.35 - 7.38 (m, 3H) , 7.43 - 7.46 (m, 2H) , 7.52 (d, J = 1.8, Hz, 1 H) , 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H) . IR (KBr) 3400, 2900, 1650, 1550 y 1050 cm"1, espectro de masas (+ESI) m/z 670/672 (M + H) . Análisis Calculado para C31H40CINO13 1.0 H20: C, 54.11; H, 6.15; N, 2.03. Encontrado: C, 54.30; H, 6.10; N, 2.06.
EJEMPLO 27 N[ (6-Q-benzoiloxi-4' , 6' -O-bencilideno) -ß-D-maltosil] -4- butoxi-3-cloro-5-metoxi-benzamida Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6 para dar 64% como un sólido color blanco, p.f. 217; RMN XH (DMSO-d6) 0.91 (t, 7.5 Hz, 3H) , 1.42 - 1.47 (m, 2 H) , 1.63 - 1.67 (m, 2 H), 3.34 - 3.73 (m, 8 H) , 3.83 - 3.86 (m, 4 H) , 3.97 - 4.02 (m, 3 H) , 4.34 (dd, J = 12.0, 3.3, Hz, 1 H) , 4.51 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 5.07 (t aparente, J = 8.8 Hz, 2 H) , 5.17 (d, J = 3.5 Hz, 1 H) , 5.25 (d, J = 5.7 Hz, 1 H) , 5.36 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.51 (s, 1H) , 5.68 (s, 1 H) , 5.85 (d, J = 6.4 Hz, 1 H) , 7.35 - 7.36 (m, 3H) , 7.40 - 7.42 (m, 2H) , 7.50 -' 7.54 (m, 3H) , 7.63 - 7.67 (m, 2H) , 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H) . IR (KBr) 3400, 2900, 1725, 1650, 1500, 1225 y 1050 cm"1, espectro de masas (-FAB) m/z 772/774 (M - H) . Análisis Calculado para C38H44ClNO?4 0.5 H20: C, 58.27; H, 5.79; N, 1.79. Encontrado: C, 58.24; H, 5.92; N, 1.78.
EJEMPLO 28 N-[(2,2',3,3'4' ,6, 6' -hepta-O-acetil-ß-D-maltosil] -4- (4-nitro-butoxi) -3-nitro-benzamida Paso 1 Ester 4-nitrilo-butílico de ácido 4- (4-nitrilo-butoxi) -3-nitro-benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13, Paso 1 como un sólido color amarillo, (74%), p.f. 60°C; RMN 2H (CDC13) d 2.13 -2.26 (m, 4 H) , 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2 H) , 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 2 H) , 4.32 (t, J = 5.7 Hz, 2 H) , 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 2 H) , 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 8.25 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H) , 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2280, 1700, 1625, 1550, 1275 y 1050 cm"1, espectro de masas (El) , m/z 317. Análisis Calculado para C15H15N3O5 : C, 56.78; H, 4.77; N, 13.24. Encontrado: C, 56.53; H, 4.62; N, 13.06.
Paso 2 Acido 4- (4-nitrilo-butoxi) -3-nitro-benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13, Paso 2 como un sólido color canela claro, p.f. 162 - 163°C; RMN tE (CDC13) d 2.04 - 2.11 (m, 2 H) , 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2 H) , 4.30 (t, J = 5.9 Hz, 2 H) , 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 8.16 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H) , 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 13.31 (s amplio, 1H) . IR (KBr) 3400, 3000, 2200, 1700, 1600, 1550, 1275 y 1050 cm"1, espectro de masas (El), m/z 250. Análisis Calculado para CnH?0N2O5: C, 52.80: H, 4.03: N, 11.20. Encontrado: C, 52.45; H, 3.88; N, 11.03.
Paso 3 N-[ (2,2' ,3,3'4' ,6, 6' -hepta-O-acetil-ß-D-maltosil] -4- (4-nitrilo-butoxi) -3-nitro-benzamida Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Paso 2 para dar 66% como un sólido color blanco, p.f. 110°C; RMN 1E (CDC13) d 2.01 (s, 3 H) , 2.02 (s, 3 H) , 2.03 (s, 3 H) , 2.06 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.13 (s, 3 H) , 2.15 -2.24 (m, 2 H) , 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2 H) , 3.89 - 4.13 (m, 4 H) , 4.22 - 4.32 ( , 3 H) , 4.47 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1 H) , 4.85 - 4.89 (m, 2 H) , 5.07 (t aparente, J = 10.1 Hz, 1 H) , 5.35 - 5.49 (m, 5 H) , 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1 H) , 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.94 (dd, J = 8.8, 2.2, Hz, 1 H) , 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H) . IR (KBr) 3400, 2950, 2200, 1750, 1250 y 1050 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 868 (M + H) , 890 (M + Na). Análisis Calculado para C37H45N302? : C, 51.21; H, 5.23; N, 4.84. Encontrado: C, 50.62; H, 5.15; N, 4.66.
EJEMPLO 29 N- (4' , 6' -O-Bencilideno-ß-D-maltosil] -4- (4-nitrilo-butoxi) - 3-nitro-benzamida Paso 1 N- (ß-D-maltosil) -4- (4-nitrilo-butoxi) -3-nitro-benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, Paso 1 como un sólido color blanco, p.f. 144 - 145; RMN XH (DMSO- 6) 2.03 - 2.09 (m, 2 H) , 2.62 (t, J = 7.0 Hz, 2 H) , 3.05 (t, J = 9.2 Hz, 2 H) , 3.22 - 3.68 (m, 10 H) , 4.28 (t, J = 5.7 Hz, 2 H) , 4.95 (t aparente, J = 8.8 Hz, 1 H) , 5.04 (d, j' = 3.7 Hz, 1 H) , 7.46
(d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 8.17 (dd, J = 9.0, 2.0, Hz, 1 H) ,
8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 9.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H) . IR
(KBr) 3400, 2900, 2200, 1650, 1545 y 1050 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 574 (M + H) , 596 (M + Na). Análisis Calculado para C23H3?N30? 0.5 H20: C, 47.42; H, 5.54; N, 7.21. Encontrado: C, 47.41; H, 5.61; N, 7.05.
