MXPA97000222A - Derivados de camptotecina - Google Patents
Derivados de camptotecinaInfo
- Publication number
- MXPA97000222A MXPA97000222A MXPA/A/1997/000222A MX9700222A MXPA97000222A MX PA97000222 A MXPA97000222 A MX PA97000222A MX 9700222 A MX9700222 A MX 9700222A MX PA97000222 A MXPA97000222 A MX PA97000222A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- group
- compound
- groups
- peptide
- formula
- Prior art date
Links
- -1 camptothecin compound Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N Camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 46
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 claims abstract description 44
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 44
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 44
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 claims abstract description 44
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 30
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229940043257 Glycylglycine Drugs 0.000 claims 3
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 claims 3
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine zwitterion Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GLUBLISJVJFHQS-SECBINFHSA-N 2-[[(2R)-2-azaniumyl-3-phenylpropanoyl]amino]acetate Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUBLISJVJFHQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims 2
- LESXFEZIFXFIQR-ZCFIWIBFSA-N D-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O LESXFEZIFXFIQR-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 claims 1
- MXHCPCSDRGLRER-UHFFFAOYSA-N pentaglycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O MXHCPCSDRGLRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M Sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 101700067048 CDC13 Proteins 0.000 description 5
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 3
- DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N Chitin Chemical compound O[C@@H]1C(NC(=O)C)[C@H](O)OC(CO)[C@H]1COC[C@H]1C(NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](COC[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)O2)NC(C)=O)C(CO)O1 DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N 0.000 description 3
- 101710013417 FCMR Proteins 0.000 description 3
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N Irinotecan hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-Toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N Chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940083599 Sodium Iodide Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 2
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N β-Alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPFYBZWSVVKNPZ-AQWIXGDGSA-N (3S,4S,6R)-2-[[(2R,4R,5R)-3,5-dihydroxy-4-methoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]methoxymethyl]-6-ethyloxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)C(O)[C@@H](CC)OC1COC[C@@H]1C(O)[C@H](OC)[C@H](O)C(COC)O1 DPFYBZWSVVKNPZ-AQWIXGDGSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJPWDSKPZLJAN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxan-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1COCCO1 UIJPWDSKPZLJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYPHUGUKGMURE-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=O)=C1 XLYPHUGUKGMURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 1
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- BWODKLHANZOVEG-UHFFFAOYSA-N ClO[Cr](=O)(=O)OCl Chemical compound ClO[Cr](=O)(=O)OCl BWODKLHANZOVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N GABA Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002897 Heparin Drugs 0.000 description 1
- 229960002591 Hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 241000282619 Hylobates lar Species 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N Hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 ISOLEUCINE Drugs 0.000 description 1
- 241001611138 Isma Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-Succinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 101700011774 PEPD Proteins 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N Pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960005190 Phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 229960002429 Proline Drugs 0.000 description 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229960004799 Tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 Uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 1
- 125000005238 alkylenediamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003692 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000511 arginine group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940000635 beta-Alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940013945 gamma-Aminobutyric Acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 101700010720 koza Proteins 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- QYZLKGVUSQXAMU-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-diene Chemical group C=CCC=C QYZLKGVUSQXAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 description 1
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- XDJCYKMWJCYQJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(3-hydroxypropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCO XDJCYKMWJCYQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N trans-L-hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Abstract
La presente invención se refiere a un derivado de camptotecina que comprende un compuesto de camptotecina de la fórmula (I):en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son (A) entre R1, R2, R3, R4 y R5, dos grupos que son adyacentes uno con el otro se combinan para formar un grupo alquileno, o ambos son unátomo de hidrógeno, y uno de los tres grupos restantes de R1, R2, R3, R4 y R5 es un grupo de la fórmula -Xn-Alqm-R6, y los otros dos grupos son unátomo de hidrógeno, o (B) entre R1, R2, R3, R4 y R5, dos grupos que son adyacentes uno con el otro se combinan para formar un grupo alquileno, y uno de losátomos de carbono de dicho grupo alquileno es sustituido por un grupo de la fórmula -Xn-Alqm-R6, y los tres grupos restantes de R1, R2, R3, R4 y R5 son unátomo de hidrógeno, un grupo alquilo o unátomo de halógeno y uno o dos grupos metileno del grupo alquileno en (A) o (B) opcionalmente pueden ser reemplazados por -O-, -S- o -NH-;X es -O- o -NH-, Alq es un grupo alquileno, R6 es -NH2, un grupo de la fórmula:--N NH, o --OH, m y n son ambos 0ó1, o m es 1 y n es O;dicho compuesto de camptotecina estáligado a un polisacárido que tiene grupos carboxilo a través de un aminoácido o un péptido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
DERIVADOS DE CAMPTOTECINA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un derivado de camptotecina novedoso que tiene activida«Jes antitumuralßs incrementadas, e intermediarios para el misrno, muy particularmente, la presente invención se refiere a un derivado de camptotecina novedoso que se prepara combinando un compuesto de aminoalcoxi-camptotecina o hidroxialcoxi-ca ptotecina con un polisacárido que tiene grupos carboxilo por medio de un aminoácido o un péptido, intermediarios para los mismos, y un procedimiento para preparar el mismo. El «Jerivado de camptotecina de la presente invención se puede surtir en una región objetivo del paciente selectivamente y en gran cantidad, por lo que pue«jen mostrar actividades farmacológicas deseadas en la región deseada del paciente. Por lo tanto, las actividades antitumorales de los compuestos «Je camptotecina se incrementan en gran medida y sus efectos colaterales se pueden reducir, y por lo tanto estos compuestos son extremadamente útiles como un medicamento.
TÉCNICA ANTERIOR
La camptotecina es uno de los alcaloides «Je las plantas y tiene la siguiente fórmula:
y se sabe que muestra actividades anti leucémicas y antiturnorales, y uno de los derivados de la camptotecma, el clorhidrato de ípnotecano {CPT-11, 7-et?l-10-C4-(??pepd?no)-1-??per?d?noDcarbon?lox?camptotec?na}, ya está en el mercado. Sin embargo, CPT-11 muestra actividades antitu orales potentes durante él uso clínico pero también muestra severa toxicidad como otros agentes antitu orales, por lo que se ha restringido CPT-11 en su uso terapéutico [véase Cáncer and Chemotherapy, vol. 21, p. 709 (1994)]. Se han sintetizado vanos compuestos de camptotecina, y se ha reportado que estos compuestos de carnptotecina muestran actividades antiturnorales (Primera Publicación de Patente Japonesa (Ko ai) Nos. 279891/1989, 222048/1993, 87746/1994, 228141/1992, y Primera Publicación de Patente Japonesa (Kohyo) NOS. 503505/1992, 502017/1992). Por otra parte, a fin de incrementar las actividades antitu orales y también de reducir los efectos colaterales del mismo lo más bajo posible, estos compuestos que tienen dichos efectos colaterales severos han sido estudiados para un tipo de sistema «Je surtido de fármaco p>ara los mismos, por medio de los cuales una cantidad necesaria de un fármaco es selectivamente surtida a un tejido objetivo. Especialmente, en la quimioterapia de canceres, es un problema severo que no haya diferencia significativa entre las células tumoralee y las células normales en cuanto a sensibilidad contra agentes anticancerosos y ße han hecho muchos estudios sobre el sistema de surtido de fármaco de tipo de dirección hacia el objetivo para agentes anticancerosos a fin de surtir selectivamente un agente anticanceroso a una región que tiene cáncer, por ejemplo, complejo de doxorrubicina-polisacárido (UO 94/19376), doxorrubicina-liposo a inclusive (Enhancement of effects of anticancer agents and targeting therapy, p. 227 (1987), publicado por Science For-um Ltd.), dextran- itomicina de enlace (Enhancement of effects of anticancer agents and targeting theraphy, p. 278 (1987), publicado por Science Forum Ltd.). Como se explicó anteriormente, los compuestos de camptotecina muestran excelentes actividades antitumorales y son rnuy útiles como medicamento pero están estrictamente restringidas en cuanto a su uso clínico debido a sus efectos colaterales severos. Por lo tanto, se desea desarrollar un nuevo derivado de camptotecina en donde las actividades farmacológicas excelentes sean retenidas en forma adecuada pero los efectos colaterales severos indeseables sean suprimidos. De acuerdo con las circunstancias antes mencionadas, los inventores de la presente han estudiado en forma intensiva para obtener un excelentes derivados de camptotecma sin la desventaja de los compuestos de camptotecma convencionales utilizando las técnicas del sistema de surtido de fármaco antes mencionado, y finalmente han encontrado que un novedoso derivado de camptotecma que tiene efectos farmacológicos deseados se puede obtener combinando un compuesto de carnptotecina que tiene un grupo reactivo con un polisacando que tiene grupos carboxilo a través de un aminoácido o un peptido, y han logrado la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Un objeto de la presente invención es proveer- un derivado de ca ptotecina novedoso que comprende el compuesto de camptotecma I enlazado a un polisacárido que tiene grupos carboxilo por medio de un aminoácido o un péptido.que tiene act?v?da«Jes antitu orales con rnenos efectos laterales. Otro objeto más de la presente invención es proveer un procedimiento para preparar ese derivado de ca ptotecina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El compuesto de la presente invención es un derivado de camptotecma que comprende un compuesto de camptotecma que tiene un grupo ammoalcoxi o un grupo hidroxialcoxi, representado por la fórmula Cl]:
en donde R1 , Rl , R2 , R3. R4 y R5 SOn (A) entre R1 , R2 , R3. R« y RS , dos grupos que son adyacentes uno con el otro se combinan para formar un grupo alquileno, o ambos son un átomo «Je hidrógeno, y uno «Je los tres grupos restante de R1 , R2 , R3 , R< y Rs es un grupo de la fórmula -X?»-Al m-R6 , y los otros dos grupos son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un átomo de halógeno, o (B) entre R* , R2 , R3 , R< y RS , «Jos grupos que son adyacentes uno con el otro se combinan para formar un grupo alquileno, y uno de los átomos de carbono de dicho grupo alquileno es substituido por un grupo de la fórmula -Xn-AlKm- R* , y los tres grupos restantes de R* , R2 , R3. R« y RS son un átomo de hidrógeno, una grupo alquilo o un átomo de halógeno, y uno o dos grupos metileno «Jel grupo alquileno en (A) o (B) opcionalmente pueden ser reemplazados por -O-, -S- o -NH- X es -0- o -NH-, Alq es un grupo alquileno, R* es -NH2 , o un grupo de la fórmula: _N or-OH, m y n son ambos O o l, o m es l y n es O, dicho compuesto de campotecma es ligado a un polisacando que tiene grupos carboxilo a través de un aminoácido o un péptido. El derivado de campotecma de la presente invención muestra act?v?da«Jes antitu orales estimadamente potentes pero muestra baja toxicidad. El derivado de camptotecina de la presente invención incluye compuestos que se preparan combinando el compuesto de ca ptotecina I con un polisacapdo que tiene grupoe carboxilo a través de un aminoácido o un péptido. Por ejemplo, dichos depva«Jos de camptotecina se pueden preparar cornb?nan«Jo una parte o todos los grupos carboxilo de un aminoácido o un peptido con R6 del compuesto I a través de enlaces de ácido-amida o éster, seguido de la combinación de una parte o todos los grupos carboxilo de un polisacarido con grupos amino de dicho arninoácKJo o dicho ?épt?«Jo a través de enlaces de ácido-arnida. Muy particularmente, el derivado «Je camptotecina «Je la presente invención incluye compuestos que se preparan combinando el grupo carboxilo C-terrninal de un aminoácido o un peptido con R6 del compuesto I a través de enlaces de acido-amida o éster, seguido de la combinación «Je una parte o todos los grupos carboxilo del polisacárido con el grupo arnino N-terninal de dicho aminoácido o dicho péptido a través de enlaces de ácido-arnida. Cada substituyente del compuesto de la fórmula I de la presente invención se explica a continuación.
