MXPA01005172A - Bencilmaltotriosidos como inhibidores de la proliferacion de celulas de musculo liso - Google Patents

Abstract

La invención proporciona inhibidores de la proliferación de célula de músculo liso de fórmula (Ver Fórmula) que tiene la estructura en donde X es (Ver Fórmula) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 2-7átomos de carbono, perfluoroacilo de 2-10átomos de carbono, alquilo de 1-6átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6átomos de carbono, benzoilo, benciloó-S03M;M es hidrógeno, litio, sodio, potasio o amonio;R11 es hidrógeno, alquilo de 1-6átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6átomos de carbono, ha1ógeno, nitrilo, nitro, o alcoxi de 1-6átomos de carbono;R12 es hidrógeno, nitro, amino, acilamino de 2-7átomos de carbono, perfluoroacilamino de 2-7átomos de carbono, alquilamino de 1-6átomos de carbono, perfluoroalquilamino de 1-6átomos de carbono, dialquilamino donde cada una de las cadenas alquilo es, independientemente, 1-6átomos de carbono, perfluorodialquilamino donde cada una de las cadenas alquilo es, independientemente, 1-6átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1-6átomos de carbono, perfluoroalquilsulfonilamino de 1-6átomos de carbono, arilsulfonilamino de 6-10átomos de carbono o arilsulfonilamino substituido con halo de 6-10átomos de carbono;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

BENCILMALTOTRIOSIDOS COMO INHIBIDORES DE LA PROLIFERACIÓN DE CÉLULAS DE MÚSCULO LISO Antecedentes de la Invención Esta invención se refiere al uso de bencilmaltotriosidos substituidos como inhibidores de la proliferación de las células de músculo liso y como composiciones terapéuticas para tratar enfermedades y condiciones que se caracterizan por la excesiva proliferación del músculo liso tal como restenosis. Todas las formas de reconstrucción vascular tales como angioplastía y procedimientos conectados directamente a la vena efectúan una respuesta a la lesión que últimamente lleva a la proliferación de la célula de músculo liso (SMC) y, subsecuentemente, la deposición de cantidades profusas de matriz extracelular (Clowes, A. . ; Reidy, M. A. J. Vasc. Surg 1991, 13, 885) . Estos eventos son también un proceso central en la patogénesis de la ateroesclerosis (Raines E.W.; Ross R. Br. Heart J. 1993, 69 (Suplemento), S. 30) así como arteriosclerosis del transplante (Isik, F. F. ; McDonald, T.O.; Ferguson, M.; Yamanaka, E.; Gordon Am. J. Pathol. 1992, 141, 1139) . En el caso de la restenosis posterior a la angioplastía, ha Ref: 129351 quedado elusiva a la fecha, soluciones clínicamente relevantes para controlar la proliferación de SMC a través de la intervención farmacológica (Herrman, J. P. R . ; Hermans, W.R.M.; Vos, J.; Serruys P. W. Drugs 1993, 4, 18 y 249) . Cualquier aproximación exitosa para la inhibición de la proliferación de SMC selectiva no deberá interferir con la reparación de la célula endotelial o la proliferación y función normal de otras células (Weissberg, P.L.; Grainger, D.J.; Shanahan C.M.; Metcalfe, J.C. Cardivascular Res. 1993, 27, 1191) . Los glicosaminoglicanos de heparina y el sulfato de heparano son inhibidores endógenos de la proliferación de SMC, y aún son hábiles para promover el crecimiento de la célula endotelial (Castellot, J.J. Jr. ; Wright, T.C.; Karnovsky, M.J. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1987. 13, 489). Sin embargo, los beneficios clínicos completos de la heparina, fragmentos de heparina, heparina . químicamente modificada, heparinas de bajo peso molecular, y otros polisacáridos aniónicos similares a la heparina pueden comprometerse debido a las otras posibilidades farmacológicas (excesivo sangrado a consecuencia de efectos anticoagulación, en particular) acoplados con la heterogeneidad de varias preparaciones (Borman, S. Chemical and Engineering News, 1993. Junio 28, 27). La WO 96/14325 describe bencilglicosidos acilados como inhibidores de la proliferación de la célula de músculo liso. Los compuestos de la presente invención difieren en que (a) la porción carbohidrato es maltotriosa y (b) los substituyentes en la columna carbohidrato son substancialmente diferentes. Zehavi, U., en Ca rbohyd . Res . 1986, 151, 371, describe 4-O-a-glucopiranosil-ß-D-glucopiranosido de 4 -carboxi-2 -nit robencilo que se enlaza al polímero para estudiarlo como un aceptor en la reacción de la sintasa de glicógeno. Los compuestos de la presente invención difieren en que (a) la porción carbohidrato es maltotríosa, (b) los substituyentes en los grupos bencilo son diferentes y (c) el uso (antiproliferación del músculo liso) es diferente. Las patentes US 5,498,775, WO 96/14324, y ÜS 5,464,827 describen bencilglicosidos polianiónicos o ciclodextrinas como inhibidores de la proliferación de la célula de músculo liso para tratar enfermedades y condiciones que se caracterizan por la excesiva proliferación de músculo liso. El tetradecasulfato de ß-ciclodextrina se ha descrito como un inhibidor de la proliferación de la célula de músculo liso y como un inhibidor efectivo