Paso 2 N- (4' , 6' -O-Bencilideno-ß-D-maltosil) -4- (4-nitrilo-butoxi) -3-nitro-benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, Paso 2 como un sólido color blanco (62 %) , p.f. 165 - 170°C: RMN t (CD3OD-d4) 2.15 -2.21 (m, 2 H) , 2.69 (t, 7.0 Hz, 2 H) , 3.44 - 3.62 (m, 5 H) , 3.71 - 3.79 (m, 3 H) , 3.82 - 3.92 (m, 3 H) , 4.23 (dd, J = 10.1, 4.8 Hz, 1 H) , 4.33 (t aparente, J = 5.7 Hz, 2 H) , 5.13 - 5.18 (m, 1 H) , 5.24 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) , 5.57 (s, 1H) , 7.32 - 7.35 (m, 3H) , 7.40 (d, J = 9.0, Hz, 1 H) , 7.47 - 7.51 (m, 2H) , 8.17 (dd, J = 8.8, 2.2, Hz, 1 H) , 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 9.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H) . IR (KBr) 3400, 2900, 2250, 1650, 1525 y 1050 cm"1, espectro de masas (-FAB) m/z 660 (M - H) . Análisis Calculado para C30H35N3O14 0.5 H20: C, 53.73; H, 5.41: N, 6.26. Encontrado: C, 53.51; H, 5.46; N, 6.18.
EJEMPLO 30 N- (6-0-Benzoil-4' , 6' -O-bencilideno-ß-D-maltosil) -4- (4-nitrilo-butoxi) -3-nitro-benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6 como un sólido color blanco, p.f. 174 - 176°C; RMN 1E (DMSO-d6) 2.03 - 2.10 (m, 2 H) , 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2 H) , 3.28 - 3.76 (m, 8 H) , 3.85 (m amplio, 1 H) , 4.00 (dd, J = 9.9, 4.8, Hz, 1 H) , 4.29 (t aparente, J = 5.7 Hz, 1 H) , 4.34 (dd, J = 12.3, 3.7, Hz, 1 H) , 4.51 (d, J = 11.4, Hz, 1 H) , 5.09 (t aparente, J = 9.0 Hz, 1 H) , 5.17 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) , 5.27 (d, J = 5.7 Hz, 1 H) , 5.37 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) , 5.51 (s, 1 H) , 5.69 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 5.85 (d, J = 6.2 Hz, 1 H) , 7.34 - 7.37 (m, 3 H) 7.39 - 7.43 (m, 2 H) , 7.47 - 7.54 (m, 3 H) , 7.63 - 7.67 (m, 1 H) , 7.95 (d, J = 7.0 Hz, 1 H) , 8.20 (dd, J = 8.8, 2.2, Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 9.15 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2900, 2280, 1650, 1545, 1225, y 1070 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 788 (M + Na) . Análisis calculado para C37H39ClN2O?3 • 1.0 H20: C, 56.70; H, 5.27; N, 5.36. Encontrado: C, 56.71; H, 5.06; N, 5.34.
EJEMPLO 31 N- (2,2', 3, 3' -tetra-Q-Acetil-6-0-benzoil-4' , 6' -O-bencilideno-ß-D-maltosil) -4- (4-nitrilo-butoxi) -3-nitro-benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 como un sólido color blanco (90 %), p.f. 222'- 224°C: RMN ?E (CDC13) 2.03 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) , 2.08 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 2.18 - 2.24 (m, 2 H) , 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 2 H) , 3.53 - 3.62 (m, 2 H) , 3.81 -3.89 (m, 1 H) , 3.96 - 4.04 (m, 2 H) , 4.23 (t aparente, J = 9.7 Hz, 1 H) , 4.28 (t aparente, J = 5.5 Hz, 1 H) , 4.52 (dd, J = 12.5, 3.1, Hz, 1 H) , 4.85 - 4.93 (m, 3 H) , 5.40 (s, 1 H) , 5.44 - 5.55 (m, 4 H) , 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.31 - 7.34 (m, 3H) 7.37 - 7.40 (m, 2 H) , 7.43 - 7.47 (m, 2 H) . 7.55 - 7.59 (m, 1 H) , 7.93 (dd, J = 8.8, 2.2, Hz, 1 H) , 8.04 - 8.07 (m, 1 H) , 8.24 (d, J =' 2.4 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2900, 2230, 1750, 1650, 1545, 1250, y 1070 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 956 (M + Na) .
EJEMPLO 32 N-[ (2,2' ,3,3' 4' , 6, 6' -hepta-O-acetil-ß-D-maltosil] -3-amino-4- (4-nitrilo-butoxi) -benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2 como un sólido color blanco, (86%), p.f. 185 - 187°C; RMN H (CDC13) d 2.00 (s, 3 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.03 (s, 3 H) , 2.05 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.13 (s, 3 H) , 2.19 - 2.24 ( , 2 H) , 2.59 (t, J = 7.0 Hz, 2 H) , 3.84 - 4.07 (m, 4 H) , 4.15 - 4.29 (m, 4 H) , 4.44 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1 H) , 4.85 - 4.90 (m, 2 H) , 5.07 (t, J = 10.1 Hz, 1 H) , 5.35 - 5.47 (m, 4 H) , 6.73 - 6.77 (m, 2 H) , 7.05 (dd, J = 8.35, 2.2 Hz, 1 H) , 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3300, 2950, 2250, 1750, 1500, 1240 y 1050 cm"1, espectro de masas (+FAB) . m/z 838 (M + H) , 860 (M + Na) .