El grupo alquileno en la definición (A) formado por la combinación «Je dos grupos adyacentes de R1 , R2 , R3 , R4 RS uno con otro, en donde uno o doe grupos metileno opcionalrnente pueden ser reemplazados por -0-, -S- o -NH-, se forma por la combinación uno con otro de dos eubetituyentee en las posiciones 7 y 9, posiciones 9 y 10, posiciones 10 y 11 o posiciones 11 y 12 de la fórmula (I), y el grupo alquil eno incluye un grupo alquileno «Je ca«Jena recta o de cadena ramificada que tiene 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, etileno, tpmetileno, tetrarnetlleno, pentarnetileno, hexametileno, metilmetiieno, metiletileno, rnetiltpmetiieno, etc. El grupo alquileno anterior en donde uno de los grupos etileno es reemplazado por -0-, -S- o -NH- incluye un grupo alquileno en donde el grupo metileno en el extremo o en cualquier posición distinta al extremo es reemplaza«Ja por -0-, -S- o -NH- . Por ejemplo, un grupo alquileno incluye un grupo alquilenoxi representado por la fórmula: -O-Alq- (Alq' es un grupo alquileno, de aquí en adelante, el mismo), tal como metilenoxi, etilenoxi, tpmetilenoxi, tetramet?ienoxi , metilentilenoxi; un grupo alquilena ino representado por la fórmula: -NH-Alq- tal como metilenamino, etilenamino, trimetilenamino, tetra etilenamino, etiletilenamino; un grupo alquilenotio representado por la fórmula: -S-Alq'- tal como metiienotio, etilenotio, tri etiienotio, tetrametilenotio, metiietilenotio; un grupo alquilenoxialquilo representado por ia fórmula -Alq-O-Alq- tal como metilenoximetiio, etilenoxirnetiio, tprnetilenoximetiio, rneti letilenoxi etiio; un grupo alquilenaminoalquilo r-epresentado por la fórmula: -Alq'-NH-Alq'- tal como rnetiienarninometiio, etilenarninornetiio, trirnetilenaminometiio, etiletilenarninorneti lo; un grupo alquilenotioalquilo representado por la formula: Alq'-S-Alq'-tal como metilentiometi lo, etilentiornetilo, tpmetiientio-metiio, rnetiienetiientiometilo, y similares. El grupo alquileno anterior en donde dos grupos etileno son reemplazados por -0-,-S- o -NH- incluye un grupo alquileno en donde dos grupos metileno en los extremos en posiciones distintas a los extremos son reemplazados por -0-,-S- o -NH-. Por ejemplo, dicho grupo alquileno incluye un grupo alquilenodioxi representado por la fórmula: -O-Alq-0- tal como etilenodioxi, etilenodioxi, tpmetilenodioxi, tetrarnetileno-dioxi, etiletilenodioxi; un grupo alquilendiamino representado por la formula: -NH-Alq'-NH- tal corno metilendiammo, etilendia ino, tpmetilendiamino, tetrametiiendiamino, metiletilendiamieno; un grupo alquilenditio representado por la formula: -S-Alq'-S- tal como mßtilenditio, etilenditio, tprnetilenditio, tetrametilenditio, etiletilenditio, y similares. El Alq en el grupo de la fórmula -Xn -Alt-h, - * , incluye un grupo alquileno de cadena recta o cadena ramificada que tiene 1 a 6 atomos de carbono, por ejemplo, metileno, dietileno, trimetileno, tetrametileno, pentametiieno, hexarnetileno, metiletiieno, metiltpmetileno, etc. El grupo de la formula: -Xn-Alq -R6 es por ejemplo un grupo arninoalq?i loxi (v.gr., aminoetiloxi , a mopropiloxi) , ?n grupo piperazimlalquiloxi (v.gr., piperazimletiloxi, piperazi l-propiloxi, piperazinilbutiloxi , piperazimlpenti loxi ) , un grupo hidroxialquiloxi (v.gr., hidroxietiloxi, hidroxipropiloxi, hidroxibutiloxi, hidroxipentiloxi ) , un grupo aminoalquila mo (v.gr-., aminoetilamino, aminopropilarnmo, aminobutiiammo, armnopentilamino) , un grupo p??era2in?lalqu?larn?no (v.gr., piperazmiletilamino, piperazinilpropialmmo, piperazinilbutil-a ino, piperazimlpentilamino) , un grupo hidroxialquila ino (v.gr., hidroxietilammo, hidroxipropilarnino, hidroxi-butilamino, hidroxipentilammo) , un grupo aminoalquilo (v.gr., aminornetilo, ammoetilo, emmopropilo, a inobutilo, aminopentilo) , un grupo piperazi ilalquilo (v.gr., piperaziml etilo, piperazi letilo, piperazinil propilo, p?p>erazm?lbut?lo, piperazimlpentilo) , un grupo hidroxialquilo (v.gr-., hidroxi etilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, h?drox?p>ent?lo) , un grupo ammo, un grupo piperazino, y un grupo hidroxilo. El grupo alquileno en la definición (B) formado por combinación de «Jos grupos adyacentes «Je Rl , R2 , R3. * y RS uno con otro, en donde uno o dos grupos metileno pueden ser opcionalmentß reemplazados por -0-,-S- o -NH-, y uno «Je los átomos de carbono de dicho grupo alquileno es substituido por un grupo de la fórmula: -Xn -Alq«-R6 , es formado por la L
combinación uno con otro de dos substituyentee en las posiciones 7 y 9, posiciones 9 y LO, posiciones 10 y 11 o posiciones 11 y 12 de la fórmula (I). Dicho grupo alquileno incluye un grupo alquileno «Je cadena recta o de cadena ramificada que tiene 2 6 átomos de carbono, por ejemplo, etileno, tpmetileno, tetrarnetileño, pentarnetileño, hexametileno, metiletileno, metíltprnetileño, etc., y el grupo alquileno en donde el grupo metileno o «Jos grupos rnetileno de los mismos son reemplazados por -O-, -S- o -NH- son los mismos que aquellos ilustrados anteriormente. Entre éstos grupos alquileno, aquellos en donde uno de los atomos «Je carbono es substituido por un grupo «Je la fórmula: -Xn -Alcim -R6 , también son los mismos que se ilustraron anteriormente. El grupo alquilo inferior para los grupos restantes de Rl , R2 , R3 , RA RS q e no forman un grupo alquileno incluyen un grupo alquilo «Je cadena recta o de cadena ramificada que tiene l a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, hexilo, etc. El átomo de halógeno es flúor, cloro, bromo, o iodo. Además, ejemplos de la estructura parcial formada por el anillo A y el anillo B en al definición anterior (A) de la fórmula (I) son las siguientes eetructuras:
en donde X,Alq,R6, m y n son los mismos que ST definienron anteriormente. Además, ejemplos de la estructura parcial formada por el anillo A y el anillo B en la definición anterior (B) «Je la fórmula (I) son las siguientes estructuras:
en donde R1 , R2 , R3 , R* y Rs son cada uno un grupo alquilo, un átomo «Je halógeno o un átomo «Je hidrógeno, y X,Alq,R*, m y n son los mismos que se definieron anteriormente. Entre ellos, las combinaciones preferibles de R* , R2 , R3 , R« y RS son : (1) R1 y R2 se combinan para formar un grupo tri etileno, R3 es un grupo 3-am?noprop?lox?, R« y R* son cada uno un átomo de hidrógeno:
(2) Rl ee un grupo piperazinometilo, R2 y RS son cada uno un átomo de hidrógeno, R3 y R? se combinan para formar ?n grupo etilendioxi:
(3) Ri es un grupo aminometilo, R2 y RS son cada uno un átomo de hidrógeno, R3 y R* se combinan para for-rnar un grupo etilendioxi:
(4) Ri , R2 , R3 , R« y RS son cada uno un átomo de hidrógeno, R3 es un grupo 3-amino?ropiloxi :
(5) Rl y R2 se combinan para formar un grupo trimetileno a ino-subetituido, 3 es un grupo metilo, R* es un átomo de flúor, RS es un átomo de hidrógeno:
y (6) Rl , R3 , R* y Rs son cada uno un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo amino:
El "polisacápdo que tiene grupos carboxilo" incluye los mismos que aquellos que se describen en UO 94/19376, antes mencionada, e incluyen polisacápdos que tienen originalmente grupos carboxilo en la estructura del mismo (v. gr. , ácido hialurónico, ácido pectico, acido alginico, condroitma, hepanna, etc), y polisacando que originalmente no tiene grupo carboxilo (v. gr. , pululano, dextrano, ma ano, quitina, manoglucano, quitosán, etc), pero siendo introducidos al mismo grupos carboxilo. Entre estos polisacápdos, el dextrano es especialmente preferible, particularmente «Jextrano que tiene un peso molecular promedio de 20,000 a 400,000 es rnuy preferible, y particularmente dextrano que tiene un peso molecular promedio «Je 50,000 a 150,000 es aún mas preferible (dicho peso molecular promedio siendo determinado por el método de cromatografía «Je penetración de gel, ?hinsei aga u Jikken Koza, vol. 20, p. 7).
Los polisacapdos que originalmente no tienen grupo carboxilo pero siendo introducidos a los mismos grupos carboxilo significa aquellos preparados substituyendo una parte o todos los átomos de hidrógeno de los grupos hidro ilo de polisacandos que originalmente no tienen grupos carboxilo con un grupo carboxialquilo de C1-4. El "polisacápdo que tiene grupos carboxilo" de la preeente invención también incluye aquellos que se preparan tratando un polisacándo originalmente que no tienen grupoe carboxilo con agente reductor, y después seguido de la substitución de átomos de hidrogeno de una parte por todos los grupos hidroxilo «Jel producto por un grupo carboxialquilo de C1-4 - La porción alquilo del grupo carboxialquilo de C1-4 puede ser ya sea un grupo alquilo de cadena recta o un grupo alquilo de cadena ramificada. El grupo carboxialquilo de C1-4 , por ejemplo, es un grupo carboxirnetiio, un grupo 1-carboxietilo, un grupo 3-carbox?prop?lo, un grupo l-met?l-3-carboxipropilo, un grupo 2-rnetil-3-carbox?prop?lo, un grupo 4-carboxibutilo, etc., y un grupo carboximetilo y un grupo 1-carboxietilo son muy preferibles. En la presente invención, ßl polisacárido que tiene grupos carboxilo es preferiblemente un dßxtrano o pululano carboxí etliado. Cuando se introduce un grupo carboxialquilo en polisacandos, el grado de la introducción a los mismos se expresa por "grado de substitución" que se define por un número de grupos carboxialquilo por residuo «Je azúcar, es decir, expresado por la siguiente ecuación. Número de grupoe carboxialquilo en la molécula Grado de substitución - Total de números de residuo «Je azucaren la molécula Cuando el grupo carboxialquilo es un grupo carboxirnetilo, el grado de subetitución ocasionalmente es expresado por el grado d? carboximetilación (grado de CM). Cuando el polisacapdo es pululano, dextrano o anoglucano, y todos los grupos hidroxilo del misrno son substituidos, el grado de substitución de los mismos es 3, y el grado d? substitución preferible está en la escala de 0.3 a 0.8. Cuando el polisacápdo es quitina, y todos los grupos hidroxilo del mismo son substituidos, el grado de substitución del mismo es 2, y el grado «Je substitución preferible en la escala de 0.3 a 0.8. Además, es esencial que el polisacári o de la presente invención debe tener por lo menos un grupo carboxialquilo en la molécula excepto por polisacándoe que tienen originalmente grupos carboxilo. Por lo tanto, los polisacáridos con el grado «Je substitución de 0 se deben excluir del polisacápdo de la presente invención. El polisacápdo que tiene grupoe carboxilo se puede prepar-ar por el método descrito en UO 94/19376.
