MXPA97002382A - Nuevos derivados de pirimidona con actividadantifungica - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula general I y sus sales y solvatos son agentes antifúngicos y como tales sonútiles en el tratamiento de diversas infecciones por hongos. Se describen también composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos y procedimientos para su preparación.

Description

-r- tuevos derivados de pirimidona con actividad antifúngica. Sector de la técnica al que se refiere la invención La presente invención se refiere a un nueva serie de derivados de pirimidona de fórmula general I con una potente actividad antifúngica. La invención también se refiere a un procedimiento para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de las enfermedades causadas por hongos. Descripción del estado de la técnica Los compuestos de la presente invención son agentes antifúngicos de 0 la familia de los azoles, cuyo mecanismo de acción se basa en la inhibición de la biosíntesis del ergosterol, principal esterol presente en la membrana de los hongos. Otros agentes antifúngicos que también poseen este mecanismo de acción han sido descritos en la literatura y algunos de ellos se utilizan ya en clínica. Algunos de ellos se administran por la vía tópica en el tratamiento de 5 -as infecciones de la piel, vagina y uñas. Otros compuestos descubiertos más recientemente se utilizan por la vía oral en el tratamiento de micosis sistémicas y de órganos, tales como la candidiasis sistémica, aspergilosis, meningitis criptocócica, coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis, histoplasmosis, cromoblastomicosis, esporotricosis, y blastomicosis. 0 Sin embargo, debido al preocupante aumento de las infecciones causadas por hongos, especialmente en pacientes immunodeprimidos (tales como los enfermos del SIDA o pacientes de cáncer bajo tratamiento quimioterápico) y a la aparición de agentes patógenos resistentes a algunos de los antifúngicos utilizados habitualmente, la situación médica actual es de 5 ningún modo satisfactoria y se necesitan urgentemente nuevos productos activos por vía oral que sean más potentes, con un espectro de actividad antifúngica más amplio y que sean activos frente a ciertas micosis (tales como la aspergilosis) para las que no existe un tratamiento eficaz actualmente. Descripción de la invención 0 La presente invención se refiere a los nuevos derivados de pirimidona de fórmula general I _^ en forma de racematos, mezclas de diastereoisómeros o bien en forma de enantiómeros puros, en donde: Ar representa fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos halógeno y/o trifluorometilo; 5 Ri es C1-C4 alquilo; R2 es hidrógeno o C1-C4 alquilo; o bien R] junto con R2 forman una cadena de C2-C4 polimetileno; R3 representa hidrógeno, C1-C4 alquilo, C1 -C4 haloalquilo, o ciclopropilo; 1 0 A representa un anillo de benceno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros donde uno o más de los átomos del anillo están elegidos del grupo ^ formado por N, O y S, donde estos anillos pueden estar opcionalmente fusionados a un anillo de benceno o a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O 1 5 fy S, y donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes W en cualquiera de los anillos; un grupo W representa C1 -C4 alquilo, C3-C6 cicloaquilo, C1-C4 haloalquilo, -C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, benciloxi, hidroximetilo, un grupo -NR4R5, un grupo -CONR4R5, un grupo 20 -CH2-OCO-R4, un grupo -CO-R4, un grupo -COO-R4, un grupo -SOzR6, un grupo -C(=NR4)NHR7, un grupo -C(=NR7)OR4, y además uno de los grupos W puede representar también un grupo 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1H-1,2,4- triazol-1-ilo, 5-tetrazolilo (opcionalmente sustituido por C1-C4 alquilo), 1- pirrolidinilo, 4-morfolinilo, 4-morfolinilo-N-óxido, un grupo -X-Rs, o un 2 5 grupo de fórmula (i)-(iv): (i) (ü) _* en donde R4 representa hidrógeno, C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo o arilCi-4 alquilo, donde arilo representa fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos C1-C4 alquilo, halógeno, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi ó C1-C4 5 haloalcoxi; R5 representa hidrógeno, C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, un grupo -COR4 o un grupo -COCF3; Ré representa -C4 alquilo; z representa 0, 1 ó 2; 1 0 R7 representa hidrógeno, -CONH2, -COMe, -CN, -SO2NHR4, -SÜ2R4, -OR4, -OCOR4 ó -(CM alquil)-NH2; — .. X representa un enlace sencillo, -O-, -SOz-, -NR4-, ó -C(=0)-; Rg representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R9; 1 5 - R9 representa C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, halógeno, nitro, ciano, un grupo -NR4R5, un grupo -CONR4R5, un grupo -CH2-OCO-R4, un grupo -CO-R4, un grupo -COO-R4, un grupo -SOzR6, un grupo -C(=NR4)NHR7, un grupo -C(=NR7)OR4, un grupo de fórmula (iv) o bien R9 representa un grupo fenilo (opcionalmente sustituido por un grupo C1-C4 alquilo, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, halógenc, nitro o ciano); Rio represente, hidrógeno o metilo; Rl l representa hidrógeno, isopropilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 2- butilo, 3-pentilo, 3-hidroxi-2-butilo, ó 2-hidroxi-3-pentilo; 2 5 m representa 0 ó 1; Rl2 representa halógeno, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, nitro, amino, ciano, o un grupo de fórmula (i); Y representa -CH2- ó -C(=0)-; y Z representa NH ó O; 3 0 y sus sales y solvatos. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 3 5 La invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de _^ infecciones por hongos en animales, incluyendo seres humanos. La invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de infecciones por hongos en animales, incluyendo 5 seres humanos. La invención proporciona asimismo un método de tratamiento o prevención de infecciones por hongos en animales, incluyendo seres humanos, que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato 1 0 farmacéuticamente aceptable del mismo. Además de ser útiles para el tratamiento de infecciones causadas por — ». hongos en animales, los compuestos de la presente invención poseen .propiedades antifúngicas que pueden ser útiles para combatir o prevenir infecciones por hongos en plantas. Por ello, la invención proporciona 1 5 también el uso de un compuesto de fórmula I o de una sal o solvato del mismo para el tratamiento o prevención de infecciones por hongos en plantas. La invención proporciona asimismo una composición agroquímica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato del mismo mezclado con uno o más excipientes agroquímicamente aceptables. La invención proporciona también un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II 25 p 3 0 donde Ri , R2 y Ar tienen el significado anteriormente definido, primeramente con un ácido de fórmula III m donde A tiene el significado anteriormente definido, en presencia de un agente condensante, y seguidamente con un ácido R3COOH (donde R3 tiene el significado anteriormente definido) o un derivado reactivo del mismo como su imidato de alquilo, amidina, cloruro de ácido, anhídrido u ortoéster; ó (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula IV IV donde R3 y A tienen el significado definido anteriormente; ó (c) transformar en una o varias etapas un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I; y (d) si se desea, después de las etapas (a), (b) ó (c), tratar un compuesto de fórmula I con un ácido para dar la correspondiente sal de adición. En las anteriores definiciones, el término -C4 alquilo, como grupo o como parte de un grupo, significa una cadena alquílica lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Por lo tanto, incluye los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y ferf-butilo. Una cadena de C2-C4 polimetileno significa etileno, propileno o butileno. Un grupo C1-4 haloalquilo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C1-4 alquilo por uno o más átomos de halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo o iodo), que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen trifluorometilo, triclorometilo, fluorometilo, clorometilo, bromometilo, iodometilo, difluorometilo, diclorometilo, 2-cloroetilo, 2,2-dicloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentacloroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3-cloropropilo, 3,3-dicloropropilo, 3,3,3-tricloropropilo, 5 2,2,3,3,3-pentacloropropilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3- trifluoropropilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 4-clorobutilo, 4-fluorobutilo, 4-iodobutilo y 4- bromobutilo. Un grupo C3-C6 cicloalquilo representa ciclopropilo, ciclobutilo, 1 0 ciclopentilo o ciclohexilo. Un grupo C1-4 alcoxi significa un grupo resultante de la unión de un ,*._ grupo C1-4 alquilo a un átomo de oxígeno tipo éter. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y íerí-butoxi. Un grupo C1-4 haloalcoxi significa un grupo resultante de la 1 5 .sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C1-4 alcoxi por uno o más átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen trifluorometoxi, fluorometoxi, 2-cloroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-iodoetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, 3- fluoropropoxi, 3-cloropropoxi, 2,2,3,3-tetrafluoropropoxi, 2,2,3,3,3- 20 pentafluoropropoxi, heptafluoropropoxi, 4-fluorobutoxi, y 4-clorobutoxi. En los compuestos de la presente invención Ar representa un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido por uno o más grupos halógeno y/o trifluorometilo. Los átomos de halógeno pueden ser flúor, cloro, bromo o iodo, de entre los cuales los átomos de flúor y cloro son preferidos. Puede 2 5 haber uno o más sustituyentes en el grupo fenilo, y en el caso de que haya más de uno, estos pueden ser idénticos o diferentes. Cuando el grupo fenilo esté sustituido, los sustituyentes pueden hallarse en cualquier posición disponible del anillo de fenilo, pero se hallan preferiblemente en las posiciones 2 y/o 4. Ejemplos de grupos fenilo sustituidos incluyen 4- 3 0 (trifluorometil)fenil, 2-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-cloro-4-fluorofenil, 4- cloro-2-fluorofenil, 4-bromofenil, 2-fluoro-4-iodofenil, 2,4-diclorofenil, 2,4- difluorofenil, 4-clorofenil y 2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil, de los cuales 2- fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, 2,4- difluorofenil, 4-(trifluorometil)fenil y 4-clorofenil son preferidos, y 2-3 5 fluorofenil, 2,4-diclorofenil, 2,4-difluorofenil, 4-(trifluorometil)fenil y 4- clorofenil son más preferidos. En los compuestos de la presente invención R representa un grupo — L* C 1-C4 alquilo, o conjuntamente con R2 forma una cadena de C2-C4 polimetileno, pero preferiblemente Ri es C1 - C4 alquilo, y más preferiblemente Ri es metilo. En los compuestos en los que R2 es hidrógeno o C1-C4 alquilo, o, 5 conjuntamente con Ri forma una cadena de C2-C4 polimetileno, son preferidos aquellos en los que R2 es hidrógeno o metilo, y son más preferidos aquellos en los que R2 es hidrógeno. En cuanto al sustituyente R3, son preferidos aquellos compuestos en los que R3 representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o ciclopropilo, y son 0 más preferidos aquellos en los que R3 es hidrógeno. En los compuestos de la presente invención, A completa un anillo de benceno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, donde dichos anillos .pueden estar opcionalmente fusionados a un anillo de benceno o a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros. En estas definiciones, un anillo heterocíclico 5 de 5 ó 6 miembros significa un anillo que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo donde uno o más, preferiblemente de 1 a 3, de dichos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S. Así, es posible tener heterociclos que contengan un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre sólo, o bien que contengan dos átomos de nitrógeno, un átomo de nitrógeno y 0 un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, dos átomos de nitrógeno y un átomo de oxígeno, dos átomos de nitrógeno y un átomo de azufre, o tres átomos de nitrógeno. Asimismo, el sistema A puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes de tipo W arriba definido, que pueden hallarse en cualquier posición disponible de cualquiera 5 de los anillos. Cuando haya más de un sustituyente W en el anillo A, estos pueden ser iguales o diferentes con la condición, ya mencionada con anterioridad en relación con la definición de W en la fórmula I, de que para ciertos significados de W no puede existir más de un sustituyente con ese significado sobre el a ilo A. 0 En los compuestos en los que A representa un anillo bencénico, éste puede hallarse no sustituido o, como ya se ha mencionado anteriormente, puede estar sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos W. Tomando la numeración representada en la fórmula siguiente son ejemplos preferidos de sustituyentes del anillo bencénico las agrupaciones 5-cloro, 6-cloro, 7-cloro, 8-cloro, 5-fluoro, 6-fluoro, 7-fluoro, 8-5 fluoro, 6-bromo, 7-bromo, 5-trifluorometil, 6-trifluorometil, 7-trifluorometil, 8-trifluorometil, 6,8-dicloro, 6,8-difluoro, 5,7-dicloro, 5,7-difluoro, 6,7-dicloro, 6,7-difluoro, 6-cloro-7-fluoro, 7,8-dicloro, 7,8-difluoro, 7-bromo-6-fluoro, 7- bromo-6-cloro, 7-metil, 7-isopropil, 7-ferí-butil, 7-(N,N-dimetil)amino, 7-(l- metil-4-piperazino), 7-(l-pirrol), 7-(l-imidazol), 7-(lH-l,2,4-triazol), 7-(l- 0 pirrolidino), 7-(4-morfolino), 7-(4-morfolino-N-óxido), 7-nitro, 7-metoxi, 7- trifluorometoxi, 7-(2-fluoroetoxi), 7-(2,2-difluoroetoxi), 7-(2,2,2-trifluoroetoxi), 7-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi), 7-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi), 7-metiltio, 7- ciano, 7-[amino(imino)metil], 7-[(aminosulfonilamino)(imino)metil], 6- fluoro-7-metil, 6-fluoro-7-isopropil/ 6-fluoro-7-ferf-butil, 7-(N ,N- 5 dimetil)amino-6-fluoro, 6-fluoro-7-(l-metil-4-piperazino), 6-fluoro-7-(l- pirrol), 6-fluoro-7-(l-imidazol), 6-fluoro-7-(lH-l, 2,4- triazol), 6-fluoro-7-(l- pirrolidino), 6-fluoro-7-(4-morfolino), 6-fluoro-7-(4-morfolino-N-óxido), 6- fluoro-7-nitro, 6-fluoro-7-metoxi, 6-fluoro-7-trifluorometoxi, 6-fluoro-7-(2- fluoroetoxi), 7-(2,2-difluoroetoxi)-6-fluoro, 6-fluoro-7-(2,2,2-trifluoroetoxi), 6- 0 fluoro- 7-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi), 6-fluoro-7-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi), 6-fluoro-7-metiltio, 7-ciano-6-fluoro, 7-[amino(imino)metil]-6-fluoro, 7- [(aminosulfonilamino)(imino)metil]-6-fluoro, 6-fluoro-7-trifluorometil, 7- cloro-6-fluoro, 5,6,7,8-tetrafluoro, 5-fluoro-7-trifluorometil, 5-cloro-7- trifluorometil, 6-metoxi, 6,7-dimetoxi, 7-(4-clorofenoxi), 7-(4-clorofenoxi)-6- 5 fluoro, 7-[4-(4-clorofenil)-l-piperazinil], 6-fluoro-7-[4-(4-clorofenil)-l- piperazinil], 7-[4-[4-[2,4-dihidro-2-(3-pentil)-3H-l,2,4-triazol-3-ona-4-il]fenil]-l- piperazinil], 6-fluoro-7-[4-[4-[2,4-dihidro-2-(3-pentil)-3H-l,2,4-triazol-3-ona-4- il]fenil]-l-piperazinil], 7-[4-[4-[2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-3-pentil)-3H-l,2/4- triazol-3-ona-4-il]fenil]-l-piperazinil] ó 6-fluoro-7-[4-[4-[2,4-dihidro-2-(2- 0 hidroxi-3-pentil)-3H-l,2,4-triazol-3-ona-4-il]fenil]-l-piperazinil]. Cuando A representa un anillo de benceno fusionado a un segundo anillo, que puede ser otro benceno o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, ejemplos de A incluyen naftaleno, benzofurano, benzotiofeno, indol, „^»- quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzimidazol, benzotiazol y benzofurazano. En los compuestos en los que A representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros donde uno o más de los átomos del anillo son nitrógeno y/o 5 oxígeno y/o azufre, éste puede hallarse no sustituido o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos W (que pueden hallarse en cualquier posición disponible del anillo A) y puede estar fusionado al núcleo de pirimidona por cualquiera de sus caras siempre que la cara de fusión no contenga uno o más heteroátomos. Asimismo, el anillo A puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de 1 0 benceno o a un segundo anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, en cuyo caso los sustituyentes W pueden hallarse en cualquier posición disponible del - - sistema cíclico fusionado. Ejemplos de anillos heterocíclicos de 6 miembros -conteniendo un átomo de nitrógeno y fusionados al núcleo de pirimidona por cualquiera de sus caras b, c, d ó e son la piridina y la piperidina. Ejemplos 1 5 de anillos heterocíclicos de 6 miembros conteniendo dos átomos de nitrógeno son la pirimidina fusionada por cualquiera de sus caras d y e, la pirazina y la piperazina fusionadas por cualquiera de sus caras b y e, y la piridazina fusionada por cualquiera de sus caras c, d ó e. Ejemplos de anillos heterocíclicos de 5 miembros conteniendo un heteroátomo y fusionados por 2 0 sus caras b ó d son el tiofeno, el pirrol y el furano. Ejemplos de anillos heterocíclicos de 5 miembros conteniendo 2 heteroátomos y fusionados por sus caras d son el imidazol, el tiazol y el oxazol. Ejemplos de anillos heterocíclicos de 5 miembros conteniendo 2 heteroátomos y fusionados por sus caras d ó c son el pirazol, el isoxazol y el isotiazol. Ejemplos de sistemas A formados por un anillo heterocíclico fusionado a un segundo anillo incluyen entre otros el benzofurano, benzotiofeno, indol, quinolina, tienopiridina, tienopirimidina, imidazopiridina, imidazopirimidina, tiazolopiridina, tiazolopirimidina, y naftiridina. Aunque A puede poseer todos los significados arriba mencionados, son 3 0 preferidos aquellos donde A representa un anillo de benceno, que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de benceno o a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, o bien A representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, donde uno o más de dichos átomos del anillo están elegidos del grupo 3 5 formado por N, O y S, y que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de benceno; son más preferidos aquellos grupos A donde A representa un anillo de benceno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene ^ uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; son aún más preferidos aquellos grupos A donde A representa un anillo de benceno o a un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de entre N, O y S o dos heteroátomos seleccionados de entre los 5 pares N/N, N/O y N/S; y son especialmente preferidos aquellos donde A representa un anillo de benceno, tiofeno o tiazol. Todos estos grupos A pueden estar no sustituidos o bien hallarse sustituidos por 1, 2, 3 ó 4 grupos W . Compuestos preferidos de la presente invención incluyen aquellos 1 0 donde, independientemente o en cualquier combinación compatible: Rl representa CM alquilo; — R2 representa hidrógeno; R3 representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o ciclopropilo; Ar representa 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,4- 1 5 "diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo o 4-clorofenilo; A representa un anillo de benceno, que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de benceno o a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, o bien A representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros donde uno 0 o más de dichos átomos del anillo están elegidos del grupo formado por N, O y S y que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes de tipo W en cualquiera de los anillos; la estereoquímica de los compuestos es (1R,2R). 