EJEMPLO 33 N- [ (2, 2' , 3, 3' 4' , 6, 6' -hepta-O-acetil-ß-D-maltosil] -3-acetilamino-4- (4-nitrilo-butoxi) -benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3 como un sólido color blanco (98 %), p.f. 213°C; RMN XH (CDC13) d 2.01 (s, 6 H) , 2.03 (s, 3 H) , 2.04 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.11 (s, 3 H) , 2.15 (s, 3 H) , 2.21 (s, 3 H) , 2.25 - 2.28 (m, 2 H) , 2.58 - 2.62 (m, 2 H) , 3.87 - 4.06 (m, 4 H) , 4.21 - 4.27 (m, 4 H) , 4.45 (dd, J = 12.1, 2.2 Hz, 1 H) , 4.86 - 4.94 (m, 2 H) , 5.07 (t aparente, J = 10.1 Hz, 1 H) 5.35 - 5.49 (m, 4 H) , 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H) , 8.08 (s, 1 H) , 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2950, 2250, 1750, 1245 y 1050 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 880 (M + H) , 902 (M + Na) . Análisis Calculado para C39H49N302o: C, 53.24; H, 5.61; N, 4.78. Encontrado: C, 52.83; H, 5.49; N, 4.67.
EJEMPLO 34 3-Acetilamino-N- (6-Q-benzoil-4' , 6' -O-bencilideno-ß-D-maltosil) -4- (4-nitrilo-butoxi) -benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6 como un sólido color blanco (92 %), p.f. 238°C; RMN XH (DMSO-d6) 2.05 - 2.09 (m, 5 H) , 2.75 (t, J = 7.0 Hz, 2 H) , 3.33 - 3.40 (m, 1 H) , 3.50 -3.66 (m, 7 H) , 3.70 - 3.85 (m amplio, 1 H) , 4.01 (dd, J = 9.9, 4.8, Hz, 1 H) , 4.13 (t aparente, J = 5.1 Hz, 1 H) , 4.34 (dd, J = 12.3, 3.7, Hz, 1 H) , 4.50 (d, J = 11.0, Hz, 1 H) , 5.08 (t aparente, J = 8.8 Hz, 1 H) , 5.13 - 5.16 (m, 2 H) , 5.36 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) , 5.51 (s, 1 H) , 5.65 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) 5.85 (d, J = 6.2 Hz, 1 H) , 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 7.35 - 7.37 (m, 3 H) 7.40 - 7.43 (m, 2 H) , 7.50 -7.54 (m, 2 H) , 7.63 - 7.70 (m, 2 H) , 7.94 - 7.96 (m, 2 H) , 8.41 (s, Hz, 1 H) , 8.80 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 8.99 (s, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2900, 2280, 1650, 1545, 1225 y 1070 cm"1, espectro de masas (+ESI) , m/z 778 (M + H) , (-ESI) , m/z 776 (M - H) Análisis Calculado para C39H43N3O?4 • 1.5 H20: C, 58.21; H, 5.76; N, 5.22. Encontrado: C, 58.21; H, 5.64; N, 5.24.
EJEMPLO 35 N- (Hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -6-cloropiridin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Paso 2 para dar un sólido color blanco, p.f. 190°C; RMN XH (CDC13) d 2.01 (s, 3 H) , 2.02 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H) , 2.05 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.13 (s, 3 H) , 3.86 - 3.96 (m, 2 H) , 4.00 -4.07 (m, 2 H) , 4.21 - 4.29 (m, 2 H) , 4.47 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1 H) , 4.84 - 4.89 (m, 2 H) , 5.07 (t aparente, J = 10.1 Hz, 1 H) , 5.34 - 5.49 (m, 4 H) , 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.42 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1 H) , 8.02 (dd, J = 8.3, 2.6, Hz, 1 H) , 8.73 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2950, 1750, 1250 y 1050 cm"1, espectro de masas
(+FAB), m/z 775 (M + H) , 797 (M + Na). Análisis Calculado para C32H39N2O?8Cl • 1.0 H20: C, 48.46; H, 5.21; N, 3.53. Encontrado: C, 48.60; H. 4.95; N, 3.45.
EJEMPLO 36 N- (Hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -2, 6-dimetoxi-piridin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Paso 2 para dar un sólido color blanco, p.f. 125-130°C; RMN XH (CDC13) d 1.98 (s, 3
H) , 2.00 (s, 3 H) , 2.03 (s, 6 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3
H) , 2.13 (s, 3 H) , 3.86 - 3.99 (m, 2 H) , 3.96 (s, 3 H) ,
4.01 - 4.06 (m, 2 H) , 4.07 (s, 3 H) , 4.22 - 4.30 (m, 2 H) 4.42 (dd, J = 12.3, 2.6 Hz, 1 H) , 4.87 (dd, J = 10.5, 4.0
Hz, 1 H) , 4.99 (t aparente, J = 9.4 Hz, 1 H) , 5.06 (t aparente, J = 9.7 Hz, 1 H) , 5.35 - 5.49 (m, 4 H) , 6.45 (d,
J = 8.3 Hz, 1 H) , 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 8.37 (d, J =
8.8, Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2950, 1750, 1400, 1250 y 1050 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 801 (M + H) , 823 (M +
Na). Análisis Calculado para C3H4N2O20 • 0.5 H20: C, 50.43;
H, 5.60; N, 3.46. Encontrado: C, 50.64; H, 5.52; N, 3.32.