El aminoácido que interviene entre un compuesto de carnptotecina I y un polisacárido que tiene grupo carboxilo incluye tanto aminoácidos naturales como aminoácidos sintéticos (incluyendo D-aminoácido, L-arninoácido, o una mezcla de los mismos), y también incluye aminoácidos neutros, aminoácidos básicos o aminoácidos áci«Jos. Además, el aminoácido de la presente invención puede ser no sólo «-aminoácidos, sino también ß-aminoácidos, o t-aminoácidos, e-aminoáci«Jos, etc., e incluye, por ejemplo, glicina, a-alanina, ß-alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteina, metionina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina, fenilalanina, tirosina, hietidina, triptofano, prolina, hidroxiprolina, ácido gama-aminobutírico, ácido e-a inocaproico, etc. El péptido de la presente invención incluye péptidos derivados de los aminoácidos anteriores o péptidos que tienen compuestos distintos a los aminoácidos en la parte de la cadena de los mismos. Por ejemplo, un áci«Jo dicarboxílico tal como ácido succínico, una diamina tal como etilendia ina o un diol tal como etilenglicol puede existir a la mitad de la cadena del péptido o en la parte terminal de la cadena «Jel péptido. Además, el sitio de enlace de la cadena del péptido para los grupos carboxilo del polisacárido por lo general empieza desde el N-terminal de la cadena del póptido a través de enlaces «Je aminoácido. Cuando un aminoácido básico (v. gr. , lisina) existe en la cadena del péptido, el sitio «Je enlace de la cadena del peptido puede ser invertida enlazando el grupo 6-arn?no del aminoácido básico en grupos carboxilo de un polisacap do, y enlazando un grupo alfa-a ino con el C-terminal de la cadena del péptido. Dichos peptidos pueden sßr aquellos compuestos de rnas d? un aminoácido, es decir, aquellos que tienen as de un aminoácido, preferiblemente uno que tiene 2 a 5 cadenas de péptido. Ejemplos adecuados d? cadena de pépti«jo son -Gly-Gly-L- o D-Phe-Gly-, -Gly-Gly-, -Gly-Gly-Gly-, -Gly-Gly-Gly-Gly- o -Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-, -L o D-Phe-Gly-, -L o D-Tyr-Gly-, -L o D-Leu-Gly-, y cadenas de p>épt?dos que contienen estas secuencias (N-terminal de estos péptidos o cadenas de péptidos que contienen estas secuencias se introducen en los grupos carboxilo de un polisacárido). Entre estos péptidos, son más preferibles -Gly-Gly-L o D-Phe-Gly-, -Tly-Gly-, -Gly-Gly-Gly-, -Gly-Gly-Gly-Gly-, -Gly-Gly-Gly-Gly-Gly- , -L, o D-Phe-Gly- y -L o D-Leu-Gly-. Entre ellos, son rnás preferibles aun -Gly-Gly-L-Phe-Gly, -Gly-Gly-, -Gly-Gly-Gly-, -Gly-Gly-Gly-Gly-, -L o D-Phe-Gly-. Los «Jerivados de camptotecina de la presente invención por lo general se pueden preparar combinan«Jo el compuesto I como un aminoácido o un péptido, seguido de la reacción d?l producto con un polisacárido que tiene grupos carboxilo. En la reacción entre el compuesto I y un aminoácido o un péptido, cuando R* de la fórmula I es -NHR2 , el compuesto I se combina con el grupo carboxilo C-terrninal de un aminoácido o ?n peptKJo a través de enlaces de acido-amida. Cuando R* de la formula I es -OH, el compuesto I se combina con el grupo carboxilo C-terminal de un aminoácido o un peptido a través de enlaces de éster. En este caso, es preferible proteger otros grupos funcionales de un aminoácido o un péptido que no participan en dichos enlaces ácido-amina o enlaces eeter, por eje plo, el grupo a mo N-terminal u otros grupos carboxilo son protegidos de una manera convencional, antes de la reacción del compuesto I y un aminoácido o un péptido. El grupo de protección puede ser cualesquiera grupos de protección que se usen convßncional ente p>ara proteger aminoácidos, y el grupo de protección del grupo a ino, por ejemplo, es el grupo t-butoxicarbonilo, el grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, etc., y el grupo de protección del grupo carboxilo, por ejemplo, es un grupo alquilo inferior (v. gr. , grupo t-butilo) grupo bencilo, etc. La producción de los enlaces ácido-anuda o enlaces éster antes mencionados entre R* del compuesto I y un aminoácido o un péptido se lleva a cabo por un rnéto«Jo convencional, por ejemplo, haciendo reaccionar en presencia de un agente de condensación en ?n eolvente adecuado. El solvente incluye, por ejemplo, dimetilformamida, tetrahídrofurano, etc., y el agente de condensación incluye, por ejemplo, diciclohexilcarbodumida, clorhidrato de l-(3-d?met?larn?n-prop?D-3-ßt?lcarbod??da, etc.
El compuesto de ca ptotecina preparado combinando el compuesto I con un aminoácido o peptido, después de remover los grupos de protección de grupo a mo del mismo cuando el grupo ammo del mismo es protegido, se hace reaccionar con un polisacarido que tiene grupoe carboxilo, para dar loe derivados de ca ptotecina deseados de la presente invención. En esta reacción, una parte o todos los grupos carboxilo del polisacando se combinan con el grupo amino-terminal del aminoácido o «Jel pép i o que es previamente enlazado al compuesto de ca ptotecina I, a través de enlaces de ac?«Jo-a i a. La reacción del compuesto de ca ptotecina que se produce combinando el compuesto I con ?n aminoácido o un péptido, y un polisacapdo que tiene grupos carboxilo se lleva a cabo por un método convencional, por ejemplo, en presencia de un agente de condensación en un solvente adecuado. El solvente incluye, por ejemplo, agua, etanol, dimetiifor amida, o una mezcla «Je los mismos, y el agente de condensación incluye, por ejemplo, clorhidrato de l-(3-d?met?lam?noprop?l)-3-et?lcarbo-dumida, 2-et?lox?-l-et?lox?carbon?l-l,2-d?h?droqu?nol?na, etc. En los derivados de camptotecma de la presente invención, la relación del polieacárido y el compuesto de camptotecma I que es un ingrediente activo se pueden seleccionar de acuerdo con loe tipos del polisacápdo que se va a usar, pero el contenido <Jel compuesto de camptotecma I en el derivado de ca ptotecma está preferiblemente en la siguiente escala. Cuando el polisacárido es pululano, «jextrano, quitina, manoglucano o heparina N-acetil. -de-N-succinica, está en la escala de 0.1 a 20% en peso, muy preferiblemente en la escala de 2 a 10% en peso, . Cuando se usa dextrano como un polisacárido en la presente invención, el peso molecular promedio del derivado de carnptotecina de la presente invención está preferiblemente en la escala de 30,000 a 500,000, rnuy preferiblemente en la escala de 60,000 a 200,000, determinado por el análisis «Je GPC. Los derivados de camptotecina de la presente invención así obtenidos se pueden convertir a la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, si es necesario. La sal farmacéuticamente aceptable incluye, por ejemplo, sales con un metal alcalino o un metal alcalinotérreo (v. gr. sal «Je sodio, sal de potasio, sal de calcio, etc), o sales con un aminoácido (v. gr. , sal de arginina, sal de lisina, etc). Algunos de los compuestos de camptotecina de la fórmula L l l de la presente invención son compuestos conocidos, por ejemplo, compuestos descritos en la primera publicación de Patente Japonesa (Kokai) Nos. 279891/1989, 222048/1993, 87746/1994, 228141/1994 y primera publicación «Je Patente Japonesa (Kohyo) Nos. 503505/1992, 5602017/1993, etc., y se puede preparar por métodos convencionales, tales como por el método descrito en el siguiente esquema de reacción 1:
Esquema de Reacción 1
(3)
[I] en donde Rl , R2 , R3. R* y R* son los mismos que se definieron anteriormente, Rl ' , 2 ' , R3 ' . R* ' y R5 ' son los mismo que Rl , R2 , R3. 4 y RS . excepto que un grupo a mo, un grupo piperazino o un grupo hidroxilo en el grupo «Je la fórmula: -Xn -Alq*-R6, que está contenido en R ' , R2 ' , R3 ' . R* ' y RS ' es protegido. Es decir, el compuesto de ammocarbonilo (1) es condensado con una piranoindolidina conocida (2) (cf. EP-0220601-A) por un método conocido como Reacción de Condensación de Friediánder (véase Organic Reactions, 2 , pp. 37-202, John Uiley a Sons, Inc., New York (1982)), seguido de la remoción de los grupos de protección del producto para dar el compuesto de camptotecina CI3. En el procedimiento anterior, un grupo de la fórmula: -Xn -Alqw-R6 , que está contenido en uno «je Rl ' , R2 ' , R3 ' . R4 ' y RS ' , se puede introducir despuée de dicha reacción de condensación de Friediánder, cuando m es 1 y n es 1. Es decir, en el procedimiento del esquema de reacción 1 anterior, un compuesto de la fórmula (1) en don«Je un grupo correspondiente a un grupo de la fórmula: -X„ -Alcjm-Rß es un grupo hidroxilo (-OH) o un grupo amino ( -NH2 ) se usa, y se condensa con el compuesto 2 por la reacción de condensación de Fríediánder, y el producto condensado resultante se hace reaccionar con un aminoalcanoi o hidroxialcanol representado por la fórmula R6-AlqB-0H (R6'es un grupo amino protegido, un grupo piperacino protegido, o un grupo hidroxilo protegido, y Alq y son los mismos que se definieron antes) o un derivado reactivo de los mismos (v.gr., un halogßnuro de aminoalquilo ?rotegi«Jo, un halogenuro de hidroxialquilo protegido) seguido «Je la remoción de los grupos de protección de los mismos para dar el compuesto de camptotecina deseado CI]. El compuesto de aminocarbonilo de partida (1) se puede preparar por el siguiente esquema de reacción 2:
Esquema de Reacción 2
(a) (b)
d)
en donde Rl ' , R2 ' , R3 ' . R* ' y R$ ' son los mismos que se definieron antes. El compuesto de hidroxilo (a) se trata con un agente oxidante tal como dicromato de pipdimo para dar un compuesto de cetona (b), que después se somete a reducción catalítica en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio-carbono para dar el compuesto (1). Cuando m y n son 1, el grupo de la fórmula: -Xn-Alq*-R6 , que está contenido en uno de Rl ' , R2 ' , R3 ' . R* ' y Rs ' , se puede introducir en el compuesto (a) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (a) en donde un grupo correspondiente a un grupo de la fórmula: -XB -Alq» -R6 es un grupo hidroxilo (-OH) o un grupo a mo (-NH2) con un compuesto de la fórmula: HO-Alq-R6 (Alk y R6 son los mismos que se definió antes) o un derivado reactivo de los mismos (v.gr., ?n halogenuro «Je alquilo substituido) . Los derivados «Je ca ptotecina «Je la presente invención y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo muestran excelentes actividades antitumorales contr-a varios tumores, especialmente muestran excelentes efectos terapéuticos sobre tumores sólidos tales como cáncer pulmonar, cáncer-uterino, cáncer ovárico, cáncer de mama, cáncer gastrointestinal (cáncer de intestino grueso, cáncer gástrico, etc. ) . Los derivados de camptotecina de la presente invención y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se administran preferiblemente por vía parenteral (v.gr., inyección intravascular) , y generalmente se usan en forma de una preparación líquida (v.gr., solución, suspensión, emulsión, etc. ) . La dosis de los derivados de camptotecina de la presente invención varia de acuer«Jo con el méto«jo de administración, edades, pesos o condiciones de los pacientes, pero generalmente está en la escala de 0.02-50 mg/kg/día, muy preferiblemente en la escala de 0.1-10 mg/kg/día, convertido en la dosis «Jel compuesto de ca ptotecina TI] (cuan«Jo R6 es -NH2 , un clorhidrato del compuesto de camptotecma Cl] y cuando Rß es un grupo de la fórmula: —N NH.
un clorhidrato o diclorhidrato del compuesto de carnptotecma Cl]). Los derivados de camptotecina de la preeente invención y un procedimiento para preparar los mismos se ilustran con más detalle mediante los siguientes ejemplos, pero no deben conciderarse como limitados a los mismos.