de la restenosis (Reilly, C.F.; Fujita, T.;McFall. R. C . ; Stabilito, I. I.; Wai-si E.; Johnson. R.G. Drug development Research 1993, 29, 137) . La ÜS 5019562 describe derivados aniónicos de ciclodextrinas para tratar condiciones patológicas asociadas con el crecimiento de célula o tejido indeseable. La WO 93/09790 describe derivados polianiónicos ant iproliferativos de ciclodextrinas que presentan al menos dos residuos aniónicos por residuos de carbohidratos. Meinet sberger (EP 312087 A2 y EP 312086 A2) describe las propiedades antitrombóticas y anticoagulantes de las amidas de ácido bis-aldónico sulfatadas. La US 4431637 describe glicosidos fenólicos polisulfatados como moduladores del sistema de complemento. Los compuestos de la presente invención difieren de todos los otros de la técnica anterior en que los compuestos (a) son bencilmaltotriosidos que no presentan restos estructurales para la heparina o ciclodextrina sulfatadas o diméros del ácido lactobiónico sulfatado, (b) no contienen más de tres residuos de azúcar contiguos (disacarido) , y (c) son de estructura definida. Descripción de la Invención Esta invención proporciona bencilmaltotriosidos de fórmula I en donde X es R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10, son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 2-7 átomos de carbono, perfluoroacilo de 2-10 átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, benzoilo, bencilo ó -S03M; M es hidrógeno, litio, sodio, potasio o amonio; R 11 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, halógeno, nitrilo, nitro, o alcoxi de 1-6 átomos de carbono; R 12 es hidrógeno, nitro, amino, acilamino de 2-7 átomos de carbono, perfluoroacilamino de 2-7 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino donde cada una de las cadenas alquilo es, independientemente, 1- 6 átomos de carbono, perfluorodialquilamino donde cada una de las cadenas alquilo es, independientemente, 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilsulfonilamino de 1-6 átomos de carbono, arilsul foni lamino de 6-10 átomos de carbono o arilsulfonilamino substituido con halo de 6-10 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Alquilo, alcoxi, alqui 1 sulfonilamino , acilamino y acilo incluye tanto cadenas rectas así como porciones ramificadas opcionalmente substituidas con fluoruro. Halógeno significa bromuro, cloruro, fluoruro, y yoduro. Arilo se define como un radical carbocíclico completamente no saturado que contiene uno o más anillos que tienen de 6-10 átomos de carbono opcionalmente substituidos con fluoruro; con los radicales fenilo y naftilo siendo los preferidos. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden formarse de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maléico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naptalenosulfónico, bencenosul fónico, toluenosul fónico, camforsulfónico , y ácidos aceptables similarmente conocidos. Las sales también pueden formarse de bases orgánicas e inorgánicas, preferiblemente sales de metal alcalino, por ejemplo, sodio, litio, o potasio. Las sales de adición acidas pueden prepararse cuando el compuesto de fórmula I contiene un nitrógeno básico, y las sales de adición base pueden, típicamente, prepararse cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo hidroxilo . Los compuestos de esta invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico o y algunos de los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden de esta manera dar aumento a isómeros ópticos y diastereómeros. Aunque se muestra sin respecto a la estereoquímica en la fórmula I, la presente invención incluye tales isómeros ópticos y diastereómeros; así como el racémico y resuelto, estereoisómeros R y S enantioméricamente puros; así como otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . • Los compuestos preferidos de esta invención son bencilmaltotriosidos de fórmula I en donde X es R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10, son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 2-7 átomos de carbono, o -S03M; M es litio, sodio, potasio o amonio; R 11 es halógeno; R 12 es nitro, amino, o acilamino de 2-7 átomos de carbono ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos más preferidos de esta invención son bencilmaltotriosidos de la fórmula I en donde X es R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10, son cada uno, independientemente, hidrógeno, acetilo, o -SO3M; M es litio, sodio, potasio o amonio; R11 es cloro; R12 es hidrógeno, nitro, amino, o acetilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos específicamente preferidos de esta invención son: 5- (deca-O-acetil-ß-D-maltotriosiloximetil ) -2-cloro-1-nit robenceno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; N- [5- (deca-O-acetil-ß-D-maltotriosiloximetil) -2-cloro-fenil ] -acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; N- [5- (ß-D-maltotriosiloximetil) -2-cloro-fenil] -acetamido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; sal de decasodio de N- [ 5- (deca-O-sulfo-ß-D-maltotriosiloximetil ) -2 -cloro-fenil ] -acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y 5- (ß-D-maltotriosiloximetil) -2-cloro-fenilamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de esta invención se preparan de conformidad con los siguientes esquemas de reacción a partir de materiales de partida comercialmente disponibles o materiales de partida que pueden prepararse usando procedimientos de la literatura. Este esquema de reacción muestra la preparación de los compuestos representativos de esta invención. donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son como se define anteriormente. De esta manera, el bromuro de matotriosilo 1 se acopla con una alcohol de bencilo 2 , en presencia de un catalizador tal como un bromuro de mercurio, cianuro de mercurio, triflato de plata o perclorato de plata en un solvente aprótico tal como acetonitrilo, diclorometano, éter, tolueno o nitrometano a temperaturas en el rango desde -40°C hasta temperatura de reflujo para proporcionar el glicosido 3. La reducción del grupo nitro de 3 puede ejecutarse con un agente reductor tal como cloruro de estaño en un solvente aprótico polar tal como acetato de etilo a temperatura ambiente a reflujo o por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador tal como paladio o carbón dando un compuesto anilino 4. El acoplamiento del 4 con un cloruro de ácido o un cloruro de sulfonilo puede completarse en presencia de una base amina tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina en un solvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano a temperaturas en el rango desde 20°C hasta temperatura ambiente dando la amida 5. Los grupos acetato de 5 pueden reemplazarse por hidrólisis con una base tal como metóxido de sodio en metanol o hidróxido de sodio acuoso en metanol a temperatura ambiente a reflujo para proporcionar el 6. La sulfación de alguno o todos los grupos libres de hidroxilo en los azúcares con un reactivo tal como complejo de trióxido de azufre-trimetilamina o complejo de trióxido de azufre-piridina en un solvente aprótico polar tal como dimetilformamida o dimetilsulfóxido a temperaturas en el rango desde 0°C hasta 100°C para dar el compuesto 7. Los compuestos de esta invención son útiles como agentes antiproliferativos . El siguiente procedimiento muestra la evaluación de los compuestos representativos de esta invención en procedimientos de prueba farmacológicos estándar que miden la habilidad del compuesto evaluado para inhibir la proliferación de células de músculo liso. Efectos de los compuestos en la proliferación de células usando la incorporación de 3H timidina. Células de músculo liso humanas y porcinas se probaron en un pasaje previo (generalmente 3-7 pasajes) en condiciones de sub-confluencia . Se sembraron cultivos (24 por pozo) en platos de cultivo de 16 milímetros de pozos múltiples en un medio 199 suplementado con suero bovino fetal al 10% y antibiótico al 2% /ant imicótico . En la sub-confluencia, las células se colocaron en un medio libre de suero definido (AIM-V; Gibco) por 24-48 horas antes de iniciar el protocolo experimental. No obstante que los compuestos se encontraron para ser más efectivos con pre-incubaciones más largas, en general, los procedimientos se iniciaron con la adición del compuesto, H timidina y suero/factor de crecimiento para las células sincronizadas desprovistas de suero y los resultados se reportaron en consecuencia. Los compuestos se agregaron a cada uno de los pozos a una dilución de 50 veces (20 µL/pozo) y las charolas se incubaron por 24-36 horas a 37°C en C02 al 5%. Los compuestos se disolvieron inicialmente en etanol al 50% y de manera seriada se diluyeron en el medio. Los compuestos se evaluaron de manera rutinaria a concentraciones desde 1 hasta 100 µM . Como un control, la heparina mucosal intestinal de porcino de grado II (sal de sodio) se evalúo de manera rutinaria en todas las preparaciones de célula a concentraciones desde 0.1 hasta 100 µg/mL. Al completar el procedimiento de prueba, las charolas se colocaron en hielo, se lavaron tres veces con solución amortiguadora salina de fosfato enfriada en hielo (PBS) y se incubaron en ácido tricloroacético al 10% enfriado en hielo (TCA) permaneciendo 30 minutos para remover las proteínas solubles al ácido. La solución se transfirió por frascos pequeños de centelleo conteniendo HCl 0.4 N (500 µL/frasco pequeño para neutralizar el NaOH) y cada uno de los pozos se enjuago 2 veces con agua (500 µL) por un volumen total de 2 mL/frasco pequeño . Los datos se obtuvieron, en triplicado, para tanto las muestras de control como experimentales. Los datos de control (100%) se obtienen de células estimuladas de manera máxima, como el resultado del factor de crecimiento o estimulación de suero. Los datos experimentales se obtienen de células estimuladas de manera máxima con factor de crecimiento o suero y tratadas con el compuesto. Los datos expresan como un IC50 o porcentaje de inhibición en la Tabla 1 siguiente. Tabla 1 Los compuestos de esta invención son útiles para tratar o