EJEMPLO 37 N- (Hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -5-bromopiridin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Paso 2 para dar un sólido color blanco, p.f. 167 - 170°C; RMN XH (CDC13) d 2.01 (s, 3 H) , 2.03 (s, 6 H) , 2.06 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.13 (s, 3 H) , 3.86 - 4.00 (m, 2 H) , 4.02 - 4.07 (m, 2 H) , 4.22 - 4.28 (m, 2 H) , 4.47 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1 H) , 4.85 - 4.90 (m, 2 H) , 5.07 (t aparente, J = 9.7 Hz, 1 H) , 5.35 - 5.49 (m, 4 H) , 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 8.25 (t, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.83 (s, 1 H) . IR (KBr) 3300, 2950, 1750, 1250 y 1050 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 819/821 (M + H) . 841/843 (M + Na) . Análisis Calculado para C32H39N2O?8Br : C, 46.90; H, 4.80; N, 3.42. Encontrado: C, 46.77; H, 4.82; N, 3.14.
EJEMPLO 38 N- (Hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -3- (trifluorometil) -benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10 para dar un sólido color blanco, p.f. 109-111°C; RMN 2H (CDCI3) d 2.01 (s, 3 H) , 2.02
(s, 3 H) , 2.03 (s, 3 H) , 2.06 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.13 (s, 3 H) , 3.88 - 3.96 (m, 2 H) , 4.02 - 4.07 (m, 2 H) , 4.21 - 4.29 (m, 2 H) , 4.46 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H) , 4.86 - 4.9l'(m, 2 H) , 5.07 (t, J = 10.1 Hz, 1 H) , 5.35 - 5.50 (m, 4 H) , 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 8.05 (s, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2930, 1750, 1550, 1245 y 1050 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 808 (M + H) , 830 (M + Na). Análisis Calculado para C34H40F3NO?8: C, 50.56; H, 4.99; N, 1.73. Encontrado: C, 49.97; H,4.87; N, 1.68.
EJEMPLO 39 N- (4' , 6' -O-Bencilideno-ß-D-maltosil) -3- (trifluorometil) -benzamida Paso 1 N- (ß-D-Maltosil) -3- (trifluoro-metil) -benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, Paso 1 para dar un sólido color blanco, p.f. 158-159°C; RMN XH (DMSO-d6) d 3.06 (t aparente, J = 9.0 Hz, 2 H) , 3.21-3.71 (m, 17 H) , 4.97 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 5.01 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) , 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 8.26 (s, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2930, 1675, 1550, 1350 y 1075 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 514 (M + H) , 536 (M + Na). Análisis Calculado para C20H26F3NOn • 2 H20: C, 43.72; H, 5.50: N, 2.55. Encontrado: C, 43.38; H, 5.06; N, 2.4.
Paso 2 N- (4' , 6' -O-Bencilideno-ß-D-maltosil) -3- (trifluorometil) -benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, Paso 2 para dar un sólido color blanco, p.f. 230°C descompuesto; RMN XH (DMS0-d6) 3.32
- 3.48 (m, 4 H) , 3.50 - 3.60 (m, 4 H) , 3.61 - 3.78 (m, 3 H) , 4.67 (s amplio, 1 H) , 5.02 (t , J = 9.0 Hz, 1 H) , 5.15
- 5.17 (m, 2 H) , 5.32 (d, J = 0.6 Hz, 1 H) , 5.58 (s, 1 H) , 5.61 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 5.71 (d, J = 6.4 Hz, 1 H) , 7.32
- 7.40 (m, 3 H), 7.41 - 7.47 (m, 2 H) , 7.74 (t, J = 7.9, 1 H) , 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) , 8.21 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) , 8.28 (s, 1 H) , 9.2 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2930, 1700, 1550, 1255, y 1075 cm"1, espectro de masas (+FAB), m/z 602 (M + H) , 624 (M + Na). Análisis Calculado para C27H30F3NOu • 0.5 H20: C, 53.12: H, 5.08; N, 2.29. Encontrado: C, 52.82; H, 5.05; N, 2.41.
EJEMPLO 40 N- [ { 6-0-Benzoil-4' , 6' -O-bencilideno} -ß-D-maltosil] -3- (trifluorometil) -benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Paso 6 para dar un sólido color blanco, p.f. 190°C descompuesto; RMN XH (DMS0-d6) d 3.28 -3.76 (m, 8 H) , 3.86 (s amplio, 1 H) , 4.01 (dd, J = 9.9, 4.6 Hz, 1 H) , 4.30 (dd, J = 12.3, 4.0 Hz, 1 H) , 4.51 (d, J = 11.4 Hz, 1 H) , 5.17 (t aparente, J = 3.7 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) , 5.37 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) , 5.51 (s, 1 H) , 5.69 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 5.87 (d, J = 5.9 Hz, 1 H) , 7.33 - 7.40 (m, 3 H) , 7.41 - 7.43 (m, 2 H) , 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 2 H) , 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1 H) , 7.72 (t, J = 7.9, Hz, 1 H) , 7.92 (d, J = 7.1 Hz, 1 H) , 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 1 H) , 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 8.27 (s, 1 H) , 9.26 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2930, 1735, 1550, 1300, y 1075 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 706 (M + H) , 728 (M + Na). Análisis Calculado para C34H34F3N0?2 • 0.5 H20: C, 57.14; H, 4.94; N, 1.96. Encontrado: C, 57.29; H, 4.88; N, 1.99.
