MXPA06013980A - Derivados de adamantilo-acetamida como inhibidores de la enzima tipo i de 11-beta-hodroxiesteroide deshidrogenasa. - Google Patents

Derivados de adamantilo-acetamida como inhibidores de la enzima tipo i de 11-beta-hodroxiesteroide deshidrogenasa.

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Jeffrey J Rohde
Dariusz Wodka
Jyoti R Patel
Qi Shuai
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos que son inhibidores de la enzima Tipo I de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa. La presente invencion se refiere ademas al uso de inhibidores de enzima Tipo I de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa para el tratamiento de la diabetes tipo 2 no dependiente de la insulina, resistencia a la insulina, obesidad, enfermedades de lipidos, sindrome metabolico y otras enfermedades y padecimientos que son transmitidos por la accion excesiva de glucocorticoides.

Description

DERIVADOS DE ADAM ANTI LO-ACETAMID A COMO INHIBIDORES DE LA ENZIMA TIPO I DE 11 -BETA-HI DROXI ESTEROIDE DESHIDROGENASA Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la enzima Tipo I de 11 -beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa. La presente invención además se refiere al uso de inhibidores de la enzima Tipo I de 11 -beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa para el tratamiento de la diabetes tipo 2 no dependiente de la insulina, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos de lípidos, síndrome metabólico, y otros trastornos y condiciones que se medían por la acción glucocorticoide excesiva.
Antecedentes de la Invención La insulina es una hormona que modula la glucosa y el metabolismo de lípido. La acción afectada de insulina (es decir, resistencia a la insulina) resulta en el insumo de glucosa inducida por insulina reducida, oxidación y almacenaje, supresión dependiente de insulina reducida de ácido graso liberado del tejido adiposo (es decir, lipólisis), y la supresión mediada por insulina reducida de la producción de glucosa hepática y secreción. La resistencia de insulina frecuentemente ocurre en enfermedades que conducen a la morbosidad y mortalidad incrementada y prematura. La diabetes mellitus se caracteriza por una elevación de niveles de glucosa en el plasma (hiperglicemia) en el estado de ayuno o administración después de ta glucosa durante la prueba de tolerancia de glucosa. Aunque esta enfermedad puede causarse por diversos factores fundamentales, se agrupa generalmente en dos categorías, diabetes Tipo 1 y Tipo 2. La diabetes Tipo 1, también referida como Diabetes Mellitus Dependiente de Insulina ("IDDM"), se provoca por una reducción de producción de secreción de insulina. En diabetes Tipo 2, también se refiriere a diabetes mellitus dependiente sin insulina, o NIDDM, resistencia de insulina es un factor patogénico significante en el desarrollo de hiperglicemia. Típicamente, los niveles de insulina en pacientes de diabetes tipo 2 son elevados (es decir, hiperinsulinemia), aunque este incremento compensatorio no es suficiente para superar la resistencia de insulina. La hiperglicemia persistente o no controlada tanto en diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 se asocia con la incidencia incrementada de complicaciones macrovasculares y/o microvasculares que incluyen aterosclerosis, enfermedad del corazón coronaria, enfermedad vascular periférica, ataque al corazón, nefropatía, neuropatía y retinopatía. La resistencia a la insulina, aún en la ausencia de hiperglicemia profunda, es un componente del síndrome metabólico. Recientemente, ha sido establecido el criterio de diagnóstico para el síndrome metabólico. Para distinguir a un paciente cuando tiene síndrome metabólico, deben cumplirse tres de cinco de los siguientes criterios: presión sanguínea elevada alrededor de 130/85 mmHg, glucosa sanguíneas en ayuno alrededor de 110 mg/dl, obesidad abdominal alrededor de 40" (hombres) o 35" (mujeres) la circunferencia de la cintura, y cambio de lípidos sanguíneo como se define por un incremento en los triglicéridos alrededor de 150 mg/dl o disminución de colesterol HDL de bajo de 40 mg/dl (hombres) o 50 mg/dl (mujeres). Se estima actualmente que 50 millones de adultos, en los Estados Unidos únicamente, cumplen estos criterios. Que la población, sí o no desarrolla diabetes mellitus explícita, están en riesgo incrementado de desarrollar las complicaciones macrovasculares y microvasculares de la diabetes tipo 2 listada en lo anterior. Los tratamientos disponibles para la diabetes tipo 2 tienen limitaciones reconocidas. La dieta y el ejercicio físico pueden tener efectos benéficos profundos en los pacientes de diabetes tipo 2, aunque la actitud sea escasa. Aún en pacientes que tienen buenas aptitudes, otra forma de terapia puede requerirse para la mejora adicional de glucosa y metabolismo de lípido. Una estrategia terapéutica es para incrementar los niveles de insulina para superar la resistencia de insulina. Esto puede lograrse a través de la inyección directa de insulina o a través de la estimulación de la secreción de insulina endógena en células beta pancreática. Las sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida y glipicida) o meglitinida son ejemplos de fármacos que estimulan la secreción de insulina (es decir, secretagogos de insulina) por lo que incrementa la circulación de concentraciones elevadas de insulina lo suficiente para estimular el tejido resistente a insulina. Sin embargo, la insulina y los secretagogos de insulina pueden conducir a concentraciones de glucosa peligrosamente bajas (es decir, hipoglucemia). Además, los secretagogos de insulina frecuentemente pierden potencia terapéutica con el transcurso del tiempo. Dos biguanidas, metformina y fenformina, pueden mejorar la sensibilidad de insulina y el metabolismo de glucosa en pacientes diabéticos. Sin embargo, el mecanismo de la acción no es bien entendido. Ambos compuestos pueden conducir a acidosis láctica y efectos secundarios gastrointestinales (por ejemplo, nausea o diarrea). Los inhibidores de alpha-glucosidasa (por ejemplo acarbosa) pueden demorar la absorción de carbohidrato del intestino después de las comidas, que puede a su vez reducir los niveles de glucosa sanguínea, particularmente en el periodo postprandial. Como las biguanídas, estos compuestos pueden también provocar los efectos segundarios gastrointestinales. Las glitazonas (es decir, 5-benciltiazolidina-2,4-dionas) son una clase más nuevas de los compuestos utilizados en el tratamiento de diabetes tipo 2. Estos agentes pueden reducir la resistencia de insulina en tejidos múltiples. De este modo reducen la glucosa sanguínea. El riesgo de hipoglucemia también puede evitarse. Las glitazonas modifican la actividad del Receptor Activado Proliferador de Peroxisoma ("PPAR") subtipo gamma. Se cree actualmente que PPAR es el objeto terapéutico primario para el mecanismo principal de la acción para los efectos benéficos de estos compuestos. Otros moduladores de la familia PPAR de las proteínas están actualmente en desarrollo para el tratamiento de diabetes tipo 2 y/o dislipidemia. Las glitazonas comercializadas sufren de efectos secundarios que incluyen ganancia de peso corporal y edema periférico. Se necesitan los tratamientos adicionales para normalizar los niveles de glucosa sanguínea en pacientes con diabetes mellitus. Otras estrategias terapéuticas se están explorando. Por ejemplo, la investigación está siendo conducida concerniente a los análogos de Péptido I similares a Glucagon ("GLP-1") e inhibidores de Dipeptidil Peptidasa IV ("DPP-N") que incrementan la secreción de insulina. Otros ejemplos incluyen: Inhibidores de enzimas claves involucradas en la producción y secreción de glucosa hepática (por ejemplo, inhibidores de fructosa-1 ,6-bisfosfatasa), y dirige la modulación de enzimas involucradas en la señalización de insulina (por ejemplo, Proteína Tirosin Fosfatase-1 B, o "PTP-1B"). Otro método para tratar, o profilácticamente tratar diabetes mellitus ¡ncluye utilizar inhibidores de 11 -ß-hidroxiesteroide de deshidrogenasa Tipo 1 (11ß-HSD1). Tales métodos se discute en J.R. Seckl et al., Endocrinology, 142: 1371-1376, 2001, y se citan aquí las referencias. Los glucocorticoides son hormonas esteroides que son reguladores potentes de glucosa y metabolismo lípido. La acción glucocorticoide excesiva puede conducir a la resistencia de insulina, diabetes tipo 2, dislipidemia, obesidad abdominal incrementada, e hipertensión. Los glucocorticoides circulan en la sangre en una forma activa (es decir, cortisol en humanos) y una forma inactiva (es decir, cortisona en humanos). 11ß-HSD1, que se expresa altamente en el hígado y tejido adiposo, convierte la cortisona en cortisol que conduce a concentración local más elevada del cortisol. La Inhibición de 11ß-HSD1 previene o disminuye la amplificación específica del tejido de la acción glucocorticoide de este modo impartiendo efectos benéficos en la presión sanguínea y el metabolismo de glucosa- y lípido. De este modo, inhibir 11ß-HSD1 beneficia a pacientes que sufren de diabetes tipo 2, dependiente sin insulina, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos de lípídos, síndrome metabólico, y otras enfermedades y condiciones mediadas por la acción glucocorticoide excesiva.
Breve Descripción de la Invención Un aspecto de la presente invención se dirige hacia un compuesto de la fórmula (I) ca en donde o sal o profármaco terapéuticamente aceptable del mismo, en donde A1, A2, A3, y A4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquil-NH-alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, halógeno, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, -NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R 0, -O-[C(R11R 2)]p-C(O)R13, -OR14, -N(R 5R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21)-OR22, y -C(R23R24)-N(R25R26); n es 0 ó 1 ; p es 0 ó 1; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquil-NH-alquilo, ariloxialquilo, aril-NH-alquilo, carboxialquM'o, carboxicicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclo-NH-alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclo-heterociclo, y aril-heterociclo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; o R2 y R3 junto con el átomos al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxia'lquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, ariloxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxíalquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R8 y R9 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquílo, arilo, ariloxi, arilalquilo, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, y -N(R27R25); R 1 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R11 y R12 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; R13 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, y - N(R29R30); R14 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R15 y R16 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; ) 17 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R18 y R19 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R20, R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, cicloalquilo, arilo, y heterociclo; R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, heterociclooxi, cicloalquilo, arilo, y heterociclo, o R25 y R26 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R27 y R28 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloa Iq ui loxi , carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R27 y R28 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; y R29 y R30 Se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R29 y R30 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; siempre que si R6 es hidrógeno, entonces al menos uno de A1, A2, A3 y A4 no es hidrógeno. Un aspecto adicional de la presente invención incluye el uso de los compuestos de la fórmula (I) para el tratamiento de trastornos que se transmiten por enzima Tipo I de 11 -beta-hidroxíesteroide deshidrogenasa, tal como diabetes tipo 2 no dependiente de la insulina, resistencia a la insulina, obesidad, enfermedades de lípidos, síndrome metabólico, y otras enfermedades y padecimientos que se transmiten por la acción excesiva de glucocorticoides. De acuerdo aún otro aspecto, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un portador farmacéuticamente adecuado.
Descripción detallada de la Invención Todas las patentes, solicitudes de patentes, y referencias de literatura citadas en la descripción se incorporan aquí para referencia en su totalidad. Un aspecto de la presente invención se dirige hacia un compuesto de la fórmula (I) en donde o sal o profármaco terapéuticamente aceptable del mismo, en donde A1, A2, A3, y A4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquil-NH-alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquílcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, halógeno, haloalquilo, heterociclo, hetero.cicloalquilo, heterociclooxialquilo, -NR7-[C(R8 R9)]n-C(O)-R10, -O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21)-OR22, y -C(R23R24)-N(R25R26); n es 0 ó 1 ; p es 0 ó 1 ; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquil-NH-alquilo, ariloxialquilo, aril-NH-alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclo-NH-alquilo, cícloalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclo-heterociclo, y aril-heterociclo, o R1 y R2 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; o R2 y R3 junto con el átomos al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, ariloxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R8 y R9 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquilo, ariloxialquilo, hidroxí, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocícloalquilo, heterociclooxialquilo, y -N(R27R28); R11 y R 2 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxiciclo'alquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R11 y R12 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; R13 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, y -N(R29R30); R14 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R15 y R16 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R 7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R 8 y R19 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R20, R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, cicloalquilo, arilo, y heterociclo; R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, heterociclooxi, cicloalquilo, arilo, y heterociclo, o R25 y R26 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R27 y R28 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R27 y R28 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; y R29 y R30 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R29 y R30 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; siempre que si R6 es hidrógeno, entonces al menos uno de A1 A2, A3 y A4 no es hidrógeno. Otro aspecto de la presente invención se dirige hacia un metabolito terapéuticamente adecuado de un compuesto de la fórmula (I). Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de la fórmula (II) 00, o sal o- profármaco terapéuticamente adecuado del mismo, en donde A1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquil-NH-alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, halógeno, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, -NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R10, -O-[C(R11 R12)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21 )-OR22, y -C(R23R24)-N(R25R26); R y R2 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxialquílo, alquil-NH-alquilo, ariloxialquilo, aril-NH-alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclo-NH-alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclo-heterociclo, y aril-heterociclo, o R1 y R2 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; o R2 y R3 junto con el átomos al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, ariloxi, hidroxi, 'alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R8 y R9 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquilo, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, y -N(R 7R28); R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R11 y R12 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; R13 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, y - N(R29R30); R14 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R15 y R16 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R17 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R18 y R19 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R20, R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, cicloalquilo, arilo, y heterociclo; R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxí, heterociclooxi, cicloalquilo, arilo, y heterociclo, o R25 y R26 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R27 y R28 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R27 y R28 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; y R29 y R30 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R29 y R30 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de la fórmula (lll), (ni), o sal o profármaco terapéuticamente adecuado del mismo, en donde A1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquil-NH-alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquílo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, halógeno, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, -NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R10, -O-[C(R11 R12)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21 )-OR22, y -C(R23R24)-N(R2 R26); R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquil-NH-alquilo, ariloxialquilo, aril-NH-alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclo-NH-alquílo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloafquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclo-heterociclo, y aril-heterociclo; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, arilo, y heterociclo; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, ariloxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxí, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R8 y R9 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquilo, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, y -N(R27R28); R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R11 y R12 junto con el átomo al cual están unidos forman un grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; ,13 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquílo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxíalquilo, y -N(R29R30); R14 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R15 y R16 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R17 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R18 y R19 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R20, R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, cicloalquilo, arilo, y heterociclo; R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, hídroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, heterociclooxi, cicloalquilo, arilo, y heterociclo, o R25 y R26 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R27 y R28 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R27 y R28 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; y R29 y R30 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R29 y R30 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de la fórmula (IV), o sal o profármaco terapéuticamente adecuado del mismo, en donde A1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquil-NH-alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, halógeno, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, -NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R10, -O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21 )-OR22, y -C(R23R24)- N(R25R26); D es un heterociclo no aromático; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, 'carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo y heterociclo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, ariloxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R8 y R9 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; .1 o se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquilo, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, y -N(R27R28); R y R ,12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R11 y R12 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; ?13 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, y -N(R29R30). R14 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R15 y R16 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R17 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R18 y R 9 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquiio, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R18 y R19 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; ,20 R ,21 y R ,2¿2 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, cicloalquilo, arilo, y heterociclo; R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, heterociclooxi, cicloalquilo, arilo, y heterociclo, o R25 y R26 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R27 y R28 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R27 y R28 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; y R29 y R30 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R29 y R30 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de la fórmula (V), (V), o una sal o profármaco terapéuticamente adecuado del mismo en donde A1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquil-NH-alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, halógeno, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, -NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R10, -O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21 )-OR22, y -C(R23R24)-N(R25R26); G se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo y e heterociclo; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquílo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, ariloxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxíalquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R8 y R9 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; R 10 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquilo, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, y -N(R27R28); R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R11 y R12 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R13 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquílo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, y -N(R29R30); R14 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R y R ,16 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, alquilsulfonilo, cicloalquílsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R15 y R16 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R17 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R18 y R19 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R20, R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, cicloalquilo, arilo, y heterociclo; R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, heterociclooxi, cicloalquilo, arilo, y heterociclo, o R25 y R26 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R27 y R28 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonílo, o R27 y R28 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; y R29 y R30 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R29 y R30 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático. Otro aspecto de la presente ¡nvención se dirige a un compuesto de la fórmula (VI), (VI) o sal o profármaco terapéuticamente adecuado del mismo, en donde A1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquil-NH-alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cícloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, halógeno, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, -NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R10, -O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21 )-OR22, y -C(R23R24)-N(R25R26); R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, ariloxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R8 y R9 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquilo, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquílo, y -N(R27R28); R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R11 y R12 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R13 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, y -N(R2 R30); R14 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arílo, arilalquilo, ariloxialquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R15 y R16 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R17 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R18 y R19 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R20, R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, cicloalquilo, arilo, y heterociclo; R¿? y R ,26 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, heterociclooxi, cicloalquilo, arilo, y heterociclo, o R25 y R26 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R y R ,28 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R27 y R28 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R29 y R30 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicícloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R29 y R30 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; y R31 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, cicloalcoxi, halógeno, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxi, heterocíclooxialquilo e hidroxi. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de la fórmula (Vil), (vpx o una sal o profármaco terapéuticamente adecuado del mismo, en donde A1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquil-NH-alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, halógeno, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, -NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R10, -O-[C(R 1R12)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21 )-OR22, y -C(R23R24)-N(R25R26); R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, ariloxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cícloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R8 y R9 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalq uilo, carboxicicloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquilo, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, y -N(R27R28); R 1 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R11 y R 2 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R13 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo y -N(R29R30); ,14 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxíalquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R15 y R16 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R17 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R18 y R19 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R20, R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, cicloalquilo, arilo, y heterociclo; R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, heterociclooxi, cicloalquilo, arilo, y heterociclo, o R25 y R26 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R27 y R28 se seleccionan cada u.no independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquílo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alq u ilsu Ifoni ló , cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R27 y R28 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R29 y R30 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cícloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R29 y R30 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no. aromático; y R31 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, cicloalcoxi, halógeno, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxi, heterociclooxialquilo e hidroxi. Otro aspecto de la presente ¡nvención se dirige a un compuesto de la fórmula (Vlll) (VIII), o sal o profármaco terapéuticamente adecuado del mismo, en donde A1 se selecciona a partir del grupo que consiste de -OH, -CO2H, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, y -C(O)-N(R18R19); E se selecciona a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquil-NH-alquilo, ariloxialquilo, aril-NH-alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclo-NH-alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclo-heterociclo, y aril-heterociclo; y R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arílo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R18 y R19 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático.
Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de la fórmula (IX), (ix)> o sal o profármaco terapéuticamente adecuado del mismo, en donde A1 se selecciona a partir del grupo que consiste de -OH, -CO2H, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, y -C(O)-N(R18R19); D es un heterociclo no aromático; E se selecciona a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; y R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R18 y R19 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un método inhibidor de enzima Tipo I de 11 -beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I, II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll o IX). Otro aspecto de la presente ¡nvención se dirige a un método para tratar o profilácticamente tratar trastornos en un mamífero por inhibición de enzima Tipo I de 11 -beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I, II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll o IX). Otro aspecto de la presente invención se dirige a un método para tratar o profilácticamente tratar diabetes tipo 2 no dependiente de la insulina, resistencia a la insulina, obesidad, enfermedades de lípidos, síndrome metabólico o enfermedades y padecimientos que se transmiten por la acción excesiva de glucocorticoides, en un mamífero por inhibición de enzima Tipo I de 11 -beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I, II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll o IX). Otro aspecto de la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I, II, III, IV, V, VI, Vil, Vlll o IX) en combinación con un portador farmacéuticamente adecuado. Como se establece aquí, la invención incluye administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos de la fórmula l-IX y las sales y profármacos de los mismos a un mamífero. Preferiblemente, la invención también incluye administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos de la fórmula l-IX a un humano, y más preferiblemente a un humano con necesidad de ser tratado por o profilácticamente tratado por cualquiera de los trastornos respectivos aquí establecidos.
Definición de los Términos El término "alcoxi," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un átomo de oxigeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi. El término "alcoxialquilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, ter-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo. El término "alcoxicarbonilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y ter-butoxicarbonilo.
El término "alquilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentílo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dímetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decílo. El término "alquilcarbonilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1 -oxopropilo, 2,2-dimetil-l -oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1 -oxopentilo. El término "alquilsulfonilo,' como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metiisulfonilo y etiisulfonilo. El término "alquil-NH," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. El término "alquil-NH-alquilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquil-NH, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. El término "arilo," como se utiliza en la presente, se refiere a sistema de anillo monocíclico o un sistema de anillo policíclico en donde uno o más de los anillos utilizados son aromáticos. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no se limitan a, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, ¡ndanilo, indenilo, naftilo, fenilo, y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de esta invención pueden sustituirse opcionalmente con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alqueniltio, alqueniloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalcoxi, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonilalquiltio, alquilcarboniloxi, alquilcarboniltio, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alq u i Isu Ifonilo , alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, a Iq u i Itioa Icoxi , alquinilo, alquiniloxi, alquiniltio, arilo, arilcarbonilo, ariloxi, ariisulfonilo, carboxi, carboxialcoxi, carboxialquilo, ciano, cianoalcoxi, cianoalquilo, cianoalquiltio, 1 ,3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, etilendíoxi, formilo, formilalcoxi, formilalquilo, haloalquenilo, haloalqueniloxi, haloalcoxi, haloalquilo, haloa Iqu in ilo, haloalquiniloxi, halógeno, heterociclo, heterociclocarbonilo, heterociclooxi, heterociclosulfonilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalcoxi, mercaptoalquilo, metilendioxi, nitro, RfRgN-, RfRgNalquilo, RfRgNcarbonilo y RfRgNsulfonilo, en donde Rf y Rg son miembros seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo y cicloalquilsulfonilo, y en donde el sustituyente arilo, el arilo de arilcarbonilo, el arilo de ariloxi, el arilo de ariisulfonilo, el sustituyente heterociclo, el heterociclo de heterociclocarbonilo, el heterociclo de heterociclooxi, el heterociclo de heterociclosulfonilo pueden sustituirse opcionalmente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquenilo, alqueniltio alqueniloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalcoxi, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonilalquiltio, alquilcarboniloxi, alquilcarboniltio, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alqui Itioalcoxi , alquinilo, alquiniloxi, alquiniltio, carboxi, carboxialcoxi, carboxialquilo, ciano, cianoalcoxi, cianoalquilo, cianoalquiltio, etilendioxi, formilo, formilalcoxi, formilalquilo, haloalquenilo, haloalqueniloxi, haloalcoxi, haloalquilo, aloalq uinilo, haloalquiniloxi, halógeno, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalcoxi, mercaptoalquilo, metilendioxi, oxo, nitro, RfRgN-, RfRgNalquilo, RfRgNcarbonilo y RfRgNsulfonilo. El término "arilalquilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, y 2-naft-2-iletilo. El término "aril-heterociclo," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un grupo heterociclo, como se define en la presente. El término "aril-NH-," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. El término "aril-NH-alquilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo aril-NH-, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. El término "ariloxi," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de una porción oxi, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de ariloxi incluyen, pero no se limitan a fenoxi, nafti loxi , 3-bromofenoxi, 4-clorofenoxi, 4-metilfenoxi, y 3,5-dimetoxifenoxi. El término "ariloxialquilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo ariloxi, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. El término "ariisulfonilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de ariisulfonilo ¡ncluyen, pero no se limitan a, fenilsulfonilo, 4-bromofenilsulfonilo y nafti Isu Ifoni lo. El término "carbonilo," como se utiliza en la presente se refiere a un grupo -C(O)-. El término carboxi," como se utiliza en la presente se refiere a un grupo -C(O)-OH. El término "carboxialquilo," como se utiliza en la presente se refiere a un grupo carboxi como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo como se define en la presente. El término "carboxicicloalquilo," como se utiliza en la presente se refiere a un grupo carboxi como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un grupo cicloalquilo como se define en la presente. El término "cicloalquilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 carbonos. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y ciclooctilo. Los grupos cicloalquilo de esta invención pueden sustituirse con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alqueniltio, alqueniloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalcoxi, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonilalquiltio, alquilcarboniloxi, alquilcarboniltio, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alqui Itioalcoxi, alquinilo, alquiniloxi, alquiniltio, carboxi, carboxialcoxi, carboxialquilo, ciano, cianoalcoxi, cianoalquilo, cianoalquiltio, formilo, formilalcoxi, formilalquilo, haloalquenilo, haloalqueniloxi, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquinilo, haloalquiniloxi, halógeno, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalcoxi, mercaptoalquilo, nitro, RfRgN-, RfRgNalquilo, RfRgNcarbonilo y RfRgNsulfonilo, en donde Rt y Rg son miembros seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo y cicloalquilsulfonilo. El término "cicloalquilsulfonilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de cicloalquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilsulfonilo y ciclobutilsulfonilo. El término "halo" o "halógeno," como se utiliza en la presente, se refiere a -Cl, -Br, -I o -F. El término "haloalquilo," como se utiliza en la presente, se refiere al menos a un halógeno, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de haloalquílo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, y 2-cloro-3-fluoropentilo. El término "heterociclo" o "heterocíclico," como se utiliza en la presente, se refiere a sistema de anillo monocíclico o bicíclico. Los sistemas de anillo monocíclico se ejemplifican por cualquier anillo de 3- ó 4-miembros que contiene un átomo heterogéneo seleccionado independientemente de oxigeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5-, 6-, 7- ó 8-miembros que contiene uno, dos o tres átomos heterogéneos en donde los átomos heterogéneos son miembros independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 5-miembros tiene de 0-2 dobles enlaces y los anillos de 6-, 7-, y 8-miembros tienen de 0-3 dobles enlaces. Los ejemplos representativos de sistemas de anillo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepinilo, aziridinilo, diazepinilo, 1,3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, fluilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo, isotiazol inilo, isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo, tiad iazol id i n i lo , tiazolilo, tiazolínilo, tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolinsulfono), tiopiranilo, triazinilo, triazolilo, y tritianilo. Sistemas de anillo bicíclico se ejemplifican por cualquiera de los anteriores sistemas de anillo monocíclico fusionados a un grupo arilo como se define en la presente, un grupo cicloalquilo como se define en la presente, u otro sistema de anillo monocíclico heterocíclico. Los sistemas de anillo bicíclicos pueden también puentearse y se ejemplifican por cualquiera de los anteriores sistemas de anillo monocíclicos unidos con un grupo cicloalquilo como se define en la presente, u otro sistema de anillo monocíclico heterocíclico no aromático. Los ejemplos representativos de sistemas de anillo bicíclico incluyen pero no se limitan a, por ejemplo, benzimidazolilo, benzoazepina, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, cianolinilo, 1 ,5-diazocanilo, 3,9-diaza-biciclo[4.2.1]non-9-ilo, 3 ,7-diazabiciclo [3.3.1]nonano, octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol, indazolilo, indolilo, indolinilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, piranopiridilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c] azepina, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[£>]azepina, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[cf] azepina, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, y tiopiranopiridilo.
Los heterociclos de esta invención pueden sustituirse opcionalmente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alqueniltio alqueniloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalcoxi, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonilalquiltio, alquilcarboniloxi, alquilcarboniltio, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquiltioalcoxi, alquinilo, alquiniloxi, alquiniltio, arilo, arilcarbonilo, ariloxi, ariisulfonilo, carboxi, carboxialcoxi, carboxialquilo, ciano, cianoalcoxi, cianoalquilo, cianoalquiltio, 1 ,3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, etilendioxi, formilo, formilalcoxi, formilalquilo, haloalquenilo, haloalqueniloxi, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquinilo, haloalquiniloxi, halógeno, heterociclo, heterociclocarbonilo, heterociclooxi, heterociclosulfonilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalcoxi, mercaptoalquilo, metilendioxi, oxo, nitro, RfRgN-, RfRgNalquilo, RfRgNcarbonilo y RfRgNsulfonilo, en donde Rf y Rg son miembros seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo y cicloalquilsulfonilo, y en donde el sustituyente arilo, el arilo de arilcarbonilo, el arilo de ariloxi, el arilo de ariisulfonilo, el sustituyente heterociclo, el heterociclo de heterociclocarbonilo, el heterociclo de heterociclooxi, el heterociclo de heterociclosulfonilo pueden sustituirse opcionalmente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquenilo, alqueniltio alqueniloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalcoxi, alquílcarbonilalquilo, alquilcarbonilalquiltio, alquilcarboniloxi, alquilcarboniltio, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquiltioalcoxi, alquinilo, alquiniloxi, alquiniltio, carboxi, carboxialcoxi, carboxialquilo, ciano, cianoalcoxi, cianoalquilo, cianoalquiltio, etilendioxi, formilo, formilalcoxi, formilalquilo, haloalquenilo, haloalqueniloxi, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquinilo, haloalquiniloxi, halógeno, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalcoxi, mercaptoalquilo, metilendioxi, oxo, nitro, RfRgN-, RfRgNalquilo, RfRgNcarbonilo y RfRgNsulfonilo. El término 'heterocicloalquilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un heterociclo, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de heterocicloalquilo ¡ncluyen, pero no se limitan a, piridin-3-ilmetilo y 2-pirimidin-2-ilpropílo. El término "heterocicloalcoxi," como se utiliza en la presente, se refiere a un heterociclo, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un grupo alcoxi, como se define en la presente. El término "heterociclooxi," como se utiliza en la presente, se refiere a un heterociclo, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un grupo oxi, como se define en la presente. El término "heterociclooxialquilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un heterociclooxi, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. El término "heterociclo-NH-," como se utiliza en la presente, se refiere a un heterociclo, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. El término "heterociclo-NH-alquilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un heterociclo-NH-, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. El término "heterociclo-heterociclo," como se utiliza en la presente, se refiere a un heterociclo, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un grupo heterociclo, como se define en la presente. El término "heterociclocarbonilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un heterociclo, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heterociclocarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 1 -piperidinilcarbonilo, 4-morfolinilcarbonilo, piridin-3-ilcarbonilo y quinolin-3-ilcarbonilo. El término "heterociclosulfonilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un heterociclo, como se define en la presente, se anexa a la porción molecular principal a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heterociclosulfonílo incluyen, pero no se limitan a, 1 -piperidinílsulfonilo, 4-morfolinilsulfonilo, piridin-3-ilsulfonilo y quinolin-3-ilsulfonilo. El término "no aromático," como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico que no contiene el número apropiado de dobles enlaces para satisfacer la regla de aromaticidad. Los ejemplos representativos de un heterociclo "no aromático" incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, y pirrolidinilo. Los sistemas de anillo bicíclicos representativos se ejemplifican por cualquiera de los anteriores sistemas de anillo monocíclico fusionados a un grupo arilo como se define en la presente, un grupo cicloalquílo como se define en la presente, u otro sistema de anillo monocíclico heterocíclico. El término "oxo," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo a =O anexo a la molécula principal a través de un átomo de carbono disponible. El término "oxi," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -O-.
El término "sulfonilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -S(O)2-.
Sales Los presentes compuestos pueden existir como sales terapéuticamente adecuadas. El término "sales terapéuticamente adecuadas," se refiere a sales o zwiteriones de los compuestos que son agua o aceite soluble o dispersable, adecuado para el tratamiento de trastornos sin toxicidad indebida, irritación, y respuesta alérgica, correspondiente con una proporción razonable de beneficios/riesgos, y efectivos para su uso previo. Las sales pueden prepararse durante la purificación y aislamiento final de los compuestos o separadamente por reacción en un grupo amino de los compuestos con un ácido adecuado. Por ejemplo, un compuesto puede disolverse en un solvente adecuado, tal como, pero no limitado a metanol y agua, y se trató con al menos un equivalente de un ácido, como ácido clorhídrico. La sal resultante puede precipitarse y aislarse por filtración y secado bajo presión reducida. Alternativamente, el solvente y exceso de ácido puede eliminarse bajo presión reducida para proporcionar la sal. Las sales representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formato, isetionato, fumarato, lactato, maleato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, oxalato, maleato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, glutamato, para-toluensulfonato, undecanoato, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, y similares. Los grupos amino de los compuestos pueden también cuaternizarse con cloruro de alquilo, bromuro, y yoduros tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, laurilo, miristilo, estearilo, y similares. Las sales de adición básicas pueden prepararse durante la purificación y aislamiento final de los compuestos presentes por reacción de un grupo carboxilo con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión de metal tal como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, o aluminio, o una amina orgánica primaria, secundaria, o terciaria. Las sales de amina cuaternaria se derivan de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, y N,N -dibenciletilendiamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina, y similares, se contemplan como están dentro del alcance de la presente invención.
Profármacos Los presentes compuestos pueden también existir como profármacos terapéuticamente adecuados. El término 'profármaco terapéuticamente adecuado," se refiere a aquellos profármacos o zwiteriones que son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad indebida, irritación, y respuesta alérgica, son correspondiente con una proporción razonable de beneficio/riesgo, y son efectivos para su uso previo. El término "profármaco," se refiere a compuestos que son transformados rápidamente in vivo a los compuestos principales de la fórmula (I-IXc) por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. El término "profármaco," se refiere a compuestos que contienen, pero no se limitan a, sustituyentes conocidos como "esteres terapéuticamente adecuados." El término "éster terapéuticamente adecuado," se refiere a grupos alcoxicarbonilo anexos a la molécula principal en un átomo de carbono disponible. Más específicamente, un éster terapéuticamente adecuado," se refiere a grupos alcoxicarbonilo anexo a la molécula principal en uno o más arilo disponibles, grupos cicloalquilo y/o heterociclo como se define en la presente. Los compuestos que contienen esteres terapéuticamente adecuados son un ejemplo, pero no se pretende limitar el alcance de los compuestos considerados para ser profármacos. Ejemplos de grupos profármaco éster incluyen pivaloiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y metoximetilo, asi como otros grupos conocidos en el arte. Los ejemplos de profármaco de grupos éster se encuentran en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs como Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers en Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambos son incorporados para referencia.
Isómeros ópticos -Diaestereómeros- Isómeros Geométricos Los centros asimétricos pueden existir en los presentes compuestos. Los estereoisómeros individuales de los compuestos se preparan por síntesis de materiales de partida quiral o por preparación de mezclas racémicas y separación por conversión a una mezcla de diaestereómeros seguida por separación o recristalización, técnicas cromatográficas, o separación directa de los enantiómeros en columnas cromatográficas quirales. Materiales de partida de estereoquímica particular están comercialmente disponibles o están elaborados por los métodos descritos a continuación y resueltos por técnicas bien conocidas en el arte. Isómeros geométricos pueden existir en los presentes compuestos. La invención contempla diversos isómeros geométricos y mezclas de los mismos resultando de la disposición de sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono, un grupo cicloalquilo, o un grupo heterocicloalquilo. Sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono se designan como son de configuración Z o E y sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterocicloalquilo son designados como son de configuración cis o trans. Además, la invención contempla los diversos isómeros y mezclas de los mismos que resultan de la disposición de sustituyentes alrededor de un sistema de anillo de adamantano. Dos sustituyentes alrededor de un anillo sencillo sin un sistema de anillo de adamantano son designados como son de configuración relativa de Z o E. Por ejemplos, véase C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 63: 2758-2760, 1998. Los compuestos y procesos de la presente invención podrían entenderse mejor en conexión con los siguientes esquemas sintéticos y experimentales que ¡lustran que un medio por el cual los compuestos de la ¡nvención pueden prepararse. Los compuestos de esta invención pueden prepararse por una variedad de procedimientos y rutas sintéticas. Procedimientos representativos y rutas sintéticas se muestran, pero no se limitan a, Esquemas 1 -5. Las abreviaciones que han sido utilizadas en la descripción de los Esquemas y los Ejemplos que siguen son: DCM por diclorometano; DMAP por dimetilaminopiridina; DMF por N,N-dimetilformamida; DMSO por sulfóxido de dimetilo; DAST por (dietílamino)trífiuoruro de azufre; DIPEA o base de Hünig por diisopropiletilamina; EDCI por (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl; EtOAc por acetato de etilo; EtOH por etanol; HATU por O-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N', N'-tetrametiluronio hexafluoro-fosfato; HOBt por hidrato de hidroxibenzotriazol; MeOH por metanol; THF por tetrahidrofurano; tosil por sulfonilo de para-tolueno, mesil por metansulfonilo, triflato por trifluorometansulfonilo.
Esquema 1 d) (3) Los adamantanos sustituidos de la fórmula general (5), en donde A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, y R6 son como se definen en la fórmula I, pueden prepararse como en el Esquema 1. Las adamantaminas sustituidas de la fórmula general (1), adquiridas o preparadas usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte, puede tratarse con agentes de acilación tal como cloruro de cloroacetilo o bromuro de 2-bromopropionilo de la fórmula general (2), en donde X es cloro, bromo, o flúor, Y es un grupo de partida tal como Cl (o un grupo de partida protegido o enmascarado), y R3 y R4 se definen como en la fórmula I, y una base tal como diisopropiletilamina para proporcionar amidas de la fórmula general (3). Alternativamente, los ácidos de la fórmula general (2) en donde X = OH puede acoplarse a las Adamantaminas sustituidas de la fórmula general (1) con reactivos tal como EDCI y HOBt para proporcionar amidas de la fórmula general (3) (después de la conversión de Y dentro de un grupo Z de partida en donde Z es cloro, bromo, yodo, -O-tosilo, -O-mesilo, o -O-triflato). Las amidas de la fórmula general (3) pueden tratarse con aminas de la fórmula general (4) en donde R1 y R2 son como se definen en la fórmula I para proporcionar aminoamídas de la fórmula general (5). En algunos ejemplos, A1, A2, A3, y/o A4 en aminas de la fórmula (1) pueden existir como un grupo más sustituido con un grupo protector tal como hidroxi protegido con acetilo o metoximetilo. Los ejemplos que contienen un grupo funcional protegido pueden requerirse debido a los esquemas sintéticos y la reactividad de tales grupos y podrían después eliminarse para proporcionar los compuestos deseados. Tales grupos protectores pueden eliminarse usando metodología conocida para aquellos expertos en el arte o como se describe en T. W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd ed. 1999, Wiley & Sons, Inc.
(D (7) Los adamantanos sustituidos de la fórmula general (8), en donde A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, y R6 son como se definen en la fórmula I, pueden prepararse como en el Esquema 2. Las adamantaminas sustituidas de la fórmula general (1) pueden adquirirse o prepararse usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte. Las aminas de la fórmula general (1) pueden acoplarse con aminoácidos protegidos de la fórmula general (6) (en donde X es OH, R3 y R4 se definen como en la fórmula I, y Y es un grupo amino protegido o enmascarado) tal como N-(ter-butoxicarbonil)glicina con reactivos tal como EDCI y HOBt para proporcionar amidas de la fórmula general (7) después de la desprotección. Alternativamente, las aminas de la fórmula general (1) puede tratarse con aminoácidos activados protegidos de la fórmula general (2), en donde Y es un grupo amino protegido o enmascarado, y una base tal como diisopropiletilamina para proporcionar amidas de la fórmula general (7) después de la desprotección. Las amidas de la fórmula general (7) pueden tratarse con agentes de alquilación tal como 1 ,5-dibromopentano y una base como carbonato de potasio para dar amidas de la fórmula general (8). Entre otros métodos conocidos para aquellos con experiencia en el arte, las amina s de la fórmula general (7) pueden tratarse con aldehidos tal como benzaldehído y un agente reductor como cianoborohidruro de sodio para dar amidas de la fórmula general (8). En algunos ejemplos, A1, A2, A3, y/o A4 en aminas de la fórmula (1) may puede ser un grupo funcional cubierto con un grupo protector tal como hidroxi protegido con acetilo o metoximetilo. Estos grupos protectores puede eliminarse usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte en amidas de la fórmula general (7) o (8). Alternativamente un grupo tal como cloro puede usarse y subsecuentemente convertirse en hidroxilo por irradiación con microondas en la presencia de hidróxido acuoso. Esquema 3 Las adamantanaminas sustituidas de la fórmula general (10), en donde A1, A2, A3, A4, y R5 son como se definen en la fórmula I, pueden prepararse como en el Esquema 3. Las adamantancetonas sustituidas de la fórmula general (9) pueden adquirirse o prepararse usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte. Las cetonas de la fórmula general (9) pueden tratarse con aminas de amoníaco o principal (R5NH2) seguidas por reducción con borohidruro de sodio para proporcionar amina s de la fórmula general (10). En algunos ejemplos, A1, A2, A3, y/o A4 en cetonas de la fórmula (9) puede ser un grupo funcional cubierto con un grupo protector tal como hidroxi protegido con acetilo o metoximetilo. Estos grupos protectores pueden eliminarse usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte en aminas de la fórmula general (10) o en los compuestos subsecuentemente preparados de cetonas de la fórmula general (9) o aminas de la fórmula general (10). Alternativamente un grupo tal como cloro puede usarse y subsecuentemente convertirse en hidroxilo por irradiación con microondas en la presencia de hidróxido acuoso.
Esquema 4 Los adamantanos sustituidos de la fórmula general (16), en donde A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 son como se definen en la fórmula I, pueden prepararse como en el Esquema 4. Las aminas de la fórmula general (11) pueden adquirirse o prepararse usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte. Las aminas de la fórmula general (11) pueden hacerse reaccionar con reactivos de la fórmula general (12), en donde R3 y R4 se definen como en la fórmula I y X es un grupo alcoxi, tal como metiléster del ácido 2-bromopropiónico en la presencia de una base como diisopropiletilamina para proporcionar esteres de la fórmula general (13). Los esteres de la fórmula general (13) pueden alquilatarse usando una base como diisopropilamida de litio y un agente de alquilación tal como yoduro de metilo para dar ácidos de la fórmula general (14), X = OH, después de hidrólisis. Las adamantaminas sustituidas de la fórmula general (15) pueden adquirirse o prepararse usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte. Acoplamiento de ácido de la fórmula general (14) y aminas de la fórmula general (15) con reactivos tal como EDCI y HOBt puede proporcionar amidas de la fórmula general (16). En algunos ejemplos A1, A2, A3 y/o A4 en aminas de la fórmula general (15) puede contener un grupo funcional tal como carboxi protegido con un grupo metilo. En amidas de la fórmula general (16), estos grupos protectores puede eliminarse usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte.
Esquema 5 Los adamantanos sustituidos de la fórmula general (18), en donde A2, A3, y A4 son como se definen en la fórmula I, pueden prepararse como en el Esquema 5. Los adamantanos sustituidos de la fórmula general (17) pueden adquirirse o prepararse usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte. Los policiclos de la fórmula general (17) pueden tratarse con óleo y ácidos fórmico seguidos por un alcohol GOH, conde G es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, o ácido protegido, para proporcionar policiclos de la fórmula general (18). En algunos ejemplos, G en la fórmula (9) puede ser un grupo protector tal como metilo. Estos grupos protectores pueden eliminarse usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte de policiclos de la fórmula general (18) o en los compuestos subsecuentemente preparados de (18).