5 Compuestos especialmente preferidos de la presente invención incluyen aquellos donde, independientemente o en cualquier combinación compatible: Rl representa metilo; R2 representa hidrógeno; 0 R3 representa hidrógeno; Ar representa 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4- (trifluorometil)fenilo o 4-clorofenilo; A representa un anillo de benceno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O 5 y S, donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 grupos W; la estereoquímica de los compuestos es (1R,2R). Así, una clase preferida de compuestos de fórmula I es aquella donde: Rl representa CM alquilo; R2 representa hidrógeno; R3 representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o ciclopropilo; Ar representa 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo o 4-clorofenilo; A representa un anillo de benceno, que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de benceno o a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, o bien A representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, donde uno o más de dichos átomos del anillo están elegidos del grupo formado por N, O y S y que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 grupos W en cualquiera de Jos anillos; y la estereoquímica de los compuestos es (1R,2R). • Una clase más preferida de compuestos de fórmula I es aquella donde: Rl representa metilo; R2 representa hidrógeno; R3 representa hidrógeno; Ar representa 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo o 4-clorofenilo; A representa un anillo de benceno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contit ne uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 grupos W; y la estereoquím ca de los compuestos es (1R,2R). Una clase aún más preferida de compuestos de fórmula I es aquella donde: Rl representa metilo; R2 representa hidrógeno; R3 representa hidrógeno; Ar representa 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4- (trifluorometil)fenilo o 4-clorofenilo; A representa un anillo de benceno o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de entre N, O y S o dos heteroátomos seleccionados de entre los pares N/N, N/O y N/S, donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 grupos W; y la estereoquímica de los compuestos es (1R,2R). Una clase especialmente preferida de compuestos de fórmula I son aquellos compuestos de fórmula la en donde: Ar representa 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo ó 4-clorofenilo; Wi representa 1, 2, 3 ó 4 grupos elegidos independientemente de entre hidrógeno, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, halógeno, ciano, un grupo -C(=NR4)NHR7, un grupo -C(=NR7)OR4, y además uno de los grupos Wi puede representar también un grupo -X-Rß o un grupo de fórmula (i)-(iv), donde los grupos W pueden estar en cualquier posición disponible del anillo de benceno; y la esteroquímica de los compuestos es (1R,2R). Otra clase especialmente preferida de compuestos de fórmula I son aquellos compuestos de fórmula Ib en donde: Ar representa 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo ó 4-clorofenilo; Ai es S, O ó NMe; A2 es CH, CMe ó N; W i representa hidrógeno, halógeno, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, ciano, un grupo -C(=NR4)NHR7, un grupo -C(=NR7)OR4, o un grupo -Rs; y la esteroquímica de los compuestos es (1R,2R). Un grupo de compuestos especialmente preferido dentro de los compuestos de fórmula Ib son aquellos compuestos representados por la fórmula en donde: Ar representa 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo ó 4-clorofenilo; A2 es CH, CMe ó N; R9 es halógeno, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, ciano, nitro, un grupo -SOzR6, un grupo -C(=NR4)NHR7, ó un grupo -C(=NR7)OR4; y la esteroquímica de los compuestos es (1R,2R). Los compuestos de fórmula I contienen uno o más átomos de nitrógeno básicos y por tanto pueden formar sales con ácidos, que forman también parte de la presente invención. No hay limitación en la naturaleza de dichas sales, con la condición de que cuando se usen con fines terapéuticos sean farmacéuticamente aceptables, lo que como es bien sabido, significa que no tengan menor actividad (o una actividad inaceptablemente reducida) o mayor toxicidad (o una toxicidad inaceptablemente aumentada) que los compuestos libres. Ejemplos de estas sales incluyen: sales con un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido iodhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; y sales con un ácido orgánico, como ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido maleico; y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la materia. Las sales se preparan por tratamiento de la base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para dar la sal de una forma convencional. Las bases libres y sus sales difieren en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad, pero son equivalentes a efectos de la invención. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en forma solvatada, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables como el agua, etanol y similares, son equivalentes a la forma no solvatada a efectos de la invención. Los compuestos de fórmula I contienen uno o más carbonos asimétricos y por lo tanto pueden existir en forma de diferentes estereoisómeros. La presente invención cubre cada uno de los estereoisómeros individuales así como sus mezclas. Cuando R es C1-C4 alquilo y R2 es hidrógeno, son preferidos aquellos compuestos de fórmula I en los que la configuración absoluta de los átomos de carbono a los que están unidos los grupos Ar y Ri es (R,R), es decir compuestos de fórmula: Los diastereoisómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales como la cromatografía o la cristalización fraccionada. Los isómeros ópticos pueden ser resueltos utilizando técnicas convencionales de resolución óptica, para dar los isómeros ópticamente puros. Esta resolución puede realizarse sobre los intermedios de síntesis que sean quirales o bien sobre los productos de fórmula general I. Los isómeros ópticamente puros también pueden ser obtenidos individualmente empleando síntesis enantioespecíficas. Nosotros hemos obtenido los isómeros (R,R) ópticamente puros partiendo de la amina II ópticamente pura, sintetizada según el método general descrito en J.Org.Chem, 1995, 60, 3000-3012. Como se ha mencionado ya anteriormente, la presente invención cubre tanto los isómeros individuales como sus mezclas (por ejemplo mezclas racémicas), tanto si se obtienen por síntesis como mezclándolos físicamente. Alguno de los compuestos de fórmula I puede presentar tautomería.

Por ejemplo, cuando los compuestos de la presente invención contengan un grupo amidino de fórmula -C(=NR4) N HR7, las siguientes estructuras tautoméricas pueden existir en equilibrio: NR4 NHR, II -C— NHR7 > — C=NR, __. ^ todas las cuales quedan también englobadas en la presente invención. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse utilizando los procedimientos que se describen a continuación. El método preciso utilizado para la preparación de un compuesto dado puede variar en función de su 5 estructura química. En general, los compuestos de fórmula I se pueden preparar haciendo reaccionar una amina de fórmula II primeramente con un ácido de fórmula III en presencia de un agente acoplante adecuado, por ejemplo la diciclohexilcarbodiimida, sólo o asociado al 1-hidroxibenzotriazol, en un 1 0 disolvente polar, como una amida sustituida (por ejemplo la N- metilpirrolidona o la dimetilformamida), un éter (por ejemplo — -- tetrahidrofurano o dioxano) o diglime, a una temperatura comprendida .preferiblemente entre 0°C y los 100°C, y, seguidamente, con un derivado reactivo de un ácido R3CO2H, tal como su imidato de alquilo (por ejemplo el 1 5 imidato de metilo o etilo), su amidina, su cloruro de ácido, su anhídrido o su ortoéster, a una temperatura que favorezca la pérdida de agua, alcohol o amoníaco (según el caso), generalmente por encima de los 50°C. También se puede utilizar, si se prefiere, el ácido R3CO2H como tal; en este caso es necesario utilizar dou equivalentes del agente deshidratante. 2 0 Alternativamente, algunos compuestos de fórmula I pueden obtenerse por reacción de una .imina de fórmula II con un compuesto de fórmula IV en un disolvente polar, como una amida sustituida (p. ej. N-metilpirrolidona o ^ dimetilformamida) o un éter (p. ej. tetrahidrofurano), a una temperatura preferiblemente entre temperatura ambiente y la de reflujo del disolvente. 2 5 Los compuestos de fórmula IV se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III con un anhídrido (R3CO2O o bien, cuando en un compuesto de fórmula IV R3 es hidrógeno, tratando el derivado N-formilado de III con un agente deshidratante como diciclohexilcarbodiimida o anhídrido acético. 3 0 Asimismo, algunos compuestos de fórmula I se pueden preparar también por interconversión a partir de otros compuestos de fórmula I en una o varias etapas. Así, es posible utilizar un grupo W para generar otros grupos W utilizando reacciones bien conocidas en química orgánica, como las que se 3 5 describen a continuación. Estas reacciones se mencionan aquí únicamente a título de ejemplo de los procesos que pueden utilizarse para interconvertir compuestos de la presente invención y no han de entenderse pues como limitando el ámbito de la preparación de los compuestos de fórmula I. Por ejemplo, puede reducirse un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo mediante hidrogenación en presencia de un catalizador como el Pd/C en el seno de un disolvente adecuado como un alcohol, por ejemplo etanol, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la de reflujo del disolvente y a una presión preferiblemente entre presión atmosférica y 10 atm. Un grupo tioéter puede oxidarse a un grupo sulfinilo o sulfonilo por tratamiento con un agente oxidante adecuado. Por ejemplo, puede oxidarse un grupo tioéter a un grupo sulfonilo mediante tratamiento con ácido -cloroperbenzoico en el seno de un disolvente adecuado como un hidrocarburo halogenado a una temperatura comprendida preferiblemente entre 0°C y temperatura ambiente. Un grupo amino puede acilarse por tratamiento por ejemplo con un anhídrido, como anhídrido acético o trifluoroacético, en las condiciones habituales. Asimismo, un grupo amino puede transformarse en un grupo de fórmula (i) por tratamiento con cloroformiato de fenilo, posterior reacción del fenil carbamato así obtenido con hidrazina y finalmente ciclación de la semicarbazida resultante con formamidina o acetamidina en el seno de un disolvente adecuado como la dimetilformamida a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la de reflujo del disolvente. Un grupo nitrilo puede transformarse en un grupo tetrazol mediante tratamiento con una azida adecuada como la azida sódica o azida amónica (que puede prepararse in situ a partir de azida sódica y cloruro amónico) en un disolvente adecuado como un disolvente polar, por ejemplo dimetilformamida o N-metilpirrolidona, a una temperatura preferiblemente entre temperatura ambiente y la de reflujo del disolvente. Otro ejemplo de interconversión es la N-alquilación de un grupo de fórmula (i) o de un tetrazol por tratamiento con el correspondiente halogenuro de alquilo en presencia de una base como el carbonato de potasio o de cesio en el seno de un disolvente aprótico adecuado como la dimetilformamida. Un grupo amino también puede tranformarse en un átomo de bromo o iodo por tratamiento con nitrito sódico en presencia de un ácido como ácido bromhídrico o clorhídrico en un disolvente adecuado como el agua a una temperatura comprendida preferiblemente entre -15 y +10°C para dar la correspondiente sal de diazonio y posterior reacción con CuBr o Kl respectivamente, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la de reflujo del disolvente. Un grupo nitrilo se puede transformar a un grupo carbamoílo borboteando HCl gas en un alcohol, tal , , como el metanol, para dar un alquilimidato intermedio y haciendo reaccionar este alquilimidato con HCl acuoso. Un grupo alquilimidato se puede transformar también a un grupo amino(imino)metilo mediante reacción con una amina utilizando el alcanol correspondiente como disolvente. Asimismo, un átomo de halógeno, por ejemplo bromo o iodo, puede transformarse en un grupo aromático de fórmula -Rs mediante una reacción de acoplamiento entre el correspondiente haloderivado y un ácido o éster borónico de fórmula (RO B-Rs (donde R representa hidrógeno o C1-4 alquilo) en presencia de un catalizador de paladio como el Pd(OAc)2 ó el 0 Pd(PPh3)4 en el seno de un disolvente adecuado como el dimetoxietano a una temperatura preferiblemente comprendida entre temperatura ambiental y la de reflujo del disolvente. Igualmente, cuando W representa un átomo de flúor, se puede utilizar este flúor para introducir una gran variedad de nuevos grupos W mediante 5 -reacciones de sustitución. Como ejemplos de estas reacciones citaremos: la transformación en un grupo C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, -ORg, -SR ó -SRß por tratamiento con una sal de un metal alcalino del correspondiente alcohol o tiol, por ejemplo la sal sódica, en el seno de un disolvente aprótico adecuado como la N-metilpirrolidona a una temperatura comprendida entre 0 temperatura ambiente y la de reflujo del disolvente; la introducción de un grupo triazol o imidazol, por tratamiento del fluoroderivado con la sal sódica de triazol o imidazol en las mismas condiciones experimentales; la transformación en una amina (-NR4R5, 1 -pirrolidina, morfolina, -NR4R8, un grupo de fórmula (ii) o un grupo de fórmula (iii)) por tratamiento con la 5 correspondiente amina en el seno de un disolvente aprótico adecuado como la N-metilpirrolidona a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la de reflujo del disolvente. Una metodología parecida puede utilizarse cuando W representa un grupo -X-Rß para modificar los sustituyentes R9 sobre el anillo de fenilo Rs-0 Las aminas de fórmula II pueden prepararse según se describe en Chem. Pharm. Buli, 1990, 38(9), 2476-2486, o en J.Org.Chem, 1995, 60, 3000- 3012. Los ácidos de fórmula III y de fórmula R3COOH o derivados de los mismos son comercialmente asequibles, están ampliamente descritos en la 5 bibliografía o bien pueden sintetizarse según métodos análogos a los descritos en la literatura. Por ejemplo, los ácidos l-aril-5-aminopirazol-4-carboxílicos se pueden obtener por reacción del etoximetilencianoacetato de etilo con la correspondiente arilhidrazina, seguido de una hidrólisis básica, según el procedimiento descrito en Bull.Soc.Chim.Fr., 1970, 7, 2717. Los ácidos 5-aril-3-aminotiofen-2-carboxílicos se pueden preparar por reacción de un ß-clorocinamonitrilo adecuado con tioglicolato de etilo en presencia de una base, seguido de una hidrólisis alcalina, según se describe en Synthesis, 1984, 275. De acuerdo con la actividad de los compuestos de fórmula I, la presente invención proporciona también composiciones que contienen un compuesto de la presente invención, junto con un excipiente y opcionalmente otros agentes auxiliares, en caso necesario. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma de diferentes formulaciones farmacéuticas, la naturaleza exacta de las cuales dependerá, como es bien cabido, de la vía de administración elegida y de la naturaleza de la patología a tratar. Así, las composiciones sólidas de acuerdo con la presente invención para la administración oral incluyen comprimidos, polvos dispersables, granulados y cápsulas. En los comprimidos, el principio activo se mezcla con al menos un diluyente inerte tal como lactosa, almidón, manitol, celulosa microcristalina o fosfato calcico; con agentes aglutinantes y desintegrantes como por ejemplo almidón, gelatina, celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona; y con agentes lubricantes, como por ejemplo estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser recubiertos mediante técnicas conocidas con el objeto de retrasar su desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y así conseguir una acción sostenida durante un mayor período de tiempo. Pueden prepararse comprimidos con recubrimientos gástricos o entéricos con azúcar, gelatina, hidroxipropilcelulosa, o resinas acrílicas. También podrían obtenerse comprimidos de liberación sostenida utilizando un excipiente que produzca osmosis regresiva, como los polímeros del ácido galacturónico. Pueden también presentarse preparados para uso oral como cápsulas duras de material absorbible, como por ejemplo de gelatina, en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte y agentes lubricantes, o materiales pastosos, como glicéridos saturados etoxilados. También aon posibles las cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva. Los polvos dispersables y granulados adecuados para la preparación de suspensiones mediante la adición de agua presentan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante; un agente suspensante, como l a ca rbox i me t i l cel u l os a sód i c a, metil cel u losa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidina, goma tragacanto, goma xantan, goma arábica, y uno o más conservantes, como el p- hidroxibenzoato de metilo o de «-propilo. También pueden añadirse otros excipientes, por ejemplo edulcorantes, aromatizantes y colorantes. Las formas líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados, tales como agua destilada, etanol, sorbitol, glicerol o propilenglicol. Las soluciones acuosas pueden prepararse también utilizando ß-ciclodextrinas, tales como la hidroxipropil-ß-ciclodextrina. Dichas . composiciones pueden también contener coadyuvantes como agentes humectantes, suspensantes, edulcorantes, aromatizantes, perfumantes, -conservantes y reguladores de pH. Otras composiciones para la administración oral incluyen los aerosoles, que pueden ser preparados mediante métodos conocidos. Estos aerosoles deberán contener un propelente adecuado. Preparaciones inyectables, de acuerdo con la presente invención, para la administración pí.renteral comprenden soluciones estériles acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones, en un solvente o diluyente no tóxico parenteralmente aceptable. Ejemplos de solventes acuosos o medios suspensantes son el agua destilada para inyección, la solución Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Pueden también preparase disoluciones acuosas utilizando ß-ciclodextrinas, tales como la hidroxipropil-ß- ciclodextrina. Como solventes no acuosos o medios suspensantes se pueden utilizar el propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales como el aceite de oliva, o alcoholes como el etanol. Estas composiciones pueden también contener coadyuvantes, como humectantes, conservantes, emulsionantes y dispersantes. Podrían ser esterilizadas por cualquiera de los métodos conocidos o preparadas como composiciones sólidas estériles que serán disueltas en agua estéril o cualquier otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Cuando todos los componentes son estériles, los inyectables mantendrán la esterilidad si se fabrican en un ambiente estéril. Las preparaciones para la administración vaginal de acuerdo con la presente invención incluyen comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina blanda, óvulos, cremas, espumas y duchas vaginales. En los comprimidos vaginales el principio activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, polividona y estearato magnésico como excipientes típicos. Las cápsulas de gelatina blanda (softgels) pueden prepararse dispersando el principio activo en un medio oleoso, por ejemplo parafina líquida, dimetilpolisiloxano 1000 o aceite de soja hidrogenado. Los óvulos pueden preparase mezclando el principio activo con una base sintética o semisintética adecuada (como por ejemplo del tipo Suppocire® o Novata®). También se añaden glicéridos de ácidos grasos saturados de Cs a C12 de baja viscosidad y sílica coloidal para mejorar la incorporación del ingrediente activo y prevenir su sedimentación. Las cremas vaginales pueden prepararse en forma de emulsiones, que deberán tener suficiente viscosidad para mantener su integridad y adherirse a la cavidad vaginal. Como fase oleosa pueden emplearse grasas neutras, ácidos grasos, ceras, aceites minerales y esteres de ácidos grasos. Como fase acuosa puede utilizarse agua, glicerina, solución de sorbitol o polietilenglicol. Pueden usarse también agentes emulsionantes no iónicos como los éteres del polietilenglicol, y dichas formulaciones pueden contener también conservantes, reguladores de pH y espesantes. Las espumas pueden prepararse utilizando un agente espumante que sea capaz de transformar una solución en una espuma. Dichos sistemas pueden incluir también cosolventes, reguladores de pH, conservantes, estabilizadores de espuma y perfumes en un vehículo acuoso. Las duchas vaginales pueden contener cosolventes, conservantes, reguladores de pH y perfumes en una solución acuosa rica en tensioactivos. Un compuesto de la invención también puede ser administrado por vía rectal en forma de supositorio y por vía tópica en forma de cremas, pomadas, pastas, lociones, geles, esprays, espumas, aerosoles, soluciones, suspensiones o polvos. Dichas preparaciones se preparan mediante métodos convencionales bien conocidos para un experto en la materia. Un compuesto de la invención también puede administrarse en forma de champú para el pelo o el cuerpo. Estas formulaciones pueden prepararse utilizando agentes tensioactivos iónicos y /o amfotéricos adecuados como el laurilsulfato sódico, laurilsulfato de trietanolamina, cocoamidopropil betaína; agentes espesantes como la cocamida DEA, carbómero, cloruro sódico y polietilenglicol 6000 diestearato; y opcionalmente, agentes emolientes, reguladores de pH, conservantes y perfumes. La dosificación y frecuencia de las dosis puede variar en función de la naturaleza y gravedad de la infección fúngica, síntomas, edad y peso corporal del paciente, así como en función de la vía de administración empleada. En general, los compuestos de la invención se administrarán por vía oral o "parenteral a una dosis de 0.01 mg/Kg/día a 100 mg/Kg/día, que puede administrarse como dosis única o bien como dosis divididas. A continuación se citan algunas formulaciones representativas para comprimidos, cápsulas, jarabes, aerosoles y preparaciones inyectables. Pueden ser preparados mediante procedimientos convencionales y son útiles en el tratamiento de infecciones por hongos.