inhibir enfermedades que se caracterizan por una excesiva proliferación de las células de músculo liso (hiperproliferación de las células de músculo liso) . Los compuestos son particularmente útiles para tratar enfermedades vasculares hiperproliferativas que se caracterizan por la hiperproliferación de la célula de músculo liso, tal como restenosis, que de manera más frecuentemente resulta de cirugía reconstructiva vascular y transplante, por ejemplo, angioplastía de balón, cirugía de injerto vascular, cirugía de ruta alterna de arterias coronarias, y transplante de corazón. Otros estados de enfermedad en los cuales es indeseable la proliferación vascular "celular" incluye la hipertensión, asma, y falla del corazón congestiva. Los compuestos de esta invención también son útiles como inhibidores de la angiogénesis. La angiogénesis (neovasculari zación) , el proceso por el cual se forman nuevos capilares, es de principal importancia por un número de eventos patológicos incluyendo la inflamación crónica y el proceso maligno. Los compuestos de esta invención son por lo tanto útiles como agentes antineoplásticos. Los compuestos de esta invención pueden formularse puros o con un portador farmacéutico para su administración, la proporción de la cual se determina por la solubilidad y naturaleza química del compuesto, ruta de administración elegida y practica farmacológica estándar. El portador farmacéutico puede ser sólido o líquido. Un portador sólido puede incluir una o más substancias que pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, rellenadores, deslizadores, auxiliares de compresión, aglutinantes o agentes desintegrantes de tableta; también puede estar en un material encapsulante. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en porciones apropiadas y se compacta en la forma y el tamaño deseado. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen hasta el 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos apropiados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azucares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, polivinilpirrolidona, ceras de baja fusión y resinas de intercambio iónico. Los portadores líquidos se usan en soluciones de preparación, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y composiciones presurizadas. El ingrediente activo puede disolverse o suspenderse en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos apropiados tales como solubilizantes, emulsificantes, soluciones amortiguadoras, conservadores, endulzantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de la viscosidad, estabilizadores u osmoreguladores . Los ejemplos apropiados de portadores líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (conteniendo parcialmente aditivos como arriba, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente una solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo glicoles) y sus derivados, leticinas, y aceites (por ejemplo aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate) . Para la administración parenteral, el portador también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles son útiles en las composiciones en forma líquida estériles para administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas, puede ser hidrocarburo halogenado u otro propelente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones estériles o suspensiones, pueden utilizarse para, por ejemplo, inyección intramuscular, int raperitonal o subcutánea. Las soluciones estériles pueden también administrarse intravenosamente. Los compuestos de esta invención también pueden administrarse oralmente ya sea en una forma de composición líquida o sólida. Los compuestos de esta invención pueden administrarse rectalmente o vaginalmente en forma de un _ supositorio convencional. Para su administración por inhalación o insuflación intranasal o intrabronquial, los compuestos de esta invención pueden formularse en una solución acuosa o parcialmente acuosa, que puede entonces utilizarse en forma de un aerosol. Los compuestos de esta invención también pueden administrarse transdermalmente a través del uso de un parche transdermal que contiene el compuesto activo y un portador que es inerte al compuesto activo, no es tóxico a la piel, y permite la liberación del agente para una absorción sistémica en el torrente sanguíneo por medio de la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tales como cremas y pomadas, pastas, geles, y dispositivos oclusivos. Las cremas y pomadas pueden ser emulsiones líquidas viscosas o semisólidas ya sea del tipo aceite en agua o agua en aceite. Las pastas que comprenden polvos absorbentes dispersados en petróleo o petróleo hidrofílico que contiene en el ingrediente activo, también pueden ser apropiadas. Pueden usarse una variedad de dispositivos oclusivos para liberar el Ingrediente activo en el torrente sanguíneo, tal como una membrana semipermeable que cubre un reservorio que contiene el ingrediente activo con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos se conocen en la literatura.

