MXPA97003282A - Bencilglicosidos polianionicos como inhibidores de la proliferacion de las celulas del musculo liso - Google Patents
Bencilglicosidos polianionicos como inhibidores de la proliferacion de las celulas del musculo lisoInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I:caracterizado porque cada uno de R1, R2, R3 y R4 son, independientemente, H, SO3M, o un grupo azúcar que tiene la estructura:y cada grupo oligosacárido de la estructura contiene de 1 a 3 grupos azúcar;M es litio, sodio, potasio o amonio;n es 1ó2;X es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 6átomos de carbono, o alcoxi inferior que tiene de 1 a 6átomos de carbono;Y es carbonilo o sulfonilo;Z es alquilo que tiene de 1 a 12átomos de carbono;y X es como se definióen lo anterior;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
BENCILGLICOSIDOS POLIANIONICOS COMO INHIBIDORES DE LA PROLIFERACIÓN DE LAS CÉLULAS DEL MÚSCULO LISO
Esta invención se relaciona con los bencilglicósidos polianiónicos y su uso como inhibidores de la proliferación de la célula del músculo liso y como composiciones terapéuticas para tratar enfermedades y condiciones que se caracterizan por proliferación excesiva del músculo liso, tal como la restenosis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Todas las formas de reconstrucción vascular tales como la angioplastia y procedimientos de desviación de venas efectúan una respuesta al daño que finalmente conduce a la proliferación de las células del músculo liso (CML) y, posteriormente, deposición de cantidades profusas de matriz extracelular (Clowes, A. W.; Reidy, M. A. J. Vasc . Surg 1991, 13, 885) . Esos eventos son también procesos centrales en la patogénesis de la arteriosclerosis (Raines E. W.; Ross R. Br. Heart J. 1993, 69 (Suplemento), S 30) asi como la arteriosclerosis de transplante (Isik, F. F. ; McDonald, T. O.; Ferguson, M.; Yamanaka, E.; Gordon Am. J. Pa thol , 1992, 141, 1139) . En el caso de la restenosis seguida por la angioplastia, las soluciones relevantes clínicamente para controlar la proliferación de las CML a través de intervención farmacológica han permanecido elusivas a la fecha (Herrman, J. P. R.; Hermans, . R. M.; Vos, J.; Serruys P. W. Drugs 1993, 4, 18 y 249) . Cualquier método exitoso para la inhibición selectiva de la proliferación de las CML no debe interferir con la reparación de las células endoteliales o la proliferación y función normales de las otras células (Weissberg, P 1.; Grainger, D. J.; Shanahan C. M.; Metcalfe, J. C. Cardiovascular Res . 1993, 27, 1191) . En realidad, una consideración terapéutica importante es promover la reendotelización del área dañada conjuntamente con la inhibición de la proliferación de las CML (Casscells, W. Circula tion 1992, 86, 722; Reidy, M. A.; Linder, V. in Endothelial Cell Dysfunctions, Simionescu, N. y Simionescu M., Ed. Plenum Press, NY NY, (1992), 31). Los glicosaminoglicanos heparinicos y el sulfato de heparina son inhibidores endógenos de la proliferación de las CML, que son aún capaces de promover el crecimiento de las células endoteliales (Castellot, J. J. Jr.; Wrigth, T. C; Karnovsky, M. J. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1987, 13, 489; Wight, T. N. Arteriosclerosis 1989, 9, 1) . Sin embargo, los beneficios clínicos totales de la heparina, fragmentos de heparina, heparina modificada químicamente, heparinas de bajo peso molecular y otros polisacáridos aniónicos similares a la heparina pueden verse comprometidos debido a otras inconveniencias farmacológicas (el sangrado excesivo que surge de los efectos anticoagulantes, en particular) acoplados a la heterogeneidad de las diferentes preparaciones (Borman, S. Chemi cal and Engineering News, 1993, Junio 28, 27; Schmid, K. M.; Preisack, M.; Voelker, W.; Sujatta M.; Karsch, K. R. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1993, 19 (Suppl. 1), 155; Amann, F. W.; Neuenschwander, C; Meyer, B. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1993, 19 (Suppl. 1), 160; Radhakrishnamurthy, B. Sharma, C; Bhandaru, R. R.; Berenson, G. S.; Stanzani, L. Mastacchi, R. Atherosclerosis , 1986 60, 141; Maffrans, J. P. Hervert, M. M.; Bernat, A.; Defreyn, G.; Delevassee, D. Savi, P.; Pinot, J. J.; Sampol, J. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1991, 17 (Suppl. 2), 186). Puesto que los efectos anticoagulantes de muchos de esos agentes son independientes de la actividad antiproliferativa de las CML, podria esperarse que los agentes polianiónicos, los cuales son más homogéneos en composición y de estructura molecular más definida pudieran exhibir un perfil más deseable con menos efectos asociados con los polisacáridos aniónicos mencionados anteriormente.
TÉCNICA ANTERIOR
La WO 92/18546 describe secuencias especificas de heparina, obtenibles en forma pura a través de la síntesis o aislamiento de fragmentos de heparina, los cuales exhiben actividad antiproliferación de las CML. El tetradecasulfato de beta-Ciclodextrina ha sido descrito como un inhibidor de la proliferación de las células del músculo liso y como un inhibidor efectivo de la restenosis (Weisz, P. B.; Hermann, H. C; Joullie, M. M.; Kumor, K.; Levine, E. M.; Macarak, E. J. ; Weiner, D. B. Angiogenesis : Key Principie - Science -Technology - Medicine - Steiner R., Weisz, P. B.; Langer, R. Eds. Birkhauser Verlag, Basel Switzerland, 1992, pg. 107; Hermann, H. C; Okada, S. S.; Hozakowska, E.; Le Veen, R. F.; Golden, M. A.; Tomaszewski J. E.; Weisz, P. B.; Barnathan E. S. Arteriosclerosis and Thrombosis 1993, 13, 924; Reilly, C. F.; Fujita, T.; McFall, R. C; Stamilito, I. I.; Wai-si E.; Johnson, R. G. Drug Development Research 1993, 29, 137) . La Patente Norteamericana No. 5,019,562 describe derivados aniónicos de ciclodextrinas para tratar condiciones patológicas asociadas con el crecimiento de células o tejidos indeseables. La WO 93/09790 describe derivados polianiónicos antiproliferativos de ciclodextrinas que contienen al menos 2 residuos aniónicos por residuo de carbohidrato. La EP 312087 A2 y la EP 312086 A2 describe las propiedades antitrombóticas y anticoagulantes de amidas acidas bis-aldónicas sulfatadas. Las Patentes Norteamericanas Nos. 4,431,636, 4,431,637, 4,431,638, y 1,435,387 describen derivados de tio-y oxi-aril glicósido polisulfatados como moduladores del sistema del complemento. Los compuestos de la presente invención difieren de todos los de la técnica anterior en que los compuestos (a) son bencilglicósidos que no guardan semejanza estructural con la heparina, ciclodextrinas sulfatadas o dimeros de ácido lactobiónico sulfatado, (b) no contienen más de tres residuos de azúcar (trisacáridos) contiguos y (b) son de estructura definida.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Esta invención describe la composición y utilidad de los bencilglicósidos sulfatados de fórmula I
I en la cual cada uno de R1, R2, R3 y RA son, independientemente, H, SO3M, o un grupo azúcar que tiene la estructura:
y cada grupo oligosacárido de la estructura
contiene de 1 a 3 grupos azúcar; M es litio, sodio, potasio o amonio; n es 1 ó 2; X es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; Y es carbonilo o sulfonilo; Z es un grupo de fórmula -(CH2)P_, en donde p es un número entero de 1 a 12;
y X es como se definió anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Debe comprenderse que cada vez que ocurre R1 en una molécula dada de Fórmula I este puede ser el mismo o diferente. De manera similar, cada vez que ocurre R2, R3 o R4 pueden ser el mismo o diferentes de los otros R2, R3 o R4, respectivamente. De manera similar, cada vez que ocurre aqui Y en cualquier molécula dada y cada vez que ocurre n en cualquier molécula dada pueden ser las mismas o diferentes de las otras Y o n, respectivamente. También debe comprenderse que los grupos alquilo inferior aqui pueden ser de cadena lineal o ramificados y pueden ser, por ejemplo, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo. De manera similar, los grupos alcoxi inferior aqui pueden ser de cadena lineal o ramificados y pueden ser, por ejemplo grupos, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi.
Un aspecto o modalidad más preferida de esta invención es el compuesto de fórmula I:
en la cual cada uno de R1 , R2, R3 y R4 son, independientemente,
H, SO3M, o
y cada grupo oligosacárido de la estructura
contiene 1 6 2 grupos azúcar; M es litio, sodio, potasio o amonio;
n es 1 ó 2; X es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; Y es carbonilo o sulfonilo; Z es alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos más preferidos de esta invención son: Sal tetrasódica del ácido dodencandioico bis{[2-metil-5- (hepta-O-sulfato-ß-D-celobiosiloximetil) -fenil] amida} o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; Sal tetradecasódica de la N,N'-bis[5- (hepta-O-sulfato-ß-D- celobiosiloximetil) -2-metilfenil]-tereftalamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
Sal tetradecasódica de ácido bifenil-4, 4 '-dicarboxilico bis{[5- (hepta-O-sulfato-ß-D-celobiosiloximetil) -2- metilfenil]amida} o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; Sal tetradecasódica de la N,N'-bis[5- (hepta-O-sulfato-ß-D- celobiosiloximetil) -2-metilfenil]-isoftalamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; Sal octacosasódica del ácido decandioico bis{[3, 5-bis (hepta- O-sulfato-ß-D-celobiosiloximetil) -fenil]amida} o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; Sal octacosasódica de ácido bifenil-4, 4 '-dicarboxilico bis{[3, 5-bis (hepta-O-sulfato-ß-D-celobiosiloximetil) fenil]amida} o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; Sal octacosasódica de ácido bifenil-4, 4 '-dicarboxilico bis{[3, 5-bis (hepta-O-sulfato-ß-D-lactosiloximetil) - fenil]amida} o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; Sal octacosasódica de ácido bifenil-4, 4 '-dicarboxilico bis{[3, 5- (bis- (hepta-O-sulfato-ß-D-maltosiloxi- metil) fenil]amida} o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
Sal hexadecasódica de ácido bifenil-4, 4 '-dicarboxilico bis{[3, 5-bis (tetra-O-sulfato-ß-D-glucosiloximetil) - fenil] amida) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; Sal tetradecasódica de ácido bifenil-4, '-dicarboxilico bis{[2-cloro-5- (hepta-O-sulfato-ß-D-celobiosiloxi- metil) feniljamida) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; Sal tetradecasódica de ácido bifenil-4, 4 '-dicarboxilico bis{[4-cloro-2- (hepta-O-sulfato-ß-D-celobiosiloxi- metil) fenil]amida} o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; Sal octacosasódica de la N,N'-bis[3, 5-bis- (hepta-O-sulfato- ß-D-celobiosiloxi-metil) fenil]succinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; Sal octacosasódica de la N,N'-bis[3, 5-bis- (hepta-O-sulfato- ß-D-celobiosiloxi-metil) feniljtereftalamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; Sal tetradecasódica de ácido bifenil-4, 4' -disulfónico bis{[2-metil-5- (hepta-O-sulfato-ß-D-celobiosiloxi- metil) -fenil]amida} o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
Sal octasódica de la N,N' -bis[2-meti-5- (2, 3, 4, 6-tetra-0- sulfato-ß-D-glucopiranosiloximetil) fenil]succinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; Sal tetradecasódica de la 3, 3'-[N,N' -ureido]-bis{N-[2-metil- 5- (hepta-O-sulfato-ß-D-maltosiloximetil) fenil]}- benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; Sal tetradecasódica de la 3, 3'- (N,N'-ureido)bis- ({N-[2- cloro-5- (hepta-O-sulfato-ß-D-celobiosiloximetil) - fenil]}benzamida) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; Sal tetradecasódica de la N,N'-bis{3-[2-metil-5- (hepta-O- sulfato-ß-D-maltosiloxi-metil) fenil-carbamoil]fenil} isoftalamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
PROCESO DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de la presente invención se preparan de acuerdo a la secuencia general de reacciones esbozadas en el siguiente Esquema:
en donde R, n, X, Y, y Z son como se definieron anteriormente. De este modo, un bromuro de glicósilo I se acopla con un alcohol bencílico 2 en presencia de una catalizador tal como un bromuro mercúrico, cianuro mercúrico, triflato de plata, o perclorato de plata en un solvente aprótico tal como el diclorometano, éter, tolueno o nitrometano a temperaturas que fluctúan de -40°C a la temperatura ambiente para producir el glicósido 3. La reducción del grupo nitro de 3 puede efectuarse con un agente reductor tal como el cloruro estannoso en un solvente aprótico polar tal como el acetato de etilo a temperatura ambiente a reflujo, o por hidrogenación catalítica en presencia de una catalizador tal como paladio sobre carbón da un compuesto anilino 4. El acoplamiento de 4 con un bis cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo C1Y-Z-YC1 puede efectuarse en presencia de una amina básica tal como la trietilamima o diisopropiletilamina en un solvente aprótico tal como el diclorometano o tetrahidrofurano, hidrólisis de cualesquier grupos acetato presentes sobre los azúcares con una base tal como metóxido de sodio en metanol o hidróxido de sodio acuoso en metanol a temperatura ambiente a reflujo, y sulfación de algunos o todos los grupos hidroxilo libres sobre los azúcares puede ser completada con un reactivo tal como el complejo de trióxido de azufre-trimetilamina o complejo de trióxido de azufre-piridina en un solvente aprótico polar tal como la dimetilformamida o el dimetilsulfóxido a temperaturas que fluctúan de 0°C a 100°C produce los compuestos objetivo I. De manera alternativa, pueden introducirse grupos sulfato en el compuesto 3 (después de la hidrólisis de cualesquier grupos acetato) . El compuesto sulfatado 3 se reduce entonces para dar 4 sulfatado y acoplado con C1Y-Z-YC1 para producir 1. Esta invención también está dirigida hacia composiciones farmacéuticas, y la manufactura de las mismas, comprendidas de bencilglicósidos sulfatados ya sea solos o en combinación con excipientes (es decir materiales farmacéuticamente aceptables sin efecto farmacológico) . Tales composiciones son útiles para enfermedades las cuales se caracterizan por la proliferación excesiva de las células del músculo liso, tales como la restenosis, que de manera muy frecuente surgen de la cirugía reconstructiva vascular y transplantes, por ejemplo, angioplastia con balón, cirugía de injerto vascular, cirugía de desviación de la arteria coronaria, y transplante de corazón. Otros estados de enfermedad en los cuales existe proliferación vascular indeseable incluyen la hipertensión, asma y deficiencia cardiaca congestiva. Los compuestos de esta invención de este modo son útiles para tratar esas enfermedades y estados. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados sistémicamente, por ejemplo por inyección intravenosa, típicamente fluctuando de 0.1 a 10 mg/kg/h durante 5-30 dias, o por inyección subcutánea a dosis más bajas, por administración oral a dosis más altas que las de la inyección intravenosa. La liberación localizada de los compuestos de esta invención también puede lograrse a través de las rutas de administración transmembranal, transdérmica u otras rutas de administración tópicas usando los dispositivos de liberación continua apropiados tales como matrices de soporte, en donde sea aplicable. Las composiciones de la invención pueden formularse con excipientes convencionales, tales como un diluente o rellenador, un agente desintegrante, un aglutinante, un lubricante, un agente saborizante y similares. Esas se formulan de manera convencional. Debe comprenderse que los compuestos de esta invención pueden administrarse de cualquier manera y a cualquier concentración que sea eficaz al receptor particular. La forma de liberación y composición y concentración de la dosis será determinada en base al individuo por el médico u otro profesional médico experto que trate al receptor.