Esquema 6 Los adamantanos sustituidos de la fórmula general (24), en donde A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 son como se definen en la fórmula I, pueden prepararse como en el Esquema 6. Las adamantaminas sustituidas de la fórmula general (19), en donde A1, A2, A3, y A4 se definen como en la fórmula I con la condición que al menos uno es un grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido o enmascarado, pueden adquirirse o prepararse usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte. Las adamantaminas sustituidas de la fórmula general (19) pueden tratarse con agentes de acilación tal como cloruro de cloroacetilo o bromuro de 2-bromopropionilo de la fórmula general (20), en donde X es cloro, bromo, o flúor, Y es un grupo de partida tal como Cl (o un grupo de partida protegido o enmascarado), y R3 y R4 se definen como en la fórmula I, y una base tal como diisopropiletilamina para proporcionar amidas de la fórmula general (21). Alternativamente, los ácidos de la fórmula general (20) en donde X = OH puede acoplarse a las adamantaminas sustituidas de la fórmula general (19) con reactivos tal como EDCI y HOBt para proporcionar amidas de la fórmula general (21) (después de la conversión de Y dentro de un grupo de partida Z en donde Z es cloro, bromo, yodo, -O-tosilo, -O-mesilo, o -O-triflato). Hidroxiadamantanos, o adamantanos de hidroxilo protegido o enmascarado que puede convertirse en hidroxiadamantano correspondiente, (21) puede ser carbonilatado con reactivos como óleo y ácidos fórmico para dar el ácido o éster adamantilo correspondiente (22), en donde A1, A2, A3, y A4 se definen como en la fórmula I con la condición que al menos uno es un grupo carboxi o un grupo carboxi protector (CO2R17 en donde R17 se define como en la fórmula I). Amidas de la fórmula general (22) puede tratarse con aminas de la fórmula general (23) en donde R1 y R2 son como se definen en la fórmula I para proporcionar aminoamidas de la fórmula general (24). En algunos ejemplos, A1, A2, A3, y/o A4 en aminas de la fórmula (24) pueden existir como un grupo más sustituido con un grupo protector tal como carboxi protegido como un alquiléster. Los ejemplos que contienen un grupo funcional protegido pueden requerirse debido a los esquemas sintéticos y la reactividad de tales grupos y podrían después eliminarse para proporcionar los compuestos deseados. Tales grupos protectores pueden eliminarse usando metodología conocida para aquellos expertos en el arte o como se describe en T. W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" 3a ed. 1999, Wiley & Sons, Inc. Esquema 7 Los adamantanos sustituidos de la fórmula general (28), en donde A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R18, y R19 son como se definen en la fórmula I, pueden prepararse como en el Esquema 7. Los ácidos de adamantilo de la fórmula general (25) pueden prepararse como se describen en la presente o usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte. Los ácidos de la fórmula general (25) puede acoplarse con aminas de la fórmula general (26) (en donde R18 y R19 se definen como en la fórmula I) con reactivos tal como tetrafluoroborato de O-(Benzotrialzol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (TBTU) para proporcionar amidas de la fórmula general (27). En algunos ejemplos, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R18, y R19 en aminas de la fórmula (27) puede contener un grupo funcional cubierto con un grupo protector tal como carboxi protegido como un éster. Estos grupos protectores pueden eliminarse usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte para proporcionar amidas de la fórmula general (28).
Esquema 8 Los adamantanos sustituidos de la fórmula general (33), en donde A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R25, y R26 son como se definen en la fórmula I, pueden prepararse como en el Esquema 8. Los ácidos de la fórmula general (29) pueden prepararse como se detalló en la presente o usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte. Los ácidos (29) pueden reducirse usando un reactivo como borano en alcoholes de la fórmula general (30). Los alcoholes de la fórmula general (30) pueden oxidizarse con reactivos tal como perrutenato de tetrapropilamonio en aldehidos de la fórmula general (31). Los aldehidos de la fórmula general (31) pueden estar reductivamente aminatado con una amina de la fórmula general (32), en donde R25 y R26 son como se definen en la fórmula I, y un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio para proporcionar aminas de la fórmula general (33). En algunos ejemplos, A2, A3, A4, R\ R2, R3, R4, R5, R6, R25, y R26 en aminas de la fórmula (33) pueden estar y/o contener un grupo funcional cubierto con un grupo protector tal como carboxi protegido como un éster. Estos grupos protectores puede eliminarse usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte.
Los adamantanos sustituidos de la fórmula general (42), en donde A1, A2, A3, A4, R3, R4, R5, y R6 son como se definen en la fórmula I y G es como se define en la fórmula V, pueden prepararse como en el Esquema 9. Dietanolaminas de la fórmula general (34) en donde P1 es un alquilsulfonilo o grupo ariisulfonilo pueden adquirirse o prepararse usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte. Dietanolaminas (34) en donde P1 es un grupo alquilsulfonilo o ariisulfonilo pueden prepararse por reacción de •dietanolamina con un cloruro de sulfonilo como cloruro de 2-nitrobencensulfonilo en la presencia de una base como trietilamina en un solvato como cloruro de metileno. Los dioles de la fórmula general (34) pueden convertirse en sulfonamidas de la fórmula general (35) (en donde L1 y L2 son Cl, Br, I, OMs, o OTf) con reactivos tal como anhídrido tríflico. Las sulfonamidas de la fórmula general (35) pueden tratarse con aminoésteres (36), en donde R3 y R4 son como se definen en la fórmula I y P2 es un grupo alquilo, y una base como carbonato de sodio para dar piperazinas de la fórmula general (37). Las sulfonamidas de piperazina (37) pueden desprotegerse para proporcionar piperazinas (38). Las aminas (38) pueden arilatarse, o heteroarilatarse, con un reactivo como 2-bromo- 5-trifluorometil-piridina para dar piperazinas de la fórmula general (39). Los esteres (39) pueden convertirse en ácidos de la fórmula general (40). Los ácidos (40) pueden acoplarse a aminas de adamantilo de la fórmula general (41), en donde A1, A2, A3, A4, y R6 son como se definen en la fórmula I, para dar amidas de la fórmula general (42). En algunos ejemplos, A1, A2, A3, A4, R3, R4, R5, y/o R6 en aminas de la fórmula (42) pueden contener un grupo funcional cubierto con un grupo protector tal como carboxi protegido como un éster. Estos grupos protectores pueden eliminarse usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte para dar amidas de la fórmula general (43).
Esquema 10 (44) (45) Los adamantanos sustituidos de la fórmula general (48), en donde A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 son como se definen en la fórmula I, pueden prepararse como en el Esquema 10. Las adamantaminas sustituidas de la fórmula general (44), en donde A1, A2, A3, A4, y R6 son como se definen en la fórmula I, pueden adquirirse o prepararse usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte. Las aminas de la fórmula general (44) pueden convertirse en isonitrilos de la fórmula general (45) con reactivos tal como metilformiato seguidas por tratamiento con oxicloruro fosfórico en la presencia de una base como trietilamina. Isonitrilos de la fórmula general (45) puede tratarse con aldehidos o cetonas de la fórmula general (46), aminas de la fórmula general (47), y un ácido tal como ácido acético para proporcionar amidas de la fórmula general (48). En algunos ejemplos, A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, y/o R6 en los compuestos de la fórmula (48) puede contener un grupo funcional cubierto con un grupo protector tal como carboxi protegido como un éster. Estos grupos protectores puede eliminarse usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte en amidas de la fórmula general (48).
Esquema 11 (49) (50) (51) (52) (53) Las benzodiazepinas sustituidas de la fórmula general (52), en donde R31, R32, R33, y R34 se definen como sustituyentes heterociclos (y equivalente a benzodiazepinas de la fórmula general (53) en donde R1 y R2 son un subconjunto de los sustituyentes en la fórmula (I)) pueden prepararse como en el Esquema 11. Arenes sustituidas de la fórmula general (49), en donde R31, R32, R33, y R34 se definen como sustituyentes heterociclo y X e Y son independientemente halógeno, -OH, o -Oalquilo, pueden adquirirse o prepararse usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte. Los arenes de la fórmula general (49) pueden tratarse con agentes reductores tal como borano-tetrahidrofurano, para proporcionar dioles de la fórmula general (50). Los dioles (50) pueden convertirse en los dioles correspondientes con reactivos cloruro de tionilo y entonces se tratan con cianuro usando reactivos como cianuro de sodio en solventes como sulfóxido de dimetilo para dar los dinítrilos correspondientes de la fórmula general (51). Los dinitrilos de la fórmula general (51) pueden tratarse con amonio bajo condiciones reductoras como níquel Raney en la presencia de gas de hidrógeno a presión elevada en un solvente tal como, pero no limitado a etanol para proporcionar benzodiazepinas de la fórmula general (52). Los ejemplos que contienen un grupo funcional protegido pueden requerirse debido a los esquemas sintéticos y la reactividad de grupos funcionales desprotegidos. El grupo protector podrían después eliminarse para proporcionar los compuestos deseados. Tales grupos protectores pueden agregarse o eliminarse usando metodología conocida para aquellos expertos en el arte o como se describe en T. W. Greene, P. G. M. Wuts 'Protective Groups in Organic Synthesis" 3a ed. 1999, Wiley & Sons, Inc. Las benozdiazepinas de la fórmula general (52) pueden convertirse en compuestos de la fórmula general (I) usando métodos descritos en la presente y por metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte.
Esquema 12 Los adamantanos sustituidos de la fórmula general (56) y (57), en donde A\ A2, A3, A4, R3, R4, R5, y R6 son como se definen en la fórmula (I), G se define como en la fórmula (V), e Y es un grupo alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonílo, alquilaminocarbonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, ariloxicarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilsul fonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilsul fonilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, heteroarilalquilcarbonilo, heteroarilalquilsul fonilo, heteroarilalcoxicarbonilo, o un heteroarilalquilaminocarbonilo puede prepararse como en el Esquema 12. Adamantilpiperazinas de la fórmula general (54) en donde X es un grupo protector amina y A1, A2, A3, A4, R3, R4, R5, y R6 son como se definen en la fórmula (I) pueden prepararse como se describe en la presente o usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte. Las piperazinas protectoras de la fórmula general (54) pueden desprotegerse con reactivos tal como paladio en carbono en la presencia de hidrógeno cuando X es un grupo benciloxicarbonilo para proporcionar aminas de la fórmula general (55). Las aminas de la fórmula general (55) pueden tratarse con cloruros ácidos, sulfonilcloruros, cloroformiatos, isocianatos, y otros compuestos para proporcionar piperazinas de la fórmula general (56). Las aminas de la fórmula general (55) pueden también tratarse con haluros arilo o heteroarilo y otros compuestos para proporcionar los compuestos de la fórmula general (57). En algunos ejemplos, A , A2, A3, A4, R3, R4, R5, R.6, G, e Y de" piperazinas que contienen los compuestos de la fórmulas (56) y (57) pueden o no pueden contener un grupo funcional sustituido con un grupo protector tal como carboxi protegido como un éster. Estos grupos protectores puede eliminarse usando metodología conocida para aquellos expertos en el arte para proporcionar piperazinas de la fórmulas generales (56) y (57).
Esquema 13 Los adamantanos sustituidos de las fórmulas generales (60), (61), y (62), en donde A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 son como se definen en la fórmula (I), pueden prepararse como en el Esquema 13. Las amidas de la fórmula general (58), en donde A2, A1, A4, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 son como se definen en la fórmula (I), pueden prepararse como se describe en la presente o usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte. Las amidas (58) pueden deshidratarse usando un reactivo tal como, pero no limitándose a anhidro trifluoroacético para proporcionar nitrilos de la fórmula general (59). Los nitrilos de la fórmula general (59) pueden tratarse con reactivos tal como clorhidrato de hidroxilamina y carbonato de potasio en un solvente tal como etanol seguido por tratamiento con cloruro de acetilo en un solvente tal como piridina para proporcionar heterociclos de la fórmula general (60). Los nitrilos de la fórmula general (59) pueden también tratarse con reactivos tal como azida de sodio y ácido Lewis tal como bromuro de zinc en un solvente tal como agua para proporcionar tetrazoles de la fórmula general (61). Los nitrílos de la fórmula general (59) pueden también tratarse con reactivos tal como dímetilformamida y dimetilacetamida seguidas por calentamiento con hidrazina en ácido acético para proporcionar triazoles de la fórmula general (62). En algunos ejemplos, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 de adamantano que contiene los compuestos de la fórmula (60), (61), y (62) pueden o no pueden contener un grupo funcional sustituido con un grupo protector tal como carboxi protegido como un éster. Estos grupos protectores pueden eliminarse usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte.
Esquema 14 Las piperazinas de la fórmula general (65) las cuales son equivalentes a los compuestos de la fórmula general (66) en donde R35 R36? R37_ R38 R39 R40 R41 R42 y R43 se def¡nen CQmo sustituyentes arilo o heteroarilo e Y es un carbono o un nitrógeno, pueden prepararse como en el Esquema 14. Las arenes y heterociclos de la fórmula general (63), en donde R35, R36, R37, R38, y R39 se definen como sustituyentes arilo o heteroarilo, X es un halógeno, e Y es un carbono o un nitrógeno pueden adquirirse o prepararse usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte. Las piperazinas de la fórmula general (64) en donde R40, R41, R42, y R43 se definen como sustituyentes heterociclo y P es un grupo protector pueden adquirirse o prepararse usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte. Los arenes y heterociclos de la estructura general (63) pueden acoplarse con piperazinas de la fórmula general (64) por calentamiento se limpian juntos o en un solvente tal como dimetilformamida en la presencia de una base tal como carbonato de potasio para proporcionar piperazinas de la fórmula general (65) seguido por el grupo protector eliminado. Alternativamente, esta reacción puede conducirse con paladio u otros sistemas catalíticos de metal tal como tri s( d i ben ci I id en aceto n a )d i pal adió y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo en la presencia de una base tal como ter-butóxido de sodio en un solvente tal como tolueno. Los ejemplos que contienen un grupo funcional protegido pueden requerirse debido a los esquemas sintéticos y la reactividad de otros grupos sustituyentes los cuales podrían después eliminarse para proporcionar los compuestos deseados. Tales grupos protectores pueden eliminarse usando metodología conocida para aquellos expertos en el arte o como se describe en T. W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective Croups in Organic Synthesis" 3a ed. 1999, Wiley & Sons, Inc. Las piperazinas de la fórmula general (65) pueden convertirse en compuestos de la fórmula general I usando métodos descritos en la presente y por metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte.
Esquema 15 Los damantanos sustituidos de la fórmula general (70), en donde A2, A3, A4' R1, R2, R3, R4, R5, y R6 son como se definen en la fórmula (I) y R44 y R45 se definen independientemente como R7, -[C(R8R9]n-C(O)-R10, R15' y R16 como se definen en la fórmula (I), pueden prepararse como en el Esquema 15. Los adamantanoles sustituidos de la fórmula general (67), en donde A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 son como se definen en la fórmula (I), pueden adquirirse, prepararse usando procedimientos descritos en la presente, o hacerse por metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte. Los adamantanoles de la fórmula general (67) pueden convertirse en amidas de la fórmula general (68) con reactivos tal como acetonitrilo en la presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético. Las amidas de la fórmula general (68) pueden tratarse con otro ácido tal como ácido clorhídrico para proporcionar aminas de la fórmula general (69). Las aminas de la fórmula general (69) pueden someterse a variedad de reacción tal como acilación o sulfonilación con cloruro de acetilo o cloruro de metansulfonilo en la presencia de una base para proporcionar adamantanos sustituidos de la fórmula general (70). En algunos ejemplos, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, y/o R6 en los compuestos de la fórmula (70) pueden contener un grupo funcional sustituido con un grupo protector tal como carboxi protegido como un éster. Estos grupos protectores pueden eliminarse usando metodología conocida para aquellos expertos en el arte para proporcionar los compuestos de la fórmula general (70).
Esquema 16 Los adamantanos sustituidos de la fórmula general (72), en donde A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 son como se definen en la fórmula I y R46 y R47 son grupos alquilo, cicloalquilo, arilo o heterocíclico que pueden prepararse como en el Esquema 16. Esteres adamantano sustituidos de la fórmula general (71), en donde A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 son como se definen en la fórmula I pueden adquirirse, sintetizados como se describen en la presente, o preparados usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte. Los esteres de la fórmula general (71) pueden convertirse en alcoholes de la fórmula general (72) con reactivos tal como litio de metilo. En algunos ejemplos, A2, A3, A4, R3, R4, R5, y/o R6 en aminas de la fórmula (72) pueden contener un grupo funcional sustituido con un grupo protector tal como carboxi protegido como un éster. Estos grupos protectores pueden eliminarse usando metodología conocida para aquellos expertos en el arte para proporcionar alcoholes de adamantano de la fórmula general (72).
Esquema 17 Los adamantanos sustituidos de la fórmula general (75), en donde A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la fórmula (I), pueden prepararse como en el Esquema 17. Los aldehidos de la fórmula general (73), en donde A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 son como se definen en la fórmula (I) pueden prepararse por métodos descritos en la presente o usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte. Los aldehidos (73) pueden convertirse en nitrilos de la fórmula general (74) con reactivos tal como isocianuro de p-tolilsulfonilmetilo en solventes tal como dimetoxietano y etanol en la presencia de una base tal como ter-butóxido de potasio. Los nitrilos de la fórmula general (74) pueden tratarse con un ácido tal como ácido bromhídrico en un solvente tal como ácido acético para proporcionar ácidos de la fórmula general (75). En algunos ejemplos, A2, A3, A4, R3, R4, R5, y/o R6 en aminas de la fórmula (75) pueden contener un grupo funcional sustituido con un grupo protector tal como carboxi protegido como un éster. Estos grupos protectores pueden eliminarse usando metodología conocida para aquellos expertos en el arte para proporcionar ácidos de la fórmula general (75).
Los adamantanos sustituidos de la fórmula general (79), en donde A A¿ R' y R6 son como se definen en la fórmula (I), R48 y R50 se definen como sustituyentes heterociclo, y R51 es un grupo arilo o heteroarilo, pueden prepararse como en el Esquema 18. Los pirazoles de la fórmula general (76) en donde R48 y ,50 son sustituyentes heterociclo y R es un halógeno pueden adquirirse o prepararse usando metodología conocida para aquellos con experiencia en el arte. Los pirazoles de la fórmula general (76) pueden alquilatarse con un reactivo como 2-(triclorometil)-propan-2-ol en la presencia de una base tal como hidróxido de sodio en un solvente tal como acetona para proporcionar ácidos de la fórmula general (77). Los ácidos de la fórmula general (77) pueden acoplarse con adamantaminas como se describe en el Esquema 4 para proporcionar pirazoles de la fórmula general (78). Los pírazoles de la fórmula general (78) puede acoplarse con ácidos borónicos y reactivos relacionados tal como ácido 4-cianofenilborónico en la presencia de un catalizador tal como, pero no limitados a Pd(PPh3)2CI2 para proporcionar pirazoles de la fórmula general (79). En algunos ejemplos, A1, A2, A3, A4, R3, R4, R5, R6, R48, R50 y/o R51 en aminas de la fórmula (79) puede contener un grupo funcional sustituido con un grupo protector tal como carboxi protegido como un éster. Estos grupos protectores pueden eliminarse usando metodología conocida para aquellos expertos en el arte para proporcionar los compuestos de la fórmula general (79). Los compuestos y procesos de la presente invención podrían entenderse mejor para referencia en los siguientes Ejemplos, los cuales se pretenden como una ilustración de y no como limitación en el alcance de la invención. Además, todas las citas en la presente son incorporadas para referencia.
Los compuestos de la invención son nombrados por ACD/ChemSketch versión 5.01 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) o son nombres dados consistentes con nomenclatura ACD. Los isómeros del sistema de anillo de adamantano se nombraron de acuerdo a convenciones comunes. Dos sustituyentes alrededor de un anillo sencillo sin un sistema de anillo de adamantano son designados como son la configuración relativa de Z o E (por ejemplos véase C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 63: 2758-2760, 1998).
Eiemplo 1 N-f(Z)-5-Hidróx¡-2 -a damantill-2-(4-f5-(tri fluoro m eti I )p iríd i n-2- il1piperazin-1-il)(acetamida Eiemplo 1 A Ester 2-oxo-adamantan-5-ílico del ácido acético Se trató una solución de 5-hidroxi-2-adamantanona (2.6 g, 15.66 mmoles) en diclorometano (DCM) (50 mL) con dimetilaminopiridina (DHAP) (2.1 g, 17 mmoles) y anhidro acético (2.3 mL, 23 mmoles) y se agitó durante la noche a 50°C. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO ) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco cremoso.
Eiemplo 1 B Éster 2-amino-adamantan-5-ílico del ácido (E)- y (Z)-acético Una solución de 2-oxo-adamantan-5-ilésterdel ácido acético (3J24 g, 15 mmoles), del Ejemplo IA, y tamiz molecular 4Á (1g) en amonio metanólico (7N, 50 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió en un baño con hielo, se trató por goteo con borohidruro de sodio (2.27 g, 60 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se incorporó en DCM (50 mL), se acidificó con HCl al 1N en pH = 3 y las capas separadas. La capa acuosa se basificó con NaOH al 2N en pH = 12 y se extrajo tres veces con 4:1 tetrahidrofurano:diclorometano (THF:DCM). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO ) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
Eiemplo 1C Éster 2-(2-cloroacetilamino)-adamantan-5-ílico del ácido (E)- y (Z)- acético Una solución de éster 2-amino-adamantan-5-íl¡co del ácido (£)- y (Z)-acético (1.82 g, 8.69 mmoles), del Ejemplo 1B, en DCM (30 mL) y diisopropiletilamina (DIPEA) (1.74 mL, 10 mmoles) se enfrió en un baño con hielo y se trató con cloruro de cloroacetilo (0.76 mL, 9.57 mmoles). La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, se secó (MgSO4) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige oscuro.
Eiemplo ID N-f(Z)-5-Hidroxi-2-adamantin-2-(4-r5-(trif luorometil )piridin-2- ippiperazin-1-il)acetamida Una solución de éster 2-(2-cloroacetilamino)-adamantan-5-ílico del ácido (£)- y (Z)-acético (2.1 g, 7.3 mmoles), del Ejemplo IC, en MeOH (30 mL) y DIPEA (1.53 mL, 8.8 mmoles) se trató con 1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (2.04 g, 8.8 mmoles) y se agitó durante 6 horas a 70°C. Una solución acuosa de carbonato de potasio (K2CO3) (15 mL) se agregó a la reacción y se agitó durante la noche a 70°C. MeOH se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió con DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua, se secaron (MgSO ) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanco cremoso, el cual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 30-90% de acetona en hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.41 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 2.7, 9.1Hz, 1H,), 7.6 (s, 1H), 6.65 (d, J = 9.1Hz, 1H), 3.98 (d, J = 8.5Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.09 (s, 2H), 2.67 (s, 4H), 2.19-2.15 (m, 3H), 1.79-1.38 (m, 10H); MS(APCI + ) m/z 439 (M + H)J Eiemplo 2 N-[(E)-5-Hidroxi-2-adamant¡n-2-(4-f5-(trifluorometinpiridin-2- ¡npiperazin-1 -il) acetamida Purificación del filtrado concentrado del Ejemplo 1D por cromatografía en columna (gel de sílice, 30-90% de acetona en hexano) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.41 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 2J, 9.1Hz, 1H), 7.6 (s, 1H), 6.67 (d, J = 9.1Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.1Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.1 (s, 2H), 2.68 (s, 4H), 2.12-2.17 (in, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.36 (s, 1H); MS(APCI + ) m/z 439 (M + H) + .
Eiemplo 3 N-f (E1-5-H id roxi-2-adamantill-2-(4-[5-(tr¡f luorometil )pirid i n-2- illpiperazin-1-il)propanamida Eiemplo 3A éster 2-(2-bromo-propionilamino>-adamantan-5-ílico del ácido (E)- . (Z)-acético Una solución de éster 2-amino-adamantan-5-ílico del ácido (E)-y (Z)-acético (0.54 g, 2.58 mmoles), del Ejemplo 1B, en DCM (10 mL) y DIPEA (0.54 mL, 3.09 mmoles) se enfrió en un baño con hielo y se trató con cloruro de 2-bromopropionilo (0.26 mL, 2.6 mmoles). La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se eliminó DCM bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, se secaron (MgSO4) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige oscuro.
Eiemplo 3B N-1(E)-5-Hidroxi-2-adamantan1-2-4-r5-(trifluorometil)piridin-2- illpiperazin-1-¡l)propanam¡da Una solución de éster 2-(2-bromo-propionilamino}-adamantan-5-ílico del ácido (E)- y (Z)- acético (0.746 g, 2.17 mmoles), del Ejemplo 3A, en MeOH (10 mL) y DIPEA (0.416 mL, 2.39 mmoles) se trató con 1 -(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (0.552 g, 2.39 mmoles) y se agitó durante 6 horas a 70°C. Se agregó K2CO3 acuoso saturado (5 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante la noche a 70°C. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió por la adición de DCM. La capa acuosa se extrajo con adicional de DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua, se secaron (MgSO4) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanco cremoso, el cual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 30-90% de acetona en hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.41 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.03 (d, J = 8.5Hz, 1H), 3.69 (m, 4H), 3.15 (q, J = 7JHz, 1H), 2.63 (m, 4H), 2.15 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.36 (s, 1H), 1.28 (d, J = 7JHz, 3H); MS(APCI + ) m/z 453 (M + H) + .
Eiemplo 4 2-[(c¡s)-2.6-Dimet¡lmorfol¡n-4-ill-N-[(E)-5-hidroxi-2- adamantillpropanamida Eiemplo 4A (E)- v (Z)-5-Cloro-2-adamantamina Una solución de 5-cloro-2-adamantanona (4.8 g, 26 mmoles) y tamiz molecular 4Á (2 g) en amonio metanólico (7N, 50 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se enfrió en un baño con hielo, se trató con la adición por goteo de borohidruro de sodio (3.93 g, 104 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se incorporó en DCM (50 mL) y se acidificó con HCl 1N en pH = 3. Las capas se separaron y la capa acuosa se basificó con NaOH al 2N en pH = 12 y se extrajo tres veces con 4:1 THF:DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
Eiemplo 4B 2-Bromo-N-f(E)- y (Z)-5-cloro-adamantan-2-ill-propionamida Una solución de (E)- y (Z)-5-cloro-2-adamantamina (1 g, 5.38 mmoles), del Ejemplo 4A, en DCM (30 mL) y DIPEA (2.08 mL, 11.96 mmoles) se enfrió en un baño con hielo y se trató con cloruro de 2-bromopropionilo (0.65 mL, 6.46 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuosa saturado (2x), agua (2x), se secó (MgSO ) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido bronceado.
Eiemplo 4C 2-í(cis)-2.6-Dimetilmorfolin-4-ill-N-1(E)-5-hidroxi-2- adamantillpropanamida Una solución de 2-bromo-N-[(E)- y (Z)-5-cloro-adamantan-2-il]-propionamida (55 mg, 0J7 mmoles) del Ejemplo 4B en MeOH (1 mL) y DIPEA (OJ mL) se trató con cis-2, 6-dimetilmorfolina (23 mg, 0.2 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche a 70°C.
La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dioxano (0J mL) y hidróxido de potasio al 5N (0.4 mL) y se sometió a irradiación por microonda por 1 hora a 190°C. La mezcla se filtró a través de un cartucho de Celite y se lavó con 1:1 DMSO:MeOH (1.5 mL). El compuesto del título se aisló por HPLC de fase inversa (20-100% de acetonitrilo en 0.1% de TFA en agua) en una columna YMC ODS Guardpak como un aceite claro. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.65 (d, J = 8.3Hz, 1H); 4.0 (d, J = 8.6Hz, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.03 (q, J = 7.0Hz, 1H), 2.62 (t, J = 11.2Hz, 2H), 2.11 (m, 3H), 1.97-1.8 (m, 3H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.65-1.52 (m, 4H), 1.23 (d; J = 7.1Hz, 3H), 1.17 (dd, J = 5.8, 6.1Hz, 6H); MS(APCI + ) m/z 337 (M + H)J Eiemplo 5 N-[(Z)-5-Hidroxi-2-adamantil1-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 4C sustituyendo 4-hidroxipiperidina por cis-2, 6-dimetilmorfolina. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.75 (s, 1H), 3.9 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.15-1.93 (m, 10H), 1.75-1.6 (m, 8H), 1.23 (d, J = 6.8Hz, 3H); MS(APCI + ) m/z 323 (M + H) + .
Eiemplo 6 N-[(E)-5-Hidroxi-2-adamant¡n-2-(4-hidroxiniperidin-1-il)propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 4C sustituyendo 4-hidroxipiperidina por cis-2, 6-dimetilmorfolina. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.76 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.0 (d, J = 8.1Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.13 (q, J = 7.2Hz, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.44 (t, 12.2, 1H), 2.28 (t, J = 9.6Hz, 1H), 2.16-2.05 (m, 5H), 1.96-1.88 (m, 4H), 1.77-1.52 (m, 9H), 1.23 (d, J = 7.2Hz, 3H); MS(APCI + ) m/z 323 (M + H)+.
Ejemplo 7 2-Azepan-1-il-N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantinpropanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 4C sustituyendo hexametileneimina por cis-2, 6-dimetilmorfolina. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.84 (s, 1H), 3.99 (d, J = 8JHz, 1H), 3.35 (d, J = 5.9Hz, 1H), 2.71-2.65 (bd, 4H), 2.16-2.10 (m, 3H), 1.89 (d, J = 11.9Hz, 2H), 1.77-1.65 (m, 14H), 1.52 (d, J = 12.8Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.9Hz, 3H); MS(APCI + ) m/z 321 (M + H) + .
Eiemplo 8 Carbamato de (E)-4-f((4-í5-(Tr¡fluorometil)piridin-2-illpiperazin-1- il)aceti)amino1-1 -adamantilo Una solución de N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]-2-{4-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il)acetamida (44 mg, 0J mmoles) del Ejemplo 2 en DCM (1 mL) se trató con tricloroacetilisocianato (13 µL, 0J1 mmoles) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en MeOH (1 mL) seguido por la adición de carbonato de potasio saturado (3 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a 50°C. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se dividió con DCM y la capa acuosa se extrajo con DCM adicional. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua, se secaron (MgSO4) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.42 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 6.67 (d, J = 9.2Hz, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.12 (d, J = 5.8Hz, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.09 (s, 2H), 2.68 (s, 4H), 2.19-2.17 (m, 9H), 1.64-1.63 (m, 4H); MS(APCI + ) m/z 482 (M + H) + .
Eiemplo 9 Acetato de (E)-4-í((4-f5-(Trifluorometil)piridin-2-illpiperazin-1-il)- aceti)aminol-1 -adamantilo Una solución de N-[(E)-5-hídroxi-2-adamantil]-2-{4-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 -il}acetamida (44 mg, 0J mmoles) del Ejemplo 2 en DCM (0.5 m.L) y piridina (0.5 mL) se trató con cloruro de acetilo (11 µL, 0J5 mmoles), cantidad catalítica de DMAP y se agitó durante la noche a 50°C. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó (gel de sílice, 10-30% de acetona en hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.41 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 6.65 (d, J = 9.2Hz, 1H), 4.12 (d, J = 8.1Hz, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.09 (s, 2H), 2.68 (s, 4H), 2.21-2.14 (m, 7H), 1.98 (s, 3H), 1.64 (s, 2H), 1.26-1.22 (m, 4H); MS(APCI + ) m/z 481 (M + H) + .
Eiemplo 10 N-r(E)-5-(Acet¡lam¡no)-2-adamantin-2-(4-f5-(tr¡fluorometil)piridin-2- il1piperazin-1-il)acetamida Una solución de N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]-2-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}acetamida (44 mg, OJ mmoles) del Ejemplo 2 en TFA (0.5 mL) y acetonitrilo (OJ mL) se agitó durante la noche a 100°C. La mezcla se ajusto a pH - 10 con NaOH al 2N y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua (2x), se secó (MgSO ) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó (gel de sílice, 10-35% de acetona en hexano) para proporcionar el compuesto dej título como un sólido blanco. 1H NMI. (300 MHz, CDCI3) d 8.41 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 6.67 (d, J = 9Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.10 (d, J = 8.4Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.09 (s, 2H), 2.68 (s, 4H), 2.18-2.16 (d, 2H), 2.09 (d, 4H), 2.01 (d, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.69-1.63 (m, 5H); MS(APCI + ) m/z 480 (M + H) + .
Eiemplo 11 N-f(E)-5-Fluoro-2-adamantin-2-{4-r5-(tri fluoro metil )piridin-2- illpiperazin-ipacetamida Una solución de N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]-2-{4-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il)acetamida (66 mg, 0J5 mmoles) del Ejemplo 2 en DCM (0.5 mL) se enfrió a -78°C, se trató con (dietilamino)trifluoruro de azufre (RAST) (0.020 mL, 0J6 mmoles) y se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se extinguió con bicarbonato de sodio acuosa saturado (OJ mL), se filtró a través de un cartucho de Celite se purificó (gel de sílice, 10-15% de acetona en hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.42 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 6.68 (d, J = 9.2Hz, 1H), 4.09 (d, J = 8.5Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.09 (s, 2H), 2.69 (s, 4H), 2.27-2.22 (m, 3H), 2.06 ,(m, 2H), 1.94 (m, 4H), 1.58-1.54 (m, 4H); (APCI + ) m/z 441 (M + H) + .
Eiemplo 12 N-r(Z)-5-FI uoro-2-adamanti 11 -2 -(4- i 5-( trif luorometil )piridin-2- il1piperazin-1-il)acetam¡da Una solución de N-[(Z)-5-hidroxi-2-adamantil]-2-(4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 -il}acetamida (66 mg, 0.15 mmoles) del Ejemplo 1D en DCM (0.5 mL) se enfrió a -78°C, se trató con DAST (0.020 mL, 0J6 mmoles) y se calentó lentamente temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se extinguió por la adición de bicarbonato de sodio acuosa saturado (0J mL), se filtró a través de un cartucho de Celite se purificó (gel de sílice, 10-15% de acetona en hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.42 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 6.67 (d, J = 9.1Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.7 (s, 4H), 3.1 (s, 2H), 2.68 (s, 4H), 2.29-2.24 (m, 3H), 1.91-1.7 (m, 10H); MS(APCI + ) m/z 441 (M + H) + .
Eiemplo 13 N-(E)-5-Hidroxi-2-adamantanill-2-[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1 illpropanamida Eiemplo 13A (E)- y (Z)-5-hidroxi-2-adamantamina Una solución de 5-hidroxi-2-adamantanona (10 g, 60.161 mmoles) y tamiz molecular 4Á (5 g) en amonio metanólico (7N, 100 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió en un baño con hielo, se trató la adición por goteo de borohidruro de sodio (9J g, 240.64 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró y se eliminó MeOH bajo presión reducida. La mezcla se incorporó en DCM (100 mL), se acidificó con HCl al 1N en pH = 3 y las capas separadas. La capa acuosa se trató con solución NaOH 2N en pH = 12 y se extrajo tres veces con 4:1 THF:DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO ) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
Eiemplo 13B 2-Bromo-N-(E)- y (Z)-5-hidroxi-adamantan-2-¡H-prop¡onam¡da Una solución de (E)- y (Z)-5-hidroxi-2-adamantamina (1g, 5.98 mmoles) del Ejemplo 13A en DCM (30 mL) y DIPEA (2.08 mL, 11.96 mmoles) se enfrió en un baño con hielo y se trató con cloruro de 2-bromopropionilo (0.66 mL, 6.58 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y DCM se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua, se secó (MgSO ) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige oscuro. Los isómeros se separaron por cromatografía en columna (gel de sílice, 5-35% de acetona en hexano) para proveer 2-bromo-N-[(E)-5-hidroxi-adamantan-2-M]propionam¡da y 2-bromo-N-[(Z)-5-hidroxi-adamantan-2-il]propionamida.
Eiemplo 13C 1-(5-Metil-piridin-2-il)-piperazina Una solución de piperazina (215 mg, 2.5 mmoles), 2-bromo-5-metil-pirídina (172 mg, 1 mmoles) en dioxano (1 mL) y carbonato de potasio (276 mg, 2 mmoles) se sometió a irradiación por microonda por 60 minutos a 180°C. El dioxano se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre carbonato de potasio acuoso y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavó dos veces con agua, se secó (MgSO4) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó (gel de sílice, 0-10% metanol en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
Eiemplo 13D N-r(E)-5-Hidroxi-2-adamant¡p-2-[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1- illpropanamida Una solución de 2-bromo-N-[(E)-5-hidroxi-adamantan-2-il]-propionamida (36 mg, 0.12 mmoles) del Ejemplo 13B y 1-(5-metil-pirid¡n-2-il)-piperazina (21 mg, 0.12 mmoles) del Ejemplo 13C en MeOH (0.5 mL) y DIPEA (OJ mL) se agitó durante la noche a 70°C.
El MeOH se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó (gel de sílice, 10-40% de acetona en hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.06 (d, J = 5.3, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 4.02 (d, J = 8.2Hz, 1H), 3.56 (s, 4H), 3.12 (m, 1H), 2.68 (bd, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 3H), 1.91-1.88 (d, J = 11.5Hz, 2H), 1.76 (s, 4H), 1.66 (d, J = 12.5Hz, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.27 (m, 3H); MS(APCI + ) m/z 399 (M + H)+.
Eiemplo 14 N-í(E)-5-H id roxi-2-adamantill-2-metil-2-(4-r5-(tr¡f luorometil )pirid i n-2- illpiperazin-1-il)propanamida Eiemplo 14A Ester metílico del ácido 2-í4-(5-trifluoromet¡l-piridin-2-il)piperazin-1- ill-propiónico Una solución de 1 -(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (0.9 g, 3.9 mmoles) en MeOH (13 MP y DIPEA (1.5 mL) se trató con metiléster del ácido 2-bromo-propiónico (0.48 mL, 4.3 mmoles) y se agitó durante la noche a 70°C El MeOH se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó (gel de sílice, 10-40% de acetona en hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillento.
Eiemplo 14B Ester metílico del ácido 2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazin-1-ill-propiónico Una solución de éster metílico del ácido 2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperaz¡n-1 -il]-propiónico (1.23 g, 3.9 mmoles) del Ejemplo 14A en seco THF (3 mL) se agregó por goteo a una solución -65°C de 1.8 N diisopropilamina de litio (LDA) en seco THF (2.4 mL) y se agitó a esta temperatura por 1 hora. Se agregó yoduro de metilo (0.49 mL, 7.88 mmoles) y La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se extinguió con hielo/agua y se dividió con acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO4), se filtraron y el filtrado concentrado bajo presión reducida. El residuo se purificó (gel de sílice, 10-30% de acetona en hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillento.
Eiemplo 14C Ácido 2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-¡l)-piperazin-1-ill- propiónico Una solución de éster metílico del ácido 2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propiónico (1.05 g, 3.17 mmoles) del Ejemplo 14B en dioxano (10 mL) se trató con hidróxido de potasio al 5N (10 mL) y se agitó durante 4 horas a 60°C. El dioxano se eliminó bajo presión reducida, el residuo se neutralizó con HCl al 1N en pH = 7 y se extrajo tres veces con 4:1 THF:DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO ), se filtraron y el filtrado concentrado bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
Eiemplo 14D N-f (E1-5-H id roxi-2-adamantill-2-metil-2-(4-r5-(trif luorometil )pirid i n-2- ¡Hpiperazin-1-ippropanamida Una solución de ácido 2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-pirídin-2-i I )-p iperazi n- 1 -il]- propiónico (159 mg, 0.5 mmoles) del Ejemplo 14C en DCM (5 mL) y DIPEA (0.5 mL) se trató con hidrato de hidroxibenzotríazol (HOBt) (84 mg, 0.6 mmoles), 5-hidroxi-2-adamantamina (100 mg, 0.6 mmoles) del Ejemplo 13A y 15 minutos después con (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl (EDCI) (115 mg, 0.6 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente después que el DCM se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, agua, se secaron (MgSO ) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el producto sin purificar se purificó (gel de sílice, 10-40% de acetona en hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.41 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 6.66 (d, J = 9JHz, 1H), 4.0 (d, J = 7.8Hz, 1H), 3.66 (m, 4H), 2.64 (m, 4H), 2.23-2.1 (m, 3H), 1.9-1.63 (m, 10H), 1.25 (s, 6H); MS(APCI + ) m/z 467 (M + H) + .
Eiemplo 15 Ácido (E) -4-{2-metil-2-f4-(5-tri fl uorometil-piridin-2-il)-pipe razin-1 -iH- propionilamino)-adamantano-1 -carboxílico Eiemplo 15A 2-adamantanona-5-carboxilato de metilo Una solución de 5-hidroxi-2-adamantanona (2.0 g, 12.0 mmoles) en 99% de ácido fórmico (12 mL) se agregó por goteo con evolución de gas vigorosa durante 40 minutos a una solución de óleo al 30% rápidamente agitada (48 mL) se calentó a 60°C (W. J. le Noble, S. Srivastava, C. K. Cheung, J. Org. Chem. 48: 1099-1101, 1983). Al término de la adición, más 99% de ácido fórmico (12 mL) se agregó lentamente durante los siguientes 40 minutos. La mezcla se agitó otros 60 minutos a 60°C y luego se vertió lentamente en metanol se agitó vigorosamente (100 mL) se enfrió a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente a 23°C mientras se agitaba durante 2 horas y luego se concentró al vacío El residuo se vertió sobre hielo (30 g) y se agregó cloruro de metileno (100 mL) Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo dos veces más con cloruro de metileno (100 mL alícuotas) Las soluciones de cloruro de metileno combinado se concentraron in vacuo a 50 mL, se lavó con sal muera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 361 (s, 3H), 247-2 40 (bs, 2H), 2 17-1 96 (m, 9H), 1 93-1 82 (m, 2H), MS(DCI) m/z 209 (M + H)+ Ejemplo 15B (E)- y (Z)-4-adamantam?na-1-carbox?lato de metilo Una solución de 2-adamantanona-5-carbox?lato de metilo (20 g, 9 6 mmoles) del Ejemplo 15A y tamiz molecular 4Á (1 0 g) en amonio metanólico (7N, 17 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente La mezcla de reacción se enfrió en un baño con hielo, se trató por goteo con borohidruro de sodio (1 46 g, 384 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas La suspensión se filtró y MeOH se eliminó bajo presión reducida El residuo se incorporó en cloruro de metileno (200 mL) y se acidificó con 10% de acido cítrico El pH de la solución se ajusto a neutral con NaHCO3 saturado y luego se saturo con NaCI Las capas se separaron y el acuoso se extrajo dos veces más con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3.66 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 2.27-1.46 (m, 13H); MS(DCI) m/z 210 (M + H) + .
Eiemplo 15C (E)- y (Z)-4-f2-mTtil-2-f4-(5-trifluorometil-piriin-2-il)- pipera zin-1-il]'- propionilamino)-adamantan-1 -carboxilato de metilo A unos 0°C, se agregó una solución heterogénea de ácido 2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperaz¡n-1-il]-propión¡co (50 mg, 0J6 mmol) del Ejemplo 14C, (E)- y (Z)-4-adamantamina-1-carboxilato de metilo (33 mg, 0,16 mmol) del Ejemplo 15B, tetrahidrofurano (1.3 mL), y base Hunig (30 mg, 0.24 mmol) sólido HATU (60 mg, 0.16 mmol). La mezcla de reacción agitada se dejó calentar lentamente a 23°C como el baño con hielo descongelado durante la noche (16 horas). El análisis de LC/MS de la mezcla de reacción homogénea reveló consumo completo de Materiales de partida. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó con gel de sílice instantáneo (acetato de etilo/hexanos, 20-80% de gradiente) para dar el compuesto del título como una mezcla de isómeros estructurales E/Z. Se continuó como una mezcla E/Z ligeramente impura.
Eiemplo 15D Ácido (E)-4-(2-Metil-2-f4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pipe razin-1 -ill- propionilamino)-adamantan-1 -carboxílico Se agitó a 23°C una solución homogénea de (E)- y (Z)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-¡l]-propion¡l-amino}-adamantan-1 -carboxilato de metilo (19 mg, 0.037 mmol) del Ejemplo 15C y metanol (0.5 mL) se volvió turbio hasta la adición de 10% de NaOH acuoso (1 mL). Después de agitar durante 1 hora a 23°C, la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con NaHCO3 acuosa sat., y se extrajo tres veces con una solución de tetrahidrofuran/cloruro de metileno (4/1). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, filtrado, y se concentrado bajo presión reducida. Los isómeros E/Z se separaron por cromatografía radical con 2% de metanol en acetato de etilo/hexanos (4/1) como el eluyente para dar el compuesto del título. 1H NMR (500. MHz, DMSO-d6) d 8.41 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 2.5, 9Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.5Hz, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.66 (m, 4H), 2.54 (m, 4H), 1.95-1.70 (m, 11H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.13 (s, 6H); MS(DCI) m/z 495 (M + H) + .