EJEMPLO 1
Preparación del derivado de camptotecina de la siguiente fórmula: CM.Dextrano.Na-Gly-Gly-L-Phe-NH-(CH2)3-0
CCfl.Dextrano.Na: sal de sodio de carboxirnetildextrano] (1) Preparación «Je 3- (t-butoxicarbonilamino) propanol 3-Am?nopropanol (6.0 g) se disuelve en cloruro de metileno (50 ml), y al mismo se añade gota a gota con agitación dicarbonato de di-t-b?tilo (18.3 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se ajusta a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentra, y el residuo se purifica por cro atografía de columna de gel «Je sílice para dar 3-t-butoxicarbonilammopropanol (13.98 g) como un aceite incoloro. Rendimiento 99.9% IR (Neto) 1790 Masa: rn/z=176 (M+H+ ) RMN (300 MHz, CDCI3 - ) :d™s =i .45 ( gµ, s) , 1.62-1.72 ( 2H, ,) 3.0(1H, brs), 3.29Í2H, dd, J=12Hz, 6Hz), 3.66Í2H, dd, J=12Hz, 6H), 4.80Í1H, brs) (2) Preparación de tosilato de 3-(t-butoxicarbonilamino)-propilo 3- (t-Butoxicarbonilarnino) propanol (10.0 g) se disuelve en cloruro de metileno (100 rnl), y al mismo se añade con agitación trietilamina (8.66 g) y cloruro de tosilo (1.6.3 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se disuelve en una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava con una solución de cloruro de sodio saturada, se seca sobre sulfato «Je sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de silice para dar tosilato de 3-t-butoxicarbonilarninopropilo (15.37) corno un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 82% Masa: m/z=352 (M+Na+ ) RMN (300 MHz, CDCI3 - ) :dT«S =1. 2( 9H, s) , 1.78-1.90( 2H, m), 2.45Í3H, s) , 3.11-3.22( 2H, rn), 4.09(2H, t, J=6Hz), 4.5-4.65Í1H, m), 7.36Í2H, d, J=8Hz), 7.77- .83 ( 2H, m) (3) Preparación de 5-C3'-( t-butox?carbon?larn?no)-prop?lox?]-l-h?drox?-B-n?tro-l , 2,3 ,4-tetrahídroña taleno 1 , 5-Dihidrox ?-8-nitro-1,2, 3, 4-tetrajidroñ ftaleno (2.0 g) (J. Med. Chern., 1973, 16 (3), 254) se disuelven DMF seco (80 ml), y al mismo se añade carbonato de potasio (2 equivalentes), yoduro de sodio (1.4 equivalente) y tosilato de 3-(t-butox?carbonilam?no)pro??lo (1.4 equivalente). La mezcla de reacción se agita a 50°C durante 24 horas, y a la misma se añade acetato de etilo. La mezcla se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El residuo se purifica por cromatografía «Jß columna «Je gel de sílice para dar el compuesto del título (3.05 g) como un polvo a orgo amarillo pálido. Rendimiento: 87% IR (Neto): vM,„ cm-1 =3360, 1695 Masa,- m/z = 384 (CM+N ]+ ) RMN (300 MHz, CDC13 ) ; 6TMS=1.36 (9H,s), 1.57-1.90 (6h,rn) ,2.52-2.71 (2H,m), 3.11 ( 2H,q, J=6Hz) , 4.07 (2H,t,=6Hz), 5.12-517 (2H, M), 6.89 (ÍH, t, J=5.5Hz), 6.96 (ÍH, d, J=9Hz) , 7.68 (ÍH, d, J=9Hz) (4) Preparación «Je 5-C3'-(t-butox?carbonilammo)-prop?lox?]-8-nitro-l,2,3,4-tetrahidronaf aleno-l-ona 5-C3'-(t-butoxicarbon?lam?no)prop?loxi]-l-hidroxi -8-n?tro-l,2,3,4-tetrah?dronaftaleno (2.46 g) se disuelve en cloruro de metileno (110 nl ) , y al mismo se añaden tamices moleculares 3A (6.73 g) y dicloro cromato pipepdinio (1.5 equivalentes), y la mezcla se pone a reflujo. Después «Je que se ha completado la reacción, la mezcla se diluye con éter y Los materiales insolubles son removidos por filtración a través de una almohadilla de celita. El producto filtrado se concentra y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (1.87 g) como un polvo incoloro. P.f. 76-77°C Rendimiento: «'6% IR (Neto): »,**»-! =3550 , 1700 Masa; m/z = 382 (CM+NH«]+) RMN (300 MHZ, CDCI3 ) ; dTMS=1.44 (9H,s), 2.02-2.20 (4H,m), 2.68-2.73 (2H,m), 2.92 (2H, t, J=6Hz), 3.36 (2H, q, J=6.5Hz), 4.12 (2H, t, J=6Hz), 4.78 (ÍH, brs), 6.95 (ÍH, d, J=9Hz), 7.39 (ÍH, d, J=9Hz) (5) Preparación «Je 8-arnmo-5-C3'-(t-butox?carbon?l-am?no)prop?lox?]-l,2,3,4-tetrah?dronaftaleno-l-ona 5-C3' -(t-butox?carbon?lam?no)prop?lox?3-8-n?tro-1,2,3,4-tetrah?dronaftaleno-l-ona (3.55 g) se disuelve en etanol (160 ml) y al mismo se añade paladio al 10%-carbono (420 mg). La mezcla se agita bajo atmosfera de hidrogeno durante 1.5 horas, y el catalizador es removido por filtración. El prducto f?ltra«Jo se concentra y el residuo se purifica por cromatografía de columa de gel de sílice para dar el compuesto del título (3.56 g) como un aceite amarillo. P.f. 112-115°C Rendimiento: 83% IR (Neto): 3340, 1700, 1650 Masa; rn/z = 335 (CM+NH«] + ) RMN (300 MHz, CDC13 ) ; dTMS=1.45 (9H,s), 1.92-2.67 (4H,m), 2.61 (2H, t, J=6Hz), 2.87 (2H, t, J=6Hz), 3.35 (2H, q, J=6.5Hz), 3.94 (2H, t, J=6Hz), 4.85 (ÍH, brs), 6.10 (2H, brs), 6.10 (2H, brs), 6.48 (ÍH, d, J=9Hz), 6.94 (ÍH, d, J=9Hz). (6) Preparación «Je 10-C3' -( t-butoxicarboml-arn?no)prop?lox?]-7, 9-tpmet?len-(2QS)-camptotecma 8-arn?no-5-C3' - (t-butoxicarbonilamino) propiloxi]- 1,2,3,4-tetrah?dronaftaleno-l-ona (2.03 g) se disuelve en etanol (85 mg), y almismo se añade (4S) -7,8-d?h?dro-4-et? 1 -4-h?drox?-lH-p?ranoC3,4-f]?ndol?d?no-3,6,10)4H)-tr?ona (800 g) y acido p-toluensulfónico (58 mg), y la mezcla se pone a reflujo durante 17 horas. Después de que se ha completado la reacción, la mezcla se concentra ba o presión reducida para remover el solvente, y el residuo resultante ee purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto del titulo (850 mg) como una polvo amarillo pálido. P.f. 225-227°C (descomposición) Rendimiento: 50% IR (Neto): vMt „ c»- =3440, 3325, 1750, 1740, 1655, 1620 Masa; rn/z = 562 (CM+NH«] + ) RMN (300 MHz, CDCI3 ) ; dTMS=1.03 (3H, t, J=7.5Hz),
1.45 (9H,m), 1.82-2.18 (6H, m), 3.06-3.13 (4H, m), 3.41 (2H, q, 3=6.5Hz), 3.79 (ÍH, s), 4.24 (2H, t, J=5Hz), 4.9 (ÍH, br) , 5.16 (2H, s), 5.30 (ÍH, «J, J=16Hz), 5.75 (ÍH, d, J=16Hz), 7.51 (ÍH, d, J=9Hz), 7.61 (ÍH, s), 8.06 (ÍH, d, J=9Hz). (7) Preparación de clorhidrato de 10 -C3'-arn?nopropilox?)-7,9-tr?rnet?leno-(20S)-camptotec?na 10-C3'-(t-butoxicarbonilamino)propiloxi]-7,9-tpmetileno-(20S)-carnptotec?na (836 mg) se suspende en dioxano (30 rnl), y a la misma se añade gota a gota con agitación acido clorhídrico al 18% en dioxano (15 rnl) en un baño con hielo. La mezcla «Je reacción se agita a temperatura ambiente y después de que se ha completado la reacción a la mezcla de reacción se añade éter isopropilico y se agita. El polvo precipitado se recoge por filtración, se lava con éter y se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en agua y se liofiliza para dar el compuesto del título como un polvo amarillo. p.f.: >194°C (descompuesto) rendimiento: 84% IR (Nujol): Méxc«-l=i 40, 3240, 1665 Masa: rn/z=462 C(M-C1) + ] RMN (300 MHz, de -DMSO); 1.81-1.94 (2H, m), 1.97-2.15 (4H, m) , 3.001-3.14 (2H, t, J=6HZ), 5.23 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.28 (ÍH, s), 7.71 (ÍH, d, J=9.5Hz), 7.95-8-08 (3H, brs), 8.03 (ÍH, d, J=9.5 Hz ) (8) Preparación de 10-C3'-( t-butoxicarbonil-glicilicil-L-fenilalanil-glicila ino)propiloxi] -7,9-trimeti-leno- (20S) -camptotecina Clorhidrato «Je 10-( 3'-Aminoprop?lox?9-7, 9-tpmet?-leno-(20S)-cam?totec?na (158 mg) y disopropiletilarnma (49 rpg) se disuelven con agitación en DMF (5 ml), y a los mismos se añade una solución de 5-butox?carbon?lgl?c?lgl?c?l-L-fenilalanilglicina (278 mg) y N-hidroxisuccinimida (143 rng) en
DMF seco (8 ml), y posteriormente se añade al mismo con agitación clorhidrato de l-(3-dimet?l-am?noprop?l )-3-etilcarbodimida (183 g) ba o enfriamiento con hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de que se ha completado la reacción, la mezcla se concentra bajo presión reducida para remover el solvente y el residuo resultante se purifica por cromatografía de columna «Je gel de sílice para dar el compuesto del título (285 mg) como ?n polvo amarillo p lido. Rendimiento: Cuantitativo IR (Nujol): Vm«?cm-1=3290, 1660 Masa; m/z = 880 (CM+H]+) RMN (300 MHz, CDC13 ) ; dTMS=1.02 (3H, t, J=7.5Hz), 1.43 (9H, s), 1.85-1.94 (2H, rn), 2.02-2.10 (4H, m), 2.97-3.05 (5H, ), 3.23 (ÍH, dd, J=14Hz, 5Hz), 3.49 (2H, q, J=6.5Hz), 3.60-3.80 (6H, m), 4.20 (ÍH, t, J=6Hz), 4.50-4.56 (ÍH, m) , 5.11 (2H, s), 5.29 (ÍH, d, J=16.5Hz), 5.71 (ÍH, d, J=16.5Hz), 5.85 (ÍH, brt), 7.08 (ÍH, m), 7.18-7.27 (5H, m), 7.45 (ÍH, d, J=7Hz), 7.52 (ÍH, d, J=9.5Hz) 7.58 (ÍH, s), 7.71 (ÍH, rn) , 7.99 (ÍH, d, J=9.5Hz) ( 9 ) Prepa ración de clorhidrato de 10- C 3 ' -(gl?c?gl?c?l-L-fen?lalan?l l?c?lam?no)?rop?lox?]-7,9-tr?rnet?-leno- ( 20S) -carnptotecina Clorhidr-ato de 10-( 3'-t-Butox?carbon?lgl?c?lgl?c 1-L-femlalanilglicilamino) -prop?lox?- , -tr?met?len- ( 20S) -camptotecma (273 mg) se disuelve en «Jioxano (10 ml) y al mierno ee añade gota a gota con agitación acido clorhídrico al 18% en dioxano (15 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción ee agita a temperatura ambiente, y después de que se ha completado la reacción a la mezcla se añade éter ísopropílico. La mezcla se agita y el polvo precipitado se recoge por filtración, se lava con éter y se seca bajo presión reducida. El polvo amarillo así obtenido se disuelve en agua y se liofiliza para dar el compuesto «jel título (210 mg) como un polvo amarillo. P.f. >174°C (dßscoposición) Rendimiento: 83% IR (NujOl): vßßJ,e«-l=3190, 1745, 1650 Masa; m/z = 780 (CM-C1]+) RMN (300 MHz, dß-DM?O); dTMS=0.89 (3H, t, 3=7Hz),
1.26-1.32 (2H, ) , 1.86-2.04 (6H, m), 2.79 (ÍH, dd, J=14Hz, 10Hz), 2.98-3.05 (5H, ) , 3.28-3.36 (2H, m) , 3.54-3.88 (6H, rn), 4.20 (2H, t, J=6Hz), 4.45-4.54 (lH,m), 5.19 (2H, s), 5.43 (2H, S), 7.11-7.27 (5H, m), 7.35 (ÍH, s), 7.71 (ÍH, t, J=9.5Hs), 7.97 (ÍH, t, J=5.5Hzs), 8.03 (ÍH, d. J=5Hz), 8.19 (3H, br) , 8.35 (ÍH, t, J=5Hz), 8.43 (ÍH, d, J=8Hz), 8.65 (ÍH, t.