Los requerimientos de dosis varían con las composiciones particulares empleadas, la ruta de administración, la severidad de los síntomas presentados y el sujeto particular a tratarse. Basados en los resultados obtenidos en los procedimientos de prueba farmacológicos estándar, las dosis diarias proyectadas de compuesto activo serán de 0.1 hasta 10 mg/kg administrado parenteralmente (de manera preferida intravenosamente), con la dosis oral diaria proyectada siendo de aproximadamente 10 veces mayor. La administración intravenosa anticipada será la ultima por aproximadamente 5-30 días después de una lesión vascular aguda (por ejemplo, angioplastía de balón o transplante) y por una duración más larga para el tratamiento de desordenes crónicos. El tratamiento generalmente iniciara con pequeñas dosis menores a la dosis óptima del compuesto. Posteriormente la dosis se incrementa hasta el efecto óptimo bajo la circunstancias que se alcancen; Las dosis precisas para administración oral, parenteral, nasal o intrabronquial se determinarán por el medico que administra en base a la experiencia con el sujeto individual tratado. Preferiblemente, la composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria, por ejemplo, como tabletas o cápsulas. En tal forma, la composición se sub-divide en una dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones empacadas, por ejemplo, polvos empacados, frascos pequeños, ampolletas, jeringas pre-llenadas o saquitos que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta por si misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma empaquetada . Lo siguiente proporciona la preparación de los compuestos representativos para esta invención. Ejemplo 1 5- (deca-O-acetil-ß-D-maltotriosiloximetil ) -2-cloro-1-nitrobenceno.

A temperatura ambiente, a una solución agitada que contenía alcohol de 4-cloro-3-nitrobencilo (5.48 g, 0.0292 mol), HgBr2 (11.82 g, 0.0321 mol) y Hg(CN)2 (7.45 g, 0.0292 mol) en CH3N02, se le agregó acetobromomaltotriosa (28.85 g, 0.0292 mol) . Después de 16 horas, la reacción se diluyó con CH2C12 (500 mL) y se filtró a través de una almohadilla de grumo sulka de 1" (25.4 mm) , enjuagada con CH2C12. El filtrado se lavó con salmuera (3 x 1L), se secó (MgS04) y se concentró. La purificación en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH/CHCl3 al 0, 1, 2 y 3% dio 11.64 g, del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 85-100°C; 1H RMN (DMSO-d6) d 1.931 (s, 3H), 1.938 (s, 3H), 1.941, (s, 3H), 1.944 (s, 3H), 1.952 (s, 3H), 1.968 (s, 3H), 1.975 (s, 3H), 2.004 (s, 3H) , 2.065 (s, 3H), 2.076 (s, 3H), 3.91-4.00 (m, 6H) , 4.12-4.18 (m, 2H), 4.23 (dd, 1H), 4.35 (t, 2H) , 4.68-4.99 (m, 7H), 5.17-5.34 (m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.95 (s, 1H) . IR (KBr) 2950, 1750, 1375, 1230 y 1050 cm-1, espectro de masa (FAB), m/z 1094 (M+H) . Análisis calculado para C 5H56NC1028 : C, 49.39; H, 5.16; N, 1.28.

Encontrado: C, 49.08; H, 5.09; N, 1.27.

Ejemplo 2 N- [5- (deca-O-acetil-ß-D-maltotriosiloximetil) -2-cloro-fenil] acetamida .