Eiemplo 16- Ácido (E)-4-(p-f4-(5-Trifluorometil-pridin-2-il)-piperaz¡n-1-il ciclopropancarbonil)-amino)-adamantan-1 -carboxílico Eiemplo 16A ?/.?/-Bis-(2-hidroxi-etil)-2-n¡trobencensulfonamida Una solución de cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (10.5 g, 47.6 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (25 mL) se agregó por goteo con agitación a 0GC una solución de dietanolamina (5.00 g, 47.6 mmol) y trietilamína (4.92 g, 47.6 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (50 mL). La reacción se agitó tres horas a 0°C y luego durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con NaOH al 1N, NaHCO3 saturado, y salmuera, se secó sobre Na2SO , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase normal en una columna de gel de sílice pre-empacada Bíotage eluída con acetato de etilo para dar el compuesto del título. MS(ESI) m/z 291 (M + H) + Eiemplo 16B ?/??/-Bis-(2-tr¡fluorometansulfoniloxietil)-2-nitrobencensulfonamida Se agregó anhidro tríflico (13.6 g, 48.3 mmol) por goteo con agitación a 0°C una solución de ?/,?/-bis-(2-hidroxietil)-2-nitrobencensulfonamida (7.00 g, 24J mmoles) del Ejemplo 16A y 2,4,6-colidina (5.85 g, 48.3 mmol) en cloruro de metileno anhidro (50 mL) (J. A. Kozlowski, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 12: 791-794, 2002). La reacción se agitó dos horas a 0°C y luego durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyo con cloroformo, se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase normal en una columna de gel de sílice pre-empacada Biotage eluída con 3:1 hexano:acetato de etilo para dar el compuesto del título . MS(ESI) m/z 555 (M + H) + .
Eiemplo 16C 1-14-(2-nitrobencensulfonil)-piperazin-1-il1-ciclopropancarboxilato de metilo Una solución de ?/,?/-bis-(2-trifluorometansulfoniloxietil)-2-nitrobencensulfonamida (1.83 g, 3.30 mmoles) del Ejemplo 16B y 1-aminociclopropan-1 -carboxilato de metilo e HCl (0.50 g, 3.30 mmoles) en acetonitrilo anhidro (10 mL) se trató con carbonato de sodio (1.40 g, 13.2 mmoles) y se calentó durante la noche a 60°C (J. A. Kozlowski, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 12: 791-794, 2002). La reacción se diluyo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase normal en una columna de gel de sílice pre-empacada Biotage eluída con 3:1 hexano:acetato de etilo para dar el compuesto del título . MS(ESI) m/z 370 (M + H) + Eiemplo 16D 1-f4-(5 -trifluorometilpiridin-2-¡l)-piperaz¡n-1-¡n- ciclopropancarboxilato de metilo Una solución de 1 -[4-(2-nitrobencensulfonil)-piperazin-1 -il]-ciclopropancarboxilato de metilo (0.60 g, 1.63 mmoles) del Ejemplo 16C en dimetilformamída anhidro (5 mL) se trató con carbonato de potasio (0.67 g, 4.88 mmoles) y tiofenol (0.21 g, 1.95 mmol) y se agitó una hora a temperatura ambiente. Esta mezcla de reacción luego se trató con 2-bromo-5-trifluorometilpiridina (0.44 g, 1.95 mmol) y se calentó durante la noche a 80°C. La reacción se diluyo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase normal en una columna de gel de sílice pre-empacada Biotage eluída con 9:1 hexano:acetato de etilo para dar el compuesto del título. MS(ESI) m/z 330 (M + H) + .
Eiemplo 16E Ácido 1-f4-(5-Trifloqrometilpiridin-2-il)-piperazin-1-ill- ciclopropancarboxílico Una solución de 1-[4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]-ciclopropancarboxilato de metilo (0.32 g, 0.96 mmol) del Ejemplo 16D en tetrahidrofuran (5 mL) y metanol (2mL) se trató con hidróxido de sodio al 4N (2.40 mL, 9.60 mmoles) y se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se disolvió en agua. La solución se neutralizó con ácido fosfórico al 1N (pH 7) y se extrajo tres veces con cloroformo. Los extractos se secaron sobre Na2SO , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título sin purificación adicional. MS(ESI) m/z 316 (M + H) + .
Eiemplo 16F (E)- y (Z)-4-((1-f4-(5-trifluorometil-piridin-2-ip-piperazin-1-ill- ciclopropancarbonil)-amino)-adamantan-1 -carboxilato de metilo Una solución de ácido 1-[4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]-ciclopropancarboxílico (60 mg, 0.19 mmol) del Ejemplo 16E, (E)- y (Z)-4-adamantamin-1 -carboxilato de metilo (40 mg, 0J9 mmol) del Ejemplo 15B, y tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-IJO-?^?/.?/'.?/'Jetrametiluronio (TBTU) (92 mg, 0.29 mmol) en dimetilformamida (3 mL) se trató, después de agitar 5 minutos a temperatura ambiente, con ?/,?/-diisopropiletilamina (50 mg, 0.38 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyo con acetato de etilo, se lavó con agua, NaHCO3 saturado, y salmuera, se secó sobre Na2SO , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice eluída con 8:2 a 6:4 hexano:acetato de etilo para dar el compuesto del título . MS(ESI) m/z 507 (M + H) + .
Eiemplo 16G Ácido (E)-4-((1 -f4-(5-Triuoro metil-piridin-2-il)-piperaz¡n-1 -ill- ciclopropancarbonil)-am¡no)-adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16E iniciando con (E)- y (Z)-4-({1-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-c¡clopropancarbonil}-am¡no)-adamantan-1 -carboxílato de metilo del ejemplo 16F. Los isómeros E y Z se separaron por cromatografía instantánea en gel de sílice eluidos con 20:1 a 10:1 cloruro de metileno:metanol para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.41 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.5Hz, 1H ), 7.79 (dd, J = 2.5, 9Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.5Hz, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 11H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.96 (m, 2H); MS(ESI) m/z 493 (M + H) + .
Eiemplo 17 (E)-4-((1-f4-(5-Triuorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il1- ciclopropancarbon¡l)-amino)-adamantan-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 23 sustituyendo ácido (E)-4-({1-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-ciclopropancarbonil)-amino)-adamantan-1 -carboxílico del ejemplo 16G por ácido (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propionilamino}-adamantan-1 -carboxílico. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.47 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.5Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.5, 9Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.5Hz, 2H), 6.75 (bs, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.77 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.05-1.80 (m, 11H), 1.61 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.03 (m, 2H); MS(ESI) m/z 492 (M + H) + .
Eiemplo 18 (E)-4-(2-f4-(5-Triuorometil-p¡r¡din-2-il)-piperazin-1-¡n-butir¡lamino)- adamantan-1 -carboxamida Eiemplo 18A (E)- y (Z)-4-formilamino-adamantan-1 -carboxilato de metilo Una solución de (E)- y (Z)-4-adamantamina-1 -carboxilato de metilo (12.7 g, 60.2 mmoles) del Ejemplo 15B en metilformiato (60 mL) se trató con trietilamina (12.2 g, 120 mmol) y se calentó durante la noche a 50°C en un tubo a alta presión. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase normal en una columna de gel de sílice pre-empacada Biotage eluída con 7:3 acetato de etilo:hexano para dar el título del compuesto. MS(DCI) m/z 238 (M + H) + .
Eiemplo 18B (E)-4-isociano-adamantan-1 -carboxilato de metilo Se agregó -10°C a uan solución de (E)- y (Z)-4-formilamino-adamantan-1 -carboxilato de metilo (6.00 g, 25.3 mmoles) del Ejemplo 18A y trietilamina (12.8 g, 127 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (30 mL) se trató por goteo con oxicloruro fosforoso (5.82 g, 38.0 mmol) y la reacción se agitó una hora a -10°C y luego una hora a temperatura ambiente. La reacción se enfrió retrocediendo a 0°C y se extinguió con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica separada y la capa acuosa se extrajeron dos veces con cloruro de metileno. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. Los isómeros E y Z se separaron por cromatografía instantánea en gel de sílice eluído con cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título. MS(DCI) m/z 220 (M + H)\ Eiemplo 18C (E)-4-(2-í4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-p¡perazin-1-in-butirilamino)- adamantan-1 -carboxilato de metilo Una solución heterogénea de 1 -[5-trifluorometil)-2-piridiljpiperazina (106 mg, 0.46 mmol), propionaldehído (14 mg, 0.23 mmol), ácido acético (27 mg, 0.46 mmol), y secada tamiz molecular 4Á (25 mg) en metanol anhidro (2 mL) que se ha agitado a temperatura ambiente durante veite minutos se trató con (E)-4- ¡sociano-adamantan-1 -carboxilato de metilo (50 mg, 0.23 mmol) del Ejemplo 18B y se agitó dos horas a temperatura ambiente y durante la noche a 70°C. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice eluída con 7:3 a 1:1 hexano:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título . MS(ESI) m/z 509 (M + H)+.
Eiemplo 18D Ácido (E)-4-(2-f4-(5-Trifluorometl)il-pir¡din-2-il)-pperaz¡n-1-ill- butirilamino}-adamantan-1-parboxílico El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16E iniciando con (E)-4- [2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-butirilam¡no)-adamantan-1-carboxilato de metilo del Ejemplo 18C. MS(ESI) m/z 495 (M + H)+.
Eiemplo 18E (E)-4-{2-f4-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-ill butirilamino)- adamantan-1-carboxamida El compuesto del título se preparó usando el procedimiento detallado en el Ejemplo 23 sustituido ácido (E)-4-[2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-butirilamino}-adamantan-1-carboxílico del Ejemplo 18D por ácido (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-butirilamino}-adamantan-1-carboxílíco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.39 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 2.5, 9Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.5Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (d, J = 9.5Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3J2 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.95-1.70 (m, 11 H), 1.65 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 0.83 (m, 3H); MS(ESI) m/z 494 (M + H) + .
Eiemplo 19 (E)-4-(2-C¡cloprop¡l-2-f4-(5-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-ill- acetiamino)-adamantan-1 -carboxamida Eiemplo 19A Ácido (E)-4-|2-C¡cloprop¡l-2-f4-(5-tr?fluorometil-piridin-2-M)-p¡perazin- 1 -i ll-acetiamino)-adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en los Ejemplos 18 C-D sustituyendo ciclopropancarboxaldehído por propionaldehído.
Eiemplo 19B (E)-4-|2-Cicloprop¡l-2-f4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-p¡peraz¡n-1-iH- acetiamino)-adamantan-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 23 sustituyendo ácido (E)-4-{2-ciclopropil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-acetilamino}-adamantin-1 -carboxílico del ejemplo 19A por ácido (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propionilamino}-adamantin-1-carboxílico. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.39 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 2.5, 9Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.5Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9.5Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.22 (d, J = 9.5Hz, 1H), 1.95-1.70 (m, 11H), 1.43 (m, 2H), 0.99 (m, 1H), 0.60 (m, 1H), 0.41 (m, 1H), 0.27 (m, 2H); MS(ESI) m/z 506 (M + H) + .
Eiemplo 20 (E)-4-((1-f4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperaz¡n-1-¡n- ciclobutancarbonil}-amino)-adamantan-1 -carboxamida Eiemplo 20A Ácido (E)-4-(f1-f4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperaz¡n-1-ill- ciclobutancarbonil)-amino)-adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en los Ejemplos 18 C-D sustituyendo ciclobutanona por propionaldehído.
Eiemplo 20B (E)-4-((1-f4-(5-Trifluorometil-pir¡din-2-il)-piperazin-1-il1- ciclobutancarbonil)-amino)-adamantan-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en los Ejemplos 23 sustituyendo el ácido (E)-4-({1-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-ciclobutancarbonil}-amino)-adamantan-1-carboxílico por ácido (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propionilamino}-adamantan-1-carboxílico. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.41 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 2.5, 9Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.5Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.97 (d, J = 9.5Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 2.53 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 2J4 (m, 2H), 1.95-1.60 (m, 13H), 1.46 (m, 2H); MS(ESI) m/z 506 (M + H) + .
Eiemplo 21 ?/-/-(E)-5-Hidroximetil-adamantan-2-in-2-f4-(5-tr¡fluorometil-piridin-2- ¡p-piperazin-1-MI-isobutiramida Una solución de ácido (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-pir¡din-2-il)-p¡peraz¡n-1-¡l]-propion¡lamino}-adamantan-1 -carboxílico (494 mg, 1 mmoles) en THF (2 mL) se enfrió a 0°C y se trató con solución de borano al 1N en THF (2 mL). La reacción se agitó a reflujo durante 20 horas y se extinguió cuidadosamente con agua (4 mL) después de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con una solución de cloruro de tetrahidrofuran/metileno (4/1). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó con gel de sílice instantáneo (acetona/hexanos, gradiente 10-40%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.41 (s, 1H), 7.77 (d, J = 11.5Hz, 1H), 7.64 (d, J = 6.3Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.1Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.96 (bd, 1H), 3.66 (s, 4H), 3.25 (d, J = 5.4Hz, 2H), 2.65 (s, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.71-1.56 (m, 12H), 1.25 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 481 (M + H)+.
Eiemplo 22 ?/-f(E)-5 -Formil-adamantan-2-il1-2-f4-(5-trifluorometil-piridin-2-ip- piperazin-1-ip-isobutiramida Una solución de N-[(E)-hidroximetil-adamantan-2-il]-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-isobutiramida (400 mg, 0.83 mmoles) del Ejemplo 21 y tamiz molecular 4Á en DCE (3 mL) se trataron con 4-metilmorfolina-N-óxido (124 mg, 1.24 mmoles) y perrutenato de tetrapropilamonio (15 mg, 0.04 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se filtró y se lavó con DCM. El DCM se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Eiemplo 23 (E)-4-(2-Metil-2-í4-(5-trifluoro?netil-piridin-2-¡l)-p¡peraz¡n-1-ip- propionilamino)-adamantan-1 -carboxamida Una solución de ácido (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propionilamino}-adamantan-1 -carboxílico (100 mg, 0.21 mmoles) del Ejemplo 15 en DCM (2 mL) se trató con HOBt (33 mg, 0.22 mmoles) y EDC (46 mg, 0.24 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El exceso de amonio acuoso (35%) (2 mL) se agregó y la reacción se agitó durante 20 horas adicionales. Las capas se separaron y la solución acuosa se extrajo dos veces más con cloruro de metileno (2x2 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título sin purificar que se purificó sobre HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.47 (s, 1H), 7.83 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.5Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 3.86 (d, J = 7.9Hz, 1H), 3.71 (s, 4H), 2.59 (s, 4H), 1.98-1.90 (m, 7H), 1.81-1.77 (m, 4H), 1.58 (d, J = 12.9Hz, 2H), 1.18 (s, 6H), MS(ESI + ) m/z 494 (M + H) Eiemplo 24 Hidroxiamida del ácido (E)-4-(2-metil-2-r4-(5-trifluorometil-piridin-2- ?l)-p?peraz?n-1-?ll-prop?on?lam?no)-adamantan-1-carboxíl?co Una solución de ácido (E)-4-{2-met?l-2-[4-(5-tr?fluoromet?l-pirid?n-2-íl)-p?peraz?n-1-?l]-prop?on?lamino}-adamantan-1 -carboxílico (100 mg, 0.21 mmoles) del Ejemplo 15 en DCM (2 mL) se trató con HOBt (33 mg, 022 mmoles) y EDC (46 mg, 0 24 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora Se agregó el exceso de hidroxilamina acuosa (2 mL) y la reacción se agitó durante 20 horas adicionales. Las capas se separaron y la solución acuosa se extrajo dos veces más con cloruro de metileno (2x2 mL) Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título sin purificar que se purificó sobre HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) d 867 (s, 1H), 7 85 (d, J = 8 3Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.2Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9Hz, 1H), 4 3 (d, J = 8 3Hz, 1H), 3 74 (s, 4H), 2 57 (s, 4H), 2.29 (s, 4H), 2.18 (s, 2H), 2 11 (s, 2H), 1 97 (s, 1H), 1 86 (d, J = 13 5Hz, 2H)), 1 62 (d, J = 133Hz, 2H), 1 31 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 510 (M + H) + Eiemplo 25 Ácido (E)-4-{2-f4-(5-Trifluormetil-piridin-2-ip-piperazin-1 -ill- acetilamino)-adamantan-1 -carboxílico Eiemplo 25A 2-Cloro-?/-í(E)- y (Z)-5-hidroxi-adamantan-2-ill-acetamida Una solución de (E)- y (Z)-5-hidroxi-2-adamantamina (1.7 g, 10 mmoles) en DCM (33 mL) y DIPEA (1.47 g, 11.4 mmoles) se enfrió en un baño con hielo y se trató con cloruro de 2-cloroacetilo (0.88 mL, 11 mmoles). La mezcla se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente y el DCM se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H'CI saturado al 1N, agua, salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtró, y se concentró in vacuo. Los isómeros se separaron por cromatografía en columna (gel de sílice, 10-30% de acetona en hexano) para proveer 2-cloro-/V-[(E)-5-hidroxi-adamantan- 2-il]acetamida y 2-cloro-?/-[(Z)-5-hidroxi-adamantan-2-il]acetamida.
Eiemplo 25B (E)-4-(2-cloro-acetilamino)-adamantan-1-carboxilato de metilo Una solución de 2-cloro-?/-[(E)-5-hidroxi-adamantan-2- ¡l]acetamida (0.5 g, 2J mmol) del Ejemplo 25A en 99% de ácido fórmico (3 mL) se agregó por goteo mediante embudo de adición con evolución de gas vigorosa a una solución de óleo al 30% agitada rápidamente (13 mL) se calentó a 60°C (W. J. le Noble, S.
Srivastava, C. K. Cheung, J. Org. Chem. 48: 1099-1101, 1983). Al término de la adición, más 99% de ácido fórmico (3 mL) se agregó lentamente mediante embudo de adición. La mezcla se agitó otros 60 minutos a 60°C y luego se vertió lentamente en agua helada agitada vigorosamente. La mezcla se dejó calentar lentamente a 23°C, se filtró y se lavó con agua a pH neutro. El precipitado se seco en un horno al vacío, incorporando MeOH (3 mL) y se trató con cloruro de tionilo a 0°C (0.25 mL, 3.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se evaporó MeOH bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco cremoso.
Eiemplo 25C Ácido (E)-4-(2-f4-(5-Trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-ill- acetilaminol-1 -carboxílico Una solución de (E)-4-(2-cloro-acetilamino)-adamantan-1-carboxilato de metilo (0.075 g, 0.26 mmoles) del Ejemplo 25B, en MeOH (1.5 mL) y DIPEA (0.05 mL, 0.29 mmoles) se trató con 1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (0.091 g, 0.39 mmoles) y se agitó durante 2 horas a 80°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó sobre HPLC de fase inversa y se hidrolizó con HCl al 3N a 60°C durante 6 horas. El secado de la mezcla de reacción bajo presión reducida proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.48 (bs, 1H), 8.56 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.48 (bs, 1H), 7.92 (dd, J = 2.4, 9.0Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0Hz, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.21 (bs, 2H), 1.90 (m, 9H), 1.80 (m, 2H), 1.47 (m, 2H); MS(DCI + ) m/z 467 (M + H) + .
Eiemplo 26 Ácido (E)-4-[2-(3, 3-Difluoro-piperidin-1-il)-acetilam¡no1-adamantan-1- carboxílico Una solución de (E)-4-(2-cloro-acetilamino)-adamantan-1-carboxilato de metilo (0.075 g, 0.26 mmoles) del Ejemplo 25B, en MeOH (1.5 mL) y DIPEA (0.05 mL, 0.29 mmoles) se trató con clorhidrato de 3,3-difluoro-piperidina (0.062 g, 0.39 mmoles) y se agitó durante 2 horas a 80°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó sobre HPLC de fase inversa y se hidrolízó con HCl al 3N a 60°C durante 6 horas. El secado de la mezcla de reacción bajo presión reducida proporcionó la sal de clorhidrato del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.45 (m, 1H), 3.97 (bs, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.91 (m, 11H), 1.79 (m, 2H), 1.47 (m, 2H); MS(DCI + ) m/z 357 (M + H)+.
Eiemplo 27 Ácido (E)-4-.2-(2-Trifluorometil-pirrolidin-1-il)-acetilaminol- adamantan-1-carbox ílico Una solución de (E)-4-(2-cloro-acetilamino)-adamantan-1-carboxilato de metilo (0.075 g, 0.26 mmoles) del Ejemplo 25B, en MeOH (1.5 mL) y DIPEA (0.05 mL, 0.29 mmoles) se trató con 2-trifluorometilpirrolidina (0.055 g, 0.39 mmoles) y se agitó durante 2 horas a 80°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó sobre HPLC de fase inversa y se hidrolizó con HCl al 3N a 60°C durante 6 horas. El secado de la mezcla de reacción bajo presión reducida proporcionó la sal de clorhidrato del compuesto del título como un sólido blanco. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.72 (d, J = 7.8Hz, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.54 (d, J = 16.5Hz, 1H), 3.36 (d, J = 16.5Hz, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.82 (m, 14H), 1.48 (m, 2H); MS(DCI + ) m/z 375 (M + H)+.
Eiemplo 28 (E)-4-(2-[4-(5-Trifluorometil-p¡ridin-2-il)-piperazin-1-ill-acetilamino)- adamantan-1 -carboxamida Una solución de Ácido (E)-4-(2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-acetilamino}-adamantan-1-carboxílico (100 mg, 0.21 mmoles) del Ejemplo 25C en DCM (2 mL) se trató con HOBt (32 mg, 0.21 mmoles) y EDC (46 mg, 0.24 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Exceso de amonio acuoso (35%) (2 mL) se agregó y la reacción se agitó durante 20 horas adicionales. Las capas se separaron y la solución acuosa se extrajo dos veces más con cloruro de metileno (2x2 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título sin purificar que se purificó sobre HPLC de fase inversa para dar-el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) d 8.64 (s, 1H), 7. 9 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.2Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.2Hz, 1H), 4.39 (d, J = 8.3Hz, 1H), 3.72 (t, J = 4.9Hz, 4H), 3.25 (s, 2H), 2.62 (t, J = 4.9Hz, 4H), 2.26 (m, 4H), 2.17 (s, 4H), 1.96 (m, 3H), 1.6 (d J = 12.6Hz, 2H); MS(ESI + ) m/z 466 (M + H) + .
Eiemplo 29 (E)-4-f2-(2-Trifluorometil-p¡rrolidin-1-il)-acetilamino1-adamantan-1- carboxamida Una solución de ácido (E)-4-[2-(2-trifluorometil-pirrolidin-1-il)-acet¡lamino]-adamantan-1 -carboxílico (74 mg, 0.2 mmoles) del Ejemplo 27 en DCM (2 mL) se trató con HOBt (33 mg, 0.22 mmoles) y EDC (46 mg, 0.24 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El exceso de amonio acuoso (35%) (2 mL) se agregó y la reacción se agitó durante 20 horas adicionales. Las capas se separaron y la solución acuosa se extrajo dos veces más con cloruro de metileno (2x2 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título sin purificar el cual se purificó sobre HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.6 (d, J = 6.4Hz, 1H), 5.57-5.2 (bd, 2H), 4.05 (d, J = 8.1Hz, 1H), 3.56 (d, J = 17Hz, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.58 (q, J = 7.4Hz, 1H), 2.08-1.90 (m, 13H), 1.77 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); MS(ESI + ) m/z 374 (M + H)\ Eiemplo 30 (E)-4-[2-83,3-Difluoro-piperidin-1-il)acetaminol-adamantan-1- carboxamida Una solución de ácido (E)-4-[2-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-acetilam¡no]-adamantan-1 -carboxílico (71 mg, 0.2 mmoles) del Ejemplo 26 en DCM (2 mL) se trató con HOBt (33 mg, 0.22 mmoles) y EDC (46 mg, 0.24 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El exceso de amonio acuoso (35%) (2 mL) se agregó y la reacción se agitó durante 20 horas adicionales. Las capas se separaron y la solución acuosa se extrajo dos veces más con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título sin purificar el cual se purificó sobre HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.74 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.54-5.18 (bd, 2H), 4.06 (d, J = 8.5Hz, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.78 (t, J = 11.2Hz, 2H), 2.62 (bs, 2H), 2.08-1.80 (m, 15H), 1.6 (m, 2H); MS(ESI + ) m/z 356 (M + H)+.
Eiemplo 31 (E)-4-r2-(3-Fluoropirrolidin-1-il)-propionilamino1-adamantan-1 carboxamida Eiemplo 31A Ácido (E)-4-(2-Bromo-propionilamino)-adamantan-1 -carboxílico Una solución de 2-bromo-?/-[(E)-5-hidroxi-adamantan-2-il]- propionamida del Ejemplo 13B (4.0 g, 13.25 mmol) en 99% de ácido fórmico (13 mL) se agregó por goteo con evolución de gas vigorosa durante 40 minutos a una solución de óleo al 30% agitada rápidamente (40 mL) se calentó a 60°C (W. J. le Noble, S. Srivastava, C. K. Cheung, J. Org. Chem. 48: 1099-1101, 1983). Al término de la adición, más 99% de ácido fórmico (13 mL) se agregó lentamente durante los siguientes 40 minutos. La mezcla se agitó otros 60 minutos a 60°C y luego se vertió lentamente en agua helada agitada vigorosamente (100 mL) se enfrió a 0°C. La mezcla se dejó calentar lentamente a 23°C mientras se agitaba, se filtró y se lavó con agua a pH neutro (1L). El precipitado se secó en un horno al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
Eiemplo 31 B (E)-4-(2-Bromo-prop¡onilamino)-adamantan-1-carboxamida Una solución de ácido (E)-4-(2-bromo-propionilamino)-adamantan-1 -carboxílico (330 mg, 1 mmol) del Ejemplo 31A en DCM (5 mL) se trató con HOBt (168 mg, 1.1 mmoles) y EDC (230 mg, 1.2 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El exceso de amonio acuoso (35%) (5 mL) se agregó y la reacción se agitó durante 2 horas adicionales. Las capas se separaron y la solución acuosa se extrajo dos veces más con cloruro de metileno (2x5 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se incorporó en MeOH y formó un precipitado blanco que se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
Eiemplo 31C (E)-4 f2-(3-Fluoropirrol¡din-1-il)-propionilamino1-adamantan-1- carboxamida Una solución de (E)-4-(2-bromo-propionilamino)-adamantan-1-carboxamida (33 mg, OJ mmol) del Ejemplo 31B y el clorhidrato de (3ft)-3-fluoropirrolidina (15 mg, 0J2 mmol) en MeOH (0.5 mL) y DIPEA (OJ mL) se agitó durante la noche a 70°C. El MeOH se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de 2 diaestereómeros. H NMR (400 MHz, Py-d ) d 7.7 (dos d, 1H), 5.2-5.08 (bd, 2H), 4.32 (m, IH), 3.56 (s, 4H), 3.29-2.95 (m, 2H), 2.6-2.5 (m, 2H), 2.25-2.0 (m, 10H), J.95 (m, 3H), 1.37 (dos d, 3H), 1.4 (t, 2H); MS(ESI + ) m/z 338 (M + H)\ Ejemplo 32 (E)-4-[2-(3,3-Difluoropiperidin-1-il)- ropionilaminol-adamantan-1- carboxamida Una solución de (E)-4-(2-bromo-propionilamino)-adamantan-1-carboxamida (33 mg, 0J mmoles) y el clorhidrato de 3,3-difluoropiperidina (19 mg, 0J2 mmol) del Ejemplo 31B en MeOH (0.5 mL) y DIPEA (0J mL) se agitó durante la noche a 70°C. El MeOH se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) d 7.92 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 4.32 (d, J = 7.7Hz, 1H), 3.42 (q, J = 7Hz, 1H), 2.92 (q, J = 10.7Hz, 1H), 2.78 (q, J =11.6Hz, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.27-2.10 (m, 8H), 1.98-1.88 (m, 5H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.32 (d, 3H); MS(ESI + ) m/z 370 (M + H)+.
Eiemplo 33 (E)-4-f2-(2-Trifluorometilpirrolidin-1-il)-propionilaminol-adamantan-1- carboxamida Una solución de (E)-4-(2-bromo-propionilamino)-adamantan-1-carboxamida (33 mg, 0J mmol) del Ejemplo 31B y clorhidrato de 2-trifluorometilpirrolidina (21 mg, 0J2 mmol) en MeOH (0.5 mL) y DIPEA (0J mL) se agitó durante la noche a 70°C. El MeOH se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de 4 diaestereómeros. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) d 7.81 (d, 1H), 4.32 (dos d, 1H), 3.8 (dos m, 2H), 3. 2 (dos m, 1H), 2.7 (dos m, 1H), 2.48-1.5 (m, 17H), 1.47 (dos d, 3H); MS(ESI + ) m/z 388 (M + H)\ Eiemplo 34 Ácido (E)-4-{2-f4-(5-Clo ro -piridin-2-il)-p¡perazin-1 -ill-2-metil- propionilamino)-adamantan-1 -carboxílico Eiemplo 34A 2-Bromo- -r(£)- v (Z)-5-hidroxi-adamantan-2-il1-2-metil-propionamida Una solución de (E)- y (Z)-5-hidroxi-2-adamantamina (8.7 g, 52 mmol) del Ejemplo 13A en DCM (150 mL) y DIPEA (25 mL) se enfrió en un baño con hielo y se trató con bromuro de 2-bromoisobutirilo (7.2 mL, 58 mmol) en DCM (25 mL). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y el DCM se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua, se secó (MgSO4) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige oscuro. Los isómeros se separaron por cromatografía en columna (gel de sílice, 5-35% de acetona en hexano) para proveer 2-bromo-?/-[(E)-5-hidroxi-adamantan-2-il]-2-metil-propionamida y 2-bromo-?/-[(Z)-5-hidroxi-adamantan-2-il]-2-metil-prop¡onamida.
Eiemplo 34B (E)-4-(2-bromo-2-metil-propionilamino)-adamantan-1 -carboxilato de metilo Una solución de 2-bromo-?/-[(E)-5-hidroxi-adamantan-2-il]-2-metil-propionamida (7.84 g, 24.8 mmol) del Ejemplo 34A en 99% de ácido fórmico (25 mL) se agregó por goteo con evolución de gas vigorosa durante 40 minutos a una solución de óleo al 30% agitada rápidamente (75 mL) se calentó a 60°C (W. J. le Noble, S. Srivastava, C. K. Cheung, J. Org. Chem. 48: 1099-1101, 1983). Al término de la adición, más 99% de ácido fórmico (25 mL) se agregó lentamente durante los siguientes 40 minutos. La mezcla se agitó otros 60 minutos a 60°C y luego se vertió lentamente en agua helada agitada vigorosamente (300 mL) se enfrió a 0°C. La mezcla se dejó calentar lentamente a 23°C, se filtró y se lavó con agua a pH neutro (1L). El precipitado se secó en un horno al vacío, incorporando MeOH y se trató con cloruro de tionilo a 0°C (2 mL, 28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se evaporó MeOH bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco cremoso.
Eiemplo 34C Ácido (E) -4-12 [4-(5-Clo ro-piridin-2-il)-pipe razin-1-¡n-2-m etil- propionilamino)-adamantan-1 -carboxílico Una suspensión de dos fases de (E)-4-(2-bromo-2-metil-propionilamino)-adamantan-1 -carboxilato de metilo (36 mg, 0J mmol) del Ejemplo 34B, 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina (20 mg, 0.11 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (3 mg, 0.01 mmol) en DCM (0.2 mL) y 50% de NaOH (0.2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después que la mezcla de reacción se diluyó con agua y DCM y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (2x2 mL), se secó (MgSO4) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar metiléster del compuesto del título sin purificar que se purificó sobre HPLC de fase inversa y se hidrolizó con HCl al 3N a 60°C durante 6 horas. El secado de la mezcla de reacción bajo presión reducida proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) d 8.38 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.8 (d, J = 9Hz, 1H), 4.31 (d, J = 8JHz, 1H), 3.64 (s, 4H), 2.59 (s, 4H), 2.25 (m, 4H), 2.17 (s, 2H), 2.11 (s, 2H),- 1.96 (s, 1H), 1.87 (d, J = 14.4Hz, 2H), 1.62 (d, J = 12.8Hz, 2H), 1.31 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 461 (M + H) + .
Eiemplo 35 Ácido (E)-4J2-metil-2-(1.2.4.5-tetrahidro-benzo.dlazepin-3-in- ropionilaminol-adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 34C sustituyendo 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepina por 1 -(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) d 7.85 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.24 (m, 4H), 4.33 (d, J = 7.5Hz, 1H), 2.9 (m, 4H), 2.56 (s, 4H), 2.32 (q, J = 14Hz, 4H), 2.22 (s, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.88 (d, J = 12.8Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.65 (d, J = 13.4Hz, 2H), 1.28 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 411 (M + H) + .
Eiemplo 36 Ácido (E)-4-f2-metil-2-(4-m-tolil-f1, 4jdiazepan-1 -il)-pro pionilaminol- adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 34C sustituyendo 1-m-tolil-[1 ,4]diazepano por 1 -(5-cloro-2-piridil)piperazina1 H NMR (400 MHz, Py-d5) d 7.27 (t, J = 7.7Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.69 (d, J = 6.4Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.6Hz, 1H), 4.3 (d, J = 7.3Hz, 1H), 3.54 (t, J = 8Hz, 2H), 2.8 (s, 1H), 2. 5 (s, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.25 (m, 5H), 2J6 (m, 5H), 1.93 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.4Hz, 2H); MS(ESI + ) m/z 454 (M + H)J Eiemplo 37 Ácido (E)-4-í2-metil-2-(4-fen¡l-piper¡din-1-il)-prop¡onilamino]- adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del procedimiento detallado en el Ejemplo 34C sustituyendo 4-fenil-piperídina por 1 -(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) d 7.96 (d, J = 8JHz, 1H), 7,41 (m, 4H), 7.29 (m, 1H), 4.3 (d, J = 8JHz, 1H), 2.93 (d, J = 11.6Hz, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.31-2J2 (m, 10H), 1.90 (m, 5H), 1.77 (m, 2H), 1.6 (d, J = 12.8Hz, 2H), 1.35 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 425 (M + H)+.
Eiemplo 38 Ácido (E)-4-(2-r4-(4-cloro-fenil)-piperidin-1-ill-2-metil- propionilamino)-adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 34C sustituyendo 4-(4-cloro-fenil)-piperid ina por 1 -(5-cloro-2-piridil)piperazina. H NMR (400 MHz, Py-d5) d 7.92 (d, J = 8JHz, 1H), 7,42 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.7Hz, 2H), 4.3 (d, J = 8.1Hz, 1H), 2.93 (d, J = 11.6Hz, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.31-2J2 (m, 10H), 1.90 (m, 5H), 1.77 (m, 2H), 1.6 (d, J = 13JHz, 2H), 1.35 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 459 (M + H) + .
Ejemplo 39 (E)-4-í2J5-(6-Cloro-piridin-3-M)-hexahidro-pirrol.3.4-clpirrol-2-il.-2- metil-propionilamino)-adamantan-1 -carboxamida Eiemplo 39A Ácido (E)-4{2-r5-(6-Clo ro-piridin-3-¡l)-hexahi ro -pirro loT3 , 4- cl pirro I-2- ¡ll-2-metil-propion¡lamino)-adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 34C sustituyendo 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina.
Eiemplo 39B ( E)-4-(2-(5-(6-Cloro-pirid i n-3-il)-hexa hidro- pirrol or3,4-clp i rrol-2-ill-2- metil-propion¡lamino)-adamantan-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 23 sustituyendo ácido (E)-4-(2-[5-(6-cloro-piridin-3-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]p¡rrol-2-il]-2-metil-propionilamino}-adamantan-1 -carboxílico por ácido (E)-4-(2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propionilamino}-adamantan-1-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) d 7.98 (d, J = 3.1Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8JHz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.23 (d, J = 8.1Hz, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.59 (m, 4H), 2.16 (m, 4H), 2.01 (s, 4H), 1.6 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.31 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 486 (M + H) + .
Eiemplo 40 (E)-4-(2-r4-(5-Fluoro-piridin-3-¡n-p ,41diazepan-1-ill-2-metil- propionilamino)-adamantan-1 -carboxamida Examle 40A Ácido (E)-4-(2-r4-(5-Fluoro-piridin-3-il)-p ,4ldiazepan-1 - ill -2-met i I- propionilam¡no)-adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 34C sustituyendo 1-(5-fluoro-piridin-3-il)-[1,4]diazepan por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina.
Eiemplo 40B (E)-4-{2-r4-(5-Fluoro-piridin-3-il)-f1.41diazepan-1-il1-2-metil- propionilamino)-adamantan-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 23 sustituyendo ácido (E)-4-{2-[4-(5-fluoro-p¡rid¡n-3-íl)-[1,4]d¡azepan-1-M]-2-metil-propionilamino}-adamantan-1 -carboxílico por ácido (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propionilamino}-adamantan-1-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) d 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8Hz, 1H), 7.0 (d, J = 8Hz, 1H), 4.25 (d, J = 8.1Hz, 1H), 3.5 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.23 (m, 4H), 2.14 (s, 2H), 2.06 (s, 2H), 1.9 (s, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.66 (d, J = 12.8Hz, 2H), 1.55 (d, J = 12.8Hz, 2H), 1.29 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 458 (M+H)J Eiemplo 41 (E)-4J2-metil-2-(3-piridin-3-¡l-3,9-diaza-biciclo.4.2.l¡non-9-il)- propionilaminol-adamantan-1 -carboxamida Eiemplo 41A Ácido ( 1-4í2-meti l-2-O-piri di n-3-M-3.9-d iaza-biciclo(4.2. Hnon-9-i lloro pionilaminol-adamantan-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 34C sustituyendo 3-pi ridi n-3-il-3,9-diaza-biciclo[4.2J]nonano por 1 -(5-cloro-2-piridil)piperazina.
Eiemplo 41 B (E)-4-r2-Metil-2-(3-p¡ridin-3-il-3.9-diaza-biciclo K.2. llnon-9-il)- propionilaminol-adamantan-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 23 sustituyendo el ácido (E)-4-[2-metil-2-(3-piridin-3-il-3,9-diaza-biciclo[4.2.1]non-9-il)-propionilamino]-adamantan-1 -carboxílíco por ácido (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propionilamino}-adamantan-1-carboxílico. H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.84 (s, 1H), 3.99 (d, J = 8JHz, 1H), 3.35 (d, J = 5.9Hz, 1H), 2.71-2.65 (bd, 4H), 2.16-2.10 (m, 3H), 1.89 d, J = 11.9Hz, 2H), 1.77-1.65 (m, 14H), 1.52 (d, J = 12.8Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.9Hz, 3H); MS(ESI + ) m/z 466 (M + H) + .
Eiemplo 42 (E)-4-f2-Metil-2-(2-trifluorometil-pirrolidin-1-il)-propionilaminol- adamantan- 1 -carboxamida Eiemplo 42A Ácido (E)-4J2-Metil-2-(2-trifluorometil-pirrolidin-1-il)-propionilaminol- adamantan- 1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 34C sustituyendo 2-trifluorometilpirrolidina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina.
Eiemplo 42B (£)-4-[2-Metil-2-(2-trifluoromet¡l-pirrolidin-1-il)-propionilam¡no1 adamantin-1 -carboxia mida El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 23 sustituyendo ácido (E)-4-[2-metil-2-(2-trifluorometil-p¡rrolidin-1-il)-propionilamino]-adamantan-1 -carboxílico por ácido (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propionilamino}-adamantan-1 -carboxílico. H NMR (400 MHz, Py-d5) d 7.43 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.54 (bs, 1H), 5J8 (bs, 1H), 3.99 (d, J = 8JHz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.05-1.9 (m, 12H), 1.77 (d, J = 13.1Hz, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.35 (s, 3H); 1.21 (s, 3H); MS(ESI + ) m/z 402 (M + H) + .
Eiemplo 43 (E)-4-[2-(3,3-Difluoro-piperidin-1-ip-2-metil-propionilaminol- adamantan-1 -carboxamida Ejemplo 43A Ácido (E)-4-r2-(3.3-Difluoro-piperidin-1-il)-2-metil-propionilamino1- adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 34C sustituyendo 3,3-difluoropiperidina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina.
Eiemplo 43B (E)-4-f2-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-2-metil-prop¡onilamino1- adamantan-1-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 23 sustituyendo ácido (E)-4-[2-(3,3-difluoro-piper¡din-1-il)-2-metil-prop¡onilamino]-adamantan-1-carboxílico por ácido (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-propionilamino}-adamantan-1 -carboxílico. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) d 7.71 (s, 1H), 5.55 (bs, 1H), 5.22 (bs, 1H), 3.96 (d, J = 8JHz, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.05-1.9 (m, 11H), 1.8 (m, 4H), 1.6 (d, j =13JHz, 2H), 1.23 (s, 6H); MS (ESI + ) m/z 384 (M + H) + .
Eiemplo 44 (E)-4-f2-(3-Fluoro-pirrolidin-1-ip-2-metil-propionilamino1-adamantan- 1 -carboxamida Ejemplo 44A Ácido (E)-4-(2-Bromo-2-metil-propionilamino)-adamanta-1 -carboxílico Una solución de 2-bromo-?/-[(E)-5-hidroxi-adamantan-2-¡l]-2-metil-propionamida (7.84 g, 24.8 mmoles) del Ejemplo 34A en 99% de ácido fórmico (25 mL) se agregó por goteo con evolución de gas vigorosa durante 40 minutos a una solución de óleo al 30% agitada rápidamente (75 mL) se calentó a 60°C (W. j. le Noble, S. Srivastava, C. K. Cheung, J. Org. Chem. 48: 1099-1101, 1983). Al término de la adición, más 99% de ácido fórmico (25 mL) se agregó lentamente durante los siguientes 40 minutos. La mezcla se agitó otros 60 minutos a 60°C y luego se vertió lentamente en agua helada agitada vigorosamente (300 mL) se enfrió a 0°C. La mezcla se dejó calentar lentamente a 23°C, se filtró y se lavó con agua a pH neutro (1L). El precipitado se secó en un horno al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
Eiemplo 44B (E)-4-(2-Bromo-2-metil-propionilamino-adamantan-1 -carboxamida Una solución de (1.72 g, 5 mmoles) en ácido (E)-4-(2-bromo-2-metil-propionilamino}-adamantan-1-carboxílico del Ejemplo 44A en DCM (15 mL) se trató con HOBt (841 mg, 1.1 mmoles) y EDC (1.15 g, 6 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó exceso de amonio acuoso (35%) (15 mL) y la reacción se agitó durante 2 horas adicionales. Las capas se separaron y la solución acuosa se extrajo dos veces más con cloruro de metileno (2x15 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se incorporó en MeOH y formó un precipitado blanco que se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
Eiemplo 44C (E)-4-r2-(3-Fluoro-pirrolidin-1-il)-2-metil-propionilamino1-adamantan- 1 -carboxamida Una suspensión de dos fases de (E)-4-(2-bromo-2-metil-propionilamino}-adamantan-1-carboxamida (35 mg, OJ mmol) del Ejemplo 44B, (3ft)-3-fluoropirrolidina (14 mg, 0.11 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (3 mg, 0.01 mmol) en DCM (0.2 mL) y 50% de NaOH (0.2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas.
Después que la mezcla de reacción se diluyó con agua y DCM y las capas separadas. La capa orgánica se lavó con agua (2x2 mL), se secó (MgSO ) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Py-d5) d 7.91 (d, J = 7.7Hz, 1H), 5.19-5.06 (bd, 1H), 4.29 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.39 (q, J = 7.6Hz,, 1H), 2.27-2.01 (m, 7H), 1.96-1.85 (m, 6H), 1.53 (m, 3H), 1.35 (d, 6H); MS(ESI + ) m/z 352 (M + H) + .
Eiemplo 45 (E)-4-f2-[4-(5-Trifuorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-in-acetilamino)- adamantan-1 -carboxamida Una solución de (E)-4-(2-bromo-propionilamino}-adamantan-1-carboxamida (0.075 g, 0.23 mmol) del Ejemplo 31B en McOH (1.0 mL) y DIPEA (0.044 mL, 0.25 mmol) se trató con 1 -(5-trif luoro meti I-piridin-2-il)-piperazina (0.058 g, 0.25 mmol) y se agitó durante 48 horas a 70°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó sobre HPLC de fase inversa y el secado de la mezcla de reacción bajo presión reducida proporcionó la sal TFA del compuesto del título como un sólido blanco. H NMR (400 MHz, Py-d5) d 8.66 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.8, 9.2Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.33 (q, J = 6.8Hz, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 2.16 (m, 5H), 1.94 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.8Hz, 3H); MS(DCI + ) m/z 480 (M + H) + .