3=5.5Hz) . El compuesto «Je ca ptotecma que tiene un grupo ammo obtenido por el procedimiento anterior se con«Jensa con un compuesto «Je peso molecular alto soluble en agua que tiene grupios carboxilo tales como carboximetildextrano (de aquí en adelante deno idano CM-dßxtrano) para «Jar el derivado de camptotecina deseado. La reacción de condensación se lleva a cabo en presencia de un agente de condensación tal como una carbodumida soluble en agua clorhidrato de Cl-(3-dirnetilaminopropil )-3-et?i-carbod??m?da 2-etox?-carbon?l- 1 ,2-dihidroquinolina, etc.] en agua o una mezcla de agua-solvente orgánico. (10) Preparación del derivado de camptotecma Sal «Je sodio «Je CM-Dextrano 8CM-grado; 0.5) (500 mg) se disuelve en agua (20 ml), y a la misma se añade con agitación clorhidrato de 10-C3' (gl?c?l-gl?c?l-1-fen?l-alan?l -gl?c?larn?no)prop?lox?]-7,9-tr?met?len-(20S)-cam?totec?na (59 mg) a una temperatura inferior a 10°C. A la mezcla se añade clorhidrato de l-(3-d?met?lam?noprop?l )-3-et?lcarbod?m?da (1.5 g), durante lo cual el valor de pH de la mezcla se mantiene a un pH «Je 6.5-7.0 con ácido clorhídrico a 0.1N. La mezcla se agita a una temperatura inferior a 10°C durante 2 horas, y el valor «Je pH de la misma se ajusta a un pH 9 con hidróxido de sodio a 0.1N. La mezcla d? reacción ee purifica por cromatografía de columna de intercambio de iones (AGMP-50 tipo Na, 30 ml, fabricado por Bio-Rad, Laboratories, Inc.). Las fracciones que contienen el compuesto «Jßseado se combinan (30 ml), y a las mismas se añade una solución acuosa de cloruro de sodio a 3M ( 1.2 ml) , y la mezcla se vacia en etanol (150 rnl). Los precipitados se recogen por centrifugación y se añade agua (20 ml) al recipitado, y después la mezcla se filtra. El producto filtrado se añade a una solución acuosa de cloruro de sodio a 3M (0.4 ml ) y la mezcla se añade con agitación a etanol (80 rnl). Los precipitados se recogen por filtración, se lavan con el solvente y se secan ba o preeión reducida para el derivado de camptotecma deseado (415 mg) . El contenido de clorhidrato de 10-(3'-am?noprop?lox?)-7,9-tr?met?len-(20S)-ca ptotecma (el compuesto del ejemplo l-(7)) en el derivado de camptotecma deseado es 4.4% cuando se calcula sobre la base de la absorbancia a 380 nm. De acuerdo con el anális por cromatografía de penetración de gel (CPG), el peso molecular prornedio del derivado de ca ptotecina desea«Jo es 160,000 y el grado «Je distribución (P /Mn) es 1.57. Condiciones para análisis «Je CPG: G4000?UXL (fabricado por Toso, Ltd), regulador de pH de fosfato a 0.2M (pH 7.0).
EJEMPLO 2
Preparación del derivado de camptotecina de la siguiente fórmula : CM-Dext rano-Na-Gly-Gly-L-
(1) Preparación de 7-(4'-(5-butoxicarbonilglicil-glicil-L- fenilalanil-glicil) piperazino ) eti1-10, 11-detilendioxi- ( 2OS) -camptotecina El compuesto del título (518 mg) se obtiene de la misma manera que en el ejemplo 1-8 como un polvo amarillo a partir de clorhidrato de 7-piperazinometil-10,ll-etilendioxi- (20S) -camptotecina (450 mg) y t-butoxicarbonil-glicil-glicil-L-fenilalanilglicina (2 equivalentes). Rendimiento: 74% IR (Nujol): w.»c«-l_ 3280, 1750, 1655 Masa: m/z = 923 (CM+H]+) RMN (300 NHz, de -DMSO); 6TMS=0.B9 (3H, t, J=7.5Hz), 1.37 (9H, s), 1.85-2.1 (2H, m),m 2.3-2.6 (4H, m) , 2.75 (ÍH, dd, J=14Hz, 10Hz), 3.05 (ÍH, dd, J=14Hz, 4.5Hz), 3.3-3.6 (6H, rn), 3.58 (ÍH, dd, J=21HZ, 5.5Hz), 3.874 (ÍH, dd, J=17Hz, 5.5Hz), 3.9-4.1 (4H, rn), 4.44 (4H, s), 4.58 (ÍH, rp) , 5.24 (2H, s) , 5.42 (2H, s), 6.50 (ÍH, s), 6.97 (ÍH, t, J=6Hz), 7.1-7.3 (6H, rn) , 7.55 (ÍH, s), 7.77 (ÍH, s), 7.8-7.9 (ÍH, br) , 8.05-8.2 (2H, rn)
(2) Preparación de clorhidrato de 7-(4'-(5-gl?c?lgl?c?l-L-fen?lalan?lgl?c?l)??peraz?no) -metí 1-10, 11-et?lend?ox?-(20S)-cam?totec?r.a El compuesto del título (409 mg) se obtiene «Je la misma manera que en el ejemplo 1-9 como un polvo amarillo a partir de 7- (4 ' -(t-buto icarbonilglícilglicol-L-fenilalañil-glicol ) piperazino) etíi- LO ,ll-et?lend?ox?-( 20S)~camptotec?na (478 g). P.f. 237-239°C (descompuesto) IR (Nu ol): vmß?c*»l_ 3250, 1745, 1655 Masa: rn/z = 823 (CM-C1] + ) RMN (300 NHz, dß-DMSO); dTMS=0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.8-1.99 (2H, m), 2.79 (ÍH, dd,J=14Hz, 10Hz) , 3.07 (ÍH, dd, J=14Hz, 4Hz), 3.1-4.3 (16H, m), 4.47 (4H,s), 4.55-4.70 (ÍH, m), 5.44 (2H,S), 5.67 (2H,), 7.15-7.32 (6H, m) , 7.65 (IH, s), 8.05 (ÍH, s), 8.05-8.20 (3H, br) , 8.29 (ÍH, br) , 8.39 (ÍH, d, J=8.5Hz), 8.57 (ÍH, t, 3=5.5Hz). (3) Preparación del derivado de camptotecina Sal de sodio de CM-Dextrano (CM-grado; 0.5) (1.2 g) y clorhidrato de 7-(4'-(gl?c?lgl?c?l-L-fen?lalan?gl?c?D-p?peraz?no)met?l-10,ll-et?lend?ox?-(20S)-camptotec?na (168 mg) se tratan de la misma manera que en el ejemplo 1-10 para dar el derivado de ca ptotecma deseado (798 mg) como un polvo amarillo pálido. El contenido de clorhidrato de 7-p??eraz?nomet?l-10,ll-et?lend?ox?-(20S)-camptotec?na en el derivado de camptotecina desea«Jo es 1.1% que se calcula sobre la base de la absorbencia a 380 nm. De acuerdo con el análisis por cromatografía de penetración de gel (CPG), ei peso molecular- promedio del derivado de ca ptotecma deseado es 169,000, y el grado de distribución (Pm/Mn) es 1.32. Condiciones para análisis de CPG: G4000SUXDL (fabricado por Toso, Ltd), regulador de pH de foefato a 0.2M ( pH 7.0).
EJEMPLO 3
Prepración del derivado de ca ptotecma de la siguiente fórmula: CM-Dextrano-Na-Gly-Gly-L-Phe-Gly-NH-CH2
(1) Preparación de 7-N-(5-butox?carbomlgl?c?lgl?c?l-L-femlalan?lgl?c?l)am?nomet?l-10,ll-et?lend?ox?-(20S)-camptotecina El compuesto del título (232 mg) se obtiene de la misma manera que en el ejemplo l-(8) como un polvo amarillo a partir de clorhidrato de 7-am?nomet?i-?o,ll-et?lend?ox?-( 20S)-camptotecma (222 mg) y t-butoxicarbonil-glicil-glicil-L-fenilalanilglicil (2 equivalentes).
Rendimiento: 58% IR (Nujol): VMi?':»-l=3285, 1750, 1650 RMN (300 MHz, «Jß-DMSO): (3H, t, 3=7.5Hz), 1.35 (9H, s), 1.78-1.94 (2H, rn) , 2.75 (ÍH, dd, 3=14 Hz , 10 Hz), 2.99 (ÍH, dd, 3=14Hz, 4.5Hz), 3.4-3.8 (4H, m), 4.34-4.50 (1H, m), 4.42 (4H, s), 4.66-4.82 (2H, rn), 5.42 (4H, brs), 6.50 (ÍH, s), 6.98 (ÍH, t, 3=6Hz), 7.12-7.23 (5H, rn) , 7.26 (ÍH, s), 7.56 (ÍH, S), 7.80 (ÍH, s), 7.91 (ÍH, br ) , 3.14 (ÍH, d, 3=7.5Hz), 8.32 (2H, t, 3= .5Hz), 8.58 (ÍH, m). (2) Preparación de clorhidrato de 7-N-(glicilglicil- L- fenilalanil licil)aminometil-10, 11 -etilendioxi-( 20S)-camptotecina El compuesto del título (164 mg) se obtiene de la misma manera que en ßl ejemplo l-(8) como un polvo amarillo a partir de 7-N-(t-butoxicarbonilglicilglicil-L-fenilalanil-glicil )aminometil~10 ,ll-etilendioxi-( 20?) -camptotecina (203 mg) . P.f.: >211°C (descompuesto) IR (Nujol): V«,xc.»-l--3220, 1745, 1655 Masa: rn/z= 754 (CM-C1]+) RMN (300 MHz, de -DMSO): , 1.80-1.93 (2H, m), 2.77 (ÍH, dd, 3=14 Hz, 10 Hz), 3.00 (ÍH, dd, J=14Hz, 14Hz, 4Hz), 3.6-4.55 (7H, m), 4.42 (4H, s), 4.65-4.85 (2H, m), 5.42 (2H, s), 5.45 (4H, s), 7.13-7.26 (5H, m), 7.27 (ÍH, s), 7.57 (ÍH, s) , 7.83 (ÍH, s), 8.03-8.16 (3H, br) , 8.34.8.40 (2H, m), 8.54 (ÍH, br) , 8.73 (2H, br) .
(3) Preparación del derivado de camptotecma Sal de sodio de CM-Dextrano (CM- rado; 0.5) (772 g) se disuelve en agua (50 ml), y a la misa se añade DMF (25 ml). La mezcla se agita bajo enfriamiento con hielo y a la misma se añade clorhidrato de 7-N-(gl?c?lgl?c? 1-L-fen?lalan?lgl?c?l )-am?nomet?l-10,ll-et?lend?ox?-( 20S)-camptotec?na (106 rng) y 2-etox?-l-etox?carboml-l,2-d?h?droqu?nona (1.57 g). La mezcla se hace reaccionar durante la noche y se añade en etanol (450 rnl) para dar los precipitados, que posteriormente son tratados «Je la misma manera que en el ejemplo 1-10 para dar el derivado de camptotecma deseado (545 mg) como un polvo amarillo p lido. El contenido de clorhidrato de 7-am?nomet?l-10,ll-et?lend?ox?-(20S)-camptotec?na en el derivado de ca ptotecina deseado es 5.5% que eß calcula sobre la base de absorbancia a 375 nm. De acuerdo con el análisis por cromatografía de penetración de gel (CPG), el peso molecular promedio del derivado de ca ptotecma deseado es 165,000, y el grado de distribución (Pm/Mn) es de 1.40. Las Condiciones para análisis de CPG: G4000SUXDL (fabricado por Toso, Ltd), regulador de pH de fosfato a 0.2M (pH 7.0).