Comprimidos Compuesto de fórmula I 100 mg Fosfato calcico dibásico 125 mg Almidón glicolato sódico 10 mg Talco 12.5 mg Estearato magnésico 2.5 mg 250.0 m g Cápsulas de gelatina dura Compuesto de fórmula I 100 mg Lactosa 197 mg Estearato magnésico 3 mg 300 mg Tarabe Compuesto de fórmula I 0.4 g Sacarosa 45 g Aromatizante 0.2 g Edulcorante 0.1 g Agua c.s.p. 100 mL Aerosol Compuesto de fórmula I 4 g Aromatizante 0.2 g u Propilénglicol c.s.p 100 mL Propelente adecuado c.s.p. 1 unidad Inyectable 1 Compuesto de fórmula I 100 mg Alcohol bencílico 0.05 mL Propilénglicol 1 mL Agua c.s.p. 5 mL Inyectable 2 Compuesto de fórmula I 100 mg Hidroxipropil-ß-ciclodextrina 1 g Cloruro sódico 90 mg Agua c.s.p. 10 mL Los siguientes ejemplos ilustran, pero no limitan, el ámbito de la presente invención. EJEMPLO 1 (lK^?^-Cloro-S-tZ-ÍZ^-difluorofeniD-Z-hidroxi-l-metil-S-dH-l^^-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona Sobre una solución de (2R,3R)-3-amino-2-(2,4-difluorofenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol (250 mg, 0.93 mmol) (obtenido según se describe en Bartrolí et al ]. Org. Chem, 1995, 60, 3000-3012) en NMP (5 mL) se añadió HOBT (132 mg, 0.98 mmol, 1.05 eq). Seguidamente se adicionó ácido 4-cloroantranílico (160 mg, 0.93 mmol, 1 eq) y DCC (202 mg, 0.98 mmol, 1.05 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A continuación se añadió acetato de formamidina (437 mg, 4.19 mmol, 4.5 eq) y la mezcla se calentó a 130 °C durante 24 h. Se añadió agua (75 mL) y el sólido formado se separó por filtración y se repartió entre una disolución acuosa ÍN de NaOH y AcOEt. La fase acuosa se desechó y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S?4, se filtró, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía flash (hex: AcOEt 1 :5) y se recristalizó en una mezcla de AcOEt: hexano: éter para dar el producto titular (268 mg, 67%) en forma de sólido blanco: pf 116-122 °C; !H RMN (80 MHz, CDC13) d (TMS) 8.57 (s, 1H, N=CH-N), 8.26 (d, /=8.5Hz, 1H, arom), 7.74 (s, 2H, triazol), 7.7-7.3 (m, 3H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.91 (dq, /d=2, /q=7, 1 H, MeCH), 5.53 (d, /=2, 1H, OH), 5.14 (d, /=14, H, CH(H)), 4.00 (d, /=14, 1H, CH(H)), 1.29 (d, /=7, 3H, CHMe); GC/MS 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O), 207 (grupo N-etilheterociclo, C10H9CIN2O); [a]o= -7.9° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C20H16CIF2N5O2: C 55.63; H 3.73; N 16.22. Encontrado: C 55.23; H 4.09; N 16.13. EJEMPLO 2 (lR,2J?)-7-Ciano-3-[2-(2,4-difluorofenU)-2-hidroxi-l-metil-3-(líí-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 4-cianoantranílico (preparado según se describe en Chan et al J.Am.Chem.Soc. 1977, 99, 6721) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 168-169 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS) 8.64 (s, 1H, N=CH-N), 8.43 (d, 7=8.2, 1 H, arom), 8.08 (d, /=1.1, 1H, arom), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.74 (s, 1H, triazol), 7.73 (dd, /= 1.5, /=8.2, 1H, arom), 7.47 (dt, /d=6.4, /t=8.8, H, arom), 6.9-6.8 (m, 2H, arom), 5.91 (dq, /d=l-2, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.60 (d, /=1.3, 1H, OH), 5.13 (d, 7=14.1, 1H, CH(H)), 4.00 (d, 7=14.1, 1H, CH(H)), 1.31 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 423 (M++1), 198 (C11H8N3O), 224 (C?0H8F2N3?); [a = -0.95° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C2iHi6F2N6?2: C 59.71; H 3.82; N 19.90. Encontrado: C 59.68; H 3.4.15; N 19.56. EJEMPLO 3 (l^Z-R?-S- -ÍZ^-DifluorofeniD-Z-hidroxi-l-metU-S-dH-l^^-triazol-l-il)propil]-7-dimetilaminoquinazolin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 4-fluoroantranílico y DMF como disolvente se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 201-201 °C; ?H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.45 (s, 1H, N=CH-N), 8.15 (d, 7=8, 1H, arom), 7.75 (s, 1H, triazol), 7.72 (s, 1H, triazol), 7.7-7.3 (m, arom), 7.1-6.5 (m, arom), 5.92 (dq, 7d=2, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.43 (d, 7=2, 1H, OH), 5.18 (d, 7=14, 1H, CH(H)), 4.05 (d, 7=14, 1H, CH(H)), 3.11 (s, 6H, NMe2), 1-27 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 440 (M+), 216 (C12H14N3O), 224 (C1 3H8F2N3O); [a]D= -43° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C22H22F2N6O2: C 59.99; H 5.03; N 19.08. Encontrado: C 60.07; H 5.32; N 18.88. EJEMPLO 4 (l 2?)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metü-3-(lfí-l?4-triazol-l-il)propil]-7-dimetilamino-6-fluoroquinazolin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en .el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 4,5-difluoroantranílico y DMF como disolvente se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 197-198 °C; ^ H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.45 (s, H, N=CH-N), 7.91 (s, 1H, arom), 7.74 (s ancho, , _ 3H, triazol, arom), 7.7-7.3 (m, 1H, arom), 7.0-6.6 (m, 2H, arom), 5.90 (dq, 7d=1.5, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.46 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.16 (d, 7=14, 1H, CH(H)), 4.00 (d, 7=14, 1H, CH(H)), 3.06 (s, 6H, NMe2), 1.25 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); MS 458 (M+); [OC]D= -36° (c 1, CHC13). Análisis calculado para C22H21F3N6O2.I /2 Et20: C 57.64; H 4.62; N 18.33. Encontrado: C 57.59; H 4.82; N 18.01. EJEMPLO 5 (l-R,2?)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metU-3-(lH-l/2,4-triazol-l- iDpropilJ quinazolin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero 0 utilizando el ácido antranílico se obtuvo el compuesto titular: pf 122-128 °C; *H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.59 (s, H, N=CH-N), 8.35 (d, 7=8.5, 1H, , arom), 8.0-7.4 (m, 6H, triazol, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.95 (dq, 7d=l -6, ,7q=7, 1H, MeCH), 5.50 (d, 7=1-6, 1H, OH), 5.18 (d, 7=14, H, CH(H)), 4.02 (d, 7=14, 1H, CH(H)), 1.31 (d, 7=7, 3H, CHMe); [a]D= -2.9° (c 1, CHCI3). Análisis calculado 5 .para C20H17F2N5O2: C 60.45; H 4.31; N 17.62. Encontrado: C 59.84; H 4.36; N 16.97. EJEMPLO 6 (lR 2.R)-8-Cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2 4-triazol-l- il)propil]quinazolin-4(3H)-ona 0 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 3-cloroantranílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 110-113 °C; H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.73 (s, 1H, N=CH-N), 8.27 (dd, 7=1.5, 7=8, 1H, arom), 7.84 (dt, 7d=1.5, 7t=7.7, 1H, arom), 7.74 (s ancho, 2H, triazol), 7.7-7.3 (m, 2H, arom), 7.0-6.6 (m, 2H, arom), 5 5.90 (dq, 7d= 5, 7q=7-3, 1H, MeCH), 5.55 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.15 (d, 7=14, 1H, CH(H)), 4.00 (d, 7=14, 1H, CH(H)), 1.30 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]D= -21.8° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C20H16CIF2N5O2: C 55.63; H 3.73; N 16.22. Encontrado: C 55.92; H 3.76; N 15.88. EJEMPLO 7 0 (lK/2K)-6-aoro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l- iDpropil] quinazolin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-cloroantranílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 188-189 °C; ? RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.56 (s, 1H, 5 N=CH-N), 8.30 (t, 7=1.3, 1H, arom), 7.75-7.70 (m, 3H, triazol, arom), 7.7-7.3 (m, 2H, arom), 7.0-6.6 (m, 2H, arom), 5.93 (dq, 7d=1 5, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.52 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.15 (d, 7=14, 1H, CH(H)), 3.98 (d, 7=14, 1H, CH(H)), 1.30 (d, 7=7.3, , ._ 3H, CHM e ); [OC ] D = +14.6° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C20H16CIF2N5O2: C 55.63; H 3.73; N 16.22. Encontrado: C 55.65; H 3.75; N 16.10. EJEMPLO 8 (l-R,2J )-5-aoro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lfí-l,2,4-triazol-l-5 il)propil]quinazolin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 6-cloroanttanílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 114-119 °C; ? RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.59 (s, 1H, N=CH-N), 7.79 (s, 1H, triazol), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.8-7.5 (m, 3H, arom), 7.50 0 (dt, 7d=6.4, 7t=8-8, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.95 (dq, 7d=l-7, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.58 (d, 7=1.7, 1H, OH), 5.23 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.08 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.29 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]D= +39.5° (CHCI3, c 1). Análisis calculado .para C20H16CIF2N5O2: C 55.63; H 3.73; N 16.22. Encontrado: C 55.41; H 3.87; N 15.51. 5 EJEMPLO 9 (lK 2?)-6 8-Dicloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4- triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 3,5-dicloroantranílico se obtuvo el compuesto titular en 0 forma de sólido blanco: pf 158-160 °C; ^H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.71 (s, 1H, N=CH-N), 8.24 (d, 7= 2.2, 1 H, arom), 7.92 (d, J= 2.2, 1H, arom), 7.75 (s, 2H, triazol), 7.6-7.1 (m, 1H, arom), 7.0-6.6 (m, 2H, arom), 5.90 (dq, 7d=1.5, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.58 (d, 7=1.5, 1 H, OH), 5.12 (d, 7=14, 1H, CH(H)), 3.99 (d, 7=14, 1H, CH(H)), 1.30 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]D= -6.8° (c 1, CHCI3). Análisis calculado 5 para C20H15CI2F2N5O2: C 51.52; H 3.24; N 15.02. Encontrado: C 51.60; H 3.24; N 14.74. EJEMPLO 10 (lK,2R)-6-Bromo-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol- l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona 0 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-bromoantranílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 182-183 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.59 (s, 1H, N=CH-N), 8.47 (d, 7=2.2, 1H, arom), 7.88 (dd, 7=2.2, 7=8.6, 1H, arom), 7.78 (s, 1H, triazol), 7.74 (s, 1H, triazol), 7.64 (d, 7=8.6, 1H, arom), 7.48 (dt, 7d=6.5, 5 7t=8-8, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.93 (dq, 7d=l-7, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.54 (d, 7=1.7, 1H, OH), 5.16 (d, 7=14.1, 1H, CH(H)), 4.01 (d, 7=14.1, 1H, CH(H)), 1.31 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]D= +15.9° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para , ._. C2?Hi6BrF2N5?2: C 50.44; H 3.39; N 14.70. Encontrado: C 50.47; H 3.55; N 14.60. EJEMPLO 11 * (lR,2i?)-6,8-Dibromo-3-[2-(2 4-difluorofenü)-2-hidroxi-l-metü-3-(lH-l/2/4- triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona 5 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 3,5-dibromoantranílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 134-135 °C; ? RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) 8.75 (s, 1H, N=CH-N), 8.46 (d, 7=2, 1H, arom), 8.20 (d, 7=2, 1H, arom), 7.78 (s, 1H, triazol), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.49 (dt, 7d=6.5, 7t=8.8, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, 0 arom), 5.90 (dq, 7d=l-7, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.58 (d, 7=1-6, 1H, OH), 5.13 (d, 7=14.1, 1H, CH(H)), 4.00 (d, 7=14.1, 1H, CH(H)), 1.31 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]D= -10.2° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C2?H?5Br2F2N5?2: C 43.27; H 2.72; .N 12.61. Encontrado: C 43.55; H 2.69; N 12.52. EJEMPLO 12 5 (ll?,2R)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metU-3-(lH-l,2,4-triazol-l- il)propil]-7-fluoroquinazolin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 4-fluoroantranílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 106-107 °C; *H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.60 0 (s, 1H, N=CH-N), 8.37 (dd, 7=6.0, 7=8.9, 1H, arom), 7.78 (s, 1H, triazol), 7.75 (s, 1H, triazol), 7.49 (dt, 7d=6.5, 7t=8-7, 1H, arom), 7.42 (dd, 7=2.4, 7=9.4, 1H, arom), 7.27 (dt, 7d=2-5, 7t=8.7, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.94 (dq, 7d=l -7, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.54 (d, /=1.7, 1H, OH), 5.17 (d, 7=14.1, 1H, CH(H)), 4.03 (d, 7=14.1, 1H, CH(H)), 1.31 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]D= -2.0° (c 1, CHCI3). Análisis 5 calculado para C20H16F3N5O2: C 57.83; H 3.88; N 16.86. Encontrado: C 57.38; H 4.04; N 16.87. EJEMPLO 13 (lR,2-R)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l- il)propil]-5-fluoroquinazolin-4(3H)-ona 0 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 6-fluoroantranílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 94-122 °C; *H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.57 (s, 1H, N=CH-N), 7.78 (s, 1H, triazol), 7.75 (s, 1H, triazol), 7.73 (dd, 7=8.2, J= 1.5, 1H, arom), 7.8-7.5 (m, 1H, arom), 7.49 (dt, 7d=6.4, 7t=8.8, 1H, arom), 7.20 (ddd, 5 7=1.0, 7=8.0, 7=10.7, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.96 (dq, 7d=1.7, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.57 (d, 7=1.7, 1H, OH), 5.23 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.07 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.30 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]D= +18.1° (c 1, CHCI3). Análisis calculado , ., para C20H 6F3N5O2: C 57.83; H 3.88; N 16.86. Encontrado: C 57.53; H 3.71; N " 16.61. EJEMPLO 14 (lR^Í-S-K-í^-DifluorofeniD^-hidroxi-l-metil-S-dH-l^-triazol-l- 5 il)propil]-6-fluoroquinazolin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-fluoroantranílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 192-193 °C; lH RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.57 (s, 1H, N=CH-N), 7.98 (dd, 7=2.4, 7=8.4, 1H, arom), 7.78 (s, 1H, triazol), 7.75 (s, 1 0 1H, triazol), 7.8-7.7 (m, 1H, arom), 7.6-7.4 (m, 2H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.95 (dq, 7d=l-7, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.55 (d, 7=1.7, 1H, OH), 5.17 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.02 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.31 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]D= -2.3° (c 1, . CHC ). Análisis calculado para C20H 6F3N5O2: C 57.83; H 3.88; N 16.86. Encontrado: C 58.16; H 3.88; N 16.65. 