Eiemplo 46 3,4-dimetoxi-bencilamida del ácido (E)-4-[2-(3,3-Difluoro-piperidin- 1-¡l)-2-metil-propionilamino1-adamantan-1 -carboxílico Una solución del Ejemplo 43A (35.0 mg, 0.09mmol) en DMA (5 mL) se trató con TBTU (O-(Benzotrialzol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrafluoroborato de tetrametiluronio) (43.3 mg, 0J35 mmol), 3,4-dimetoxi-bencilamida (18.0 mg, 0J08 mmol) y DIEA (Etil-diisopropil-amina) (0.033 ml, 0J8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por fase inversa -HPLC para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.12 (s, 6H) 1.49-1.58 (m, 2H) 1.64-1.74 (m, 4H) 1.77-1.84 (m, 2H) 1.84-2.00 (m, 9H) 2.43-2.49 (m, 2H) 2.69 (m, 2H) 3.72 (s, 3H) 3.73 (s, 3H) 3.79 (m, 1H) 4.19 (d, J = 5.83Hz, 2H) 6.72 (dd, J = 7.98Hz, 1.53Hz, 1H) 6.81 (d, J = 1.53Hz, 1H) 6.87 (d, J = 7.98Hz, 1H) 7.59 (d, J = 7.98Hz, 1H) 7.94 (t, J = 5.83Hz, 1H); MS(ESI + ) m/z 534 (M + H)\ Eiemplo 47 Ácido (E)-4-r(f4-r2-(3.3-Difluoro-piperidin-1-il)-2-metil- prop¡onilamino1-adamantan-1-carbonil)-amino)-metill-benzoico Una solución del Ejemplo 43A (71.0 mg, OJdmmol) en DMF (8 mL) se trató con TBTU (O-(Benzotrialzol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrafluoroborato de tetrametiluronio) (77 mg, 0.27 mmol), 4-metiléster del ácido aminometil-benzoico (36.0 mg, 0.216 mmol) y DMA (Etil-diisopropil-amina) (0.066 ml, 0.36 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego DCM (15 mL) y H2O (5 mL) se agregó a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2SO y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por fase inversa -HPLC para proporcionar polvo blanco con MS(ESI + ) m/z 532. El polvo blanco se disolvió en THF (2 mL) H2O (2 mL) y se agregó LiOH (24 mg, 1 mmol) a la solución THF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego DCM (15 mL) y H2O (5 mL) se agregó a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por fase inversa -HPLC para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.12 (s, 6H) 1.50-1.59 (m, J12.79Hz, 2H) 1.63-1.74 (m, 4H) 1.82 (d, J = 2.18Hz, 2H) 1.85-1.97 (m, 9H) 2.44-2.49 (m, 2H) 2.69 (t, J = 11.07Hz, 2H) 3.78 (d, J = 7.49Hz, 1H) 4.30 (d, J = 5.93Hz, 2H) 7.26 (d, J8.11Hz, 2H) 7.59 (d, J = 8.HHz, 1H) 7.85 (d, J = 8.11Hz, 2H) 8.07 (t, J = 5.93Hz, 1H); MS(ESI + ) m/z 518 (M + H)*.
Ejemplo 48 (furan-2-ilmetip-amida del ácido (E)-4-f2-(3,3-Difluoro-piperidin-1 -il)- 2-metil-propionilaminol-adamantan-1 -carboxílico Una solución del Ejemplo 43A (35.0 mg, 0.09mmol) en DMF (5 mL) se trató con TBTU (O-(Benzotrialzol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrafluoroborato de tetrametiluronio) (43.3 mg, 0.135 mmol), furfurilamina (10.5 mg, 0J08 mmol) y DIEA (Etil-diisopropil-amina) (0.033 ml, 0.18 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por fase inversa -HPLC para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.85-1.01 (s, 6H) 1.40-1.55 (m, 2H) 1.55-1.79 (m, 19H)2.24-2.34(m,2H)3.50-3.58 (m, 1H) 6.93-7.01 (m, 3H) 7.07 (t, J = 7.67Hz, 2H) 7.26 (t, J = 5.52Hz, 1H) 7.37 (d, J = 7.98Hz, 1H); MS(ESI + ) m/z 464 (M + H)+.
Eiemplo 49 (t¡azol-5-¡lmetil)-amida del ácido (E)-4-r2-(3,3-Difluoro-piperidin-1-il)- 2-metil-propionilam¡no1-adamantan-1 -carboxílico Una solución del Ejemplo 43A (35.0 mg, 0.09mmol) en DMA (5 mL) se trató con TBTU (O-(Benzotrialzol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrafluoroborato de tetrametiluronio) (43.3 mg, 0J35 mmol), tiazol-5-il-metilamina (12.0 mg, 0J08 mmol) y DIEA (Etil-diisopropil-amina) (0.033 ml, 0J8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por fase inversa-HPLC para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.12 (s, 6H) 1.48-1.59 (m, 2H) 1.64-1.76 (m, 4H) 1.80-1.85 (m, 2H) 1.86-2.00 (m, 9H) 2.44-2.49 (m, 2H) 2.69 (t, J = 11.51Hz, 2H) 3.78 (d, J = 7.67Hz, 1H) 4.39 (d, J = 6.14Hz, 2H) 7.26 (s, 1H) 7.59 (d, J = 7.67Hz, 1H) 8.03 (t, J = 6J4Hz, 1H) 9.01-9.05 (m, 1H); MS(ESI + ) m/z 481(M + H) + .
Eiemplo 50 2-metoxi-bencilamida del ácido (E)-4-[2-(3,3-Difluoro-piperidin-1-íl)- 2-metil-propionilaminol-adamantan-1 -carboxílico Una solución del Ejemplo 43A (35.0 mg, 0.09mmol) en DMA (5 mL) se trató con TBTU (O-(Benzotrialzol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrafluoroborato de tetrametiluronio) (43.3 mg, 0J35 mmol), 2-metoxi-bencilamina (15.0 mg, 0J08 mmol) y DIEA (Etil-diisopropil-amina) (0.033 ml, 0.18 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por fase inversa -HPLC para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.10-1.15 (m, 6H) 1.51-1.99(m, 17H) 2.44-2.49 (m,2H) 2.64-2.74 (m, 2H) 3.58-3.60 (m, 1H) 3.80 (s, 3H) 4.22 (d, J = 5.83Hz, 2H) 6.86-6.93 (m, 1H) 6.94-6.98 (m, 1H) 7.02-7.07 (m, 1H) 7.17-7.24 (m, 1H) 7.57-7.63 (m, 1H) 7.79-7.85 (m, 1H); MS(ESI + ) m/z 504 (M + H)\ Eiemplo 51 (E)-4-(2-Met¡l-2-fenilamino-propionilamino)-adamantan-1- carboxamida Se preparó ácido (E)-4-(2-Metil-2-fenilamino-propionilamino}-adamantan-1-carboxílico (MS(ESI + ) m/z 357 (M + H) + ) de acuerdo al método del Ejemplo 34 sustituyendo anilina por 1 -(5-cloro-2-piridil) piperazina. Una solución de Ácido (E)-4-(2-metil-2-fenilamino-propionilamino}-adamantan-1-carboxílico (23.6 mg, 0.07 mmol) en DCM (1 mL) se trató con HOBt (10 mg, 0.073mmol) y EDC (15.4 mg, 0.08 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
Exceso de acuoso (30%) amoníaco (1 mL) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por fase inversa -HPLC para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.24-1.34 (m, 2H) 1.37 (s, 6H) 1.38-.1.48 (m, 2H) 1.59-1.89 (m, 9H) 3.78 (d, J = 7.80Hz, 1H) 5.81 (s, 1H) 6.53 (d, 2H) 6.60 (m, 1H) 6.69 (s, 1H) 6.95 (s, 1H) 7.03 -7.13 (m, 2H) 7.26 (d, 1H); MS(ESI + ) m/z 356 (M + H) + .
Eiemplo 52 (E)-4-r2-Metil-2-(3-piridin-3-il-3.9-diaza-biciclor4.2.nnon-9-in- propionilaminol-adamantan-1 -carboxamida Eiemplo 52A Ácido (E)-4J2-Metil-2J3-pipdin-3-p-3.9-diaza-biciclo.4.2.pnon-9Jn- propionilamino)-adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método detallado en el Ejemplo 34C sustituyendo 3-piridin-3-il-3,9-diaza-biciclo[4.2.1]nonano por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina.
Eiemplo 52B (E)-4J2-Metil-2-0-piridin-3-M-3.9-d¡aza-biciclo.4.2.Hnon-9-il)- propionilaminol-adamantan-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método detallado en el Ejemplo 23 sustituyendo ácido (£)-4-[2-metil-2-(3-piridin-3-il-3,9-diaza-biciclo[42J]non-9-il)-propionilamino]-adamantan-1 -carboxílico por ácido (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-p¡r¡d¡n-2-¡l)-piperaz¡n-1-¡l]-prop¡on¡lamino}-adamantan-1-carboxílico. H NMR (400 MHz, Py-d5) d 8.56 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8J8 (d, J = 3Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7J8 (m, 2H), 4.31 (d, J = 7.7Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.1 (d, J = 13.5Hz, 1H), 2.29-2.04 (m, 12H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.4 (m, 1H), 1.31 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 466 (M + H) + .
Eiemplo 53 Ácido (E)-4-F2-Metil-2-f5-( 3-trif luorometil-f eni l)-M.51d ¡azocan- 1-ill- propionilamino)-adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método detallado en el Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(3-trifluorometil-fenil)- [1 ,5]diazocan por 1 -(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) d 7.42 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.6Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.55 (s, 4H), 2.53 (s, 4H), 2.26 (m, 4H), 2.16 (s, 4H), 1.94 (m, 2H), 1.76 (s, 5H), 1.58 (m, 2H), 1.33 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 522 (M + H) + .
Eiemplo 54 (E)-4-(2-r7-(5-Bromo-p¡rid¡n-2-in-3.7-d¡aza-biciclor3.3.Hnon-3-ill-2- metil-propionilamino)-adamantan-1 -carboxamida Eiemplo 54A Ácido (E)-4-(2-f7-(5-Bromo-piridin-2-il)-3.7-diaza-bicicloí3.3.Hnon-3- ¡p-2-metil- ro ionilam¡no)-adamantan-1 -carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método detallado en el Ejemplo 34C sustituyendo 3-(5-bromo-piridin-2-il)- 3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano por.
Eiemplo 54B (E)-4J2J7J5-Bromo-piridin-2-H)-3.7-diaza-biciclo,3.3.pnon-3-m-2- met¡l-propionilam¡no)-adamantin-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método detallado en el Ejemplo 23 sustituyendo Ácido (E)-4-(2-[7-(5-bromo-piridin-2-il)-3,7-diaza-biciclo[3.3J)non-3-il]-2-metil-propionilamino}-adamantan-1-carboxílico por ácido (E)-4-(2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-píridin-2-il)-piperazin-1-il]-propionilamino}-adamantan-1 -carboxílico. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) d 8.48 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.14 (d, J = 4.1Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.2Hz, 1H), 4.03 (d, J = 6JHz, 1H), 3.8 (d, J = 12.6Hz, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.75 (d, J = 11Hz, 2H), 2.32-2.14 (m, 9H), 2.04-2.0 (m, 4H), 1.69 (s, 1H), 1.5-1.39 (m, 3H), 1.20 (s, 6H), 1.15 (d, J = 12.6Hz, 2H); MS(ESI + ) m/z 545 (M + H) + .
Eiemplo 56 ?/2-¡2-(4-Clorofenil)etill-N1-r(E)-5-hidroxi-2-adamantillalaninamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 13D sustituyendo 2-(4-cloro-fenil)-etilamina por 1-(5-metil-piridin-2-il)-piperazina. H NMR (500 MHz, Py-d5) d 8.42 (d, J = 6.39Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 4.36-4.25 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.34-3.15 (m, 2H), 3.13-2.92 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.17-2.02 (m, 3H), 2.01-1.95 (m, 5H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.61 (d, J = 6.84Hz, 3H), 1.50-1.43 (m, 2H); MS(ESI) m/z 377 (M + H) + .
Eiemplo 57 2-(4-Benc¡lp¡peridin-1-il)-N-f(E)-5-h¡droxi-2-adamantinpropanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 13D sustituyendo 4-bencil-piperidina por 1-(5-metil-piridin-2-il)-piperazina. 1H NMR. (500 MHz, Py-d5) d 8.45 (m, 1H), 7.36 (dd, j = 7.5, 7.5Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.87 (bs, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.51 (d, J = 6.5Hz, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.98 (m, 6H), 1.65 (m, 3H), 1.54 (bs, 1H), 1.51 (bs, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.5Hz, 3H); MS(ESI) m/z 397 (M + H)\ Eiemplo 58 N-r(E)5-H¡droxi-2-adamant¡n-2-(6.7.9.10-tetrah¡dro-8H-M.31d ioxolo- f4,5-ql[3]benzazepin-8-il)propanamida Eiemplo 58A (4-Hidroximeti-1,3-benzodioxol-5-il)metanol Una solución de 1.0 M complejo de boran-tetrahidrofurano (200 mL, 200 mmoles) a 0°C se trató por goteo sobre 30 minutos con ácido 5-formil-benzo[1 ,3]dioxol-4-carboxílico (10 g, 51.5 mmoles) (F. E. Ziegler, K W. Fowler, J. Org. Chem. 41: 1564-1566, 1976). Siguiendo la adición final, la mezcla se agitó una hora a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C, se extinguió con agua, y se concentró bajo presión reducida para eliminar el tetrahidrofuran. El residuo acuoso se acidificó con HCl acuoso al 3N, y el producto se extrajo con cloroformo. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título. MS(DCI) m/z 182 (M + H) + .
Eiemplo 58B 4.5-Bis(clorometil)-1,3-benzodioxol Se agregó a 0°C una solución de (4-hidroximeti-1 ,3-benzodioxol-5-il)metanol (8.55 g, 47.0 mmoles) del Ejemplo 58A en cloruro de metileno anhidro (50 mL) se trató por goteo con cloruro de tionilo (17 mL, 235 mmoles). La mezcla se agitó una hora a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título. MS(DCI) m/z 218 (M + H)*.
Eiemplo 58C (5-Cianometil-1,3-benzodioxol-4-il)aceto nitrilo Se trató por goteo a 0°C una suspensión de cianuro de sodio (7.4 g, 150 mmoles) en dimetiisulfóxido anhidro (80 mL) con 4,5-bis(clorometil)-1 ,3-benzodíoxol (10.2 g, 47.0 mmoles) del Ejemplo 58B. La mezcla se agitó dos horas a temperatura ambiente. Se agregó hielo a la mezcla, y los sólidos que se formaron se filtraron y se lavaron con agua. Los sólidos se disolvieron en cloroformo, y la solución se lavó con NaOH acuoso diluido, se secaron sobre Na2SO , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase normal en una columna de gel de sílice pre-empacada Biotage eluída con 7:3 hexano:acetato de etilo para dar el compuesto del título. MS(DCI) m/z 201 (M + H)*.
Eiemplo 58D 7.8.9 JO-Tetrah id ro-6H-p,31dioxolor4.5-qir31 benzazepina (5-CianometM-1 ,3-benzodioxol-4-il)acetonitrilo (6.00 g, 30.0 mmoles) del Ejemplo 58C se ciclizó reductivamente con Raney- Nickel (1.21 g) bajo una atmósfera de de hidrógeno y alta presión (1100 p.s.i.) en un 10% de amoníaco en solución de etanol (121 mL) a 100°C durante una hora. La mezcla se enfrió, y el catalizador se filtró y se lavó con etanol caliente. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC de fase normal en una columna de gel de sílice pre-empacada Biotage eluída con 7:3 cloruro de metileno:metanol para dar el compuesto del título. MS(DCI) m/z 192 (M + H) + Eiemplo 58E N-r(E)-5-Hidroxi-2-adamantill-2-(6.7,9J0-tetrah¡dro-6H-p,31- dioxolo[4,5-ql[31benzazepin-8-il)propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 13D sustituyendo 7,8,9,10-tetrahidro-6H-[1 ,3]dioxolo[4, 5-g][3]benzazepina del ejemplo 58D por 1 -(5-metil-piridin-2-il)-piperazina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.75 (d, J = 8Hz, 1H), 6.60 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.39 (q, J = 6.76Hz, 1H), 2.80 (m, 4H), 2.65-2.50 (m, 4H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.80-1.55 (m, 8H), 1.40 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.86Hz, 3H); MS(ESI) m/z 413 (M + H) + .
Eiemplo 59 N -f(E)-5-H id roxi-2-adam anti ll-2-(4-pirid i n-2-i I piperazin- 1-i I)- propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 13D sustituyendo 1-piridin-2-il-piperazina por 1 -(5-metil-piridin-2-il)-piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 8.40 (ddd, J = 0.89, 2.00, 4.85Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.99Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 2.03, 7.10, 8.58Hz, 1H), 6.81 (dt, J = 0.80, 8.63Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 0.83, 4.85, 7.09Hz, 1H), 5.81-6.00 (bs, 1H), 4.30-4.35 (m, 1H), 3.62-3.75 (m, 4H), 3.30 (q, J = 6.98Hz, 1H), 2.66-2.72 (m, 2H), 2.56-2.62 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.08-2.13 (m, 3H), 1.96-2.02 (m, 4H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.98Hz, 3H); MS(ESI) m/z 385 (M + H)*.
Eiemplo 60 2-f4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-il1-N-f(E)-5-hidroxi-2-adamantill- propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 13D sustituyendo 1 -(4-fluoro-fenil)-piperazina por 1-(5-metil-piridin-2-il)-piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.86 (d, J = 7.93Hz, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 6.98-7.02 (m, 2H), 4.29-4.38 (m, 1H), 3.32 (q, J = 6.97Hz, 1H), 3.11-3.25 (m, 4H), 2.71-2.81 (m, 2H), 2.59-2.69 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 3H), 1.96-2.03 (m, 4H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.97Hz, 3H); MS(ESI) m/z 402 (M + H)*.
Eiemplo 61 N-r(E)-5-Hidrox¡-2-adamantill-2-í4-(4-metoxifen¡l)piperazin-1-in- propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 13D sustituyendo 1 -(4-metoxi-fenil)-piperazina por 1-(5-metil-piridin-2-il)-piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.89 (d, J = 7.97Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 4H), 5.89-5.92 (bs, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.32 (q, J = 6.97Hz, 1H), 3.12-3.25 (m, 4H), 2.72-2.82 (m, 2H), 2.60-2.71 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 3H), 1.97-2.02 (m, 4H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.97Hz, 3H); MS(ESI) m/z 414 (M + H)*.
Eiemplo 62 2-[4-(5-Cianopiridin-2-il)piperazin-1-¡n-N-r(E)-5-hidroxi-2- adamantillpropanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 13D sustituyendo 6-piperazin-1 -il-nicotinonitrilo por 1-(5-metil-piridin-2-il)-piperaz¡na. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) S 8.64 (dd, J = 0.72, 2.35Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.86Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.38, 8.99Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 0.82, 9.05Hz, 1H), 4.28-4.37 (m, 1H), 3.65-3.82 (m, 4H), 3.35 (q, J = 6.96Hz, 1H), 2.63-2.73 (m, 2H), 2.55-2.60 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 3H), 1.96-2.04 (m, 4H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.95Hz, 3H); MS(ESI) m/z 410 (M + H)*.
Eiemplo 63 2-r4-(2-Furoil)piperazin-1-ip-N-.(E)-5-hidroxi-2-adamantiH- propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 13D sustituyendo furan-2-il-piperazin-1 -il-metanono por 1-(5-metil-piridin-2-il)-piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.84 (d, J = 7.86Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 0.87, 1.75Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 0.83, 3.39Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1.72, 3.43Hz, 1H), 5.70-6.05 (bs, 1H), 4.30-4.37 (m, 1H), 3.79-3.94 (m, 4H), 3.32 (q, J = 6.97Hz, 1H), 2.55-2.67 (m, 2H), 2.49-2.55 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.09-2.14 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 4H), 1.92-1.98 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.50-1.58 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.94Hz, 3H); MS(ESI) m/z 402 (M + H)*.
Eiemplo 64 2-(1,3-Dihidro-2H-¡soindol-2-il)-NJ(E)-5-hidroxi-2-adamantiM- propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 13D sustituyendo 2 , 3-d i idro- 1 H-isoindol por 1 -(5-meti I-piridin-2-il)-piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.62 (d, J = 7.64Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 4H), 4.32-4.40 (m, 1H), 4.09-4.13 (m, 2H), 4.00-4.04 (m, 2H), 3.51 (q, J = 6.82Hz, 1H), 2.23-2.28 (m, 2H), 2.08-2.12 (m, 2H), 1.98 (q, J = 2.94Hz, 1H), 1.95-1.97 (m, 2H), 1.93-1.95 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.78Hz, 3H), 1.39-1.45 (m, 2H); MS(ESI) m/z 341 (M + H)*.
Eiemplo 65 N-r(E)-5-Hidroxi-2-adamant¡n-2-l4-f4-(trif luorometil )fen i llpiperazin-1- illpropanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 13D sustituyendo 1 -(4-trifluorometil-fenil)-piperazina por 1-(5-metil-piridin-2-M)-piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.87 (d, J = 7.88Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.57Hz, 2H), 4.29-4.39 (m, 1H), 3.29-3.40 (m, 5H), 2.71-2.77 (m, 2H), 2.62-2.68 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.11-2.14 (m, 3H), 1.95-2.06 (m, 4H), 1.80-1.92 ( , 2H), 1.53-1.58 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.97Hz, 3H); MS(ESI) m/z 452 (M + H)*.
Eiemplo 66 y Eiemplo 67 (2S)-N-r(£)-5-H id roxi-2-adamant¡n-2-f 4-f 5-(tr¡f luorometil )pirid i n-2- illpiperazin-1-il)propanamida y (2/?)-N-r(£)-5-Hidroxi-2-adamantill-2- (4-r5-(trifluorometil)piridin-2-illpiperazin-1-il)propanamida Los dos enantiómeros del Ejemplo 3, ?/-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]-2-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il)-propanamida, se separaron por cromatografía quiral (Columna de tecnología Quiral Chiralcel OD; fse móvil locrática, 12% de etanol en hexanos, 1.0 mL/minutos, tiempo de ejecución 10 minutos; 254 nm y 210 nm detección UV; tiempos de retención: 6.8 minutos y 8.3 minutos). La información espectral es idéntica como con el material racémico anterior. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.41 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.03 (d, J = 8.5Hz, 1H), 3.69 (m, 4H), 3.15 (q, J = 7JHz, 1H), 2.63 (m, 4H), 2.15 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.36 (s, 1H), 1.28 (d, J = 7.1Hz, 3H); MS(APCI + ) m/z 453 (M + H)*.
Eiemplo 68 2-r3-(4-Clorofenoxi)azetid¡n-1-ill-N-r(E)-5-h¡droxi-2-adamantill- propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 13D sustituyendo 3-(4-cloro-fenoxi)-azetidina por 1-(5-metil-piridin-2-il)-piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.37-7.42 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 5.88-5.89 (bs, 1H), 4.24-4.32 (m, 1H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.32 (dd, J = 5.20, 7.79Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 5.25, 7.83Hz, 1H), 3.18 (q, J = 6.76Hz, 1H), 2.19-2.29 (m, 2H), 2.06-2.13 (m, 2H), 2.02-2.05 (m, 1H), 1.94-2.00 (m, 4H), 1.80-1.88 (m, 2H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.78Hz, 3H); MS(ESI) m/z 405 (M + H)*.
Eiemplo 69 2J4-(2-Fluorofenoxi)piperidin-1-iH-N-r(E)-5-hidroxi-2-adamantiH- propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 13D sustituyendo 4-(2-fluoro-fenoxi)-piperidina por 1-(5-metil-piridin-2-il)-piperazina. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.25 (d, J = 7.04Hz, 3H), 1.55-1.58 (m, 1H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 4H), 1.82-1.97 (m, 5H), 1.98-2.14 (m, 4H), 2.14-2.23 (m, 2H), 2.29- 2.40 (m, 1H), 2.48 (ddd, J = 11.72, 9.01, 2.90Hz, 1H), 2.77-2.90 (m, 2H), 3.12 (q, J = 7.01Hz, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.24-4.34 (m, 1H), 6.89-7.13 (m, 4H), 7.73 (d, J = 8.31Hz, 1H); MS(APCI + ) m/z 417 (M + H)*.
Eiemplo 70 2-[3-(2-Fluorofenoxi)p¡peridin-1-il1-N-r(E)-5-hidrox¡-2-adamant¡ll- propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 13D sustituyendo 3-(2-fluoro-fenoxi)-piperídina por 1-(5-metil-piridin-2-il)-piperazina. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1.20-1.30 (m, 4H), 1.45-1.48 (m, 2.5H), 1.65-1.67 (m, 1.5H), 1.68-1.73 (m, 5H), 1.80-1.90 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.48 (m, 0.5H), 2.6 (m, 1H), 2.7 (m, 0.5H), 2.8 (m, 1H), 3.09-3.17 (m, 0.5H), 3.25 (m, 0.5H), 3.65-3.70 (m, 0.5H), 3.87-3.90 (m, 0.5H), 3.95 (m, 1H), 4.00-4.04 (m, 0.5H), 4.28-4.34 (m, 0.5H), 6.87-7.09 (m, 4H), 7.83 (m, 1H); MS(APCI + ) m/z 417 (M + H)*.
Ejemplo 71 2-r3-(3-Fluorofenoxi)pirrolidin-1-ill-N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantin- propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 13D sustituyendo 3-(3-fluorofenoxi)-pirrolidina por 1-(5-metil-pirid¡n-2-il)-piperazina. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1.29-1.35 (m, 4H), 1.55-1.58 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 6H), 1.87 (m, 2H), 2.07 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.40 (m, 0.5H), 2.6 (m, 1.5H), 2.90 (m, 1H), 2.97 (m, 0.5H), 3.05 (m, 0.5H), 3.13 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 6.5-6.63 (m, 2H) 6.64 (m, 0.5H), 6.77 (m, 0.5H), 6.95 (m, 0.5H), 7.21 (m, 0.5H), 7.39 (m, 0.5H), 7.51 (m, 0.5H); MS(APCI + ) m/z 403 (M + H)*.
Eiemplo 72 ?/2-r2-(3.4-Diclorofeninetin-?/1-f(E)-5-hidroxi-2-adamantill-N2- metilalanjnamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 13D sustituyendo [2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-metil-amina por 1-(5-metil-piridín-2-il)-piperazina. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.35 (d, J = 8J2Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 2.05, 8J6Hz, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 3.16-3.29 (m, 1H), 2.71-2.84 (m, 4H), 2.24-2.26 (m, 3H), 2.04-2.12 (m, 1H), 1.96-2.02 (m, 1H), 1.91-1.96 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 2H), 1.69-1.75 (m, 4H), 1.37-1.49 (m, 4H), 1.27-1.34 (m, 1H), 1.17-1.24 (m, 3H); MS(APCI + ) m/z 426 (M + H)*.
Eiemplo 73 ?/2-(2-(4-Clorofenil)-1-metiletip-?/1-r(E)-5-hidroxi-2-adamantill-?/2- metilalaninamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 13D sustituyendo [2-(4-cloro-fenil)-1 -metil-etilj-metil-amina por 1-(5-metil-piridin-2-il)-piperazina. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.4 (d, 0.5H), 7.24 (d, 2H), 7.15 (d, 0.5H), 7.11 (m, 2H), 3.88 (t, 1H), 3.32 (m, 0.5H), 3.26 (m, 0.5H), 3.18 (m, 0.5H), 3.12 (m, 0.5H), 2.84 (m, 0.5H), 2.75 (m, 0.5H), 2.65 (m, 0.5H), 2.6 (m, 0.5H), 2.2 (d, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.88-1.94 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.68-1.73 (m, 4H), 1.36-1.41 (m, 3H), 1.33-1.32 (m, 1.5H), 1.29 (m, 1H), 1.21-1.26 (m, 2.5H), 1.02-1.07 (dd, 3H); MS(APCI + ) m/z 405 (M + H)*.
Eiemplo 74 2-( 5-Cloro-2.3-d i hidro- 1 H-indol- 1-il )-N-f(E)-5-h id roxi-2-adamanti II- propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 13D sustituyendo 5-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol por 1-(5-metil-piridin-2-il)-piperazina. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.08-7.09 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 2.17, 8.30Hz, 1H), 6.90-6.99 (m, 1H), 6.35 (d, J = 8.32Hz, 1H), 4.00-4.05 (m, 1H), 3.87 (q, J = 7.09Hz, 1H), 3.37-3.51 (m, 2H), 2.99 (t, J = 8.15Hz, 2H), 2.02-2.11 (m, 3H), 1.84-1.90 (m, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H), 1.71-1.72 (m, 2H), 1.44-1.48 (m, 2H), 1.40-1.43 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.09Hz, 3H); MS(APCI + ) m/z 375 (M + H)*.
Eiemplo 75 2J4-(6-Cloropiridin-3-H)pÍperazin-1-M)-N-r(E)-5-hidroxi-2-adamant¡p- propanamida Eiemplo 75A 4-(2-fí(£)-5-hidroxi-2-adamantil)amino -1-metil-2-oxoetippiperazin-1- carboxilato de bencilo El compuesto del título se preparó y se utilizó en la siguiente etapa de acuerdo al método del Ejemplo 13D sustituyendo benciléster del ácido piperazina-1-carboxílico por 1 -(5-metil-piridin-2-il)-piperazina. MS(APCI + ) m/z 442 (M + H)*.
Eiemplo 75B ?/-r(E)-5-Hidroxi-2-adamantill-2-piperazin-1-ilpropanam¡da Una suspensión del producto del Ejemplo 75A y 5% Pd/C en MeOH (0.5 mL) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró, se concentró y se mantuvo en la siguiente etapa. MS(APCI + ) m/z 308 (M + H)*.
Eiemplo 75C 2-[4-(6-Cloropiridin-3-il)piperazin-1-il1-N-f(£)-5-hidroxi-2-adamantin- propanamida Una suspensión de ?/-[(£)-5-hidroxi-2-adamantil]-2-piperazin-1 -ilpropanamida del Ejemplo 75B (21.5 mg, 0.07 mmoles), 2-cloro-5-yodopiridina (20.5 mg, 0.07 mmol), yoduro de cobre (I) (2 mg, 0.01 mmoles), etilenglicol (0.008 mL, 0J4 mmol), fosfato de potasio (32.7 mg, 0J54 mmol) en isopropanol (0.7 mL) se agitó durante 48 horas a 80°C. La mezcla se filtró, incorporando DCM se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 10-50% de acetona en hexano) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.03 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.02 (d, J = 8Hz 1H), 3.23 (m, 4H), 3.13 (q, J = 7JHz, 1H), 2.54 (m, 4H), 1.95-1.89 (m, 3H), 1.77 (m, 6H), 1.58 (m, 4H) 1.13 (d, J = 7Hz, 3H); MS(APCI + ) m/z 419 (M + H)*.
Eiemplo 76 N-[(E)-5-Hidroxi-2-adamantill-2-(3-fenilazetidin-1-il)propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 13D sustituyendo 3-fenilazetidina por 1-(5-metil-piridin-2-il)-piperazina. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.32-7.36 (m, 3H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 3.71-3.75 (m, 1H), 3.57-3.67 (m, 3H), 3.16-3.20 (m, 2H), 2.94 (q, J = 6.76Hz, 1H), 1.98-2.02 (m, 1H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 1.64-1.69 (m, 2H), 1.57-1.63 (m, 4H), 1.34-1.41 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.86H z, 3H); MS(ESI) m/z 355 (M + H)*.
Eiemplo 77 (E)-N-Metil-4-r(2-metil-2-(4-f5-(trifluorometinpiridin-2-¡npiperazin-1- il)propano¡paminoladamantan-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 24 sustituyendo metilamina por hidroxilamina. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.36-8.45 (m, 1H), 7.71-7.81 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 2.38, 8.98Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.96Hz, 1H), 5.53-5.61 (m, 1H), 3.95-4.11 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 4H), 2.80 (d, J = 4.74Hz, 3H), 2.59-2.70 (m, 4H), 2.00-2.08 (m, 3H), 1.96-1.99 (m, 4H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.69-1.78 (m, 2H), 1.59-1.67 (m, 2H), 1.25 (s, 6H); MS(APCI + ) m/z 508 (M + H)*.
Eiemplo 78 (E)-N-Metox¡-4-r(2-metil-2-(4-f5-(trifluorometil)piridin-2-¡np¡peraz¡n- 1-il)propanoil)aminoladamantan-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 24 sustituyendo metoxiamina por hidroxilamina. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.41 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.64 (d, J = 6.5Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.9Hz, 1H), 4.0 (d, J = 8.3Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (s, 4H), 2.65 (s, 4H), 2.03 (s, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.73 (d, J = 13.5Hz, 2H)), 1.62 (d, J = 13.5Hz, 2H), 1.25 (s, 6H); MS(APCI + ) m/z 524 (M + H)*.
Eiemplo 79 N -f(E)-5-( Ami no meti l)-2-ad a man til! -2- meti l-2-H-f5-( trif luoromet i I)- pir¡din-2-il1piperazin-1-il}propanamida Una solución de ?/-[(E)-5-formil-adamantan-2-il]-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-isobutiramida (48 mg, 0J mmol) del Ejemplo 22, y tamiz molecular 4Á (50 mg) en amonio metanólico (7N, 2 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió en un baño con hielo, se trató por goteo con borohidruro de sodio (15 mg, 0.4 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se incorporó en DCM (2 mL), se acidificó con HCl al 1N en pH = 3 y las capas separadas. La capa acuosa se basificó con NaOH al 2N en pH = 12 y se extrajo tres veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO ) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida se purificó sobre HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 8.67 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.5, 9.1Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9Hz, 1H), 4.22 (d, J = 8.1Hz, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.05 (s, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.07 (s, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.82-1.92 (m, 8H), 1.55-1.58 (d, J = 13.1Hz, 2H), 1.30 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 480 (M + H)*.
Eiemplo 80 N-K E)-5-H id roxi -2-a d a m anti IM-(.4-( trif luorometil Ibencill- aminolciclopropancarboxamida Eiemplo 80A 1-((f(£)-5-hidroxi-2-adamantinamino)carbonxihciclopropilcarb amato de fer-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 16F usando una mezcla de (£)- y (Z)- 5-hidroxi-2-adamantamina del ejemplo 13A y ácido 1-(?/-t-Boc-amino)ciclopropancarboxílico. El isómero (E) se aisló por HPLC de fase normal en una columna de gel de sílice pre-empacada Biotage eluída con 4:1 acetato de etilo:hexano para dar el compuesto del título. MS(ESI) m/z 351 (M + H)*.
Eiemplo 80B 1 -Amino- ?/-f(£)-5-hidroxi-2-adamantinciclopropancarboxamida Una solución de 1-({[(£)-5-hidroxi-2-adamantil]amino)-carbonil)ciclopropilcarbamato de íer-butilo (0.50 g, 1.43 mmoles) del Ejemplo 80A en cloruro de metileno (3 mL) se trató con trifluoroácido acético (1 mL) y se agitó dos horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en NaHCO3 saturado, y el producto se extrajo con cloroformo. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título. MS(ESI) m/z 251 (M + H)*.
Eiemplo 80C N-[(E)-5-Hidroxi-2-adamantil1-1-(f4-(trifluorometil)bencillamino>- ciclopropancarboxamida Una solución de 1 -amino-?/-[(£)-5-hidroxi-2-adamantil]-ciclopropancarboxamida del ejemplo 80B (0.050 g, 0.20 mmol), 4-(trifluorometil)benzaldehído (0.034 g, 0.20 mmol), y ácido acético (0.048 g, 0.80 mmol) en dicloroetano (2 mL) se trató, después de agitar dos horas a temperatura ambiente, con triacetoxiborohidruro de sodio (0.085 g, 0.40 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se extinguió con NaHCO3 saturado, y el producto se extrajo en acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado y salmuera, se secaron sobre Na2SO , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida.
El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (20-100% de acetonitrilo en 0.1% de TFA en agua) en un columna Guardpak YMC ODS para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.72 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.60-7.40 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 5H), 1.40-1.20 (m, 4H), 1.08 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6Hz, 2H), 0.76 (t, J = 6Hz, 2H); MS(ESI) m/z 409 (M + H)*.
Eiemplo 82 N-í(E)-5-Hidroxi-2-adamantill-1-piperidin-1-ilciclopropancarboxamida Eiemplo 82A 1 -piperidin-1 -ilciclopropancarboxilato de metilo Una mezcla de 1 -aminociclopropan-1 -carboxilato de metilo 0.50 g, 4.35 mmoles), carbonato de potasio pulverizado (2.40 g, 17.4 mmoles), y bromuro de tetrabutilamonio (0J40 g, 0.43 mmoles) en acetonitrilo anhidro (12 mL) se trató con 1 ,5-diyodopentano (1.70 g, 5.22 mmoles). La mezcla se agitó por tres días a 90°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice pre-empacada eluída con acetato de etilo para dar el compuesto del título. MS(DCI) m/z 184 (M + H)*. Vaidianatano, G.; Wilson, J. W. J. Org. Chem. 1989, 54, 1810-1815.
Eiemplo 82B Ácido 1-Piper¡din-1-ilciclopropancarbox ílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 16E sustituyendo 1 -piperidin-1 -ilciclopropancarboxilato de metilo del ejemplo 82A por 1-[4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-piperazin-1 -il]-ciclopropancarbox¡lato de metilo. MS(DCI) m/z 170 (M + H)*.
Eiemplo 82C ?/-f(E)-5-Hidroxi-2-adamantill-1-piperidin-1-ilciclopropancarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 16F usando (£)-y (Z)-5-hidroxi-2-adamantamina del Ejemplo 13A y ácido 1-piperidin-1 -ilciclopropancarboxílico del Ejemplo 82B. El isómero (E) se aisló en una columna de gel de sílice pre-empacada Alltech eluída con acetato de etilo para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.32 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.80-1.40 (m, 15H), 1.39 (m, 2H), 1.00 (m, 2H) , 0.76 (m, 2H); MS(ESI) m/z 319 (M + H)*.
Eiemplo 83 2-Meti I- N-\(E)-5-( 5-meti 1-1.2.4-oxadiazol-3-M)-2-adam anti ll-2-(4-í5- (trifluorometil)piridin-2-inpiperazin-1-il)propanamida Eiemplo 83A 2-Bromo-?/-f(£)-5-ciano-2-adamantil-2-metilpropanamida Una solución de (E)-4-(2-bromo-2-metil-propionilamino}- adamantan-1 -carboxamida (343 mg, 1 mmoles) del Ejemplo 44B en dioxano (7 mL) y piridina (0.7 mL) se enfrió a 0°C, se trató con trifluoroácido acético anhidro (OJ mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y DCM. Los orgánicos se lavaron con agua, se secaron (MgSO ) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Eiemplo 83B ?/-[(E)-5-Ciano-2-adamantil1-2-metil-2-(4-r5-(trifluorometinpiridin-2- ¡npiperazin-1-iljpropanamida Una suspensión de dos fases de 2-bromo-?/-[(£)-5-ciano-2-adamantil]-2-metilpropanamida (300 mg, 0.92 mmoles) del Ejemplo 83A, 1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazina (34 mg, 1 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (30 mg, 0J mmol) en DCM (7 mL) y 50% NaOH (7 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después que la mezcla se diluyó con agua y DCM y las capas separadas. La capa orgánica se lavó con agua (2x2 mL), se secó (MgSO4) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar material sin purificar que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 10-40% de acetona en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS(ESI + ) m/z 476 (M + H)*.
Eiemplo 83C 2-Metil-N-í(£)-5-(5-metil-1,2.4-oxadiazol-3-il)-2-adamantill-2-(4-f5- (tr¡fluorometil)piridin-2-illpiperazin-1-il)propanamida Una solución de ?/-[(E)-5-ciano-2-adamantil]-2-metil-2-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 -il}propanamida (95 mg, 0.2 mmol) del Ejemplo 83B, clorhidrato de hidroxilamina (70 mg, 1 mmol) y carbonato de potasio (138 mg, 1 mmol) en etanol (1 mL) se sometió a reflujo durante la noche, se filtró caliente, y se lavó con etanol caliente. El solvente se concentró bajo presión reducida; el residuo se incorporó en piridina (1 mL), se trató a 80°C con cloruro de acetilo (28 µL, 0.4 mmol) y se agitó a 100°C durante la noche. El solvente se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, Py-d5) d 8.68 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.9Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2Hz, 1H), 4.33 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 2.59 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.27-1.86 (m, 11H), 1.65 (m, 2H), 1.32 (d, 6H); MS(ESI + ) m/z 533 (M + H)*.
Ejemplo 84 2-Metil-N-r(£)-5-(2H-tetraazol-5-in-2-adamantill-2-(4-r5- (trifluorometil)piridin-2-¡ppiperazin-1-il)propanamida Una suspensión de ?/-[(E)-5-ciano-2-adamantil]-2-metil-2-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 -iljpropanamida (95 mg, 0.2 mmol) del Ejemplo 83B, azida de sodio (14.3 mg, 0.22 mmol) y bromuro de zinc (45 mg, 0.2 mmol) en agua (0.5 mL) con una gota de isopropanol se agitó a 120°C durante 72 horas. El solvente se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, Py-d5) d 8.69 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.8 (d, J = 9.1Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.36 (d, J = 7.7Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 2.58 (m, 4H), 2.39 (m, 4H), 2.26 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.92 (d, J = 12.9Hz, 2H), 1.65 (d, J = 12.9Hz, 2H), 1.32 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 519 (M + H)*.
Eiemplo 85 (E)-4-[(2-(4-IT(4-Clorofenipsulfon¡ll(ciclopropil)aminolpiperidin-1 il)propanoil)aminoladamantan-1 -carboxamida Una solución de (E)-4-(2-bromo-propionilamino}-adamantan-1 -carboxamida (33 mg, OJ mmoles) del Ejemplo 31B, 4-cloro-?/-ciclopropil-/V-piperidin-4-il-bencensulfonamida (12 mg, 0J2 mmol) en MeOH (0.5 L) y DIPEA (0J mL) se agitó durante la noche a 70°C.
El MeOH se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.96 (d, J = 6.6Hz, 1H), 5.54-5.34 (m, 2H), 4.68-4.78 (m, 1H), 4.00 (d, J = 7.8Hz, 1H), 3. 2 (q, J = 7.2Hz, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.53-2.59 (m, 3H), 1.55-2.07 (m, 17H), 1.22 (d, J = 7.2Hz, 3H); MS(ESI + ) m/z 352 (M + H)*.
Eiemplo 86 N-(E)-5-H¡droxi-2-adamant¡ll-2-metil-2-[2-(trifluorometil)pirrol¡d¡n-1- illpropanamida Una suspensión de dos fases de 2-bromo-N-[(E)-5-hidroxi-adamantan-2-il]-2-metil-propionamida (32 mg, OJ mmol) del Ejemplo 34A, clorhidrato de 2-trifluorometilpirrolidina (21 mg, 0.12 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (3 mg, 0.01 mmol) en DCM (0.2 mL) y 50% de NaOH (0.2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y DCM y las capas separadas. La capa orgánica se lavó con agua (2x2 mL), se secó (MgSO ) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó sobre HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) d 7.33-7.43 (m, 1H), 5.87-5.91 (bs, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.97 (qd, J = 7.93, 4.80Hz, 1H), 3.06 (ddd, j = 10.70, 7.46, 5.92Hz, 1H), 2.82 (dt, J = 10.69, 6.94Hz, 1H), 2.20-2.25 (m, 1H), 2.14-2.19 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 3H), 1.89-2.03 (m, 5H), 1.70-1.87 (m, 4H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); MS(ESI + ) m/z 375 (M + H)*.
Eiemplo 87 (E)-4-((2-[(3S)-3-Fluoropirrolidin-1-il1-2-metilpropanoil)amino)- adamantan-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 44C sustituyendo (3S)-3-fluoropirrolidina por (3f?)-3-fluoropirrolidina. 1H NMR (300 MHz, Py-d5) d 7.91 (d, J = 7.7Hz, 1H), 5.19-5.06 (m, 1H), 4.29 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.39 (q, J = 7.6Hz,, 1H), 2.27-2.01 (m, 7H), 1.96-1.85 (m, 6H), 1.53 (m, 2H), 1.35 (m, 6H); MS(ESI + ) m/z 352 (M + H)*.