EFECTOS SOBRE LA PROLIFERACIÓN CELULAR
A. Fuentes Celulares
La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la proliferación de las células de músculo liso y modular el crecimiento de las células endoteliales se estableció usando células aórticas aisladas obtenidas de fuentes comerciales o, para ciertas especies, preparadas de manera doméstica. Los linajes celulares usados en este estudio incluyen células de músculo liso aórtico humano y porcino y células endoteliales aórticas humanas. Los linajes celulares aórticos humanos se obtuvieron de Clonetics Corporation (San Diego) . Las aortas porcinas se recibieron de un rastro local. El material se congeló durante su tránsito. La aorta fue escrupulosamente limpiada de tejido graso y enjuagada en solución salina amortiguada con fosfato, estéril, con 2% de antibiótico / anti icótico (Gibco catálogo # 600 - 5240 AG) . El tejido se digirió entonces con 10 - 15 mL de "Mezcla Enzimática" que contenia colagenasa del tipo I, 165 U/mL; elastasa del tipo III, 15 U/mL; BSA, 2 mg/mL; e inhibidor de tripsina de soya, 0.375 mg/mL, seguido por incubación a 37°C bajo 5% de C02 durante 10 - 15 min. Después de este tratamiento, la superficie exterior adventicia se removió fácilmente desprendiéndola con fórceps. La aorta se cortó entonces longitudinalmente y se abrió y la capa endotelial se retiró raspando. La capa media de células se enjuagó en solución enzimática, y se colocó en una caja de petri nueva de 100 mm con 10 mL de solución enzimática. La aorta se desmenuzó usando un par de cortadores finos y se digirió durante 2 - 3 h a 37°C en 30 mL de solución enzimática fresca. Después de la digestión, el tejido se homogeneizó usando un pipeta de Pasteur estéril con una punta pulida o una pipeta de eppendorf con una punta de pipeta estéril de 200 - 1000 mL. La suspensión se centrifugó entonces durante 10 min a 8000 rpm y el sedimento se suspendió en 4 - 6 mL de medio fresco y se cultivó en 4 - 6 matraces de 100 mm con tapas con ventilación. Las células se dejaron crecer hasta la confluencia y se separaron usando tripsina al 0.25%. Las células se evaluaron para determinar su pureza y la calidad total usando el anticuerpo para la actina de CML.
B. Efectos de los compuestos sobre la proliferación celular usando incorporación de 3H Timidina.
Las células se ensayaron en un primer pase (generalmente 3 - 7 pase) a condiciones subconfluentes. Los cultivos se hicieron crecer en discos de cultivo de pozos múltiples (24 pozos) de 16 mm en medios 199 suplementados con 10% de suero bovino fetal y 2% de antibiótico / antimicótico. En la confluencia, las células se colocaron en un medio libre de suero definido (AIM-V; Gibco) durante 24 - 48 h antes de iniciar el protocolo experimental. Aunque se encontró que los compuestos eran más efectivos con preincubaciones prolongadas, en general, los experimentos se iniciaron con la adición del compuesto, 3H timidina y suero / factor del crecimiento al suero privado de células sincronizadas y los resultados se reportaron en esta invención en consecuencia. Los estímulos con factor del crecimiento y suero se optimizaron para cada tipo de célula. Los compuestos se agregaron a cada pozo a un dilución de 50 veces (20 µl / pozo) y las placas se incubaron durante 24 - 36 h a 37°C en 5% de C02. En esta serie, se encontró que todos los compuestos eran solubles en H20 y en consecuencia, los compuestos de prueba se diluyeron inicialmente en H20 y se diluyeron en serie en los medios. Los compuestos se ensayaron de manera rutinaria a l, 10 y 100 µM. Como control, se ensayó de manera rutinaria la heparina de la mucosa intestinal porcina grado II (sal sódica) de Sigma (H-7005) en todas las preparaciones celulares a concentraciones de 0.1 a 100 µg/mL. Al completar el experimento, las placas se colocaron sobre hielo, se lavaron tres veces con PBS enfriado con hielo y se incubaron en ácido tricloroacético al 10% enfriado con hielo (TCA) durante 30 min para remover las proteinas solubles en ácido. La solución se transfirió a frascos de destellos que contenían HCl 0.4N (500 µL / frasco para neutralizar el NaOH) y cada pozo se enjuagó dos veces con agua (500 µL) para un volumen total de 2 mL / frasco. Los datos se obtuvieron por triplicado tanto para el control como para las muestras experimentales. Los datos control (100%) se obtuvieron de células estimuladas al máximo, como resultado de la estimulación con factor del crecimiento o suero. Los datos experimentales se obtuvieron de células estimuladas al máximo con factor del crecimiento o suero y tratadas con compuesto. Los datos se expresaron como un por ciento del control del cual podrían determinarse las CI50. Los compuestos de la presente invención son inhibidores efectivos de la proliferación de las células del músculo liso como se resume en la Tabla I. Además, los compuestos de la presente invención exhiben actividad antiproliferativa de las células del músculo liso humano (HAOSMC) en el caso en donde la proliferación es dirigida por el suero bovino fetal al 10% (FBS) o factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF; PDGF-AB recombinante humano obtenido de Upstate Biotechnology Inc., Lake Placid, NY) . Por ejemplo, el compuesto sulfatado del Ejemplo 18 inhibe la proliferación de las HAOSMC dirigida por FBS (CI50 200 nM) asi como por 5 ng/mL de PDGF (CI50 380 nM) . «W_**
C. Efecto sobre el Crecimiento de las Células Endoteliales vs. Proliferación de las Células del Músculo Liso
La promoción de la proliferación de las células endoteliales concurrente con la inhibición de la proliferación de las células del músculo liso es una consideración importante para inhibir la respuesta exagerada para los daños que surgen de la reconstrucción vascular. Los compuestos de las presente invención aumentan el crecimiento de las células endoteliales humanas dirigido por FBS al 2% a dosis inhibidoras hacia la proliferación de las células del músculo liso humano dirigida por FBS al 10% de acuerdo a lo representado por el compuesto sulfatado del Ejemplo 18 como se muestra en la Figura 1.
D. Citotoxicidad:
Visualmente, se encontró que todas las células toleran altos niveles de todos los compuestos muy bien, sin embargo para asegurarse de que no estuvo presente citotoxicidad, se examinó la citotoxicidad de los compuestos usando una modificación comercial del ensayo MTT (bromuro de
3-[4, 5-dimetiltiazol-2-il]-2, 5-difeniltetrazolio) . Brevemente, las células se hicieron crecer nuevamente en placas de 24 pozos a una confluencia del 70 - 80% y, como antes, se privaron de suero 24 - 48 h antes de iniciar el protocolo experimental. Para asegurarse de que el ensayo MTT verificara la toxicidad en vez de la proliferación, las células se incubaron con 250 µM de fármaco en medio fresco sin suero durante 24 h a 37°C en un incubador con C02 húmedo.
Trayectorias completar el tratamiento con el compuesto, se agregó tinte indicador de MTT (bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2, 5-difeniltetrazolio) durante 4 h a 37°C. Las células se Usaron entonces y se transfirieron alícuotas de cada pozo a una placa de 96 pozos para su análisis. Se registró la absorbancia a una longitud de onda de 570 nm con una longitud de onda de referencia de 630 nm usando un lector de placas de ELISA. Los resultados se reportaron como el por ciento viable sin usar fármaco (100% viable) y estándares de presolubilización (0% viables) . No se observó toxicidad hasta 250 µM con los compuestos sulfatados de los Ejemplos 10 - 25 y el Ejemplo 26 (Paso 5) .
Actividad Anticoagulante
La actividad anticoagulante de los compuestos de esta invención se evaluó en un ensayo de tiempo de tromboplastina parcial (APTT) usando plasma humano normal recolectado de 5 donadores usando el procedimiento de Fenichel et. al. ( Clin. Chem. 1964, 10, 69) . Se empleó un medidor de tiempo de coagulación de precisión automático BBL Fibrometer que utiliza una sonda de 0.3 mL. Se usó una tromboplastina parcial activada con ácido Ellagico para los experimentos. Este reactivo se agregó al plasma citrado humano equilibrado a 37°C en un pozo de plástico en el medidor de tiempo de coagulación. Se agregó calcio a 37°C, el medidor del tiempo de coagulación se ajustó y se registró el tiempo para la coagulación del coágulo de fibrina (en segundos) . Se determinó el efecto de los compuestos, agregados al plasma, sobre una concentración de 12.5 - 200 µg/mL. A cualquier plasma que no coaguló después de 240 segundos se le asignó un tiempo de coagulación de 240 segundos. Se usó un comparador de heparina no fraccionada sobre el intervalo de concentración de 1.25 - 10 µg/mL. Las pruebas de coagulación a todas las concentraciones se efectuaron por triplicado. Se usó el análisis de varianza para un diseño de bloques aleatorio para determinar la significancia de las diferencias obervadas en los tiempos de coagulación. La potencia se reportó en relación a la heparina, en donde la relación >1 indica una actividad más débil en relación a la heparina sobre una comparación en ug/mL .
Tabla I
Tabla I (Continuación)
Tabla I (Continuación)
np = no se probó
Los procedimientos específicos se describen en los siguientes ejemplos. Esos ejemplos se dan para ilustrar la invención y no deberán constituirse en limitantes de la invención como se expone en las reivindicaciones anexas.
EJEMPLO 1 Paso 1 5- (Hepta-O-acetil-ß-D-maltoßiloximetil) -2-metil-l- nitrobenceno
A 4.0 g (24 mmol) de alcohol 4-metil-3- nitrobencilico y 20.0 g (29 mmol) de acetobromo-a-maltosa en 60 L de CH3N02 se agregaron 6.15 g (24 mmol) de Hg(CN)2 y 6.91 g (19 mmol) de HgBr2. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se detuvo con NaCl saturado y se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se extrajo en CH2C12. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgS04) y se sometió a cromatografía instantánea (EtOAc/éter de petróleo 1:2 y 1:1). Se sometió nuevamente a cromatografía usando éter/éter de petróleo (3:1, a continuación 4:1, a continuación 100:0) para dar 7.97 g del compuesto del titulo como un sólido incoloro: XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.92 (s, 1 H) , 7.41 (d, 1 H) , 7.32 (d, 1 H) , 5.42 (d, 1 H), 5.36 (t, 1 H) , 5.25 (t, 1 H) , 5.06 (t, 1 H) , 4.8 -5.0 (m, 3 H), 4.65 (d, 1 H) , 4.62 (d, 1 H) , 4.54 (dd, 1 H) ,
4.2 - 4.3 (m, 2 H) , 3.9 - 4.1 (m, 3 H) , 3.65-3.71 (m, 1 H) , 2.60 (s, 3 H) , 2.16 (s, 3 H) , 2.11 (s, 3 H) , 2.04 (s, 3 H) ,
2.03 (s, 6 H) , 2.01 (s, 3 H) , y 2.00 ppm (s, 3 H) .
Paso 2 5- (Hepta-O-acetil-fl-D-maltosiloximetil) -2-metilfenila?nina
Procedimiento A: Una mezcla de 4.0 g (5.09 mmol) del 5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosil-oximetil) -2-metil-l-nitrobenceno preparada en el Ejemplo 1 y 8.00 g (35 mmol) de SnCl2*H20 en 100 mL de EtOAc se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se detuvo en NaHC03 saturado. Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla se diluyó con CH2C12 (200 mL) y se filtró a través de cloruro de metileno (CH2C12) . La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró. La cromatografía instantánea (Et0Ac/CH2Cl2, 1:5, a continuación 1:4, a continuación 1:2, a continuación 1:1) dio 3.42 g (rendimiento del 89%) del compuesto del titulo como una espuma incolora: ^-RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.01 (d, 1 H), 6.63 (s, 1 H) , 6.62 (d, 1 H) , 5.41 (d, 1 H) , 5.39 (t 1 H), 5.20 (t, 1 H) , 5.05 (t, 1 H) , 4.82 - 4.90 (m, 2 H), 4.75 (d, 1 H), 4.54 (d, 1 H) , 4.51 (d, 1 H) , 4.26 (dd, 2 H) , 3.95 - 4.01 (m, 3 H) , 3.63 - 3.67 (m, 1 H) , 2.17 (s, 6 H) , 2.11 (s, 3 H) , 2.03 (s, 6 H) , 2.00 (s, 3 H) , y 1.99 ppm (s, 6 H) .
Procedimiento B: Una solución de 31.1 g (39.6 mmol) del 5-(hepta-O-acetil-ß-D-maltosil-oximetil) -2-metil-l-nitrobenceno preparado en el paso 1 del Ejemplo 1 se hidrogenó a 50 psi sobre Pd/C al 10% (10.0 g) durante 1 h. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró para dar una espuma blanca. La trituración con agua dio 28.0 g (94%) del compuesto del titulo como un sólido blanco, pf 154-156°C.
EJEMPLO 2 Paso 1 5- (Hepta-O-acetil-fl-D-celobiosiloximetil) -2-metil-l- nitrobenceno El compuesto del titulo se preparó con un rendimiento del 47% por el procedimiento del paso 1 del Ejemplo 1 usando alcohol 4-metil-3-nitrobencilico y acetobromocelobiosa. La purificación se logró por cromatografía instantánea (EtOAc/éter de petróleo 1:2 a 1:1 a 2:1) XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.91 (s, 1 H) , 7.40 (d, 1 H) , 7.32 (d, 1 H) , 4.80 - 5.20 (m, 6 H) , 4.40 - 4.80 (m, 4 H) , 4.36 (dd, 1 H) , 4.02 - 4.13 (m, 2 H) , 3.81 (t, 1 H) , 3.60 -3.68 (m, 2 H) , 2.60 (s, 3 H) , 2.14 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.06 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H) , 2.02 (s, 3 H) , 2.01 (s, 3 H) , y 1.98 ppm (s, 3 H) .
Paso 2 5- (Hepta-O-acetil-ß-D-celobiosiloxim til) -2-metilfenilamina
El compuesto del titulo, pf 180 - 182°C, se preparó con un rendimiento del 62% a partir de 5- (hepta-O-acetil-ß-D-celobiosiloximetil) -2-metil-l-nitrobenceno usando el Procedimiento A del paso 2 del Ejemplo 1. La purificación se logró por cromatografía instantánea (EtOAc/éter de petróleo
1:1 a 2:1): -RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 6.86 (d, 1 H) , 6.48 (d, 1 H) , 6.36 (dd, 1 H) , 5.24 (t, 1 H) , 5.10 ( , 1 H) , 4.80 - 4.90 (m, 3 H) , 4.61 - 4.72 (m , 2 H) , 4.56 (d, 1 H) , 4.30 -4.31 (m, 2 H), .4.22 (dd, 1 H) , 4.08 (dd, 1 H) , 3.99 - 4.03 (m, 1 H) , 3.94 (dd, 1 H) , 3.73 - 3.81 (m, 2 H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.00 (s, 3 H) , 1.98 (s, 3 H) , 1.96 (s, 3 H), 1.95 (s, 3 H), 1.94 (s, 3 H) , y 1.91 ppm (s, 1 H) ; espectro de masas (+FAB) m/z 778. Anal. Caled, para C34H46NO?8: C, 53.97; H, 6.13; N, 1.85. Encontrado: C, 53.67; H, 5.92: N, 1.62.
EJEMPLO 3 Paso 1 5- (Hepta-O-acetil-fi-D-celobiosiloximetil) -2-cloro-l- nitrobenceno
El compuesto del titulo se preparó con un rendimiento del 45% por el procedimiento del paso 1 del Ejemplo 1 usando alcohol 4-cloro-3-nitrobencilico y acetobromocelobiosa. XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.82 (d 1 H) , 7.53 (d, 1 H) , 7.42 (dd. 1 H) , 4.80 - 5.20 (m, 5 H) , 4.73 (d, 1 H) , 4.51 - 4.66 ( , 4 H) , 4.30 - 4.40 (m, 1 H) , 4.03- 4.11 (m, 2 H) , 3.81 (t, 1 H) , 3.60 - 3.68 (m, 2 H) , 2.13 (s, 3 H) , 2.09 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H) , 2.03 (s, 3 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.01 (s, 3 H) , 1.99 (s, 3 H) , y 1.57 ppm (s, 3 H) .
Paso 2 5- (Hepta-O-acetil-ß-D-celobiosiloximetil) -2-clorofenilamina
El compuesto del titulo se preparó a partir de 5-(hepta-O-acetil-ß-D-celobiosiloximetil) -2-cloro-l-nitro-benceno con un rendimiento del 61% como un sólido por trituración con éter usando el Procedimiento A del paso 1 del Ejemplo 1. :H-RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.20 (d, 1 H) , 6.75 (s, 1 H) , 6.60 (d, 1 H) , 4.89 - 5.19 (m, 5 H) , 4.73 (d, 1 H) , 4.47 - 4.60 (m, 4 H) , 4.36 (dd, 1 H) , 4.02 - 4.13 (m, 2 H) , 3.80 (t, 1 H) , 3.55 - 3.67 (m, 2 H) , 2.14 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.03 (s, 3 H), 2.02 (s, 6 H) , 2.01 (s, 3 H) , y 2.00 ppm (s, 3 H) .