1 5 - EJEMPLO 15 (lR/2K)-6,7-Difluoro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l/2,4- triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 4,5-difluoroantranílico se obtuvo el compuesto titular en 0 forma de sólido blanco: pf 212-213 °C; !H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.56 (s, 1H, N=CH-N), 8.09 (dd, 7=8.4, 7=9.9, 1H, arom), 7.77 (s, 1H, triazol), 7.74 (s, 1H, triazol), 7.54 (dd, 7=7.0, 7=9.9, 1H, arom), 7.6-7.4 (m, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.89 (dq, /c,=1.7, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.55 (d, 7=1.6, 1H, OH), 5.14 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 3.99 (d, 7=14.2, 1 H, CH(H)), 1.29 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); 5 GC/MS 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O), 210 (grupo N-etilheterociclo, C ? oH 8F N 2?); [a ] i) = -4.2° (c 0.4, CHCI3). Análisis calculado para C20H15F4N5O2: C 55.43; H 3.49; N 16.16. Encontrado: C 55.41; H 3.57; N 16.00. EJEMPLO 16 (lK,2R)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metü-3-(lH-l,2/4-triazol-l- 0 il)propil]-7-trifluorometilquinazolin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 4-trifluorometilantranílico (obtenido según US 4,307,113) y recristalizando el producto final en acetonitrilo se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 142-143 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 5 (TMS) 8.65 (s, 1H, N=CH-N), 8.46 (d, 7=8.3, 1H, arom), 8.04 (s, 1H, arom), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.74 (d, 7=8.6, 1H, arom), 7.73 (s, 1H, triazol), 7.48 (q, 7=8.5, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.94 (dq, 7d=1.5, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.57 (d, 7=1.5, 2$ ^ 1H, OH), 5.15 (d, 7=14.1, 1H, CH(H)), 4.00 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.31 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [ab= +4.2° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C21H 6F5N5O2: C 54.20; H 3.47; N 15.05. Encontrado: C 54.38; H 3.82; N 14.96. EJEMPLO 17 5 (lR/2K)-3-[2-(2/4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metü-3-(lH-l 2 4-triazol-l- il)propil]-7-(2,2/3,3-tetrafluoropropoxi)quinazolin-4(3H)-ona Una disolución de 2,2,3,3-tetrafluoropropanol (381 mg, 2.9 mmol) en NMP anhidro (10 mL) se trató con NaH (al 55% en hexano, 126 mg, 2.9 mmol) durante 10 min a temperatura ambiente. Una vez finalizada la evolución de 0 H2/ se añadió (lR,2R)-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4- triazol-l -il)propil]-7-fluoroquinazolin-4(3H)-ona (400 mg, 0.96 mmol, obtenido en el ejemplo 12) y la mezcla se agitó a 120 °C durante una noche. Una vez finalizada la reacción, se añadió agua y AcOEt. La fase acuosa se decantó y se reextrajo con más AcOEt. El combinado de fases orgánicas se lavó 5 .con agua y con salmuera, se secó sobre Na2S?4 anhidro, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía flash para dar el compuesto titular en forma de sólido blanco amorfo (200 mg, 48%): H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.56 (s, 1H, N=CH-N), 8.29 (d, 7=9.5, 1H, arom), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.74 (s, 1H, triazol), 7.48 (dt, 7d= 6.5, 7t=8.8, 1H, arom), 7.15 (m, 2H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, 0 arom), 6.08 (tt, 7=4.5, 7= 53, 1 H, CHF2), 5.92 (dq, 7d=2, q=7.3, 1 H, MeCH), 5.51 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.16 (d, 7=14.3, 1H, CH(H)), 4.49 (tt, 7=1.5, 7=12, 2H, CH2), 4.01 (d, 7=14.3, 1 H, CH(H)), 1.29 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 304 (grupo N- etilheterociclo, 3H12F4N2O2), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a]D= -16.7° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C23H19F6N5O3: C 52.38; H 3.63; N 13.28. 5 Encontrado: C 51.84; H 3.68; N 12.29. EJEMPLO 18 (lR 2R)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metU-3-(lH-l 2,4-triazol-l- il)propil]-7-(2-fluoroetoxi)quinazolin-4(3H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 17 pero utilizando 0 2-fluoroetanol se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 191-194 °C; *H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.54 (s, 1H, N=CH-N), 8.29 (d, 7=9.5, 1H, arom), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.73 (s, 1H, triazol), 7.48 (dt, 7d= 6.5, 1H, arom), 7.3-7.1 (m, 2H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.93 (dq, 7d=2, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.49 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.17 (d, 7=14.3, 1H, CH(H)), 4.90 (t, 7=4, 1H), 5 4.75 (t, 7=4, 1H), 4.40 (t, 7=4, 1H), 4.31 (t, 7=4, 1H), 4.02 (d, 7=14.3, 1H, CH(H)), 1.29 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 236 (grupo N-etilheterociclo, C12H13FN2O2), 224 (Tr-CH2COHAr, C?0H8F2N3?); [a]D= -22.9° (c 1, CHCI3). Análisis calculado > para C22H20F3N5O3: C 57.52; H 4.39; N 15.24. Encontrado: C 57.77; H 4.57; N 14.36. EJEMPLO 19 "(lR,2?)-7-(2,2-Difluoroetoxi)-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-5 l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 17 pero utilizando 2,2-difluoroetanol se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 96-102 °C; ? RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.55 (s, 1H, N=CH-N), 8.27 (d, 7=9.5, 1H, arom), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.73 (s, 1H, triazol), 7.49 (dt, 7d= 6.5, 7t=8.8, 0 1H, arom), 7.15 (m, 2H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 6.16 (tt, /=4, 7=55, 1H, CHF2), 5.93 (dq, 7d=2, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.50 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.16 (d, 7=14.3, 1H, CH(H)), 4.32 (dt, 7d=4, /t=13, 2H, OCH2), 4.02 (d, 7=14.3, H, CH(H)), 1.29 (d, .7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 254 (grupo N-etilheterociclo, 2H12F2N2O2), 224 (Tr-CH2COHAr, C?0H8F2N3?); [a]D= -25.7° (c 1, CHCI3). Análisis calculado 5 . para C22H19F4N5O3: C 55.35; H 4.01; N 14.67. Encontrado: C 55.25; H 4.35; N 14.29. EJEMPLO 20 (lK,2-R)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metU-3-(lH-l,2/4-triazol-l- il)propil]-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4(3H)-ona 0 Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 17 pero utilizando 2,2,2-trifluoroetanol se obtuvo el producto titular en forma de sólido amorfo blanco: "? RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.56 (s, 1 H, N=CH-N), 8.29 (d, 7=8.8, 1H, arom), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.74 (s, 1H, triazol), 7.4-7.1 (m, 3H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.93 (dq, 7d=2, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.51 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5 5.16 (d, 7=14.3, 1 H, CH(H)), 4.49 (q, 7=7.9, 2H, CH2), 4.02 (d, 7=14.3, 1H, CH(H)), 1.29 (d, 7=7.3, 3H, CHM e ); GC /MS 272 (grupo N -e ti lheterociclo, C12H11F3N2O2), 224 (Tr-CH2COHAr, C?oH8F2N3?); [a]D= -22.9° (c 1, CHCI3). EJEMPLO 21 (lK,2R)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l- 0 il)propil]-8-metoxiquinazolin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 3-metoxiantranílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 138-139 °C; iH RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.60 (s, 1H, N=CH-N), 7.92 (dd, 7= 1.3, 7=7.7, 1H, arom), 7.74 (s, 1H, triazol), 7.71 (s, 5 1H, triazol), 7.6-7.3 (m, arom), 7.0-6.6 (m, 2H, arom), 5.95 (dq, 7d=l-5, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.48 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.15 (d, 7=14, 1H, CH(H)), 4.05 (s, 3H, OMe), 3.98 (d, 7=14, 1H, CH(H)), 1.29 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]D= -19.7° (c 1, CHCI3).

/*- Análisis calculado para C21H19F2N5O3: C 59.01; H 4.48; N 16.39. Encontrado: C 58.81; H 4.78; N 16.00. EJEMPLO 22 d- /2K)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metU-3-(lH-l,2,4-triazol-l- 5 il)propil]-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 4,5-dimetoxiantranílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 157-159°C; *H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.70 (s, 1H, N=CH-N), 7.75 (s, 1H, triazol), 7.73 (s, 1H, triazol), 7.66 (s, 1H, arom), 0 7.6-7.3 (m, 1H, arom), 7.15 (s, 1H, arom), 7.0-6.5 (m, 2H, arom), 5.97 (dq, /d=1.5, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.47 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.18 (d, 7=14, 1H, CH(H)), 4.01 (s, 6H, 2 OMe), 3.98 (d, 7=14, 1H, CH(H)), 1.30 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]D= -11-7° (c 1, r CHCl3). Análisis calculado para C22H21F2N5O4: C 57.77; H 4.63; N 15.31. Encontrado: C 57.83; H 4.86; N 15.21. 5 . EJEMPLO 23 (12?,2R)-3-[2-(2/4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metü-3-(lH-l,2,4-triazol-l- il)propil]-8-metilquinazolin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 3-metilantranílico se obtuvo el compuesto titular en 0 forma de sólido blanco: pf 141-144°C; H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.63 (s, 1H, N=CH-N), 8.20 (dd, 7=1.5, 7=8, 1H, arom), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.72 (s, 1H, triazol), 7.8-7.3 (m, 3H, arom), 7.0-6.5 (m, 2H, arom), 5.95 (dq, 7d=l-5, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.48 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.19 (d, 7=14, 1H, CH(H)), 3.98 (d, 7=14, 1H, CH(H)), 2.66 (s, 3H, Me), 1.31 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]D= -49.3° (c 1, CHCI3). 5 Análisis calculado para C21H19F2N5O2: C 61.31; H 4.66; N 17.02. Encontrado: C 61.72; H 4.83; N 16.87. EJEMPLO 24 (lK,21í)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metU-3-(lH-l,2,4-triazol-l- il)propil]-6-metilquinazolin-4(3H)-ona 0 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-metilantranílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 189-190°C; ? RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.53 (s, 1H, N=CH-N), 8.13 (s ancho, 1H, arom), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.71 (s, 1H, triazol), 7.8-7.4 (m, 3H, arom), 7.0-6.5 (m, 2H, arom), 5.96 (dq, 7d=l-5, 7q=7.3, 1H, 5 MeCH), 5.48 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.17 (d, 7=14, 1H, CH(H)), 3.98 (d, 7=14, 1H, CH(H)), 2.51 (s, 3H, Me), 1.30 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]D= -17.0° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C21H19F2N5O2: C 61.31; H 4.66; N 17.02. Encontrado: C 61.36; H 4.72; N 17.10. EJEMPLO 25 (l-R,2R)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metü-3-(lH-l,2 4-triazol-l-il)propil]-5-metilquinazolin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 6-metilantranílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 87-89 °C; "? RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) 8.54 (s, 1H, N=CH-N), 7.79 (s, 1H, triazol), 7.75 (s, 1H, triazol), 7.7-7.6 (m, 2H, arom), 7.49 (dt, 7d=6.4, 7t=8.8, 1H, arom), 7.30 (dt, 7t=0.8, 7d=6.7, 1H, arom), 6.9-6.8 (m, 2H, arom), 5.94 (dq, 7d=l-7, 7q=7-3, 1H, MeCH), 5.49 (d, 7=1.7, 1H, OH), 5.19 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.09 (d, 7=14.2, H, CH(H)), 2.95 (s, 3H, Me), 1.29 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]o= +10.9° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C21H19F2N5O2: C 61.31; H 4.66; N 17.02. Encontrado: C 61.52; H 4.56; N 17.31. EJEMPLO 26 (l 2R)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metü-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-6,8-dimetilquinazolin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 3,5-dimetilantranílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 103-105 °C; lH RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS): 8.58 (s, 1H, N=CH-N), 7.98 (s, 1H, arom), 7.75 (s, 1H, triazol), 7.73 (s, 1H, triazol), 7.49 (dt, 7d = 6.4, 7t=8.8, 1 H, arom), 7.48 (s, 1 H, arom), 6.9-6.8 (m, 2H, arom), 5.94 (dq, 7d = l-7, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.44 (d, 7=1.6, 1H, OH), 5.18 (d, 7=14.2, H, CH(H)), 4 00 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 2.62 (s, 3H, Me), 2.47 (s, 3H, Me), 1.29 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]D= -11-1° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C22H21F2N5O2: C 62.11; H 4.98; N 16.46. Encontrado: C 62.10; H 4.97; N 16.06. EJEMPLO 27 (lR,2 )-8-Bromo-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(Lfí-l,2 4-triazol-l-il)propil]-6-metilquinazolin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 3-bromo-5-metilantranílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 116-123 °C; lH RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.71 (s, 1H, N=CH-N), 8.11 (q, 7=0.85, 1H, arom), 7.93 (d, 7=1-88, 1H, arom), 7.77 (s, 1H, triazol), 7.75 (s, 1H, triazol), 7.50 (dt, 7d=6.4, 7t=8.8, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.92 (dq, }d=l .7, Jq=73, 1H, MeCH), 5.53 (d, 7=1 -7, 1H, OH), 5.15 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.00 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 2.51 (s, 3H, Me), 1.31 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]D= -20.6° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C2iH!8BrF2N5?2: C 51.44; H 3.70; N 14.28. Encontrado: C 51.17; H 3.68; N 14.81.