EJEMPLO 4
Preparación de clorhidrato de 10-(3'-amino?ropiloxi)-( 20S ) -canptotecina (1) Preparación de dirnetilacetal de 5-C3'-(t-butoxicarbonilamino)propiloxi]-2-nitrobenzaldehído. Di etiacetal de 5-hidroxi-2-nitrobenzaldehido (3.0 g) se disuelve en dimetilformamida seco (50 ml), y al mismo se añade ioduro de sodio (3.15 g), carbonato de potasio (1.93 g) y tosilato de 3-(t-butoxicarbonilamino)propilo (6.95 g). La mezcla se agita a 50°C durante 3 horas, y se enfria a temperatura ambiente. La mezcla se extrae con acetato de etilo y el extracto se lava con solución acuosa «Je cloruro «Je sodio saturada, y se seca sobre sulfato de sodio. El resultado se concentra bajo presión reducida para romover ßl solvente y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel «Je sílice para dar el compuesto del título (5.22 g) como un aceite amarillo pali«Jo. Rendimiento: Cuantitativo IR (Neto): V «? c"" 1 =3360 , 1710 Masa: rn/z= 393 (CM+Na]+) RMN (300 MHz, CDC13 ) : dTMS__?.44 (gµ, s), 2.020 (2H, quint., J=6Hz), 3.33 (2H, dd, J=13 Hz, 6 Hz) , 3.44 (6H, s) , 4.11 (2H, t, J=6Hz), 4.72 (14H, br) , 6.01 (ÍH, s) 6.90 (ÍH, dd, J=9HZ, 3H), 7.29 (ÍH, d, J=3Hz), 7.97 (ÍH, d, J=9Hz). (2) Preparación de di etüacetal «Jß 10-C3'-(t-butox?carbon?lam?no)?rop?lox?]-(20S)-carnptotec?na. Dinetilacetal de 5-C3' -( t-Butoxicarboni lasrnino)-prop?lox?]-2-n?trobenzaldeh?do (1270 rng) se disuelve en etanol (20 ml), y al misrno ee añade paladio al 10% - carbono (120 g), y la mezcla ee agita bajo atmosfera de hidrógeno durante 1.5 horas. El catalizador se remueve por filtración y al filtrado se añade (4S)-7,8-d?h?dro-4-et?l-4-h?drox?-lH-pi ranoC3,4-f]-?ndol?dma-3,6,10(4H)-tpon (300 mg) y acido ?~ toluensul fónico (22 mg), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra bajo presión reducida para remover ßl solvente y ßl residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (204 mg) como un polvo amarillo pálido. P.f. 223-334°C (descompuesto) Rendiemiento: 34% IR (Nujol): w«?«:«-l =3360 1750, L690 Masa: rn/z= 522393 (CM+HJ+) RMN (300 MHz, CDC13 ) : (3H, t, 3=7.5Hz), 1.46 (9H, s), 1.8-2.0 (2H, rn) , 2.08 (ÍH, dd, 3=12.5Hz, 6.5Hz), 2.10 (ÍH, dd, 3=12.5Hz 6Hz ) , 3.40 (2H, q, 3=6.5Hz), 4.18 (2H, t, 3=6Hz), 4.82 (ÍH; brs), 5.24 (2H, s) , 5.29 (ÍH, d, 3=16Hz), 5.73 (ÍH, d 3=16Hz), 7.12 (ÍH, d, 3=3Hz), 7.43 (ÍH, dd, 3=9Hz, 3Hz), 7.61 (ÍH, s), 8.09 (ÍH, d, 3=9Hz), 8.20 (ÍH, d, 3=9Hz). (3) Preparación de clorhidrato de 10-C3 'am?nopro??lox?-( 20S) -camptotecma. 10-C3'-(t-Butox?carbon?lamino) prop?lox?]-( 20S)-carnptotecina (352 mg) se disuelve en dioxano-etanol (7 rnl-l ml), y a la mezcla se añade con agitación ácido clorhídrico al 19% en dioxano (5 ml) bajo enbnamiento con hielo. La mezcla de r-eaccion se agita a temperatura ambiente y a la isma se añade éter isopropilico (10 ml). El polvo precipitado se recoge p>or filtración y se la va para dar el compuesto del titulo (339 ng) como un polvo amarillo. P.f. 214-318°C (descompuesto) IR (Nujol): „.?cm-l=3 70, 3280, 1745 Masa: rn/z= 422 (CM-C1]+) RMN (300 MHz, <J6-DMS0): (3H, t, 3=7.5Hz),
1.80-1.95 (2H, m), 2.10-2.22 (2H, m) , 2.96-3.10 (2H, rn) , 4.27
(2H, t, 3=6HZ), 5.25 (2H, s), 5.42 (2H, s), 7.29 (ÍH, s), 7.49- 7.55 (2H, ), 8.08 (ÍH, d, 3-10Hz), 8.19 (3H, brs), 8.54 (ÍH, s).
EJEMPLO 5
Preparación de clorhidrato de 10-C3'-(gl?c?l-gl?c?l-L-fen?lalan?l-gl?c?lam?no)prop?llox?3-(20S)-camptotec?na. (1) Preparación de 10-C3'-(t-butox?carbon?l-gl?c?l-gl?c?l-L-fen?lalan?l-gl?c?lam?no)prop?lox?]-(20S)-camptotec?na. Clorhiddrato de 10-(3'-Am?noprop?lox?)-(20S) -campto-tecma (325 mg) se disuelve en di etilformamida seca (10 rnl), y al mismo se añade con agitación N-hidroxisuccmirnida (4 equivalentes), dusopropiletila ina (2 equivalentes), N-t-butoxicarbon?l-glicil-glicil-L-femlalan?l licina (2 equivalentes) y clorhidrato de 1- (3-dimet?lam?nopropil ) -3-et?lcar-bodimida (4 equivalentes) bajo enfriamiento con hielo. La neacla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y se concentra bajo presión reducida para remover el eolvente. El residuo se purifica por cromatografía «Je columna «Je gel de sílice para dar cuantitativamente el compuesto del título (597 g) como un polvo amarillo. IR (Nujol): V«.?e»-l=32ß0, 1750, 1660 Masa: m/z= 840 (CM-C1]+) RMN (300 MHZ, e -DMSO): (3H, t, 3=7.Hz), 1.36 (9H, s), 1.8-2.04 (4H, m) , 2.72-2.84 (ÍH, rn) , 3.00-3.12 (ÍH, m), 3.24-3.36 (2H, m) , 3.50-3.80 (6H, m) , 4.18 (2H, t, J=6Hz), 4.44-4.54 (ÍH, m), 5.24 (2H, s) , 5.42 (2H, s), 6.50 (ÍH, s), 6.99 (ÍH, t, J=6Hz), 7.12-727 (5H, m), 7.28 (ÍH, s), 7.48-7.55 (ÍH, m), 7.50 (ÍH, s), 7.88-7.96 (ÍH, rn), 8.07 (ÍH, d, J=9Hz), 8.12-8.36 (2H, m), 8.51 (ÍH, s). (2) Preparación de clorhidrato de 10-C3' -(glicil-glicil-L-fenilalanil-glicila ino) propilloxi]-(20S) -camptotecina. 10-C3'-(t-butoxicarbonil-glicil-glicil-L-fenilalanil-glicilamino)propiloxi]-(20S)-camptotecina (580 mg) se trata de la misma manera que en el ejemplo 4-(3) para dar el compuesto del título (43B mg) como un polvo amarillo. Rendimiento: 82% P.f. 194-199°C (descompuesto) IR (NUJOl): VM,?cm-l=3190, 1745, 1650 Masa: m/z= 740 (CM-C1J+) RMN (300 MHZ, dß-DMSO): (3H, t, 3=7. Hz), 1.80-2.03 (4H, m), 2.79 (ÍH, dd, 3=14Hz, 10Hz), 3.05 (ÍH, dd, 3=14HZ, 5HZ), 3.3-3.5 (2H, ), 3.52-3.62 (2H, m) , 3.62-3.83 (4H, rn), 4.19 (2H, t, 3=6Hz), 4.48-4.58 (ÍH, rn) , 5.25 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.5 (1.H, bre), 7.13-7.26 (5H, rn), 7.28 (ÍH, s), 7.49-755 (ÍH, ) , 7.50 (ÍH, s, 3=9.5Hz), 7.93 (ÍH, t, 3=6Hz), 8.0-8.14 (4H, rn), 8.32-8.41 (2H, m), 8.51 (ÍH, s), 8.56 (ÍH, t, 3=5.5Hz) .
EJEMPLO 6
Preparación del derivado de camptotecina de la siguiente fórmula: CM-Dßxztrano-Na- Gly-Gly-L-Phe-Gly-NH-(CH2
Sal de sodio de CM-Dextrano (CM-grado: 0.5) (513 mg) se disuelve en agua (50 ml), y a la misma se añade con agitación clorhidrato de 10-(3'-(glicil-gl?c?l-L-fenil-alan?l-glicilamino)pro?iloxi]-(20S)-carnptotecina (77 mg) y clorhidrato de l-(3-dim?tilamino?ropil) -3-ßtilcarbod?imida (1.54 g), durante el cual la temperatura de corte se mantiene a una temper-atura inferior a 10°C. La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura de corte por abajo de 10°C, durante la cual el valor de pH de la mezcla ee mantiene a un pH de 6.0-6.5 con ácido clorhídrico a 0.2N. La mezcla «Je reacción se purifica por cromatografía de columna de intercambio de iones (AGMP-50, tipo Na, 30 rnl, fabricado por Bio-Rad, Laboratories, Inc.). Las fracciones que contienen el compuesto desea«jo ee combinan, se filtran y al filtrado se añade etanol. Los precipitados se recogen por centrifugación, se lavan y se secan bajo presión reducida para un complejo de polvo amarillo pálido. (492 rng). El contenido de clorhidrato de 10-(3'-aminoipropilox?=-(20S)-ca ptotecina en el derivado de camptotecina desea«Jo es de 2.8% que se calcula sobre la base «Je la absorbancia a 380 nm. De acuardo con el análisis de cromatografía de penetración de gel
(CPG), el peso molecular promedio del derivado de camptotecina deseado es 179,000, y el gra«Jo de distribución (Prn/Mn) es 1.42. Condiciones para análisis de CPG: G4Q00SUXL
(fabricado por Taso, Ltd). regulador de pH de fosfato a 0.2M (pH 7.0).
EJEMPLO 7
Preparación del derivado de camptotecina de la siguiente fórmula:
CM-Dextrano-Na-Gly-Gly-L-Phe-
(1) Preparación de (9S)-l-( t-butoxicarbonilglicil-gli cil-L- ßn?lalan?l-gl?c?lam?no)-9-et? 1-5- fluoro- 2,3 -dihid ro-9-h?drox?-4-met?l-lH,12H-benzo- de]??ranof3' ,4' :6,7]?ndol?d?no- l,2-b]qu?nol?na-10m,13C9H, 15H]-d?ona El compuesto del título (247 mg) se obtiene de la misma manera que el ejemplo 1-8 como el sóluJo amorfo amarillo p lido a partir «je clorhidrato de (9S)-l-am?no-9-et?l-5-fluoro-2,3-d?h?dro-9-hidrox?-4-met?l-lH,12HJ-benzoCde]??ranoC3'4:6,7]-índolidmoCl ,2-b]qu?nol?na-10,13C9H,15H]d?ona (166 mg) y t-butoxicarbonilglicilglicil-L-fenilalamlglicina (2 equivalentes) . Rendimiento: 82% IR (Nujol): V».* cm- 1=3290, 1710, 1655 Masa: rn/z= 854 (CM+HJ+ ) RMN (300 MHZ, de -DMSO): ,
1.37 (9H, s). 1.8-1.95 (2H, m), 2.05-2.3 (ÍH, ) , 2.42 (3H, s), 2.5-2.85 (2H, ), 2.9-3.1 (ÍH, m), 3.15-3.4 (2H, m), 3.5-3.8 (6H, m), 4.4-4.55 (ÍH, m), 5.26 (ÍH, s), 5.42 ( 2H s), 5.55-5.65 (ÍH, m), 6.53 (ÍH, 2), 6.99 (ÍH, t, J=5Hz), 7.1-7.3 (5H, rn), 7.32 (ÍH, s), 7.81 (ÍH, d, 7=llHz), 7.8-7.95 (ÍH, m), 8.1-8.2 (ÍH, m), 8.3-8.4 (ÍH, m), 8.4-8.5 (ÍH, ).