EJEMPLO 4 Paso 1 2- (Hepta-O-acetil-fi-D-celobiosiloximetil) -4-cloro-l- nitrobenceno
El compuesto del titulo se preparó con un rendimiento del 47% por el procedimiento del paso 1 del Ejemplo 1 usando alcohol 5-cloro-2-nitrobencílico y acetobromocelobiosa. La purificación parcial se logró usando cromatografía instantánea (CH2Cl2/EtOAc 6:1) y el producto se usó como tal en la siguiente reacción: XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.09 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H) , 7.43 (dd, 1 H) , 4.90 - 5.25
(m, 8 H) , 4.63 (d, 1 H) , 4.52 (d, 1 H) , 4.49 (d, 1 H) , 4.38
(dd, 1 H) , 4.03 - 4.16 (m, 3 H) , 3.79 (t, 1 H) , 3.60 - 3.68
(m, 2 H), 2.13 (s, 3 H) , 2.10 (s, 6 H) , 2.04 (s, 6 H) , 2.01 (s, 3 H), y 1.98 ppm (5, 3 H) .
Paso 2 2- (Hepta-O-acetil-fl-D-celobiosiloximetil) -4-clorofenilamina
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 55% a partir de 2- (hepta-O-acetil-ß-D-celobiosiloximetil) -5-cloro-l-nitrobenceno por el
Procedimiento A del paso 2 del Ejemplo 1. La purificación se logró por trituración con éter: ^-RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.11
(dd, 1 H) , 7.04 (d, 1 H) , 6.65 (d, 1 H) , 5.03 - 5.18 (m, 3 H) , 4.88 - 4.97 (m, 2 H) , 4.45 - 4.80 (m, 5 H) , 4.36 (dd, 1
H) , 4.02 - 4.13 (m, 2 H) 3.60 - 3.81 (m, 3 H) , 2.16 (s, 3 H) ,
2.08 (s, 3 H) , 2.04 (s, 3 H) , 2.01 (s, 6 H) , 2.00 (s, 3 H) , y
1.98 ppm (s, 3H) .
EJEMPLO 5 Paso 1 5- (Tetra-O-acetil-fi-D-glucopiranosiloximetil) -2-metil-l- nitrobenceno
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 54% por el procedimiento descrito en el paso
1 del Ejemplo 1 usando tetraacetato de bromuro de a-D-glucopiranosilo y alcohol 4-metil-3-nitrobencílico: rH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.92 (d, 1 H) , 7.43 (dd, 1 H) , 7.33 (d, 1 H) , 5.06 - 5.24 (m, 3 H) , 4.92 (d, 1 H) , 4.66 (d, 1 H) , 4.59 (d, 1 H) , 4.28 (dd, 1 H) , 4.18 (dd, 1 H) , 3.68 - 3.72 (m, 1 H) , 2.60 (s, 3 H) , 2.11 (s, 3 H) , 2.07 (s, 3 H) , 2.03 (s, 3 H) , y 2.01 ppm (s, 3 H) .
Paso 2 5- (Tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosiloximetil) -2- metilfenilamina
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 63% por el Procedimiento A del paso 2 del Ejemplo 1 a partir de 5- (tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosiloximetil) -2-metil-l-nitrobenceno y se purificó por trituración de la mezcla de reacción cruda con éter: 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.02 (d, 1 H) , 6.64 (s, 1 H) , 6.63 (d, 1 H), 5.02 - 5.17 (m, 3 H) , 4.79 (d, 1 H) , 4.50 - 4.55 (m, 2 H) , 4.29 (dd, 1 H) , 4.17 (dd, 1 H) , 3.64 - 3.68 (m, 1 H) , 2.18 (s, 3 H) , 2.11 (s, 3 H) , 2.02 (s, 3 H) , 2.01 (s, 3 H) , y 2.00 ppm (s, 3 H) .
EJEMPLO 6 Paso 1 3 , 5-Bis (hepta-O-acetil-fi-D-celobiosiloximetil) -1-nitrobenceno El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 42% por el procedimiento descrito en el paso
1 del Ejemplo 1 usando un equivalente de 5-nitro-m-xilen-a,a'-diol, dos equivalentes de acetobromocelobiosa, y dos equivalentes de todos los otros reactivos. La purificación se logró por cromatografía instantánea (EtOAc/CH2Cl2, 3:1) y trituración con éter: ^-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.10 (s, 2 H)
7.48 (s, 1 H), 4.88 - 5.30 (m, 12 H) , 4.68 (d, 2 H) , 4.52 - 4.59 (m, 6 H), 4.38 (dd, 2 H) , 4.00 - 4.13 (m, 4 H) , 3.82 (t, 2 H) , 3.58 - 3.68 (m, 4 H) , 2.13 (s, 6 H) , 2.08 (s, 6H) , 2.07
(s, 6 H), 2.03 (s, 12 H) , 2.01 (s, 6 H) , y 1.98 ppm (s, 6 H) .
Paso 2 3 ,5-Bis (hepta-O-acetil-ß-D-celobiosiloximetil) fenilamina
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 54% por el Procedimiento A del paso 2 del Ejemplo 1 usando 3, 5-bis- (hepta-O-acetil-ß-D-celobiosiloximetil) -1-nitrobenceno. La purificación se logró por cromatografía instantánea (EtOAc/éter de petróleo, 1:1): XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 6.73 (s amplio, 2 H) , 6.67 (s amplio, 1 H) , 5.03 - 5.30 (m, 6 H) , 4.97 (d, 2 H) , 4.91 (d, 2 H) , 4.75 (d, 2 H) , 4.49 - 4.61 (m, 6 H) , 4.37 (dd, 2 H) , 4.02 - 4.13 (m, 6 H) , 3.81 (t, 2 H) , 3.57 - 3.69 (m, 4 H) , 2.15 (s, 6 H) , 2.08 (s, 6 H) , 2.03 (s, 6 H) , 2.01 (s, 18 H) , y 1.98 ppm (s, 6 H) .
EJEMPLO 7 Paso 1 3,5-Bis (hepta-O-acetil-ft-D-lactosiloximetil) -1-nitrobenceno
El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito en el paso 1 del Ejemplo 1 usando un equivalente de 5-nitro-m-xilen-a,a'-diol, dos equivalentes de acetobromolactosa, y dos equivalentes de todos los otros reactivos. La purificación se logró inicialmente por cromatografía instantánea (EtOAc/CH2Cl2, (3:1)) y a continuación se sometió nuevamente a cromatografía primero con tolueno/EtOAc (1:1) y a continuación con EtOAc/CH2Cl2 (1:4 a 1:2) para dar el producto parcialmente puro, el cual se usó directamente en la siguiente reacción.
Paso 2 3,5-Bis(hepta-Q-acetil-ß-D-lactosiloximetil)fenilamina
El compuesto del título se preparó por el
Procedimiento A del paso 2 del Ejemplo 1 usando 3,5-bis- (hepta-O-acetil-ß-D-lactosiloximetil) -1-nitrobenceno . La purificación parcial se logró por cromatografía instantánea (CH2Cl2/EtOAc (2 : 1 a 1 : 2 ) ) y a continuación se sometió nuevamente a cromatografía (CH2Cl2/EtOAc ( 3 : 1 a 1 : 1 ) ) para dar el compuesto del título .
EJEMPLO 8 Paso 1 3 , 5-Bis (tetra-O-acetil-ft-D-glucosiloximetil) -1-nitrobenceno
El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito en el paso 1 del Ejemplo 1 usando un equivalente de 5-nitro-m-xilen-a,a'-diol, dos equivalentes de acetobromoglucosa, y dos equivalentes de todos los otros reactivos. La purificación se logró por cromatografía instantánea (EtOAc/CH2Cl2, (1:4 a 1:2) para dar un rendimiento del 29% del compuesto del título casi puro, el cual se usó sin mayor purificación.
Paso 2 3,5-Bis (tetra-O-asetil-ß-D-glusosiloximetil) fenilamina
El compuesto del título fue preparado por el Procedimiento A del Paso 2 del Ejemplo 1 usando 6.27 g de 3, 5-bis- (tetra-O-acetyl-ß-D-glucosiloximetil) -1-nitrobenceno.
La purificación se logró por cromatografía instantánea
(CH2Cl2/EtOAc (3:2)) para dar 2.00 g (rendimiento del 39%) del compuesto del título como un aceite amarillo: ^-RMN parcial (CDC13, 300 MHz) d 6.56 (s, 3H) , 5.0-5.2 (m, 6H) , 4.8 (d, 2H) , 4.4 - 4.6 (m, 4H) , 3.7 ppm (d amplio, 2H) .
EJEMPLO 9 Paso 1 3,5-Bis (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -1-nitrobenceno
El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito en el paso 1 del Ejemplo 1 usando 2.57 g (14.02 mmol; equivalente 1) de 5-nitro-m-xileno-a,a' -diol, dos equivalentes de acetobromomaltosa, y dos equivalentes de todos los otros reactivos, todo en CH3N02 (200 mL) . La purificación se logró por cromatografía instantánea
(EtOAc/CH2Cl2 (1:2 a 1:1). La recromatografía (Et20) dio 11.4 g (rendimiento del 57%) del compuesto del" tituló, el cual se dio en la siguiente reacción: 1H-RMN parcial (CDC13 300 MHz) d 8.11 (s, 2H), 7.49 (s, 1H) , 5.42 (d, 2H) , 5.36 (t, 2H) , 5.26 (t, 2H), 5.06 (t, 2H) , 4.21 - 4.29 (m, 4H) y 3.69 - 3.72 ppm (m, 2H) .
Paso 2 3,5-Bis (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) enilamina
El compuesto del título se preparo por el procedimiento A del Paso 2 del Ejemplo 1 usando 3,5-bis (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -1-nitrobenceno. La purificación se logró por cromatografía instantánea
(CH2Cl2/EtOAc (1:1)) para dar 4.43 g (rendimiento del 40%) del compuesto del título: XH-RMN parcial (CDC13, 300 MHz) d 6.57 (s, 3H) , 5.41 (d, 2H), 5.36 (t, 2H) , 5.23 (t, 2H) , 5.50 (t, 2H) , 4.75 (d, 2H), 4.26 (m, 4H) , y 3.65 - 3.69 ppm (m, 2H) .
EJEMPLO 10 Paso 1 Acido dodecandioico bis{ [5-(ß-D-celobiosiloximetil) -2- metilfenil]amida)
A una solución de 5- (hepta-O-acetil-ß-D-celobiosiloximetil) -2-metil-fenilamina (1.03 g, 1.36 mmol) y trietilamina (189 µL, 1.36 mmol) en THF (15 mL) se agregó dicloruro de odecandioilo (170 µL, 0.681 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se detuvo con MeOH, se diluyó con CH2C12, y a continuación se lavó con agua. La fase orgánica se seco (MgS04), se filtró , y se concentró para dar 1.157 g de un sólido incoloro. Este producto se disolvió en MeOH (25 mL) y se trato con 11.9 mL (11.9 mmol) de NaOH 1 N. Después de agitar a 50°C durante 5 h la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trato con 9.5 mL (9.5 mmol) de HCl 1 N. La recolección del sólido incoloro proporcionó el compuesto del título (566 mg, rendimiento del 75%) , pf >200°C: XH RMN parcial (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.25 (s, 2H) , 7.32
(s, 2H) , 7.16 (d, 2H) , 7.10 (d, 1H) , 4.77 (d, 2H) , 4.50 (d, 2H), 4.24 - 4.30 (dos dobletes, 2H) , 3.78 (d, 2H) , 3.69
(d, 2H), 3.63 (d amplio, 2H) , 2.99 (t, 2H) , 2.30 (t, 4H) , 1.58 (t amplio, 4H) , y 1.29 ppm (s amplio, 12H) ; 13C-RMN
(DMSO-d6, 100 MHz) d 171.1, 136.2, 135.5 131.1, 130.0, 124.8, 103.2, 101.7, 80.6, 76.8, 76.4, 75.0, 74.9, 73.3, 73.1, 70.0, 69.5, 61.0, 60.4, 35.7, 28.9, 28.8, 28.7, 25.3, y 17.6 ppm; espectro de masas (-BAR) ml: 1115 (M-H); IR (KBr) 3430 y 1660 cm"1. Anal. Calculado para C52H8oN2024 4 H20: C. 52.51: H, 7.46: N, 2.36. Encontrado: C, 52.53: H, 7.28; N, 2.27.
Paso 2 Sal Tetradecasódica de la ácido dodecandioico bis{ [2-metil-5- (hepta-O-sulfato-ß-D- celobiosiloximetil)fenil]amida Una solución de ácido dodecandioico bis{[5-(ß-D-celobiosiloximetil) -2-metil-fenil] amida} (391 mg, 0.350 mmol) y complejo de trióxido de azufre y trimetilamina (3.66 g, 26.3 mmol) en DMF (40 mL) se calentó a 70°C durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se hizo pasar a través de una columna de Sephadex G-10 (dos veces) . El intercambio catiónico se efectúo usando una columna fuertemente acida (forma Na) de Do ex 50 x 8 para dar 433 mg del compuesto del título: aH-RMN parcial (D20, 400 MHz) d 7.39 (d, 2H) , 7.36 (d, 2H) , 7.29 (s, 2H) , 4.94 (d, 2H) , 4.80 -4.90 (m, 4H), 4.59 (dd, 2H) , 2.49 (t, 4H) , 2.23 (s, 3H) , 2.30 - 2.40 (m, 4H) , y 1.30 - 1.50 ppm (m, 12H) ; 13C-RMN (D20, 100 MHz) d 176.8, 135.2, 134.9, 134.4, 130.9, 127.8, 127.1, 100.0, 99.1, 77.7, 77.4, 77.1, 74.4, 73.7, 73.5, 73.1, 70.7, 67.7, 66.6, 35.8, 28.5, 28.3, 25.5, y 16.9 ppm; espectro de masas (electrorrocío negativo) (m-zNa) /z 825.6 (M-3Na)3-, 613.5 (M-4Na)4-, y 486.2 (M-5Na)5-. Anal. Calculado para C52H66N2?66S?Na?4 14 H20: C, 17.83; H, 2.70; N, 0.80; S, 17.40. Encontrado: C, 17.96; H, 2.57; N, 0.72; S, 17.11.
EJEMPLO 11 Paso 1 N,N' -bis[5- (ß-ce obiosiloximetil) -2-metil enil] tereftalamida A 813 mg (1.08 mmol) de 5- (hepta-O-acetil-ß-D-celobiosiloximetil) -2-metilfenilamina en THF (20 mL) que contenía trietilamina (148 µL, 1.08 mmol) se agregó cloruro de tereftaloilo (109 mg, 0.538 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se detuvo con MeOH, se diluyó con CH2C12 y se lavó con agua. El secado (MgS04) y concentración dio el producto crudo, el cual se diluyó con MeOH (25 mL) y se trato con 8.7 mL (8.7 mmol) de NaOH 1 N. Después de agitar a 50°C durante 3 h, la suspensión se filtró para proporcionar 512 mg de (89%) rendimiento del compuesto del título como un sólido incoloro, pf.> 210°C: XH (DMSO-d6; 400 MHz) d 10.07 (s, 2H) , 8.10 (s, 4H), 7.35 (s, 2H), 7.26 (d, 2H) , 7.22 (d, 2H) , 5.22-5.24 (m, 4H), 5.01 (d, 2H) , 4.99(d, 2H) , 4.82(d, 2H) , 4.68 (d, 2H) , 4.54 - 4.64 (m, 6H) , 4.32 (d, 2H) , 4.25 (d, 2H) , 3.75 - 3.80 (d, 2H), 3.63-3.77 (m, 4H) , 3.37 - 3.41 (m, 2H) , 2.97 - 3.19
(m, 10H), y 2.23 ppm (s, 6H) ; 13C-RMN (DMSO-d6; 100 MHz) d 164.6, 137.0, 136.0, 135.9, 133.0, 130.1, 127.7, 126.0, 125.6, 103.2, 101.8, 80.6, 76.8, 76.4, 75.1, 74.9, 73.3, 73.2, 70.0, 69.3, 61.0, 60.4, y 17.7 ppm; espectro de masas m/z 1052, 889, y 725. Anal. Calculado para C48H6N2024: C, 54.75; H, 6.13; N, 2.66. Encontrado: C, 55.54, H. 6.33; N, 2.57.