Eiemplo 88 (E)-4-(f2-metil-2-(4-pir¡din-2-ilp¡peraz¡n-1-¡l)propanoil1amino)- adamantan-1-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -piridin-2-il-piperazina por 1 -(5-cloro-2-piridil)piperazina y aislando el éster antes de la hidrólisis. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 8.38-8.46 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8J0Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 1.83, 7.02, 8.62Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.56Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 5.03, 6.87Hz, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.62 (s, 3H). 2.55-2.64 (m, 4H), 1.98-2.08 (m, 6H), 1.92-1.94 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.48-1.56 (m, 2H), 1.30 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 441 (M + H)*.
Eiemplo 89 . Ácido (E)-4-(r2-metil-2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)propanoil1amino)- adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 34C sustituyendo 1 -piridin-2-il-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 14.49-15.26 (bs, 1H), 8.39-8.46 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.10Hz, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.54Hz, 1H), 6.70 (t, J = 5.96Hz, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 3.63-3.76 (m, 4H), 2.57-2.65 (m, 4H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.15-2.17 (m, 2H), 2.09-2.12 (m, 2H), 1.94-1.96 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.31 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 427 (M + H)*.
Eiemplo 90 Ácido ( E)-4-(r2- Meti l-2-r(2S)-2-m etil -4- piri din-2-i lpiperazin-1- illpropanoil)amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 34C sustituyendo (3S)-3-metil-1-piridin-2-il-piperazina por 1 -(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 8.37-8.43 (m, 1H), 8.13-8.23 (m, 1H), 7.53 (ddd, J = 1.87, 6.94, 8.67Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.58Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 4.94, 7.12Hz, 1H), 4.25-4.30 (m, 1H), 4.19-4.23 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 1H), 3.31-3.42 (m, 2H), 3.17-3.27 (m, 1H), 2.96-3.07 (m, 1H), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.20-2.31 (m, 4H), 2.08-2.17 (m, 4H), 1.93-1.98 (m, 1H), 1.86-1.93 (m, 2H), 1.57-1.63 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.16 (d, J = 6.24Hz, 3H); MS(ESI + ) m/z 441 (M + H)*.
Eiemplo 91 (E)-4-([2-Metil-2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-¡ppropanoillamino)- adamantan-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 23 sustituyendo ácido (E)-4-[2-metil-2-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-propionilamino]-adamantan-1-carboxílico por ácido (E)-4-{2-metil-2- [4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propionilamino}-adamantan-1-carboxílico. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 8.41-8.44 (m, 1H), 7.90 (d, J = .8.14Hz, 1H), 7.68-7.70 (bs, 1H), 7.61-7.63 (bs, 1H), 7.55 (ddd, J = 1.81 , 6.98, 8.62Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.53Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 4.83, 7.08Hz, 1H), 4.25-4.34 (m, 1H), 3.67-3.70 (m, 4H), 2.55-2.63 (m, 4H), 2.21-2.31 (m, 4H), 2.15 (s, 2H), 2.07-2.12 (m, 2H), 1.95 (S, 1H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.54-1.63 (m, 2H), 1.30 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 426 (M + H)*.
Eiemplo 92 2-Metil-N-r(E)-5-4H-1.2.4-triazol-3-ih-2-adamantin-2-(4-f5- (trifluorometil)piridin-2-¡npiperazin-1-il)propanamida Una solución de (E)-4-(2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperaz¡n-1-¡l]-propion¡lamino}-adamantan-1 -carboxamida (28 mg, 0.06 mmol) del Ejemplo 23 en DMF-DMA (1 mL, mezcla 1/1) se calentó a 100°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió y se concentró bajo presión reducida. El residuo se calentó en ácido acético (2 mL) a 90°C y se trató con 9 µL de hidrazina. La mezcla se enfrió y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO ) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanco cremoso que se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 8.67-8.68 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.11Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.57, 9.12Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.00Hz, 1H), 4.36-4.42 (m, 1H), 3.70-3.81 (m, 4H), 2.55-2.64 (m, 4H), 2.37-2.49 (m, 4H), 2.31-2.32 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 2H), 1.65-1.74 (m, 2H), 1.32 (s, 6H); MS(APCI + ) m/z 518 (M + H)*.
Eiemplo 93 (E)-4-{.2-(3,3-Difluoropiperidin-1-il)-2-metilpropanoillamino)-N- (piridin-4-ilmetil)adamantan-1 -carboxamida Una solución del Ejemplo 43A (35.0 mg, 0.09 mmol) en DMF (5 mL) se trató con TBTU (O-(benzotrialzol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrafluoroborato de tetrametiluronio) (43.3 mg, 0.135 mmoles), 4-(aminometil)piridina (12.1 mg, 0.108 mmol) y DIEA (etil-diisopropil-amina) (0.033 mL, 0.18 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.76 (d, .6.44Hz, 2H) 8.33 (t, J = 5.93Hz, 1H) 7.71 (d, J = 6.44Hz, 2H) 7.61 (d, J = 7.80Hz, 1H) 4.45 (d, J = 5.76Hz, 2H) 3.80 (d, J = 7.80Hz, 1H) 2.73 (m, 2H) 1.88-1.98 (m, 10H) 1.84 (m, 2H) 1.66-1.78 (m, 5H) 1.50-1.61 (m, 2H) 1.15 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 464 (M + H)*.
Eiemplo 94 Ácido (E)-4-r(2-Metil-2-(4-r4-(trifluorometil)fe nillpiperazin-1 - ihpropanoil)amino1adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(4-trifluorometil-fenil)-piperazína por 1 -(5-cloro-2-piridil)piperaz¡na. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) d 7.85 (d, J = 7.98Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.51Hz, 2H), 7.H (d, J = 8.44Hz, 2H), 4.27-4.37 (m, 1H), 3.31-3.38 (m, 4H), 2.59-2.68 (m, 4H), 2.19-2.35 (m, 4H), 2.09-2.19 (m, 4H), 1.94-1.99 (m, 1H), 1.84-1.90 (m, 2H), 1.59-1.66 (m, 2H), 1.34 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 494 (M + H)*.
Eiemplo 95 Áciddo (E)-4-((2-Metil-2-[(2R)-2-met¡l-4-(5-metilpiridin-2-inp¡perazin- 1-il)propanoil)amino)adamantan-1 -carboxílico Eiemplo 95A (3ff)-3-Metil-1-(5-metilpiridin-2-il)piperazina Una solución de 2-cloro-5-metil-piridina (127 mg, 1 mmol), (2R)-2-metil-piperazina (200 mg, 2 mmoles) en EtOH (3 mL) se calentó en microonda a 180°C por 5 minutos. La mezcla se enfrió, se concentró bajo presión reducida y se dividió con DCM y la capa de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución acuosa se extrajo tres veces con DCM adicional. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua, se secaron (MgSO4) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título sin purificar.
Eiemplo 95B Ácido (E)-4-((2-Met il-2-f(2fi)-2-metil-4-(5-metilpiridin-2-il)piperaz¡n- 1-¡llpropanoil)amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 34C sustituyendo (3R)-3-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)piperazina del Ejemplo 95A por 1 -(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) d 8.27 (s, 1H), 8.2 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.7Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.28 (d, J = 4.6Hz, 1H),4J8 (d, J = 7.3Hz, 1H), 4.03 (d, J = 6.7Hz, 1H), 3J8 (t, J = 10.1Hz, 1H), 2.45 (d, J = 11.6Hz, 1H), 2.26 (m, 4H), 2J4 (s, 3H), 2J2 (m, 5H), 1.94 (s, 1H), 1.87 (d, J = 12.5Hz, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.43 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.4Hz, 3H); MS(ESI + ) m/z 455 (M + H)*.
Eiemplo 96 (E)-4-((2-j(3S)-3-Fluoropiperidin-1 -¡llpropanoil)amino)adamantan-1- carboxamida Una solución de (E)-4-(2-bromo-propionilamino}-adamantan-1 -carboxamida (33 mg, 0J mmol) del Ejemplo 31B y el clorhidrato de (3S)-3-fluoropiperidina (12 mg, 0.12 mmol) en MeOH (0.5 mL) y DIPEA (0J mL) se agitó durante la noche a 70°C. El MeOH se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.96 (d, J = 6.6Hz, 1H), 5.54-5.34 (m, 2H), 4.68-4.78 (m, 1H), 4.00 (d, J = 7.8Hz, 1H), 3. 2 (q, J = 7.2Hz, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.53-2.59 (m, 3H), 1.55-2.07 (m, 17H), 1.22 (d, J = 7.2Hz, 3H); MS(ESI + ) m/z 352 (M + H)*.
Eiemplo 97 ( E)-4-r((2S)-2-HJ5-(Trif I uorometinprid i n-2-ill piperazin- 1 - il)propanoil)aminoladamantan-1 -carboxamida Eiemplo 97A Ácido (2S)-2-(4-í5-(Trifluorometil)piridin-2-il1piperazin-1- illpropanoico Una solución de 1 -(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (2.77 g, 11.99 mmoles) en DCM (42 mL) y TEA (4.2 mL) se trató con ácido (2f?)-2-bromo-propiónico (1.19 mL, 13.2 mmoles) y se agitó durante la noche a 35°C. El DCM se eliminó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título sin purificar como un sólido amarillento que se utilizó en la siguiente etapa. MS(APCI + ) m/z 304 (M + H)*.
Eiemplo 97B (E)-4-í(( 2S )-2-HJ5J trif I uorom eti Doirid i n-2-ill piperazin- 1-il)- propanoil)aminoladamantan-1 -carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 15C sustituyendo ácido (2S)-2-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2- il]piperazin-1 -il}propanoico por ácido 2-metii-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propiónico. MS(APCI + ) m/z 495 (M + H)*.
Eiemplo 97C Ácido (E)-4-\( (2S)-2-(4-r5-(Trifluorometinpirid i n-2-ill piperazin- 1- il)propanoil)aminoladamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 15D sustituyendo (E)-4-[((2S)-2-{4-[5-(trifluorometil)piridin- 2-il]piperazin-1-il]propionilamino]-adamantan-1 -carboxilato de metilo por (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propionilamino}-adamantan-1 -carboxilato de metilo. MS(APCI + ) m/z 481 (M + H)*.
Eiemplo 97D (E)-4-r((2S)-2-(4-r5-(Trifluorometinpiridin-2-illp¡perazin-1-il)- propanoil)am¡noladamantan-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 23 sustituyendo el ácido (E)-4-[((2S)-2-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}propanoil)amino]adamantan-1 -carboxílico por el ácido (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propionilamino}-adamantan-1 -carboxílico. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) d 8.66 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.88Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.59, 9.02Hz, 1H), 7.61-7.64 (bs, 1H), 7.58-7.61 (bs, 1H), 6.84 (d, J = 8.96Hz, 1H), 4.34-4.39 (m, 1H), 3.66-3.81 (m, 4H), 3.34 (q, J = 6.96Hz, 1H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.27-2.33 (m, 2H), 2.21-2.27 (m, 2H), 2.16-2.18 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 2H), 1.96-2.00 (m, 1H), 1.89-1.96 (m, 2H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.35 (d, J = 7.06Hz, 3H); MS(DCI + ) m/z 480 (M + H)*.
Eiemplo 98 ( E)-4-[(2 )-2-(4-r5-(Trif luorometil )pirid i n-2-ill piperazin- 1-i h- propanoil)amino1adamantan-1 -carboxamida Eiemplo 98A Ácido (2R)-2-(4-f5-(Trif I uorometillpirid i n-2-ill piperazin- 1-i II- propanoico Una solución de 1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-ptperazina (2.77 g, 11.99 mmoles) en DCM (42 mL) y TEA (4.2 mL) se trató con ácido (2S)-2-bromo-propiónico (1.19 mL, 13.2 mmoles) y se agitó durante la noche a 35°C. El DCM se eliminó bajo presión reducida para proporcionar compuesto del título sin purificar.
Eiemplo 28B (E)-4-r((2f?)-2-(4-[5-(ftrifluorometil)piridin-2-illp¡perazin-1-¡l)- propanoil)amino1adamantan-1-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 15C sustituyendo el ácido (2R)-2-(4-[5-(trifluorometil)piridin- 2-il]piperazin-1 -il)propanoico por el ácido 2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propiónico. MS(APCI + ) m/z 495 (M + H)*.
Eiemplo 98C Ácido ( E)-4-f((2R)-2-{4- r5-(Trifluoro met¡l)pirid¡n-2-illpipe razin-1-il - propanoil)amino1adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 15D sustituyendo (E)-4-[((2R)-2-(4-[5-(trifluorometil)piridin- 2-il]piperazin-1-il}propanoil)amino]adamantan-1 -carboxilato de metilo por (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propionilamino)-adamantan-1 -carboxilato de metilo. MS(APCI + ) m/z 481 (M + H)* Eiemplo 98D ( E)-4-r((2R)-2-(4-í5-(Triflorometi I )pirid i n-2-ill piperazin- 1-iD- propanoil)amino]adamantan-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 23 sustituyendo ácido (E)-4-[((2f?)-2-{4-[5-(trifluorometil)-piridin-2-il]piperazin-1-il}propanoil)amino]adamantan-1 -carboxílico por ácido (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propionilamino}-adamantan-1 -carboxílico. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) d 8.63-8.65 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.94Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.59, 9.04Hz, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 6.83 (d, J = 9.03Hz, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H), 3.64-3.79 (m, 4H), 3.32 (q, J = 6.94Hz, 1H), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.50-2.61 (m, 2H), 2.18-2.35 (m, 4H), 2.08-2.18 (m, 4H), 1.94-1.98 (m, 1H), 1.87-1.94 (m, 2H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.95Hz, 3H); MS(DCI + ) m/z 480 (M + H)*.
Eiemplo 99 (E)-4-r({2-(Trifluorometil)-4-f5Jtrifluorometil)piridin-2-ippiperaz¡n-1 il)acetil)aminoladamantan-1 -carboxamida Eiemplo 99A 1-Bencil-3-(trifluorometil)piperazina El compuesto del título se preparó de acuerdo al método descrito en la siguiente referencia, Jenneskens, Leonardus W.; Mahy, Jan; Berg, Ellen M. M. de Brabander-van.; Hoef, Ineke van der; Lugtenburg, Johan; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas; 114; 3; 1995; 97-102. La purificación por HPLC de fase inversa proporcionó la sal del ácido trifluoroacético del compuesto del título. MS(DCI + ) m/z 245 (M + H)*.
Eiemplo 99B (E)-4-({.4-bencil-2-(trifluorometil)piperazin-1-¡pacetil)amino)- adamantan-1 -carboxilato de metilo Una solución de la sal del ácido trifuoroacético de 1-bencil-3-(trifluorometil)piperazina del Ejemplo 99A (100 mg), (E)-4-(2-cloro-acetilamino)-adamantan-1 -carboxilato de metilo del Ejemplo 25B (55 mg, 0.19 mmol), y metanol (1.5 mL) se trató con DIEA (100 µL), y La mezcla de reacción se calentó a 80 C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. MS(APCI + ) m/z 494 (M + H)*.
Eiemplo 99C (E)-4-({f2-(trifluorometil)p¡peraz¡n-1-¡llacetil)am¡no)amamantan-1 carboxilato de metilo A una solución de (£)-4-({[4-bencil-2-(trifluorometil)piperaz¡n-1 -M]acetil}amino)adamantan-1-carboxilato de metilo del Ejemplo 99B (50 mg, OJO mmoles), ciciohexano (1 mL), y metanol (1 mL) se agregó 10% de Pd/C (30 mg), y la mezcla de reacción se calentó a 70 C durante 16 horas . La mezcla de reacción se enfrió a 23 C, se agregó ciciohexano adicional (1 mL) y 10% de Pd/C (30 mg), y la mezcla de reacción se calentó a 80 C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 23 C y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título que se mantuvo sin purificar. Ver también referencia en 99A. MS(APCI + ) m/z 404 (M + H)*.
Eiemplo 99D (E)-4-r((2-(trifluorometil)-4-[5-trifluorometippiridin-2-inpiperazin-1- il)acetil)aminoladamantan-1 -carboxilato de metilo El (E)-4-({[2-(trifluorometil)piperazin-1-il]acetil)amino)-adamantan-1 -carboxilato de metilo sólido del Ejemplo 99C (20 mg, 0.05 mmoles) y 2-bromo-5-trifluorometil-piridina (160 mg, 0.71 mmol) se combinaron en un frasco pequeño con una barra de agitación. El frasco se calentó ligeramente hasta que los dos sólidos se fundieron entre 45-50 C, y luego la temperatura se elevó a 120 C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 23 C, y el residuo se purificó usando cromatografía radial (0-100% de acetona/hexanos) para dar el compuesto del título. MS(APCI + ) m/z 549 (M + H)*.
Eiemplo 99E Ácido (E)-4-f((2-(Trifluorometil)-4-r5-(tri fluo rom et ¡Dpiridin-2-ill- piperazin-1-¡l)acetil)aminoladamantan-1 -carboxílico Una solución ligeramente heterogénea de (E)-4-[({2-(trifluorometil)-4-[5-(trífluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}acetil)-amino]adamantan-1 -carboxilato de metilo del Ejemplo 99D (14 mg), dioxano (0J mL), y HCl al 3N (0.75 mL) se calentó a 50 C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como la sal de clorhidrato. MS(DCI + ) m/z 535 (M + H)*.
Eiemplo 99F (E)-4-í((2-(Tr¡fluoromet¡l)-4-í5-(trifluorometil)piridin-2-ippiperazin-1- il)acetil)amino1adamantan-1-carboxamida La sal de clorhidrato de ácido (E)-4-[({2-(trifluorometil)-4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}acetil)amino]adamantan-1-carboxílico del Ejemplo 99E (12 mg, 0.023 mmoles), EDCI (5.7 mg, 0.030 mmoles), HOBt (33 mg, 0.025 mmoles), cloruro de metileno (1.7 mL), 1,4-dioxano (50 µL) y trietilamina (50 µL) se combinaron y agitaron a 23 C durante 1 horas. Se agregó NH OH acuoso (1mL, 30%), y la mezcla de reacción se agitó otras 16 horas. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con cloruro de metileno (2x). Los extractos de cloruro de metileno combinado se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El .residuo se purificó usando cromatografía radial (80% de acetona/hexanos) para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) d 8.63 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.36Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.75Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 6.75 (d, J = 9.21Hz, 1H), 4.79 (d, J = 11.35Hz, 1H), 4.42 (d, J = 7.36Hz, 1H), 3.98-4J1 (m, 2H), 3.79-3.92 (m, 2H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.24-3.35 (m, 1H), 3.09-3.21 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.12-2.30 (m, 6H), 1.90-2.03 (m, 3,H), 1.58 (m, 2H); MS(DCI + ) m/z 480 (M + H)*.
Eiemplo 100 Ácido (E)-4-r(Ciclopropil(4-r5-(trifluo ro metil)piridin-2-¡npipe razin-1- il)acetil)amino1adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo a los métodos de los Ejemplos 18 C-D sustituyendo ciclopropancarboxaldehído por propionaldehído. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.39 (bs, 1H), 7.78 (dd, J = 2.5, 9Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.5Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.21 (d, J = 9.5Hz, 1H), 1.90-1.65 (m, 11H), 1.42 (m, 2H), 0.99 (m, 1H), 0.60 (m, 1H), 0.42 (m, 1H), 0.27 (m, 2H); MS(ESI) m/z 507 (M + H)*.
Eiemplo 101 Ácido (E)-4-U(1 -(4-í5-Trifluorometil)piridin-2-¡npiperaz¡n-1 - ¡l ciclobutilcarbonil1amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo a los métodos de los Ejemplos 18C-D sustituyendo ciclobutanona por propiónaldehído. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.41 (bs, 1H), 7.79 (dd, J = 2.5, 9Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.5Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.5Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 2.53 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 13H), 1.43(m, 2H); MS(ESI) m/z 507 (M + H)*.
Eiemplo 102 ( E)-4-((2-r9-(6-Cloro piridi n-3-il)-3.9-d iaza biciclor4.2. Hnon-3-in-2- metilpropanoil)amino)adamantan-1 -carboxamida Eiemplo 102A Ácido (E)-4-((2-f9-(6-Cloropirid i n-3-il)-3.9-d iaza biciclo r4.2.11non-3- ip-2-met¡lpropanoil}amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 9-(6-cloropiridin-3-il}-3,9-diazabiciclo-[4.2J]nonano por 1 -(5-cloro-2-piridil)piperazina. MS(ESI + ) m/z 501 (M + H)+.
Eiemplo 102B (E)-4-({2-r9-(6-Cloropiridin-3-il)-3.9-diazabic¡clor4.2.Hnon-3-ill-2- metilpropanoil)am¡no)adamantan-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 23 sustituyendo ácido (E)-4-({2-[9-(6-cloropiridin-3-il}-3,9-diazab¡c¡clo[4.2J]non-3-il]-2-metilpropanoil}am¡no)adamantan-1-carboxílico del Ejemplo 102A por ácido (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il}-piperazin-1-il]-propionilamino}-adamantan-1-carboxílíco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.78 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.54-5.19 (d, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.95 (d, J = 8.1Hz, 1H), 2.99 (m, 1H), 1.88-2.58 (m, 18H), 1.13-1.21 (d, 6H) S MS(ESI + ) m/z 500 (M + H)*.
Eiemplo 103 Ácido (E)-4-((2-f4-(2, 3-diclorofenil)pipe razin-1 -ill-2-meti I pro paño i II- amino)adamantan-1- carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(2,3-dicloro-fenil)-piperazina por 1 -(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.89 (d, J = 8.09Hz, 1H), 7.28 (dd, j = 1.43, 7.96Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.71Hz, 1H), 7.07 (dd, j = 1.48, 8.04Hz, 1H), 4.29-4.37 (m, 1H), 3.05-3.18 (m, 4H), 2.70-2.72 (m, 4H), 2.21-2.35 (m, 4H), 2.11-2.19 (m, 4H), 1.95-2.01 (m, 1H), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.36 (s, 6H); MS(ESI) m/z 494 (M + H)*.
Ejemplo 104 Ácido (E) -4-{[2-metil-2-(4-fe nilpiperazin-1 -¡Dpropanoinamino)- adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -fenil-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.89 (d, J = 8.11Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 4H), 2.61-2.66 (m, 4H), 2.30-2.41 (m, 4H), 2.23-2.27 (m, 2H), 2.09-2.15 (m, 2H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.83-1.87 (m, 2H), 1.58-1.66 (ln, 2H), 1.32 (s, 6H); MS(ESI) m/z 426 (M + H)*.
Eiemplo 105 Ácido (E)-4-((2-Metil-2-í4-(4-metil fe n¡ppiperazin-1-illpropanoil)- amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -p-tolil-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.91 (d, J = 8J2Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.55Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.09Hz, 2H), 4.27-4.36 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 4H), 2.63-2.71 (m, 4H), 2.20-2.34 (m, 7H), 2.15-2.16 (m, 2H), 2.09-2.14 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.34 (s, 6H); MS(ESI) m/z 440 (M + H)*.
Eiemplo 106 Ácido (E)-4-((2-f4-(1, 3-benzotiazo l-2-il)pipera zin-1-il]-2- met¡lpropano¡l)amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 2-piperazin-1 -il-benzotiazol por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.88 (d, J = 7.96Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.76Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.02Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.53Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.46Hz, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 4H), 2.54-2.61 (m, 4H), 2.20-2.34 (m, 4H), 2.14-2.19 (m, 2H), 2.10-2.12 (m, 2H), 1.96-2.00 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.31 (s, 6H); MS(ESI) m/z 483 (M + H)*.
Eiemplo 107 Ácido (E)-4-((2-f4-(3.4-D¡clorofen¡ppiperazin-1-ill-2- metilpropanoil}- amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(3,4-dicloro-fenil)-piperazina por 1 -(5-cloro-2-piridil)píperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.85 (d, J = 8.05Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.88Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.80Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.87, 8.94Hz, 1H), 4.28-4.37 (m, 1H), 3.21-3.30 (m, 4H), 2.61-2.68 (m, 4H), 2.20-2.34 (m, 4H), 2.16-2.17 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 2H), 1.93-1.98 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.34 (s, 6H); MS(ESI) m/z 494 (M + H)*.
Eiemplo 108 Ácido (E)-4-((2-Meti l-2-[4-( 3-metilf enil )piperazin- 1-i llp ropanoil)- amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1-m-tolil-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.92 (d, J = 8.09Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.73Hz, 1H), 6.92-7.02 (m, 2H), 6.80 (d, J = 7.35Hz, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 3.28-3.31 (m, 4H), 2.64-2.72 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.26-2.31 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 4H), 1.91-1.95 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.34 (s, 6H); MS(ESI) m/z 440 (M + H)*.
Eiemplo 109 Ácido (E)-4-[(2-Metil-2-(4-r2-trifluoromet¡nfenillpiperazin-1- il)propanoil)aminoladamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(2-trifluorometil-fenil)-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.94 (d, J = 8.06Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.67Hz, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.55 (t, J = 8.77Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.40Hz, 1H), 4.28-4.37 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 4H), 2.66-2.73 (m, 4H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.23-2.26 (m, 2H), 2.16-2.20 (m, 2H), 2.13-2.15 (m, 2H), 1.97-1.99 (bs, 1H), 1.88-1.95 (m, 2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.34 (s, 6H); MS(ESI) m/z 494 (M + H)*.
Eiemplo 110 Ácido (E)-4-((2-f4-(2, 4-Difluorofe nil)piperazin-1 -ill-2-metilpro panoil)- amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(2,4-difluoro-fenil)-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.89 (d, J = 8.07Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 2.72, 8.65, 11.87Hz, 1H), 7.05 (td, J = 5.88, 9.23Hz, 1H), 6.94-7.01 (in, 1H), 4.28-4.37 (m, 1H), 3.09-3J7 (m, 4H), 2.65-2.72 (m, 4H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.20-2.27 (m, 2H), 2.16-2.18 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.34 (s, 6H); MS(ESI) m/z 462 (M + H)*.
Eiemplo 111 Ácido (E)-4-((2-Metil-2-r4-(6-metilpirid¡n-2-inpiperazin-1-il1- propanoil)amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(6-metil-piridin-2-il)-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.93 (d, J = 8.10Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.80Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.41Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.20Hz, 1H), 4.27-4.36 (m, 1H), 3.70 (s, 4H), 2.58-2.66 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.13-2.19 (m, 3H), 2.09-2.12 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.31 (s, 6H); MS(ESI) m/z 441 (M + H)*.
Eiemplo 112 Ácido (E) -4-{r2-Metil-2-(4-p¡rimidin-2-ilpiperazin-1 -il)pro paño i II- amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 2-piperazin-1 -il-pirimidina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. H NMR (500 MHz, Py-d5) d 8.47 (d, J = 4.68Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.17Hz, 1H), 6.53 (t, J = 4.68Hz, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 3.95-4.02 (m, 4H), 2.52-2.59 (m, 4H), 2.25-2.31 (m, 2H), 2.21-2.25 (m, 2H), 2.15-2.17 (m, 2H), 2.09-2.13 (m, 2H), 1.96-2.00 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.30 (s, 6H); MS(ESI) m/z 428 (M + H)*.
Eiemplo 113 Ácido (E)-4-({2-[4-(4-Fluorofenil)p¡perazin-1-in-2-metilpropanoil - amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(4-fluoro-fenil)-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.88 (d, J = 8.07Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.02-7.08 (m, 2H), 4.27-4.35 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 4H), 2.62-2.71 (m, 4H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.21-2.25 (m, 2H), 2.14-2.18 (m, 2H), 2.10-2.14 (m, 2H), 1.91-1.97 (m.'lH), 1.83-1.89 (m, 2H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.34 (s, 6H); MS(ESI) m/z 444 (M + H)*.
Eiemplo 114 Ácido (E)-4-f( 2-meti l-2-(4-[3-(trif luorometil )fen i M piperazin- 1 - ¡l)propanoihamino1adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(3-trifluorometil-fenil)-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.86 (d, J = 8.06Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.01Hz, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 3.28-3.35 (m, 4H), 2.63-2.72 (m, 4H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.21-2.25 (m, 2H), 2.14-2.16 (m, 2H), 2.10-2.14 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.35 (s, 6H); MS(ESI) m/z 494 (M + H)*.
Eiemplo 115 Ácido (E)-4-í(2-Met il-2-f4-r3-(trifluorometil)piridin-2-illpi erazin-1- il|propanoil)aminoladamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(3-trifluorometil-piridin-2-il}-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 8.54 (dd, J = 1.25, 4.52Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.84, 7.72Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.09Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 4.76, 7.41Hz, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 3.47 (s, 4H), 2.68-2.74 (m, 4H), 2.25-2.33 (m, 2H), 2.20-2.23 (m, 2H), 2.14 (s, 2H), 2.08-2.13 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.83-1.90 (m, 2H), 1.55-1.61 (m, 2H), 1.34 (s, 6H); MS(ESI) m/z 495 (M + H)*.
Eiemplo 116 Ácido (E)-4-({2-r4-(3-Clo ro fenil)piperazin-1 -in-2-metilpro panoil)- amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(3-cloro-fenil)-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.86 (d, J = 8.06Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.06Hz, 1H), 7.17 (t, J = 2.15Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.13, 8.05Hz, 2H), 4.27-4.35 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 4H), 2.60-2.68 (m, 4H), 2.26-2.31 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.14-2.17 (m, 2H), 2.10-2.14 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.33 (s, 6H); MS(ESI) m/z 460 (M + H)*.
Eiemplo 117 Ácido (E)-4-((2-í4-(4-Acetilfenil)piperaz¡n-1-ill-2-metilpropanoil)- amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(4-piperazin-1 -il-fenil)-etanona por 1 -(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 8.09-8.22 (m, 2H), 7.80-7.89 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.90Hz, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 3.38-3.45 (m, 4H), 2.57-2.67 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.21-2.34 (m, 4H), 2.09-2.20 (m, 4H), 1.93-1.99 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.33 (s, 6H); MS(ESI) m/z 468 (M + H)*.
Eiemplo 118 ( El-N.N- Di metil-4J(2-metil-2-(4J5-(trif luorometil )pirid in-2- inpiperazin-1-il)propanoipamino1adamantan-1 -carboxamida Se disolvió del Ejemplo 15D ácido (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-pir¡d¡n-2-il)-piperazin-1-¡l]-propionilamino}-adamantan-1-carboxílíco (0.04 mmoles) en DMA (0.7 mL) se mezcló con TBTU (0.04 mmoles) se disolvió en DMA (0.7 mL). Se disolvió clorhidrato de dimetilamina (0.05 mmol) en DMA (0.3 mL) se agregó, seguida por adición de DIEA (0.08 mmoles) se disolvió en DMA (0.7 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se redujo al mínimo y la mezcla sin purificar se purificó usando HPLC de fase inversa. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 8.68 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.24Hz, 1H), 7.80 (dd, J2.29, 9.00Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.15Hz, 1H), 4.26 (d, J7.93Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 2.95 (s, 6H), 2.59 (t, J = 4.73Hz, 4H), 2.19-2.26 (m, 2H), 2.07-2.19 (m, 6H), 1.97 (s, 1H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.61 (d, J = 12.82Hz, 2H), 1.32 (s, 6H); MS(ESI) m/z 522 (M + H)*.
Eiemplo 119 N-r(E)-5-(Acetilamino)-2-adamant¡p-2- (4-r5-(trif luorometil )pirid in-2- illpiperazin-1-illpropanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 10 sustituyendo N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]-2-{4-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}propanamida por N-[(E)-5-hidroxí-2-adamantil]-2-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1- il}acetamida. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.40 (d, J = 2.55Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.61, 9.14Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.69Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.11Hz, 1H), 3.74-3.88 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 4H), 3.25 (q, J = 6.82Hz, 1H), 2.49-2.69 (m, 4H), 1.86-2.00 (m, 9H), 1.77-1.85 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.36-1.52 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.83Hz, 3H); MS(APCI) m/z 494 (M + H)*.
Eiemplo 120 (E)-4-(r2-Metil-2-(4-pirimidin-2-ilpÍperazin-1-il)propanoillamino) adamantan-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 23 sustituyendo ácido (E)-4-[2-metil-2-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-propionilamino]-adamantan-1-carboxílico por ácido (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il}-piperazin-1-il]-propionilamino}-adamantan-1 -carboxílico. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.35 (d, J = 4.67Hz, 2H), 6.81 (d, J = 7.93Hz, 1H), 6.57-6.61 (bs, 2H), 5.43 (t, J = 4.68Hz, 1H), 3.11-3.20 (m, 1H), 2.76-2.93 (m, 4H), 1.40-1.44 (m, 4H), 1.13-1.19 (m, 2H), 1.08-1.12 (m, 2H), 1.03 (d, J = -0.21Hz, 2H), 0.93-0.99 (m, 2H), 0.81-0.86 (m, 1H), 0.68-0.76 (m, 2H), 0.43-0.49 (m, 2H), 0.17 (s, 6H); MS(ESI) m/z 427.
Eiemplo 121 (E)-4-{f2-Metil-2-(4-pirazin-2-ilp¡perazin-1-il)propano¡llamino)- adamantan-1 -carboxamida Eiemplo 121A Ácido (E)-4-(r2-metil-2-(4-pi ra zin-2-ilpiperazin-1 -ihpro panoillamino)- adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipirazinil por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina.
Eiemplo 121 B (E)-4-{.2-Metil-2-(4-pirazin-2-ilpinerazin-1-il)propano¡pam¡no) adamantan-1-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 23 sustituyendo ácido (E)-4-{[2-metil-2-(4-pirazin-2-ilpiperazin-1-il}propanoil]amino)adamantan-1 -carboxílico del Ejemplo 121A por ácido (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propionilamino}-adamantan-1-carboxílico. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 8.51-8.51 (m, 1H), 8.22-8.23 (m, 1H), 8.06-8.07 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.12Hz, 1H), 7.69-7.72 (bs, 1H), 7.62-7.65 (bs, 1H), 4.26-4.35 (m, 1H), 3.67-3.71 (m, 4H), 2.56-2.61 (m, 4H), 2.27-2.32 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.16-2.18 (m, 2H), 2.10-2.13 (m, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.81-1.91 (m, 3H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.31 (s, 6H); MS(ESI) m/z 427 (M + H)*.
Eiemplo 122 (E)-4-((2-f4-(4-fluorofenil)piperazin-1-ill-2-metilpropanoil}am¡no)- adamantan-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 23 sustituyendo ácido (E)-4-{2-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-metil-propionilamino}-adamantan-1 -carboxílico por ácido (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propionilamino}-adamantan-1 -carboxílico. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.88 (d, J = 8.HHz, 1H), 7.69-7.71 (bs, 1H), 7.62-7.66 (bs, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.01-7.08 (m, 2H), 4.26-4.34 (m, 1H), 3J8-3.21 (m, 4H), 2.61-2.69 (m, 4H), 2.20-2.33 (m, 4H), 2.15-2.16 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H), 1.92-1.96 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.55-1.61 (m, 2H), 1.33 (s, 6H); MS(ESI) m/z 443 (M + H)*.
Eiemplo 123 (E)-4-({2-í4-(3-c¡anopiridin-2-il)p¡perazin-1-ill-2-metilpropanoil1- amino)adamantan-1 -carboxamida Eiemplo 123A Ácido (E)-4-((2-r4-(3-Cianopiridin-2-in ipqazin-1-¡n-2- metilpropanoil)amino)adamantan-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 2-piperazin-l-il-nicotinonitrilo por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina.
Eiemplo 123B (E)-4-((2-[4-(3-C¡anopiridin-2-¡l)p¡perazin-1-¡n-2-met¡lpropanoil>- amino)adamantan-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 23 sustituyendo ácido (E)-4-({2-[4-(3-cianopiridin-2-il)piperazin-1-il]-2-met¡lpropano¡l}amino)adamantan-1 -carboxílíco del Ejemplo 123A por ácido (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propionilamino}-adamantan-1 -carboxílico. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 8.44 (dd, J = 1.83, 4.73Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.94, 7.58Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.13Hz, 1H), 7.69-7.72 (bs, 1H), 7.63-7.66 (bs, 1H), 6.78 (dd, J = 4.75, 7.55Hz, 1H), 4.25-4.33 (m, 1H), 3.82 (s, 4H), 2.60-2.72 (m, 4H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.15- 2.17 (m, 2H), 2.08-2.11 (m, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.79-1.87 (m, 2H), 1.54-1.63 (m, 2H), 1.30 (s, 6H); MS(ESI) m/z 451 (M + H)*.
Eiemplo 124 (E)-4-((2-Metil-2-r4-(6-metilpiridin-3-il)-1,4-diazepan-1-¡llpropanoil amino)adamantan-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 44C sustituyendo 1-(6-metil-piridin-3-il}[1 ,4]diazepan por (3R)-3-fluoropirrolidina. H NMR (400 MHz, Py-d5) d 8.03 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 3.95 (d, J = 8.1Hz, 1H), 3.56 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.98 (m, 8H), 1.89 (s, 5H), 1.65 (m, 2H), 1.29 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 454 (M + H)*.
Eiemplo 125 Ácido (E)-4-f(2(4-f3-Cloro-5-(trifluorometil)pir¡d¡n-2-¡llpiperazin-1 -il)- 2-metilpropanoil)aminoladamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il}-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) d 8.57 (d, J = 2.02Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.18Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.12Hz, 1H), 4.27-4.38 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 4H), 2.65-2.76 (m, 4H), 2.20-2.36 (m, 4H), 2.14-2.18 (m, 2H), 2.09-2.14 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 1H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.36 (s, 6H).
Eiemplo 126 Ácido 4-(2-(r((E)-4-(f2-(3.3-Difluoropiperidin-1-il)-2- met¡lpropanoillamino)-1-adamantil)carbon¡namino)etihbenzoico Una solución de ácido (E)-4-[2-(3,3-difluoro-piperidin-1 -il)-2-metil-propionilamino]-adamantan-1-carboxílico del Ejemplo 43A (71.0 mg, 0.18 mmoles) en DMF (8 mL) se trató con TBTU tetrafluoroborato de (O-(benzotrialzol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio) (77 mg, 0.27 mmoles), metiléster del ácido 4-(2-amino-etil)-benzoico (41.0 mg, 0.22 mmoles) y DIEA (etil-diisopropil-amina ) (0.066 mL, 0.36 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregaron DCM (15 mL) y H2O (5 mL,) a la mezcla, las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar un polvo blanco con MS(ESI + ) m/z 546. El polvo blanco se disolvió en THF (2 mL) y H2O (2 mL) y luego se agregó LiOH (24 mg, 1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se neutralizó (pH = 6) con HCl (2.0 N). Se agregaron DCM (15 mL) y H2O (5 mL) a la mezcla de reacción. Las capas se- separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.81-7.90 (m, 2H) 7.58 (d, J = 7.80Hz, 1H) 7.50 (t, J = 5.59Hz, 1H) 7.29 (d, J = 8.48Hz, 2H) 3.70-3.80 (m, 1H) 3.23-3.34 (m, 2H) 2.78 (t, J = 7J2Hz, 2H) 2.62-2.74 (m, 2H) 1.83-2.03 (m, 7H) 1.80 (s, 4H) 1.72 (d, J = 2.37Hz, 6H) 1.43-1.57 (m, 2H) 1.12 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 532 (M + H)+.
Eiemplo 129 N-(( E)-5-r(M etilsulf oni naminol-2-adama ntil)-2-(4-f5-( trif I uorometih- piridin-2-illpiperazin-1-il)propanamida Eiemplo 129A N-f(E)-5-Amino-2-adamantill-2-(4-r5 -(trifluoro metil)piridin-2- ¡llpiperazin-1-il)propanamida N-[(E)-5-(Acetilamino)-2-adamantil]-2-{4-[5-(trif luorometil )-piridin-2-il]piperazin-1-il}propanamida del Ejemplo 119 (45 mg) se trató con HCl al 5N a 100 C durante 48 horas. La mezcla se enfrió y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como la sal clorhidrato. MS(DCI + ) m/z 452 (M + H) Eiemplo 129B N-f(E)-5-r(Metilsulfoninaminol-2-adamantil)-2-(4-r5-(trifluorometil)- piridin-2-¡llp¡peraz¡n-1-¡l)propanam¡da Una solución de N-[(£)-5-amino-adamantan-2-il]-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propionamida del Ejemplo 129A a 0°C (13 mg, 0.029 mmoles) y DIEA (6 µL) en cloruro de metileno (1 mL) se trató con cloruro de metansulfonilo (2.5 µL). Después de 5 minutos, la reacción se calentó a 23°C durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de un tapón de gel de sílice (0- 100% de acetona/hexanos) y la solución resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía radial (0- 100% de acetona/hexanos) para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) d 8.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.98Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.03, 9.05Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.90Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.67Hz, 1H), 3.66-3.82 (m, 4H), 3.34 (q, J = 7.06Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.64-2.73 (m, 2H), 2.54-2.64 (m, 2H), 2J6-2.35 (m, 8H), 2.05 (s, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.35 (d, J = 7.06Hz, 3H); MS(DCI) m/z 530 (M + H)*.
Eiemplo 131 N-r(E)-5-( 1 -Hidroxi- 1 -metiletil )-2-adamant i ll-2-meti I-2I4J5- (tr¡fluorometil)piridin-2-ill(piperazin-1-il)propanamida Una solución de 4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il}- piperazin-1 -il]-propionilamino}-adamantan-1 -carboxilato de metilo del Ejemplo 15C (70 mg, 0J38 mmoles) y tetrahidrofuran (5 mL) se enfrió a -78°C se trató con litio de metilo (0.26 mL, 1.6 M solución en éter). La mezcla se calentó lentamente a 23°C y se agitó durante 16 horas. La mezcla se extinguió con solución de NH CI saturada, y el tetrahidrofuran se eliminó bajo presión reducida. La solución acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3x), y los extractos combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-100% de acetona/hexanos) para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) d 8.67 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.67Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.21Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.90Hz, 1H), 4.26 (d, J = 8.29Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 2.59 (s, 4H), 2.08-2.17 (m, 2H), 1.81-2.04 (m, 10H), 1.60 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.29 (s, 6H); MS(DCI) m/z 509 (M + H)*.
Eiemplo 132 (E)-4- 2-Metil-2-(4-fenilpiperazin-1-il)propanoipamino)adamantan-1- carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 23 sustituyendo ácido (E)-4-[2-metíl-2-(4-fenil-piperazin-1-il}-propionilamino]-adamantan-1-carboxílico por ácido (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-propionilamino}-adamantan-1-carboxílico. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.88 (d, J = 8J1Hz, 1H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.07Hz, 2H), 6.97 (t, J = 7.22Hz, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 3.26 (s, 4H), 2.62-2.66 (m, 4H), 2.26-2.32 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.13-2.18 (m, 2H), 2.08-2.13 (m, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.56-1.60 (m, 2H), 1.32 (s, 6H); MS(ESI) m/z 425 (M + H)*.
Eiemplo 133 (E)-4-((2-f4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-il-2-metilpropanoil) amino)adamantan-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 44C sustituyendo 1 -(2-metoxi-fenil)-piperazina por (3R)-3-fluoropirrolidina. 1H NMR (300 MHz, Py-d5) d 7.96 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.98-7.12 (m, 4H), 4.32 (d, J = 8.2Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.22 (s, 4H), 2.71 (s, 4H), 2.23-2.31 (m, 4H), 2.14-2.16 (m, 3H), 1.87-1.98 (m, 4H), 1.6 (d, J = 12.5Hz, 2H), 1.33 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 455 (M + H)*.
Eiemplo 134 (E)-4-r(N,2-Dimetil-N-fenilalanil)am¡no1adamantan-1 -carboxamida Eiemplo 134A Ácido (E)-4-f(/V, 2-Dimetil-N-fenilalanil)amino1adamantan-1- carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo N-metilanilina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. MS(ESI + ) m/z 371 (M + H)*.