Paso 1 5- (deca-O-acetil-ß-D-maltotriosiloximetil) -2-clorofenilamina . Una solución agitada conteniendo 5- (deca-O-acetil-ß-D-maltotriosiloximetil ) -2-cloro-l-nitrobenceno (2.58 g, 2.36 mmoles) y dihidrato de cloruro de estaño (II) (3.73 g, 16.5 mmoles) en EtOAc (47 ml ) se sometió de reflujo por 1.5 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se apagó cuidadosamente con NaHC03 acuoso saturado (50 mL), se diluyó con EtOAc (50 mL) , se agitó por 0.5 horas y se filtró. El filtrado bifásico se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (K2C03) y se concentraron. La purificación en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0, 1 y 2% de MeOH/CHCl3 dio 2.67g (94%) del compuesto del título como un sólido blanco,' p.f. 85-100°C; 1H RMN (DMS06)d 1.922 (s, 3H) , 1.935 (s, 3H), 1.937 (s, 3H), 1.942 (s, 3H), 1.946 (s, 3H) , 1.969 (s, 3H), 1.977 (s, 3H), 2.007 (s, 3H) , 2.070 (s, 3H) , 2.094 (s, 3H), 3.88-4.01 (m, 6H) , 4.13'-4.18 (m, 2H), 4.24-^4.28 (m, 1H), 4.32-4.39 (m, 3H), 4.59 (d, 1H), 4.67-4.86 (m, 4H), 4.97 (t, 1H) , 5.17-5.38 (m, 7H), 6.43 (dd, 1H) , 6.67 (d, 1H), 7.13 (d, 1H) . IR (KBr) 3475, 3375, 2950, 1750, 1230 y 1040 cm-1, espectro de masa (FAB), m/z 1064 (M + H) . Paso 2 N- [5- (deca-O-acetil-ß-D-maltotriosiloximetil) -2 -cloro-fenil] acetamida . A temperatura ambiente, a una solución agitada conteniendo 5- ( deca-O-acetil-ß-D-maltotriosiloximet il ) -2-clorofenilamina (1.62 g, 1.52 mmoles) y trietilamina (1.72 mL , 12.3 mmoles) en THF (15 mL) se agregó cloruro de acetilo (0.294 mL, 4.12 mmoles) . Después de 4 días, la reacción se apagó con NaHC03 acuoso saturado (40 mL ) , se diluyó con salmuera (30 mL) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (K2C03) y se concentraron. La purificación en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH/CHCl3 al 1, 2 y 3%, seguido por una segunda cromatografía eluyendo con acetona al 50%/hexano, dio 0.353 g del compuesto del título como un sólido amarillo pálido, P-f 93-100°C, "H RMN (DMSO-d6) d 1.92-2.01 (m, 24H), 2.07 (s, 6H), 2.09 (s, 3H) , 3.89-4.01 (m, 6H), 4.13-4.18 (m, 2H), 4.24-4.28 (m, 2H), 4.32-4.35 (m, 2H), 4.53 (d, 1H), 4.69-4.77 (m, 3H), 4.83-4.86 (m, 2H), 4.97 (t, 1H) , 5.17-5.33 (m, 5H), 7.07 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 9.51 (s, 1H) . IR (KBr) 3425, 1760, 1230 y 1050 cm-1, espectro de masa (FAB), m/z 1106 (M + H) . Análisis calculado para C47H60NClO27: C, 51.02; H, 5.47; N, 1.27. Encontrado: C, 50.92; H, 5.36; N, 1.38. Ejemplo 3. 5- (ß-D-maltotriosiloximetil) -2-cloro-fenilamina .

Una solución agitada conteniendo N- [ 5- (deca-O-acetil-ß-D-matotriosilo imetil) -2-cloro-fenil] acetamida (1.032 g, 0.933 mmol) y 25% en peso de NaOMe en MeOH (0.101 g, 0.467 mmol) en MeOH (30 mL) se mantuvo a reflujo por 4.5 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. La purificación en Dynamax C18, eluyendo con CH3CN al 15%/H20, dio 0.428 (67%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 135-148°C; 1H RMN (DMSO-d6) d 2.07 (s, 3H), 3.02-3.11 (m, 2H) , 3.20-3.49 (m, 9H) 3.53-3.66 (m, 6H), 3.69-3.73 (m, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.49-4.57 (m, 4H) , 4.80 (d, 1H), 4.85-4.87 (m, 2H), 4.98 (d, 1H) , 5.02 (d, 1H) , 5.24 (d, 1H), 5.45 (br s, 2H), 5.52 (br. S, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.64 (s, 1H) , 9.52 (s, 1H) . IR (KBr) 3400, 2900, 1675 y 1030 cm-1, espectro de masa (FAB), m/z 686 (M + H) . Análisis calculado para C2 H4oNC10?7-H20 : C, 46.06; H, 6.01; N, 1.99. Encontrado: C, 46.07; H, 6.09; N, 1.99. Ejemplo 4. Sal de decasodio de N- [ 5- ( deca-O-sulfo-ß-D-maltotriosiloximetil) -2-cloro-fenil] -acetamida .