Paso 2 Sal Tetradecasódica de la N,N' -bis[5- (hepta-O-sulfato-ß-D- celobiosuloximetil) -2-metilfenil] tereftalamida
Una mezcla de N,N'bis [5- (ß-celobiosiloximetil) -2-metilfenil] -tereftalamida (321 mg, 0.305 mmol) y complejo de trióxido de azufre y trimetilamina (3.06 g, 22.0 mmol) en DMF
(25 mL) se agitó a 70°C durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró y se hizo pasar a través de una columna de Sephadex G-10. El análisis por 1H-RMN mostró una sulfación completa. El producto se sometió nuevamente a sulfación con 3.06 g (22.0 mmol) de complejo de trióxido de azufre y trimetilamina en 25 mL de DMF a 70°C durante 5 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, se hizo pasar a través de una columna de Sephadex G-10. El intercambio catiónico usando una columna de Dowex (50 x 8; fuertemente acida, forma Na) proporcionó 469 mg (rendimiento del 62%) del compuesto del título, pf.
178°C (descomposición): XH-RMN parcial (D20; 400 MHz) d 8.11 (s, 4H) , 7.40 - 7.50 (m, 6H) , 4.98 (d, 2H) , 4.95 (d, 2H) , y 2.32 ppm (s, 6H) ; 13C-RMN (D20; 100 MHz) d 169.5, 136.9, 135.4, 135.2, 134.3, 131.0, 128.1, 128.0, 127.0, 100.0, 99.1, 77.7, 77.4, 77.3, 77.1, 74.4, 73.7, 73.4, 73.1, 70.7, 67.7, 66.7, y 16.8 ppm. Anal. Calculado para CßH5oN2066Si4Na_4 • 10H2O:
C, 20.58; H, 2.51; N, 1.00; S, 17.17. Encontrado: C, 20.21, H, 2.84; N, 0.96; S, 17.34.
EJEMPLO 12 Paso 1 Acido bifenil-4,4' -dicarboxilico bis{5-(ß-D- celobiosiloximßtil)-2-metilfenillamida)
A una solución de 887 mg (1.18 mmol) de 5- (hepta-0- acetil-ß— D-celobiosiloximetil) -2-metilfenilamina y 162 µL
(1.18 mmol) de trietilamina en THF (20 mL) se agregaron 164 mg (0.588 mmol) de cloruro del ácido bifenil 4,4'- dicarboxílico. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla de reacción se detuvo con MeOH, se diluyó con CH2C12 y se lavó con agua. La fase orgánica se seco
(MgS04) , se filtró, y concentró hasta un sólido incoloro • (1,01 g) . Una solución del material crudo (985 mg, 0.574 mmol) en MeOH (25 mL) que contenía 9.18 mL (9.18 mmol) de
NaOH 1 N se agitó durante 3 h a 50°C. La mezcla de reacción se enfrió, y el compuesto del título se recolectó como un polvo blanco (444 mg, rendimiento del 69%) : XH-RMN parcial
(DMSO-d6; 300 MHz) d 10.01 (s, 2H) , 8.13 (d, 4H) , 7.94 (d,
4H) , 7.37 (s, 2H) , 7.28 (d, 2H) , 7.23 (d, 2H) , 5.24 (d, 2H) ,
.00 (q, 2H) , 4.84 (d, 2H) , 4.56 - 4.69 (m, 4H) , 4.33 (d, 2H), 4.27 (d, 2H) , y 2.25 ppm (s, 3H) .
Paso 2 Sal decatetrasódica de la ácido bifeni1-4,4' -dicarboxilico bis{ [5- (hepta-O-sulfato-ß-B-D-celobiosilioximetil) -2- metilfenillamida)
Una solución de 437 mg (0.387 mmol) de ácido bifenil-4, 4' -dicarboxílico bis { [5-ß-D-celobiosiloximetil) -2- etilfenil] amida} y 3.85 g (27.7 mmol) de complejo de trióxido de azufre y trimetilamina en DMF (25 mL) se agitó a 70°C durante 5 días. La mezcla de reacción se detuvo con agua y se concentró al vacío . El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y se hizo pasar a través de una columna de Sephadex G-10. El intercambio catiónico se efectúo usando resina Dowex 50 x 8 fuertemente acida (forma Na) para proporcionar, después del secado azeotrópico con tolueno, 742 mg (rendimiento del 75%) del compuesto del título, pf 17°C (descomposición) : XH-RMN parcial (D20; 400 MHz) d 8.09 (d, 4H), 7.97 (d, 4H) , 7.40 (m, 6H) , 4.98 (d, 2H), 4.94 (d, 2H) , 4.63 - 4.68 (m, 4H) , 4.56 (dd, 2H) , 4.41 (dd, 2H) , 4.30 - 4.37 (m, 6H) , 4.17 - 4.23 (m, 4H) , 3.99 -4.05 (m, 4H), y 2.31 ppm (s, 6H) ; 13C-RMN (D20; 100 MHz) d 169.7, 143.2, 135.3, 135.2, 134.4, 132.8, 130.9, 128.1, 128.0, 127.4, 127.0, 99.9, 98.9, 77.6, 77.3, 77.2, 77.0, 74.2, 73.6, 73.3, 73.0, 70.6, 67.6, 66.6, y 16.7 ppm. Anal.
Calculado para C59H54N2066Si4Na?4 14 H20 : C, 21 . 97 ; H, 2 . 80 ; N 0 . 95 ; S , 16.29. Encontrado : C, 21 . 77 ; H, 2 . 90 ; N, 0. 95; S, 13 . 66.
Ejemplo 13 Paso 1 N,N' -bis [5- (ß-D-celobiosiloximeti ) -2-metilfenil] isoftalamida
Una solución de 887 mg (1.18 mmol) de 5- (hepta-O- acetil-ß-D-celobiosiloximetil) -2-metilfenilamina en THF (20 mL) que contenía trimetilamina • (162 µL, 1.18 rrutiol) se agregó dicloruro de isoftaloilo (119 mg, 0.58.7 mmol). .Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla -dé
'reacción se detuvo con MeOH', se diluyó con CH2C12, y se lavó con agua. La fase orgánica se seco (MgS?4) y se concentró para dar 1.00 g de un sólido incoloro. Una. solución del producto crudo en MeOH (25 mL) que contenía 9.76 mL (9.76 mmol) en NaOH 1 N se agitó a 50°C durante 3 h. El sólido resultante se recolectó y se secó azeotrópicamente sobre tolueno para dar 355 mg (rendimiento del 55%) del compuesto del título como un polvo incoloro, pf 200-203°C: ^-RMN parcial (DMS0-d6; 400 MHz) d 10.09 (s, 2H) , 8.54 (s, 1H) , 8.15 (d, 2H), 7.68 (t, 1H) , 7.34 (s, 2H) , 7.26 (d, 2H) , 7.21 (d, 2H), 5.24 (t, 4H), 5.01 (dd, 2H) , 4.82 (d, 2H) , 4.69 (s, 2H), 4'.54 - 4.69 (m, 4H) , 4.32 (d, 2H) , 4.25 (d, 2H) , 3.76 -3.80 (m, 2H) , 3.63 - 3.69 (m, 4H) , y 2.24 ppm (s, 6H) ; 13C-RMN (DMSO-d6; 100 MHz) d 164.9, 136.1, 135.9, 134.8, 133.0, 130.5, 130.1, 128.6, 127.1, 125.9, 125.6, 103.2, 101.8, 80.6, 76.8, 76.4, 75.1, 74.9, 73.3, 73.2, 70.0, 69.4, 61.0, 60.4, y 17.7 ppm; espectro de masas (-BAR) m/z 1051, 727, y 889. Anal. Calculado para C48H64N2024 3 H20: C, 52.08; H, 6.37; N, 2.53. Encontrado: C, 51.89; H, 6.31; N, 2.26.
Paso 2 Sal tetradecasódica de la N,N' - bis[5-(hepta-Q-sulfato-ß-D- celobiosiloximetil) -2-metilfenil] isoftalamida
Una solución de N,N'-bis [5- (ß-D-celoboisiloximetil) -2-metilfenil] -isoftalamida (180 mg, 0.171 mmol) y 1.79 g (11.98 mmol) de complejo de trióxido de azufre y trimetilamina en DMF (25 mL) se agitó a 70°C durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró y a continuación se purificó usando una columna de Sephadex G-10 con elución con agua. El intercambio catiónico se efectuó con una columna de resina Dowex 50 x 8 fuertemente acida (forma Na) con "elacion con agua. La remoción del agua al vacío y el secado azeotrópico con tolueno dio 358 mg (rendimiento del 84%) del compuesto del título como un sólido incoloro, pf 171°C
(descomposición): XH-RMN parcial (D20, 400 MHz) d 8.43 (s, 2H) , 8.21 (dd, 2H), 7.78 (t, 1H) , 7.40 - 7.50 (m, 6H) , 4.97 (d, 2H) 4.94 (d, 2H), 4. 56 (dd, 2H) , y 2.30 ppm (s, 6H) ; 13C-RMN (D20; 100 MHz) d 169.2, 135.3, 135.1, 134.3, 134.0, 131.0, 130.9, 129.3, 128.0, 126.9, 126.5, 99.9, 99.0, 135. 5, 77.3, 77.2, 77.0, 74.3, 73.6, 73.3, 73.0, 70.6, 67.6, 66.6, y 16.7 ppm. Anal. Calculado para C48Ho 2066Si4Nai4.14 H20.Na2SO4: C, 19.12, H, 2.61; N, 0.93; S, 17.01. Encontrado: C, 18.97; H, 2.45; N, 0.94; S, 15.68.
EJEMPLO 14 Paso 1 Acido Decandioico bis{ [3,5-bis (ß-D- celobiosiloximetil) fenillamida)
A una solución de 3, 5-bis (hepta-O-acetil-ß-D- celobiosiloximetil) -fenilamina (817 mg, 0.588 mmol) y trietilamina (82 µL, 0.59 mmol) in THF (25 ml) se agregaron 74 µL (0.295 mmol) de dicloruro de dodecandioilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min, se detuvo con MeOH, se diluyó con CH2C12, y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgS0) y se concentró hasta un sólido en color (834 mg, rendimiento del 95%) . El producto crudo se disolvió en MeOH (25 mL) y se trató con 8.4 ml (8.4 mmol) of NaOH I N. Después de agitar a 50°C durante 2 h, la mezcla de reacción se detuvo a temperatura ambiente con 7.84 ml de HCl 1 N, se concentró y se purificó por cromatografía en columna en fase invertida (RP silica 60) usando elución con MeOH/H20 (1:1). La recromatografía usando MeOH/H20 (2:3) proporcionó 438 mg (rendimiento del 87%) del compuesto del título como un sólido incoloro: *H-RMN parcial (D20; 400 MHz) d 7.45 (s, 4 H), 7.26 (s, 2 H) , 4.64 (d, 4 H) , 4.47 (t, 8 H) , 3.80 (dd, 4 H) , 3.71 (dd, 4 H) , 2.30 (t amplio, 4 H) , 1.55 (t, 4 H) , y 1.17 ppm (m amplio, 12 H) ; 13C-RMN (D20; 100 MHz) d 175.1, 138.1, 137.7, 124.4, 120.3, 102.5, 101.3, 78.7, 75.9, 75.5, 74.7, 74.3, 73.1, 72.8, 70.8, 69.4, 60.5, 60.0, 36.6, 28.7, 28.6, 28.5, y 25.3 ppm. Anal. Caled, para C76Hi2oH2046-10 H20: C, 46.15; H, 7.13; N, 1.42. Encontrado: C, 45.91; H, 6.82; N, -1.41.
Paso 2 Sal Octacosasódica de la Acido Decandioico bis{ [3,5- bis (hepta-O-sulfato-ß-D-celobiosiloximetil) fenil]amida)
Una solución de ácido decandioico bis{ [3, 5-bis (ß-celobiosiloximetil) fenil] amida} (177 mg, 98.4 mmol) y complejo de trióxido de azufre (1.97 g, 14.2 mmol) en DMF (25 ml) se agitó a 70°C durante 25 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía con Sephadex G-10 usando elución con agua. El intercambio catiónico usando una columna de resina Dowex 50 x 8 fuertemente ácido (forma Na) proporcionó 292 mg (rendimiento del 64%) después del secado azeotrópico con tolueno: XH-RMN parcial (D20; 400 MHz) d 7.55
(s, 4 H) , 7.35 (s, 2 H) , 4.96 - 4.98 (m, 8 H) , 2.45 (t amplio, 4 H) , 1.40 - 1.60 (t amplio, 4 H) , y 1.36 - 1.41 ppm
(m amplio, 12 H) ; 13C-RMN (D20; 100 MHz) d 176.1, 138.0, 137.1, 124.5, 121.0, 99.9, 99.6, 17.6, 77.43, 77.39, 77.0, 74.3, 73.4, 72.9, 70.9, 67.6, 66.3, 36.5, 28.7, 28.5, y 25.3 ppm. Anal. Caled. Para C76H92N2O30 • 3 Na2S04-28 H20: C, 16.34; H, 2.67; N. 0.50; S, 17.8. Encontrado: C, 16.25; H, 2.63; H, 0.59; S, 17.07.
EJEMPLO 15 Paso 1 Acido bifeni1-4,4 '-dicarboxilico bia{ [3,5-bis (ß-D- celobiosiloximetil) fenillamida)
A una solución de 3, 5-bis (hepta-O-acetil-ß-D-celobiosiloximetil) -fenilamina (817 mg, 0.588 mmol) y trietilamina (86 µL, 0.62 mmol) in THF (25 ml) se agregó dicloruro del ácido 4, 4-bifenildicarboxílico (86 mg, 0.309 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se detuvo con MeOH, se diluyó con CH2C12, y se lavó con H20. La mezcla de reacción se secó (MgS04) y se concentró para dar 921 mg del producto crudo, el cual se disolvió en MeOH (20 mL) y se trató con 9.3 L de NaOH ÍN. Después de agitar a 50°C durante 4 h, se agregaron 8.6 mL (8.6 mmol) de HCl 1 N a la mezcla de reacción fría, la recolección del sólido proporcionó 482 mg (rendimiento del 86%) del compuesto del título. XH-RMN parcial (DMS0-d6; 400 MHz) d 10.40 (s, 2 H) , 8.11 (d, 4 H) , 7.93 (d, 4 H) , 7.74 (s, 4 H) , 7.18 (s, 2 H) , 4.86 (d, 4 H) , 4.56 (d, 4 H) , 4.35 (d, 4 H) , 4.27 (d, 4 H), 3.80 (d, 4 H) , y 2.97 - 3.07 ppm (m, 4 H) ;
13C-RMN (DMSO-de, 100 MHz) d 165.0, 142.0, 138.9, 138.2, 134.1, 128.5, 126.9, 122.8, 119.3, 103.2, 102.0, 80.5, 76.8, 76.5, 75.1, 75.0, 73.3, 73.2, 70.02, 69.96, 61.0, y 60.4 ppm; IR (KBr) 1650 cm"1. Anal. Caled. Para C78H?08N2?46- 10 H20: C, 47.08; H, 6.48; N, 1.41. Encontrado; C 46.64; H, 6.22; N, 1.62.