EJEMPLO 41 N- (Hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -6-metilpiridin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Paso 2 para dar un sólido color blanco, p.f. 115°C: RMN ?E (CDC13) d 2.01 (s, 6 H) , 2.03 (s, 3 H) , 2.05 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.13 (s, 3 H) , 2.63 (s, 3 H) , 3.86 - 4.00 (m, 2 H) , 4.02 -4.11 (m, 2 H) , 4.21 - 4.29 (m, 2 H) , 4.46 (dd, J = 12.1, 2.6 Hz, 1 H) , 4.85 - 4.91 (m, 2 H) , 5.07 (t aparente, J = 10.1 Hz, 1 H) , 5.34 - 5.48 (m, 4 H) , 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.97 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H) , 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2950, 1750, 1250 y 1050 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 755 (M + H) , 777 (M + Na). Análisis Calculado para C33H2N2018 • 0.5: C, 51.90; H, 5.68: N, 3.67. Encontrado: C, 51.99; H, 5.63; N, 3.55.
EJEMPLO 42 4-Butoxi-3, 5-dicloro-N-ß-D-maltosil) -benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, Paso 1 para dar un sólido color blanco, p.f. 210°C descompuesto; RMN 1E (DMSO d6) d 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 4 H) , 1.47 - 1.52 (m, 2 H) , 1.72 -1.79 (m, 2 H) , 3.02 -3.07 (m, 1 H) , 3.22-3.70 (m, 11 H) , 4.04 (t, J = 6.4, 2 H), 4.46-4.52 (m, 2 H) , 4.88 - 4.95 (m, 3 H) , 5.04 (d, J = 3.7 Hz, 1 H) , 5.13 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) , 5.48 (d, J = 5.9 Hz, 1 H) , 5.59 (d, J = 3.8 Hz, 1 H) , 8.01 (s, 2 H ), 9.06 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2930, 1600, 1550, y 1075 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 586/588/590 (M + H) , 608/610/612 (M + Na). Análisis Calculado para C23H33Cl2N0?2: C, 47.11; H, 5.67: N, 2.39. Encontrado: C, 46.78; H, 5.74; N, 2.39.
EJEMPLO 43 N- (4' , 6' -O-Bencilideno-ß-D-maltosil) -4-butoxi-3, 5-dicloro-benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, Paso 2 para dar un sólido color blanco, p.f. 105-107°C; RMN XH (DMSO) d 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 1.47-1.53 (m, 2 H) , 1.72 - 1.77 (m, 2 H) , 3.34 - 3.41 (m, 4 H) , 3.48 - 361 (m, 9 H) , 3.64 - 3.74 (m, 3 H) , 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) , 4.12 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1 H) , 4.95 (t, J = 8.8 Hz, 1 H) , 5.16 (d, J = 3.7 Hz, 1 H) , 5.57 (s, 1 H) , 7.36 - 7.38 (m, 3 H) , 7.43 - 7.46 (m, 2 H) , 8.02 (s, 2 H), 9.09 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2930, 1550, 1450, 1350, 1255 y 1075 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 696/698 (M + Na) . Análisis Calculado para C30H37Cl2NO?2 • 1.5 H20: C, 51.36; H, 5.75; N, 2.00. Encontrado: C, 51.25; H, 5.46; N, 2.12.
EJEMPLO 44 N- (Hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -3-cloro-4-metoxi-benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10 para dar un sólido color blanco, p.f. 106 - 110°C; RMN XH (CDC13) d 2.01 (s, 6 H) , 2.03 (s, 3 H) , 2.05 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.13 (s, 3 H) , 3.86 - 4.07 (m, 4 H) , 3.95 (s, 3 H) , 4.21 -4.29 (m, 2 H) , 4.45 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1 H) , 4.85 -4.90 (m, 2 H) , 5.07 (t aparente, J == 10.1 Hz, 1 H) , 5.35 -5.48 (m, 4 H) , 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 1 H) , 6.86 (d, J = 8.6' Hz, 1 H) , 7.61 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H) , 7.81 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2950, 1750, 1250 y 1050 cm"1. espectro de masas (+ESI) , m/z 804 (M + H) , 821.1 (M + NH ) .
EJEMPLO 45 N-(2,2',3,3'4',6,6' -hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -1- (3, 4-dimetoxi) -fenil-acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10 para dar un sólido color blanco, p.f. 95 - 97°C; RMN XH (CDC13) d 1.83 (s, 3 H) , 1.98 (s, 3 H), 1.99 (s, 6 H) , 2.02 (s, 3 H) , 2.04 (s, 3 H) , 2.09
(s, 3 H) , 2.12 (s, 3 H) , 3.47 (ABq, J = 15.6, «d = 0.03, 2
H), 3.75 - 3.79 (m, 1 H) , 3.87 - 3.94 (m, 7 H) , 4.02 (dd, J
= 12.3, 2.4 Hz, 1 H) , 4.20 (t, J = 3.5 Hz, 1 H) , 4.23 (t, J
= 3.7 Hz, 1 H), 4.41 (dd, J = 10.5, 3.9 Hz, 1 H) , 5.04 (t, J = 9.7 Hz, 1 H) , 5.21 (t aparente, J = 9.7 Hz, 1 H) , 5.29 - 5.36 (m, 3 H) , 6.06 (d, J = 9.2 Hz, 1 H) , 6.71 - 6.75 (m, 2 H) , 6.83 (d, J = 8.12 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2930, 1750, 1530, 1245 y 1050 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 814 (M + H) , 836 (M + Na) .