Eiemplo 134B (E)-4-r(N,2-Dimetil-N-fenilalanil)amino1adamantan-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 23 sustituyendo ácido (E)-4-[(N, 2-dimetil- ?-fenilalanil)amino]adamantan-1 -carboxílico por ácido ( E)-4-{2-[5-(6-cloro-piridin-3-il}-hexahidro-p¡rrolo[3, 4-c] pirro l-2-il]-2-metil-propionilamino}-adamantan-1 -carboxílico. El Producto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.38 (d, J = 7.98Hz, 1H) 7.23 (t, J = 7.98Hz, 2H) 7.03 (d, 2H) 6.90-6.98 (m, 2H) 6.68 (s, 1H) 3.77 (d, 1H) 2.81 (s, 3H) 1.74-1.85 (m, 7H) 1.70 (s, 2H) 1.54 (d, 2H) 1.39 (d, 2H) 1.20-1.29 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 370 (M + H)*.
Eiemplo 135 (E)-4-((2-f4-(2-4-Dimetoxifenil)p¡perazin-1-¡n-2-met¡lpropano¡l)amino) adamantan- 1 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 44C sustituyendo 1 -(2,4-dimetoxi-fenil)-piperazina por (3R)-3-fluoropirrolidina. 1H NMR (300 MHz, Py-d5) d 7.98 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.65 (d, J = 8.3Hz, 1H), 4.32 (d, J = 8.2Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3J8 (s, 4H), 2.72 (s, 4H), 2.23-2.31 (m, 4H), 2J4-2J6 (m, 3H), 1.87-1.98 (m, 4H), 1.62 (d, J = 12.5Hz, 2H)), 1.33 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 485 (M + H)*.
Eiemplo 136 (E)-4-({2-f4-(2,3-dicianofenil)piperazin-1-ill-2-metilpropanoil)amino)- adama ntan-1 -carboxam i d a El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 44C sustituyendo 1 -(2,3-diciano-fenil)-piperazina por (3R)-3-fluoropirrolidina. H NMR (300 MHz, Py-d5) d 7.75 (m, 1H), 7.4-7.54 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 4.32 (d, J = 8.2Hz, 1H), 3.39 (s, 4H), 2.72 (s, 4H), 2.23-2.31 (m, 2H), 2.04-2.17 (m, 6H), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.62 (d, J = 12.5Hz, 2H)), 1.32 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 475 (M + H)*.
Eiemplo 137 N-f (E)-5-( Ciano meti h-2-ad ama ntill-2-metil-2-(4-r5-( trif luorometih- piridin-2-illpiperazin-1-il)propanamida Una solución de ?/-[(E)-5-formil-adamantan-2-il]-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-isobutiramida (230 mg, 0.48 mmoles) del Ejemplo 22 y isocianuro de (p-tolilsulfonil)metilo (TosMIC, 121 mg, 0.624 mmoles) en DME (2 mL) y EtOH (0.5 mL) se enfrió a 0°C y se trató el modo de porción con fer-butóxido de potasio (134.7 mg, 1.2 mmoles) mientras se mantenía la temperatura a 5-10°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 hora y a 35-40°C durante otra 0.5 hora antes de la filtración y el lavado con DME. El filtrado se concentró bajo presión reducida, se cargó dentro de una columna de óxido de aluminio corta y se lavó con 500/100 mL de hexano/DCM. El solvente se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.40-8.42 (bs, 1H), 7.71-7.79 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 2.52, 9.03Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.98Hz, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 4H), 2.59-2.70 (m, 4H), 2.15 (s, 2H), 2.01-2.06 (m, 2H), 1.74-1.76 (m, 4H), 1.65-1.73 (m, 4H), 1.56-1.65 (m, 3H), 1.25 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 490 (M + H)J Eiemplo 138 Ácido (E)-4-({2-metil-2- 4-(4-nitro fe n¡l)piperazin-1 -i H propa noil]- amino)adamantan-1 -carboxílico Una suspensión de dos fases de (E)-4-(2-bromo-2-metil-propionilamino}-adamantan-1 -carboxamida (36 mg, 0J mmoles) del Ejemplo 44B, 1 -(5-cloro-2-piridil)piperazina (20 mg, 0J1 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (3 mg, 0.01 mmol) en DCM (0.2 mL) y 50% de NaOH (0.2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua y DCM y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (2x2 mL), se secó (MgSO ) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El metiléster sin purificar del compuesto del título que se purificó sobre HPLC de fase inversa y se hidrolizó con HCl al 3N a 60°C durante 20 horas. El secado de la mezcla bajo presión reducida proporcionó el clorhidrato del compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 8.38-8.46 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8J0Hz, 1H), 7.55 (ddd, j = 1.83, 7.02, 8.62Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.56Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 5.03, 6.87Hz, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.62 (s, 3H), 2.55-2.64 (m, 4H), 1.98-2.08 (m, 6H), 1.92-1.94 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.48-1.56 (m, 2H), 1.30 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 461 (M + H) Eiemplo 139 Ácido (E)-4-((2-r4-(2,4-Dicloro fe nil)piperazin-1 -ill-2-metilpro panoil)- amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(2,4-dicloro-fenil)-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperaz¡na. H NMR (400 MHz, Py-d5) d 7.83-7.96 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 2.30, 8.59Hz, 1H), 7.10 (d, J-8.57Hz, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 3.07-3.15 (m, 4H), 2.71-2.75 (m, 4H), 2.27-2.36 (m, 2H), 2.21-2.27 (m, 2H), 2.15-2.18 (m, 1H), 2.10-2.15 (m, 2H), 1.95-2.01 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.57-1.69 (m, 4H), 1.36 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 495 (M + H)*.
Eiemplo 140 Ácido (( E)-4-r(2-Metil-2-(4-f5-(trif luorometil )p i rid i n-2-ill iperazin- 1 - il}propanoil)am¡noM-adamantil}acético Una solución de (E)-N-(5-cianometil-adamantan-2-il)-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-isobutiramida (25 mg, 0.05 mmoles) del Ejemplo 137 en ácido acético (0.5 mL) y 48% de HBr (2.5 mL) se agitó durante la noche a 120°C. Los solventes se concentraron y el residuo se purificó sobre HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, Py-d6) d 8.67 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.1Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9Hz, 1H), 4.23 (d, J = 8.3Hz, 1H), 3.75 (s, 4H), 2.59 (s, 4H), 2.31 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.92-1.84 (m, 7H), 1.73 (s, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.31 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 508 (M + H)*.
Eiemplo 141 Ácido (E)-4-((2-r4-(4-Cloro-2-f luorof enil )p ipe razin-1-ill-2- metilpropano¡l)amino)adamantan-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(4-cloro-2-fluoro-fenil)-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.87 (d, J = 8.09Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.40, 12.30Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.96Hz, 1H), 4.29-4.35 (m, 1H), 3.11-3.18 (m, 4H), 2.63-2.70 (m, 4H), 2.21-2.35 (m, 4H), 2.10-2.19 (m, 4H), 1.95-1.98 (bs, 1H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.34 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 479 (M + H)*.
Eiemplo 142 Ácido (E) -4-[(2-Metil-2-(4-r4-(trifluorometil)pirimidin-2-illpiperazin-1 - il)propano¡paminoladamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 2-piperazin-1 -il-4-trifluorometil-pirimidina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 8.67 (d, J = 4.76Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8J0Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.77Hz, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 3.84-4.04 (m, 4H), 2.49-2.58 (m, 4H), 2.22-2.34 (m, 4H), 2.17-2.19 (m, 2H), 2.09-2.15 (m, 2H), 1.98-2.00 (bs, 1H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.60-1.67 (m, 2H), 1.31 (s, 6H); MS(ESI) m/z 496 (M + H)*.
Eiemplo 143 Ácido ( E)-4Jf2J4J 3-Cl oro-4-f I uorofeni I )p ipe razin-1J H-2- metilpropanoil)amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(3-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.87 (d, J = 8.07Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 6.90-7.00 (m, 1H), 4.28-4.37 (m, 1H), 3.13-3.27 (m, 4H), 2.62-2.71 (m, 4H), 2.27-2.34 (m, 2H), 2.22-2.26 (m, 2H), 2.15-2.17 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 2H), 1.93-1.97 (m, 1H), 1.83-1.91 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.34 (s, 6H); MS(ESI) m/z 478 (M + H)*.
Eiemplo 144 Ácido (E)-4-((2-r4-(4-Cianofen¡ppiperazin-1-il1-2-metil ropanoil>- amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 4-piperazin-1 -i l-benzon itri lo por 1-(5-cloro- 2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.83 (d, J = 8.07Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.57Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.62Hz, 2H), 4.28-4.36 (m, 1H), 3.36 (s, 4H), 2.56-2.65 (m, 4H), 2.27-2.34 (m, 2H), 2.23-2.26 (m, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.33 (s, 6H); MS(ESI) m/z 451 (M + H)*.
Eiemplo 145 Ácido (E) -4-({2-r4-(4-Bromofe nil)piperazin-1 -in-2-metilpro panoil)- amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(4-bromo-fenil)-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.87 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 2H), 6.96-7.00 (m, 2H), 4.28-4.35 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 4H), 2.59-2.68 (m, 4H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.15-2.17 (m, 2H), 2.11-2.13 (m, 2H), 1.94-1.96 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.33 (s, 6H); MS(ESI) m/z 504 (M + H)*.
Eiemplo 146 Ácido (E)-4-((2-f4-(5-Cloro-2-metoxifenil)piperazin-1-¡n-2- metilo ropanoil)amino)adamantan-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(5-cloro-2-metoxi-fenil)-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.92 (d, J = 8J2Hz, 1H), 7.10-7.12 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.67Hz, 1H), 4.29-4.37 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.99-3.33 (m, 4H), 2.66-2.74 (m, 4H), 2.29-2.35 (m, 2H), 2.24-2.29 (m, 2H),- 2.17-2.20 (m, 2H), 2.12-2.15 (m, 2H), 1.94-1.97 (bs, 1H), 1.87-1.92 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.34 (s, 6H); MS(ESI) m/z 490 (M + H)*.
Eiemplo 147 Ácido (E)-4-((2-[4-(2-clorofe nil)piperazin-1 -in-2-metoxipro panoil}- amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(2-cloro-fenil)-piperazina por 1-(5-cloro- 2-piridil)piperazina. H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.91 (d, J = 8.10Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.82Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.59Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.85Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.54Hz, 1H), 4.29-4.37 (m, 1H), 2.98-3.26 (m, 4H), 2.69-2.74 (m, 4H), 2.21-2.36 (m, 4H), 2.10-2.20 (m, 4H), 1.95-1.99 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 2H), 1.35 (s, 6H); MS(ESI) m/z 460 (M + H)*.
Eiemplo 148 Ácido (E)-4-((2-[4-(2-Cianofenil)piperazin-1-ill-2-metil ropanoil amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 2-piperazin-1 -il-benzon itri lo por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.84 (d, J = 8.09Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.48. 7.70Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.29Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.50Hz, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 3.23-3.42 (m, 4H), 2.69-2.77 (m, 4H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.23-2.26 (m, 2H), 2.15-2.19 (m, 2H), 2.09-2.15 (m, 2H), 1.96-1.98 (bs, 1H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.31 (s, 6H); MS(ESI) m/z 451 (M + H)*.
Eiemplo 149 Ácido (E) -4-({2-í4-(2-Fluorofe nil)piperazin-1 -ill-2-metilpropanoil)- amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(2-fluoro-fenil)-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.89 (d, J = 8Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5, 7.5Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8, 8Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 4.32 (bd, J = 8.5Hz, 1H), 3J9 (bs, 4H), 2.68 (m, 4H), 2.27 (m, 4H), 2J7 (bs, 2H), 2J3 (bs, 2H), 1.96 (bs, 1H), 1.88 (bd, J = 13.5Hz, 2H), 1.62 (bd, J = 12.5Hz, 2H), 1.34 (s, 6H); MS(ESI) m/z 444 (M + H)*.
Eiemplo 150 Ácido (E)-4-((2- M eti I -2- [4-( 2-met ilf eni I) piperazin- 1-i llpropanoil)- amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -o-tolil-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.94 (d, J = 8J0Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.24Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.31Hz, 1H), 4.29-4.37 (m, 1H), 2.97-3.01 (m, 4H), 2.66-2.70 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.14 (s, 2H), 1.96 (S, 1H), 1.86-1.93 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.37 (s, 6H); MS(ESI) m/z 440 (M + H)*.
Eiemplo 151 Ácido (E) -4-((2-r4-(4-Clorofe nil)piperazin-1 -ill-2-metilpopanoil)- amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(4-cloro-fenil)-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.87 (d, J = 8.07Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.01-7.05 (m, 2H), 4.28-4.36 (m, 1H), 3.23 (s, 4H), 2.60-2.68 (m, 4H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.22-2.25 (m, 2H), 2.15-2.17 (m, 2H), 2.10-2.14 (m, 2H), 1.93-1.97 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.33 (s, 6H); MS(ESI) m/z 460 (M + H)*.
Eiemplo 152 Ácido (E)-4-((2-f4-(3-Cloropiridin-2-¡npiperazin-1-in-2- metilpropano¡l)amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(3-cloro-piridin-2-il)-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 8.30 (dd, J = 0.92, 4.58Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.55, 7.64Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 4.64, 7.71Hz, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 3.46-3.83 (m, 4H), 2.76-3.02 (m, 4H), 2.26-2.31 (m, 2H), 2.20-2.25 (m, 2H), 2.14-2.16 (m, 4H), 1.98-2.08 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 1H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.44 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 462 (M + H)*.
Eiemplo 153 Ácido ( E)-4-f(2-(4-r2-Cloro-4-trif luoro meti l)f eni lio i perazin- 1-i D-2- metilpropanoil)amino1adamantan-1-carbxíl¡co El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina por 1-(5-cloro-2-píridil)piperazina. H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.88-8.10 (m, 1H), 7.85 (d, J = 2.18Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 4.30-4.39 (m, 1H), 3.06-3.49 (m, 4H), 2.57-2.97 (m, 4H), 2.28-2.34 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.17-2.18 (m, 2H), 2.12-2.17 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.85-1.97 (m, 2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.39 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 529 (M + H)*.
Eiemplo 154 (E)-4-((2-r(3 )-3-Fluoropirrol idin- 1-i ll-2-metilpropa n oi lia mino )-N- (piridin-3-ilmetil)adamantan-1 -carboxamida Eiemplo 154A Ácido (E)-4-((2-r(3f?)-3-Fluoropi rrol idin- 1 -ill-2-m etil propanoill- amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo (3R)-3-fluoro-pirrolidina (356.0 mg, 4 mmoles) por 1 -(5-cloro-2-piridil) piperazina. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.83-11.15 (m, 1H), 7.69-7.86 (d, J = 4.80Hz, 1H), 3.78- 3.90 (m, 1H), 3.60 (d, J = 4.75Hz, 1H), 2.16-2.37 (m, 2H), 1.92-2.09 (m, 4H), 1.76-1.94 (m, 8H), 1.54-1.66 (m, 6H), 1.38-1.51 (m, 3H), 1.21-1.33 (m, 1H); MS(ESI + ) m/z 353 (M + H) Eiemplo 154B (E)-4-((2-r(3f?)-3-Fluoropirrolidin-1-in-2-metilpropanoil)amino)-N- (piridin-3-ilmetil)adamantan-1 -carboxamida Una solución de ácido (E)-4-({2-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]-2-metilpropanoil}amino)adamantan-1-carboxílico del Ejemplo 154A (21.0 mg, 0.06 mmoles) en DMF (5 mL) se trató con TBTU (tetrafluoroborato de O-(benzotrialzol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio) (26.0 mg, 0.08 mmoles), 3-(aminometil)piridina (8.0 mg, 0.07 Imoles) y DIEA (etil-diisopropil-amina ) (0.02 mL, 0J1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.39-8.49 (m, 2H), 8.09 (t, J = 6.10Hz, 1H), 7.7.1 (d, J = 8.29Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.67Hz, 1H), 7.33 (dd, j = 7.67, 4.91Hz, 1H), 4.27 (d, J = 6J4Hz, 2H), 3.79 (d, J = 7.98Hz, 1H), 2.81-2.93 (m, 2H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.03-2.22 (m, 1H), 1.85- 1.99 (m, 8H), 1.80 (s, 2H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.46-1.57 (m, 2H), 1.17 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 443 (M + H)*.
Eiemplo 155 (E)-4-([2-Metil-2-(3-fenilpiperidin-1-il)propanoillamino)adamantan-1- carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 44C sustituyendo 3-fenil-piperidina por (3R)-3-fluoropirrolidina. 1H NMR (300 MHz, Py-d5) d 7.94 (s, 1H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 3H), 4.27 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.04-2.34 (m, 11H), 1.93 (m, 4H), 1.74 (m, 1H), 1.50-1.68 (m, 4H), 1.33 (d, J = 5.8Hz, 6H); MS(ESI + ) m/z 424 (M + H)*.
Eiemplo 156 Ácido (E)-4-((2-í4-(2-Cloro -4-metil fe nihpjpera zin-1 -ill-2- metbilpropanoil)amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1-(2-cloro-4-metil-fenil)-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.94-8.12 (bs, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H), 4.30-4.39 (m, 1H), 3.04-3.34 (m, 4H), 2.67-2.92 (m, 4H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.11-2.21 (m, 7H), 1.87-2.04 (m, 3H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.39 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 475 (M + H)*.
Eiemplo 157 Ácido (E)-4-((2-[4-(2-Fluoro fe n¡l)piperidin-1-in-2-met¡lpropanil)- amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 4-(2-fluoro-fenil)-piperidina por 1-(5-cloro- 2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 1.45 (s, 6H), 1.59- 1.63 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 3H), 2.15-2.30 (m, 10H), 2.99-3.05 (m, 2H), 3.15-3-25 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 7.14-7.245 (m, 4H), 7.95 (m, 1H); MS(ESI + ) m/z 443 (M + H)*.
Eiemplo 158 Ácido (E)-4-((2-Metil-2-f4-(2-metilfenil)piperidin-1-illpropanoill - amino)adamantan-1 -carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(3-cloro-piridin-2-il)-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 8.30 (dd, J = 0.92, 4.58Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.55, 7.64Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 4.64, 7.71Hz, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 3.46-3.83 (m, 4H), 2.76-3.02 (m, 4H), 2.26-2.31 (m, 2H), 2.20-2.25 (m, 2H), 2.14-2.16 (m, 4H), 1.98- 2.08 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 1H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.44 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 462 (M + H)*.
Eiemplo 159 (E)-4-((2-f4-(2-Cloro-4-fluorofenil)piperazin-1-ill-2-metilpropanoih- amino)adamantan-1 -carboxamida Ejemplo 159A 1-(2-Cloro-4-fluorofen¡ppiperazina Una suspensión de 1 -bromo-2-cloro-4-fluorobenceno (4J9 g, 20 mmoles), piperazina (10.32 g, 120 mmoles), íer-butóxido de sodio (2.3 g, 1.5 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (366 mg, 0.4 mmoles) y (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '- b i naf ti lo racémico (747 mg, 1.2 mmoles) en tolueno (2 mL) se calentó a 120°C durante la noche.
La mezcla se enfrió, se filtró y el filtrado concentrado bajo presión reducida. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 0-5% 2N amonio metanólico en DCM) para proporcionar el compuesto del título.
Eiemplo 159B (E)-4-((2-[4-(2-Cloro-4-fluorofenil)piperazin-1-in-2-metilpropanoi)- amino)adamantan-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 44C sustituyendo 1 -(2-cloro-4-fluorofenil)piperazina del Ejemplo 159A por (3A?)-3-fluoropirrolidina. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) d 7.83-7.93 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 1H), 7.04-7.18 (m, 2H), 4.26-4.34 (m, 1H), 3.03-3.13 (m, 4H), 2.67-2.75 (m, 4H), 2.27-2.33 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 4H), 1.94-2.00 (m, 1H), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.35 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 477 (M + H)*.
Eiemplo 160 Ácido (E)-4-((2-[4-(2-furoil)piperazin-1-ill-2-metilpropanoil)amino)- adamantan-1 -carboxílico Eiemplo 160A (E)-4-((2-f4-(2-furoil)piperezin-1-ill-2-metilpropanoil)amino)- adamantan-1-carboxilato de metilo La sal de clorhidrato de (E)-4[2-(4-piperazin-1 -il)-2-meti propionil-amino]-adamantan-1-caboxilato de metilo (70 mg, 0.18 mmoles), TBTU (62 mg, 0J93 mmoles), y ácido furóico (22 mg, 0J92 mmoles) se suspendieron en dimetilacetamida (0.5 mL). Se agregó diisopropilamina (525 mg, 4.07 mmoles) y la solución se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla se agregó tolueno y la solución concentrada bajo presión reducida. Se agregó más tolueno y la solución se lavó con H3PO4, agua, y finalmente KHCO3 antes de secar (MgSO ) y remover el solvente in vacuo para dar el compuesto del título. MS(ESI) m/z 458 (M + H)*.
Eiemplo 160B Ácido (E)-4-((2-f4-(2 -furo il)piperazin-1 -ill-2-metilpro panoill-amino)- adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 164B sustituyendo (E)-4-({2-[4-(2-furoil)piperazin-1 -il]-2-metilpropanoil)amino)adamantan-1 -carboxilato de metilo del Ejemplo 160A por metil (£)--4-[(2-{4-[(4-clorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-2-metilpropanoil)amino]adamantán-1 -carboxilato de metilo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.73 (d, J = 8Hz, 1H), 7.49 )d, J = 1Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 3Hz, 1Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8Hz, 1H), 3.82 (br. s, 4H), 2.60 (m, 4H), 1.93-2J0 (m, 9H), 1.73 (d, J = 12Hz, 2H), 1.65 (d, J. = 12Hz, 2H), 1.22 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 444 (M + H)*.
Eiemplo 161 Ácido (E)-4-({2-f4-(2-cloro-4-cianofenil)piperaz¡n-1-ill-2- metilpropanoil)-amino)adamantan-1 -carboxílico Eiemplo 161 A 3-Cloro-4-piperazin-1-ilbenzon¡tr¡lo Una solución de 3-cloro-4tfluoro-benzonitrilo (236 mg, 1.52 mmoles), piperazina (784 mg, 9J mmoles) y carbonato de potasio (276 mg, 2 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla se enfrió, se filtró y el filtrado concentrado bajo presión reducida. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 0-5% de amonio metanólico en DCM al 2N) para proporcionar el compuesto del título. MS(APCI + ) m/z 222 (M + H)*.
Ejemplo 161 B Ácido ( E)-4-((2-f4-(2-Cloro-4-cia nofenil )piperazin- 1-i 11-2- metilpropanoil)amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 34C sustituyendo 3-cloro-4-piperazin-1-ilbenzonitrilo del Ejemplo 161A por 1-(5-cloro-2-pirídil)piperazina. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) d 7.84-7.85 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7J3 (d, J = 8.34Hz, 1H), 4.28- 4.38 (m, 1H), 3.10-3.33 (m, 4H), 2.71 (s, 4H), 2.20-2.36 (m, 4H), 2J1-2J9 (m, 4H), 1.97 (s, 1H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 2H), 1.36 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 486 (M + H)H Eimplo 162 Ácido (E)-4-((2-r4-(2-Cloro-4-fluorofenil)piperazin-1 ill-2- metilpropanoil)amino)adamantan-1 -carboxílico Una muestra de (E)-4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-propionilamino}-adamantan-1 -carboxamida (10 mg, 0.02 mmol) del Ejemplo 159B se hidrolizó con HCl al 3N a 60°C durante la noche. Secamiento de la mezcla bajo presión reducida proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 14.59-15.48 (bs, 1H), 7.90 (d, J = 8.13Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.82, 8.47Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 5.65, 8.85Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 2.92, 7.79, 8.87Hz, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 2.98-3.21 (m, 4H), 2.67-2.79 (m, 4H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.16-2.20 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 2H), 1.93-2.11 (m, 1H), 1.86-1.93 (m, 2H), 1.60-1.67 (m, 2H), 1.36 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 478 (M + H)*.
Eiemplo 163 Carbamato de (E)-4-r(Metil-2-f4-f5-(trifluorometil)piridin-2- illpiperazin-1-il)propanoil)am¡no1-1 -adamantilo Una solución de N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]-2-metil-2-{4-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 -il}propanamida (466 mg, 1 mmol) del Ejemplo 14 en DCM (3 mL) se trató con tricloroacetilisocianato (131 µL, 1.1 mmoles) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida; el residuo se disolvió en MeOH (10 mL) seguido por la adición de carbonato de potasio saturado (20 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se dividió con DCM y la capa acuosa se extrajo con DCM adicional. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua, se secaron (MgSO4) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.40-8.41 (bs, 1H), 7.69 (d, J = 8.21Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.53, 8.95Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.98Hz, 1H), 4.36-4.48 (m, 2H), 3.98-4.09 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 4H), 2.59-2.70 (m, 4H), 1.58-1.70 (m, 5H), 1.24 (s, 6H); MS(APCI + ) m/z 510 (M + H)*.
Eiemplo 164 Ácido ( E)-4- 1(2-14- r(4-Clo rof eni Dsulfon ill piperazin- 1-i D-2- metilo ropanoil)amino1adamantan-1 -carboxílico Eiemplo 164A 4-(2-(f(E)-5-(metoxicarbonil)-2-adamantil1amino)-1,1-dimetil-2- oxoetil)piperazin-1-carbox¡lato de ter-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo ter-butiléster del ácido piperazina-1 -carboxílico por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina y aislando el éster antes de la hidrólisis. MS(DCI + ) m/z 464 (M + H)*.
Eiemplo 164B (E)-4-f(2-metil-2-piperezin-1-ilpropanoil)amino1adamantan-1- carboxilato de metilo Se trató lentamente a 0°C una solución de 4-(2-{[(E)-5-(metoxicarbonil)-2-adamantil]amino}-1J-dimetil-2-oxoetil)piperazina-1 -carboxilato de ter-butilo del Ejemplo 164A (250 mg, 0.54 mmol) en metanol (3 mL) con cloruro de acetilo (0J5 mL). Después de 5 minutos, la solución se calentó a 23°C y se agitó durante 16 horas. La mezcla se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como la sal de clorhidrato. MS(DCI + ) m/z 364 (M + H)*.
Eiemplo 164C (E)-4-r(2-(4-[(4-clorofenipsulfonillpiperazin-1-il)-2-metilpropanoil)- aminoladamantan-1 -carboxilato de metilo La sal de clorhidrato de (E)-4-[(2-metil-2-piperazin-1 -ilpropanoil)amino]adamantan-1-carboxilato de metilo del Ejemplo 164B (70 mg, 0.18 mmol) se suspendió en CHCI3 (0.5 mL) en un frasco de 4 mL con agitación rápida. Diisopropiletilamina (70 mg, 0.54 mmoles) se agregó seguido por cloruro de 4-clorobenzensulfonilo (44 mg, 0.208 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agregó tolueno, y la solución se lavó con KHCO3 y luego H3PO diluido. Después de secar (Na2SO ), el tolueno se eliminó bajo presión reducida y el residuo se cristalizó de 1:1 étepheptano para dar el compuesto del título. MS(ESI) m/z 538 (M + H)*.
Eiemplo 164D Ácido ( E)-4-f(2-(4-T( 4-Clorof eni Dsulf oni H piperazin- 1-i D-2- metilpropanoil)amino1adamantan-1 -carboxílico Una solución de (E)-4-[(2-(4-[(4-clorofenil)sulfoníl]piperazin-1-il}-2-metilpropanoil)amino]adamantan-1 -carboxilato de metilo del Ejemplo 164C (50 mg) en 50% de NaOH acuoso (30 mg), metanol (0.8 mL), y agua (0.25 mL) se agitó y se calentó a 55°C durante 1 hora. La solución se enfrió y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en agua (1 mL). La solución se acidifico por adición de sólido KH2PO . La mezcla resultante se extrajo con CHCI3, se secó (Na2SO ), y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo cristalizado de éter para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.73 (d, J = 9Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8Hz, 1H), 3.05 (br.s, 4H), 2.60 (m, 4H), 2.02 (d, J = 12Hz, 2H), 1.95 (d, J = 12Hz, 2H), 1.92 (m, 5H), 1.55 (d, J = 13Hz, 2H), 1,44 (d, J = 13Hz, 2H), 1.18 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 524 (M + H)*.
Ejemplo 165 Ácido (E)-4-((2-r4-(2,4-D¡fluorofenil)piperidin-1-ill-2-metilpropanoil)- amino)adamantan-1 -carboxílíco El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 34C sustituyendo 4-(2,4-difluoro-fenil)piperidina por 1 -(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 7.96 (d, J = 8.07Hz, 1H), 7.37 (td, J = 6.46, 8.60Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 2.40, 8.82, 11.03Hz, 1H), 6.97-7.06 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 2.89-2.98 (m, 2H), 2.79-2.88 (m, 1H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.10-2.26 (m, 8H), 1.75-1.96 (m, 7H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.35 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 461 (M + H)*.
Eiemplo 166 Ácido (E)-4- ({2- r4-(4-Ciano-2 -fluo rofenillpipera zin-1 -ill-2- metilpropanoil)amino)adamantan-1 -carboxílico Eiemplo 166A 3-Fluoro-4-piperazin-1-ilbenzonitrilo Una solución de 4-cloro-3-fluoro-benzonitrilo (236 mg, 1.52 mmoles), piperazina (784 mg, 9J mmoles) y carbonato de potasio (276 mg, 2 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla se enfrió y se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 0-5% de amonio metanólico en DCM al 2N) para proporcionar el compuesto del título. MS(APCI + ) m/z 206 (M + H)*.
Eiemplo 166B Ácido (E)-4-((2- r4-(4-Ciano-2 -fluo rofenillpipera zin-1 -ill-2- metilpropanoil|amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 34C sustituyendo 3-fluoro-4- piperazin-1 -i I benzo nitrilo del Ejemplo 166A por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. H NMR (400 MHz, Py-d5) d 7.84-7.85 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.34Hz, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 3.10-3.33 (m, 4H), 2.71 (s, 4H), 2.20-2.36 (m, 4H), 2.11-2.19 (m, 4H), 1.97 (s, 1H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 2H), 1.36 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 486 (M + H)*.
Eiemplo 167 Ácido (E)-4-f(2-Metil-2-(3-metil-4-r5-(tr¡fluorometil)piridin-2- ¡ppiperazin-1-il)propanoil)aminoladamantan-1 -carboxílico Ejemplo 167A 2-Metil-1-r5-(trifluorometil)piridin-2-illpiperazina Una suspensión de íer-butiléster del ácido 3-metil-piperazin-1 -carboxílico (200 mg, 1 mmol), 2-bromo-5-trifluorometil-piridina (339 mg, 1.5 mmoles), ter-butóxido de sodio (144 mg, 1.5 mmoles), trís(dibencilidenacetona)dipaladio (4.6 mg, 0.005 mmol) y tri-t-butilfosfina (8 mg, 0.04 mmol) en tolueno (2 mL) se calentó a 120°C durante la noche. La mezcla se enfrió, se filtró y el filtrado concentrado bajo presión reducida. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 0-20% de acetona en hexano), y el éster se hidrolizó agitado en HCl al 4N en dioxano (5 mL) durante 4 horas a temperatura ambiente. El solvente se concentró bajo presión reducida para proporcionar el clorhidrato del compuesto del título. MS(APCI + ) m/z 246 (M + H) + .
Eiemplo 167B Ácido (E)-4-r(2-Metil-2-(3-metil-4J5-(trifluorometil)piridin-2- ippiperazin-1-M)propanoil)am¡no]adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento detallado en el Ejemplo 34C sustituyendo 2-metil-1-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]piperazina del Ejemplo 167A por 1-(5-cloro- 2-piridil)piperazina. H NMR (400 MHz, Py-d5) d 8.7 (s, 1H), 7.8 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.9Hz, 1H), 4.32 (d, J = 7.7Hz, 1H), 3.22 (t, J = 12.5Hz, 1H), 2.86 (d, J = 10.7Hz, 1H), 2.76 (d, J = 11.3Hz, 1H),2.45(d,J = 9Hz, 1H), 2.15-2.3 (m, 8H), 2.1 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.89 (d, J = 12.5Hz, 2H), 1.63 (d, J = 12.5Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.7Hz, 3H), 1.32 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 509 (M + H)*.
Eiemplo 168 Ácido (E)-4Jf2J4J4-Cianofen i h-3.5-d i meti 1-1 H-pirazol- 1JM-2- metilpropanoil)amino)adamantan-1-carboxílico Eiemplo 168A Ácido 2-(4-Bromo-3,5-dimetil-1/-/-pirazol-1-il)-2-metilpropanoico A una suspensión bien agitada enfriada a (0°C), de NaOH (1.6 g, 40 mmoles) y 4-bromo-3,5-dimetilpirazol (1.75 g, 10 mmoles) en acetono (100 mL), se agregó 2-(triclorometil)-propan-2-ol (3.54 g, 20 mmoles) por goteo durante 1 hora. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua (100 mL) y se lavó con éter (50 mL). La fase acuosa se separó y se acidificó con HCl conc. a pH = 3. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mL) y los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4. Se obtuvo un aceite incoloro después de la eliminación del solvente bajo presión reducida. MS(DCI + ) m/z 263 (M + H)*.
Eiemplo 168B (E)-4-{f2-(4-bromo-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-2-metilpropanoip- amino)adamantan-1 -carboxilato de metilo A una solución DMF (20 mL) de ácido 2-(4-bromo-3,5-dimetil- 1H-pirazol-1-il}-2-metilpropanoico del Ejemplo 168A (2.00 g, 7.66 mmoles) y 4-adamantamina-1-carboxilato de metilo del Ejemplo 15B (1.71g, 7.66 mmoles), se agregó tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il}-N,N,N N'-tetrametiluronio (TBTU 3.36 g, 10.47 mmoles) seguidas por N,N-di¡sopropilet¡lamina (DIEA, 6J mL, 34.9 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se diluyó con acetato de etilo (150 mL). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 30 mL), sal muera (30 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto sin purificar como un aceite marrón oscuro. El residuo se sometió a cromatografía en un destello Biotage 40 M eluido con 70:30 hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título. MS(ESI) m z 452 (M + H)X Eiemplo 168C (E)-4-((2-f4-(4-cianofenil)-4.5-d ¡metil-1 H-pirazol- 1-M1-2- met¡lpropanoil)amino)adamantan-1 -carboxilato de metilo A una solución de (E)-4-{[2-(4-bromo-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il}-2-metilpropanoil]amino}adamantan-1 -carboxilato de metilo del Ejemplo 168B (91 mg, 0.2 mmol) en isopropanol (1 mL) se agregó ácido 4-cianofenilborónico (36 mg, 0.24 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (15 mg, 0.02 mmol), y K2CO3 (83 mg, 0.6 mmol). La mezcla se calentó a 85°C durante 3 horas en un tubo sellado. Se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se lavó con agua (2 x 1 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, concentrado bajo presión reducida se purificó por cromatografía instantánea con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título.
MS(ESI) miz 475 (M + H) + .
Eiemplo 168D Ácido (E)-4-( 2-f4-(4-Cia nof eni l)-3.5-d i meti 1-1 H-pirazol- 1-i n-2- metilpropanoil}amino)adamantan-1 -carboxílico A una solución de (E)-4-((2-[4-(4-cianofenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il]-2-metilpropanoil}amino)adamantan-1 -carboxilato de metilo del Ejemplo 168C (50 mg, 0J1 mmol) en THF (0.2 mL) y agua (0J mL) a temperatura ambiente se agregó hidróxido de litio (27 mg, 0.66 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se acidificó con una solución de HCl al 1N a pH = 3 y se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.79 (d, J = 8.24Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.24Hz, 2H), 6.14 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.87-1.99 (m, 9H), 1.86 (s, 6H), 1.51-1.57 (m, 4H); MS(ESI) m/z 461 (M + H)*.
Eiemplo 169 ( E)-4-((2-r4-(4-Cianof eni n-3.5-d i meti 1-1 H-pirazol- 1-i I1-2- met¡lpropanoil)amino)adamantan-1 -carboxamida A una solución de DMF (0.2 mL) de ácido (E)-4-({2-[4-(4-cianofenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-¡l]-2-metilpropanoil}amino)-adamantan-1-carboxílico del Ejemplo 168D (30 mg, 0.065 mmol), se agregó tetrafluoroborato de O-(1 H-benzotriazol-1 -il}-N,N,N'N'-tetrametiluronio (32 mg, 0.098 mmoles) seguidas por N,N-diisopropiletilamina (0.057 mL, 0.326 mmol) y hidróxido de amonio (0.018 mL, 0.13 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó con acetato de etilo (10 mL), se lavó con agua (2 x 2 mL) y salmuera (3 mL), se secó sobre Na2SO4. El producto sin purificar se obtuvo después por concentración. El residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.71 (d, J = 8.24Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.24Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.67 (s, 1H),5.56 (m, 1H), 3.97 (d, J = 7.93Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.91-1.97 (m, 7H), 1.90 (s, 6H), 1.83-1.86 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.36 (m, 2H); MS(ESI) m/z 460 (M + H)*.
Eiemplo 171 (E)-4-{r2-Metil-N-(3-metil fe nil)alanillamino)adamantan-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 51 sustituyendo rp-tolilamina por fenilamina. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.26 (d, J = 8.24Hz, 1H), 6.92-6.99 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.44 (d, J = 7.32Hz, 1H), 6.32-6.37 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 3.78 (d, J = 7.93Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.73-1.85 (m, 6H), 1.71 (S, 1H), 1.67 (s, 2H), 1.44 (s, 1H), 1.39-1.42 (m, 1H), 1.36 (s, 6H), 1.32 (s, 1H), 1.30 (s, 1H); MS(ESI + ) m/z 370 (M + H)*.
Eiemplo 172 4-2- (E)-5-(aminocarbonil)-2-adamantil¡amino)-1J -dimetil-2- „ oxoetil)piperazin-1 -carboxilato de fer-butilo Una solución de fer-butiléster del ácido piperazina-1 -carboxílico (20.0 mg, 0.11 mmol) en tolueno anhidro (2 mL) se trató con hidruro de sodio (3.6 mg, 1.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 horas. Luego se agregó (E)-4-(2-bromo-2-metil-propionilamino}-adamantan-1-carboxamida (35.0 mg, 0J mmol) del Ejemplo 44B a la mezcla. Esta mezcla de reacción se agitó a 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.63 (d, J = 8.24Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.76 (d, J = 8.24Hz, 1H), 2.34-2.41 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.86 (m, 3H), 1.81-1.84 (m, 4H), 1.73-1.78 (m, 3H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.52-1.55 (m, 1H), 1.49- 1.52 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.07-1.12 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 449 (M + H)*.
Eiemplo 173 (2f?)-2-í(3 ?)-3-Fluorop¡rrolidin-1-in-N-f(E)-5-hidroxi-2-adamantil1- propanamida Eiemplo 173A (2S)-2-Bromo-?/-[(E)-5-hidroxi-2-adamantinpropanamida Una solución de ácido (2S)-2-bromo-propiónico (1.53 g, 10 mmoles) en DCM (100 mL) se trató con hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt) (1.68 g, 11 mmoles), (E)- y (Z)-5-hidroxi-2-adamantamina (1.67 g, 10 mmoles) del Ejemplo 13A y 15 minutos después con (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl (EDCI) (2.4 g, 12 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente después que el DCM se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, agua, se secaron (MgSO ) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el producto sin purificar se purificó (gel de sílice, 10-40% de acetona en hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS(APCI + ) m/z 302, 304 (M + H)*.
Eiemplo 173B (2ff)-2-r(3ff)-3-Fluoropirrolidin-1-in-NJ(E)-5-h¡drox¡-2-adamantill- propanamida Una solución de (2S)-2-bromo-?-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]-propanamida (100 mg, 0.33 mmol) del Ejemplo 173A y el clorhidrato de (3ft)-3-fluoropirrolidina (41 mg, 0.33 mmol) en DCM (1 mL) y TEA (0J mL) se agitó durante la noche a 50°C. El DCM se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se purificó sobre HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.42 (s, 1H), 5.12-5.23 (d, J = 55Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.5Hz, 1H), 2.93-3.16 (m, 3H), 2.20-2.50 (m, 2H), 2.23-2.1 (m, 5H), 1.9-1.88 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 6H), 1.5-1.53 (m, 2H) 1.33 (d, J = 5.2Hz, 3H); MS(APCI + ) m/z 311 (M + H)*.
Eiemplo 174 Ácido (E)-4-({2-r4-(2-Bromofen¡pp?peraz¡n-1-iM-2-metil ropano¡l>- amino)adamantan-1-carboxilico Eiemplo 174A (E)-4-({2-r4-(2-bromofenil)p¡perazin-1-¡H-2-metilpropanoil)amino)- adamantan-1 -carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(2-bromo-fenil)-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina y aislamiento del éster antes de la hidrólisis en el ácido. MS(DCI) m/z 518 (M + H)*.
Eiemplo 174B Ácido (E) -4-({2-r4-(2-Bromo fe nil)piperazin-1 -iM-2-metil ro panoil}- amino)adamantan-1 -carboxílico Una solución de (E)-4-((2-[4-(2-bromofenil)piperazin-1 -il]-2-metilpropanoil}amino)adamantan-1 -carboxilato de metilo (50 mg, OJO mmol) en tetrahidrofuran (1 mL) se trató con trimetilsilanolato de potasio (25 mg, 0.19 mmol, tec. 90%), y la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante dieciséis horas. La mezcla de reacción se enfrió a 23°C, se diluyó con cloruro de metileno, y se extinguió con HCl al 1N (190 µL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con cloruro de metileno (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO ), se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo sólido se trituró con dietiléter para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, Py-d5) d 7.90 (d, J = 7.98Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.98Hz, 1H), 7.33 (dd, J7.67Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 6.98 (dd, J7.52HZ, 1H), 4.32 (d, J = 7.67Hz, 1H), 3.05-3.22 (m, 4H), 2.67-2.80 (m, 4H), 2.20-2.35 (m, 4H), 2J5 (d, J = 13.20Hz, 4H), 1.84-2.00 (m, 3H), 1.63 (d, J = 12.58Hz, 2H), 1.35 (s, 6H); MS(DCI) m/z 504 (M + H)*.
Ejemplo 175 (E)-4-([N-(3-Clorofenil)-2-metilalanil1amino)adamantan-1- carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 51 sustituyendo 3-cloro-fenilamina por fenilamina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 7.18 (d, J = 7.98Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.13Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.67 (d, J = 1.84Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.98, 1.23Hz, 1H), 6.51 (t, J = 2.15Hz, 1H), 6.45-6.49 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.75-3.81 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, J = 4.91, 4.30Hz, 5H), 1.70-1.76 (m, 2H), 1.65-1.69 (m, J = 3.07Hz, 2H), 1.44-1.47 (m, 1H), 1.40-1.44 (m, J = 1.23Hz, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.31-1.34 (m, 1H), 1.27-1.31 (m, 1H); MS(ESI + ) m/z 390 (M + H)*.
Eiemplo 176 (E)-4-(rN-(3-Metoxifenil)-2-met¡lalan¡llamino)adamantan-1- carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 51 sustituyendo 3-metoxi fenilamina por fenilamina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 6.91-7.04 (m, 2H), 6.68 (d, J = 5.52Hz; 1H), 6.20 (dd, J = 8.13, 1.99Hz, 1H), 6.07-6.17 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 3.76 (t, J = 6.14Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.98 (s, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.70-1.84 (m, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.46 (s, 1H), 1.43 (s, 1H), 1.36 (s, 6H), 1.33 (s, 1H), 1.30 (s, 1H); MS(ESI + ) m/z 386 (M + H)*.
Eiemplo 177 (E)-4-((2-(4-(4-Cia nof eni l)-3.5-d imet il-1 H-pirazol- 1 -ill-2- metilpropanoil)amino)-N-(1,3-tiazo-5-ilmetipadamantan-1- carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 169 sustituyendo C-tiazol-5-il-metilamina por hidróxido de amonio. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.87 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.24Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.24Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.53 (m, 1H), 4.56-4.62 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.91-2.01 (m, 7H), 1.89 (s, 6H), 1.82-1.87 (m, 2H), 1.46-1.55 (m, 2H), 1.30-1.39 (m, 2H); MS(ESI) m/z 557 (M + H)*.