Paso 2 Sal Octacosasódica de la Acido bifeni1-4,4 '-dicarboxilico bis{ [3,5-bis (hepta-O-sulfato-fi-D-, 41*"» celobiosiloximetil) fenil] amida)
Una solución de 338 mg (0.187 mmol) de ácido bifenil-4, 4 ' -dicarboxílico bis{ [3, 5-bis (ß-D-celobiosiloximetil) -fenil] amida} y 3.64 g (26.1 mmol) de complejo de trióxido de azufre y trimetilamina en DMF (25 ml) se agitó a 70°C durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se detuvo con agua y se concentró. La purificación se logró con uan columna de Sephadex G-10 (elución con H20) . El intercambio catiónico se efectuó haciendo pasar una solución acuosa del producto a través de una columna de resina Dowex 50 x 8 fuertemente acida (forma Na) . La remoción del solvente y el secado azeotrópico con tolueno dio 765 mg (rendimiento del 88%) del compuesto del título como un sólido blanco mate p.f. 180°C (con descomposición) : H-RMN parcial (D20; 400 MHz) d 8.08 (d, 4H) , 7.97 (d, 4H), 7.70 (s, 4H) , 7.39 (s, 2H) , 5.02 (d, 4H) , 4.98 (d, 4H), 4.15 - 4.23 (m, 8H) , y 4.00 ppm (m, 8H) ; 13C-RMN
(D20, 100 MHz) d 169.2, 143.3, 138.2, 137.3, 133.5, 128.3,
127.5, 125.0, 121.8, 100.0, 99.7, 77.7, 77.54, 77.51, 77.1, 74.4, 73.5, 73.0, 71.0, 67,7, y 66.4 ppm: espectro de masas
(electroscopia) (m-zNa)/z 401.3 (m - UNa)11", 443.7 (m - 10Na)10", 495.6 (m - 9Na)9", 560.4 (m - 8Na)ß", y 643.7 (m - 7Na)7". Anal. Calculado para C78H8oN2O?3oS28.2 Na2S04.28H20: C, 17.17, H, 2.51; N, 0.51; S, 16.46. Calculado: C, 17.06; H,
211; N, 0.55; S, 12.04.
EJEMPLO 16 Paso 1 Acido bifßnil-4,4 '-dicarboxilico Bis{ [3,5-bis(hepta-0-acetil- ß-D-lactosiloximetil) fenil]amida)
A una solución de 3, 5-bis (hepta-O-acetil-ß-D-lactosiloximetil) fenilamina (1.05 g, 0.757 mmol) y trietilamina (105 µL, 0.757 mmol) en THF (20 mL) se agregó cloruro del ácido 4, -bifenildicarboxílico (106 mg, 0.378 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se detuvo con MeOH, se diluyó con
CH2C12, y se lavó con H20. La mezcla de reacción se secó
(MgS04), se concentró, y se purificó por trituración a partir de CH2C12/Et20 para dar 984 mg (rendimiento del 87%) del compuesto del título como un sólido incoloro, pf 163 - 167°C:
XH (CDC13; 400 MHz) 8 8.62 (s, 2H) , 8.05 (d, 4H) , 7.74 (d, 4H), 7.66 (s, 4H), 6.93 (s, 2H) , 5.33 ?d, 2H) , 5.17 (t, 2H) , 5.07 - 5.12 (m, 2H) , 4.91 - 4.97 (m, 4H) , 4.79 (d, 2H) , 4.62 - 4.66 (m, 4H), 4.57 (d, 2H) , 4.51 (d, 2H) , 4.03 - 4.15 ( , 6H), 3.80 - 3.88 ( , 4H) , 3.62 (de, 2H) , 2.13 (s, 12H) , 2.10 (s, 12H), 2.03 (s, 24H), 2.02 (12H) , y 1.95 ppm (s, 12H) ; espectro de masas (electrorrocío, aducto Ca2+) m/z 1513.2 (m + Ca)2+. Anal. Calculado para C?34H?64N207.1 H20: C, 53. 56; H, 5.57; N, 0.93. Encontrado: C, 53.25; H, 5.55; N, 1.06.
Paso 2 Sal octacosasódica de la ácido bifeni1-4,4 '-dicarboxilico bisff3,5-bis (hepta-O-sulfato-ß-D-lactosiloximetil) fenil]amida>
Una solución de 871 mg (0.292 mmol) de ácido bifenil-4, 4 ' -dicarboxílico bis{[3, 5-bis (hepta-O-acetil-ß-D-lactosiloximetil) feniljamida} en MeOH (15 mL) que contenía 8.75 mL de NaOH 1 N (8.75 mmol) se agitó a 50°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se detuvo con 8.16 mL (8.16 mmol) de HCl 1 N. El sólido resultante se recolectó y se secó azeotrópicamente con tolueno: 13C-RMN (DMSO-d6; 100 MHz) d 164.9, 141.9, 138.9, 138.2, 134.1, 128.4, 126.8, 119.2, 103.8, 101.9, 80.7, 75.5, 74.99, 74.96, 73.3, 73.2, 70.6, 69.9, 68.0, 60.5, y 60.3 ppm. Una solución de 396 mg (0.219 mmol) de ácido bifenil-4, 4 '-dicarboxílico bis{[3, 5-bis- (ß-D-lactosiloxi-metil) fenil]amida} y 4.26 g (30.6 mmol) de complejo de trióxido de azufre y trimetilamina en DMF (20 mL) se agitó a 70°C durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se detuvo con H20 destilada, y se concentró. El residuo se purificó haciéndolo pasar a través de una columna de Sephadex G-10 (elución con H20) . El intercambio catiónico se efectuó haciendo pasar una solución acuosa del producto a través de una columna de resina Dowex 50 x 8 fuertemente acida (forma Na) . La remoción del solvente y el secado azeotrópico con tolueno dio 664 mg (65%) de un sólido blanco brillante, pf 149°C (con descomposición) : 13C-RMN (D20; 100 MHz) d 169.1, 143.1, 138.1, 137.3, 133.4, 128.2, 127.4, 124.9, 121.7, 100.9, 99.4, 77.6, 77.0, 75.8, 75.3, 75.05, 75.00, 73.0, 71.1, y 66.34 ppm; espectro de masas (electrorrocío) (m-zNa) /z 643.7 (m - 7 Na)7", 754.8 (m -6 Na)6" y 910.4 (m - 5 Na)5". Análisis Calculado para C78H8oN2013oS28Na28 • 28 H20: C, 18.12; H, 2.65; N, 0.54; S, 17.36. Encontrado: C 18.06; H, 2.67; N, 0.50; S, 14.75. (El RMN y electroforesis por capilaridad mostraron un componente principal y varios componentes menores; el análisis del espectro de masas indica productos de 20 - 28 sulfatos) .
EJEMPLO 17
Paso 1 Acido bifenil- ,4' -dicarboxilico bisf[3,5-bis(tßtra-0-acßtil- ß-D-qlucosiloximetil) fenillamida)
A una solución de 3, 5-bis (tetra-O-acetil-ß-D-glucosíloximetil) fenilamina (996 mg, 1.22 mmol) y trietilamina (160 µL, 1.22 mmol) en THF (5 L) se agregó cloruro del ácido 4, 4'-bifenildicarboxílico (171 mg, 0.612 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla de reacción se detuvo con MeOH, se diluyó con
CH2C12, y se lavó con H20. La mezcla de reacción se secó
(MgS04) , se concentró, y se purificó por trituración con CH2C12/Et20 para dar 984 mg (rendimiento del 87%) del compuesto del título como un sólido incoloro, pf 125 - 130
°C: lE (CDC13: 400 MHz) d 8.42 (s, 12 H) , 8.04 (d, 4 H) , 7.75
(d, 4 H) , 7.66 (s, 4 H) , 6.98 (s, 2 H) , 5.03 -5.22 (m, 12 H) ,
4.85 (d, 4 H) , 4.67 (d, 4 H) , 4.61 (d, 4 H) , 4.22 - 4.32 (m, 8 H) , 3.72 (de, 4 H) , 2.06 (s, 12 H) , 2.024 (s, 12 H) , 2.019
12 H) , y 1.99 ppm (s, 12 H) ; masa específica ((-)-BAR), m/z
1159 (M-H) . Análisis Calculado Para C54H6ßN2026 - 6H20 : C, 51 .10;
H, 6.35; N, 2.21. Encontrado: C, 51.01; H, 6.09; N, 2.25.
Paso 2 Acido bifenil-4,4' -dicarboxilico bis{[3,5-bis (ß-D- glucosiloximetil) fenillamida)
Una solución de 575 mg (0.495 mmol) de ácido bifenil-4, 4 '-dicarboxílico bis{[3, 5-bis (tetra-O-acetil-ß-D-glucosiloxi-metil) fenil]amida} y 8.91 mL (8.9 mmol) de NaOH 1 N en MeOH (15 mL) se agitó a 50°C durante 4 h. La mezcla de reacción se detuvo con HCl 1 N (7.9 mL) y se purificó por cromatografía con Sephadex G-10 (elución con H20) . La remoción del H20 al vacío dio 144 mg (rendimiento del 25%) del compuesto del título, pf 160°C (con descomposición) : XH (D20; 400 MHz) d 7.38 (d, 4 H) , 7.20 (s, 4 H) , 7.16 (d, 4 H) , 7.07 (s, 2 H) , 4.72 (d, 4 H), 4.47 (d, 4 H) , 4.38 (d. 4 H) , 3.88 (d, 4 H) , 3.69 (dd, 4 H) , y 3.27 - 3.44 ppm (m, 16 H) ; 13C-RMN (D20; 100 MHz) d 166.3, 141.6, 137.6, 137.2, 131.7, 127.5, 126.3, 124.0, 120.1, 101.5, 75.7, 75.6, 73.0, 70.7, 69.5, y 60.6 ppm; espectro de masas ((-)-BAR) m/z 1159.4 (M - H) , 997.3, 981.3, y 699.2. Análisis Calculado para C54H68N2026- 6H20: C, 51.10; H, 6.35; N, 2.21. Encontrado: C, 51.01; H, 6.09; N, 2.25.
Paso 3 Sal hexadecasódica de la ácido bifeni1-4,4 '-dicarboxilico bisff3 , 5-bis (tetra-O-sulfato-ß-D-glucosiloxim til) feni11 amida)
Una solución de 92 mg (0.079 mmol) de ácido bifenil-4, 4 ' -dicarboxílico bis{[3, 5-bis (ß-D-glucosiloxi-metil) fenil]amida} y 450 mg (6.83 mmol) de complejo de trióxido de azufre y trimetilamina en DMF (15 mL) se agitó a 70°C durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se detuvo con H20 destilada, y se concentró. El residuo se purificó haciéndolo pasar a través de una columna de Sephadex G-10 (elución con H20) . El intercambio catiónico se efectuó haciendo pasar una solución acuosa del producto a través de una columna de resina Dowex 50 x 8 fuertemente acida (forma Na) . La remoción del solvente y el secado azeotrópico con tolueno dio 161 mg (73%) de un sólido blanco brillante, pf 172°C (con descomposición) : 1H-RMN (D20; 400 MHz) d 8.10 (dd, 4 H) , 7.97 (dd, 4 H) , 7.71 (s, 4 H) , 7.40 (s, 2 H), 5.05 (d, 4 H) , 5.01 (dd, 4 H) , 4.89 (d, 4 H) , 4.47 - 4.60 (m, 12 H) , 4.28 (dt, 4 H) , y 4.19 - 4.22 ppm (m, 4 H) ; 13C-RMN (D20; 100 MHz) d 169.1, 143.1, 138.0, 137.3, 133.4, 128.2, 127.3, 125.0, 121.8, 99.3, 76.0, 75.7, 73.4, 72.5, 70.8, y 67.7 ppm. Análisis Calculado para C54H52N2074Si6N16-16H20: C, 21.01; H, 2.75; N, 0.91; S, 16.65, Encontrado: C, 20.93; H, 2.78; N, 0.77; S 16.86. La electroforesis por capilaridad mostró una pureza que excede del 91%.
EJEMPLO 18
" Paso 1 Acido bifenil-4 ,4 ' -dicarboxilico bis [3 ,5-bis (hepta-O-acetil- ß-D-maltosiloximetil) fenillamida) A una solución de 3, 5-bis (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) fenilamina (1.07 g, 0.769 mmol) y trietilamina (101 µL, 0.769 mmol) en THF (20 mL) se agregó dicloruro del ácido 4, 4 '-bifenildicarboxílico (107 mg, 0.385 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla de reacción se detuvo con MeOH, se diluyó con CH2C12, y se lavó con H20. La mezcla de reacción se secó (MgS0) y se concentró para dar 1.10 g (rendimiento del 96%) del compuesto del título como un sólido incoloro, pf 139 -144°C: *H-RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.66 (s amplio, 2 H) , 8.03 (d, 4
H) , 7.72 (d, 4 H), 7.67 (s, 4 H) , 6.93 (s, 2 H) , 5.39 (d, 4
H) , 5.32 (t, 4 H) , 5.20 (t, 4 H) , 5.02 (t, 4 H) , 4.76 - 4.86
(m, 12 H) , 4.57 - 4.66 (m, 12 H) , 4.20 - 4.25 (m, 8 H) , 3.93
- 4.04 (m, 12 H) , 3.6 - 3.7 (m, 4 H) , 2.09 (s, 12 H) , 2.06 (s, 12 H) , 1.99 (s, 12 H) , 1.98 (s, 12 H) , 1.97 (s, 12 H) ,
1.96 (s, 12 H), y 1.95 ppm (s, 12 H) ; IR (KBr) 1745 cm"1. Análisis Calculado para C134H?64N207 : C, 53.89; H, 5.53; N, 0.94. Encontrado: C, 53.49; H, 5.55; N, 0.94.
Paso 2 Acido bifenil-4,4 '-dicarboxílico bisff3,5-bis (ß-D- maltosiloximetil) fenillamida} Una solución de 973 mg (0.326 mmol) de ácido bifenil-4, ' -dicarboxílico bisf[3, 5-bis (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) fenil]amida} y 9.77 mL (9.77 mmol) de NaOH 1 N en MeOH (15 mL) se agitó a 50°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se detuvo con HCl
1 N (9.12 mL) , se concentró, y se purificó por cromatografía sobre Sephadex G-10 (elución con H20) . La remoción del H20 al vacío dio 494 mg (rendimiento del 75%) del compuesto del título, pf >200°C: LH-RMN (D20, 400 MHz) d 7.54 (s, 4 H) , 7.33
(s, 4 H) , 7.23 - 7.27 (amplio, 4 H) , 7.15 (s, 2 H) , 5.32 (s,
4 H) , 4.51 - 4.20 (d amplio 4 H) , 4.39 (d, 4 H) , 3.50 - 3.90
(m, 36 H), y 3.30 - 3.45 ppm (m, 12 H) ; 13C-RMN (D20; 100
MHz) d 166.3, 141/7, 137.8, 137.3, 132.0, 127.7, 126.5, 124.1, 120.1, 101.3, 99.9, 77.4, 75.9, 74.4, 72.8, 72.6, 71.6,
70.6, 69.1, 60.6, y 60.3 ppm. Análisis Calculado para C78H?o8N2?46-8H20: C, 48.85; H, 6.31; N, 1.46. Encontrado: C, 48.48; H, 6.28; N, 1.58.
Paso 3 Sal octacosasódica de la ácido bifenil-4,4 '-dicarboxilico bisff3,5-bis (hepta-O-sulfato-ß-D-maltosiloximetil) feni11 amida) Una solución de 315 mg (0.174 mmol) de ácido bifenil-4, 4 '-dicarboxílico bis{[3, 5-bis (ß-D-maltosiloxi-metil) fenil]amida} y 3.58 g (25.7 mmol) de complejo de trióxido de azufre y trimetilamina en DMF (15 mL) se agitó a 70°C durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se detuvo con H20 destilada, y se concentró. El residuo se purificó haciéndolo pasar a través de una columna de Sephadex G-10 (elución con H20) . El intercambio catiónico se efectuó haciendo pasar una solución acuosa del producto a través de una columna de resina Dowex 50 x 8 fuertemente acida (forma Na) . La remoción del solvente y el secado azeotrópico con tolueno dio 609 mg (75%) de un sólido blanco mate, pf 178°C (con descomposición) : 1H-RMN (D20; 400 MHz) d 8.06 (d, 4 H) , 7.94 (d, 4 H) , 7.69 (s, 4 H) , 7.36 (s, 2 H) , 5.58 (d, 4 H) , 5.06 (d, 4 H) , 5.02 (d, 4 H) , 4.7 - 4.9 (m, 12 H) , 4.58 - 4.61 (m, 8 H) , 4.49 (dd, 4 H) ,
4.12 - 4.46 ppm (m, 28 H) ; 13C-RMN (D20; 100 MHz) d 169.1,
143.1, 138.0, 137.3, 133.4, 128.2, 127.4, 124.9, 121.7, 99.3, 94.1, 77.1, 76.0, 74.8, 73.2, 73.1, 72.3, 71.8, 70.5, 69.9, 67.5, y 66.0 ppm; espectro de masas (electrorrocio) (m-zNa)/z
1143.7 (m-4 Na)4", 910.4 (m-5 Na)5", 754.8 (m-6 Na6"), 643.7 (m 7 Na7"), 560.4 (m- 8 Na)8". Análisis Calculado para C78H80N2013oS28Na28-28H20: C, 18.12; H, 2.65; N, 0.54; S, 17.36. Encontrado: C, 18.33; H, 2.73; N, 0.46; S, 17.72.