EJEMPLO 28 (lR 2K)-3-[2-(2/4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metU-3-(lfí-l/2,4-triazol-l-il)propü]pirido[2,3-d]pmmidin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 2-aminonicotínico se obtiene el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 210-211 °C; *H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 9.03 (dd, 7=2, 7=4.5, 1H, arom), 8.81 (s, tH, N=CH-N), 8.67 (dd, 7=2, 7=8.7, 1H, arom), 7.77 (s, 1H, triazol), 7.73 (s, 1H, triazol), 7.6-7.3 (m, 2H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.90 (dq, 7d=1.6, 7q=7, 1H, MeCH), 5.61 (d, 7=1.6, 1H, OH), 5.14 (d, /=14, 1H, CH(H)), 4.05 (d, 7=14, 1H, CH(H)), 1.32 (d, 7=7, 3H, CHMe); [a]D= +0.8° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C?9H?6F2N6?2: C 57.29; H 4.05; N 21.10. Encontrado: C 57.27; H 3.81; N 20.71. EJEMPLO 29 (lR,21?)-7-[(4-Clorofenil)sulfonU]-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metU-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 3-amino-4-[(4-clorofenil)sulfonil]tiofen-2-carboxílico, se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido amorfo con un rendimiento parecido: *H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.68 (s, 2H, SCH=, N=CH-N), 8.19 (d, 7=8.6, 2H, arom), 7.73 (s, 1H, triazol), 7.70 (s, 1H, triazol), 7.52 (d, 7=8.6, 2H, arom), 7.6-7.3 (m, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.88 (dq, 7d=1.6, 7q=7, 1H, MeCH), 5.57 (d, 7=1.6, 1H, OH), 5.09 (d, 7=14, 1 H, CH(H)), 3.94 (d, 7=14, 1H, CH(H)), 1.27 (d, 7=7, 3H, CHMe); [a]D= -31.7° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H18CIF2N5O4S2: C 49.87; H 3.14; N 12.12; S 11.09. Encontrado: C 49.80; H 3.30; N 11.96; S 10.72. EJEMPLO 30 (lK 2R)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metü-3-(lH-l?4-triazol-l-il)propU]-7-(propilstdfonil)tieno[3,2-d]pmmidin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 3-amino-4-(propilsulfonil)tiofen-2-carboxílico, se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 115-122 °C; H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.75 (s, 1H, arom), 8.61 (s, 1H, arom), 7.77 (s, 1H, triazol), 7.75 (s, 1H, triazol), 7.48 (q, 7=8, 1H, arom), 7.0-6.7 (m, 2H, arom), 5.95 (dq, 7d=1.6, 7q=7, 1H, MeCH), 5.61 (d, 7=1.6, 1H, OH), 5.15 (d, 7=14, 1H, CH(H)), 4.00 (d, 7=14, 1H, CH(H)), 3.57 (d, 7=8, 1H, S02CH(H)), 3.48 (d, 7=8, 1H, S02CH(H)), 2.1-1.6 (m, 2H, S02CH CH2), 1.32 (d, 7=7, 3H, CHMe), 1.08 (t, 7=7.5, 3H, SO2C H2C H2CH3); [a]D= -15.8° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C21H21F2N5O4S2: C 49.51; H 4.15; N 12.56; S 12.58. Encontrado: C 48.67; H 4.24; N 12.71; S 12.26. EJEMPLO 31 (l ,2R)-6-(4-Clorofenil)-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2/4-triazol-l-il)propil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3fí)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 3-amino-5-(4-clorofenil)tiofen-2-carboxílico (obtenido según se describe en Hartmann, Synthesis 1984, 275) y recristalizando el producto final en acetonitrilo se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 158-160 °C; ? RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.60 (s, 1H, N=CH-N), 7.78 (s, 1H, triazol), 7.74 (s, 1H, triazol), 7.66 (d, 7=6.6, 2H, arom), 7.51 (s, 1H, tiofeno), 7.50 (dt, /d=6.4, /t=8.8, H, arom), 7.44 (d, 7=6.6, 2H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.98 (dq, /d=l-6, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.54 (d, 7=1-6, 1H, OH), 5.19 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.02 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.31 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]o= +14.0° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H18CIF2N5O2S: C 56.09; H 3.53; N 13.63; S 6.24. Encontrado: C 55.78; H 3.59; N 13.53; S 5.92. EJEMPLO 32 (l.R,2K)-4-[3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzonitrilo Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 3-amino-5-(4-cianofenil)tiofen-2-carboxílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 231-232 °C; * H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.62 (s, 1H, N=CH-N), 7.83 (dt, 7d=2, 7t=8.6, 2H, arom), 7.78 (s, 2H, triazol), 7.73 (dt, /d=2, /t=8-6, 2H, arom), 7.64 (s, 1H, tiofeno), 7.49 (dt, /d=6.4, 7t=8.8, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.98 (dq, /d=l-6, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.57 (d, 7=1.6, 1H, OH), 5.18 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.02 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.32 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]D= +15.2° (c 0.76, CHCI3). Análisis calculado para C25H?8F2N6?2S: C 59.52; H 3.60; N 16.68; S 6.35. Encontrado: C 58.29; H 3.55; N 15.68; S 5.86. EJEMPLO 33 (l 2K)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(Lfí-l,2,4-triazol-l-il)propil]-6-[(4-trifluorometil)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 3-amino-5-(4-trifluorometilfenil)tiofen-2-carboxílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco amorfo: H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.61 (s, 1 H, N=CH-N), 8.08 (d, 7=8.1, 2H, arom), 7.77 (s, 1H, triazol), 7.74 (s, 1H, triazol), 7.72 (d, 7=8.1, 2H, arom), 7.50 (m, 2H, tiofeno, , -_ arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.97 (dq, /d=l-5, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.50 (d, 7=1.5, : 1H, OH), 5.20 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 3.99 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.30 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]D= +12.3° (c 1, CHC13). Análisis calculado para C25H18F5N5O2S: C 54.84; H 3.31; N 12.79; S 5.86. Encontrado: C 54.89; H 3.43; N 12.46; S 5.41. 5 EJEMPLO 34 (l?,2K)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metü-3-(lH-l,2,4-triazol-l- il)propil]-6-[4-(2,2/3,3-tetrafluoropropoxi)fenil]tieno[3/2-d]pirimidin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 3-amino-5-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenil]tiofen-2- 1 0 carboxílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco amorfo: !H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.60 (s, 1H, N=CH-N), 7.95 (dt, /t=2, d=9, 2H, arom), 7.78 (s, 2H, triazol), 7.50 (s, 1H, tiofeno), 7.38 (dt, 7d= 6.5, 7t=8.8, 1H, ,arom), 7.02 (dt, 7t=2, 7d=9, 2H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 6.06 (tt, J= 53, 7=4.5, 1H, CHF2), 5.97 (dq, /d=l -5, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.55 (d, 7=1.6, 1H, OH), 5.18 (d, 1 5 -7=14.2, 1H, CH(H)), 4.41 (tt, 7=12, 7=1.5, 2H, CH2), 4.02 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.32 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]D= +11-7° (c 0.76, CHCI3). Análisis calculado para C27H21F6N5O3S: C 53.20; H 3.47; N 11.49; S 5.26. Encontrado: C 53.61; H 3.39; N 10.96; S 4.60. EJEMPLO 35 0 (lR/2K)-5-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metU-3-(lH-l,2,4-triazol-l- il)propil]-l-(4-fluorofenil)-l,5-dihidropirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-amino-l-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 217-218 °C; *H 5 RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.57 (s, 1H, N=CH-N), 8.26 (s, 1H, pirazol), 8.2- 7.8 (m, 2H, arom), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.73 (s, 1H, triazol), 7.49 (dt, /d=6.5, /t=9, 1H, arom), 7.4-7.2 (m, 2H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.97 (dq, /d=1.5, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.54 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.17 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 3.96 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.28 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]D= -61.9° (c 1, CHCI3). Análisis 0 calculado para C23H18F3N7?2: C 57.38; H 3.77; N 20.37. Encontrado: C 57.41; H 3.68; N 20.19. EJEMPLO 36 (lR,2i?)-l-(4-Clorofenil)-5-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4- triazol-l-il)propil]-l,5-dihidropirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona 5 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-amino-l-(4-clorofenil)-lH-pirazol-4-carboxílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 237-238 °C; ]H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.58 (s, 1H, N=CH-N), 8.27 (s, 1H, pirazol), 8.10 (d, 7=8.8, 2H, arom), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.73 (s, 1H, triazol), 7.49 (dt, /d=6.5, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.54 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.16 (d, 7=14.?, 1H, CH(H)), 3.96 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.29 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]D= -68.3° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C23H18CIF2N7O2: C 55.48; H 3.64; N 19.69. Encontrado: C 55.10; H 3.89; N 19.30. EJEMPLO 37 (lR,2JR)-5-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metü-3-(lH-l,2/4-triazol-l-il)propil]-l-[4-(trifluorometil)fenil]-l,5-dihidropirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-amino-l-(4-trifluorometilfenil)-lH-pirazol-4-carboxílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 212-213 °C; 1H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.61 (s, 1H, N=CH-N), 8.36 (d, 7=8.7, 2H, arom), 8.31 (s, 1H, pirazol), 7.79 (d, 7=8.7, 2H, arom), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.73 (s, 1H, triazol), 7.48 (dt, 7d=6.5, /t=9, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.97 (dq, /d=1.5, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.58 (d, 7=1-5, 1H, OH), 5.17 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 3.96 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.30 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]D= +2.3° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H i8F5N7?2: C 54.24; H 3.41; N 18.45. Encontrado: C 53.88; H 3.91; N 18.24. EJEMPLO 38 (lK,2R)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metü-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-benzo[g]quinazolin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido ó-amino-2-naftoico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido ligeramente amarillento: pf 200-102 °C; lH RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.95 Cs, 1H, arom), 8.57 (s, 1H, N=CH-N), 8.24 (s, 1H, arom), 8.2-7.9 (m, 2H, arom), 7.77 (s, 1H, triazol), 7.72 (s, 1H, triazol), 7.7-7.3 (m, 3H, arom), 6.9-6.8 (m, 2H, arom), 5.98 (dq, /d=1.2, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.51 (d, 7=1.6, 1H, OH), 5.21 (d, 7=14.1, 1H, CH(H)), 4.08 (d, 7=14.1, 1H, CH(H)), 1.32 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]o= +3.6° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H19F2N5O2: C 64.42; H 4.28; N 15.65. Encontrado: C 64.14; H 4.46; N 15.13. EJEMPLO 39 (li?,2R)-7-(4-Clorofenoxi)-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metü-3-(lH-l,2 4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 17 pero utilizando 4-clorofenol, se obtuvo el producto titular en forma de sólido blanco: pf 198-199 °C; !H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) 8.50 (s, 1H, N=CH-N), 8.26 (d, 7=8.7, 1H, arom), 7.75 (s, 1H, triazol), 7.68 (s, 1H, triazol), 7.47 (dt, 7d=6.5, /t=9, 1H, arom), 7.34 (d, /=8.6, 2H, arom), 7.15 (dd, 7=2.4, 7=8.6, 1H, arom), 7.13 (d, /=2.2, 1H, arom), 7.03 (d, 7=8.6, 2H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.97 (dq, /d=l-5, /q=7.3, H, MeCH), 5.58 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.17 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 3.96 (d, 7=14.2, H, CH(H)), 1.30 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 300 y 302 (grupo N-etilheterociclo, C16H13CIN2O2), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a = -22° (c 0.1, CHCI3). Análisis calculado para C26H20CIF2N5O3: C 59.61; H 3.85; N 13.37. Encontrado: C 59.72; H 3.57; N 12.96. EJEMPLO 40 (lR,2K)-7-[4-(4-aorofenil)-l-piperazinü]-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona A una disolución de 4-(4-clorofenil)piperazina (760 mg, 3.8 mmol) en NMP anhidro (10 mL) se añadió (lR,2R)-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l--metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-7-fluoroquinazolin-4(3H)-ona (400 mg, 0.96 mmol, obtenido en el ejemplo 12). La mezcla se agitó a 130 °C durante una noche. Procediendo entonces según el ejemplo 17 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 218-219 °C; RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.49 (s, 1H, N=CH-N), 8.19 (d, /=8.9, 1H, arom), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.73 (s, 1H, triazol), 7.47 (dt, /d=6.5, /t=9, 1H, arom), 7.24 (dt, /t=2.8, 7d=9.6, 2H, arom), 7.14 (dd, 7=2.4, 7=9.0, 1H, arom), 7.06 (d, 7=2.3, 1H, arom), 6.89 (dt, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.46 (d, 7=1.5,. 1H, OH), 5.17 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.03 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 3.6-3.5 (m, 4H, piperazina), 3.4-3.3 (m, 4H, piperazina), 1.28 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); MS (DIP) 367 (grupo N-etilheterociclo, C20H20CIN4O), 224 (Tr- CH COHAr, C?oH8F2 3?); [a]D= -34.1° (c 0.1, CHCI3). Análisis calculado para C30H28CIF2N7O2: C 6C.86; H 4.77; N 16.56. Encontrado: C 60.65; H 4.97; N 15.94. EJEMPLO 41 (U ^R)-7-[4-(4-aorofenil)-l-piperazinü]-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metü-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-6-fluoroquinazolin-4(3H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo anterior pero utilizando (lR,2R)-6,7-difluoro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona (preparado en el ejemplo 15) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 130-133 °C; ? RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.50 (s, 1H, N=CH-N), 7.90 (d, 7=12.8, 1H, arom), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.74 (s, 1H, triazol), 7.48 (dt, /d=6.5, 7t=9, 1H, arom), 7.24 (dt, 7t=2.8, 7d=9.6, 2H, arom), 7.21 (d, 7=9.0, 1H, arom), 6.90 (dt, /t=2.8, 7d=9.6, 2H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.91 (dq, Jd=1.5, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.48 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.16 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.01 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 3.44 (m, 4H, piperazina), 3.35 (m, 4H, piperazina), 1.28 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); MS (DIP) 386 (grupo N-etilheterociclo, C20H20CIFN4O), 224 (Tr-CH2COHAr, C ?oH8F2N 3?); [a3o= +33.8° (c 0.5, CHCI3). Análisis calculado para C30H27CIF3N7O2: C 59.10; H 4.47; N 16.09. Encontrado: C 58.86; H 4.65; N 16.01. EJEMPLO 42 (l-R^J-S-K-ÍZ^-DifluorofeniD-S-hidroxi-l-metü-S-dH-l^^-triazol-l-il)propil]-7-[4-(4-nitrofenil)-l-piperazinil]quinazolin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en ejemplo 40 pero utilizando 4-(4-nitrofenil)piperazina se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido anaranjado: pf 287-289 °C; *H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.50 ís, 1H, N=CH-N), 8.3-8.1 (m, 3H, arom), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.73 (s, 1H, triazol), 7.47 (dt, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 4H, arom), 5.92 (dq, /d=1.5, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.46 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.17 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.03 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 3.67 (s, 8H, piperazina), 1.28 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]D= -41° (c 0.2, CHCI3). Análisis calculado para C30H28F2N8O4: C 59.80; H 4.68; N 18.59. Encontrado: C 60.03; H 4.42; N 18.31. EJEMPLO 43 (lR 2R)-7-[4-(4-Aminofenil)-l-piperazinil]-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metU-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona Se trató una disolución del producto obtenido en el ejemplo 42 (1.3 g, 2.1 mmol) en EtOH (200 mL) y CHCI3 (5 mL) con Pd/C (5%, 1 g) y H2 a 1 atm durante 24 h. El catalizador se filtró y la disolución resultante se concentró a sequedad para dar el compuesto titular en forma de sólido ligeramente verdoso (1.2 g, 100%): pf 170-173 °C; *H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d (MeOH) 8.57 (s, 1H, N=CH-N), 8.2-8.0 (m, 2H, arom, triazol), 7.90 (s, 1H, triazol), 7.39 (dt, 7d=6.5, 1H, arom), 7.15 (ddd, 7=2.4, =8.7, /=11.5, 1H, arom), 6.89 (dt, /d= 2.5, /t=8.5, 1H, arom), 6.05 (q, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.06 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.18 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 3.7-3.5 (m, 4H, piperazina), 3.5-3.3 (m, 4H, piperazina), 1.29 (d, 7=7.3, 3H, CHMe). EJEMPLO 44 (lR,2R)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metU-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propü]-7-[4-[4-(2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona-4-il)fenU]-l-piperazinil] quinazolin-4(3H)-ona. 3S •-A. (a) Se trató una disolución del producto obtenido en el ejemplo 43 (1.2 g, 2.1 mmol) en piridina (75 mL) con cloroformiato de fenilo (393 mg, 2.5 mmol) a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se paró mediante adición de una disolución acuosa al 10% de NaHC?3. Seguidamente se eliminó la mayor parte de piridina por concentración y el residuo se repartió entre CHCI3 y H2O. Se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre a2S?4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía flash para dar el fenilcarbamato correspondiente en forma de sólido amarillento (1.2 g, 83 %): pf 137-143 °C; ? RMN (300 MHz, CDCI3) d (CDCI3) 8.49 (s, 1H, N=CH-N), 8.19 0 (d, 7=8.9, 1H, arom), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.73 (s, 1H, triazol), 7.47 (dt, /d=6.5, 7t=9, 1H, arom), 7.4-6.5 (m, arom), 5.92 (q, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.45 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.17 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.03 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 3.6-3.5 (m, 4H, piperazina), 3.4-3.3 (m, 4H, piperazina), 1.28 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]o= +6.0° (c 0.2, MeOH). 5 - (b) El producto anterior (1.2 g, 1.7 mmol) se disolvió en 1,2- dimetoxietano (25 mL) y se trató con hidrato de hidrazina (693 mg, 14 mmol) a 80 °C durante 3 h. Los disolventes se eliminaron por concentración y el residuo amarillento resultante se recristalizó en MeOH-H2? para dar la correspondiente semicarbazida en forma de un sólido beige (900 mg, 84 %): pf 0 190-193 °C; *H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d (MeOH) 8.45 (s, 1H, N=CH-N), 8.17 (s, 1H, triazol), 8.12 (d, 7=9.0, 1H, arom), 7.64 (s, 1H, triazol), 7.5-7.2 (m, arom), 7.2-6.7 (m, arom), 6.04 (q, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.07 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.13 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 3.6-3.5 (m, 4H, piperazina), 3.4-3.3 (m, 4H, piperazina), 1.27 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]D= +5.2° (c 0.2, MeOH). 