EJEMPLO 46 N- (4' , 6'-Bencilideno-ß-D-maltosil) -2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -acetamida Paso 1 N- (ß-D-maltosil) -2- (3,4-dimetoxi-fenil) cetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, Paso 1 para dar un sólido color blanco, p.f. 210-213°C; RMN XH (DMSO-d6) d 3.02 - 3.64 (m, 20 H) , 4.72 (t, J = 9.0 Hz, 1 H) , 5.01 (d, J = 3.7 Hz,
1 H) , 6.75 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1 H) , 6.83 - 6.88 (m, 2 H) , 8.57 (d, J = 9.2 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2930, 1675, 1530, 1265 y 1050 cm"1, espectro de masas (-FAB) , m/z 518 (M
- H) . Análisis Calculado para C22H33NO?3: C, 50.87; H, 6.40; N, 2.70. Encontrado: C, 50.59; H, 6.44; N, 2.60.
Paso 2 N- (4' ,6' -Bencilideno-ß-D-maltosil) -2- (3,4-dimetoxi-fenil) -acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, Paso 2 para dar un sólido color blanco, p.f. 200 - 205 desc. °C; RMN XE (DMSO-d6) d 3.13 -3.70 (m, 19 H) , 4.10 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1 H) , 4.60 (t aparente, J = 5.5 Hz, 1 H) , 4.74 (t aparente, J = 9.0 Hz, 1 H) , 5.01 (d, J = 6.2 Hz, 1 H) , 5.14 (d, J = 3.7 Hz, 1 H) , 5.31 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) , 5.55 (d, J = 4.6 Hz, 2 H) , 5.70 (d, J = 6.6 Hz, 1 H) , 6.76 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H) , 6.83 - 6.89 (m, 2 H) , 7.34 - 7.36 (m, 3 H) , 7.42 - 7.45 (m,
2 H) , 8.58 (d, J = 9.2 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2930, 1750, 1550, 1245 y 1075 cm"1, espectro de masas (-FAB) , m/z 606 (M
- H) .
EJEMPLO 47 N- (6-Q-Benzoil-4' 6' -O-bencilideno-ß-D-maltosil) -2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6 para dar un sólido color blanco, p.f. 205 - 207°C; RMN XH, (DMSO-d6) d 3.28 -3.50 (m, 5 H), 3.52 - 3.68 (m, 5 H) , 3.71 - 3.97 (m, 1 H) , 3.67 (s, 3 H) , 3.69 (s, 3 H) , 3.99 (dd, J = 9.9," 4.8 Hz, 1 H) , 4.30 (dd, J = 12.3, 4.20 Hz, 1 H) , 4.46 (d, J = 11 Hz, 1 H) , 4.85 (t aparente, J = 9.0 Hz, 1 H) , 5.14 (d, J = 4.6 Hz, 2 H), 5.34 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) , 5.50 (s, 1 H) , 5.62 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.84 (d, J = 6.2 Hz, 1 H) , 6.74 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H) , 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7 50 (m, 5 H) , 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.63 - 7.67 (m, 2 H) , 7.95 (dd, J = 7.0, 1.3 Hz, 2 H) , 8.66 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2930, 1750, 1550, 1245 y 1075 cm"1, espectro de masas (+ESI) , m/z 712 (M + H) , 734 (M + Na). Análisis Calculado para C36H4?NOi4 • 1.5 H20: C, 58.53; H, 5.87; N, 1.90. Encontrado: C, 58.93; H, 5.77; N, 1.78.
EJEMPLO 48 N- (Hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -2- (4-hidroxi-3-nitro-fenil) -acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13, Paso 3 para dar un sólido color blanco, p.f. 106°C; RMN XH (CDC13) d 1.93 (s, 3 H) , 2.00 (s, 3 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.02 (s, 3 H) , 2.05 (s, 3 H) , 2.09 (s, 3 H) , 2.13 (s, 3 H) , 3.51 (ABq, J = 15.8 Hz, ?d = 0.30, 2 H) , 3.76 - 3.80 (m, 1 H) , 3.89 - 3.96 (m, 2 H) , 4.03 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz, 1 H) , 4.22 (dd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1 H) , 4.43 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 1 H) , 4.67 (t aparente, J = 9.7 Hz, 1 H) , 5.05 (t aparente, J = 10.1 Hz, 1 H) , 5.20 (t aparente, J = 9.2 Hz, 1 H) , 5.32 - 5.38 (m, 3 H) , 6.15 (d, J = 90 Hz, 1 H) , 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 7.46 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H) , 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 10.5 (d, J = 0.4 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2950, 1750, 1250 y 1050 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 815 (M + H) , 837 (M + Na) .
EJEMPLO 49 N- (2,2' , 3, 3' , 4' , 6, 6' -Hepta-O-acetil-ß-maltosil) -4-butoxi-3, 5-dicloro-bencilamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10 para dar un sólido color blanco, p.f. 104-105°C; RMN ?H (CDC13) d 0.99 (t, J = 7.5
Hz, 3 H) , 1.52 - 1.60 (m, 2 H) , 1.81 - 1.87 (m, 2 H) , 2.01
(s, 3 H) , 2.03 (s, 6 H), 2.06 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.13 (s, 3 H) , 3.84 - 3.94 (m, 2 H) , 3.95 - 4.08 (m, 5 H), 4.22 - 4.27 (m, 2 H) , 4.46 (dd, J = 12.1, 2.4 Hz, 1 H) , 4.83 - 4.89 (m, 2 H) , 5.07 (t aparente, J = 9.4 Hz, 1 H) , 5.34 - 5.47 (m, 3 H) , 6.77 (d, J = 9.23 Hz, 1 H) , 7.78 (s, 2 H) . IR (KBr) 3400, 2930, 1750, 1550, 1325, 1245 y 1075 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 880/882/884 (M + H) , 902/904/906 (M + Na). Análisis Calculado para C37H47Cl2N0?9: C, 50.46; H, 5.38; N, 1.59. Encontrado: C, 50.01; H. 5.39; N, 1.58.
