MXPA06012323A - Derivado de quinolina fusionada y uso del mismo. - Google Patents

Derivado de quinolina fusionada y uso del mismo.

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MXPA06012323A
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MX
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alkyl
group
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MXPA06012323A
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Naoki Tarui
Hiroshi Banno
Masahiro Kajino
Nicholas William Hird
Yasuhiko Kawano
Nobuhiro Inatomi
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Takeda Pharmaceutical
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Abstract

La presente invencion se dije en la provision de un derivado de quinolina que tiene una accion antagonista del receptor de neuroquinina 2 (NK2) y se refiere a un compuesto representado por la formula (I) en donde R1 es un atomo de hidrogeno y similares; R2 es un atomo de hidrogeno, un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente sustituyente(s) y similares. R3 es no sustituido (es decir, esta ausente), un atomo de hidrogeno y similares; R4 y R5 son los mismos o diferentes y cada uno es un atomo de hidrogeno, un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente sustituyente(s) y similares; R6 es (un grupo ciclico que tiene opcionalmente sustituyente(s))-carbonilo y similares; R7, R8, R9 y R10 son los mismos o diferentes y cada uno es un atomo de hidrogeno, halogeno y similares; o R7 y R8, R8 y R9 y R9 y R10 pueden formar un anillo junto con los atomos de carbono adyacentes; n es un numero entero de 1 a 5; --- representa no sustituido (es decir, ausente) o un enlace individual; y --- representa un enlace individual o un enlace doble o una sal del mismo y similares.

Description

(particularmente, broncoespasmo debido al asma, tos, enfermedades pulmonares, obstructivas, crónicas y anafilaxis pulmonar) , enfermedades del tracto gastrointestinal (particularmente, enteroespasmo, síndrome de intestino irritable, enfermedades de intestino inflamatorio, dispepsia no ulcerativa, reflujo esofágico y trastornos del tracto GI), enfermedades del sistema nerviosos central (por ejemplo, melancolía, ansiedad), enfermedades urinarias (por ejemplo, disuria), enfermedades analgésicas (por ejemplo, dolor neurótico, dolor asociado con enfermedades inflamatorias tales como reumatismo y similares) (Expert Opin. Ther. Targets, (2003) volumen 7(3), página 343). Por lo tanto, los antagonistas peptídicos, selectivos para el receptor de NK2 han sido conocidos (Br. J. Pharmacol. , 1990, 100, 588-592 y WO 97/31941). Sin embargo, estos antagonistas de NK2 peptídicos, conocidos muestran una actividad débil y metabólicamente inestable y, por lo tanto, es difícil utilizarlos como un agente profiláctico o terapéutico, práctico. Como el antagonista del receptor de NK2 no peptídico, selectivo se conocen el SR 48968 (Brit. J. Pharmacol. (1992), vol. 105, p. 77), GR-159897 (Bioorg. Med. Chem. Lett. (1994), vol. 4, p. 1951), CP 96345 (Science, 1991, vol. 251, p. 435), RP 67580 (Proc. Nat . Acad. Sci. 1991, vol. 88, p. 10208), ZD 7944 (Abstracts of Papers, Part 1, 214 National eeting of the American Chemical Society, Las Vegas, NV, 7-11 de Septiembre de 1997. MEDI 264), WO 02/38547, WO 02/38548, WO 02/083663, WO 02/083664 y similares . Además, como un derivado de quinolina fusionado con un heterociclo que contiene nitrógeno, se conocen los compuestos descritos en J. Org. Chem. , 2000, 65, 655-666; J. Org. Chem., 2003, 68, 442-451; Org. Lett . , 2001, 3, 2189-2191; Org. Lett., 2001, 3, 4217-4220; Tetrahedron 57, 2001, 5615-5624; Tetrahedron Letters 40, 1999, 1215-1218; Tetrahedron Letters 40, 1999, 3339-3342; Heterocycles, 2004, 63, 1685-1712; patente norteamericana No. 5,288,725 y similares.
Breve Descripción de la Invención En la actualidad, un compuesto que tiene una potente acción antagonista del receptor de NK2, el cual es seguro y tiene una duración superior (por ejemplo, capacidad de absorción, metabolismo, cinética in vivo) , como un agente terapéutico para las diversas enfermedades mencionadas anteriormente que se considera que son causadas por la hiperestimulación del receptor de NK2, no ha sido descubierto. De esta manera, se ha deseado el desarrollo de un compuesto que tenga una estructura química, novedosa que sea diferente de aquella de los antagonistas de receptores de N 2 conocidos y que sea completamente satisfactorio como fármaco para la profilaxis o tratamiento de esta patología, así como también una composición farmacéutica que contenga el compuesto como ingrediente activo. La presente invención proporciona un compuesto que tiene una estructura química, novedosa que es diferente de aquella de los antagonistas de receptores de NK2 conocidos, el cual muestra una acción antagonista, superior del receptor de NK2 y es completamente satisfactorio desde el punto de vista clínico de los aspectos de seguridad y duración (por ejemplo, capacidad de absorción, metabolismo, cinética in vivo) y similares y una composición farmacéutica que contiene el compuesto como ingrediente activo. Por consiguiente, la presente invención se refiere a los siguientes compuestos [l]-[24] y similares. [1] Un compuesto representado por la fórmula (I) (que es abreviado algunas veces más adelante como el compuesto (I)) en donde R1 es (1) no sustituido (es decir, está ausente), (2) un átomo de hidrógeno, (3) un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) o (4) acilo; R2 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) , (3) hidroxi que tiene opcionalmente un sustituyente, (4) amino que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) , (5) tiol que tiene opcionalmente un sustituyente, (6) un grupo heterociclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) o (7) acilo; R3 es (1) no sustituido (es decir, está ausente), (2) un átomo de hidrógeno, (3) un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) , (4) hidroxi que tiene opcionalmente un sustituyente, (5) amino que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) , (6) tiol que tiene opcionalmente un sustituyente o (7) acilo; R4 y R5 son los mismos o diferentes y cada uno es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) , (3) hidroxi que tiene opcionalmente un sustituyente, (4) amino que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) , (5) tiol que tiene opcionalmente un sustituyente o (6) acilo; R6 es (1) (un grupo cíclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s )) -carbonilo, (2) alquenilcarbonilo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) , (3) alquilcarbonilo que tiene sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (i) cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyente (s) , (ii) amino que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) y (iii) un grupo heterociclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) o (4) un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) ; R7, R8, R9 y R10 son los mismos o diferentes y cada uno es (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) ciano, (4) nitro, (5) un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) , (6) hidroxi que tiene opcionalmente un sustituyente, (7) amino que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) , (8) tiol que tiene opcionalmente un sustituyente, (9) un grupo heterociclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) o (10) acilo; o R7 y R8, R8 y R9 y R9 y R10 pueden formar un anillo junto con los átomos de carbono adyacentes; n es un número entero de 1 a 5; representa no sustituido (es decir, ausente) o un enlace individual; y representa un enlace individual o un enlace doble, o una sal del mismo. [2] El compuesto del articulo [1] mencionado anteriormente, en donde R6 es (1) (un grupo cíclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s )) -carbonilo, (2) alquenilcarbonilo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) , (3) alquilcarbonilo que tiene sustituyente ( s ) seleccionados de (i) cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) y (ii) amino que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) o (4) un grupo heterociclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) . [3] El compuesto del artículo [1] mencionado anteriormente, en donde R1 es (1) no sustituido, (2) un átomo de hidrógeno; (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4) aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono o (5) alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1') hidroxi, (2' ) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (3') aralquiloxi de 7 a 12 átomos de carbono, (4') mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (5') N-alcoxi Ci-C6~ carbonil-N-alquilamino C1-C6, (6') amino, (7') alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 átomos de halógeno, (8') aralquiloxi-carbonilamino de 7 a 12 átomos de carbono y (9') alcoxi-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 átomos de halógeno, (3) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (4) arilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1') halógeno, (2' ) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 átomos de halógeno, (3') ciano, (4') alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y (5') alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, (5) alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (6) un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionados de (1') hidroxi, (2') alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente alquil-carboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, (3') aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono que tiene opcionalmente alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (4') aralquiloxi de 7 a 12 átomos de carbono, (5') aralquiloxi-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono, (6') mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y (T ) alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es (1) no sustituido, (2) un átomo de hidrógeno o (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es un átomo de hidrógeno; R5 es un átomo de hidrógeno; R6 es (1) un grupo representado por la fórmula donde el anillo A es ciclopentano, ciclohexano biciclo[2.2.2] octano; R11 es ( 1' ) amino, (2') aralquilamino de 7 a 12 átomos de carbono, (3') alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") halógeno, (2") hidroxi, (3") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4") mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por