5 (c) Se disolvió el producto obtenido en el apartado (b) (900 mg) en DMF (10 mL) y se trató con acetato de formamidina (665 mg, 6.3 mmol) a 80 °C durante 3 h. El producto se aisló de un modo análogo al descrito en el apartado (b) y finalmente se sometió a una cromatografía flash para dar el producto titular en forma de sólido beige: *H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 0 10.4 (s ancho, 1H, NH), 8.50 (s, 1H, N=CH-N), 8.19 (d, 7=8.9, 1H, arom), 7.77 (s, 1H, triazol), 7.72 (s, 1H, triazol), 7.63 (s, 1H, triazolona), 7.44 (d, 7=9, 2H, arom), 7.5-7.4 (m, 1H, arom), 7.14 (dd, 7=2.3, 7=9.0, 1H, arom), 7.07 (d, 7=2.3, 1H, arom), 7.00 (d, 7=9, 2H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.90 (q, 7=7.3, 1H, MeCH), 5.46 (s ancho, 1H, OH), 5.18 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.03 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 3.60 (m, 5 4H, piperazina), 3.40 (m, 4H, piperazina), 1.27 (d, 7=7.3, 3H, CHMe). EJEMPLO 45 (lR^Í-S- -í?^-DifluorofeniD-S-hidroxi-l-metil-S-dH-l^^-triazol-l- «... il)propil]-7-[4-[4-[2,4-dihidro-2-(3-pentU)-3H-l,2,4-triazol-3-ona-4-il]fenil]-l- piperazinil]quinazolin-4(3H)-ona. Se trató una disolución del producto obtenido en el ejemplo anterior (100 mg) en DMF (5 mL) con CS2CO3 (50 mg, 0.16 mmol) y 3-bromopentano (47 mg, 0.32 mmol) a 65 °C durante 18 h. La mezcla se repartió entre AcOEt y H2O, se separó la fase orgánica, se secó, se concentró y se purificó por cromatografía flash para dar el compuesto titular en forma de sólido de color crema (20 mg): pf 208-210 °C; *H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.49 (s, 1H, N=CH-N), 8.18 (d, 7=8.9, 1H, arom), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.72 (s, 1H, triazol), 7.64 0 (s, 1H, triazolona), 7.44 (d, 7=9, 2H, arom), 7.5-7.4 (m, 1H, arom), 7.14 (dd, 7=2.3, 7=9.0, 1H, arom), 7.06 (d, 7=2.3, 1H, arom), 7.02 (d, 7=9, 2H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.91 (dq, /d=1.5, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.46 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.17 (d, .7=14.2, 1H, CH(H)), 4.1-3.9 (m, 1H, CHEt2), 4.03 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 3.60 (m, 4H, piperazina), 3.39 (m, 4H, piperazina), 1.9-1.6 (m, 4H, CH(CH2CH3)2), 1.27 5 - (d, 7=7.3, 3H, CHMe), 0.88 (t, 7=7.3, 6H, CH(CH2CH3)2); GC/MS 71 (M+), 486 (grupo N-etilheterociclo, C27H32N7O2), 224 (Tr-CH2COHAr, C?oH8F2N3?); [a]o= -28.5° (c 0.2, CHCI3). Análisis calculado para C37H40F2N10O3: C 62.52; H 5.67; N 19.71. Encontrado: C 61.60; H 5.65; N 19.26. EJEMPLO 46 0 (lR,2R)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metU-3-(lH-l,2,4-triazol-l- il)propil]-7-(4-metil-l-piperazinil)quinazolin-4(3f-r)-ona. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 40 pero utilizando la N-metilpiperazina se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 121-131 °C; !H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.47 (s, 1H, N=CH- 5 N), 8.15 (d, 7=9.0, 1H, arom), 7.75 (s, 1H, triazol), 7.72 (s, 1H, triazol), 7.5-7.4 (m, 1H, arom), 7.10 (dd, 7=2.4, 7=9.0, 1H, arom), 7.02 (d, 7=2.3, 1H, arom), 6.9-6.6 (m, 2H, arom), 5.91 (dq, 7d=1 6, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.44 (d, 7=1.6, 1H, OH), 5.17 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.02 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 3.45 (m, 4H, piperazina), 2.58 (m, 4H, piperazina), 2.36 (3H, NMe), 1.27 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 271 y 0 272 (grupo N-etilheterociclo, C15H20N4O), 224 (Tr-CH2COHAr, C?0H8F2N3O); [ab= -14.3° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C25H27F2N7O2.I /2H2O: C 59.57; H 5.56; N 19.44. Encontrado: C 59.63; H 5.76; N 18.46. EJEMPLO 47 (lR/2R)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metü-3-(lH-l,2,4-triazol-l- 5 il)propil]-6-fluoro-7-(4-metil-l-piperazinil)quinazolin-4(3H)-ona. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 41, pero utilizando N-metilpiperazina se obtuvo el producto titular en forma de sólido blanco: pf — . 106-112 °C; ? RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.49 (s, 1H, N=CH-N), 7.86 (d, 7=13, 1H, arom), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.73 (s, 1H, triazol), 7.48 (dt, /d=6.5, /t=9, 1H, arom), 7.16 (d, 7=7.8, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.91 (dq, /d=1.5, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.47 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.15 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 3.98 (d, 5 7=14.2, 1H, CH(H)), 3.32 (m, 4H, piperazina), 2.63 (m, 4H, piperazina), 2.37 (s, 3H, NMe), 1.28 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 289 y 290 (grupo N- etilheterociclo, C15H19FN4O), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O). Análisis calculado para C25H26F3N7O2.CHCI3: C 49.34; H 4.30; N 15.49. Encontrado: C 50.90; H 4.56; N 15.83. 0 EJEMPLO 48 (lR,2R)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metü-3-(lH-l,2,4-triazol-l- il)propil]-7-(Lfí-l,2,4-triazol-l-il)quinazolin-4(3H)-ona. Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 17 pero utilizando la sal sódica del 1,2,4- triazol y calentando la reacción a 120 °C 5 durante una noche se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 236-237 °C; ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (DMSO) 9.58 (s, 1H, triazol), 8.46 (s, 1H, N=CH-N), 8.38 (d, 7=8.7, 1H, arom), 8.34 (s, 1H, triazol), 8.24 (d, 7=1,5, 1H, arom), 8.19 (s, 1H, triazol), 8.11 (dd, 7=2, 7=8.5, 1H , arom), 7.55 (s, 1H, triazol), 7.3-7.2 (m, 2H, arom), 6.95 (dt, /d=2.3, /t=8.4, 1H, arom), 6.35 (s, 1H, 0 OH), 5.86 (q, 7=7.3, 1H, MeCH), 4.84 (d, 7=14.5, 1H, CH(H)), 4.22 (d, 7=14.5, 1H, CH(H)), 1.20 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 240 (grupo N-etilheterociclo, C12H11N5O), 224 (Tr-CH2COHAr, C?oH8F2N3?); [a]D= +61.7° (c 1, DMF). Análisis elemental calculado para C22H18F2N8O2: C 56.90; H 3.91; N 24.13. Encontrado: C 55.61; H 3.80; N 23.68. 5 EJEMPLO 49 (lR,2R)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metü-3-(lH-l,2,4-triazol-l- il)propil]-7-(4-morfolinil)quinazolin-4(3H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 40 pero utilizando morfolina se obtuvo el producto titular en forma de sólido blanco: pf 196-197 0 °C; ? RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.49 (s, 1H, N=CH-N), 8.18 (d, /=9.0, 1H, arom), 7.75 (s, 1H, triazol), 7.73 (s, 1H, triazol), 7.5-7.4 (m, 1H, arom), 7.09 (dd, 7=2.4, 7=9.0, 1H, arom), 7.02 (d, 7=2.4, 1H, arom), 6.9-6.6 (m, 2H, arom), 5.91 (dq, /d=1.6, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.45 (d, 7=1.6, 1H, OH), 5.17 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.03 (d, 7=14.2, 1 H, CH(H)), 3.88 (m, 4H, morfolina), 3.38 (m, 4H, 5 morfolina), 1.27 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 259 (grupo N-etilheterociclo, C14H17N3O2), 224 (Tr-CH2COHAr, C?0H8F2N3O); [a]D= -37.9° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H24F2N6O3: C 59.75; H 5.01; N 17.42. Encontrado: C 59.62; H 4.97; N 17.21. EJEMPLO 50 (lR^Í-S- -ÍZ^-DifluorofeniD-S-hidroxi-l-metü-S-dH-l^^-triazol-l- il)propil]-7-(metiltio)quinazolin-4(3H)-ona. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 17 pero utilizando la sal sódica del metanotiol y calentando la reacción a 120 °C durante una noche se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 152-153 °C; lH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) 8.55 (s, 1H, N=CH-N), 8.17 (d, 7=8.9, 1H, arom), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.74 (s, 1H, triazol), 7.6-7.4 (m, 2H, arom), 7.36 (dd, 7=1.7, 7=8.5, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.92 (dq, /d=1.5, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.50 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.17 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.02 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 2.59 (s, 3H, SMe), 1.29 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 224 (Tr-.CH2COHAr, C10H8F2N3O), 220 (grupo N-etilheterociclo, CnH?2N2OS); [a]o= -53.6° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C21H19F2N5O2S: C 56.88; H 4.32; N - 15.79; S 7.23. Encontrado: C 56.48; H 4.39; N 15.33; S 7.52. EJEMPLO 51 (lR,2R)-3-[2-(2/4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metU-3-(lH-l 2,4-triazol-l- il)propil]-7-(metilsulfonil)quinazolin-4(3fí)-ona. Se trató una disolución del producto obtenido en el ejemplo 50 (0.22 g, 0.49 mmol) en CH2CI2 (10 mL) con una disolución secada (Na2S?4) de MCPBA (55%, 0.62 g, 1.98 mmol) en CH2C12 (10 mL) a 25 °C durante 18 h. El sólido formado se filtró, y el filtrado se lavó a continuación con una disolución acuosa al 10% de Na2S2?3, NaOH ÍN, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S?4 anhidro, se filtró, se concentró, se purificó por cromatografía flash y se recristalizó en AcOEt: éter para dar el producto titular en forma de sólido blanco (141 mg, 56%): pf 223-224 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.68 (s, 1H, N=CH-N), 8.53 (d, /=8.4, 1H, arom), 8.36 (d, 7=1.6, 1H, arom), 8.03 (dd, 7=1.6, 7=8.3, 1H, arom), 7.77 (s, 1H, triazol), 7.74 (s, 1H, triazol), 7.48 (dt, /d=6.4, /t=8.8, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.92 (dq, /d=1.5, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.59 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.15 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.00 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 3.13 (s, 3H, S02Me), 1.32 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 252 (grupo N-etilheterociclo, C11H12N2O3S), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [ab= +2.1° (c 0.5, CHCI3). Análisis calculado para C21H19F2N5O4S: C 53.05; H 4.03; N 14.73; S 6.74. Encontrado: C 52.69; H 4.09; N 14.71; S 6.24. EJEMPLO 52 (lR,2R)-7-Cloro-3-[2-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l- il)propil]quinazolin-4(3H)-ona v. Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el (2R,3R)-3-amino-2-(2,4-diclorofenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2- butanol (obtenido según se describe en Konosu et al. Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 2476) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 144-146 °C; !H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) 8.57 (s, 1H, N=CH-N), 8.26 (d, 7=8.6, 1H, arom), 7.81 (s, 1H, triazol), 7.76 (d, 7=2, 1H, arom), 7.73 (s, 1H, triazol), 7.62 (d, 7=8.6, 1H, arom), 7.49 (dd, 7=2, 7=8.6, 1H, arom), 7.38 (d, 7=2.2, 1H, arom), 7.17 (dd, 7=2.2, 7=8.6, 1H, arom), 6.40 (dq, /d=l-7, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.74 (d, 7=14.3, 1H, CH(H)) 5.64 (d, 7=1.8, 1H, OH), 3.96 (d, 7=14.3, 1H, CH(H)), 1.26 (d, 0 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 208 y 210 (grupo N-etilheterociclo, C10H9CIN2O), 256 y 258 (Tr-CH2COHAr, C 0H8CI2N3O); [a]D= -46.6° (c 0.12, CHCI3). Análisis calculado para C20H16CI3N5O2: C 51.69; H 3.47; N 15.07. Encontrado: C 51.48; H .3.81; N 14.71. EJEMPLO 53 5 - (lR,2R)-3-[2-(2,4-Diclorof enil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-U)propü]- 7-trifluorometilquinazolin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 16 pero utilizando el (2R,3R)-3-amino-2-(2,4-diclorofenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2- butanol se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 158-160 0 °C; ? RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.63 (s, 1H, N=CH-N), 8.45 (d, 7=8.4, 1H, arom), 8.05 (s, 1H, arom), 7.81 (s, 1H, triazol), 7.76 (d, 7=1.2, 1H, arom), 7.73 (s, 1H, triazol), 7.63 (d, 7=8.6, 1H, arom), 7.39 (d, 7=2.1, 1H, arom), 7.17 (dd, 7=2.1, 7=8.6, 1H, arom), 6.42 (dq, /d=1.7, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.75 (d, 7=14.3, 1H, CH(H)), 5.68 (d, 7=1.8, 1H, OH), 3.96 (d, 7=14.3, 1H, CH(H)), 1.28 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); 5 GC/MS 242 (grupo N-etilheterociclo, C11H9F3N2O), 256 y 258 (Tr-CH2COHAr, C 10H 8CI2N 3O); [a] D = -31.5° (c 0.2, CHCI3). Análisis calculado para C21H16CI2F3N5O2: C 50.62; H 3.24; N 14.05. Encontrado: C 50.30; H 3.59; N 13.92. EJEMPLO 54 0 (LR,2R)-6-(4-ClorofenU)-3-[2-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2/4- triazol-l-il)propil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 31 pero utilizando (2R,3R)-3-amino-2-(2,4-diclorofenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2- butanol se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 132-136 5 °C; *H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.59 (s, 1H, N=CH-N), 7.82 (s, 1H, triazol), 7.73 (s, 1H, triazol), 7.66 (d, 7=8.2, 2H, arom), 7.63 (d, 7=7.1, 1H, arom), 7.53 (d, 7=0.5, 1H, tiofeno), 7.44 (d, 7=8.2, 2H, arom), 7.39 (d, 7=1.6, 1H, arom), 7.17 (dd, 7=1.6, 7=8.6, 1H, arom), 6.46 (dq, /d=1.7, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.80 (d, 7=14.4, 1H, CH(H)), 5.65 (d, 7=1.6, 1H, OH), 3.97 (d, 7=14.4, 1H, CH(H)), 1.28 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 290 (grupo N-etilheterociclo, C14H11CIN2OS), 256 y 258 (Tr-CH2COHAr, C10H8CI2N3O); [a]D= -19.0° (c 0.2, CHCI3). Análisis calculado para C24H18CI3N5O2S: C 52.71; H 3.32; N 12.81; S 5.86. Encontrado: C 51.40; H 3.27; N 12.04; S 5.20. EJEMPLO 55 (lR/2R)-4-[3-[2-(2,4-Diclorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzonitrilo Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 32 pero utilizando (2R,3R)-3-amino-2-(2,4-diclorofenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido beige: pf 133-138 .°C; *H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.61 (s, 1H, N=CH-N), 7.9-7.7 (m complejo, triazol, arom), 7.65 (s, 1H, tiofeno), 7.52 (d, 7=8.6, 2H, arom), 7.39 (d, /=2.0, 1H, arom), 7.17 (dd, 7=2.0, 7=8.6, 1H, arom), 6.46 (dq, /d=l-5, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.78 (d, 7=14.3, 1H, CH(H)), 5.67 (d, 7=1.5, 1H, OH), 3.97 (d, 7=14.3, 1H, CH(H)), 1.28 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); MS 281 (grupo N-etilheterociclo, C15H11N3OS), 256 y 258 (Tr-CH2COHAr, C10H8CI2N3O); [a]D= -50° (c 0.1, CHCI3). EJEMPLO 56 (lR,2K)-7-Amino-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-6-fluoroquinazolin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 40 pero utilizando (lR,2R)-6,7-difluoro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona (obtenido en el ejemplo 15) y NH4OH se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 124-125 °C; ?H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.45 (s, 1H, N=CH-N), 7.86 (d, 7=11, 1H, arom), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.72 (s, 1H, triazol), 7.6-7.4 (m, 1H, arom), 6.97 (d, 7=8.0, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.89 (dq, /d=l-7, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.46 (d, 7=1.7, 1H, OH), 5.15 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.43 (s ancho, 2H, NH2), 4.01 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.26 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O), 207 (grupo N-etilheterociclo, C10H10FN3O); [a]o= -0.31° (c 1, MeOH). Análisis calculado para C20H17F3N6O2.H2O: C 53.57; H 4.27; N 18.74. Encontrado: C 54.16; H 4.29; N 17.42. EJEMPLO 57 (lR,2.R)-N-[3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il]-2,2,2-trifluoroacetamida —^ Se trató una disolución del producto obtenido en el ejemplo anterior (500 mg, 1.16 mmol) en piridina (5 mL) con anhídrido trifluoroacético (488 mg, 2.3 mmol) a 0 °C durante 1 h. Seguidamente se añadió una disolución acuosa de Na2C?3, se evaporó la piridina y el residuo se repartió entre agua y 5 CHCI3. La fase orgánica se decantó, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a un aceite que se purificó por cromatografía flash para dar el producto titular en forma de sólido blanco (412 mg, 67%): pf 130-132 °C; lH RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.77 (d, 7=7, 1H, arom), 8.58 (s, 1H, N=CH-N), 8.33 (s ancho, 1H, NH), 8.07 (d, 7=10.6, 1H, arom), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.74 (s, 1 0 1H, triazol), 7.49 (dt, /d=6.5, /t=9, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.91 (dq, 7d=l-5, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.56 (d, 7=1.7, 1H, OH), 5.13 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), - 4.02 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.30 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 303 (grupo N- .etilheterociclo, C12H9F4N3O2), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a]D= -38.4° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C22Hi6F6N6?3: C 50.20; H 3.06; N 15.97. 1 5 -Encontrado: C 49.75; H 2.97; N 15.48. EJEMPLO 58 (lK,2K)-7-Aminocarbonil-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lFÍ- l,2,4-triazol-l-il)propillquinazolin-4(3H)-ona Una disolución de (lR,2R)-7-ciano-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l- 2 0 metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona (obtenido en el ejemplo 2, 500 mg, 1.2 mmol) en MeOH (5 mL) y CHCI3 (5 mL) se enfrió a 0°C y se burbujeó HCl gas hasta saturación (1.5 h). La mezcla se dejó reposar a 0°C durante toda la noche y seguidamente se concentró y el concentrado se añadió lentamente sobre una disolución acuosa de K2CO3 (2.5 g). El precipitado amarillento obtenido se filtró, se secó, se disolvió en metanol y se hizo reaccionar con sulfamida (350 mg, 3.6 mmol) a reflujo durante 3 h. Seguidamente la mezcla de reacción se concentró y se repartió entre agua y CHCI3. La fase orgánica se decantó, se secó sobre Na2S?4, se filtró, se concentró y el concentrado, cuya capa fina mostraba la presencia de tres 3 0 compuestos diferentes, se sometió a una cromatografía flash. El primer compuesto en eluir se identificó como el metil imidato. El segundo compuesto en eluir fue la amida (compuesto titular), cuyas características físicas son las siguientes: pf 235-236 °C; ? RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.63 (s, 1H, N=CH-N), 8.42 (d, 7=8.2, 1H, arom), 8.13 (d, 7=1.5, 1H, arom), 7.98 3 5 (dd, 7=8.2, 7= 1.5, 1H, arom), 7.77 (s, 1H, triazol), 7.74 (s, 1H, triazol), 7.48 (dt, 7d=6.4, /t=8.8, 1H, arom), 6.9-6.8 (m, 2H, arom), 6.3 (s ancho, 2H, NH2), 5.92 (dq, 7d=1.2, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.56 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.16 (d, 7=14.1, 1H, CH(H)), v..,. 4.03 (d, 7=14.1, 1H, CH(H)), 1.32 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 224 (Tr- CH2COHAr, 0H8F2N3O), 216 (N-etilheterociclo-1, C11H11N3O2). EJEMPLO 59 (lR,2R)-7-[(Aminosulfonilamino)iminometil]-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- 5 hidroxi-l-metil-3-(U?-l,2/4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona Siguiendo con la cromatografía flash del ejemplo 58, eluyó un tercer compuesto que se identificó como el compuesto titular (80 mg, 13 %) y que se obtuvo en forma de sólido blanco: pf 202-206 °C; *H RMN (300 MHz, MeOH- d4) d (MeOH) 8.59 (s, 1H, N=CH-N), 8.39 (d, 7=8.4, 1H, arom), 8.19 (dd, 7=1.5, 1 0 7=8.5, 1H, arom), 8.17 (s, 1H, triazol), 8.02 (dd, 7=1.7, 7=8.4, 1H, arom), 7.63 (s, 1H, triazol), 7.42 (dt, /t=6.5, /d=9, 1H, arom), 7.05 (ddd, /d=2.5, /d=8.5, /d=14, 1H, - arom), 6.89 (dt, /d= 2.5, /t=8.5, 1H, arom), 6.06 (q, 7=7.3, 1H, MeCH), 5.06 (d, =14.2, 1H, CH(H)), 4.22 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.31 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]D= +35.5° (c 0.2, MeOH). Análisis calculado para C21H20F2N8O4S: C 48.65; H 3.89; 1 5 -N 21.61; S 6.18. Encontrado: C 48.77; H 4.24; N 20.19; S 5.49. EJEMPLO 60 (lR 2R)-3-[2-(2 4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metü-3-(lH-l/2 4-triazol-l- il)propil]-7-(feniltio)quinazolin-4(3H)-ona. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 50 pero utilizando 20 la sal sódica del tiofenol se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 84-87 °C; !H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.50 (s, 1H, N=CH-N), 8.17 (d, /=8.5, 1H, arom), 7.75 (s, 1H, triazol), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.6-7.3 (m, 8H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.90 (dq, /d=1.5, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.48 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.15 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 3.99 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.27 (d, 7=7.3, 2 5 3H, CHMe); GC/MS 282 (grupo N-etilheterociclo, C?6H?4N2OS), 224 (Tr- CH2COHAr, C10H8F2N3O); [CC]D= -49.5° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C26H21F2N5O2S: C 61.77; H 4.19; N 13.85; S 6.34. Encontrado: C 61.34; H 4.51; N 13.04; S 6.31. EJEMPLO 61 3 0 (li? 2-R)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metü-3-(lH-l,2 4-triazol-l- il)propil]-7-fenilsulfonilquinazolin-4(3H)-ona. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 51 pero utilizando el compuesto obtenido en el ejemplo anterior, se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 125-130 °C; ]H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 3 5 8.63 (s, 1H, N=CH-N), 8.44 (d, 7=8.4, 1H, arom), 8.35 (d, 7=1.6, 1H, arom), 8.02 (d, 7=8.3, 3H, arom), 7.77 (s, 1H, triazol), 7.73 (s, 1H, triazol), 7.6-7.4 (m, 4H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.90 (dq, /d=1.5, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.55 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.12 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 3.94 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.28 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 314 (grupo N-etilheterociclo, C16H 14N 2O3S), 224 (Tr- CH2COHAr, C?oH8F2 3?); [a]o= +7.0° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C26H21F2N5O4S: C 58.10; H 3.94; N 13.03; S 5.96. Encontrado: C 57.83; H 4.03; N 12.79; S 5.59. EJEMPLO 62 (lR,2R)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metü-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propü]-6-[4-[(hidroxiamino)iminometil]fenil]tieno[3,2-d]piri?nidin-4(3H)-ona A una disolución de Na2C03 (0.84 g, 7.92 mmol) en una mezcla de H2O (8 mL) y THF (30 mL) se añadió (lR,2R)-4-[3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzonitrilo (0.5 g, 0.99 mmol, obtenido en el ejemplo 32) e hidroxilamina clorhidrato (0.35 g, 1.95 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante una noche, se concentró y el residuo acuoso se extrajo con CHCI3. La fase orgánica se decantó, se secó sobre Na2S?4, se filtró y el filtrado se concentró a un sólido que se purificó por cromatografía flash para dar el compuesto titular en forma de sólido ligeramente amarillo (325 mg, 61%) : pf 246-247 °C; H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d (MeOH) 8.60 (s, 1H, N=CH-N), 8.18 (s, 1H, triazol), 7.86 (d, 7=8.5, 2H, arom), 7.78 (d, 7=8.5, 2H, arom), 7.71 (s, 1H, triazol), 7.66 (s, 1H, tiofeno), 7.43 (dt, 7t=6.5, /d=9, 1H, arom), 7.06 (ddd, /d=2.5, /d=8.5, /d=14, 1H, arom), 6.89 (dt, 7d= 2.5, /t=8.5, 1H, arom), 6.09 (q, 7=7.3, 1H, MeCH), 5.09 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.19 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.32 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); MS 314 (grupo N-etilheterociclo, C15H 14N 4O 2S), 224 (Tr-CH2C O HA r, C 10H 8F2N 3O); [a ]o = +74.9° (c 1, MeOH). Análisis calculado para C25H21F2N7O3S: C 55.86; H 3.94; N 18.24; S 5.96. Encontrado: C 55.10; H 3.84; N 17.72; S 5.69. EJEMPLO 63 (lR 2.R)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metU-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-6-[4-[imino (metoxi)metil]fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Sobre una disolución enfriada (0 °C) de (lR ,2R)-(4-[3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzonitrilo (1.03 g, 2.04 mmol) (obtenido en el ejemplo 32) en MeOH (25 mL) y CHCI3 (5 mL) se burbujeó HCl gas hasta saturación. Seguidamente la mezcla de reacción se dejó reposar a 0 °C durante toda una noche, se concentró y se virtió sobre una disolución acuosa de K2CO3. Se añadió CHCI3, se decantó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo 41 con más CHCI3. El conjunto de fases orgánicas se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró para dar el compuesto titular en forma de sólido blanco (1.03 g, 94%): pf 194-201 °C; lH RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.60 (s, 1H, N=CH-N), 7.78 (s, 1H, triazol), 7.77 (s, 4H, arom), 7.74 (s, 1H, triazol), 7.60 (s, 1H, tiofeno), 7.49 (dt, /d=6.4, /t=8.8, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.98 (q, /=7.3, 1H, MeCH), 5.56 (s ancho, 1H, OH), 5.20 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.02 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 3.97 (s, 3H, OCH3), 1.32 (d, /=7.3, 3H, CHMe). EJEMPLO 64 (lR,2R)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metü-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-6-[4-[etoxi (imino)metil]fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo anterior pero realizando la reacción en EtOH se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 158-161 °C; *H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.60 (s, 1H, N=CH-N), 7.86 (d, /t=8.2, 2H, arom), 7.78 (s, 1H, triazol), 7.75 (d, /t=8.2, 2H, arom), 7.74 (s, 1H, triazol), 7.60 (s, 1H, tiofeno), 7.49 (dt, /d=6.4, /t=8.8, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.98 (dq, /d=1.6, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.55 (d, 7=1.6, 1H, OH), 5.20 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.37 (q, /=7.3, 2H, OCH2CH3), 4.02 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.45 (t, 7=7.3, 3H, OCH2CH3), 1.32 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [ab= +9.5° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C27H24F2N6O3S: C 58.90; H 4.39; N 15.24; S 5.81. Encontrado: C 58.30; H 4.46; N 14.57; S 5.50. EJEMPLO 65 (lR,2R)-6-[4-[Cianoamino(imino)metil]fenil]-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Se calentó a reflujo una disolución formada por (lR,2R)-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-6-[4-[imino(me-toxi)metil]fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (0.35 mg, 0.652 mmol) (obtenido en el ejemplo 63) y NH2CN (140 mg, 3.26 mmol) en MeOH (15 mL) durante toda una noche. El disolvente se eliminó por concentración y el residuo se repartió entre CHCI3 y una disolución al 10% de NaHC?3. Se decantó la fase orgánica, se secó sobre Na2S?4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía flash para dar el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 275-278 °C; *H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d (MeOH) 8.61 (s, 1H, N=CH-N), 8.18 (s, 1H, triazol), 8.02 (d, 7=8.5, 2H, arom), 7.95 (d, 7=8.5, 2H, arom), 7.81 (s, 1H, tiofeno), 7.66 (s, 1H, triazol), 7.43 (dt, 7t=6.5, 7d=9, 1H, arom), 7.08 (ddd, 7d=2.5, /d=8.5, /d=14, 1H, arom), 6.89 (dt, /d= 2.5, /t=8.5, 1H, arom), 6.09 (q, /=7.3, 1H, MeCH), 5.09 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.19 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.33 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); [a]D= +43.0° (c 0.25, MeOH). Análisis calculado para C26H20F2N8O2S.H2O: C 55.31; H 3.93; N 19.85; S 5.68. Encontrado: C 55.06; H 3.74; N 18.57; S 5.28. EJEMPLO 66 (lR,2R)-6-[4-(Aminocarbonil)fenil]-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Se trató a temperatura ambiente una disolución formada por (lR,2R)-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-6-[4-imino(metoxi)metil]fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (0.35 g, 0.652 mmol) (obtenido en el ejemplo 63) y HCl ÍN (2 mL) en MeOH (15 mL) durante toda una noche. El disolvente se eliminó por concentración y el residuo se repartió entre CHCI3 y una disolución al 10% de NaHCÜ3. Se decantó la fase orgánica, se secó sobre Na2S?4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía flash para dar el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 280-285 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.61 (s, 1H, N=CH-N), 7.92 (d, /t=8.4, 2H, arom), 7.81 (d, /t=8.4, 2H, arom), 7.78 (s, 1H, triazol), 7.74 (s, 1H, triazol), 7.63 (s, 1H, tiofeno), 7.49 (dt, /d=6.4, /t=8.8, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 6.2-5.5 (banda ancha, 2H, NH2), 5.98 (dq, /d=1.6, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.56 (d, 7=1.6, 1H, OH), 5.20 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.03 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.32 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); MS 299 (grupo N-etilheterociclo, C15H13N3O2S), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a]D= +63.6° (c 1, MeOH). EJEMPLO 67 (lR,2R)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metü-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-6-[4-[iminoi'metoxiamino)metil]fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 65 pero utilizando O-metilhidroxilamina se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 125-128 °C; iH RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.60 (s, 1H, N=CH-N), 7.78 (s, 1H, triazol), 7.74 (s, 5H, triazol, arom), 7.57 (s, 1H, tiofeno), 7.49 (dt, 1H, MeCH), 5.54 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.20 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.83 (s ancho, 2H), 4.02 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 3.95 (s, 3H, OMe), 1.32 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); MS 328 (N-etilheterociclo, C?6H?6N4?2S), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a]D= +8.4° (c 0.5, CHCI3). Análisis calculado para C26H23F2N7O3S: C 56.62; H 4.20; N 17.78; S 5.81. Encontrado: C 56.66; H 4.03; N 17.45; S 5.43. EJEMPLO 68 (lR,2R)-6-[4-[Acetoxiamino(imino)metil]fenil]-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2- hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Se trató una disolución del producto obtenido en el ejemplo 62 (150 mg, 0.27 mmol) en CHCI3 (10 mL) con trietilamina (33 µL, 0.33 mmol) y cloruro de acetilo (25 µL, 0.32 mmol) a 25 °C durante 18 h. Seguidamente se añadió una disolución acuosa de NaHC?3 al 10% y se decantó la fase acuosa. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S?4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía flash para dar el producto titular en forma de sólido blanco: pf 140-146 °C; ?H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.61 (s, 1H, N=CH-N), 7.81 (d, / =8.6, 2H, arom), 7.78 (s, 1H, triazol), 7.76 (d, /t=8.2, 2H, arom), 7.74 (s, 1H, triazol), 7.59 (s, 1H, tiofeno), 7.49 (dt, /d=6.5, /t=8.8, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.99 (dq, /d=1.6, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.55 (d, 7=1.6, 1H, OH), 5.20 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 5.13 (s ancho, 2H), 4.05 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 2.27 (s, 3H, COMe), 1.32 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); MS 338 (N-etilheterociclo (-H20), C17H14N4O2S), 224 (Tr-CH2COHAr, C?0H8F2N3?); ía]D= +2.0° (c 1, CHCI3). EJEMPLO 69 (lR^?-S-I?-ÍS^-DifluorofeniD-S-hidroxi-l-metü-S-dH-l^^-triazol-l-U)propü]-6-[4-(4 5-dihidrooxazol-2-U)fenü]tieno[3 2-d]pirimidin-4(3H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 65 pero utilizando 2-etanolamina se obtuvo el producto titular en forma de sólido blanco: pf 235-236 °C; ? RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.61 (s, 1H, N=CH-N), 8.04 (d, 7t=8.4, 2H, arom), 7.78 (s, 1H, triazol), 7.76 (d, 7=8.4, 2H, arom), 7.74 (s, 1H, triazol), 7.62 (s, 1H, tiofeno), 7.49 (dt, /d=6.5, /t=8.8, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.98 (dq, /d=1.6, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.55 (s, 1H, OH), 5.20 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.47 (t, 7=9.8, 2H, NCH2CH20), 4.11 (t, 7=9.8, 2H, NCH2CH20), 4.02 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.32 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); MS 325 (grupo N-etilheterociclo, C17H15N3O2S), 224 (Tr-CH2COHAr, C?0H8F2N3O); [a]D= +19.0° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C27H22F2N6O3S: C 59.12; H 4.04; N 15.32; S 5.84. Encontrado: C 58.43; H 4.04; N 14.67; S 5.47. EJEMPLO 70 (lR 2R)-6-[4-[(2-Aminoetilamino)(imino)metil]fenil]-3-[2-(2,4-difluorofenü)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l/2/4-triazol-l-il)propil]tieno[32-d]pirimidin-4(3H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 58 pero utilizando etilendiamina se obtuvo el producto titular en forma de sólido amarillento: pf 154-161 °C; ? RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.61 (s, 1H, N=CH-N), 7.88 (d, 7t=8.5, 2H, arom), 7.78 (s, 1H, triazol), 7.76 (d, 7=8.5, 2H, arom), 7.74 (s, 1H, triazol), 7.64 (s, 1H, tiofeno), 7.49 (dt, /d=6.5, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.98 (dq, /d=1.6, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.55 (s, 1H, OH), 5.20 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.07 (t, 7=9.6, 2H, NCH2CH2NH2), 4.02 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 3.60 (t ancho, 7=9.6, 2H, NCH2CH2NH2), 1.32 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); MS 324 (N-etilhetero?clo (-NH3), C^Hi^OS), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a]D= +0.1° (c 0.15, CHCI3). EJEMPLO 71 (lR,2R)-7-Bencilamino-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metU-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 40 pero utilizando bencilamina se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 100-107 °C; !H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.45 (s, 1H, N=CH-N), 8.09 (d, 7=8.5, 1H, arom), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.73 (s, 1H, triazol), 7.48 (dt, /d=6.4, /t=8.8, -1H, arom), 7.5-7.3 (m, 5H, arom), 6.9-6.7 (m, 4H, arom), 5.90 (dq, /d=1.5, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.42 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.17 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.72 (t ancho, -7=4.8, 1H, NH), 4.47 (d, 7=5.5, 2H, NCH2), 4.03 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.26 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 279 (N-etilheterociclo, C17H17N3O), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [ab= -32.3° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C27H24F2N6O2: C 64.53; H 4.81; N 16.72. Encontrado: C 64.53; H 4.86; N 16.93. EJEMPLO 72 (lR,2R)-7-Amino-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona. A una disolución del producto obtenido en el ejemplo anterior (1.45 g, 2.8 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió Pd/C al 10% (250 mg) y una disolución de formiato amónico (700 mg, 11.2 mmol) en H2O (2.5 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h y se filtró sobre celite. El filtrado se concentró para dar el producto titular en forma de sólido beige (1.16 g, 93 %): pf 103-109 °C; l RMN (300 MHz, MeOH-d4) d (MeOH) 8.39 (s, 1H, N=CH-N), 8.17 (s, 1H, triazol), 7.98 (d, 7=8.7, 1H, arom), 7.63 (s, 1H, triazol), 7.5-7.2 (m, 2H, arom), 7.03 (ddd, /d=2.5, /d=8.5, /d=14, 1H, arom), 6.9-6.8 (m, 2H, arom), 6.03 (q, 7=7.3, 1H, MeCH), 5.06 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.14 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.26 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 224 (Tr-CH2COHAr, C?0H8F2N3?), 189 (N-etilheterociclo, C10H11N3O); [ab= -11.6° (c 0.5, CHCI3). Análisis calculado para C20H18F2N6O2: C 58.25; H 4.40; N 20.38. Encontrado: C 57.57; H 4.53; N 18.43. EJEMPLO 73 (lR,2R)-7-Bromo-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3fí)-ona. A una solución enfriada (0°C) del producto obtenido en el ejemplo „.,,.. anterior (300 mg, 0.7 mmol) en HBr al 48% (3 mL) se añadió una solución de ÑaN?2 (48 mg, 0.7 mmol) en H2O (0.5 mL). La mezcla se virtió sobre una mezcla de CuBr (55 mg, 0.4 mmol) en HBr al 48% (1 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. A continuación se añadió H2O y 5 AcOEt, se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con NaOH ÍN y salmuera, se secó sobre Na2S?4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía flash para dar el producto titular en forma de sólido blanco (145 mg, 43%): pf 109-112 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.58 (s, 1H, N=CH-N), 8.19 (d, 7=8.5, 1H, arom), 7.94 (d, 7=1.8, 1H, arom), 7.76 (s, 1H, 0 triazol), 7.74 (s, 1H, triazol), 7.64 (dd, 7=1.8, 7=8.5, 1H, arom), 7.48 (dt, /d=6.4, 7t=8.8, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.91 (dq, /d=1.5, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.54 (d, 7=1.5, H, OH), 5.14 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.00 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.29 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 252 y 254 (N-etilheterociclo, C?0H9BrN2O), 224 (Tr-CH2COHAr, C?0H8F2N3?); [ab= -10.8° (c 1, CHCI3). Análisis calculado 5 para C2?H?6BrF2N5?2: C 50.44; H 3.39; N 14.70. Encontrado: C 48.14; H 3.17; N 13.51. EJEMPLO 74 (lR 2R)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metü-3-(lH-l,2,4-triazol-l- il)propil]-7-iodoquinazolin-4(3H)-ona. 0 A una solución enfriada (0°C) del producto obtenido en el ejemplo 72 (500 mg, 1.2 mmol) en una mezcla de HCl concentrado (3 mL) y hielo (4 mL) se añadió una solución de NaN?2 (88 mg, 1.3 mmol) en H2O (0.5 mL). Transcurridos 15 min, la mezcla obtenida se virtió sobre una mezcla de Kl (1.9 g, 12 mmol) en H2O (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 15 5 h. A continuación se añadió H2O y AcOEt, se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con NaOH ÍN y salmuera, se secó sobre Na2S?4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía flash para dar el producto titular en forma de sólido blanco (225 mg, 35%): pf 155-156 °C; lH RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.56 (s, 1H, N=CH-N), 8.18 (d, 7=1.5, 1H, arom), 8.02 (d, 7=8.5, 0 1H, arom), 7.85 (dd, 7=1.5, 7=8.5, 1H, arom), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.74 (s, 1H, triazol), 7.48 (dt, /d=6.4, /t=8.8, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.91 (dq, /d=1.5, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.53 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.14 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.00 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.29 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 300 (N-etilheterociclo, C10H9IN2O), 224 (Tr-CH2COHAr, C?0H8F2N3?); [a]D= -19.3° (c 1, CHCI3). 5 Análisis calculado para C20H16IF2N5O2: C 45.91; H 3.08; N 13.38. Encontrado: C 45.62; H 3.07; N 13.23. EJEMPLO 75 - -. (lR,2R)-7-Bromo-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol- l-il)propill-6-fluoroquinazolin-4(3H)-ona. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 73 pero utilizando (lR,2R)-7-amino-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-5 l-il)propil]-6-fluoroquinazolin-4(3H)-ona (obtenido en el ejemplo 56) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 185-186 °C; *H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d (MeOH) 8.52 (s, 1H, N=CH-N), 8.17 (s, 1H, triazol), 8.1-8.0 (m, 2H, arom), 7.64 (s, 1H, triazol), 7.42 (dt, 1H, arom), 7.04 (ddd, /d=2.5, /d=8.5, /d=14, 1H, arom), 6.88 (dt, /d= 2.5, /t=8.5, 1H, 0 arom), 6.02 (q, 7=7.3, 1H, MeCH), 5.03 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.22 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.29 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 270 y 272 (N-etilheterociclo, C?oH8BrFN20), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2 3O); [a]D= +41° (c 0.1, MeOH). EJEMPLO 76 (lR,2R)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metU-3-(lH-l,2,4-triazol-l-5 ü)propil]-6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 3-amino-5-(4-fluorofenil)tiofen-2-carboxílico (obtenido según se describe er Hartmann, Synthesis 1984, 275) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 118-127 °C; *H RMN (300 MHz, CDCI3) d 0 (TMS) 8.60 (s, 1H, N =CH-N), 7.78 (s, 1H, triazol), 7.74 (s, 1H, triazol), 7.70 (m, 2H, arom), 7.50 (dt, /,i=6.4, 7t=8.8, 1H, arom), 7.49 (s, 1H, tiofeno), 7.18 (m, 2H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.98 (dq, /d=l-6, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.54 (d, 7=1.6, 1H, OH), 5.20 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.02 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.31 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 274 (N-etilheterociclo, C14H 11FN2OS), 224 (Tr-5 CH2COHAr, C?oH8F2N3?); [a]D= +12.9° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H18F3N5O2S.I/2H2O: C 56.94; H 3.75; N 13.82; S 6.32. Encontrado: C 57.09; H 3.78; N 13.39; S 6.02. EJEMPLO 77 (lR^Í-S- -í^-DifluorofeniD-S-hidroxi-l-metü-S-dH-l^^-triazol-l-0 il)propil]-6-(4-nitrofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 3-amino-5-(4-nitrofenil)tiofen-2-carboxílico (obtenido según se describe en Hartmann, Synthesis 1984, 275) y recristalizando el producto final en acetonitrilo se obtuvo el compuesto titular en forma de 5 sólido blanco: pf 272-273 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.63 (s, 1H, N=CH-N), 8.34 (d, 7=8.8, 2H, arom), 7.89 (d, 7=8.8, 2H, arom), 7.79 (s, 1H, triazol), 7.75 (s, 1H, triazol), 7.69 (s, 1H, tiofeno), 7.49 (dt, /d=6.4, /t=8.8, 1H, ,- arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.98 (dq, /d=1.6, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.58 (d, 7=1.6, ÍH, OH), 5.19 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.02 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.33 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 301 (N-etilheterociclo, C14H11N3O3S), 224 (Tr- CH2COHAr, C?0H8F2N3O); [a]D= +17.3° (c 0.23, CHCI3). Análisis calculado para C24H 8F2N6O4S.H2O: C 53.13; H 3.72; N 15.49; S 5.91. Encontrado: C 52.99; H 3.40; N 15.40; S 5.81. EJEMPLO 78 (lR,2R)-6-(4-Aminofenil)-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metü-3-(lH-l 24- triazol-l-il)propil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona 0 Una disolución del producto anterior (388 mg, 0.74 mmol) en EtOH (15 mL) y CHCI3 (15 mL) se trató con Pd/C al 10% (88 mg) y H2 a 1 atm con '' agitación enérgica durante 5 h. Seguidamente se filtró el catalizador sobre celita, se concentró el disolvente y se aisló el producto deseado mediante cromatografía flash (320 mg, 87 %): pf 184-186 °C; *H RMN (300 MHz, CDCI3) d 5 (TMS) 8.61 (s, 1H, N=CH-N), 7.9-7.7 (m, 6H, arom, triazol), 7.64 (s, 1H, tiofeno), 7.49 (dt, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.55 (d, /=1.6, 1H, OH), 5.20 (d, /=14.2, 1H, CH(H)), 4.3 (s ancho, 2H, NH2), 4.02 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 1.32 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 271 (N- etilheterociclo, C14H13N3OS), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O). 0 EJEMPLO 79 (lR^?-S- -ÍS^-DifluorofeniD-S-hidroxi-l-metü-S-dH-l^^-triazol-l- il)propil]-6-[4-(metiltio)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 3-amino-5-[4-(metiltio)fenil]tiofen-2-carboxílico (obtenido 5 según se describe en Hartmann, Synthesis 1984, 275) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 223-224 °C; *H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.59 (s, 1H, N=CH-N), 7.78 (s, 1H, triazol), 7.74 (s, 1H, triazol), 7.64 (dt, 7d=2, t=8.6, 2H, arom), 7.50 (s, 1H, tiofeno), 7.49 (dt, /d=6.4, /t=8.8, 1H, arom), 7.32 (dt, 7d=2, 7t=8.6, 2H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.98 (dq, /d=l-6, /q=7.3, 0 1H, MeCH), 5.53 (d, 7=1.6, 1H, OH), 5.20 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.02 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 2.53 (s, 3H, SMe), 1.31 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 302 (N- etilheterociclo, C15H14N2OS2), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a]D= +14.3° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C25H21F2N5O2S2: C 57.13; H 4.03; N 13.33; S 12.18. Encontrado: C 56.99; H 4.12; N 12.96; S 11.80. 5 EJEMPLO 80 (lR,2R)-3-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metU-3-(lH-l,2,4-triazol-l- il)propil]-6-[4-(metilsulfonil)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 51 pero utilizando el compuesto obtenido en el ejemplo anterior, se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 281-282 °C; *H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) 8.63 (s, 1H, N=CH-N), 8.05 (d, 7=8.4, 2H, arom), 7.91 (d, 7=8.4, 2H, arom), 7.78 (s, 1H, triazol), 7.74 (s, 1H, triazol), arom), 7.67 (s, 1H, tiofeno), 7.49 (dt, /d=6.4, 7t=8.8, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.98 (dq, /d=l-6, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.57 (d, 7=1.6, 1H, OH), 5.19 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 4.02 (d, 7=14.2, 1H, CH(H)), 3.10 (s, 3H, SMe), 1.32 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 334 (N-etilheterociclo, C15H14N2O3S2), 224 (Tr-CH2COHAr, C?oH8F2N3?); [a]D= +13.6° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C25H21F2N5O4S2: C 53.85; H 3.80; N 12.56; S 11.48. Encontrado: C 53.59; H 3.88; N 12.45; S 11.20. EJEMPLO 81 ílR,2R)-6-(4-puorofenil)-3-[2-(2-fluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l 2,4-triazol-l-il)propilltieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 76 pero utilizando (2R,3R)-3-amino-2-(2-fluorofenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol (obtenido según se describe en J. Org. Chem., 1995, 60, 3000-3012) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 213-225 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.63 (s, 1H, N=CH-N), 7.75 (s, 1H, triazol), 7.73 (s, 1H, triazol), 7.71 (m, 2H, arom), 7.49 (s, 1H, tiofeno), 7.48 (dt, /t=1.8, /d=8.6, 1H, arom), 7.3-7.2 (m, 1H, arom), 7.17 (tt, 7=2, 7=8.5, 2H, arom), 7.1-7.0 (m, 2H, arom), 6.04 (dq, /d=1.6, /q=7.3, 1H, MeCH), 5.43 (d, 7=1.6, 1H, OH), 5.23 (d, 7=14.1, 1H, CH(H)), 4.02 (d, 7=14.1, 1H, CH(H)), 1.29 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 274 (N-etilheterociclo, C14H11FN2OS), 206 (Tr-CH2COHAr, C10H9FN3O); [a]D= +7.3° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H19F2N5O2S.I /2H20: C 59.00; H 4.09; N 14.33; S 6.55. Encontrado: C 59.22; H 3.98; N 14.25; S 6.33. EJEMPLO 82 (lR,2R)-7-Cloro-3-[2-(2-fluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando (2R,3R)-3-amino-2-(2-fluorofenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol (obtenido según se describe en /• Org. Chem., 1995, 60, 3000-3012) se obtuvo el compuesto titular en forma de blanco: pf 124-129 °C; *H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.65 (s, 1H, N=CH-N), 8.31 (d, 7=8.5, 1H, arom), 7.80 (d, 7=1.9, 1H, arom), 7.77 (s, 1H, triazol), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.6-7.4 (m, 2H, arom), 7.3-7.2 (m, 1H, arom), 7.2-7.0 (m, 2H, arom), 6.02 (dq, 7d=l-2, 7q=7.3, 1H, MeCH), 5.47 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.24 (d, 7=14.1, 1H, CH(H)), 4.05 (d, 7=14.1, 1H, CH(H)), 1.31 (d, 7=7.3, 3H, CHMe); GC/MS 207 (N-etilheterociclo, C10H9CIN2O), 206 (Tr-CH2COHAr, C10H9FN3O); [a]D= -9.0° (c 0.5, CHCI3). Análisis calculado para C20H17CIFN5O2:: C 58.05; H 4.14; N 16.92. Encontrado: C 58.40; H 4.19; N 16.61. EJEMPLO 83 Actividad in vitro Se valoró la actividad in vitro frente a C. albicans, C. krusei, y Aspergillus fumigatus mediante el método de diluciones en agar. Las cepas ensayadas eran de origen clínico o procedentes de la ATCC. Se prepararon soluciones stock de concentración 800 µg/ml disolviendo los productos a ensayar en etanol 50%. El medio de cultivo utilizado fue el agar de Kimmig (K.A., E. Merck) suplementado con glicerina al 0.5%. Se inocularon varias series de placas conteniendo diluciones seriadas de cada producto (80 a 0.025 µg/mL) con 10 µl de cada inoculo, cuya concentración era de 10^ unidades formadoras de colonias (ufc)/mL. Las placas se incubaron a una temperatura de 25 °C durante 48 h para Candida sp. y 5 días para Apergillus fumigatus. Finalizada la incubación se determinaron las CMI (concentraciones mínimas inhibitorias). Los resultados se muestran en la siguiente tabla: ACTIVIDADES IN VITRO (CMI en µg/mL) N° ETEMPLO C. albicans C. krusei Asp. fumigatus 1 <0.03 0.63 0.31 2 <0.03 1.25 1.25 4 0.15 0.63 10 5 0.07 5 10 7 <0.03 2.5 40 12 <0.03 1.25 1.25 16 <0.03 0.63 2.5 17 <0.03 0.63 20 20 0.31 1.25 10 24 <0.03 2.5 40 31 <0.03 0.07 2.5 38 <0.03 5 20 39 <0.03 0.15 1.25 50 <0.03 0.31 2.5 60 <0.03 0.31 0.63 61 0.31 5 5 67 0.31 0.63 1.25 68 0.31 10 20 70 0.07 10 20 71 <0.03 2.50 5 73 <0.03 0.31 0.31 74 <0.03 0.31 0.31 75 0.15 1.25 2.5 76 <0.03 0.15 1.25 81 <0.03 0.31 10 EJEMPLO 84 Actividad in vivo (candidiasis sistémica) Se inocularon por vía intravenosa grupos de 10 ratones macho con 0.2 •mL de una suspensión que contenía (2-8) x 107 ufc/mL de Candida albicans. Se administraron los compuestos a ensayar por vía oral a una dosis de 1 -mg/kg (o a 10 mg/kg para los compuestos señalados con un asterisco) a las 1, 4 y 24 h después de la infección. Siguiendo este protocolo, los animales tratados con los productos de los ejemplos 1*, 7, 9, 10, 16, 17, 19, 20, 31, 32, 33, 34, 39, 48, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 62, 65, 67, 69, 73*, 74, 75, 76 y 81 presentaron un 100% de protección el día en que todos los animales del grupo no-tratado (control) habían muerto (días 2-4) EJEMPLO 85 Actividad in vivo (aspergilosis sistémica) De acuerdo con un modelo in vivo similar de aspergilosis sistémica en ratón, los animales tintados con los productos de los ejemplos 1, 2, 16, 31, 32 y 73 (p.o. 20 mg/kg/día, 5 días) presentaron un 60-100% de protección el día 25 post-infección. La mortalidad del grupo control a día 25 fue del 90%.

Como demuestran los resultados de los anteriores tests, los compuestos de la presente invención poseen excelentes propiedades antifúngicas y son por tanto útiles para el tratamiento o prevención de una variedad de infecciones causadas por hongos.

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula I: en forma de racemato, mezcla de diastereoisómeros o bien en forma de •enantiómero puro, caracetrizado porque: Ar representa fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos halógeno y/o trifluorometilo; Rl es C1-C4 alquilo; R2 es hidrógeno o C1-C4 alquilo; o bien R junto con R2 forman una cadena de C2-C4 polimetileno; R3 representa hidrógeno, C1-C4 alquilo, C1-C4 haloalquilo, o ciclopropilo; A representa un anillo de benceno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros donde uno o más de los átomos del anillo están elegidos del grupo formado por N, O y S, donde estos anillos pueden estar opcionalmente fusionados a un anillo de benceno o a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, y donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes W en cualquiera de los anillos; un grupo W representa C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloaquilo, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, benciloxi, hidroximetilo, un grupo -NR4R5, un grupo -CONR4R5, un grupo -CH2-OCO-R4, un grupo -CO-R4, un grupo -COO-R4, un grupo -SOzRé, un grupo -C(=NR4)NHR7, un grupo -C(=NR7)OR4, y además uno de los grupos W puede representar también un grupo 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1H-1,2,4-triazol- 1 -ilo, 5-tetrazolilo (opcionalmente sustituido por C1-C4 alquilo), 1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo, 4-morfolinilo-N-óxido, un grupo -X-Rs, o un grupo de fórmula (i)-(iv): (0 (Ü) -en donde R4 representa hidrógeno, C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo o arilC?.4 alquilo, donde arilo representa fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos C1-C4 alquilo, halógeno, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi ó C1-C4 haloalcoxi; R5 representa hidrógeno, C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, un grupo -COR4 o un grupo -COCF3; Ró representa C1-C4 alquilo; z representa 0, 1 ó 2; R7 representa hidrógeno, -CONH2, -COMe, -CN, -SO2NHR4, -SO2R4, -OR4, -OCOR4 ó -(CM alquil)-NH2; X representa un enlace sencillo, -O-, -SOz-, -NR4-, ó -C(=0)-; Rß representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R9; R9 representa C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, halógeno, nitro, ciano, un grupo -NR4R5, un grupo -CONR4R5, un grupo -CH2-OCO-R4, un grupo -CO-R4, un grupo -COO-R4, un grupo -SOZRÓ, un grupo -C(=NR4)NHR7, un grupo -C(=NR7)OR4, un grupo de fórmula (iv) o bien R9 representa un grupo fenilo (opcionalmente sustituido por un grupo C1-C4 alquilo, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, halógeno, nitro o ciano); Rio representa hidrógeno o metilo; Rl l representa hidrógeno, isopropilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 2-butilo, 3-pentilo, 3-hidroxi-2-butilo, ó
2. 2-hidroxi-
3. 3-pentilo; m representa 0 ó 1; Rl2 representa halógeno, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, nitro, amino, ciano, o un grupo de fórmula (i); Y representa -CH2- ó -C(=0)-; y Z representa NH ó O; y sus sales y solvatos. 2.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, caracterizado porque Ri representa C1-4 alquilo y R2 representa hidrógeno. 3.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 2 caracterizado porque Ri representa metilo. 4.- Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque R3 representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o ciclopropilo. 5.- Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque Ar representa 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo o
4. 4-clorofenilo. 6.- Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque A representa un anillo de benceno, que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de benceno o a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, o bien A representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros donde uno o más de dichos átomos del anillo están elegidos del grupo formado por N, O y S y que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 grupos W en cualquiera de los anillos. 7.- Un compuesto se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque A representa un anillo de benceno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 grupos W. 8.- Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque A representa un anillo de benceno o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de entre N, O y S o dos heteroátomos seleccionados de entre los pares N/N, N/O y N/S, donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 grupos W. 9.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 8 caracterizado porque A representa un anillo de benceno, tiofeno o tiazol, donde A puede «. no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 grupos W. 10.- Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque A representa un anillo de benceno, que puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 grupos W. 11.- Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque A representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, que puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 grupos W. 12.- Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a ll caracterizado porque la estereoquímica de los compuestos es (1R,2R). 13.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 seleccionado de entre: (a) (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4- triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona; - (b) (lR,2R)-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol- l-il)propil]-7-trifluorometilquinazolin-4(3H)-ona; (c) (lR,2R)-3-12-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol- l-il)propil]-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinazolin-4(3H)-ona; (d) (lR,2R)-6-;4-clorofenil)-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3- (lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona; (e) (lR,2R)-4-[3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4- triazol-l-il)propil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzonitrilo; (0 (lR,2R)-7-(4-clorofenoxi)-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3- (lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona; (g) (lR,2R)-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol- l-il)propil]-6-[4-[imino(metoxiamino)metil]fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)- ona; (h) (lR,2R)-7-bromo-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH- 1,2,4- triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona; (i) (lR,2R)-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol- l-il)propil]-7-iodoquinazolin-4(3H)-ona; (j) (lR,2R)-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol- l-il)propil]-6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona; (k) (lR,2R)-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol- l-il)propil]-6-[4-(metilsulfonil)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona; (D (lR,2R)-6-(4-fluorofenil)-3-[2-(2-fluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH- 1,2,4- triazol-l-il)propil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona; (m) (lR,2R)-7-cloro-3-[2-(2-fluorQfenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona; p una sal o solvato del mismo. 14.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I según se ha definido en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II p donde Ri, R2 y Ar tienen el significado definido en la reivindicación 1, primeramente con un ácido de fórmula III m donde A tiene el significado definido en la reivindicación 1, en presencia de un agente condensante, y seguidamente con un ácido R3COOH (donde R3 tiene el significado definido en la reivindicación 1) o un derivado reactivo del mismo como su imidato de alquilo, amidina, cloruro de ácido, anhídrido u ortoéster; ó (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula IV IV donde R3 y A tienen el significado definido en la reivindicación 1; ó (c) transformar en una o varias etapas un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I; y (d) si se desea, después de las etapas (a), (b) ó (c), tratar un compuesto de fórmula I con un ácido para dar la correspondiente sal de adición. 15.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I según se reivindica en la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 16.- El uso de un compuesto de fórmula I según se reivindica en la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de infecciones por hongos en animales, incluyendo seres humanos , 17.- Una composición agroquímica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I según se reivindica en la reivindicación 1 o una sal o solvato del mismo mezclado con uno o más excipientes agroquímicamente aceptables. 18.- El uso de un compuesto de fórmula I según se reivindica en la reivindicación 1 o una sal o solvato del mismo para el tratamiento o prevención de infecciones por hongos en plantas.