EJEMPLO 50 N- (2, 2' , 3, 3' , ' , 6, ' -hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -2- (4-cloro-3-nitro-fenil) -acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13, Paso 3 para dar un sólido color blanco, p.f. 103°C: RMN tE (CDC13) d 1.93 (s, 3 H) , 2.00 (s, 3 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.02 (s, 3 H) , 2.06 (s, 3 H) , 2.09 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H) , 3.51 (q, J = 15.2 Hz, 2 H) , 3.76 - 3.80 (m, 1 H) , 3.90 - 3.97 (m, 2 H) , 4.04 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz, 1 H) , 4.20 - 4.24 (m, 2 H) , 4.44 (dd, J = 12.1, 2.4 Hz, 1 H) , 4.69 (t aparente, J = 9.4 Hz, 1 H) , 4.85 (dd, J = 10.5, 4.2 Hz, 1 H) , 5.05 (t aparente, J = 10.1 Hz, 1 H) , 5.20 (t aparente, J = 9.2 Hz, 1 H) , 5.32 -5.38 (m, 3 H) , 6.23 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.41 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1 H) , 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2950, 1750, 1245 y 1050 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 833 (M + H) , 855 (M + Na). Análisis Calculado para C34H4?ClN2O20: C, 49.02; H, 4.96; N, 3.36. Encontrado: C, 48.67; H, 5.06; N, 3.19.
EJEMPLO 51 2- [3-Acetil-amino) -4-cloro-fenil] -N- (6-0-benzoil-4' , 6' -0-bencilideno-ß-D-maltosil ) -acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6 para dar un sólido color blanco, RMN XH (DMSO-d6) d 2.05 (s, 3 H) , 3.21 - 3.75 (m, 11 H) , 3.99 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1 H) , 4.31 (dd, J = 12.3, 4.0 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 10.8 Hz, 1 H) , 4.84 (t aparente, J = 9.0Hz, 1 H) , 5.13 - 5.15 (m, 2 H) , 5.34 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) , 5.50 (s, 1 H) , 5.63 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 5.83 (d, J = 6.2 Hz, 1 H) , 7.06 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H) , 7.33 - 7 42 (m, 6 H) , 7.49 - 7.56 (m, 3 H) , 7.63 - 7.68 (m, 1 H) , 7.95 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 2 H) , 8.74 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 9.45 (s, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2930, 1750, 1550, 1245 y 1075 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/z 765/767 (M + Na).
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (1)
1) N- (4' , 6' -O-bencilideno-ß-D-maltosil) -3-cloro-4- (4-nitrilo-butoxi) -benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; m) N-(2,2' ,3,3'-tetra-0-acetil-6-0-benzoil-4' ,6'-0-bencilideno-ß-D-maltosil) -3-cloro-4- (4-nitrilo-butoxi) -benzamida; n) 4-butoxi-3-cloro-N- [2,3, 6-tri-0-acetil-4-0- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosil) -ß-D-glucopiranosil].benzamida; o) 4-butoxi-3-cloro-N- [ (6-0-benzoil-4' , 6' -O-bencilideno) -ß-D-maltosil] -benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del la misma; p) 4-butoxi-3-cloro-N-[ (2,3,2' , 3' -tetra-O-acetil-6-O-benzoil-4' , 6' -O-bencilideno) -ß-D-maltosil] -benzamida; q) 4-cloro-3-metoxi-N-[2,3,6-tri-0-acetil-4-0- (2,3,4, 6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosil) -ß-D-glucopiranosil] -benzamida; r) N- (2,2' , 3, 3' , 4, 6, 6' -hepta-O-acetil-ß-D-maltosil] -4-butoxi-5-cloro-3-metoxi-benzamida; s) [ (6-0-benzoiloxi-4' , 6' -O-bencilideno) -ß-D-maltosil] -4-butoxi-3-cloro-5-metoxi-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; t) N- [ (2, 2' , 3, 3' , 4' , 6, 6' -hepta-O-acetil-ß-D-maltosil] 4-(4-nitrilo-butoxi) -3-nitro-benzamida; u) N- (4' , 6' -O-bencilideno-ß-D-maltosil] -4- (4-nitrilo-butoxi) -3-nitro-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; v) N-(2,2' ,3,3'-tetra-0-acetil-6-0-benzoil-4' , 6'-0-bencilideno-ß-D-maltosil) -4- (4-nitrilo-butoxi) -3-nitro-benzamida; w) N-[ (2,2' ,3,3' ,4' , 6, 6' -hepta-O-acetil-ß-D-maltosil] -3-amino-4- (4-nitrilo-butoxi) -benzamida; x) N- [ (2, 2' , 3, 3' 4' , 6, 6' -hepta-O-acetil-ß-D-maltosil] -6-cloropiridin-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y) N- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -2, 6-dimetoxi-piridina-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; z) N- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -5-bromopiridina-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; aa) N- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -3- (trifluorometil) -benzamida; bb) N- (4' , 6' -O-bencilideno-ß-D-maltosil) -3- (trifluorometil) -benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; ce) N- [ {6-0-benzoil-4' , 6' -O-bencilideno} -ß-D-maltosil) -3- (trifluorometil) -benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; dd) N- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -6-metilpiridina-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; ee) N-(2,2' ,3,3' ,4' ,6, 6' -hepta-O-acetil-ß-maltosil) -4-butoxi-3, 5-dicloro-benzilamida; ff) N- (4' ,6' -O-bencilideno-ß-D-maltosil) -4-butoxi-3, 5-dicloro-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; gg) N- (2,2' , 3, 3' , 4' , 6, 6' -hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -1-(3, 4-dimetoxi) -fenil-acetamida; hh) N- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -2- (4-hidroxi-3-nitro-fenil) -acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; ii) N-(2,2' ,3, 3', 4' ,6, 6' -hepta-O-acetil-ß-D-maltosil) -2- (4-cloro-3-nitro-fenil) -acetamida; 15. Un método para tratar o inhibir desórdenes vasculares hiperproliferativos en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I que tiene la estructura en donde Y es C o N ; donde n es 0 - 3 ; X es