hidroxi, (5") morfolino, (6") alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (7") carbamoilamino, (8") un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros, (9") arilamino de 6 a 10 átomos de carbono, (10") (un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros) -carbonilamino y (11") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (4') alquenil-carbonilamino de 2 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") arilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y (2") un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros que tiene opcionalmente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5') cicloalquil-carbonilamino de 3 a 8 átomos de carbono, (ß') aril-carbonilamino de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") halógeno, (2") ciano, (3") alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente amino o alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (4") halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5") hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (6") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (7") carboxi, (8") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (9") mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente hidroxi o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (10") carbamoilo, (11") halógeno-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (12") alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (13") aminosulfonilo, (14") alquil-sulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono y (15") un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros o un grupo de anillo fusionado del anillo de benceno y un heterociclo de 5 o 6 miembros, el cual puede tener sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y oxo, (7') aralquil-carbonilamino de 7 a 12 átomos de carbono, (8') alcoxi-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (9') (un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros, o un grupo de anillo fusionado del anillo de benceno y un heterociclo de 5 o 6 miembros ) -carbonilamino, el cual puede tener sustituyente (s) seleccionado ( s ) de (1") amino, (2") alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (3") halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4") arilo de 6 a 10 átomos de carbono, (5") oxo y (6") un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros que tiene opcionalmente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (10') aril-sulfonilamino de 6 a 10 átomos de carbono, (11') carbamoilcarbonilamino, (12') 3-alquil-ureido de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") hidroxi, (2") carboxi, (3") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (4") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5") alcoxi-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (6") amino, (7") halógeno, (8") carbamoilo, (9") alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (10") un grupo heterociclico sustituido opcionalmente por oxo y (11") alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (13') 3-cicloalquil-ureido de 3 a 8 átomos de carbono, (14') 3-aril-ureido de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") halógeno, (2") ciano, (3") halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4") alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (6") metilendioxi , (7") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (8") carbamoilo y (9") un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros, (15') 3-alquil Ci-C6-3-aril-ureido C6-C10, (16') 3-aralquil-ureido de 7 a 12 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") halógeno y (2") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (17' ) 3-alcoxi-ureido de 1 a 6 átomos de carbono, (18') 3-arilsulfonil-ureido de 6 a 10 átomos de carbono, (19') 3- (un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros o un grupo de anillo fusionado del anillo de benceno y un heterociclo de 5 o 6 miembros ) -ureido, el cual puede tener un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, (20' ) piperidilureido que tiene opcionalmente un grupo alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o (21') ftalimida, (2) un grupo representado por la fórmula en donde R es (1') un átomo de hidrógeno, (2') aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (3') aralquil-oxicarbonilo de 7 a 12 átomos de carbono o (4') aril-aminocarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono; m es 0 o 1; y p es 0 o 1, (3) un grupo representado por la fórmula en donde R13 es aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, (4) un grupo representado por la fórmula en donde el anillo B es un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina, cada uno sustituido opcionalmente por amino; R14 es (1') un átomo de hidrógeno, (2') aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, (3' ) alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4') aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, (5' ) aralquil-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono, (ß') alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o (7' ) aralquil-carbamoilo de 7 a 12 átomos de carbono, (5) alquenil-carbonilo de 2 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1') carboxi, (2' ) alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y (3') aril-aminocarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, (6) alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene sustituyente (s) seleccionado ( s ) de (1') amino, (2' ) aril-carbonilamino de 6 a 10 átomos de carbono, (3') alcoxi-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y (4') un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros o un grupo de anillo fusionado del anillo de benceno y un heterociclo de 5 o 6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por oxo, (7) 1,2,3, -tetrahidronaftilcarbonilo, (8) pirrolidinilo que tiene un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, o (9) un grupo representado por la fórmula en donde R15 es aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono; r es O o l; y s es O o l; R7 es un átomo de hidrógeno; R8 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) ciano, (4) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 átomos de halógeno, (5) aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, (6) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (7) ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono u (8) sulfamoilo; R9 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) ciano, (4) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (5) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R10 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (4) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y n es 2 o 3. [4] El compuesto de los artículos [1] o [2] mencionados anteriormente, en donde R1 es (1) no sustituido, (2) un átomo de hidrógeno, (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (4) alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1') hidroxi, (2' ) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (3') aralquiloxi de 7 a 12 átomos de carbono, (4') mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y (5') N-alcoxi C1-C6-carbonil-N-alquilamino C1-C6, (3) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (4) arilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1') halógeno, (2') alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 átomos de halógeno, (3') ciano y (4') alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (5) un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1') hidroxi, (2' ) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente alquil-carboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, (3') aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono que tiene opcionalmente un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y (4') aralquiloxi de 7 a 12 átomos de carbono; R3 es (1) no sustituido, (2) un átomo de hidrógeno o (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es un átomo de hidrógeno; R5 es un átomo de hidrógeno; R6 es (1) un grupo representado por la fórmula en donde el anillo A es ciclopentano, ciclohexano o biciclo [2.2.2 ] octano; R11 es (1') amino, (2') aralquilamino de 7 a 12 átomos de carbono, (3' ) alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado (s) de (1") halógeno, (2") hidroxi, (3") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4") di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y (5") morfolino, (4') cicloalquil-carbonilamino de 3 a 8 átomos de carbono, (5') aril-carbonilamino de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") halógeno, (2") ciano, (3") alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4") halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5") hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (6") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (7") carboxi y (8") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (6') aralquil-carbonilamino de 7 a 12 átomos de carbono, (7') alcoxi-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (8') (un grupo heterocíclico, aromático de 5 o 6 miembros ) -carbonilamino, (9') piperidinocarbonilamino, (10') aril-sulfonilamino de 6 a 10 átomos de carbono, (11' ) 3-alquil-ureido de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") hidroxi, (2") carboxi, (3") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y (4") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (12') 3-cicloalquil-ureido de 3 a 8 átomos de carbono, (13') 3-aril-ureido de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") halógeno, (2") ciano, (3") halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4") alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y (6") metilendioxi , (14') 3-aralquil-ureido de 7 a 12 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente (s) seleccionado (s) de (1") halógeno y (2") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (15' ) 3- (un grupo heterocíclico, aromático de 5 o 6 miembros ) -ureido, (16') piperidinoureido que tiene opcionalmente un grupo alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o (17') ftalimida, (2) un grupo representado por la fórmula en donde R es (1') un átomo de hidrógeno, (2' ) aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (3') aralquil-oxicarbonilo de 7 a 12 átomos de carbono; m es O o l y p es O o 1, (3) un grupo representado por la fórmula en donde R es aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, (4) un grupo representado por la fórmula en donde el anillo B es un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina; R14 es (1') un átomo de