EJEMPLO 19
Paso 1 3,3'- (N,N' -Ureido)bisfN-f5- (hepta-O-acetil-ß-D- celobiosiloximetil) -2-clorofenillbenzamida)
A una solución de 1.10 g (1.42 mmol) de 5- (hepta-O-acetil-ß-D-celobiosiloximetil) -2-clorofenilamina en THF (20 mL) que contenía 198 µL (1.42 mmol) de trietilamina se agregó cloruro de 3-nitrobenzoilo (316 mg, 1.70 mmol). 3 h después, la mezcla de reacción se detuvo con MeOH y se diluyó con
CH2C12. La mezcla de reacción se lavó con H20, se secó,
(MgS04), se filtró y se concentró hasta 1.31 g (1.42 mmol) de producto crudo, el cual se usó directamente en la siguiente reacción. El material crudo se disolvió en EtOAc y se trató con 2.32 g (10.28 mmol) de SnCl2-H20. Después de agitar a reflujo durante -5 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se detuvo con NaHC03 saturado (300 mL)-: La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se filtró. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con
CH2C12. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron para dar 1.18 g (rendimiento del 93%) de producto crudo, el cual se usó directamente en la siguiente reacción. Al producto en THF (20 mL) que contenía 108 µL (7.98 mmol) de piridina se agregaron 66 mg (0.22 mmol) de trifosgeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se reacción se detuvo con H20 y a continuación se agitó durante otros 30 min. La mezcla de reacción se filtró. El sólido se recolectó y disolvió en CH2C12, se secó (MgS04) , se concentró, y a continuación se trituró con Et20 para dar 995 mg (rendimiento del 82%) del compuesto del título, pf 173 - 178°C: aH-RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.47 (s, 2 H), 8.41 (d, 2 H) , 7.45 (d, 2 H) , 7.38 (t, 2 H) , 7.33 (d, 2 H) , 6.96 (dd, 2 H) , 5.10 - 5.16 (m, 4 H) , 5.03 (t, 2 H) , 4.90 - 4.96 (m, 4 H) , 4.79 (d, 2 H) , 4.59 (t, 2 H) , 4.51 - 4.56 (m, 4 H) , 4.30 (dd, 1 H) , 4.14 (dd, 1 H) , 3.99
(dd, 2 H) , 3.92 (t, 2 H) , 3.65 - 3.70 (de, 2H) , 2.09 (s, 6 H) , 2.04 (s, 6 H) , 2.02 (s, 12 H) , 1.987 (s, 6 H) , 1.985 (s, 6 H) , y 1.96 ppm (s, 6 H) ; 13C-RMN (CDC13; 100 MHz) d 170.6,
170.49, 170.46, 169.83, 169.17, 169.14, 165.22, 152.47, 139.75, 136.78, 134.85, 134.43, 129.68, 129.13, 124.35, 123.08, 122.95, 121.18, 120.57, 117.99, 100.70, 98.92, 73.22, 72.64, 71.89, 71.74, 71.55, 71.49, 69.97, 67.90, 62.04, 61.53, 20.86, 20.72, 20.64, 20.58, 20.53, y 20.45 ppm; espectro de masas ((+)-BAR) m/z 1837.5 (M + Na) . Análisis Calculado para C8?H92N4039Cl2-H20: C, 53.03; H, 5.16; N,
3.05. Encontrado: C, 52.74; H, 5.09; N, 3.15.
Paso 2 3,3 '- (N,N' -Ureido)bisfN-fS- (ß-D-celobiosiloximetil) -2- clorofenillbenzamida}
Una solución de 908 mg (0.50 mmol) de 3,3'-(N,N'-ureido)bisfN-[5- (hepta-O-acetil-ß-celobiosiloximetil) -2-clorofeniljbenzamida) en MeOH (20 mL) que contenía 7.5 mL (7.5 mmol) de NaOH 1 N se agitó a 50°C bajo N2 durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se detuvo con HCl 1 N (7.0 mL, 7.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y se filtró. La solución se recolectó y se secó azeotrópicamente con tolueno para proporcionar 566 mg (rendimiento del 92%) del compuesto del título como un sólido blanco mate pf 183°C: ^-RMN parcial (DMSO-d6, 400 MHz) d 10.06 (s, 2 H), 9.28 (s, 2 H) , (s, 1 H) , 2 H) , 7.75 (d, 1
H) 7.60 (d, 2 H) , 7.59 (s, 2 H) , 7.50 - 7.55 (c, 4 H) , 7.44
(d, 2 H) 7.33 (dd, 2 H) , 5.30 (s, 2 H) 5.25 (d, 2 H) , 4.86
(d, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 4.33 (d, 2 H) , 4.25 (d 2 H) , 3.75 - 3.80 (dd, 2 H), 3.60 - 3.71 (m, 4 H) , y 3.0 - 3.2 ppm (m, 8 H) ; 13C-RMN (DMSO-d6; 100 MHz) d 165.54, 152.70, 140.05,
137.74, 134.90, 134.78, 129.27, 128.95, 128.48, 127.36, 126.53, 121.58, 120.91, 117.80, 103.21, 101.99, 80.49, 76.79, 76.46, 75.01, 73.29, 73.19, 70.04, 68.82, 61.02, y 60.43 ppm; espectro de masas ((+)-BAR) m/z 1249.2 (M + Na) . Análisis calculado para C63H64N?25Cl2.4H20: c, 48.97; H, 5.58; N, 4.31. Encontrado: C, 49.25; H, 5.58; N, 4.28.
Paso 3 Sal tetradecasódica de la 3,3'-(N,N'-ureido)bis (fN-f2-cloro- 5- (hepta-O-sulfato-ß-D-celobiosiloximetil) fenilPbenzamida)
A una solución de 3, 3'- (N,N' -ureido) bis{N-[5- (ß-celobiosiloximetil) -2-clorofenill}benzamida} (475 mg, 0.387 mmol) en DMF (25 mL) que contenía 3.77 g (27.08 mmol) de complejo de trióxido de azufre y trimetilamina se agitó a 70°C durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se detuvo con H20 destilada, y se concentró. El residuo se purificó haciéndolo pasar a través de una columna de Sephadex G-10 (elución con H20) . El intercambio catiónico se efectuó haciendo pasar una solución acuosa del producto a través de una columna de resina Dowex 50 x 8 fuertemente acida (forma Na) . La remoción del solvente y el secado azeotrópico con tolueno dio 926 mg (0.349 mmol) de compuesto del título como un sólido blanco mate, pf 168°C (con descomposición): 13C-RMN (D20; 100 MHz) d 169.46, 155.29, 138.29, 136.85, 133.89, 133.06, 129.90, 129.63, 129.56, 128.43, 127.62, 124.74, 122.79, 119.59, 99.91, 99.14, 77.61, 77.32, 77.03, 74.28, 73.63, 73.34, 70.0, 67.60, y 66.60 ppm. Análisis Calculado para C53H5oN4067Si4Nai4*3 a2S?4- 18H20:
C, 19.08; H, 2.60; N, 1.68; 16.34. Encontrado: C, 19.01; H, 2.21; N, 1.74; S, 16.82. La electroforesis por capilaj-idad zonal mostró >90% pureza.
EJEMPLO 20
Paso 1 Acido bifenil-4,4 '-dicarboxilico bisf[2-cloro-5-(ß-D- celobiosiloximetil) fenillamida}
A una solución de 5- (hepta-O-acetil-ß-D-celobiosiloximetil) -2-clorofenilamina (995 mg, 1.28 mmol) y trietilamina (148 µL, 1.28 mmol) en THF (25 mL) se agregó dicloruro del ácido 4, 4 ' -bifenildicarboxílico (179 mg, 0.642 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se detuvo con MeOH, se diluyó con CH2C12 y se lavó con H20. La mezcla de reacción se secó, (MgS04), se concentró hasta un aceite, el cual se trituró con éter para proporcionar 1.09 g del producto crudo (rendimiento del 99%). El material se disolvió en MeOH (20 L) y se trató con 9.5 mL de NaOH 1 N. Después de agitar a 50°C durante 4 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con 8.9 mL (8.9 mmol) de HCl 1 N. La recolección del sólido proporcionó 670 mg (rendimiento del 91%) del compuesto del título, pf >200°C, después de secar azeotrópicamente con tolueno: XH-RMN parcial (DMS0-d6; 400 MHz) d 10.21 (s, 2 H) , 8.13 (d, 4 H), 7.95 (d, 4 H) , 7.61 (d, 2 H) , 7.55 (d, 2 H) , 7.35 (dd, 2 H) , 5.29 (d, 2 H) , 5.25 - 5.26 (amplio, 2 H) , 4.87 (d, 2 H), 4.71 (s, 2 H) , 4.34 (d, 2 H) , 4.26 (d, 2 H) , 3.78 (dd, 2 H) , 3.15 (d amplio, 2 H) , y 3.05 ppm (t amplio, 2 H) ; 13C-RMN parcial (DMSO-d6; 100 MHz) d 165.0, 128.5, 127.0, 103.2, 102.0, 80.5, 76.8, 76.4, 75.0, 73.3, 73.2, 70.0, 68.8, 61.0, y 60.4 ppm.; espectro de masas (-BAR) m/z 1166.9, 1004.9, y 842.9. Análisis Calculado para C52H62N2024C?2 • 5H20 : C, 49.57; H, 5.76; N, 2.22. Encontrado: C, 49.81; H, 5.36; N, 2.14.
Paso 2 Sal tetradecasódica de la ácido bifenil-4,4 '-dicarboxilico bisff2-cloro-5- (hepta-O-sulf to-ß-D- celobiosiloximetil) fenillamida}
Una solución de 531 mg (0.454 mmol) ácido bifenil- 4, 4 '-dicarboxílico bisf[2-cloro-5- (ß-D-celobiosiloximetil) -fenil]amida} y 4.42 g (31.8 mmol) de complejo de trióxido de azufre y trimetilamina en DMF (25 mL) se agitó a 70°C durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía sobre Sephadex G-10 usando elución con H20. El intercambio catiónico se efectuó usando una columna de Dowex 50 x 8 fuertemente acida (forma Na) . La remoción del agua al vacio y el secado azeotrópico con tolueno dio 705 mg (60%) del compuesto del título como un sólido blanco, pf 165°C (con descomposición): :H-RMN parcial (DMSO-d6: 400 MHz) d 8.10 (d 4 H) , 7.97 (d, 4 H) , 7.66 (d, 2 H) , 7.65 (d, 2 H) , 7.52 (dd, 2 H), 4.99 (d, 2 H) , 4.97 (d, 2 H) , 4.58 (d, 2 H) , y 4.00 -4.06 ppm (m, 4 H) : 13C-RMN (D20; 100 MHz) d 169.8, 143.5, 137.0, 133.2, 132.6, 130.04, 130.01, 128.7, 128.3, 128.0, 127.5, 99.9, 99.2, 77.7, 77.4, 77.1, 74.3, 73.6, 73.4, 73.2, 67.7, y 66.6 ppm. espectro de masas (electrorrocío) (m-zNa) /z 496.7 (m - 5Na)5", 626.6 (m-4Na)4-, y 843.2 (m-3Na)3" Análisis Calculado para Cs^sC^^Na^OeeS ' 16 H20: C, 21.63; H, 2.79; N, 0.97; S, 15.55. Encontrado: C, 21.24; H, 2.31; N, 0.93; S, 12.25.
EJEMPLO 21
Paso 1 Acido bifenil-4,4 '-dicarboxilico bisf[2-(ß-D- celobiosiloximetil) -4-clorofenillamida) A una solución de 861 mg (1.11 mmol) de 2- (hepta-O-acetil-ß-D-celobiosiloximetil) -4-clorofenilamina y trietilamina (155 µL, 1.11 mmol) en THF (20 mL) se agregó dicloruro del ácido 4, 4 '-bifenildicarboxílico (155 mg, 0.555 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se detuvo con MeOH, se diluyó con CH2C12, y se lavó con H20. La fase orgánica se secó (MgS0), se filtró y concentró, para dar 975 mg de producto crudo. Este material se disolvió en MeOH (15 mL) y se trató con 8.3 mL (8.3 mmol) de NaOH 1 N. Después de agitar durante 4 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se detuvo con 7.8 mL de HCl
1 N y el sólido se recolectó para proporcionar 590 mg
(rendimiento de 91%) del compuesto del título como un sólido blanco mate, pf >200°C: XH-RMN parcial (DMS0-d6; 400 MHz) d 9.95 (s, 2 H) , 8.11 (d, 4 H) , 7.93 (d, 4 H) , 7.67 (d, 2 H) , 7.62 (d, 2 H) , 7.42 (dd, 2 H) , 5.45 (d, 2 H) , 4.91 (d, 2 H) , 4.34 (d, 2 H) , y 4.25 ppm (d, 2 H) ; 13C-RMN parcial (DMSO-d6; 100 MHz) d 164.9, 142.2, 134.6, 134.5, 133.4, 128.5, 127.0, 103.2, 101.7, 80.4, 80.2, 76.8, 76.4, 75.0, 74.9, 73.3, 70.0, 66.3, 61.0, y 60.3 ppm: IR (KBr) 1650 cm"1; espectro de masas (-BAR) m/z 1167.3, 843.3, y 704.2. Análisis Calculado para C52H62Cl2N2024-4 H20: C 50.29; H 5.68; N 2.26. Encontrado: C, 50.37; H, 5.38; N, 2.32.
Paso 2 Sal tetradecasódica de la ácido bifenil-4,4 '-dicarboxilico bisf[4-cloro-2- (hepta-O-sulfato-ß-D- celobiosiloximetil) fenillamida)
Una solución de 447 mg (0.382 mmol) de ácido bifenil-4, 4 ' -dicarboxílico bisf[2- (ß-D-celobiosiloximetil) -4-clorofeniljamida} y 3.85 mg (27.7 mmol) de complejo de trióxido de azufre y trimetilamina en DMF (25 mL) se agitó a 70°C durante 6 días. La mezcla de reacción se detuvo a temperatura ambiente con H20, se concentró y se hizo pasar a través de una columna de Sephadex G-10 (elución con H20) . El intercambio catiónico se efectuó haciendo pasar una solución acuosa del compuesto a través de una columna de intercambio catiónico de Dowex 50 x 8 fuertemente acida (forma Na) (elución con H20) . La remoción del solvente y el secado azeotrópico con tolueno dio 666 mg (rendimiento del 67%) del compuesto del título como un sólido blanco mate, pf 172°, el cual estuvo 70% puro de acuerdo a lo determinado por electroforesis por capilaridad: :H-RMN parcial (D20; 400 MHz) d 8.10 (d, 4 H), 7.99 (d, 4 H) , 7.74 (s, 2 H) , 7.46 - 7.53
(amplio, 4 H) , 4.95 (d, 2 H) , y 4.90 ppm (d, 2 H) ; 13C-RMN
(D20; 100 MHz) d 169.9, 143.4, 134.5, 133.4, 132.4, 129.7,
129.0, 128.7, 128.3, 127.6, 99.9, 98.8, 77.6, 77.4, 77.0, 74.3, 73.5, 73.4, 73.0, 67.6, 66.9, y 66.3 ppm. Análisis calculado para C52H48Cl2N2Nai4?66Si4- 14 H20: C, 21.92; H, 2.69; N, 0.98; S, 15.75. Encontrado: C, 21.98; H, 2.63; N, 1.08; S, 16.05.