(2) Preparación «Je (9S) -L-( glicil-glicil-L-fenilalanilglicilarnino)-9-et?l-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-rnetil-lH,12H-benzo-C<Je.]piranoC3' ,4' : 6, 7]indolidino l , 2-b]quinolina-10,13 9H, 15H]- diona El compuesto del título (193 g) se obtiene de la misma manera que en el ejemplo 1-9 co o el polvo amarillo a partir del compuesto (220 ng) en el incico 1 anterior. P.f. >165°C («Jescompuesto) IR (Nujol): V .Mcn?-1 =3350, 1745, 1660, 1615 Masa: rn/z= 754 ( CM+-C1+H]* ) RMN (300 MHZ, dß-DMSO): (3H, t, 3 = 7Hz), 1.80-1.94 (2H, ). 2.08-2.27 (2H, n), 2.41 (3H, s) , 2.77 (ÍH, dd,3 = 13Hz, 9Hz), 3.01 (ÍH, dd, 3=13Hz, 5Hz) , 3-15-3.28 (2H, rn), 3.5-3.91 (6H, m), 5.45-4.56 (ÍH, m) , 5.25 (2H, s), 5.41 (ÍH, d, 3=13Hz), 5.42 ( ÍH d, J=13Hz), 5.57 (ÍH, ) , 7.12-7.30 (5H, rn),
7.32 (ÍH, s), 7.80 (ÍH, d, 3=llHz), 8.0-8.2 (3H, br) , 8.32 (ÍH, d, 3=7Hz), 8-43 (ÍH, t, 3=5.5Hz), 8.50-8.62 (2H, m) . (3) Preparación «Jel derivado de camptotecina. Sal de eodio de CM-Dextrano (CM-grado 0.65) (2000 rng) y el compuesto (170 rng) obtenido en (2) anterior se tratan de la misma manera que en el ejemplo 3-3 para dar el deriva«Jo de camptotecina deseado (1803 mg) como un polvo amarillo pálido. El contenido clorhidrato de (9S)-l-amino-9-etii-5-fluoro-2, 3-dihidrp-9-hidroxi-4-metil-lH,12H-benzoCde]pirano 3' ,4' :6,7]-indolidinoCl,2-b]quinolina-10,13C9H,15H]-diona en el derivado de camptotecina deseado es de 3.0% que se calcula sobre la base e la abasorbancia a 376 nm. De acuenJo con el análisis por cromatografía «Je penetración de gel (CPG), el peso rnolecular prornedio del derivado de camptotecina deseado es 187,000. y el grado de distribución (Pm/Mn) es 1.54. Condiciones para an lisis de CPG: G4000SWXL (fabricado por Toxo, Ltd), regulador de pH «Je fosfato a 0.2M ( pH 7.0).
EJEMPLOS 8-24
Los derivados de camptotecina como se enlistan en el cuadro 1 se obtienen de la misma manera que en los ejemplos l-6.
CUADRO 1
CCM-Pul?lano-Na: Sal de sodio de carboximetilpululano]
EJEMPLOS 25-41
Los derivados de camptotecina como se enlistan en el cuadro 2 se obtienen de la misma manera que en los ejemplos l-6.
CUADRO 2
EJEMPLOS 42-59
Los derivados de camptotecina como se enlistan en el cuadro 3 se obtienen de la misma manera que en los ejemplos 1-6.
CUADRO
EJEMPLOS 60-76
Loe derivados de camptotecina como se enlistan en el cuadro 4 se obtienen de la misma manera que en los ejemplos 1-6.
CUADRO 4
EJEMPLOS 77-93
Los derivados de carnptotecina como se enlistan en el cuadro 5 se obtienen «Je la misma manera que en los ejemplos 1-6.
CUADRO 5
EJEMPLOS 94-110
Los derivados de camptotecina como se enlistan en el cuadro 6 se obtienen de la misma manera que en los ejemplos 1-6.
CUADRO 6
EJEMPLO DE REFERENCIA 1
(1) Dextran (Dextran T-110, peso molecular promedio;
100,000 (mediante análisis GPC), fabricado por Pharmacia Biotech AB) (29 g) se disuelve en 290 ml de agua. A la solución se agrega borohidruro de sodio (1.45 g) a 0-5°C y la mezcla se agita a 5°C durante la noche. El valor de pH de la mezcla de reacción se ajusta a pH 5 con ácido acético, y la mezcla es agita«Ja a temperatura ambiente durante 3 horas. El valor de pH de la mezcla se ajusta a pH 7 con hidróxido de sodio 2N y se agrega a la misma etanol (1.2 1) con agitación vigorosa. La mezcla se deja reposar y se precipitan los materiales msolubles. El sobrenadante de la mezcla se remueve mediare decantación, y el residuo es centrifugado. El residuo se disuelve en agua (0.5 1) y la mezcla es liofilizada para dar ?n polvo blanco (26.3 g). (2) El polvo blanco así obtenido (50 g) se disuelve con agua (500 ml) y se agrega a los mismos hidróxido de sodio (200 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agita durante 30 minutos, y se calienta a temperatura ambiente. A la mezcla se agrega gota a gota una solución de ácido monocloroacetico (110 g) en agua (150 ml), y la mezcla se agita a 40°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura por debajo de 10°C, y el valor del pH de la mezcla se ajusta a pH 8-9 con ácido acético. Se agrega metanol (8 L) a la mezcla de reacción con agitación vigorosa, y loe materiales insolubles se precipitan. Los materiales msolublßs se recolectan mediante filtración, y se disuelven en agua purificada (5 L). La solución es desalilinizada mediante filtración. La solución residual es concentrada bajo presión reduci«Ja y filtra«Ja. Se agrega metanol al filtrado y el material precipitado se recolecta mediante filtración, se lava con etanol acuoso y acetona, y se seca bajo presión reducida a temperatura ambiente y se seca bajo presión reducida a 50°C para dar sal de sodio de carboximetildextran (CM-dextran) (el grado de carboximetilación mediante la neutralización del método del titulación 0.5) (50.2 g).
EJEMPLO DE REFERENCIA 2
La sal de sodio CM-Dextran que tiene ?n gra«Jo de carboxirnetiíación de 0.65 se obtiene de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 excepto que la cantidad de ácido monocloroacético se cambia.
Claims (16)
1.- Un derivado de camptotecma que comprende un compuesto «Je camptotecina de la fórmula Cl]: en «Jon«Je Rl , R2 , R3 , R* y RS son (A) entre Rl , R2 , R3 , R* y Rd . dos grupos que son adyacentes uno con el otro se combinan para formar un grupo alquileno, o ambos son un átomo de hidrogeno, y uno «Je los tres grupos restante de Rl , R2 , R3 , R* y Rß es un grupo de la fórmula -Xn - lo» -Rß , y los otros dos grupos son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un átomo de halógeno, o (B) entre R , R2 , R3 , R* y R5 , dos grupos que son adyacentes uno con el otro se combinan para formar un grupo alquileno, y uno de los átomos de carbono de dicho grupo alqui Leño ee substituido por un grupo de la fórmula -Xn -Alo* -Rß , y los tres grupos restantes de Rl , R2 , R3 , R* y Rß son un átomo de hidrógeno, una grupo alquilo o un átomo de halógeno, y uno o «Jos grupos metileno del grupo alquileno en (A) o (B) opcionalmente pueden ser reemplazados por -0-, -S- o -NH-, X es -0- o -NH-, Alq es un grupo alquiieno, R6 es -NH2 , o un grupo de la formula: /—^ -N NH.or-OH, m y n son ambos O o 1, o m es 1 y n es O, dicho compuesto de carnpotecina es ligado a un polisacando que tiene grupos carboxilo a través de un aminoácido o un péptido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ademas porque una parte o todos los grupos carboxilo del polisacapdo están enlaza«jos a un grupo ammo del aminoácido o el peptido a través de enlaces de ácido-amida, y una parte o todos los grupos carboxilo de dicho arniniácido o dicho peptido están enlazados a Rß del compuesto Cl] a través de enlaces de ácido-arnida o éster, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque una parte o todos los grupos carboxilo del polisacapdo están enlazados a un grupo ammo N-terminal del aminoácido o el péptido a través de un enlace de ácido-amida, y el grupos carboxilo C-terminal «Jel aminoácido o el péptKJo esta enlazado a Rß del compuesto Cl] a través «Je ?n enlaces de ácido-amida o éster, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado ademas porque Rß del compuesto Cl] es -NH2 o un grupo «Je la formula: -N NH. y el polisacando que tiene grupos carboxilo es un dextrano o pululano carboximetilado, y el compuesto Cl] y el polisacando se combinan a través de un peptido, o una eal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado ademas porque (1) R y R2 se combinan para formar un grupo tnmetiieno, R3 es un grupo 3-am?noprop?lox? , R y RS son cada uno un átomo de hidrógeno; (2) R es un grupo piperazmometiio, R2 y R5 son cada uno un átomo de hidrogeno, R3 y R* se combinan para formar un grupo etilendioxi; (3) Rl es un grupo aminometiio, R2 y R5 son cada uno ?n átomo de hidrogeno, R3 y R* se co bmaan para formar un grupo etilendioxi; (4) Rl , R2 , R3. R* y R5 son cada uno un átomo de hidrogeno, R3 es un grupo 3-am?noprop?lox? ; (5) Rl y R2 se combina para formar un grupo trimetiieno amino-substituido, R3 , es un grupo metilo, R* es un átomo de flúor, Rs es un átomo de hidrogeno; o (6) R , R3. R* y Rß son cada uno un átomo de hidrogeno, R2 , es un grupo a mo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado ademas porque el péptido es un miembro seleccionado del grupo que consiste de glicil-glicil-L- o D-fenil-alanil-glicma, glicil-glicma, glicil-glicil-glicina, glíci1- licil-glícil-glicina, glicil-glicil-glicil-glicil-glicina, L- o D-fßnilalanil-glicina y L- o D-leucil-glicina, o una sal farmacéuticamente aceptable del rnisrno.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado ademas porque el péptido es glicil-glicil-L-fenilala il-glicma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8.- El compuesto «Je conformidad con la reivindicación 6, caracter?za«Jo además porque el péptido es glicil-gl ícma, o una sal farmacéuticamente aceptable del misno.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado ademas porque el péptido es gl cil-glicil-glicina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10.- El compuesto de conformuJad con la reivindicación 6, caracterizado ademas porque el pepti o es glicil-glicil-glic l-glicina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado ademas porque el péptido es L-o D-fenilalanil-glicma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7, 8, 9, 10 y 11, en donde el grado de carboximetilación del polisacárido está en la escala de 0.3 a 0.8 .
13.- Un procedimiento para preparar un derivado de ca ptotecina que comprende ?n compuesto de canptotecina representado por la fórmula l] en «Jonde Rl , R2 , R3 , R* y Rß son (A) entre Rl , R2 , R3 , R* y RS . dos grupos que son adyacentes uno con el otro se combinan para formar un grupo alquileno, o ambos son un átomo «Je hidrógeno, y uno de los tres grupos restante de Rl , R2 , R3 , R* y Rß es un grupo «Je la fórmula -Xn -A1K* -Rß , y los otros dos grupos son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un átomo de halógeno, o (B) entre Rl , R2 , R , R* y ß , dos grupos que son a«jyacentes uno con el otro se combinan para formar un grupo alquileno, y uno «Je los átomos de carbono de dicho grupo alquileno es substituido por un grupo «Je la fórmula -Xn -AIK* -Rß , y los tres grupos restantes de Rl , R , R3 , R* y RS son un átomo de hidrógeno, una grupo alquilo o un átomo de halógeno, y uno o dos grupos metileño del grupo alquileno en (A) o (B) opcionalmente pueden ser reemplazados por -0-, -S- o -NH-, X es -0- o -NH-, Alq es un grupo alquileno, R6 es -NH2 , o un grupo de la fórmula: -N NH.O -OH, y n son ambos Q ó l , o es l y es O , di cho compuesto de campotecina es ligado a ?n polisacárido que tiene grupos carboxilo a través de ?n aminoácido o un péptido o una sal farmacéuticamente aceptable del miemo, que comprende hacer reaccionar el compuesto de carnptotecina Cl] con un aminoácido o un péptido, removiendo el grupo de protección de un grupo amino o un grupo carboxilo del producto resultante cuando ?n grupo amino o un grupo carboxilo del misrno es protegido, y despuée, ei se requiere, convertir el derivado resultante a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14.- Un procedimiento para preparar un compuesto que comprende un compuesto «Je camptotecina representado por la fórmula Cl]: en donde Rl , R2 , R3 , R* y Rß son (A) entre R , R2 , R3 , R« y Rs , dos grupos que son adyacentes uno con el otro se combinan para formar un grupo alquileno, o ambos son un átomo de hidrógeno, y uno «Je los tres grupos restante de Rl , R , R3 , R* y Rß es un grupo de la fórmula -Xn -A1KW -Rß , y los otros dos grupos son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un átomo de halógeno, o (B) entre Rl , R , R3 , R* y RS / dos grupoe que son adyacentes uno con el otro se combinan para formar un grupo alquileno, y uno de los átomos de carbono de dicho grupo alquileno es substituido por un grupo de la fórmula -Xn -A1K* -Rß . y los tres grupos restantes de Rl , R2 , R3 , R* y R5 son un átomo de hidrógeno, una grupo alquilo o un átomo de halógeno, y uno o dos grupos metileno del grupo alquileno en (A) o (B) opcional ente pueden ser reemplazados por -O-, -S- o -NH-, X es -O- o -NH-, Alq es un grupo alquileno, Rß es -NH2 , o un grupo de la fórmula: f— —N NH.o -OH, y n son ambos O ó l, o m es l y n es O, dicho compuesto de campotecina es ligado a un aminoácido o un péptido o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar el compuesto de camptotecina Cl] con un aminoácido o un péptido, removiendo el grupo de protección de un grupo ammo o un grupo carboxilo del mismo cuando un grupo ammo o un grupo carboxilo del mismo es protegido, y después, si se requiere, convertir el compueeto a una sal del mismo.