hidrógeno, (2') aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, (3' ) alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4') aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, (5') aralquil-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono o (6') alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) alquenil-carbonilo de 2 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1') carboxi, (2') alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y (3') aril-aminocarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, (6) alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 1 sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1') amino, (2') aril-carbonilamino de 6 a 10 átomos de carbono y (3') alcoxi-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (7) 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilcarbonilo o (8) pirrolidinilo que tiene un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono; R7 es un átomo de hidrógeno; R8 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) ciano, (4) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 átomos de halógeno, (5) aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, (6) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o (7) ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono; R9 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) ciano, (4) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (5) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R10 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (4) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y n es 2 o 3. [5] El compuesto de los artículos [1] o [2] mencionados anteriormente, en donde R1 es un átomo de hidrógeno. [6] El compuesto de los artículos [1] o [2] mencionados anteriormente, en donde R2 es (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1') alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y (2' ) mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (2) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (3) arilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente halógeno o (4) un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros que tiene opcionalmente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. [7] El compuesto de los artículos [1] o [2] mencionados anteriormente, en donde R3 es (1) un átomo de hidrógeno o (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. [8] El compuesto de los artículos [1] o [2] mencionados anteriormente, en donde R6 es (1) un grupo representado por la fórmula. en donde el anillo A' es ciclohexano o biciclo [2.2.2 ] octano, R11' es (1') alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") halógeno, (2") hidroxi, (3") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y (4") morfolino, (2') aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente sust ituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") halógeno, (2") ciano, (3") alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4") halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5") hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (6") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y (7") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (3') aralquil-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono, (4') (un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros ) -carbonilo, (5') alquil-aminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") hidroxi, (2") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y (3") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (6') cicloalquil-aminocarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono,. (7') aril-aminocarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") halógeno, (2") ciano, (3") halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4") alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y (6") metilendioxi , (8') aralquil-aminocarbonilo de 7 a 12 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") halógeno y (2") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (9') (un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros) -aminocarbonilo o (10') piperidilaminocarbonilo, preferiblemente piperidinoaminocarbonilo que tiene opcionalmente alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (2) un grupo representado por la fórmula en donde R ' es aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono. [9] El compuesto de los artículos [1] o [2] mencionados anteriormente, en donde R8 es un átomo de hidrógeno o halógeno . [10] El compuesto de los artículos [1] o [2] mencionados anteriormente, en donde R9 es un átomo de hidrógeno o halógeno . [11] El compuesto de los artículos [1] o [2] mencionados anteriormente, en donde R10 es un átomo de hidrógeno o halógeno. [12] El compuesto de los artículos [1] o [2] mencionados anteriormente, en donde n es 2. [13] N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( lH-imidazol-2-il ) - 2 , 3 , 3a, , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) benzamida, N-fenil-N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, R, 9bR) -4-fenil-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) urea, 2-metil-N-( (lR,2S)-2-{ [ (3aR, 4S, 9bR) -4-propil-2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [ 3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) -lH-bencimidazol-5-carboxamida, N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil ) -2 , 3 , 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) -1H-1 , 2 , 3-benzotriazol-5-carboxamida , 4- (lH-imidazol-2-il) -N- ( (IR, 2S) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil ) -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2- c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) benzamida , N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b- hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } - ciclohexil) -N' - [4- (lH-pirazol-l-il) fenil] urea o 4-ciano-N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (lH-imidazol-2-il) - 2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l- il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida . [14] Un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (Ic) en donde R6' es (1) (un grupo cíclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) ) -carbonilo, (2) alquenilcarbonilo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) o (3) alquilcarbonilo que tiene sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (i) cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) y (ii) amino que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) y los otros símbolos son como se definiera en el artículo [1] mencionado anteriormente, o una sal del mismo, que comprende (1) sujetar un compuesto representado por la fórmula (II] en donde cada símbolo es como se definiera en el artículo [1] mencionado anteriormente o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (III) R2-CHO (III) en donde R2 es como se definiera en el artículo [1] mencionado anteriormente, o una sal del mismo, y un compuesto representado por la fórmula (IV) en donde P es un grupo protector y los otros símbolos son como se definiera en el artículo [1] mencionado anteriormente, o una sal del mismo a una reacción de condensación para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (la) en donde cada símbolo es como se definiera anteriormente una sal del mismo y luego eliminar el grupo protector P (2) sujetar un compuesto representado por la fórmula (II) en donde cada símbolo es como se definiera anteriormente, o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (III) R2-CH0 (III) en donde R2 es como se definiera anteriormente o una sal del mismo y un compuesto representado por la fórmula (V) en donde Rs son los mismos o diferentes y cada uno es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, P' es un grupo protector y n es como se definiera en el articulo [1] mencionado anteriormente, o una sal del mismo a una reacción de condensación para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (Ib) en donde cada símbolo es como se definiera anteriormente, o una sal del mismo y luego eliminar el grupo protector P' y hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (VI) en donde cada símbolo es como se definiera anteriormente, o una sal del mismo, el cual se obtiene en los pasos (1) o (2) anteriores, con un compuesto representado por la fórmula (VII) R6'-OH (VII) en donde R6' es como se definiera anteriormente, o una sal del mismo. [15] Un antagonista del receptor de NK2 que comprende un compuesto que tiene una estructura parcial representada por la fórmula en donde n es un número entero de 1 a 5; y representa un enlace individual o un enlace doble, o una sal del mismo. [16] Un profármaco del compuesto de los artículos [1] o [2] mencionados anteriormente. [17] Un agente farmacéutico que comprende el compuesto de los artículos [1] o [2] mencionados anteriormente o un profármaco del mismo. [18] El agente farmacéutico del artículo [17] mencionado anteriormente, el cual es un antagonista del receptor de NK2. [19] El agente farmacéutico del artículo [17] mencionado anteriormente, el cual es un agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades gastrointestinales, funcionales. [20] El agente farmacéutico del artículo [17] mencionado anteriormente, el cual es un agente para la profilaxis o tratamiento del síndrome de intestino irritable o dispepsia no ulcérica. [21] Un método para antagonizar un receptor de NK2, el cual comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de los artículos [1] o [2] mencionados anteriormente o un profármaco del mismo a un mamífero. [22] Un método para prevenir o tratar enfermedades gastrointestinales, funcionales, el cual comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de los artículos [1] o [2] mencionados anteriormente o un profármaco del mismo a un mamífero. [23] El uso del compuesto de los artículos [1] o [2] mencionados anteriormente o un profármaco del mismo para la producción de un antagonista del receptor de NK2. [24] El uso del compuesto de los artículos [1] o [2] mencionados anteriormente o un profármaco del mismo para la producción de un agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades gastrointestinales, funcionales.
Descripción Detallada de la Invención Puesto que el compuesto (I), una sal del mismo y un profármaco del mismo de acuerdo con la presente invención tienen una acción antagonista de receptores de NK2 y muestran menos toxicidad, son particularmente útiles como agentes para la profilaxis o tratamiento de enfermedades gastrointestinales, funcionales (por ejemplo, síndrome intestino irritable, dispepsia no ulcérica y similares).