Una solución agitada conteniendo 5-(ß-D-maltotriosiloximetil ) -2-clorofenilamina (0.278 g, 4.05 mmoles) y complejo de trióxido de azufre-trimetilamina (2.82 g, 20.3 mmoles) en DMF (20 L ) se agitó a 70°C por 48 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20 (50 mL) , se filtró y el filtrado se concentró. La purificación en Sephadex G-10, eluyendo con H20 seguido por el intercambio catión ion en una resina fuertemente acida Dowex 50 x 8 (forma Na), dio 0.596 g (86%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 173°C, 1R RMN (H20-d2) d2.09 (s, 3H) , 3.93-4.28 (m, 11H), 4.38-4.48 (m, 2H), 4.49-4.57 (m, 2H), 4.60-4.69 (m, 2H), 4.76-4.85 (m, 4H), 5.40 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 7:29 (dd, 1H) , 7.41-7.44 (m, 2H). IR (KBr) 3450, 2950, 1650 y 1250 cm-1, espectro de masa (FAB), m/z 1681 (M -H) . Análisis calculado para C27H30NC1047Na?o' 6H20 : C, 17.87; H, 2.33; N, 0.77. Encontrado: C, 17.84; H, 2.41; N, 0.78. Ejemplo 5. 5- (ß-D-maltotriosiloximetil) -2-cloro-fenilamina .

Usando 5- ( deca-O-acet il-ß-D-mal totriosiloximet il ) -2-clorofenilamina , se preparó el compuesto del título por el procedimiento del Ejemplo 3 para dar 0.225 g (75%) de un sólido blanco, p.f. 95-134°C; 1H RMN (H20-d2) 53.16-3.21 (m, 1H), 3.27 (t, 1H), 3.39-3.82 (m, 16H), 4.36 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 5.24 (t, 1H) , 6.71 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.20 (d, 1H) . IR (KBr) 3400, 2900, 1625 y 1025 cm-1, espectro de masa (FAB), m/z 644 (M + H) . Análisis calculado para C25H38NC1016-H20 : C, 45.36; H, 6.09; N, 2.12. Encontrado: C, 45.37; H, 6.34; N, 2.05.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (2)

Reivindicaciones . Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de fórmula I que tiene la estructura caracterizado porque X es R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 y R10, son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 2-7 átomos de carbono, perfluoroaci lo de 2-10 átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, benzoilo, bencilo ó -S03M; M es hidrógeno, litio, sodio, potasio o amonio; R 11 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, halógeno, nitrilo, nitro, o alcoxi de

1-6 átomos de carbono; ,12 es hidrógeno, nitro, amino, acilamino de

2-7 átomos de carbono, perfluoroacilamino de 2-7 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino donde cada una de las cadenas alquilo es, independientemente, 1- 6 átomos de carbono, perfluorodialquilamino donde cada una de las cadenas alquilo es, independientemente, 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilsulfonilamino de 1-6 átomos de carbono, arilsulfonilamino de 6-10 átomos de carbono o arilsulfonilamino substituido con halo de 6-10 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10, son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 2-7 átomos de carbono, o -S03M; R 11 es halógeno; R es nitro, amino, o acilamino de 2-7 átomos de carbono ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 , R8, R9 y R10, son cada uno, independientemente, hidrógeno, acetilo, o -SO3M; R11 es cloro; R12 es nitro, amino, o acetilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5- (deca-O-acetil-ß-D-maltotriosiloximetil) -2-cloro-l-nitrobenceno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[5-(deca-O-acetil-ß-D-maltotriosiloximetil) -2 -clorofenil] -acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[5-(ß-D-maltotriosiloximetil ) -2-cloro-fenil ] -acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es sal de decasodio de N- [ 5- (deca-O-sul fo-ß-D-maltotriosiloximetil ) -2-cloro-fenil ] -acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5- (ß-D-maltotriosiloximetil ) -2-cloro-fenilamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. Un método para tratar o inhibir los desórdenes hiperproliferativos vasculares en un mamífero que necesite del mismo, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I que tiene la estructura en donde X es R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 , R9 y R10, son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 2-7 átomos de carbono, perfluoroacilo de 2-10 átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, benzoilo, bencilo ó -S03M; M es hidrógeno, litio, sodio, potasio o amonio; R 11 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, halógeno, nitrilo, nitro, o alcoxi de 1-6 átomos de carbono; R 12 es hidrógeno, nitro, amino, acilamino de 2-7 átomos- de carbono, perfluoroacilamino de 2-7 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino donde cada una de las cadenas alquilo es, independientemente, 1- 6 átomos de carbono, perfluorodialquilamino donde cada una de las cadenas alquilo es, independientemente, 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilsulfonilamino de 1-6 átomos de carbono, arilsulfonilamino de 6-10 átomos de carbono o