Eiemplo 178 Ácido (E)-4-(f2-[4-(6-Cloropirimidin-4-¡l)p¡perazin-1-ill-2- metilpropanoil)amino)adamantan-1 -carboxílico Una solución de (E)-4-(2-metil-2-piperazin-1-il-propionilamino}-adamantan-1 -carboxilato de metilo del Ejemplo 164B (1.0 mmol), 4,6-dicloro-pirimidina (1.2 mmoles), y díoxano (0.8 mL) se calentó en un reactor de microonda a 130°C durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se purificó directamente por HPLC. El metiléster se hidrolizó con LiOH acuoso en metanol para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), d 8.28 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.93 (bs, 1H), 3.75 (bs, 4H), 2.62 (t, J = 6Hz, 4H), 2.02-1.63 (m, 14H), 1.22 (s, 6H); MS(ESI) m/z 462 (M + H)*.
Eiemplo 179 Ácido (E)-4-((2-r4-(6-Cloropiridazin-3-¡npiperazin-1 -ill-2- metilpropanoil)amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 178 sustituyendo 3,6-dicloro-piridazina por 4,6-dicloro-pirimidina. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), d 7.44 (d, J = 9Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9Hz, 1H), 3.93 (bs, 1H), 3.65 (bs, 4H), 2.66 (t, J = 6Hz, 4H), 2.02-1.63 (m, 14H), 1.24 (s, 6H); MS (ESI), m/z 462 (M + H)*.
Eiemplo 180 Ácido (E)-4-((2-r4-(2-Cloropir¡m¡din-4-il)p¡perazin-1-ill-2- metilpropanoil)amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 178 sustituyendo 2,4-dicloro-pirimidina por 4,6-dicloro-pirimidina. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), d 8.00 (d, J = 6Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6Hz, 1H), 3.93 (bs, 1H), 3.75 (bs, 4H), 2.63 (t, J = 6Hz, 4H), 2.07-1.63 (m, 14H), 1.24 (s, 6H); MS(ESI), m/z 462 (M + H)*.
Eiemplo 181 N -r((fE1-4-r(2-Metil-2-(4-r5-(trfuoro meti Mpirid i n-2-ill piperazin- 1- il)pro anoil)amino1-1-adamantil)amino)carbonillqlicina Eiemplo 181 A ?/-f(£)-5-lsocianato-2-adamantilj-2-metil-2-f4J5-(trifluorometil)- piridin-2-il1piperazin-1-il)propanamida Una solución de ácido (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il}-piperazin-1-il]-propionilamino}-adamantan-1-carboxílico (1.48 g, 3 mmoles) del Ejemplo 15D en tolueno (10 mL) se trató con azida de difenilfosforilo (991 mg, 3.6 mmoles) y TEA (0.54 mL), y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título sin purificar. MS(APCI + ) m/z 492 (M + H) Eiemplo 181 B N-r((fE)-4-r(2-Metil-2-f4-r5-(trifluorometinpiridin-2-illpi erazin-1- il)propanoil)aminol-1-adamantil)amino)carbonil1glicina Una solución de ?/-[(E)-5-isocianato-2-adamantil]-2-metil-2-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1 -il}propanamida (250 mg, 0.51 mmol) del Ejemplo 181A en dioxano (0.5 mL) se trató con la sal de clorhidrato de metiléster glicina (125.6 mg, 1 mmol), y La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche. El dioxano se concentró bajo presión reducida. El producto sin purificar se purificó (gel de sílice, 10-40% de acetona en hexano) para proporcionar metiléster del título que se hidrolizó por agitación en HCl al 3N a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 23°C y se concentró bajo presión reducida para proporcionar la sal de clorhidrato del compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 8.68 (s, 1H), 7.79 (ddd, J = 6.10, 2.90, 2.59Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.15Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.28 (d, J = 7.93Hz, 1H), 3.73 (s, 4H), 2.55 (t, J = 4.73Hz, 4H), 2.28-2.37 (m, 6H), 2.12 (s, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.29 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 567 (M + H)*.
Eiemplo 182 Ácido (E)-4-((2-r4-(5-Cianopiridin-2-¡npiperazin-1-in-2- metilpropanoil)amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 6-piperazin-1 -il-nicotinonitrilo por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 8.68 (d, J = 2.44Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.93Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.85, 2.44Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.15Hz, 1H), 4.32 (d, J = 8.24Hz, 1H), 3.74 (s, 4H), 2.55 (t, J = 4.88Hz, 4H), 2.22-2.31 (m, 4H), 2.18 (s, 2H), 2.12 (d, J = 1.83Hz, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), MS(ESI + ) m/z 452 (M + H)*.
Eiemplo 183 Ácido (E)-4-((2-f4-(3-Cloro-5-cianopiridin-2-inpiperazin-1-in-2- metilpropanoil)am¡no)adamantan-1 -carboxílico Eiemplo 183A 5,6-Dicloronicotinamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 31B sustituyendo ácido 5,6-dicloro-nicotínico por ácido (E)- 4-(2-bromo-propionilamino}-adamantan-1 -carboxílico. MS(APCI + ) m/z 192 (M + H)*.
Eiemplo 183B 5,6-Dicloronicotinonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 83A sustituyendo 5,6-dicloronicotinamida del Ejemplo 183A por (E)-4-(2-bromo-2-metil-propionilamino}-adamantan-1-carboxamida.
Eiemplo 183C 5-Cloro-6-piperazin-1-ilnicotinonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 161A sustituyendo 5,6-dicloronicotínonitrilo del Ejemplo 183B por 3-cloro-4-fluoro-benzonitrilo. MS(APCI + ) m/z 223 (M + H)*.
Eiemplo 183D (E)-4-((2-r4-(3-Cloro-5-cianopiridin-2-il)piperazin-1-ill-metilpropanoil) amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 5-cloro-6-piperazin-1 -i I n icot i no n itr i I o del Ejemplo 183C por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 8.59 (d, J = 1.83Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.83Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.24Hz, 1H), 4.33 (d, J = 8.24Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 2.64-2.72 (m, 4H), 2.22-2.32 (m, 4H), 2.17 (s, 2H), 2.12 (s, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.35 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 486 (M + H)*.
Eiemplo 184 Ácido (E)-4-((2-Metil-2-f4-(1.3-tiazol-2-il)piperazin-1-illpropanoil) amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -tiazol-2-il-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.72 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.7Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.7Hz, 1H), 3.38 (bs, 4H), 2.99 (ap t, J = 5.1Hz, 1H), 2.61 (bs, 4H), 1.79-1.94 (m, 9H), 1.51-1.61 (m, 4H), 1.18 (s, 6H); MS(ESI) m/z 433 (M + H) Eiemplo 185 (E)-4-(rN-(4-Metoxifenil)-2-metilalanillamino)adamantan-1- carboxamida Una solución de 4-metoxi-fenilamina (25.0 mg, 0.2 mmol) en tolueno anhidro (3 L) se trató con hidruro de sodio (7.2 mg, 3.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 horas. Luego (E)-4-(2-bromo-2-metil-propionilamino}-adamantan-1 -carboxamida (35.0 mg, 0.1 mmol) del Ejemplo 44B se agregó a la mixture. Esta mezcla de reacción se agitó a 100°C bajo nitrógeno durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)57.41 (d, J = 8.01Hz, 1H) 6.97 (s, 1H) 6.67-6.77 (m, J = 8.85Hz,3H)6.51 (d, J = 8.85Hz, 2H) 5.44 (s, 1H) 3.79 (d, J = 7.94Hz, 1H) 3.63 (s, 3H) 1.73-1.86 (m, 7H) 1.69 (s, 2H) 1.47 (m, 2H) 1.34-1.38 (m, 2H) 1.32 (s, 6H); MS(ESI + ) m/z 386 (M + H)*.
Eiemplo 186 (E)-4-({N-[4-(Dimetilam¡no)fenill-2-met¡lalanil)amino)adamantan-1- carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 185 sustituyendo N,N-dimetil-benzen-1 ,4-diamina (27.0 mg, 0.2 mmol) por 4-metoxi-fenilamina. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.48 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.58-6.69 (m, 2H), 6.44-6.59 (m, 2H), 5.19-5.40 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 2.74 (s, 6H), 1.94-2.09 (m, 1H), 1.72-1.91 (m, 6H), 1.69 (s, 2H), 1.43-1.56 (m, 2H), 1.33-1.41 (m, 1H), 1.31 (s, 6H), 1.21-1.27 (m, 1H); MS(ESI + ) m/z 399 (M + H)*.
Eiemplo 187 (E)-4-({2-Metil-N-r4-(trifluorometil)fenillalanil)amino)adamantan-1- carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 185 sustituyendo 4-trifluorometil-fenilamina (32.2 mg, 0.2 mmol) por 4-metoxi-fenilamina. H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.40 (d, J = 8.54Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.93Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.54Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.78 (d, J = 7.81Hz, 1H), 1.93-2.10 (m, 1H), 1.72-1.85 (m, 6H), 1.62-1.72 (m, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.38 (s, 1H), 1.21-1.31 (m, 2H); MS(ESI + ) m/z 424 (M + H)*.
Eiemplo 188 (E)-4-(f2-Metil-N-í3-(trifluorometil)feniHalanil)amino)adamantan-1- carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 185 sustituyendo 3-trifluorometil-fenilamina (32.2 mg, 0.2 mmol) por 4-metoxi-fenilamina. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.29 (t, J = 7.93Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.63Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.24Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.78 (d, J = 7.63Hz, 1H), 1.71-1.85 (m, 7H), 1.63-1.71 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.37 (s, 2H), 1.23-1.31 (m, 2H); MS(ESI + ) m/z 424 (M + H)*.
Eiemplo 189 Ácido (E)-4-((2-r4-(2-Hid roxi fe nil)piperazin-1-il1-2-metilpropanoil) amino)adamantan-1 -carboxílico Eiemplo 189A (E)-4-((2-r4-(2-metoxifenil)pÍperazin-1-¡n-2-metilpropano¡pamino)- adamantan-1 -cartoxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 34C sustituyendo 1 -(2-metoxi-fenil)-piperazina por 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina y aislando el éster antes de la hidrólisis en el ácido. MS(DCI) m/z 470 (M + H)*.
Eiemplo 189B (E)-4-((2-r4-(2-hidroxifenil)piperazin-1-ill-2-metilpropanoil)- amino)adamantan-1 -carboxilato de metilo Se agregó a una solución 0°C de (E)-4-({2-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]-2-metilpropanoil)amino)adamantan-1-carboxilato de metilo del Ejemplo 189A (20 mg, 0.043 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) tribromuro de boro (0.26 mL, 1,0 M solución en cloruro de metileno), y la mezcla de reacción se calentó a 23°C durante 1 hora y 45°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó lentamente metanol (1 mL). La reacción se calentó a 40°C durante 4 horas, se enfrió a 23°C, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se tomó en acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La solución de acetato de etilo se secó (Na2SO ), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó (gel de sílice instantáneo, 0-40% de metanol en cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título. MS(DCI) m/z 456 (M + H)*.
Eiemplo 189C Ácido (E)-4-((2-r4-(2-Hid roxi fe nil)piperazin-1-ill-2-metilpropanoil}- amino)adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 174B sustituyendo (E)-4-({2-[4-(2-hidroxifeníl)piperazin-1 -il]-2-metilpropanoil)amino)adamantan-1-carboxilato de metilo por (E)-4-({2-[4-(2-bromofenil)piperazin-1-il]-2-metilpropanoil}amino)-adamantan-1 -carboxilato de metilo. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d ppm 7.98 (d, J = 8.24Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.93, 1.53Hz, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 4.31 (d, J = 7.93Hz, 1H), 3.27 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.20-2.33 (m, 4H), 2.10-2.19 (m, J = 20J4Hz, 4H), 1.93-1.98 (m, 1H), 1.87-1.93 (m, J = 13.12Hz, 2H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.31 (s, 6H); MS(APCI) m/z 442 (M + H)*.
Eiemplo 190 4-(2-{f(E)-5-(Aminocarbon¡l)-2-adamantil1amino)-1J-dimetil-2- oxoetil)-N-(ter(butil)piperazin-1 -carboxamida Eiemplo 190A (E)-4-f(2-(4-f(rer-butilamino)carbon¡np¡perazin-1 -il)-2-metil ropanoil) aminoladamantan-1 -carboxilato de metilo A una solución de 23°C se agregó (E)-4-(2-metil-2-piperazin-1 -il-propionilamino}-adamantan-1 -carboxilato de metilo del Ejemplo 164B (50 mg, 0J14 mmol) y cloruro de metileno (1 mL) isocianato de íer-butilo (12 mg, 0.114 mmol) y DIEA (37 mg, 0.285 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó (gel de sílice instantáneo, 0-50% de acetona en cloruro de metileno) para dar el compuesto del título. MS(DCI) m/z 463 (M + H)*.
Eiemplo 190B Ácido (E)-4-f(2-(4-f( ter- Butilamino)carboniHpiperazin-1 -i I)- 2- metilpropanoil)amino1adamantan-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 174B sustituyendo (E)-4-[(2-{4-[(fe/--butilamino)carbonil]-piperazin-1-il}-2-metilpropanoil)amino]-adamantan-1 -carboxilato de metilo por (E)-4-({2-[4-(2-bromofenil)piperazin-1-il]-2-metilpropanoil}-amino)adamantan-1 -carboxilato de metilo. MS(DCI) m/z 449 (M + H)*.
Eiemplo 190C 4-(2-{f(E)-5-(Aminocarbonil)-2-adamant¡pamino)-1J-dimetil-2- oxoetip-N-(ter-butil)piperazin-1-carboximida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método del Ejemplo 23 sustituyendo ácido (E)-4-[(2-{4-[(fe--butilamino)carbon¡l]-piperazin-1-íl}-2-metilpropanoil)amino]-adamantan-1 -carboxílico del Ejemplo 190B por ácido (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il}-piperazin-1-il]-propionilamino}-adamantan-1 -carboxílico. H NMR (400 MHz, Py-d5) d 7.80 (d, J = 7.98Hz, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.23 (d, J = 7.98Hz, 1H), 3.59-3.68 (m, 4H), 2.45 (t, J = 4.60Hz, 4H), 2.16-2.29 (m, 4H), 2.11-2.16 (m, 2H), 2.00-2.06 (m, 2H), 1.87-1.93 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.49-1.57 (m, 11H), 1.22 (s, 6H); MS(DCI) m/z 448 (M + H)*.
Eiemplo 191 N-f(E)-5-(Formilamino)-2-adamantil1-2-metil-2-(4-f5-(trifluorometip- piridin-2-¡ppiperazin-1-¡l)propanam¡da Eiemplo 191 A N-f(E)-5-(a mi no-2-a da m anti ll-2-met i l-2-|4-f5-( trif luorometil )-pirid i n-2- illp¡perazin-1-il)propanamida Se trató una solución de N-[(E)-5-ísocianato-adamantan-2-il]-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il}-piperazin-1-il]-isobutira ida (1.47 g, 1.5 mmoles) del Ejemplo 181A en dioxano (5 mL) con HCl al 5N y se agitó a 70°C durante la noche. Los solventes se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el clorhidrato sin purificar del compuesto del título. MS(APCI + ) m/z 466 (M + H)*.
Eiemplo 191 B N-f(E)-5-Formilamino)-2-adamant¡n-2-metil-2-(4-f5-(trifluorometil)- piridin-2-illpiperazin-1-il|propanamida Una solución de N-[(E)-5-amino-adamantan-2-il]-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-isobutiramida (83 mg, OJ mmol) en formiato de etilo (0.5 mL) y TEA (OJ mL) se agitó a 70°C por 3 días. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, Py-d5) d 8.68 (s, 2H), 7.85 (d, J = 7.93Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.85, 2.44Hz, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 4.30 (d, J = 7.63Hz, 1E1), 3.76 (s, 4H), 2.54-2.61 (m, 4H), 2.29-2.38 (m, 4H), 2.14 (s, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.88-1.95 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.29-1.34 (m, 6H); MS(ESI + ) m/z 494 (M + H)*.
Datos Biológicos: Medida Constante de Inhibición: La capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la actividad enzimática 11ß-HSD-1 in vitro se evalúo en un Ensayo de Proximidad de Cintilación (SPA). El sustrato de cortisona tritiado, cofactor NADPH y el compuesto titrado se incubaron con la enzima 11ß-HSD-1 truncada (24-287AA) a temperatura ambiente para permitir la conversión a cortisol para ocurrir. La reacción se detuvo agregando un inhibidor 11ß-HSD no específico, Ácido 18ß-glicirrhetínico. El cortisol tritiado se capturó mediante una mezcla de un anticuerpo monoclonal anti-cortisol y cuentecillas SPA recubiertas con anticuerpos anti-ratón. La placa de reacción se agitó a temperatura ambiente y la radioactividad se unió a la cuentecilla SPA, entonces se midió en un contador de ß-cintilación. El ensayo 11ß-HSD-1 se llevó a cabo en placa de microtítulo de 96 pozos en un volumen total de 220 µl. Al inicio del ensayo, 188 µl de la mezcla maestra que contuvo 17.5 nM3H-cortisona, 157.5 nM de cortisona, y 181 nM NADPH se agregó a los pozos. Para conducir la reacción en la dirección hacia delante, 1 mM G-6-P también se agregó. El compuesto sólido se disolvió en DMSO haciendo un almacenamiento de 10 mM por una disolución de 10 dobleces subsecuente con 3% DMSO en tampón de Tris/EDTA (pH 7.4). Se agregó 22 µl de los compuestos titulados por triplicado al sustrato. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 10 µl de OJmg/ml de los lisatos E. coli que sobreexpresa la enzima 11ß-HSD-1. Después de agitar e incubar las placas durante 30 minutos a temperatura ambiente, se detuvieron las reacciones agregando 10 µl de ácido glicirrhetínico al 1 mM. El producto, cortisol tritiado, se capturó agregando 10 µl de anticuerpos de anti-cortisol monoclonales al 1 µM y cuentecillas de SPA de 100 µl recubiertas con anticuerpos anti-ratón. Después de agitar durante 30 minutos, se leyeron las placas en un contador de cintilación líquido Topcount. Se calculó la inhibición del porcentaje basada en los antecedentes y la señal máxima. Los pozos que contuvieron el sustrato sin el compuesto o la enzima se utilizaron como el antecedente, mientras los pozos que contuvieron el sustrato y la enzima sin ningún compuesto se consideraron como señal máxima. El porcentaje de la inhibición de cada compuesto se calculó con relación a la señal máxima y las curvas IC 0 se generaron. Este ensayo se aplicó a 11ß-HSD-2 como un pozo, por lo que el cortisol triteado y NAD* se utilizaron como sustrato y cofactor, respectivamente. Los compuestos de la presente invención son activos en el ensayo 11ß-HSD-1 descrito en lo anterior, y muestran selectividad para 11ß-HSD-1 humano sobre 11ß-HSD-2 humano, como se indicó en el Cuadro 1.
Cuadro 1. Ensayo SPA enzimático 11ß-HSD-1 y 11ß-HSD-2 humano.
Los datos en el Cuadro 1 indican que los compuestos de la presente ¡nvención están activos en el ensayo SPA enzimáticos 11ß-HSD-1 humano descrito en lo anterior, y muestran selectividad para 11ß-HSD-1 sobre 11ß-HSD-2. Los inhibidores 11ß-HSD-1 de esta invención generalmente tienen una constante IC50 de inhibición de menos de 600 nM, y de manera preferible menor de 50 nM. Los compuestos preferiblemente son selectivos, teniendo una constante IC50 de inhibición contra 11ß-HSD-2 mayor que 1000 nM, y preferiblemente mayor que 10,000 nM. Generalmente, la relación de IC50 para 11ß-HSD-2 a 11ß-HSD-1 de un compuesto es menor de 10 o mayor, y preferiblemente 100 o mayor.
Modelo de Desafío Deshidroqorticosterona de ratón Los ratones machos CD-1 (18-22 g) (Charles River, Madison, WIJ fueron un grupo alojado y se les permitió el acceso libre al alimento y al agua. Los ratones se llevaron a un cuarto de procedimiento tranquilo para la climatización de la noche antes del estudio. Los animales se dosificaron con el vehículo o el compuesto en varios momentos (periodo de pre-tratamiento) antes de que se desafiaron, con 11 -deshidrocorticosterona (Steraloids Inc., Newport, R.L). Treinta minutos después del desafío, los ratones se sacrificaron con CO2 y sangre (EDTA), se obtuvieron mediante punción cardiaca y se colocaron inmediatamente en hielo. Las muestras de sangre entonces se giraron y el plasma se removió, y las muestras se congelaron hasta que se realizó el análisis adicional.
Los niveles de corticosterona se obtuvieron por ELISA (American Laboratory Prod., Co., Windham,, NHJ o espectrocopía de masa/HPLC.
Cuadro 2. Niveles de corticosterona de plasma seguido por el vehículo, 11 -deshidrocorticosterona (11-DHC), o tratamiento de compuestos N, O y P (seguido por 11-DHC).
Modelo de Ratón ob/ob de Diabetes Tipo 2 Los ratones machos B6.Vlepob( "' } (ob/ob) y sus compañeros de camada magros (Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine) fueron el grupo alojado y se les permitió el libre acceso al alimento (Purina 5015) y agua. Los ratones fueron de 6-7 semanas de edad al inicio de cada estudio. En el día 0, los animales se pesaron y se determinaron los niveles de postprandial glucosa (Medisense Precision-X™. glucometer, Abbott Laboratories). Los niveles de postprandial glucosa medios no difieren significativamente del grupo en el grupo (n = 10) al inicio de los estudios. Los animales se pesaron y las medidas de postprandial glucosa se tomaron semanalmente a través del estudio. En el último día del estudio, 16 horas subsiguientes a la dosis (al menos que se observe de otra manera) los ratones se sacrificaron mediante CO2, y las muestras de sangre (EDTA) se tomaron por punción cardiaca y se colocaron inmediatamente en hielo. Las medidas de sangre entera para HbAlc se tomaron con medidores portátiles (A1c NOW, Metrika Inc., Sunnyvale CA). Las muestras de sangre entonces se giraron y el plasma se eliminó y se congeló hasta después del análisis. Los niveles de triglicéridos de plasma se determinaron de acuerdo a las instrucciones por el fabricante (Infinity kit, Sigma Diagnostics, St. Louis MO).
Cuadro 3. Glucosa de plasma, HbAlc, y niveles de triglicéridos seguidos de tres semanas de dosificación dos veces diarias con el vehículo o los Compuestos N, O y P Control Dosis de Dosis de ob/ob compuesto a 30 compuesto a 100 mpk mpk Compuesto N Glucosa mgldL 338 ± 13 295+31 263 ±21 % HbAlc 6.9 ± 0.3 7.6 ± 0.6 6.4 ± 0.5 Triglicéridos 348 ± 31 255 ± 22 282 ± 36 mgldL Glucosa mgldL 359 ± 14 193 ± 19 Compuesto 0 % HbAlc 9.0 ± 0.3 6.7 ± 0.3 Triglicéridos 390 ± 24 143 ± 19 mgldL FFA mEqIL 1.74 ± .13 1.16 ± 1.5 Compuesto P Glucosa mgldL 359 ± 14 259 ± 34 146 ± 9 % HbAlc 9.0 ± 0.3 7.0 ± 1.0 6.0 ± 0.4 Triglicéridos 390 ± 24 186 ± 24 117 ± 14 mgldL 1.74 ± .13 1.56 ± .13 0.9 ± .11 FFA mEqIL Modelo de Ratón de la Obesidad Inducida por una Dieta con Grasa Elevada Se colocaron ratones machos C57BL/6J a una dieta con un alto contenido de grasa (Research Diets D12492Í, 60 kcal% fat) durante 16 semanas, iniciando a la edad de 5-6 semanas, con acceso libre a la comida y agua. Los ratones coincidentes en edad en dieta de baja grasa (Research Diets D12450BÍ) se ejercieron como controles magros. Los ratones alojados individualmente fueron de 22- 23 semanas de edad al inicio de cada estudio, y se acondicionaron durante 7 días con alimentación por sonda gástrica diaria oral con el vehículo a las 15:00h. En el día 0, previo al inicio de los estudios, los pesos corporales medios no difirieron significativamente de grupo a grupo (n = 10), excepto para el grupo de baja dieta en grasa. Los ratones adicionales (n = 8 por grupo) se utilizaron para la evaluación de sensibilidad de insulina mediante la prueba de tolerancia a la insulina (ITT). Los animales y el alimento se pesaron, y las medidas de postprandial glucosa se tomaron dos veces cada semana a lo largo de los 28 días de estudio. Los ratones se dosificaron dos veces al día a las 08:00h y 15:00h por alimentación por sonda gástrica diaria. En el día 28, 16 horas subsiguientes a la dosis (a menos que se observe de otra manera) los ratones se sacrificaron mediante CO2, y las muestras de sangre (EDTA) se tomaron mediante punción cardiaca y se colocaron inmediatamente en hielo. Las muestras de sangre se centrifugaron y el plasma se eliminó y congeló hasta análisis adicional. Los niveles de insulina de plasma se determinaron de acuerdo a las instrucciones por el fabricante (Mouse Insulin Elisa, Alpco Diagnostics, Windham NH). En el día 26, al inicio de aproximadamente a las 06:00h, 8 ratones del Compuesto F 30 mg/kg, DIO y los grupos de vehículo magros se sometieron a ayuno durante 4h en jaulas limpias, con agua disponible ad libitum. La glucosa sanguínea se determinó mediante un corte en la cola (tiempo 0), e insulina humana regular (Lilly Humulin-R™, 0.25 U/kg, 10 ml/kg IP diluidos en solución salina estéril que contiene albúmina de suero bovino al 1%) se dio. La glucosa sanguínea se determinó (Medisense Precision-X™ glucometer, Abbott Laboratories) a 30, 60, 90 y 120 minutos post-inyección, y el área bajo la glucosa sanguínea vs curva de respuesta de tiempo (AUC) se reportó.
Cuadro 4. Pérdida de peso corporal, nivel de insulina de plasma y sensibilidad a insulina seguida durante cuatro semanas de dosis diaria dos veces con vehículo o Compuestos O y P.
Ratones DIO Compuesto O Compuesto O Compuesto P Ratones control 10 mpk 30 mpk 30 mpk magros de control Cambio de 2.78 ±0.49 -0.99 ±0.61 -7.53 ±1.01 1.14 ±0.95 -0.04 ±0.34 Peso Corporal (9) Insulina 3.58 ±0.52 2.44 ±0.25 1.12 ±0.24 2.52 ±0.36 0.94 ±0.11 (ng/ml) ITT AUC (,g/dl -4288 ± 1080 nd -8582 ±1816 nd -9574 ±929 * min) (nd = no determinado) Los compuestos de esta invención son inhibidores selectivos de la enzima 11ß-HSD-1. Su utilidad en el tratamiento o diabetes tipo 2 profilácticamente tratado, presión sanguínea elevada, dislipidemia, obesidad, síndrome metabólico, y otras enfermedades y condiciones se cree que se derivan del mecanismo bioquímico descrito en lo siguiente.
Mecanismo Bioquímico Los glucocorticoides son hormonas esteroides que juegan un papel importante en la regulación de los procesos fisiológicos múltiples en un rango amplio de tejidos y órganos. Por ejemplo, los glucocorticoides son reguladores potentes de glucosa y metabolismo lípido. La acción de los glucocorticoides en exceso puede conducir a la resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, dislipidemia, obesidad visceral e hipertensión. El cortisol y cortisona son las formas activas e inactivas principales de glucocorticoides en humanos, respectivamente, mientras la corticosterona y deshidrocorticosterona son las formas activas e inactivas principales en roedores. Previamente, los determinantes principales de la acción de glucocorticoide se interpretaron ser la concentración de hormonas circulante y la densidad de los receptores en los tejidos objeto. En la última década, se descubrió que los niveles de glucocorticoide en el tejido también pueden controlarse por las enzimas de 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasas (11ß-HSDs), Existen dos isozimas 11ß-HSD las cuales tienen diferentes afinidades y cofactores de sustrato. La enzima tipo 1 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasas (11ß-HSD-1) es una enzima de afinidad baja con Km para la cortisona en el rango micromolar que prefiere NADPH/NADP* (nicotinamida adenina dinucleotido fosfato) como cofactores. 11ß-HSD-1 se expresa ampliamente y los niveles de expresión particularmente elevados se encontraron en el hígado, cerebro, pulmón, tejido adiposo y células del músculo liso vascular. Los estudios In vitro indican que 11ß-HSD-1 es capaz de actuar como una reductasa y una deshidrogenasa. Sin embargo, muchos estudios han mostrado que funcionan principalmente como una reductasa in vivo y en células intactas. Esto convierte a los 11 -cetoglucocorticoides inactivos (es decir, cortisona o deshidrocorticosterona) a 11-hidroxiglucocorticoides activos (es decir, cortisol o corticosterona), y por lo tanto amplifica la acción de glucocorticoide en una forma específica del tejido. Con sólo homología de 20% a 11ß-HSD-1, la enzima tipo 2 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasas es (11ß-HSD-2) es NAD*-dependiente (nicotinamida adenina dinucleotido-dependiente), deshidrogenasa de alta afinidad con una Km para cortisol en el rango nanomolar. Se encontró principalmente 11ß-HSD-2 en tejido objeto mineralocorticoides, tales como el riñon, colon y placenta. La acción de glucocorticoide se inició por la unión de glucocorticoide a los receptores, tales como los receptores de glucocorticoide y receptores mineralocorticoide. A través de la unión a su receptor, la mineralocorticoide aldoesterona principal controla el agua y el balance de electrolito en el cuerpo. Sin embargo, los receptores mineralocorticoide tiene alta afinidad para el cortisol y aldoesterona. 11ß-HSD-2 convierte al cortisol en cortisona inactiva, por lo que previene la exposición de los receptores mineralocorticoides no selectivos a niveles elevados de cortisol. Las mutaciones en el gen codifican 11ß-R-HSD-2 provocado por el Síndrome de Exceso Mineralocortícoide Aparente (AME), que es un síndrome congenital resultante en la hipocaleamia e hipertensión severa. Los pacientes tienen niveles de cortisol elevados en los tejidos objeto mineralocorticoides debido a la actividad 11ß-HSD-2 reducida. Los síntomas AME también pueden inducirse mediante la administración del ácido glicirretínico inhibidor de 11ß-HSD-2 la actividad de 11ß-HSD-2 en la placenta es probablemente importante para proteger al feto de la exposición en exceso en los glucocorticoides maternales, que pueden resultar en la hipertensión, intolerancia a la glucosa y retardo al crecimiento. Los efectos de los niveles elevados de cortisol también se observan en los pacientes que tienen síndrome de Cushing (D. N. Orth; N. Engl. J. Med. 332:791-803, 1995. M. Boscaro, et al; Lancet, 357:783-791, 2001. X. Bertagna, et al; Cushing Disease ln.: Melmed S., Ed. The Pituitary. 2nd ed.; Malden, MA: Black ell; 592-612, 2002), que es una enfermedad caracterizada por niveles elevados de cortisol en el torrente sanguíneo. Los pacientes con síndrome de Cushíng frecuentemente desarrollan varios de los síntomas de la diabetes tipo 2, obesidad, síndrome metabólico y díslipidemia incluyendo resistencia a la insulina, obesidad central, hipertensión, intolerancia a la glucosa, etc. Los compuestos de esta invención son inhibidores selectivos de 11ß-HSD-1 cuando se comparan con 11ß-HSD-2. Los estudios previos (B. R. Walker, et al.; J. of Clin. Endocrinology y Met., 80:3155-3159, 1995) han demostrado que la administración de inhibidores 11ß-HSD-1 mejoran la sensibilidad a la insulina en humano. Sin embargo, estos estudios se llevaron a cabo utilizando el inhibidor, carbenoxolona 11ß-HSD-1 no selectivo. La inhibición de 11ß-HSD-2 mediante carbenoxolona provoca serios efectos secundarios, tales como hipertensión. Aunque el cortisol es un agente importante y bien reconocido anti-inflamatorio (Baxer, J., Pharmac. Ther., 2:605-659, 1976), si está presente en una gran cantidad también tiene efectos perjudiciales. Por ejemplo, el cortisol antagoniza los efectos de insulina en el hígado resultando en la sensibilidad de insulina reducida y gluconeogénesis incrementada. Por lo tanto, los pacientes quienes ya tienen tolerancia a la glucosa afectada tienen una probabilidad mayor de desarrollar diabetes tipo 2 en presencia de niveles anormalmente elevados de cortisol. Ya que los glucocorticoides son reguladores potentes de glucosa y metabolismo lípido, la acción glucocorticoide excesiva puede conducir a la resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, dislipidemia, obesidad visceral e hipertensión. La presente invención se relaciona a la administración de la dosis terapéuticamente efectiva de un inhibidor 11ß-HSD-1 para el tratamiento control, mejora y/o demora al comienzo de las enfermedades y condiciones que se medían medíante el exceso o cantidades o actividad no controladas de cortisol y/u otros corticosteroides. La inhibición de la enzima 11ß-HSD-1 limita la conversión de la cortisona inactiva a cortisol activo. El cortisol puede provocar o contribuir a, los síntomas de estas enfermedades y condiciones si están presentes en cantidades excesivas. La desregulación de la actividad glucocorticoide se ha ligado a los trastornos metabólicos, ¡ncluyendo diabetes tipo 2, síndrome metabólico, Síndrome de Cushing, Enfermedad de Addison, y otros. Los glucocorticoides sobre-regulan las enzimas glucoendogénicas clave en el hígado tal como PEPCK y G6Pase, y por consiguiente los niveles glucocorticoides locales reducidos en este tejido se esperan mejor en el metabolismo de glucosa en la diabetes tipo 2. Los ratones de genes inactivos en cuerpo completo del receptor 11ß-HSD-1 y los ratones que sobreexpresan 11ß-HSD-2 en grasa (resultan en niveles bajo de glucocorticoide activa en grasa) tienen mejor control de glucosa que sus contrapartes de tipo genéticamente intactos (Masuzaki, et al.; Science. 294:2166-2170, 2001; Harris, et al.; Endocrinology, 142:114-120, 2001; Kershaw, et al.; Diabetes. 54: 1023-1031, 2005). Por lo tanto, los inhibidores 11ß-HSD-1 específicos pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de diabetes tipo 2 y/o resistencia a la insulina. Al reducir la resistencia a la insulina y manteniendo la glucosa en el suero a concentraciones normales, los compuestos de esta invención también pueden tener utilidad en el tratamiento y prevención de condiciones numerosas que frecuentemente acompaña a la diabetes tipo 2 y la resistencia a la insulina, incluyendo el síndrome metabólico, obesidad, hipoglucemia reactiva y dislipidemia diabética. Las siguientes enfermedades, trastornos. y condiciones se relacionan a diabetes tipo 2, y a algunos o todos de éstos pueden tratarse, controlarse, prevenirse y/o tener su inicio retardado, mediante el tratamiento con los compuestos de esta ¡nvención: hiperglicemia, tolerancia a la glucosa baja, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos de lípido, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercholésterolemia, niveles bajos de HDL, niveles elevados de LDL, aterosclerosis y sus secuelas, restenosis vascular, pancreatitis, obesidad abdominal, enfermedad neurodegenerativa, retinopatía, nefropatía, neuropatía, síndrome metabólico y otros trastornos en donde la resistencia a la insulina es un componente. La obesidad abdominal se asocia estrechamente con la intolerancia a la glucosa (C. T. Montaque et al., Diabetes, 49: 883-888, 2000), hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, y otros factores de síndrome metabólicos (también conocidos como Síndrome X), tal como presión sanguínea elevada, LDL elevado, y HDL reducido. Los datos animales apoyan el papel de HSD 1 en la patogénesis del síndrome metabólico que es extenso (Masuzaki, et al.; Science. 294: 2166-2170, 2001; Paterson ef al.; Proc Nati. Acad. Sci. USA. 101: 7088-93, 2004; Montague y O'Rahilly; Diabetes. 49: 883-888, 2000). De este modo, la administración de una cantidad efectiva de un inhibidor 11ß-HSD-1 puede ser útil en el tratamiento o control del síndrome metabólico. Además, la administración de un inhibidor 11ß-HSD-1 puede ser útil en el tratamiento o control de obesidad controlando el cortisol en exceso, independiente de su efectividad en el tratamiento o profilácticamente a tratar NIDDM. El tratamiento a largo plazo con el inhibidor 11ß-HSD-1 también puede ser útil en la demora al inicio de la obesidad, o quizás previniéndola completamente si los pacientes utilizan un inhibidor 11ß-HSD-1 en combinación con la dieta y ejercicio controlados. Los inhibidores 11ß-HSD-1 selectivos, potentes deben tener también valor terapéutico en el tratamiento de efectos relacionados con glucocorticoide que caracterizan el síndrome metabólíco, o cualquiera de las siguientes condiciones relacionadas: hiperglicemia, tolerancia a la glucosa reducida, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos de lípidos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertriglicidemia, hipercolesterolemia, niveles de HDL bajos, niveles de LDL elevados, aterosclerosis, restenosis vascular, pancreatitis, obesidad, enfermedad neurodegenerativa, retinopatía, nefropatía, esteatosis hepática o enfermedades del hígado relacionadas y Síndrome X, y otros trastornos en donde la resistencia a la insulina es un componente. 11ß-HSD-1 se expresa en las células de hisleta pancreática, en donde los glucocorticoides activos tiene un efecto negativo en la secreción de insulina estimulada por glucosa (Davaní et al.; Biol. Chem. 10: 34841-34844, 2000; Tadayyon and Smith. Expert Opin. Investig. Drugs. 12: 307-324, 2003; Billaudel and Sutter. J. Endocrinol. 95: 315-20, 1982.). Se ha reportado que la conversión de deshidrocorticosterona en corticosterona por 11ß-HSD-1 inhiben la secreción de insulina de las células beta pancreáticas de murino aisladas. La incubación de las isletas aisladas con un inhibidor 11 ß-HSD- 1 mejora la secreción de insulina estimulada por glucosa. Un estudio anterior sugirió que los glucocorticoides reducen la secreción de insulina in vivo. (B. Billaudel et al., Horm. Metab. Res. 11: 555-560, 1979). Por lo tanto, la inhibición de la enzima 11ß-HSD-1 en el páncreas puede mejorar la liberación de insulina estimulada por glucosa. Los glucocorticoides pueden unirse y activar los receptores glucocorticoides (y posiblemente los receptores mineralocorticoides) para potencializar los efectos vasoconstrictores de las catecolaminas y angiotensina II (M. Pirpiris et al., Hipertensión, 19:567-574, 1992, C. Kornel et al., Steroids, 58: 580-587, 1993, B. R. Walker y B. C. Williams, Clin. Sci. 82:597-605, 1992). La enzima 11ß-HSD-1 está presente en el músculo liso vascular, que se cree controla la respuesta contráctil junto con 11ß-HSD-2. Los niveles elevados de cortisol en el tejido en donde el receptor mineralocorticoide está presente puede conducir a hipertensión. Por lo tanto, la administración de una dosis terapéutica de un inhibidor 11ß-HSD-1 debe ser efectiva en el tratamiento o profilácticamente tratar, controlar y mejorar los síntomas de hipertensión. 11ß-HSD-1 se expresa en el cerebro del mamífero y los datos publicados indican que los glucocorticoides pueden provocar la degeneración neuronal y la disfunción, particularmente en la edad (de Quervain eí al.; Hum Mol Genet. 13: 47-52, 2004; Belanoff et al. J. Psychiatr Res. 35: 127-35, 2001). La evidencia en roedores y humanos sugiere que la elevación prolongada de los niveles de glucocorticoide de plasma deteriora la función cognitiva que llega ser más profunda con la edad (Véase, A-. M. Issa et al., J. Neurosci., 10:3247-3254, 1990, S. J. Lupien et.al., Nat. Neurosci., 1:69-73 1998, J. L. Yau et al., Neuroscience, 66: 571-581, 1995). Los niveles de cortisol excesivo crónico en el cerebro pueden resultar en la pérdida neuronal y disfunción neuronal (Véase, D. S. Kerr et al., Psychobiology 22: 123-133, 1994, C. Woolley, Brain Res. 531: 225-231, 1990, P. W. Lyfield, Science, 272; 1249-1251, 1996). Además, la psicosis aguda inducida por glucocorticoide ejemplifica una inducción más farmacológica de esta respuesta. Y es de mayor preocupación para los médicos cuando tratan pacientes con estos agentes esteroidales (Wolkowitz et al.; Ann NYAcad Sci. 1032: 191-4, 2004). Thekkapat et al ha mostrado recientemente que ARNm de 11ß-HSD-1 se expresa en un hipocampo humano, corteza frontal y cerebelo, y que el tratamiento de individuos diabéticos mayores con carbenoxolona de inhibidor 11ß-HSD-1 y 11ß-HSD-2 no selectivo mejoró la frecuencia verbal y memoria (Proc Nati Acad Sci USA. 101: 6743-9, 2004). Por lo tanto la administración de una dosis terapéutica de un inhibidor 11ß-HSD-1 puede reducir, mejorar, controlar y/o prevenir el deterioro cognitivo asociado con la edad, disfunción neuronal, demencia y psicosis aguda inducida por esteroide. El síndrome de Cushing es un trastorno metabólico que amenaza la vida caracterizado por los niveles de glucocorticoide crónicamente elevados provocados por cualquier producción endógena excesiva de cortisol a partir de las glándulas adrenales o, mediante la administración de dosis elevadas de glucocorticoides exógenas, tales como prednisona o dexametasona, como parte de un régimen de tratamiento anti-inflamatorio. Las características Cushingoides típicas incluyen la obesidad central, diabetes y/o resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, capacidad cognitiva reducida, demencia, osteoporosis, aterosclerosis, caras de luna, joroba de búfalo, delgadez de la piel y deprivación por el sueño entre otros (Principies and Practice of Endocrinology and Metabolism. Edited by Kenneth Becker, Lippincott Williams y Wiikins Pulishers, Philadelfia, 2001; pg 723-8). Se espera por lo tanto que los inhibidores 11ß-HSD-1 selectivos deban ser efectivos para el tratamiento de la enfermedad de Cushing. Como se describe previamente en lo anterior, los inhibidores 11ß-HSD-1 pueden ser efectivos en el tratamiento de muchas características del síndrome metabólico incluyendo hipertensión y dislipidemia. La combinación de hipertensión y dislipidemia contribuyen al desarrollo de aterosclerosis, y por lo tanto debe esperarse que la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor 11ß-HSD-1 deba tratar, controlar, demorar el inicio y/o prevención de aterosclerosis y otras enfermedades cardiovasculares derivadas del síndrome metabólico. Un efecto secundario significante asociado con la terapia de glucocorticoide sistémica es el glaucoma inducido por corticosteroide. Esta condición resulta en el incremento serio en la presión intraocular, con el potencial para resultar en ceguera (Armaly er al.; Arch Oftalmol. 78: 193-7, 1967; Stokes eí al.; Invest Oftalmol Vs Sci. 44: 5163-7, 2003.). Las células que producen la mayoría del humor acuoso en el ojo son las células epiteliales no pigmentadas (NPE). Estas células han demostrado expresar 11ß-HSD-1, y son consistentes con la expresión de Hß-HSD-1, es el descubrimiento de relaciones elevadas de cortisol: cortisona en el humor acuoso (Rauz ef al.; Invest Oftalmol Vis Sci. 42: 2037-2042, 2001). Además, se ha mostrado que pacientes quienes tienen glaucoma, pero quienes no toman esteroides exógenos, tienen niveles elevados de cortisol contra cortisona en su humor acuoso (Rauz ef al.; OJM. 96: 481-490, 2003.) El tratamiento de pacientes con carbenoxolona de inhibidor 11ß-HSD-1 y 11ß-HSD-2 no selectivo durante 4 y 7 días significativamente reduce la presión infraocular por 10% y 17% respectivamente, y la generación de cortisol local reducida dentro del ojo (Rauz ef al.; OJM. 96: 481-490, 2003). Por lo tanto, la administración de los inhibidores específicos 11ß-HSD-1 pueden utilizare para el tratamiento de glaucoma. En ciertos estados de enfermedad, tal como tuberculosis, soriasis, y tensión en general, la actividad glucocorticoide elevada cambia la respuesta inmune en una respuesta humoral, cuando de hecho una célula se basa en la respuesta que puede ser más benéfica en los pacientes. La inhibición de 11ß-HSD-1 puede reducir los niveles de glucocorticoide, por lo que cambia la respuesta inmune a la respuesta basada en células (D. Masón, Immunology Today, 12: 57-60, 1991, G. A. W. Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 13: 576-581, 1999). Por lo tanto, la administración de los inhibidores específicos 11ß-HSD-1 puede utilizarse para el tratamiento de tuberculosis, soriasis, tensión en general, y enfermedades o condiciones de la actividad glucocorticoide elevada cambia a la respuesta inmune en una respuesta humoral. Se sabe que los glucocorticoides provocan una variedad de efectos secundarios relacionados a la piel incluyendo la delgadez de la piel y el deterioro de cicatrización de la herida (Anstead, G.M. Adv Wound Care. 11: 277-85, 1998; Beer, et al.; Vitam Horm. 59: 217-39, 2000). 11ß-HSD-1 se expresa en fibroblasto de la piel humana, y se ha mostrado que el tratamiento tópico con el ácido glicerretínico inhibidor de 11ß-HSD-1 y 11ß-HSD-2 no selectivo incrementa la potencia de hidrocortisona aplicada tópicamente en un ensayo vasoconstrictor de la piel (Hanunami, MM, y Siiteri, PK. J. Clin. Endocrinol. Metab. 73: 326-34, 1991). Efectos ventajosos de los inhibidores 11ß-HSD-1 selectivos en la cicatrización de la herida se han publicado (WO 2004/11310). Se espera por lo tanto que los inhibidores 11ß-HSD-1 potentes, selectivos deban tratar la cicatrización de la herida o la delgadez de la piel debido a la actividad glucocorticoide excesiva. Los glucocorticoides en exceso disminuyen la densidad mineral del hueso y el riesgo de fractura incrementado. Este efecto principalmente se medía por el inhibición de la formación del hueso osteoplástico, que resulta en una pérdida de hueso neta (C. H. Kim et al. J. Endocrinol. 162: 371-379, 1999, C. G. Bellows et al. 23: 119-125, 1998, M. S. Cooper et al., Bone 27: 375-381, 2000). Los glucocorticoides también se conocen que incrementan la reabsorción del hueso y reduce la formación del hueso en los mamíferos (Turner et al.; Calcif Tissue Int. 54: 311-5, 1995; Lañe, NE ef al. Med Pediatr Oncol. 41: 212-6, 2003). La expresión 11ß-HSD-1 y la actividad reductasa han demostrado en cultivos primarios de osteoblastos humanos en homogenato de hueso humano. (Bland ef al.; J. Endocrinol. 161: 455-464, 1999; Cooper ef al.; Bone, 23: 119-125, 2000; Cooper eí al.; J. Bone Miner Res. 17: 979-986, 2002). Los explantes quirúrqicos obtenidos de las operaciones hortopédicas, la expresión 11ß-HSD-1 en cultivos primarios de hosteoblasto se encontró que se incrementan aproximadamente 3 veces entre los donadores jóvenes y viejos. (Cooper ef a!; J. Bone Miner Res. 17: 979-986, 2002). Los glucocorticoides tal como prednisona y dexametasona también se utilizan comúnmente para tratar una variedad de condiciones inflamatorias que incluyen artritis, enfermedad del bolo inflamatorio, y asma. Estos agentes esteroidales han mostrado incrementar la expresión de 11ß-HSD-1 y la actividad en osteoblastos humanos (Cooper et al.; J. Bone Miner Res. 17: 979-986, 2002). Los resultados similares se han mostrado en células de osteoblastos primarios y células de osteosarcoma MG-63 en donde las citocinas inflamatorias TNF alfa e IL-1 beta incrementan la expresión 11ß-HSD-1 y la actividad (Cooper ef al.; J. Bone Miner Res. 16: 1037-1044, 2001). Estos estudios sugieren que 11ß-HSD-1 juegan un papel potencialmente importante en el desarrollo de los eventos adversos relacionados al hueso como un resultado de niveles glucocorticoides excesivos o actividad. Las muestras del hueso tomadas de los voluntarios humanos saludables oralmente dosificados con carbenoxolona 11ß-HSD-1 y 11ß-HSD-2 no selectivos mostraron un disminución significante en los marcadores de reabsorción de hueso (Cooper et al.; Bone. 27: 375-81, 2000). Por lo tanto, la administración de un inhibidor específico 11ß-HSD-1 puede ser útil para prevenir la pérdida de hueso debido a la osteoporosis dependiente de la edad o inducida por glucocorticoide.