Mejor Modo para Llevar a cabo la Invención La presente invención es explicada en detalle a continuación . Como "halógeno" se puede mencionar, por ejemplo, un átomo de flúor, cloro, bromo, yodo y similares. Como el "grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente sustituyente (s) " para R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 o R10 se pueden mencionar, por ejemplo, (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (2) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (3) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (4) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo (es decir, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono) , cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo [2.2.2 ] octilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (5) arilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (6) aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, bencilo, fenetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente y similares. Como "acilo" para R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 O R10 se pueden mencionar, por ejemplo, (1) alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, pentilcarbonilo, hexilcarbonilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (2) alquenil-carbonilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etenilcarbonilo, 1-propenilcarbonilo, 2-propenilcarbonilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (3) alquinil-carbonilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etinilcarbonilo, 1-propinilcarbonilo, 2-propinilcarbonilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (4) cicloalquil-carbonilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (5) aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (6) aralquil-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, bencilcarbonilo, fenetilcarbonilo, 1-naftilmetilcarbonilo, 2-naftilmetilcarbonilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (7) alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (8) alqueniloxi-carbonilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, eteniloxicarbonilo, 1-propeniloxicarbonilo, 2-propeniloxicarbonilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (9) alquiniloxi-carbonilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etiniloxicarbonilo, 1-propiniloxicarbonilo, 2-propiniloxicarbonilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (10) cicloalquiloxi-carbonilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (11) ariloxi-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenoxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (12) aralquiloxi-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, 1-naftilmetoxicarbonilo, 2-naftilmetoxicarbonilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (13) carbamoilo mono- o di-sustituido opcionalmente por (1') alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (2') alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (3') alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (4') cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (5') arilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (6') aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, bencilo, fenetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (7') alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, pentilcarbonilo, hexilcarbonilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (8') alquenil-carbonilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etenilcarbonilo, 1-propenilcarbonilo, 2-propenilcarbonilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (9') alquinil-carbonilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etinilcarbonilo, 1-propinilcarbonilo, 2-propinilcarbonilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (10') cicloalquil-carbonilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (11') aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (12') aralquil-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, bencilcarbonilo, fenetilcarbonilo, 1-naftilmetilcarbonilo, 2-naftilmetilcarbonilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (13') alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (14') alqueniloxi-carbonilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, eteniloxicarbonilo, 1-propeniloxicarbonilo, 2-propeniloxicarbonilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (15') alquiniloxi-carbonilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etiniloxicarbonilo, 1-propiniloxicarbonilo, 2-propiniloxicarbonilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (16') cicloalquiloxi-carbonilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (17') ariloxi-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenoxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente y (18') aralquiloxi-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, 1-naftilmetoxicarbonilo, 2-naftilmetoxicarbonilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A que será mencionado posteriormente, (14) sulfamoilo y similares. Grupo de sustituyentes A: (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1') halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (2' ) hidroxi, (3') amino, (4') aril-carbonilamino de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilcarbonilamino, estililcarbonilamino, naftilcarbonilamino, etcétera) que tiene opcionalmente halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, trifluorometilo, etcétera), (5') aralquil-oxicarbonilamino de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, benciloxicarbonilamino, etcétera), (6') alquil-carboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, acetoxi, etilcarboniloxi , propilcarboniloxi , isopropilcarboniloxi , butilcarboniloxi, isobutilcarboniloxi , sec-butilcarboniloxi , terc-butilcarboniloxi , pentilcarboniloxi , hexilcarboniloxi , etcétera) , (2) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, etcétera) , (3) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, etcétera) , (4) arilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etcétera) , (5) aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono (por ejemplo, bencilo, fenetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, tritilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 3 grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexiloxi, etcétera) , (6) hidroxi, (7) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexiloxi, etcétera) , (8) ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenoxi, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, etcétera) , (9) aralquiloxi de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, benciloxi, fenetiloxi, 1-naftilmetoxi , 2-naftilmetoxi , etcétera) , (10) alquil-carboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, acetoxi, etilcarboniloxi , propilcarboniloxi , isopropilcarboniloxi , butilcarboniloxi , isobutilcarboniloxi , sec-butilcarboniloxi , terc-butilcarboniloxi , pentilcarboniloxi , hexilcarboniloxi , etcétera) , (11) alquenil-carboniloxi de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etenilcarboniloxi , 1-propenilcarboniloxi, 2-propenilcarboniloxi , etcétera) , (12) alquinil-carboniloxi de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etinilcarboniloxi , 1-propinilcarboniloxi, 2-propinilcarboniloxi, etcétera) , (13) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, hexiltio, etcétera) , (14) ariltio de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, feniltio, 1-naftiltio, 2-naftiltio, etcétera) , (15) aralquiltio de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, benciltio, fenetiltio, 1-naftilmetiltio, 2-naftilmetiltio, etcétera) , (16) carboxi, (17) alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, pentilcarbonilo, hexilcarbonilo, etcétera) , (18) alquenil-carbonilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etenilcarbonilo, 1-propenilcarbonilo, 2-propenilcarbonilo, etcétera) , (19) alquinil-carbonilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etinilcarbonilo, 1-propinilcarbonilo, 2-propinilcarbonilo, etcétera) , (20) aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo, etcétera) , (21) aralquil-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, bencilcarbonilo, fenetilcarbonilo, 1-naftilmetilcarbonilo, 2-naftilmetilcarbonilo, etcétera) , (22) alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etcétera) , (23) alqueniloxi-carbonilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, eteniloxicarbonilo, 1-propeniloxicarbonilo, 2-propeniloxicarbonilo, etcétera) , (24) alquiniloxi-carbonilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etiniloxicarbonilo, 1-propiniloxicarbonilo, 2-propiniloxicarbonilo, etcétera) , (25) ariloxi-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenoxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo, etcétera) , (26) aralquiloxi-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo , 1-naftilmetoxicarbonilo, 2-naftilmetoxicarbonilo, etcétera) , (27) carbamoilo, (28) mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, butilcarbamoilo, isobutilcarbamoilo, sec-butilcarbamoilo, terc-butilcarbamoilo, pentilcarbamoilo, hexilcarbamoilo, etcétera) , (29) di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, dipropilcarbamoilo, N-etil-N-metilcarbamoilo, etcétera) , (30) aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono (algunas veces será abreviado en este documento como aril-aminocarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono) (por ejemplo, fenilcarbamoilo, naftilcarbamoilo, etcétera) , (31) aralquil-carbamoilo de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, bencilcarbamoilo, fenetilcarbamoilo, naftilmetilcarbamoilo, etcétera) , (32) alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, etcétera) , (33) alquenilsulfonilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etenilsulfonilo, 1-propenilsulfonilo, 2-propenilsulfonilo, etcétera) , (34) alquinilsulfonilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etinilsulfonilo, 1-propinilsulfonilo, 