EJEMPLO 22
Paso 1 N,N' -Bis[3 , 5-bis (ß-D-celobiosiloximetil) enillsuccinamida
A una solución de 840 mg (0.604 mmol) de 3, 5-bis (hepta-O-acetil-ß-D-celobiosiloximetil) fenilamina y 86.4 µL (0.31 mmol) de trietilamina en THF (20 mL) se agregó cloruro de succinilo (43.2 µL, 0.31 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se observó una reacción incompleta. Se agregaron otros 100 µL (0.09 mmol) de cloruro de suecinilo. La reacción se agitó durante otros 15 min, se detuvo con MeOH, se diluyó con CH2C12, se lavó con H20, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La trituración con Et20 dio un sólido verde, el cual se semipurificó por cromatografía instantánea (EtOAc) para dar un sólido amarillo
(633 mg, rendimiento del 75%) . El compuesto se disolvió en
MeOH y se trató con 6.6 mL de NaOH 1 N (6.6 mmol). Después de agitar a 50°C durante 4 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó a esta resina de Amberlita fuertemente acida hasta que se obtuvo un pH neutro. Después de agitar durante 5 min, la mezcla de reacción se filtró y concentró hasta un sólido amarillo. La purificación por cromatografía en fase invertida (gel de sílice RP-60) usando la elución de MeOH : H20 (3 : 7) y a continuación por cromatografía sobre Sephadex G-10 (elución con H20) dio 278 mg (94%) del compuesto del título como un sólido amarillo: H-RMN parcial (D20; 400 MHz) d 7.48 (s, 4 H) , 7.31 (s, 2 H) , 4.91 (d, 4 H), 4.71 (d, 4 H) , 4.52 (t, 8 H) , 3.82 (dd, 4 H) , 3.74 (dd, 4 H) , 3.43 (d, 4 H) , y 2.81 ppm (s, 4 H) ; 13C-RMN (D20; 100 MHz) d 173.3, 137.9, 137.3, 124.9, 120.9, 102.4, 101.0, 78.5, 75.8, 75.3, 74.6, 74.1, 73.0, 72.7, 70.7, 69.3, 60.4, 59.9, y 31.4 ppm.
Paso 2
Sal octacosasódica de la N,N ' - bisf3 , 5-bis (hepta-O-sulf ato-ß- D-celobiosiloximetil ) f enillsuccinamida •*:• Una solución de 278 mg {0.208 mmol) de N,N'-bis[3, 5-bis (ß-D-celobiosiloximetil) fenil]succinamida y complejo de trióxido de azufre y trimetilamina (4.23 g, 29.0 mmol) en DMF (20 mL) se agitó a 70°C durante 3 días. La mezcla de reacción se detuvo a temperatura ambiente con H20 y a continuación se concentró. La purificación por cromatografía sobre Sephadex G-10 (elución con H20) y a continuación intercambio catiónico usando resina Dowex 50 x 8 fuertemente acida (forma Na) dio 606 mg (rendimiento del 64%) del compuesto del título como un sólido color canela, pf 168°C (con descomposición): XH-RMN (D20; 400 MHz) d 7.58 (s, 4 H) , 7.36 (s, 2 H) , 4.00 - 5.00 (m, 64 H) , y 2.87 ppm (s, 4 H) ; 13C-RMN (D20; 100 MHz) d 173.3, 138.0, 137.1, 124.4, 99.9, 99.7, 77.6, 77.4, 77.0, 74.3, 73.4, 72.9, 70.9, 67.6, 66.2, y 37.1 ppm; espectro de masas (electrorrocío) (m-zNa) /z 734.1 (m - 6Na)6", 885.5 (m-5Na)5", y 1112.7 (m-4Na)4" Análisis Calculado para C68H76N2O?3oS28Na28- 38 H20: C, 15.62; H, 2.93; N, 0.54; S, 17.18. Encontrado: C, 15.24; H, 2.43; N, 0.75; S, 17.67.
EJEMPLO 23
Paso 1 N,N' -Bis[3 ,5-bis (ß-D-celobiosiloxim til) feni11tereftalamida
A una solución de 3, 5-bis (hepta-O-acetil-ß-D-celobiosiloximetil) fenilamina (823 mg, 0.592 mmol) y trietilamina (82.5 µL, 0.592 mmol) en THF (15 mL) se agregó cloruro de tereftaloilo (60.1 mg, 0.296 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se detuvo con MeOH, se diluyó con CH2C12 y se lavó con H20. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se trituró con Et20 para proporcionar 845 mg (98%9 del producto crudo. Este se disolvió en MeOH (20 mL) y se trató con 8.7 mL (8.7 mmol) de NaOH 1 N. Después de agitar a 50°C durante 3 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 8.1 mL (8.1 mmol) de HCl 1 N. El sólido se recolectó y secó al vacío para proporcionar 295 mg (rendimiento del 59%) del compuesto del título como un sólido blanco, pf 185°C (con descomposición) : XH-RMN parcial (DMSO-d6 con 5 gotas D20; 400 MHz) d 8.01 (s, 4 H) , 7.64 (s, 4 H), 7.18 (s, 2 H) , 4.81 (d, 2 H) , 4.56 (d, 2 H) , 4.33 (d, 2 H), 4.26 (d, 2 H), y 3.77 ppm (d, 2 H) ; 13C-RMN (DMSO-d6; 100 MHz) d 164.7, 138.7, 138.2, 137.3, 127.7, 122.9, 119.3, 103.2, 101.9, 80.5, 76.8, 76.4, 75.1, 75.0, 73.3, 73.2, 70.0, 69.9, 61.0, y 60.4 ppm; IR (KBr) 1650- c "1. Análisis Calculado para C72H104N6O*e-.12 H20: C, 44.35; H, 6.62;, N, 1.44. Encontrado: C, 44.05; N, 6.30; N, 1.41
Paso 2 Sal octacosasódica de N,N' -Bisf3,5-bis (hepta-O-sulfato-ß-D- celobiosiloximetil)fenil]tereftalamida
Una solución de 178 mg (0.103 mmol) de N,N'-bis[3, 5-bis (ß-D-celobiosiloximetil) fenil]tereftalamida y complejo de trióxido de azufre y trimetilamina (2.0 g, 14.4 mmol) en DMF (20 mL) se agitó a 70°C durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió, se detuvo con agua, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía con Sephadex G-10 (elución con H20) . El intercambio catiónico se efectuó usando una columna de resina Dowex 50 x 8 fuertemente acida (forma Na) para dar 402 mg (rendimiento del 85%) del compuesto del título como un sólido blanco mate, pf 163°C (con descomposición): ^- M parcial (D20; 400 MHz) d 8.09 (s, 4 H) , 7.71 (s, 4 H) , 7.43 (s, 2 H) , 5.03 (d, 2 H) , y 5.00 ppm (d, 2 H) ; 13C-RMN (DMSO-d6; 100 MHz) d 168.7, 138.1, 137.2, 137.1, 127.8, 125.0, 121.7, 99.9, 99.7, 77.6, 77.4, 77.0 74.3, 73.4, 72.9, 70.9, 67.6, y 66.3 ppm; espectro de masas (electrorrocío) (m-zNa) /z 632.8 (m - 7Na)7". 742.1 (m-6Na)6", y 895.2 (m-5Na)5", y 1124.7 (m- 4)4". Análisis Calculado para C72H76N2Na28O?30S2B-28 H20: C, 16.97: H 2.61; N, 0.55, S. 17.62. Encontrado: C. 16.77: N, 2.41; N, 0.59: S, 17.42.
EJEMPLO 24
Paso 1 Acido bifenil-4,4 '-disulfónico bisf[5-(ß-D- celobiosiloximetil) -2-metilfenillamida)
A 970 mg (1.28 mmol) de 5- (hepta-O-acetil-ß-D-celobiosiloximetil) -2-metilfenilamina en CH2C12 (20 mL) que contenía 1.0 mL (12.4 mmol) de piridina se agregaron 225 mg (0.641 mmol) de cloruro de bifenil-4, 4 '-disulfonilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 90 min, la mezcla de reacción se detuvo con NaHC03 saturado y se extrajo en EtOAc. La fase orgánica amarillo brillante se lavó con amortiguador de pH 7, se secó (MgS0), y se sometió a cromatografía instantánea (EtOAc / Et20 / CH2C12, 1 : 1 : 1) para dar 504 mg (rendimiento del 58%) de un polvo anaranjado. Este material
trató con 6 mL de NaOH 1 N. Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 h, la mezcla de reacción se detuvo con 6 mL de HCl 1 N, y se concentró hasta 6 - 8 mL. El precipitado resultante se recolectó y se lavó con 15 mL de H20 y a continuación Et20. El secado azeotrópico con tolueno dio 335 mg (rendimiento del 74%) de un polvo amarillo pálido, pf 230°C (con descomposición): XH-RMN (DMSO, 400 MHz) d 9.69
(s, 2H), 7.91 (d, 4 H), 7.75 (d, 4 H) , 7.16 (d, 2 H) , 7.11 (s,
2 H) , 7.10 (d, 2 H), 4.71 (d, 2 H) , 4.46 (d, 2 H) , 4.24 - 4.28, 3.77 (d, 2 H) , 3.70 (d, 2 H) , 3.58 - 3.64 (m, 2 H) , 2.97 - 3.43 (m, 18 H) , y 1.91 ppm (s, 6 H) ; 13C-RMN (DMSO, 100
MHz) d 142.2, 140.5, 136.1, 134.4, 132.9, 130.5, 127.8,
127.2, 126.0, 103.2, 101.6, 80.5, 76.7, 76.4, 75.1, 74.9,
73.2, 73.1, 70.0, 69.1, 61.0, 60.4, y 17.2 ppm; espectro de masas ((-)-BAR), m/z 1199.3, 750.2, 514.2. Análisis calculado para C52H68 2026S2-H20 C, 51.23; H, 5.79; N, 2.30. Encontrado:
C, 51.04; H, 5.64; N, 2.29.
Paso 2 Sal tetradecasódica de la ácido bifenil-4,4 '-disulfónico bisff2-matil-5-(hepta- -sulfato-ß- --alobdoßiloxipiBtil)fßnilfepiida)
A 214 mg (0.178 mmol) de ácido bifenil-4, 4'-disulfónico bisf[5- (ß-D-celobiosiloximetil) -2-metilfenil]-amida} en DMF (10 mL) se agregaron 1.8 g (12.9 mmol) de complejo de trióxido de azufre y trimetilamina. Después de agitar durante 3 días a 70°C, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se detuvo con 10 mL, de agua, y se agitó durante 20 min. Este se concentró al vacío y se purificó por filtración sobre gel (Sephadex G-10) para dar 419 mg de hojuelas de color canela pálido. El compuesto se disolvió en una cantidad mínima de agua y se hizo pasar a través de una columna de intercambio iónico (Dowex 50 x 8 fuertemente acida (forma Na) ) para dar 350 mg de hojuelas color canela pálido después del secado azeotrópico con tolueno: XH-RMN (D20, 400 MHz) d 7.89 (d, 4 H) , 7.81 (d, 4 H) , 7.39 (d, 2 H) , 7.32 (s, 2 H) , 7.25 (d, 2 H) , 4.94 (d, 2 H) , 4.65 - 4.87 (m, 8 H) , 4.57 (dd, 2 H) , 4.18 - 4.51 (m, 16 H) , 3.98 - 4.05 (m, 4 H) , y 1.90 ppm (s, 6 H) ; 13C-RMN (D20, 100 MHz) d 143.8, 138.0, 135.4, 134.9, 131.1, 128.1, 128.0, 127.8, 127.3, 99.9, 98.7, 77.6, 77.3, 77.2, 76.9, 74.3, 73.7, 73.3, 72.93, 70.3, 67.6, 66.6, y 16.4 ppm. Análisis Calculado para 18 H20: C, 21.14; H, 3.05; N, 0.95 Encontrado: C, 21.17; H, 2.71; N, 0.96.
EJEMPLO 25 Paso 1 N.N' -Bis [2-metil-5- (ß-D- qlucopiranosiloximetil) fenil] succinamida
A una solución de 879 mg (1.88 mmol) de 5-(tetra-0-acetil-ß-D-glucopiranosiloximetil) -2-metilfenilamina y 262 µL (1.88 mmol) of trietilamina in THF (10 mL) se agregó cloruro de succinilo (104 mL, 0.94 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla de reacción se detuvo con MeOH (20 mL) , se diluyó CH2CI2, se lavó con H2O, se secó (MgS?4), y se concentró. La cristalización de Et2? dio 741 mg (78%) de un sólido verde el cual se usó directamente en la siguiente reacción. A una solución de 360 mg (0.354 mmol) del producto crudo en MeOH- (7.5 mL) se agregó NaOH 1 N (3.54 mL, 3.54 mmol). Después de agitar a 50°C durante 90 mm, la mezcla de reacción se detuvo a temperatura ambiente con HCl 1 N (2.85 mL, 2.50 mmol). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, se recolectó el sólido para proporcionar 229 mg del compuesto del título: ^H-RMN parcial (DMSO-de, 300 MHz) d 9.41 (s, 2 H) , 7.36 (s, 2 H) , 7.17 (d, 2 H) , 7.12 (d, 2 H) , 4.78 (d, 2 H) , 4.50 (d, 2 H) , 4.22 (d, 2 H), 3.69 (d, 2 H) , 2.67 (s, 4 H) , y 2.18 ppm (s 6 H) .
Paso 2 Sal Octasódica de N,N' -bis- [2-matil-5- (2 ,3 ,4 , 6-tetra-O- sulfato-ß-D-glucopiranosiloximetil) fenil )-ßuccinamida
Una solución de 229 mg (0.337 mmol) de N,N'-bis[2-metil-5- (ß-D-glucopiranosiloximetil) fenil] succinamida y complejo de trióxido de azufre-trimetilamina (2.11 g, 15.2 mmol) en DMF (30 mL) se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se detuvo con H20 (10 mL) y se concentró hasta un sólido oleoso. El sólido se removió y enjuagó con una cantidad muy pequeña de H20. Los filtrados combinados se concentraron y combinaron parcialmente por cromatografía con Sephadex G-10 repetida (elución con H20) y a continuación por diálisis usando una bolsa con un corte de PM de 500. Se siguió observando una pequeña cantidad de sulfato de trimetilamonio por RMN. El intercambio catiónico se efectuó con una columna de resina Dowex 50 x 8 fuertemente acida (forma Na) (elución con H20) para proporcionar 249 mg
(rendimiento del 49%) del compuesto del título como un sólido blanco mate, pf >200°C: aH-RMN parcial (D20, 400 MHz) d 7.39
(d, 2H) , 7.37 (d, 2H) , y 4.55 ppm (t, 2H) ; 13C-RMN (D20, 100
MHz) d 173.9, 134.82, 134.80, 134.3, 130.8, 127.6, 126.7, 98.8, 75.9, 75.5, 73.4, 72.4, 70.5, 67.8, 31.0, y 16.7 ppm; espectro de masas ( (-) FAB) mz 1472.6 (M-Na)-, 1370.7 (m-Na-NaS03+H)-, 765.9, y 564.8. Anal. Calculado para C32H36N2Na8038S8.2 Na2S04.6 H20: C, 20.34; H, 2.54/ N, 1.48. Encontrado: C, 20.1"9; H, 2.22; N, 1.39.
EJEMPLO 26 Paso 1 N- [5 (Hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -3- nitrobenza ida A una mezcla con agitación de 5- (hepta-O-acetil-ß-maltosiloximetil) -2-metilfenilamina (1.90 g, 2.52 mmol) y piridina (0.22 g, 2.77 mmol) en CH2C12 (10 mL) se agregó cloruro de 3-nitrobenzoilo (0.51 g, 2.77 mmol). 18 h después, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado, H20, y salmuera, se secó (MgS04), y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (EtOAc/hexano 1:1) dio 2.00 g (88%) del compuesto del título como una espuma blanca. ^-R N (DMS0-d6, 400 MHz) d 10.28 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 7.84 (m, 1H) , 7.28 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (d, 1H) , 5.30 (m, 2H) , 5.20 (t, 1H) , 5.05 (t, 1H) , 4.85 (d, 1H) , 4.80(m, 1H) , 4.75(m, 2H) , 4.56(d, 1H) 4.40 (dd, 1H) , 4.19 (m, 2H) , 4.0 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H) , y 2.00 ppm (m, 2H) . Anal. Calculado para CiH48N2021: C, 54.42; H, 5.35; N, 3.10. Encontrado: C. 54.30; H, 5.27; N, 3.10.