arilsulfonilamino substituido con halo de 6-10 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. Un método para tratar o inhibir la restenosis en un mamífero que necesite del mismo, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I que tiene la estructura en donde X es R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10, son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 2-7 átomos de carbono, perfluoroacilo de 2-10 átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, benzoilo, bencilo ó -S03M; M es hidrógeno, litio, sodio, potasio o amonio; R 1 1 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, halógeno, nitrilo, nitro, o alcoxi de 1-6 átomos de carboneR?2 es hidrógeno, nitro, amino, acilamino de 2-7 átomo.s de carbono, perfluoroacilamino de 2-7 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, perf luoroalquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino donde cada una de las cadenas alquilo es, independientemente, 1- 6 átomos de carbono, perfluorodialquilamino donde cada una de las cadenas alquilo es, independientemente, 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilsulfonilamino de 1-6 átomos de carbono, arilsulfonilamino de 6-10 átomos de carbono o arilsulfonilamino substituido con halo de 6-10 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la restenosis resulta de un procedimiento de angioplastía vascular, cirugía reconstructiva vascular, o transplante de órgano o tejido. 12. Un método para inhibir la angiogénesis en un tumor maligno, sarcoma, o tejido neoplástico en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I que tiene la estructura I en donde X es R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R?s, son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 2-7 átomos de carbono, perfluoroacilo de 2-10 átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, benzoilo, bencilo ó -S03M; M es hidrógeno, litio, sodio, potasio o amonio; R 11 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, halógeno, nitrilo, nitro, o alcoxi de 1-6 átomos de carbono; R 12 es hidrógeno, nitro, amino, acilamino de 2-7 átomos de carbono, perfluoroacilamino de 2-7 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, per f luoroa lquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino donde cada una de las cadenas alquilo es, independientemente, 1- 6 átomos de carbono, perfluorodialquilamino donde cada una de las cadenas alquilo es, independientemente, 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilsulfonilamino de 1-6 átomos de carbono, arilsulfonilamino de 6-10 átomos de carbono o arilsulfonilamino substituido con halo de 6-10 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I que tiene la estructura en donde X es R1, R2, R3, R4, R5, Rd, R7, R8, R9 y R10, son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 2-7 átomos de carbono, perfluoroacilo de 2-10 átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, benzoilo, bencilo ó -SO3M; M es hidrógeno, litio, sodio, potasio o amonio; R 11 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, halógeno, nitrilo, nitro, o alcoxi de 1-6 átomos de carbono; R 12 es hidrógeno, nitro, amino, acilamino de 2-7 átomos de carbono, perfluoroacilamino de 2-7 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino donde cada una de las cadenas alquilo es, independientemente, 1- 6 átomos de carbono, perfluorodialquilamino donde cada una de las cadenas alquilo es, independientemente, 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilsulfonilamino de 1-6 átomos de carbono, arilsul fonilamino de 6-10 átomos de carbono o arilsul fonilamino substituido con halo de 6-10 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéutico. Resumen de la Invención. La invención proporciona inhibidores de la proliferación de célula de músculo liso de fórmula (I) que tiene la estructura en donde X es R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10, son cada uno,, independientemente, hidrógeno, acilo de 2-7 átomos de carbono, perfluoroacilo de 2-10 átomos de carbono, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, benzoilo, bencilo ó -SO3M; M es hidrógeno, litio, sodio, potasio o amonio; R 11 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, halógeno, nitrilo, nitro, o alcoxi de 1-6 átomos de carbono; R 12 es hidrógeno, nitro, amino, acilamino de 2-7 átomos de carbono, perfluoroacilamino de 2-7 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino donde cada una de las cadenas alquilo es, independientemente, 1- 6 átomos de carbono, perfluorodialquilamino donde cada una de las cadenas alquilo es, independientemente, 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1-6 átomos de carbono, perfluoroalquil sulfonilamino de 1-6 átomos de carbono, arilsul fonilamino de 6-10 átomos de carbono o arilsulfonilamino substituido con halo de 6-10 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.