2-propinilsulfonilo, etcétera) , (35) amino, (36) mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, hexilamino, etcétera) , (37) di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, etcétera) , (38) mono-alquenilamino de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etenilamino, 1-propenilamino, 2-propenilamino, etcétera) , (39) di-alquenilamino de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, dietenilamino, di ( 1-propenil ) amino, di (2-propenil ) -amino, etcétera) , (40) mono-alquinilamino de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etinilamino, 1-propinilamino, 2-propinilamino, etcétera) , (41) di-alquinilamino de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, dietinilamino, di (1-propinil) amino, di (2-propinil ) amino, etcétera), (42) arilamino de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilamino, etcétera) , (43) aralquilamino de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, bencilamino, etcétera) , (44) alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, acetilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, butilcarbonilamino, isobutil-carbonilamino, sec-butilcarbonilamino, terc-butilcarbonilamino, pentilcarbonilamino, hexilcarbonilamino, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1') halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , (2' ) alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etcétera), (3') mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino) sustituido opcionalmente por hidroxi, (4') hidroxi, (5') alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, acetilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, butilcarbonil-amino, isobutilcarbonilamino, sec-butilcarbonilamino, tercbutilcarbonilamino, pentilcarbonilamino, hexilcarbonilamino, etcétera), (6') carbamoilamino, (7') un grupo heterociclico (en donde el grupo heterociclico es el mismo que el "grupo heterociclico" del "grupo heterociclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " definido posteriormente), (8') arilamino de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilamino, etcétera), (9') (un grupo heterociclico ) -carbonilamino (en donde el grupo heterociclico es el mismo que el "grupo heterociclico" del "grupo heterociclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " definido posteriormente) y (10') alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexiloxi, etcétera), (45) cicloalquil-carbonilamino de 3 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonil-amino, ciclopentilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino, etcétera) , (46) alquenil-carbonilamino de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etenilcarbonilamino, 1-propenilcarbonilamino, 2-propenilcarbonilamino, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1') arilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, etcétera) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexiloxi, etcétera) y halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo) y (2') un grupo heterociclico (en donde el grupo heterociclico es el mismo que el "grupo heterociclico" del "grupo heterociclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " definido posteriormente) que tiene opcionalmente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo) , (47) alquinil-carbonilamino de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etinilcarbonilamino, 1-propinilcarbonilamino, 2-propinilcarbonilamino, etcétera) , 4 (48) aril-carbonilamino de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilcarbonilamino, estililcarbonilamino, naftilcarbonilamino, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1' ) halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (2') alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), hidroxi, amino y alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, acetilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, butilcarbonil-amino, isobutilcarbonilamino, sec-butilcarbonilamino, terc-butilcarbonilamino, pentilcarbonilamino, hexilcarbonilamino) , (3' ) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexiloxi, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (4') alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etcétera), (5') ciano, (6') carboxi, (7') mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexiloxi), (8') carbamoilo, (9') alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, acetilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, butilcarbonilamino, isobutilcarbonil-amino, sec-butilcarbonilamino, terc-butilcarbonilamino, pentilcarbonilamino, hexilcarbonilamino) , (10') aminosulfonilo, (11') alquil-sulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo) y (12') un grupo heterociclico (en donde el grupo heterociclico es el mismo que el "grupo heterociclico" del "grupo heterociclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " definido posteriormente) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo) y oxo (=0) , (49) aralquil-carbonilamino de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, bencilcarbonilamino, fenetilcarbonilamino, etcétera) , (50) (un grupo heterociclico (en donde el grupo heterociclico es el mismo que el "grupo heterociclico" del "grupo heterociclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " definido posteriormente ) -carbonilamino (por ejemplo, tienilcarbonilamino, piridilcarbonilamino, piperidilcarbonil-amino (por ejemplo, piperidinocarbonilamino, etcétera), pirazinilcarbonilamino, imidazolilcarbonilamino, bencimidazoli1carbonilamino, lH-benzotriazoli1carbónilamino, indolilcarbonilamino, piranilcarbonilamino, furanil-carbonilamino, 1,2,3, 6-tetrahidropirimidinilcarbonilamino, tetrazolilcarbonilamino, pirazolilcarbonilamino, quinoxalinilcarbonilamino, quinolilcarbonilamino, imidazo-[ 1 , 2-a] piridilcarbonilamino, benzotiazolilcarbonilamino, 3,4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazinilcarbonilamino, pirimidinil-carbonilamino, 1, 2, -triazolilcarbonilamino, 2 , 3-dihidro-l-benzofuranilcarbonilamino, 2, 1-benzoisoxazolilcarbonilamino, etcétera) , el cual puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1') amino, (2') alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo) , (3') halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo) , (4') arilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo) , (5' ) oxo(=0) y (6') un grupo heterocíclico (en donde el grupo heterociclico es el mismo que el "grupo heterocíclico" del "grupo heterociclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " definido posteriormente) que tiene opcionalmente un grupo alquilo de l a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo) , (51) alquil-sulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, butilsulfonilamino, isobutilsulfonilamino, sec-butilsulfonilamino, terc-butilsulfonilamino, pentilsulfonilamino, hexilsulfonilamino, etcétera) , (52) alquenil-sulfonilamino de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etenilsulfonilamino, 1-propenilsulfonilamino, 2-propenilsulfonilamino, etcétera) , (53) alquinil-sulfonilamino de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etinilsulfonilamino, 1-propinilsulfonilamino, 2-propinilsulfonilamino, etcétera) , (54) aril-sulfonilamino de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, etcétera) , (55) aralquil-sulfonilamino de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, bencilsulfonilamino, etcétera) , (56) alcoxi-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxicarbóni lamino, etoxicarbóni lamino, propoxicarbóni lamino, isopropoxicarboni lamino, butoxi-carbonilamino, i sobutoxicarbóni lamino, sec-butoxicarboni lamino, terc-butoxicarbonilamino, pentoxi-carbonilamino, hexiloxicarbonilamino, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , (57) N-alcoxi Ci-C6-carbonil-N-alquilamino Ci-C6 (por ejemplo, N-terc-butoxicarbonil-N-meti lamino, N-metoxicarbóni1-N-metilamino, etcétera) , (58) ariloxi-carbonilamino de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenoxicarbonilamino, etcétera), (59) aralquiloxi-carbonilamino de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, benciloxicarbonilamino, etcétera) , (60) carbamoilcarbonilamino, (61) 3-alquil-ureido de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, 3-metilureido, 3-etilureido, 3-propilureido, 3-isopropilureido, 3-butilureido, 3-pentilureido, 3-isopentilureido, 3-hexilureido, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1' ) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexiloxi, etcétera) , (2' ) alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etcétera), (3' ) carboxi, (4') hidroxi, (5' ) alcoxi-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, butoxi-carbonilamino, isobutoxicarbonilamino, sec-butoxicarbonil-amino, terc-butoxicarbonilamino, pentoxicarbonilamino, hexiloxicarbonilamino) , (6') amino, (7' ) halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (8' ) carbamoilo, (9') alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, etcétera) , (10' ) un grupo heterociclico (en donde el grupo heterociclico es el mismo que el "grupo heterociclico" del "grupo heterociclico que tiene opcionalmente sustituyente (s) " definido posteriormente) sustituido opcionalmente por oxo y (11') alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, acetilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, butilcarbonilamino, isobutilcarbonil-amino, sec-butilcarbonilamino, terc-butilcarbonilamino, pentilcarbonil-amino, hexilcarbonilamino, etcétera) , (62) 3-cicloalquil-ureido de 3 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, 3-ciclopentilureido, 3-ciclobutilureido, 3-ciclopentilureido, 3-ciclohexilureido, 3-cicloheptilureido, 3-ciclooctilureido, etcétera) , (63) 3-aril-ureido de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, 3-fenilureido, 3-naftilureido, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1' ) halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (2' ) ciano, (3' ) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (4' ) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexiloxi, etcétera) , (5' ) alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, -0CH20-, -OCH2CH20-, -OCH2CH2CH20-, -OCH2CH2CH2CH20-, etcétera), (6') alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo) , (7') carbamoilo