Paso 2 N- [5- (ß-D-M ltosiloximetil) -2-mßtilfenil] -3- nitrobernzamida -. ,
A una solución con agitación de N- [5- (hepta-0-acetil-ß-D-maltosiloxi) -2-metilfenil]-3-nitrobenzamida (2.00 g, 2.21 mmol) en MeOH (20 mL) se agregó NaOMe al 25% en peso en MeOH (5.10 mL, 22.10 mmol). 3 h después, se agregaron 10 g de resina de intercambio iónico Amberlita IR120 IR-120(H+). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar 1.30 g (96%) del compuesto del título como un sólido blanco, pf 166-168°C: XH-RMN (DMS0-d6, 400 MHz) d 10.37 (s, 1H) , 8.80 (t, 1H) , 8.43 ( , 2H) , 7.85 ( , 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 5.00 (d, 1H), 4.85 (d, 1H) , 4.57 (d, 1H) , 4.30 (d, 1H) , 3.75 (m, 2H), 3.60 (m, 2H) , 3.40 ( , 6H) , 3.10 (m, 2H) , y 2.21 ppm (s, 3H) ; espectro de masas m/e 609 (M-H) .
Paso 3 Sal Heptasódica de N- [5- (Hepta-O-sulfato-ß-D-maltosiloxi) -2- m tilfenil] -3-nitrobenzamida
Una mezcla de N- [5- (ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenil] -3-nitrobenzamida (1.27 g, 2.08 mmol) y complejo de trióxido de azufre y trimetilamina (10.13 g, 72.79 mmol) en DMF (10 mL) se calentó a 70 - 75°C durante 4 días. La mezcla se enfrió, se le agregó MeOH, y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró, se extrajo en MeOH, y se hizo pasar a través de una columna de Sephadex LH-20-100 (MeOH/CHCl3 1:1; Et3N al 0.1%). Las fracciones se concentraron y se hicieron pasar a través de una columna de filtración de gel Sephadex G-10 (H20) para dar un aceite marrón. La purificación adicional por cromatografía en fase invertida (C-18; H20), cromatografía instantánea (CH3CN/H20/Et3N
:0.1:0.5), e intercambio iónico Sephadex SP C-25 (Na+) dio
1.10 g (40%) del compuesto del título como un sólido blanco, pf 168 - 170°C: XH-RMN (D20, 400 MHz) d 8.82 (t, 1H) , 8.52 (m, 1H), 8.38 (m, 1H) , 7.86 (m, 1H) , 7.45, (s, 2H) , 5.57 (d, 1H) ,
4.99 (d, 1H) , 4.95 (d, 1H) , 4.80 (m, 2H) , 4.62 (t, 1H) , 4.55
(s, 1H), 4.46 (m, 1H) , 4.30 (m, 4H) , 4.18 (m, 1H) , 4.05 (m,
1H) y 2 . 31 ppm ( s , 3H) ; espectro de masas m/z 1323 . Anal .
Calculado para C27H27N2Na7035S7.3H20 : C, 23 .52 ; H, 2 .41 ; N, 2 . 03. Encontrado: C, 22.70; H, 2.69; N, 1.72.
Paso 4 Sal Heptasódica de 3- [N- [5- (Hepta-O-sul ato-ß-D-maltosiloxi) - 2-metil enil] fenilamina
Una solución de sal heptasódica de N- [5- (hepta-O-sulfato-ß-D-maltosiloxi) -2-metilfenil] -3-nitrobenzamida (0.60 g, 0.45 mmol) en MeOH, H20, y piridina se hidrogenó a presión atmosférica sobre Pd al 10%/C durante 6 h. El catalizador se removió por filtración, y el filtrado se concentró e hizo pasar a través de una columna de intercambio iónico de Sephadex SP-C25 (Na+) para dar 0.40 g (68%) del compuesto del título como un sólido blanco, pf 232 - 234°C (descomposición): -RMN (D20, 300 MHz) d 7.20 (m, 6H) , 6.93 ( , 1H) , 5.42 (d, 1H) , 4.75 (m, 2H) , 4.60 ( , 3H) , 4.48 (m, 2H) , 4.40 (dd, 2H) , 4.30 (t, 1H) , 4.15 ( , 2H) , 4.05 ( , 3H) , 3.95 ( , 2H) , y 2.15 ppm (s, 3H) .
Paso 5 Sal tetradecasódica de 3,3' -fN,N -ureido]bisffN-f2-metil-5- (hepta-Q-sulfato-ß-D-malosiloxilmetil)fenill)benzamida
A una mezcla con agitación de sal heptasódica de 3-[N-[5- (hepta-O-sulfato-ß-D-maltosiloxi) -2-metilfenil]]fenil-a ina (440 mg, 0.34 mmol) y piridina (5 mL) , se le agregó trifosgeno (20 mg, 0.057 mmol). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró, se pasó a través de una columna de filtración de gel Sephadex G-10, y una columna de intercambio iónico Sephadex SP-C25
(Na+) . Las fracciones se concentraron y trituraron con MeOH, para dar 350 mg (79%) del compuesto del título como un sólido blanco mate, pf 220°C (descomposición) : XH-RMN (D20, 400 MHz)d
7.61 (d, 2 H) , 7.59 (s, 2 H) , 7.50 (m, 2 H) , 7.43 (m, 8 H) , 7.29 (d, 2 H), 5.54 (d, 2 H) , 4.95 (t, 4 H) , 4.80 (m, 2 H) ,
4.61 (t, 2 H), 4.52 (dd, 2 H) , 4.44 (t, 4 H) , 4.30 (m, 12 H) ,
4.20 ( , 2H), 3.98 (t, 2 H) , y 2.28 ppm (s, 6 H) ; 13C-RMN
(D20, 100 MHz)d 169.8, 135.3, 135.1, 134.8, 134.4, 131.1,
130.0, 128.1, 126.9, 122.3, 121.7, 117.6, 94.7, 77.6, 76.6, 75.0, 73.1, 72.5, 69.8, 67.8, 66.0, y 16.8 ppm; espectro de masa m/z 1797. Análisis calculado para C55H56N4Nai4?6Si4' 18H20: C, 22.47; H, 3.15; N, 1.91. Encontrado: C, 22.11; H, 2.81; N, 1.59.
EJEMPLO 27 Paso 1 N,N' -bis f3-f2-metil-5- (hepta-O-acetil-ß-D- maltosiloximetil) fenilcarbamoillfenil}isoftalamida
A una mezcla con agitación de 3-amino-[5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) -2-metilfenilJbenzamida (1.0 g, 1.143 mmol) y trieltilamina (0.12 g, 1.143 mmol) en CH2C12 (5 mL) , se le agregó dicloruro de isoftaloilo (0.12 g, 0.572 mmol) . Después de 18 horas, se le agregó agua y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con NaHC03 acuoso, saturado y salmuera, se secó (MgS04) , y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea dio 0.57 g (53%) de un producto como un sólido blanco, pf 178-180°C: ^-RMN (DMSO- e, 300 MHz)d 10.60 (s, 2 H) , 9.90 (s, 2 H) , 8.60 (s, 1
H), 8.37 (s, 2 H) , 8.21 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 2 H) , 8.05 (d,
J - 7.7 Hz, 2 H) , 7.75 (m, 3 H) , 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 2 H) ,
7.25 (m, 4 H) , 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) , 5.30 (m, 5 H) , 5.03
(m, 3 H) , 4.80 (m, 4 H) , 4.70 (m, 4 H) , 4.50 (d, J = 12.5 Hz, 2 H) , 4.40 (d, J = 12.5 Hz, 2 H) , 4.20 (m, 4 H) , 3.95 ( , 8 H) , 2.20 (s, 6 H) , y 1.90-2.00 ppm (m, 42 H) .
Paso 2 N,N' -bisf3-f2-mßtil-5- (ß-D- maltosiloximetil)fenilcarbamoillfenil)isoftalamida
A una solución calentada de N,N' -Bisf3-[2-metil-5- (hepta-O-acetil-ß-D-maltosiloximetil) fenilcarbamoil]fenil}-isoftalamida (0.572 g, 0.304 mmol) en MeOH (10 mL) se agregó 25 % en peso de NaOMe en MeOH (0.5 mL, 2.13 mmol). Después de 2 h, se agregó resina de Amberlita IR.120 (H+) . La mezcla se filtró y concentró para dar 0.300 g (77%) de un producto como un sólido blanco, pf 232-234 °C: iH-RMN (DMSO-de, 300 MHz)d 10.65 (s, 2 H) , 9.90 (s, 2 H) , 8.60 (s, 1 H) , 8.35 (s, 2 H) , 8.21 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 2 H) , 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 2 H) , 7.70 (m, 2 H) , 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.35 (s, 2 H) , 7.20 (m, 5 H) , 5.01 (d, J = 3.9 Hz, 2 H) , 4.80 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 4.50 (d, J = 12.5 Hz, 2 H) , 4.30 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.20-3.75 (m, 26 H) , 3.10 (m, 4 H) , 2.20 (s, 6 H) .
Paso 3 Sal Tetradecasódica de N,N -bis{3 [2-metil-5- (hepta-O-sulfato- ß-D-maltosiloxi-metil) fenilcarbamoil]fenil)isoftalamida Una mezcla de N, N' -bis {3- [2-metil-5- (ß-D-maltosiloximetil) -fenil-carbamoil] fenil} isoftalamida (0.30 g,
0.232 mmol) y complejo de trióxido de azufre y piridina (2.60 g, 16.267 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se concentró, se purificó sobre una columna de Sephadex LH-20-100 (Et3N/DMF al 0.5%) y se convirtió a una sal sódica con resina de intercambio iónico Sephadex SP-C-25 para dar 0.200 g (31%) del producto como un sólido blanco mate, pf. 222°C (descomposición) : 1H-RMN (D20, 400 MHz) d 8.45 (s, 1H) , 8.35 (s amplio, 2H) , 8.10
(s amplio, 2H) , 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.85 (d, 7.9 Hz,
2H) , 7.75 (s amplio, 2H) , 7.57 (s amplio, 2H) , 7.35 (s amplio, 5H), 4.75 (m, 4H) , 4.45 (m, 4H) , 4.30 (m, 4H) , 4.10
(m, 4H) , 3.80 (m, 4H) , 3.57 (m, 4H) , 3.28 (m, 8H) , y 2.20 ppm (s, 6H) ; 13C-RMN (D20, 100 MHz) d 160. 137, 134, 130, 128, 120, 102, 96, 75, 74, 72, 62, 56, 49, 18 ppm. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (25)
1. Un compuesto de fórmula I caracterizado porque cada uno de R1, R2, R3 y R4 son, independientemente, H, SO^, o un grupo azúcar que tiene la estructura: y cada grupo oligosacárido de la estructura contiene de 1 a 3 grupos azúcar; M es litio, sodio, potasio o amonio; n es 1 ó 2; X es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; Y es carbonilo o sulfonilo; Z es alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono; y X es como se definió anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de fórmula I caracterizado porque cada uno de R1, R2, R3 y R4 son, independientemente, y cada grupo oligosacárido de la estructura contiene de 1 ó 2 grupos azúcar; M es litio, sodio, potasio o amonio; n es 1 ó 2; X es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; Y es carbonilo o sulfonilo; Z es alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es la sal tetradecasódica de la ácido dodecandioicc bisf[2-metil-5- (hepta-O-sulfato-ß-D-celobiosiloximetil) fenil]amida} o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es la sal tetradecasódica de la N,N'-bis[5- (hepta-O-sulfato-ß-D-celobiosiloximetil) -2-metilfenilJ-tereftalamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es la sal tetradecasódica de la ácido bifenil-4, 4 '-dicarboxílico bisf[5- (hepta-O-sulfato-ß-D-celobiosiloximetil) -2-metilfenilJ amida} o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es la sal tetradecasódica de la N,N'-bis[5- (hepta-O-sulfato-ß-D-celobiosiloximetil) -2-metilfenil]-isoftalamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es la sal octacosasódica de la ácido decandioico bisf[3, 5-bis (hepta-O-sulfato-ß-D-celobiosiloximetil) fenillamida} o una sal farmacéuticamente aceptable. de la misma.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es la sal octacosasódica de la ácido bifenil-4, 4 '-dicarboxílico bis{[3, 5-bis (hepta-O-sulfato-ß-D-celobiosiloximetil) fenilj-a ida) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es la sal octacosasódica de la ácido bifenil-4, 4 '-dicarboxílico bisf[3, 5-bis- (hepta-O-sulfato-ß-D-lactosiloximetil) fenillamida} o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es la sal octacosasódica de la ácido bifenil-4, 4 '-dicarboxílico bis{[3, 5- (bis- (hepta-O-sulfato-ß-D-maltosiloximetil) fenillamida} o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es la sal hexadecasódica de la ácido bifenil-4, 4 '-dicarboxílico bis{[3, 5-bis- (tetra-O-sulfato-ß-D-glucosiloximetil) fenilj-amida} o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es la sal tetradecasódica de la ácido bifenil-4, 4 '-dicarboxílico bisf[2-cloro-5- (hepta-O-sulfato-ß-D-celobiosiloximetil) fenillamida} o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es la sal tetradecasódica de la ácido bifenil-4, 4 '-dicarboxílico bisf[4-cloro-2- (hepta-O-sulfato-ß-D-celobiosiloximetil) fenilj-amida} o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es la sal octacosasódica de la N,N'-bis[3, 5-bis (hepta-O-sulfato-ß-D-celobiosiloximetil) fenil]succinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es la sal octacosasódica de la N,N'-bis[3, 5-bis (hepta-O-sulfato-ß-D-celobiosiloximetil) feniljtereftalamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es la sal tetradecasódica de la ácido bifenil-4, 4 ' -disulfónico bisf[2-metil-5- (hepta-O-sulfato-ß-D-celobiosiloximetil) fenil]amida} o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es la sal octasódica de la N, N'-bis[2-metil-5- (2,3,4, 6-tetra-0-sulfato-ß-D-glucopiranosiloximetil) feniljsuccinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es la sal tetradecasódica de la 3, 3'-[l, 3-ureido]-bisfN-[2-metil-5- (hepta-O-sulfato-ß-D-maltosiloximetil) fenil]}benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es la sal tetradecasódica de la 3, 3'- (N,N'-ureido)bis- ({N-[2-cloro-5- (hepta-O-sulfato-ß-D-celobiosiloximetil) fenil]}benzamida) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es la sal tetradecasódica de la N,N'-bisf3-[2-metil-5- (hepta-O-sulfato-ß-D-maltosiloximetil) fenilcarbamoil]fenil}isoftalamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
21. Un método para tratar a un humano que padece de una condición, la cual se caracteriza por la proliferación excesiva del músculo liso, el método se caracteriza porque comprende administrar al humano una cantidad efectiva del compuesto de fórmula I I en la cual cada uno de R1, R2, R3 y R4 son, independientemente, H, SO3M, o un grupo azúcar que tiene la estructura: y cada grupo oligosacárido de la estructura contiene de 1 a 3 grupos azúcar; M es litio, sodio, potasio o amonio; n es 1 ó 2; X es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; Y es carbonilo o sulfonilo; Z es alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono; y X es como se definió anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
22. El uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde la enfermedad o condición que se caracteriza por la proliferación excesiva del músculo liso es restenosis.
23. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva del compuesto de fórmula I en la cual cada uno de R1 , R2 , R3 y R4 son, independientemente, H, SO3M, o un grupo azúcar que tiene la estructura : y cada grupo oligosacárido de la estructura contiene de 1 a 3 grupos azúcar; M es litio, sodio, potasio o amonio; n es 1 ó 2; X es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; Y es carbonilo o sulfonilo; Z es alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono; y X es como se definió anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
24. El uso, para tratar a un humano que padece de una condición la cual se caracteriza por la proliferación excesiva del músculo liso, de una cantidad efectiva del compuesto de fórmula I I en la cual cada uno de R1, R2, R3 y R4 son, independientemente, H, SO3M, o un grupo azúcar que tiene la estructura: y cada grupo oligosacárido de la estructura s contiene de 1 a 3 grupos azúcar; M es litio, sodio, potasio o amonio; n es 1 ó 2; X es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; Y es carbonilo o sulfonilo; Z es alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono; y X es como se definió anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
25. El uso, en la manufactura de un medicamento patra tratar a un humano que padece de un condición, la cual se caracteriza por proliferación excesiva del músculo liso, de una cantidad efectiva del compuesto de fórmula I en la cual cada uno de R1, R2, R3 y R4 son, independientemente, H, SOjM, o un grupo azúcar que tiene la estructura: y cada grupo oligosacárido de la estructura contiene de 1 a 3 grupos azúcar; M es litio, sodio, potasio o amonio; n es 1 ó 2; X es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; Y es carbonilo o sulfonilo; Z es alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono; y X es como se definió anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
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