15.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de camptotecma de conformidad con cualquiera «Je las reivindicaciones 1 a 12 en una mezcla de un vehículo o diluyente convencional farmacéuticamente aceptable.
16.- Un uso de un derivado de camptotecina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para profilaxis o tratamiento de tumor.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP34357595 | 1995-12-28 | ||
JP7-343575 | 1995-12-28 | ||
JP8-200105 | 1996-07-30 | ||
JP20010596 | 1996-07-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA97000222A true MXPA97000222A (es) | 1998-04-01 |
MX9700222A MX9700222A (es) | 1998-04-30 |
Family
ID=26511972
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MX9700222A MX9700222A (es) | 1995-12-28 | 1997-01-07 | Derivados de camptotecina. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5892043A (es) |
EP (1) | EP0781781B1 (es) |
KR (1) | KR100352545B1 (es) |
CN (2) | CN1073113C (es) |
AT (1) | ATE206720T1 (es) |
CA (1) | CA2192725C (es) |
DE (1) | DE69615808T2 (es) |
DK (1) | DK0781781T3 (es) |
ES (1) | ES2164218T3 (es) |
GR (1) | GR3037076T3 (es) |
ID (1) | ID25979A (es) |
MX (1) | MX9700222A (es) |
PT (1) | PT781781E (es) |
SG (2) | SG49994A1 (es) |
TW (1) | TW473478B (es) |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5888988A (en) * | 1995-05-08 | 1999-03-30 | Chitogenics, Inc. | Covalently linked N,O-carboxymethylchitosan and uses thereof |
CA2192725C (en) | 1995-12-28 | 2004-04-20 | Kenji Tsujihara | Camptothecin derivatives |
US6096336A (en) * | 1996-01-30 | 2000-08-01 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs |
US6441025B2 (en) * | 1996-03-12 | 2002-08-27 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel derivatives |
DE19640207A1 (de) * | 1996-09-30 | 1998-04-02 | Bayer Ag | Glycokonjugate von modifizierten Camptothecin-Derivaten (A- oder B-Ring-Verknüpfung) |
CA2267328A1 (en) * | 1996-09-30 | 1998-04-09 | Bayer Aktiengesellschaft | Glycoconjugates from modified camptothecin derivates (20-o-linkage) |
SG104284A1 (en) | 1996-10-30 | 2004-06-21 | Tanabe Seiyaku Co | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof |
ID23424A (id) * | 1997-05-14 | 2000-04-20 | Bayer Ag | Glikokonjugat dari 20(s)-kamptotesin |
EP1080732A4 (en) * | 1998-05-22 | 2004-08-25 | Daiichi Seiyaku Co | DRUG COMPOSITION |
US6043367A (en) * | 1998-09-30 | 2000-03-28 | Roffler; Steve | Proactive antitumor compounds |
ATE242638T1 (de) * | 1998-11-25 | 2003-06-15 | Nutri Pharma As | Verwendung einer zusammensetzung enthaltend sojaprotein, diätfasern und phytoestrogen zur vorbeugung und/oder behandlung von lungenerkrankungen |
US6228855B1 (en) | 1999-08-03 | 2001-05-08 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Aromatic esters of camptothecins and methods to treat cancers |
US6352996B1 (en) | 1999-08-03 | 2002-03-05 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs |
EP2266607A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-04-20 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
US20030054977A1 (en) * | 1999-10-12 | 2003-03-20 | Cell Therapeutics, Inc. | Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates |
MXPA02003719A (es) * | 1999-10-12 | 2002-08-30 | Cell Therapeutics Inc | Fabricacion de congujados de poliglutamato-agente terapeutico. |
US20040009229A1 (en) * | 2000-01-05 | 2004-01-15 | Unger Evan Charles | Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives |
US20020077290A1 (en) * | 2000-03-17 | 2002-06-20 | Rama Bhatt | Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation |
US20030092608A1 (en) * | 2001-08-21 | 2003-05-15 | Takayuki Kawaguchi | Pharmaceutical composition for inhibiting the metastasis or preventing the recurrence of malignant tumor |
TWI313609B (en) * | 2001-08-21 | 2009-08-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Pharmaceutical composition for inhibiting the metastasis or preventing the recurrence of malignant tumor |
CN100393724C (zh) * | 2002-07-12 | 2008-06-11 | 中国医学科学院药物研究所 | 20-位酯化的喜树碱衍生物及其制法和其药物组合物与用途 |
US20040204435A1 (en) * | 2003-04-09 | 2004-10-14 | Joachim Liehr | Alternating treatment with topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
ITRM20040240A1 (it) | 2004-05-13 | 2004-08-13 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Camptotecine coniugate in posizione 7 con antagonisti delle integrine. |
JP5221134B2 (ja) * | 2004-09-07 | 2013-06-26 | バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド | 塞栓剤からの薬物送達 |
ITPD20050242A1 (it) | 2005-08-03 | 2007-02-04 | Fidia Farmaceutici | Bioconiugati antitumorali dell'acido ialuronico o dei suoi derivati, ottenibili per coniugazione chimica diretta o indiretta, e loro impiego in campo farmaceutico |
FR2914305B1 (fr) * | 2007-03-29 | 2009-07-03 | Proteins & Peptides Man | Dextran fonctionnalise par des amino-acides hydrophobes. |
FR2891149B1 (fr) * | 2005-09-26 | 2007-11-30 | Biodex Sarl | Composition pharmaceutique a action cicatrisante comprenant un derive de dextrane soluble et un facteur de croissance derive des plaquettes. |
FR2919188B1 (fr) * | 2007-07-27 | 2010-02-26 | Proteins & Peptides Man | Complexes entre un polymere amphiphile et une proteine osteogenique appartenant a la famille des bmps |
WO2014057687A1 (ja) | 2012-10-11 | 2014-04-17 | 第一三共株式会社 | 抗体-薬物コンジュゲート |
JP6272230B2 (ja) | 2012-10-19 | 2018-01-31 | 第一三共株式会社 | 親水性構造を含むリンカーで結合させた抗体−薬物コンジュゲート |
CA2933666C (en) | 2013-12-25 | 2021-08-03 | Sapporo Medical University | Anti-trop2 antibody-drug conjugate |
KR102362920B1 (ko) | 2014-01-31 | 2022-02-14 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 항-her2 항체-약물 접합체 |
SG11201608309PA (en) | 2014-04-10 | 2016-11-29 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Anti-her3 antibody-drug conjugate |
WO2015155976A1 (ja) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | 第一三共株式会社 | 抗her2抗体-薬物コンジュゲート |
IL290959B2 (en) | 2015-06-29 | 2023-04-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Preparations containing antibody-drug conjugates and methods for their production |
CN110049779A (zh) | 2016-12-12 | 2019-07-23 | 第一三共株式会社 | 抗体-药物缀合物和免疫检查点抑制剂的组合 |
CA3050668C (en) | 2017-01-17 | 2023-08-15 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-gpr20 antibody and anti-gpr20 antibody-drug conjugate |
TW202330036A (zh) | 2017-05-15 | 2023-08-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 抗體-藥物結合物之製造方法 |
IL272964B2 (en) | 2017-08-31 | 2024-02-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Production method for antibody-drug conjugates |
KR20200041993A (ko) | 2017-08-31 | 2020-04-22 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 항체-약물 콘주게이트의 개량 제조 방법 |
RS64379B1 (sr) | 2018-05-18 | 2023-08-31 | Glycotope Gmbh | Anti-muc1 antitelo |
CA3209426A1 (en) * | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. | Camptothecin compound, preparation method therefor, and application thereof |
CN113952465A (zh) * | 2021-10-20 | 2022-01-21 | 中国药科大学 | 一种喜树碱前药及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3682874D1 (de) | 1985-10-21 | 1992-01-23 | Daiichi Seiyaku Co | Pyranoindolizinderivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
US5180722A (en) | 1987-04-14 | 1993-01-19 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs |
JP2540357B2 (ja) | 1987-06-24 | 1996-10-02 | 第一製薬株式会社 | 六環性化合物 |
IT1240314B (it) | 1989-09-28 | 1993-12-07 | Immunobiology Research Institutes, Inc. | Formulazioni acquose stabilizzate di piccoli peptidi. |
ES2086643T3 (es) | 1991-10-29 | 1996-07-01 | Glaxo Wellcome Inc | Derivados de camptotecina solubles en agua. |
JPH06228141A (ja) | 1992-01-24 | 1994-08-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 縮合複素環誘導体、その塩、その製造法および用途 |
JP3359955B2 (ja) | 1992-07-16 | 2002-12-24 | 第一製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
PT640622E (pt) | 1993-02-26 | 2000-11-30 | Drug Delivery System Inst Ltd | Derivados de polissacaridos e veiculos para farmacos |
GB9320781D0 (en) | 1993-10-08 | 1993-12-01 | Erba Carlo Spa | Polymer-bound camptothecin derivatives |
SG50747A1 (en) | 1995-08-02 | 1998-07-20 | Tanabe Seiyaku Co | Comptothecin derivatives |
CA2192725C (en) | 1995-12-28 | 2004-04-20 | Kenji Tsujihara | Camptothecin derivatives |
-
1996
- 1996-12-12 CA CA002192725A patent/CA2192725C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 ID IDP991154A patent/ID25979A/id unknown
- 1996-12-23 TW TW085115910A patent/TW473478B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 DE DE69615808T patent/DE69615808T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 AT AT96309470T patent/ATE206720T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 ES ES96309470T patent/ES2164218T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 DK DK96309470T patent/DK0781781T3/da active
- 1996-12-23 PT PT96309470T patent/PT781781E/pt unknown
- 1996-12-23 EP EP96309470A patent/EP0781781B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-27 US US08/773,182 patent/US5892043A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-27 KR KR1019960073473A patent/KR100352545B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-28 SG SG1996011938A patent/SG49994A1/en unknown
- 1996-12-28 SG SG1999000114A patent/SG76585A1/en unknown
- 1996-12-30 CN CN96114098A patent/CN1073113C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-30 CN CNB001335693A patent/CN1142935C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-01-07 MX MX9700222A patent/MX9700222A/es unknown
-
1999
- 1999-01-08 US US09/227,158 patent/US6512118B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-21 US US09/624,012 patent/US6617456B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-10-31 GR GR20010401948T patent/GR3037076T3/el not_active IP Right Cessation
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
MXPA97000222A (es) | Derivados de camptotecina | |
EP0781781B1 (en) | Camptothecin derivatives | |
EP0757049B1 (en) | Camptothecin derivatives | |
US7737114B2 (en) | Didemnin analogs and fragments and methods of making and using them | |
CA3134765A1 (en) | Bi-functional molecules to degrade circulating proteins | |
JPH1095802A (ja) | カンプトテシン誘導体 | |
CA2457056C (en) | Pharmaceutical compositions comprising polysaccharide conjugates for inhibiting the metastasis or preventing the recurrence of malignant tumor | |
AU2016362239A1 (en) | Salts of conjugates for cancer therapy | |
AU2002328093A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising polysaccharide conjugates for inhibiting the metastsis or preventing the recurrence of maligant tumor | |
JPH1171280A (ja) | 医薬組成物 | |
US20060052288A1 (en) | Pharmaceutical composition for inhibiting the metastasis or preventing the recurrence of malignant tumor | |
US20210395285A1 (en) | Salts of conjugates for cancer therapy | |
IL298439A (en) | Antibody-drug conjugates | |
JP2007537243A (ja) | 20位にてインテグリンアンタゴニストと接合した7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン | |
JP3332735B2 (ja) | カンプトテシン誘導体 | |
JP3322203B2 (ja) | 医薬組成物 | |
JP2023522311A (ja) | がんの予防または治療用薬学的組成物 | |
JP2003137818A (ja) | 悪性腫瘍の転移抑制または再発予防用組成物 | |
WO2023007481A1 (en) | Water soluble prodrug, conjugates and uses thereof |