y (8') un grupo heterociclico (en donde el grupo heterociclico es el mismo que el "grupo heterociclico" del "grupo heterociclico que tiene opcionalmente sustituyente (s) " definido posteriormente), (64) 3-alquil Ci-C6-3-aril C6-Ci0-ureido (en donde, como la porción de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono se pueden mencionar, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo y similares y como la porción de arilo de 6 a 10 átomos de carbono se pueden mencionar, por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y similares, específicamente se puede mencionar 3-metil-3-fenilureido y similares) , (65) 3-aralquil-ureido de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, 3-bencilureido, 3-fenetilureido, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1') halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (2' ) ciano, (3') alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (4') alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexiloxi, etcétera) y (5' ) alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, -OCH20-, -OCH2CH20-, -OCH2CH2CH20- , -OCH2CH2CH2CH20-, etcétera), (66) 3-alcoxi-ureido de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, 3-metoxiureido, 3-etoxiureido, 3-propoxiureido, 3-isopropoxiureido, 3-butoxiureido, 3-isobutoxiureido, 3- (sec-butoxi ) ureido, 3- (terc-butoxi ) ureido, 3-pentoxiureido, 3-hexiloxiureido) , (67) 3-arilsulfonil-ureido de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, 3- ( fenilsulfonil) ureido, 3- ( 1-naftilsulfonil ) ureido, 3- (2-naftilsulfonil) ureido) , (68) 3- (un grupo heterociclico (en donde el grupo heterociclico es el mismo que el "grupo heterociclico" del "grupo heterociclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " definido posteriormente) ) -ureido (por ejemplo, 2-piridilureido, 3-piridilureido, 4-piridilureido, 3-(lH-benzotriazolil ) -ureido ) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, etcétera) y un grupo heterociclico (en donde el grupo heterociclico es el mismo que el "grupo heterociclico" del "grupo heterociclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " definido posteriormente) , (69) piperidilureido que tiene opcionalmente de 1 a 3 grupos alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, pentilcarbonilo, hexilcarbonilo) , (70) ftalimida: (71) un grupo heterocíclico (en donde el grupo heterociclico es el mismo que el "grupo heterociclico" del "grupo heterociclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) ) " definido posteriormente y se puede mencionar por ejemplo, un grupo heterociclico, monociclico, aromático de 5 o 6 miembros tal como furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4-oxadiazolilo, furazanilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y similares, y un grupo heterociclico, fusionado, aromático de 8 a 12 miembros tal como benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo [b] tienilo, indolilo, 3H-indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, 1^2-bencisoxazolilo, 2 , 1-bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzopiranilo, 1 , 2-bencisotiazolilo, lH-benzotriázolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, ct-carbolinilo, ß-carbolinilo, ?-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, indolizinilo, pirrólo [ 1 , 2-b] piridazinilo, pirazolo [ 1 , 5-a] piridilo, imidazo [ 1 , 2a ] piridilo, imidazo[l,5-a piridilo, imidazo [ 1 , 2 , b] piridazinilo, imidazo [1,2-a] pirimidinilo, 1, 2 , 4-triazolo [4 , 3-a] piridilo, 1,2,4-triazolo [ 4 , 3-b] piridazinilo, benzoxazinilo y similares, y un grupo heterociclico, no aromático, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros tal como oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, piranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 3-hexahidrociclopenta- [c] pirrolilo, homo-piperidilo, homopiperazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropirimidinilo y similares o un grupo heterociclico no aromático en donde los enlaces dobles del grupo heterociclico, monociclico, aromático o el grupo heterociclico, fusionado, aromático mencionados anteriormente son parcial o completamente saturados, tales como dihidropiridilo, dihidropirimidilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolilo, 3,4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazinilo, 2, 3-dihidro-l-benzofuranilo, 1 , 3-benzodioxaindanilo, cromenilo y similares), (72) halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (73) azida, (74) nitro, (75) ciano, (76) oxo (=0) , (77) alquileno de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono tal como -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- y similares), (78) alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, -OCH20-, -OCH2CH20-, -OCH2CH2CH20-, -OCH2CH2CH2CH20- y similares ) (79) un grupo representado por la fórmula: R12-NH- (CH2) p- en donde R12 es (1') un átomo de hidrógeno, (2') aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo) que tiene opcionalmente de 1 a 3 grupos halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo) , (3') aralquil-oxicarbonilo de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, 1-naftilmetoxi-carbonilo, 2-naftilmetoxicarbonilo) o (4') aril-aminocarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilaminocarbonilo, 1-naftilaminocarbonilo, 2-naftilaminocarbonilo) y p es 0 o 1, (80) un grupo representado por la fórmula: R15-NH- (CH2 ) r- en donde R15 es aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo) y r es 0 o 1, El grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente además tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A como se definiera anteriormente en una posición sustituible. Como el sustituyente del grupo "hidroxi que tiene opcionalmente un sustituyente" para R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 o R se puede mencionar, por ejemplo, el "grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " para R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 o R10 mencionado anteriormente. Como el sustituyente del grupo "amino que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " para R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 o R10 se puede mencionar, por ejemplo, el "grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " para R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 o R10 mencionado anteriormente y el número de sustituyentes es 1 o 2. Como el grupo "tiol que tiene opcionalmente un sustituyente" para R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 o R10 se pueden mencionar, por ejemplo, un grupo representado por la fórmula -SR20 (en donde R20 es un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente sustituyente (s) ) , un grupo representado por la fórmula -S(0)R21 (en donde R21 es un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) ) y un grupo representado por la fórmula -S(0)2R22 (en donde R22 es un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente sustituyente ( s )) . Como el "grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente sustituyente (s) " para R20, R21 o R22 se pueden mencionar aquellos que son similares al "grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " mencionado anteriormente para R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 o R10. Como el "grupo heterociclico" del "grupo heterociclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " para R2, R6, R7, R8, R9 o R10, en la presente especificación, a menos que se especifique de otra manera, se pueden mencionar, por ejemplo, un grupo heterociclico, aromático (monociclico, biciclico o triciclico) de 5 a 14 miembros o un grupo heterociclico no aromático que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 5 (preferiblemente de 1 a 3) de 1 a 3 clases de heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, azufre y oxigeno como un átomo constituyente de anillos. Como el "grupo heterociclico, aromático" se puede mencionar por ejemplo, un grupo heterociclico, monociclico, aromático de 5 o 6 miembros tal como furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4-oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 , 2 , -triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y similares, y un grupo heterociclico, fusionado, aromático de 8 a 12 miembros tal como benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo [b] tienilo, indolilo, 3H-indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, lH-indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, 1 , 2-bencisoxazolilo, 2 , 1-bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzopiranilo, 1, 2-bencisotiazolilo, 1H-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, a-carbolinilo, ß-carbolinilo, ?