R1, y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, acetilo, fenilo, CF3, CN, OH, N02, NH2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o cianoalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, acilamida de 2 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 1 a 6 10 átomos de carbono, bencilo sustituido con R1 y R2; o benzoilo sustituido con R1 y R2; R9 y R10 son cada uno, independientemente, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, o los grupos R9 y R10 en las posiciones 4' y 6' de la maltosa se 15 pueden tomar conjuntamente para formar un acetal cíclico el cual se puede sustituir con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dos grupos alquilo cada uno que tiene 1 a 6 átomos de carbono, piridina sustituida con R1, fenilo 20 sustituido con R1, bencilo sustituido con R1, 2-feniletilo sustituido con R1, o 3- fenilpropilo sustituido con R1; con la condición que cuando R1 o R2 sean cianoalcoxi de 2-7 átomos de carbono, R3 no es 25 acilamida y además con la condición que cuando R1, R2 o R3 sean alcoxi de 1-6 átomos de carbono, al menos uno de R1, R2, R3 o R4 no son hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. Un método para tratar o inhibir la restenosis en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I que tiene la estructura en donde Y es C o N; donde n es 0 - 3; X es R1 R< son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, acetilo, fenilo, CF3, CN, OH, N02, NH2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o cianoalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, acilamida de 2 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono: R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo sustituido con R1 y R2; o benzoilo sustituido con R1 y R2; R9 y R10 son cada uno, independientemente, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, o los grupos R9 y R10 en las posiciones 4' y 6' de la maltosa se pueden tomar conjuntamente para formar un acetal cíclico el cual se puede sustituir con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dos grupos alquilo cada uno que tiene 1 a 6 átomos de carbono, piridina sustituida con R1, fenilo sustituido con R1, bencilo sustituido con R1, 2-feniletilo sustituido con R1, o 3- fenilpropilo sustituido con R1; con la condición que cuando R1 o R2 sean cianoalcoxi de 2-7 átomos de carbono, R3 no es acilamida y además con la condición que cuando R1, R2 o R3 sean alcoxi de 1-6 átomos de carbono, al menos uno de R1, R2, R3 o R4 no son hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la restenosis resulta de un procedimiento de angioplastia vascular, cirugía reconstructiva vascular o transplante de órganos o tejido. 18. Un método para inhibir la angiogénesis en un tumor maligno, sarcoma o tejido neoplásico en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I que tiene la estructura en donde Y es C o N; donde n es 0 - 3; X es R1, y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, acetilo, fenilo, CF3, CN, OH, N02, NH2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o cianoalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, acilamida de 2 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono: R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo sustituido con R1 y R2; o benzoilo sustituido con R1 y R2; 10 R9 y R10 son cada uno, independientemente, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, o los grupos R9 y R10 en las posiciones 4' y 6' de la maltosa se pueden tomar conjuntamente para formar un acetal cíclico el cual se puede sustituir con 15 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dos grupos alquilo cada uno que tiene 1 a 6 átomos de carbono, piridina sustituida con R1, fenilo sustituido con R1, bencilo sustituido con R1, 2-feniletilo sustituido con R1, o 3- 20 fenilpropilo sustituido con R1; con la condición que cuando R1 o R2 sean cianoalcoxi de 2-7 átomos de carbono, R3 no es acilamida y además con la condición que cuando R1, R2 o R3 sean alcoxi de 1-6 átomos de carbono, al 25 menos uno de R1, R2, R3 o R4 no son hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 19. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I que tiene la estructura en donde Y es C o N; donde n es 0 - 3; X es R1, y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, acetilo, fenilo, CF3, CN, OH, N02, NH2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o cianoalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, acilamida de 2 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono: R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo sustituido con R1 y R2; o benzoilo sustituido con R1 y R2; R9 y R10 son cada uno, independientemente, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, o los grupos R9 y R10 en las posiciones 4' y 6' de la maltosa se pueden tomar conjuntamente para formar un acetal cíclico el cual se puede sustituir con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dos grupos alquilo cada uno que tiene 1 a 6 átomos de carbono, piridina sustituida con R1, fenilo sustituido con R1, bencilo sustituido con R1, 2-feniletilo sustituido con R , 3- fenilpropilo sustituido con R1; con la condición que cuando R1 o R' 2 sean cianoalcoxi de 2-7 átomos de carbono, R3 no es acilamida y además con la condición que cuando R1, R2 o R3 sean alcoxi de 1-6 átomos de carbono, al menos uno de R1, R2, R3 o R4 no son hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéutico.
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| US09/198,433 | 1998-11-24 |
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