Composiciones Terapéuticas-administración-rango de dosis Las composiciones terapéuticas de los presentes compuestos comprenden una cantidad efectiva de la misma fórmula dada con uno o más excipientes terapéuticamente adecuados. El término "excipiente terapéuticamente adecuado" como se utiliza aquí, generalmente se refiere a rellenadotes, diluyentes, materiales de encapsulación, auxiliares de formulación y similares farmacéuticamente adecuados, sólidos, semisólidos o líquidos. Las formas de dosificación sólida por administración oral incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, tabletas, geles, pildoras, polvos, granulos y similares. El compuesto de fármaco se obtiene generalmente con al menos un excipiente terapéuticamente adecuado, tal como portadores, rellenadotes, entendedores, agentes desintegrantes, agentes retardantes de solución, agentes humectantes, absorvedores, lubricantes y similares. Las cápsulas, tabletas, y pildoras también pueden contener agentes reguladores. Los supositorios para la admón. rectal también pueden prepararse mezclando los compuestos con un excipiente no irritante adecuado que es sólido en temperatura ordinaria pero fluido en el recto. Los ejemplos de excipiente terapéuticamente adecuado se incluyen, para no se limitan a azúcares, celulosa y derivados de los mismos, aceites, glicoles, soluciones, tampums, colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, agentes saborisantes, agentes de perfume y similares. Tales composiciones tercas pueden administrarse parenteral, trasinternal, oral, rectal, intraperitoneal o mediante otras formas de dosificación conocidas en la técnica. Los presentes compuestos de fármaco también pueden microencapsularse con uno o más excipientes, las tabletas, grageas, cápsula, pildoras y granulos también pueden prepararse utilizando recubridores y corazas, tales como materiales no poliméricos y poliméricos que controlan la liberación o velocidad y entéricos. Por ejemplo, los compuestos también pueden mezclarse con uno o más diluyentes inertes. El tableteo puede además incluir lubricantes y otros auxiliares de procesamiento. Similarmente, las cápsulas pueden contener agentes de opacificidad que demoran la liberación de los compuestos en el tracto intestinal. Las formas de dosificación líquida para la administración oral, incluyen pero no se limitan a, emulsiones, micro-emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires. Las formas de dosificación líquida también pueden contener diluyentes, agentes solubilízantes, agentes de emulsificación, diluyentes inertes, agentes humectantes, emulsificadores, edulcorantes, saborizantes, agentes de perfume y similares. Las preparaciones inyectables incluyen, para no se limitan a, soluciones estériles, inyectables, acuosas, oleginosas, suspensiones, emulsiones y similares. Tales preparaciones también pueden formularse para incluir, pero no limitarse a, diluyentes parenteralmente adecuados, agentes de dispersión, agentes humectantes, agentes de suspensión y similares. Tales preparaciones inyectables pueden esterilizarse por filtración a través del filtro retenedor bacterial. Tales preparaciones también pueden formularse con agentes de esterilización que disuelven o se dispersan en el medio inyectable u otros medios conocidos en la técnica. Los parches transdérmicos tienen la ventaja agregada de proveer suministro controlados de los presentes compuestos al cuerpo. Tales formas de dosificación se preparan disolviendo o dispersando los compuestos en el medio adecuado. Los mejoradores de absorción también pueden utilizarse para incrementar el flujo de los compuestos a través de la piel. La velocidad de la absorción puede controlarse empleando una membrana que controla la velocidad. Los compuestos también pueden incorporarse en una matriz o gel de polímero.
La absorción de los compuestos de la presente invención puede demorarse utilizando una suspensión líquida o cristalina o material amorfo que tiene solubilidad de agua escasa. La velocidad de absorción de los compuestos generalmente depende de la velocidad de dilución y la crista ni lidad . La absorción desarrollada de un compuesto parenteralmente administrado también puede lograrse disolviendo o suspendiendo el compuesto en aceite. Las formas de dosificación de depósito inyectable también pueden prepararse micro-encapsulando la misma en polímeros biodegradables. La velocidad de la liberación del fármaco también puede controlarse ajustando la proporción del compuesto al polímero y la naturaleza del polímero empleado. Las formulaciones inyectables de depósito también pueden prepararse encapsulando los compuestos en líposomas y microemulsiones compatibles con los tejidos corporales. Para una forma de dosificación dada, los trastornos de la presente invención pueden tratarse, profilácticamente tratarse o tener su inicio de su demora en el paciente administrando al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la presente invención de acuerdo con un régimen de dosificación adecuado. En otras palabras, una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de uno de los compuestos de las fórmulas (l-IX) de administran a un paciente para tratar y/o profilácticamente tratar trastornos modulados por la enzima tipo 1 deshidrogenasa 11-beta-hidroxiesteroide. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo específico para una población del paciente dado puede depender en la variedad de factores que incluyen, pero no se limitan a, el trastorno específico a tratarse, la severidad del trastorno; la actividad del compuesto, la composición específica o la forma de dosificación, edad, peso corporal, salud en general, sexo, dieta del paciente, el tiempo de administración, ruta de administración, proporción de excreción, duración del tratamiento, fármacos utilizados en combinación, terapia coincidental y otros factores conocidos en la técnica. La presente invención también puede incluir metabolitos terapéuticamente adecuados formados por una biotransformación in vivo de cualquiera de los compuestos de la fórmula ( I - i X ) . El término "metabolito terapéuticamente adecuado", como se utiliza aquí, generalmente se refiere a un compuesto farmacéuticamente activo formado por la acción de biotransformación in vivo de los compuestos de la fórmula ( I - 1 X ) . Por ejemplo, los metabolitos farmacéuticamente activos ¡ncluyen, pero no se limitan a, compuestos hechos por hidroxilación o polihidroxilación de adamantano de cualquiera de los compuestos de la fórmula (l-IX). Una discusión de la biotransformación se encuentra en Goodman y Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Seventh Edition MacMillan Publishing Company, New Cork, NY, (1985).
Administración y rangos de dosis Cualquier ruta adecuada de administración puede emplearse para proveer a un mamífero, especialmente un humano, con una dosis efectiva de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, en forma oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, nasal y similar puede emplearse. Las formas de dosis incluye tabletas trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles y similares. Preferiblemente los compuestos de la fórmula I se administran oralmente. La dosis efectiva del ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración, la condición que se trata y la severidad de la condición que se trata. Tal dosis puede fácilmente ser determinada por una persona experta en la técnica. Cuando se trata o previene diabetes mellitus y/o o hiperglicemia o hipertrigliceridemia u otras enfermedades para las cuales los compuestos de la Fórmula (I) se indican, generalmente los resultados satisfactorios se obtienen cuando los compuestos de la presente invención se administra en una dosis diaria de aproximadamente OJ miligramos a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal animal, preferiblemente dada como una dosis diaria sencilla o en dos dosis divididas dos o seis veces al día, o en forma de liberación sostenida. Para mamíferos más crecidos, la dosis diaria total es de aproximadamente 1.0 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, de preferencia de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total generalmente será de aproximadamente 7 miligramos a aproximadamente 350 miligramos. Este régimen de dosis puede ajustarse para proveer la respuesta terapéutica óptima. Se entiende que la descripción detallada anterior y los dibujos anexos son simplemente ilustrativos y no se toman como limitaciones en ei alcance de la invención, que se define únicamente por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Varios cambios y modificaciones a los aspectos descritos serán aparentes para aquellos expertos en la técnica. Tales cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquellos que se relacionan a las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención, puedan hacerse sin apartarse del espíritu y alcance de la misma.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de acuerdo a la fórmula (I), ca o sal o profármaco terapéuticamente aceptable del mismo, en donde A1, A2, A3, y A4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquil-NH-alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, halógeno, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, -NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R10, -O-[C(R11R12)]p-C(O)R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R 0R21 )-OR22, y -C(R23R24)-N(R25R26); n es 0 ó 1 ; p es 0 ó 1; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquil-NH-alquilo, ariloxialquilo, aril-NH-alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclo-NH-alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclo-heterociclo, y aril-heterociclo, o R1 y R2 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; o R2 y R3 junto con el átomos al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquílo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, ariloxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R8 y R9 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquilo, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, y -N(R27R25); R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R y R12 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; R13 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, y - N(R29R30); R14 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R y R ,16 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R15 y R16 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R17 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R 8 y R19 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R20, R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, cicloalquilo, arilo, y heterociclo; R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, heterociclooxi, cicloalquilo, arilo, y heterociclo, o R25 y R26 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R27 y R28 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R27 y R28 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; y R29 y R30 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R29 y R30 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; siempre que si R6 es hidrógeno, entonces al menos uno de A1, A2, A3 y A4 no es hidrógeno. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un metabolito terapéuticamente adecuado de un compuesto de la fórmula (I). 3. Un compuesto de acuerdo a la fórmula (II), (II), o sal o profármaco terapéuticamente adecuado del mismo, en donde A1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquil-NH-alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, halógeno, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquílo, heterociclooxialquilo, -NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R10, -O-[C(R11 R 2)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R 0R21 )-OR22, y -C(R23R24)-N(R25R26); R y R2 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquil-NH-alquilo, ariloxialquilo, aril-NH-alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclo-NH-alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclo-heterociclo, y aril-heterociclo, o R y R2 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; o R2 y R3 junto con el átomos al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, ariloxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquílo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R8 y R9 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; ,10 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, aríloxi, arilalquilo, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, y -N(R27R28); R y R ,12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R11 y R12 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterocíclo no aromático; R13 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxíalquilo, y - N(R29R30); R14 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R15 y R16 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R17 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, aríloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R18 y R19 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R20, R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulforjilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, cicloalquilo, arilo, y heterociclo; R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterocíclosulfonilo, hidroxí, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, heterociclooxi, cicloalquilo, arilo, y heterociclo, o R25 y R26 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R27 y R28 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquílo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arílo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R27 y R28 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; y R29 y R30 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R29 y R30 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático. 4. Un compuesto de acuerdo a la fórmula (III), (ip), o sal o profármaco terapéuticamente adecuado del mismo, en donde A1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquil-NH-alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, halógeno, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, -NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R10, -O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21 )-OR22, y -C(R23R24)-N(R25R26); R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquil-NH-alquilo, ariloxialquilo, aril-NH-alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclo-NH-alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclo-heterociclo, y aril-heterociclo; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, arilo, y heterocíclo; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, ariloxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R8 y R9 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquilo, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, y -N(R27R28); R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R11 y R12 junto con el átomo al cual están unidos forman un grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; ,13 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, y -N(R29R30); R14 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterocíclooxialquilo; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R15 y R16 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R17 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R18 y R19 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R20, R2 y R22 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, cicloalquilo, arilo, y heterociclo; R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, heterociclooxi, cicloalquilo, arilo, y heterociclo, o R25 y R26 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R27 y R28 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsul.fonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R27 y R28 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; y R29 y R30 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R29 y R30 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático. 5. Un compuesto de acuerdo a la fórmula (IV), (TV), o sal o profármaco terapéuticamente adecuado del mismo, en donde A1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquil-NH-alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, halógeno, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, -NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R10, -O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21 )-OR22, y -C(R23R24)-N(R25R26); D es un heterociclo no aromático; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo y heterociclo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxíalquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquiió, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, ariloxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquíloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R8 y R9 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquilo, ariloxialquilo, hídroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, y -N(R27R28); R y R ,12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo., cicloalquilo, carboxicícloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R11 y R12 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; ,13 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, y -N(R29R30). R14 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxiaiquilo; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R15 y R16 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R 17 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arílo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R18 y R19 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; ,20 R )21 y R se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, cicloalquilo, arilo, y heterociclo; R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, heterociclooxi, cicloalquilo, arilo, y heterociclo, o R25 y R26 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R27 y R28 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R27 y R28 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; y R29 y R30 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquílo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocícloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R29 y R30 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático. 6. Un compuesto de acuerdo a la fórmula (V), (V), o una sal o profármaco terapéuticamente adecuado del mismo en donde A1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquil-NH-alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, halógeno, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, -NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R10, -O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -OR14, ,15D16> N(R10R1D), -CO2RpJ -C(O)-N(R 1IBBDR1 21 ?9a?) •C(R20R )-OR 22 -C(R23R24)- N(R25R26); G se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo y heterociclo; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, ariloxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R8 y R9 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquilo, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquílo, heterociclooxialquilo, y -N(R""R¿ÍJ; R y R ,12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterocíclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R11 y R12 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R13 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxíalquilo, y -N(R29R30); R14 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R 5 y R16 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R17 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocícloalquilo, y heterociclooxialquilo; R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonílo, arílsulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R18 y R19 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R ,20 , D R21 y R .22 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, cicloalquilo, arilo, y heterociclo; R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, heterociclooxi, cicloalquilo, arilo, y heterociclo, o R25 y R26 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R27 y R28 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R27 y R28 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; y R29 y R30 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R29 y R30 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático. 7. Un compuesto de la fórmula (VI), (VI), o sal o profármaco terapéuticamente adecuado del mismo, en donde A se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquil-NH-alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, halógeno, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R 10 -O-[C(R11R12)]p-C(O)-R 13 -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21 )-OR22, y -C(R23R24)-N(R25R26); R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxíalquilo, ariloxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquíloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquílo, o R8 y R9 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquílo, carboxicicloalquilo, arilo, ariloxí, arilalquilo, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxí, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, y -N(R27R28); R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R11 y R 2 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R13 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, y -N(R29R30); R14 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R15 y R?e se se?ecc¡onan Cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, alquilsulfonílo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R15 y R16 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R17 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxíalquilo; R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocíclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonílo, o R18 y R19 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R20, R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, cicloalquilo, arilo, y heterociclo; R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, heterociclooxi, cicloalquilo, arilo, y heterociclo, o R25 y R26 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R27 y R28 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquílo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonílo, o R27 y R28 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R ,2¿9b y R ,3J0U se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquílo, arílo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterocíclosulfonilo, o R29 y R30 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; y R31 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, cicloalcoxi, halógeno, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxi, heterocíclooxialquilo e hidroxi. 8. Un compuesto de la fórmula (Vil), (VII), o una sal o profármaco terapéuticamente adecuado del mismo, en donde A1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquil-NH-alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arílcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, carboxícicloalquilo, halógeno, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocíclooxialquilo, -NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R10, -O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13, -OR14, -N(R15R16), -CO2R17, -C(O)-N(R18R19), -C(R20R21 )-OR22, y -C(R23R24)-N(R25R26); R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquílo y heterociclo no aromático; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, ariloxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R8 y R9 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; ,10 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquilo, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocíclooxialquilo, y -N(R27R28); R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterocíclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo, o R11 y R12 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R13 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, y N(R29R30); R 4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R15 y R16 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R17 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquílo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, y heterociclooxialquilo; R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R18 y R19 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R20, R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, y heterociclo; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, cicloalquilo, arilo, y heterociclo; R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heterociclocarbonilo, heterociclosulfonilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, ariloxí, heterociclooxi, cicloalquilo, arilo, y heterociclo, o R25 y R26 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo; R27 y R28 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxí, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R27 y R28 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático; R29 y R30 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalqui loxi , carboxicicloalquilo, aplo, aplalquilo, aploxi, aploxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, aplsu Ifon lio, y heterociclosulfonilo, o R29 y R30 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático, y R31 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, aplo, aplalquilo, aploxi, ariloxialquilo, cicloalcoxi, halógeno, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxi, heterociclooxialquilo e hidroxi 9 Un compuesto de acuerdo a la formula (Vlll), (VIII), o sal o profármaco terapéuticamente adecuado del mismo, en donde A1 se selecciona a partir del grupo que consiste de -OH, -CO2H, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, y -C(O)-N(R18R19), E se selecciona a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquil-NH-alquilo, aploxia Iq ui lo , apl-NH-alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclo-NH-alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclo-heterociclo, y aril-heterociclo; y R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquílo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxí, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R18 y R19 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático. 10. Un compuesto de acuerdo a la fórmula (IX), (ix)> o sal o profármaco terapéuticamente adecuado del mismo, en donde A1 se selecciona a partir del grupo que consiste de -OH, -CO2H, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, y -C(O)-N(R18R19); D es un heterociclo no aromático; E se selecciona a partir del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo no aromático; y R18 y R19 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, y heterociclosulfonilo, o R18 y R19 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo no aromático. 11. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: N-[(Z)-5-hidroxi-2-adamantil]-2-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il] piperazin-1-il}acetamida; N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]-2-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-íl] piperazin-1 -iljacetamída; N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]-2-{4-[5-(trifluorometil)?iridin-2-il] piperazin-1-il}propanamida; 2-[(cis)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil] propanamida; N-[(Z)-5-hidroxi-2-adamantil]-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)propanamida; N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]-2-(4-h¡droxipiper¡din-1-¡l)propanamida; 2-azepan-1-il-N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]propanamida; carbamato de (E)-4-[({4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-iljaceti I )a mi no]- 1 -adamantilo; acetato de (E)-4-[(2-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}acetil)amino]-1-adamantilo; N-[(E)-5-(acetilamino)-2-adamantil]-2-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}acetamida; N-[(E)-5-fluoro-2-adamantil]-2-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il] piperazin-1 -iljacetamida; N-[(Z)-5-fluoro-2-adamantil]-2-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il] piperazin-1-il}acetamida; N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]-2-[4-(5-met¡lpirid¡n-2-il)piperazin-1-iljpropanamida; N-[(E)-5-h d roxi -2-adam anti l]-2-metil-2-{4-[5-( trif luorometil )pirid i n-2-il]píperazin-1-il}propanam¡da; ácido (E)-4-{2-Metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propionilamino}-adamantan-1-carboxílico; ácido (E)-4-({1-[4-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-ciclopropancarbonil}-amino)-adamantan-1 -carboxílico; (E)-4-({1-[4-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-piperazín-1-il]-ciclopropancarbonil}-amino)-adamantan-1-carboxiamida; (E)-4-{2-[4-( 5-trif luo rom eti l-pirid i n -2- i I)- pipera zin- 1-i I]- b ut i ri lam ino}-adamantan-1-carboxiamida; (E)-4-{2-Ciclopropil-2-[4-(5-trifluorometil-pirid¡n-2-il)-p¡peraz¡n-1-il]-acetilamino}-adamantan-1-carboxiamida; (E)-4-({1-[4-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-ciclobutancarbonil}-amino)-adamantan-1-carboxamida; (E)-N-(5-Hidroximetil-adamantan-2-il)-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-isobutiramida; (E)-N-(5-Formil-adamantan-2-il)-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-isobutiramida; (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propionilamino}-adamantan-1-carboxiamida; hidroxiamida de ácido (E)-4-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-piperazin-1-il]-propionilamino}-adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-{2-[4-(5-Trifluorometil-piridin-2-¡l)-p¡perazin-1-il]-acetilamino}-adamantan-1-carboxílico; ácido (E)-4-[2-(3,3-Difluoro-piperidin-1-il)-acetilamino]-adamantan-1-carboxílico; ácido (E)-4-[2-(2-Trifluorometil-pirrolidin-1-il)-acetilamino]-adamantan-1-carboxílico; (E)-4-{2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-acetilamino}-adamantan-1-carboxiamida; (E)-4-[2-(2-trífluorometil-pirrolidin-1-il)-acetilamino]-adamantan-1-carboxiamida; (E)-4-[2-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-acetilamino]-adamantan-1-carboxiamida; (E)-4-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-propionilamino]-adamantan-1-carboxiamida; (E)-4-[2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-propionilamino]-adamantan-1-carboxiamida; (E)-4-[2-(2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-propionilamino]-adamantan-1-carboxiamida; ácido (E)-4-{2-[4-(5-Cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-2-metil-propionilamino}-adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-[2-Metil-2-(1 ,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-prop¡onilam¡no]-adamantan-1-carboxílico; ácido (E)-4-[2-Metil-2-(4-m-tolil-[1,4]diazepan-1-il)-propionilamino]-adamantan-1-carboxílico; ácido (E)-4-[2-Metil-2-(4-fenil-piperidin-1-il)-propionilamino]-adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-{2-[4-(4-Cloro-fenil)-piperidin-1-il]-2-metil-propionilamino}-adamantan-1-carboxílico; (E)-4-{2-[5-(6-Cloro-piridin-3-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-metilpropionilamino}-adamantan-1-carboxiamída; (E)-4-{2-[4-(5-Fluoro-piridin-3-il)-[1 ,4]diazepan-1 -i I] -2-me til-pro pionilamino}-adamantan-1-carboxiamida; ( E)-4-[2-metil-2-(3-pir idi n-3-il-3,9-d iazbi ciclo [4.2.1 ]non-9-i I )-propionilamino]-adamantan-1-carboxiamida; (E)-4-[2-metil-2-(2-trifluorometil-pirrolidin-1-il)-propionilamino]-adamantan-1-carboxiamida; (E)-4-[2-(3,3-difluoro-piperid¡n-1-il)-2-metil-propionilam¡no]-adamantan-1-carboxiamida; (E)-4-[2-(3-fluoro-pirrolidin-1-il)-2-metil-propionilamino]-adamantan- 1 -carboxiamida; (E)-4-{2-[4-(5-Trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-acetilamino}-adamantan-1 -carboxamida; 3,4-dimetoxi-bencilamida de ácido (E)-4-[2-(3,3-Difluoro-piperidin-1 -il)-2-metil-propiopilamino]-adamantan-1 -carboxílico; ácido ( E)-4-[({4-[2-(3,3-Dif luo ro-piperidin- 1-il )-2-meti I-propionilamino]-adamantan-1-carb onil }-amino)-metil]-benzo ico; (furan-2-ilmetil)-amida de ácido (E)-4-[2-(3,3-Difluoro-piperidin-1-il)- 2-metil-propionilamino]-adamantan-1 -carboxílico; (tíazol-5-ilmetil)-amída de ácido (E)-4-[2-(3,3-Difluoro-piperidin-1 -il)- 2-metil-propionilamino]-adamantan-1 -carboxílico; 2-metoxi-bencilamida de ácido (E)-4-[2-(3,3-Difluoro-piperidin-1-il)-2-metil-propionilamino]-adamantan-1-carboxíl¡co; (E)-4-(2-Metil-2-fenilamino-propionilamino)-adamantan-1-carboxíamida; (E)-4-[2- meti l-2-(3-pir¡ din- 3- i I-3 , 9-d ia zb ici clo[4.2.1]non-9- il)-propionilamino]-adamantan-1-carboxiamida; ácido (E)-4-{2-metil-2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-[1 ,5]d ¡azocan- 1-il]-propionilamino}-adamantan-1-carboxílico; (E)-4-{2-[7-(5-bromo-piridin-2-il)-3,7-diazbiciclo[3.3J]non-3-il]-2-metilpropionilamino}-adamantan-1-carboxiamida; N2-[2-(4-Clorofenil)etil]-N1-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]alaninamida; 2-(4-bencilpiperidin-1-il)-N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]propanamida; N-[(E)-5-hídroxi-2-adamantil]-2-(6,7,9J0-tetrahidro-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g][3]benzazepin-8-il)propanamida; N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]-2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)propanamida; 2-[4-(4-f luorofenil )piperazín- 1-il]- N-[(E)-5-h id roxi-2-adamantil]propanamida; N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]-2-[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]propanamida; 2-[4-(5-cianopiridin-2-il)piperazin-1-il]-N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]propanamida; 2-[4-(2-furoil)piperazin-1-il]-N-[(1R,3S)-5-hidroxi-2-adamantil]propanamida; 2-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-N-[(E)-5-hídroxi-2-adamantil]propanamida; N-[(E)-5-hidroxí-2-adamantil]-2-{4-[4-(trifluorometil)fenil]piperaz¡n- 1-il}propanamida; (2S )-N-[(E)-5-h id roxi-2-adam anti l]-2-{4-[5-( trif luorometil )pirid in-2-il]piperazin-1-il}propanamida; (2R)-N-[(E)-5-h id roxi-2-adamantil]-2-{4-[5-(trif luorometil )pirid in-2-il]piperazin-1-il}propanamida; 2- [3-(4-clorof enoxi )azet idin- 1-il]- N-[(E)-5-h id roxi-2-adamantil]propanamida; 2-[4-(2-fluorofenoxi)piperidin-1-il]-N-[(E)-5-hídroxi-2-adamantil]propanamida; 2-[3-(2-fluorofenoxi)piperidin-1-il]-N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantiljpropanamida; 2-[3-(3-fluorofenoxi)pirrolidin-1-il]-N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]propanamida; N2-[2-(3, 4-d iclorof enil )etil]-NJ[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]-N2-metilalaninamida; N2-[2-(4-clorofenil)-1-metiletil]-N1-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]-N2-metilalaninamida; 2-(5-cloro-2, 3-d i hidro- 1 H-indol- 1-il )-N-[(E)-5-h id roxi-2-adamantil]propanamida; 2-[4-(6-cloropiridin-3-il)piperazin-1-il]-N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]propanamida; N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]-2-(3-fenilazetidin-1-il)propanamida; (E)-N-metil-4-[(2-metil-2-{4-[5-(tri fluoro metil)piridin-2-il]piperazin-1-il}propano il)amino]adamantan-1 -carboxamida; (E)-N-metoxi-4-[(2-metil-2-{4-[5-(trifluorometil)p¡ridin-2-¡l]piperazin- 1-¡l}propano il)amino]adamantan-1 -carboxamida; N-t(E)-5-(aminometil)-2-adamantil]-2-metil-2-{4- [5 -(trifluoro metil) piridín-2-il]píperazin-1-il}propanamida; N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]-1-{[4-(trifluorometil)bencil]amino} cíclopropancarboxamida; N-[(E)-5-ciano-2-adamantil] -2-met il-2-{4- [5 -(trifl uorometil)píri din-2-il]piperazin-1-il}propanamida; N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]-1-piperidin-1-ilciclopropancarboxamida; 2-metil-N-[(E)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-adamantil]-2-{4-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}propanamida; 2-meti l-N-[(E)-5-(2H-tetraazol-5-i I )-2-adamanti l]-2-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}propanamída; (E)-4-[(2-{4-[[(4-clorofenil)sulfonil](ciclopropil)amino]píperidin-1-il}propanoil)amino]adamantan-1 -carboxamida; N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]-2-metil-2- [2 -(tri fluoro metil)pirro lidin-1-il]propanamida; (E)-4-({2-[(3S)-3-f luoro pirrol id ¡n-1-M]-2-metilpropanoil}am¡ no) adamantan-1-carboxamida; (E)-4-{[2-metil-2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)propanoil]amino}-adamantan-1-carboxilato de metilo; ácido (E)-4-{[2-metil-2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)propanoil]amino} adamantan-1-carboxílíco; ácido (E)-4-({2-metil-2-[(2S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin- 1-¡l]propanoil} amino)adamantan-1 -carboxílico; (E)-4-{[2-metil-2-(4-piridin-2-ilp¡perazin-1-il)propanoil]amino} adamantan-1 -carboxamida; 2-meti l-N-[(E)-5-(4H- 1,2, 4-tri azo l-3-il)-2-adama nti l]-2-{4-[5- (trifluorometíl)pirid¡n-2-¡lpiperaz¡n-1-¡l}propanamida; ácido (E)-4-{[2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-2-metilpropanoil]amino}-N- (piridin-4-ilmetil)adamantan-1 -carboxamida; ácido (E)-4-[(2-metil-2-{4-[4-(trifluoro metil )fenil]piperazin-1-il} propanoil)amino]adamantan-1 -carboxílico; (E)-4-({2-metil-2-[(2R)-2-metil-4-( 5-meti I p i rid i n-2-ü piperazin- 1-il] propanoil}amino)adamantan-1-carboxílico; (E)-4-({2-[(3 S)-3-fluoropiperidin-1-M]propanoil}amino)adamantan-1-carboxamida; (E)-4-[((2S)-2-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-ilpiperazin-1-il}propanoil) amino]adamantan-1-carboxam¡da; (E)-4-[((2R)-2-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-ilpiperazin-1-il}propanoil) amino]adamantan-1 -carboxamida; (E)-4-[({2-(trifluorometil)-4-[5-(tri fluoro metil)piridin-2-ilpiperazin-1-il}acetil)amino]adamantan-1 -carboxamida; ácido (E)-4-[(ciclopropil-(4-[5-(trifluorometil)piridin-2-ilpiperazin- 1-¡l}acetil) amino]adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-{[(1 -{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]pipe razin-1-il}ciclobutil)carbonil]amino}adamantan-1 -carboxílico; (E)-4-({2-[9-(6-Cloropi rid i n-3-ü)-3,9-d ¡azabiciclo [4.2.1] no n-3-¡l]-2- metilpropanoil}amino)adamantan-1-carboxamida; ácido (E)-4-({2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metilpropanoil} amino)adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-{[2-metil-2-(4-fenilpiperaz¡n-1-il)propanoil]amino} adamantan-1-carboxílico; ácido (E)-4-({2-metil-2-[4-(4-metilfenil)piperazin-1-il]propanoil} amino)adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-[4-(1, 3-benzot iazol -2-il )piperazin- 1-i l]-2-metilpropanoil}amino)adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-[4-(3,4-diclorofen¡l)piperazin-1-il]-2-metilpropanoil} amino)adamantan-1-carboxílico; ácido (E)-4-({2-metil-2-[4-(3-met¡lfenil)piperazin-1-il]propanoil}am¡no) adamantan-1-carboxílíco; ácido (E)-4-[(2-metil-2-{4-[2-(trifluorometil)feníl]piperazin-1-il} propanoil)amino]adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-¡l]-2-metilpropanoil} amino)adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-metil-2-[4-(6-metilpiridin-2-ilpiperazin-1-il]propanoil} amino)adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-{[2-metil-2-(4-pir¡mid¡n-2-ilpiperaz¡n-1-il)propanoil] amino}adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-[4-(4-fluorofenil)piperaz¡n-1-il]-2-metilpropanoil} amino)adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-[(2-metil-2-{4-[3-(trifluoro meti I )feni I] piperazin- 1-il} propanoil)amino]adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-[(2-metil-2-{4-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1- ¡IJpropano il)amino]adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-2-met¡lpropanoil}am¡no) adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-2-metilpropanoil} amino)adamantan-1 -carboxílico; (E)-N, N-d i m eti l-4-[(2-metil-2-{4-[5-(trif luorometil )pirid i n-2-i I] pipe razin-1-¡l}propanoil)am¡no]adamantan-1-carbo xa mida; N-[(E)-5-(acetilamino)-2-adamantil]-2-{4-[5-(trifluorometil)p¡rid¡n-2-¡l]piperazin-1-il}propanamida; (E)-4-{[2-metil-2-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)propanoil]amino} adamantan-1-carboxamida; (E)-4-{[2-metil-2-(4-pirazin-2-ilpiperazin-1-il)propanoil]amino} adamantan-1 -carboxamida; (E)-4-({2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1 -il]-2-metilpropanoil}amino) adamantan-1 -carboxamida; (E)-4-({2-[4-(3-cianopiridin-2-il)piperazin-1-il]-2-metilpropanoil} amino)adamantan-1 -carboxamida; (E)-4-({2-metil-2-[4-(6-metilpiridin-3-il)-1,4-diazepan-1-¡l]propanoil} amino)adamantan-1 -carboxamida; ácido (E)-4-[(2-{4-[3-cloro-5-(trifluorometil)p¡ridin-2-il]piperazin-1-il}- 2-metilpropanoil)amino)adamantan-1 -carboxílico; ácido 4-(2-{[((E)-4-{[2-(3,3-difluoropipßridin-1-il)-2-metilpropanoil] amino}-1-adamantil)carbonil]amino}etil)benzoico; N-{(E)-5-[(metilsulfonil)amino]-2-adamantil}-2-{4-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}propanamida; N-[( E)-5-(1 -hidroxi- 1 -metiletil )-2-ad ama ntil]-2-meti l-2-{4-[5- (trifluorometil)pir¡din-2-¡l]p¡perazin-1-il}propanamída; (E)-4-{[2-metil-2-(4-fenilpiperazin-1-il)propanoil]amino}adamantan-1-carboxamida; (E)-4-({2-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]-2-metilpropanoil}amino) adamantan-1 -carboxamida; (E)-4-[(N,2-dimetil-N-fenilalanil)amino]adamantan-1-carboxamida; (E)-4-({2-[4-(2,4-dimetoxifenil)piperazin-1-il]-2-metilpropanoil} amino)adamantan-1 -carboxamida; (E)-4-({2-[4-[2,3-dicianofenil)piperazin-1-il]-2-metilpropanoil}amino) adamantan-1-carboxamida; N-[(E)-5-(cianometil)-2-adamantil]-2-metil-2-{4-[5-(tri fluo rom etil) piridin-2-il]piperazin-1-il}propanamida; ácido (E)-4-({2-metil-2-[4-(4-nitrofenil)p¡perazin-1-¡l]propano¡l}amino) adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-[4-(2,4-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-etilpropanoil} amino)adamantan-1- carboxílico; ácido (E)-4-[(2-metil-2-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}propanoil)amino]-1-adamantil}acético; ácido (E)-4-({2-[4-(4-clo ro-2-fluorofe nil)piperazin-1 -i I] -2-metilpropanoil}amino)adamantan-1-carboxílico; ácido (E)-4-[( 2-metil-2-{4- [4-(trifluorometil)pirim¡din-2-il]piperazin-1 -il}propanoil)amino]adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)piperazin-1-il]-2- metilpropanoil}amino)adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-[4-(4-cianofenil)piperazin-í-il]-2-metilpropanoil} amino)adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-[4-(4-bromofenil)piperazin-1-il]-2-metilpropanoil} amíno)adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-[4-(5-cloro-2-metox¡ fe nil)piperazin-1 -i I] -2-metilpropanoil}amino)adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-[4-(2-clorofenil)piperazin-1-il]-2-metilpropanoil} amino)adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-[4-(2-cianofenil)piperazin-1-il]-2-metilpropanoil} am¡no)adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-2-metilpropanoil} amino)adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-metil-2-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]propanoil}amino) adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-2-metilpropanoil}amino) adamantan-1 -carboxílico; ( E)-4-({2-[4-( 3-cloro piridi n -2-il )p ipe razin- 1-i l]-2-metilpropanoil}amino)adamantan-1 -carboxílico ácido; ácido ( E)-4-[(2-{4-[2-cloro-4-(trif luorometil )f en ¡I] piperazin- 1-i l}-2-metilpropanoil)amino)adamantan-1-carboxílico; (E)-4-({2-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]-2-metilpropanoil}amino)-N- (piridin-3-ilmetil)adamantan-1 -carboxamida; (E)-4-{[2-metil-2-(3-fenilpiperidin-1-il)propanoii]amino}adamantan-1-carboxamida; ácido (E)-4-({2-[4-(2-cloro-4-metilfenil)piperazin-1-¡l]-2-metilpropanoil}amino)adamantan-1-carboxílico; ácido (E)-4-({2-[4-(2-fluorofenil)piperidip-1-il]-2-metilpropanoil} amino)adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-metil-2-[4-(2-metilfenil)piperidin-1-¡l]propanoil}am¡no) adamantan-1 -carboxílico; (E)-4-({2-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)piperazin-1-il]-2-metilpropanoil} amino)adamantan-1 -carboxamida; ácido (E)-4-({2-[4-(2-furoil)piperazin-1-il]-2-met¡lpropanoil}amino) adamantan-1 -carboxílico; ácido ( E)-4-({2-[4-(2-cloro-4-cia nofenil )piperazin- 1-i l]-2-metilpropanoil}amino)adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)píperazin-1-il]-2-metilpropanoil}amino)adamantan-1 -carboxílico; (E)-4-[(2-metil-2-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperaz¡n-1- ¡l}propanoil)amino]-1-adamantil carbamato; ácido (E)-4-[(2-{4-[(4-clorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-2-metilpropanoil)amino]adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-[4-(2,4-difluorofenil)piper¡din-1-il]-2-met¡lpropanoil} amino)adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-[4-(4-ciano-2-fl uorofeni I )p i peraz¡n-1-il]-2-metilpropanoil}amino)adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-[(2-metil-2-{3-metil-4-[5-(trifluoromet¡l)piridin-2-il] piperazin-1-il}propanoil)amino]adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-[4-(4-cianofenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il]-2- metilpropanoil}amino)adamantan-1 -carboxílico; ( E)-4-({2-[4-(4-cia nofenil )-3, 5-d imeti 1-1 H-pirazol- 1-i l]-2-metilpropanoil}am¡no)adamantan-1 -carboxamida; (E)-4-{[2-metil-N-(3-metilfenil)alanil]amino}adamantan-1-carboxamida; 4-(2-{[(E)-5-(aminocarbonil)-2-adamantil]amino}-1,1-dimetil-2-oxoetil)piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo; (2R)-2-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]-N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil] propanamida; ácido (E)-4-({2-[4-(2-bromofenil)p¡perazin-1-il]-2-metilpropanoil} amino)adamantan-1 -carboxílico; (E)-4-{[N-(3-clorofenil)-2-metilalanil]amino}adamantan-1-carboxamida; (E)-4-{[N-(3-metoxifenil)-2-metilalanil]amino}adamantan-1-carboxamida; ( E)-4-({2-[4-(4-cianofen i I )-3, 5-d ¡meti 1-1 H-pirazol- 1-i l]-2-metilpropanoil}amino)-N-(1,3-tiazol-5-ilmetil)adamantan-1-carboxamida; ácido (E)-4-({2-[4-(6-cloropirimidin-4-¡l)p¡perazin-1-¡l]-2-metilpropanoil}am¡no)adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-[4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin-1-il]-2-metilpropanoil}amino)adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-[4-(2-cloropirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metilpropanoil}amino)adamantan-1 -carboxílico; N-[({(E)-4-[(2-metil-2-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1- il}propano il)amino]-1-adamantil}amino)carbonil]glicina; ácido (E)-4-({2-[4-(5-cianopirid¡n-2-il)piperazin-1-il]-2-met¡lpropanoil} amino)adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-[4-(3-cloro-5-cianopiridin-2-il)piperazin-1-il]-2-metilpropanoil}amino)adamantan-1 -carboxílico; ácido (E)-4-({2-metil-2-[4-(1,3-tiazol-2-¡l)p¡perazin-1-il]propanoil} amino)adamantan-1 -carboxílico; (E)-4-{[N-(4-metoxifenil)-2-metilalanil]amino}adamantan-1-carboxamida; (E)-4-({N-[4-(dimetilamino)fenil]-2-metilalanil}amino)adamantan-1-carboxamida; (E)-4-({2-metil-N-[4-(trifluorometil)fenil]alanil}amino)adamantan-1-carboxamida; (E)-4-({2-metil-N-[3-(trif luoro metil )fe nil]alanil}amino)adamantan-1-carboxamida; ácido (E)-4-({2-[4-(2-hidroxifenil)piperazin-1-il]-2-metilpropanoil} amino)adamantan-1 -carboxílico; 4-(2-{[(E)-5-(amínocarbonil)-2-adamantil]amino}-1J-dimetil-2-oxoetil)-N-(ter-butil)piperazin-1 -carboxamida; y N-[(E)-5-(form i lam i no)-2-adamántil]-2-metil-2-{4-[5-(trif luorometil) piridin-2-il]piperazin-1-il}propanamida. 12. Un método para inhibir la enzima Tipo I de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I, II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll o IX). 13. Un método de tratamiento o para tratar profilácticamente trastornos en un mamífero a través de la inhibición de enzima Tipo I de 11 -beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I, II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll o IX). 14. Un método de tratamiento o para tratar profilácticamente diabetes tipo 2 no dependiente de la insulina, resistencia a la insulina, obesidad, enfermedades de lípidos, síndrome metabólico o enfermedades y padecimientos que son transmitidos por la acción excesiva de glucocorticoides, en un mamífero a través de la inhibición de enzima Tipo I de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I, II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll o IX). 15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I, II, lll, IV, V, VI, Vil, Vlll o IX) en combinación con un portador farmacéuticamente adecuado.
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