-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, indolizinilo, pirrólo [1,2-b] piridazinilo, pirazolo [1, 5-a] piridilo, imidazo [ 1 , 2-ajpiridilo, imidazo [ 1 , 5-a] piridilo, imidazo [1,2-b] piridazinilo, imidazo [ 1 , 2-a] pirimidinilo, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridilo, l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinilo, 1 , 4-benzoxazinilo y similares (preferiblemente, un heterociclo en donde el grupo heterociclico, monociclico, aromático de 5 o 6 miembros mencionado anteriormente se fusiona con un anillo de benceno, o un heterociclo en donde los dos heterociclos iguales o diferentes del grupo heterociclico, monociclico, aromático de 5 o 6 miembros mencionado anteriormente se fusionan, más preferiblemente un heterociclo en donde el grupo heterociclico, monociclico, aromático de 5 o 6 miembros mencionado anteriormente se fusiona con un anillo de benceno, en particular preferiblemente benzofuranilo, benzopiranilo, benzo [b] tienilo, etcétera) y similares. Como el "grupo heterociclico, no aromático" se puede mencionar, por ejemplo, un grupo heterociclico, no aromático, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros tal como oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, piranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo (que contiene piperidino) , tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 3-hexahidrociclopenta- [c] pirrolilo, homopiperidilo, homopiperazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropirimidinilo y similares, o un grupo heterociclico, no aromático en donde los enlaces dobles del grupo heterociclico, monociclico, aromático o el grupo heterociclico, fusionado, aromático mencionados anteriormente son parcial o completamente saturados, tales como dihidropiridilo, dihidropirimidilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, 1 , 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolilo, 3,4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazinilo, 2, 3-dihidro-l-benzofuranilo, 1 , 3-benzodioxaindanilo, cromenilo y similares. De los "grupos heterocíclicos" mencionados anteriormente, como el "grupo heterociclico de 5 o 6 miembros" se pueden mencionar, por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, piranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y similares, y como el "grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros" se pueden mencionar, por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y similares . De los "grupos heterocíclicos" mencionados anteriormente, como el "grupo de anillo fusionado del anillo de benceno y el heterociclo de 5 o 6 miembros" se pueden mencionar, por ejemplo, isoindolilo, bencimidazolilo, 1,3-benzodioxaindanilo, lH-benzotriazolilo, indolilo, quinoxalinilo, 2 , 3-dihidro-l-benzofuranilo, 1,2-benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, 1 , 4-benzoxazinilo, isobenzofuranilo, cromenilo, 3H-indolilo, lH-indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, cinolinilo, indolinilo, isoindolinilo, benzofuranilo y similares . Como el (los) "sustituyente ( s ) " del "grupo heterociclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " para R2, R6, R7, R8, R9 o R10 se pueden mencionar los sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente y similares. El número de sustituyentes es de 1 a 5. Como el "grupo cíclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " del "(grupo cíclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s )) -carbonilo" para R6 se pueden mencionar (1) un grupo de anillo homocíclico que tiene opcionalmente sustituyente (s) y (2) un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyente (s) . Como el "grupo de anillo homocíclico" del "grupo de anillo homocíclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " se pueden mencionar (1) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo [2.2.2 ] octilo, etcétera), (2) arilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etcétera) y (3) un grupo en donde un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono de (1) y un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono de (2) se fusionan (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo) . Como el "sustituyente" del "grupo de anillo homocíclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " se pueden mencionar aquellos que son similares al grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente. El número de sustituyentes es 1 a 5. Como el "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " se pueden mencionar aquellos que son similares al "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " para R2, R6, R7, R8, R9 o R10 mencionado anteriormente. Como el grupo "alquenilcarbonilo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " para R6 se pueden mencionar alquenil-carbonilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etenilcarbonilo, 1-propenilcarbonilo, 2-propenilcarbonilo, etcétera) que tienen opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente y similares. Como el grupo "alquilcarbonilo" del grupo "alquilcarbonilo que tiene sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (i) cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) , (ii) amino que tiene opcionalmente sustituyente (s) y (iii) un grupo heterociclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " para R6 se pueden mencionar, por ejemplo, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, pentilcarbonilo, hexilcarbonilo, etcétera) y similares. Como el grupo "cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " del grupo- "alquilcarbonilo que tiene sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (i) cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) , (ii) amino que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) y (iii) un grupo heterociclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " para R6 se pueden mencionar, por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etcétera) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente y similares. Como el grupo "amino que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " del grupo "alquilcarbonilo que tiene sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (i) cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) , (ii) amino que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) y (iii) un grupo heterociclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " para R6 se pueden mencionar aquellos que son similares al grupo "amino que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " para R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 o R10 mencionado anteriormente. Como el "grupo heterociclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " del grupo "alquilcarbonilo que tiene sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (i) cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) , (ii) amino que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) y (iii) un grupo heterociclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " para R6 se pueden mencionar aquellos que son similares al "grupo heterociclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) " para R2, R6, R7, R8, R9 o R10 mencionado anteriormente y el "sustituyente" se selecciona del grupo de sustituyentes A. El número de los sustituyentes, que tiene el grupo alquilcarbonilo mencionado anteriormente, es de 1 a 3.
Como el anillo que R7 y R8, R8 y R9 o R9 y R10 forman junto con los átomos de carbono adyacentes se puede mencionar (1) un anillo homociclico que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente o (2) un heterociclo que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente. Como el "anillo homociclico" del "anillo homociclico que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente" se pueden mencionar, por ejemplo, un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un anillo de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano etcétera) , un anillo de arilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, un anillo de benceno, naftaleno, etcétera) y similares. Como el "heterociclo" del "heterociclo que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente" se pueden mencionar, a menos que se especifique de otra manera, por ej emplo, un grupo heterociclico, aromático (monociclico, biciclico o triciclico) de 5 a 14 miembros o un grupo heterociclico, no aromático que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 5 (preferiblemente de 1 a 3) de 1 a 3 clases de heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, azufre y oxigeno como un átomo constituyente de anillos. Como el "heterociclo aromático" se pueden mencionar, por ejemplo, un heterociclo monociclico, aromático de 5 a 6 miembros tal como un anillo de furano, tiofeno, pirrol, oxazol, isooxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, 1 , 2 , 3-oxadiazol , 1 , 2 , 4-oxadiazol , 1, 3, 4-oxadiazol, furazan, 1 , 2 , 3-tiadiazol , 1, 2, 4-tiadiazol, 1 , 3 , 4-tiadiazol , 1 , 2 , 3-triazol , 1, 2, -triazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina y similares y un heterociclo fusionado, aromático de 8 a 12 miembros tal como un anillo de benzofurano, isobenzofurano, benzo [b] tiofeno, indol, isoindol, lH-indazol, bencimidazol , benzoxazol, 1,2-benzisoxazol , 2 , 1-benzisoxazol , benzotiazol, benzopirano, 1 , 2-benzisotiazol , lH-benzotriazol , quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, naftiridina, purina, pteridina, carbazol, ot-carbolina, ß-carbolina, ?-carbolina, acridina, fenoxazina, fenotrizina, fenazina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina , fenantrolina , indolizina, pirrólo [ 1 , 2-b] piridazina , pirazolo [ 1 , 5-ajpiridina, imidazo [ 1 , 2-a] piridina, imidazo- [ 1 , 5-a] piridina , imidazo [1, 2-b] piridazina, imidazo [ 1 , 2-a] pirimidina , 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina, 1 , 4 -benzoxazina y similares (preferiblemente, un heterociclo en donde el heterociclo monociclico, aromático de 5 o 6 miembros mencionado anteriormente se fusiona con un anillo de benceno o un heterociclo en donde los dos heterociclos iguales o diferentes del heterociclo monociclico, aromático de 5 o 6 miembros mencionado anteriormente se fusionan, más preferiblemente un heterociclo en donde el heterociclo monociclico, aromático de 5 o 6 miembros mencionado anteriormente fusionado con un anillo de benceno, en particular preferiblemente un anillo de benzofurano, benzopirano, benzo [b] tiofeno, etcétera) y similares. Como el "heterociclo no aromático" se pueden mencionar, por ejemplo, un heterociclo no aromático, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros tal como un anillo de oxirano, azetidina, oxetano, tietano, pirano, pirrolidina, tetrahidrofurano, tiorano, piperidina, tetrahidropirano, morfolina, tiomorfolina , piperazina, 3-hexahidrociclopenta [c] pirrol , homopiperidina, homopiperazina , 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropirimidina y similares o un heterociclo no aromático en donde los enlaces dobles del heterociclo monociclico, aromático mencionado anteriormente o heterociclo fusionado, aromático son saturados parcial o completamente, tal como un anillo de dihidropiridina, dihidropirimidina, 1,2,3, 4-tetrahidroquinolina, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina , 3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazina, 2, 3-dihidro-l-benzofurano, 1 , 3-benzodioxaindano, cromeno y similares.
Cuando n es un número entero de 2 a 5, R4 y R5 pueden ser diferentes, respectivamente, debido a la redundancia de n. R1 es preferiblemente (1) no sustituido, (2) un átomo de hidrógeno, (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente, (4) aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente o (5) alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente y más preferiblemente (1) no sustituido, (2) un átomo de hidrógeno (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente o (4) alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente. De éstos, R1 es preferiblemente (1) no sustituido, (2) un átomo de hidrógeno, (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4) aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono o (5) alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y en particular preferiblemente (1) no sustituido, (2) un átomo de hidrógeno, (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (4) alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono. Particularmente, es preferible un átomo de hidrógeno . Como R2, son preferibles (1) un átomo de hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente, (3) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente, (4) arilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente, (5) alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente y (6) un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente y son más preferibles (1) un átomo de hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente, (3) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente, (4) arilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente y (5) un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente. De éstos, son preferibles (1) un átomo de hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1') hidroxi, (2') alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (3') aralquiloxi de 7 a 12 átomos de carbono, (4') mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (5') N-alcoxi Ci-Ce-carbonil-N-alquilamino Ci-C6, (6') amino, (7') alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 átomos de halógeno, (8') aralquiloxi-carbonilamino de 7 a 12 átomos de carbono y (9') alcoxi-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 átomos de halógeno, (3) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (4) arilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1') halógeno, (2') alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 átomos de halógeno (3') ciano, (4') alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y (5') alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, (5) alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y (6) un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1') hidroxi, (2') alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente alquil-carboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, (3' ) aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono que tiene opcionalmente alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (4') aralquiloxi de 7 a 12 átomos de carbono, (5') aralquiloxi-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono, (6') mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y (7') alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y son más preferibles (1) un átomo de hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) hidroxi, (ii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (iii) aralquiloxi de 7 a 12 átomos de carbono, (iv) mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y (v) N-alcoxi (Ci-C6) -carbonil-N-alquilamino (Ci-C6) , (3) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (4) arilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de' l a 3 átomos de halógeno, (iii) ciano y (iv) alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y (5) un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (i) hidroxi, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente un grupo alquil-carboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono que tiene opcionalmente un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y (iv) aralquiloxi de 7 a 12 átomos de carbono. Particularmente, son preferibles (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (i) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y (ii) mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (2) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (3) arilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente un átomo de halógeno y (4) un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros que tiene opcionalmente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. R3 es preferiblemente (1) no sustituido, (2) un átomo de hidrógeno o (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente. De éstos, R3 es preferiblemente (1) no sustituido, (2) un átomo de hidrógeno o (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono . Particularmente, es preferible (1) un átomo de hidrógeno o (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Como R4 y R5, son preferibles los átomos de hidrógeno . Como R6, es preferible (1) un grupo representado por la fórmula 7 en donde el anillo A es ciclopentano, ciclohexano o biciclo [2.2.2] octano; R11 es (1' ) amino, (2') aralquilamino de 7 a 12 átomos de carbono, (3') alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") halógeno, (2") hidroxi, (3") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4") mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por hidroxi, (5") morfolino, (6") alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (7") carbamoilamino, (8") un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros, (9") arilamino de 6 a 10 átomos de carbono, (10") (un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros) -carbonilamino y (11") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (4') alquenil-carbonilamino de 2 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") arilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente (s) seleccionado ( s ) de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y (2") un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros que tiene opcionalmente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5') cicloalquil-carbonilamino de 3 a 8 átomos de carbono, (6') aril-carbonilamino de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") halógeno, (2") ciano, (3") alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente amino o alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (4") halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5") hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (6") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (7") carboxi, (8") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (9") mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (10") carbamoilo, (11") halógeno-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (12") alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (13") aminosulfonilo, (14") alquil-sulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono y (15") un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros o un grupo de anillo fusionado del anillo de benceno y un heterociclo de 5 o 6 miembros, el cual puede tener sustituyente (s) seleccionado ( s ) de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y oxo, (7' ) aralquil-carbonilamino de 7 a 12 átomos de carbono, (8') alcoxi-carbonilámino de 1 a 6 átomos de carbono, (9') (un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros, o un grupo de anillo fusionado del anillo de benceno y un heterociclo de 5 o 6 miembros ) -carbonilamino, el cual puede tener sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") amino, (2") alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (3") halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4") arilo de 6 a 10 átomos de carbono, (5") oxo y (6") un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros que tiene opcionalmente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (10') aril-sulfonilamino de 6 a 10 átomos de carbono, (11') carbamoilcarbonilamino, (12') 3-alquil-ureido de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") hidroxi, (2") carboxi, (3") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (4") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5") alcoxi-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (6") amino, (7") halógeno, (8") carbamoilo, (9") alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (10") un grupo heterociclico sustituido opcionalmente por oxo y (11") alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (13') 3-cicloalquil-ureido de 3 a 8 átomos de carbono, (14') 3-aril-ureido de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") halógeno, (2") ciano, (3") halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4") alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (6") metilendioxi , (7") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (8") carbamoilo y (9") un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros, (15' ) 3-alquil Ci-Cg-3-aril-ureido C6-Ci0, (16') 3-aralquil-ureido de 7 a 12 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") halógeno y (2") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (17') 3-alcoxi-ureido de 1 a 6 átomos de carbono, (18') 3-arilsulfonil-ureido de 6 a 10 átomos de carbono, (19') 3- (un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros, o un grupo de anillo fusionado del anillo de benceno y un heterociclo de 5 o 6 miembros ) -ureido, el cual puede tener un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros, (20' ) piperidilureido que tiene opcionalmente un grupo alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o (21') ftalimida, (2) un grupo representado por la fórmula en donde R es (1') un átomo de hidrógeno, (2') aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (3' ) aralquil-oxicarbonilo de 7 a 12 átomos de carbono o (4') aril-aminocarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono; m es 0 o 1; y p es 0 o 1, (3) un grupo representado por la fórmula en donde R es aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, (4) un grupo representado por la fórmula en donde el anillo B es un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina, cada uno sustituido opcionalmente por amino; R14 es (1') un átomo de hidrógeno, (2' ) aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, (3') alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4') aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, (5') aralquil-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono, (6') alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o (7' ) aralquil-carbamoilo de 7 a 12 átomos de carbono, (5) alquenil-carbonilo de 2 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1') carboxi, (2') alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y (3' ) aril-aminocarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, (6) alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1' ) amino, (2' ) aril-carbonilamino de 6 a 10 átomos de carbono, (3') alcoxi-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y (4') un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros o un grupo de anillo fusionado del anillo de benceno y un heterociclo de 5 o 6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por oxo, (7) 1,2,3, -tetrahidronaftilcarbonilo, (8) pirrolidinilo que tiene un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, o (9) un grupo representado por la fórmula en donde R es aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono; r es 0 o 1; y s es 0 o 1, y es más preferible (1) un grupo representado por la fórmula en donde el anillo A es ciclopentano, ciclohexano o biciclo [2.2.2 ] octano; R11 es (1') amino, (2' ) aralquilamino de 7 a 12 átomos de carbono, (3') alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") halógeno, (2") hidroxi, (3") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4") di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y (5") morfolino, (4') cicloalquil-carbonilamino de 3 a 8 átomos de carbono, (5') aril-carbonilamino de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") halógeno, (2") ciano, (3") alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4") halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5") hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (6") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (7") carboxi y (8") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ß') aralquil-carbonilamino de 7 a 12 átomos de carbono, (7') alcoxi-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (8' ) (un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros ) -carbonilamino, (9') piperidinocarbonilamino, (10') aril-sulfonilamino de 6 a 10 átomos de carbono, (11') 3-alquil-ureido de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado (s) de (1") hidroxi, (2") carboxi, (3") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y (4") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (12') 3-cicloalquil-ureido de 3 a 8 átomos de carbono, (13' ) 3-aril-ureido de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") halógeno, (2") ciano, (3") halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4") alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y (6") metilendioxi , (14') 3-aralquil-ureido de 7 a 12 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") halógeno y (2") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (15') 3- (un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros) -ureido, (16') piperidilureido, preferiblemente piperidinoureido, que tiene opcionalmente un grupo alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o (17' ) ftalimida, (2) un grupo representado por la fórmula en donde R es (1') un átomo de hidrógeno, (2') aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (3' ) aralquil-oxicarbonilo de 7 a 12 átomos de carbono; m es O o l y p es O o 1, (3) un grupo representado por la fórmula en donde R13 es aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, (4) un grupo representado por la fórmula en donde el anillo B es un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina; R14 es (1' ) un átomo de hidrógeno, (2' ) aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, (3') alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4') aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, (5') aralquil-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono o (6') alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5) alquenil-carbonilo de 2 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1') carboxi, (2') alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y (3' ) aril-aminocarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, (6) alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1') amino, (2' ) aril-carbonilamino de 6 a 10 átomos de carbono y (3') alcoxi-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (7) 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftilcarbonilo y (8) pirrolidinilo que tiene un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono; De éstos, es más preferible (1) un grupo representado por la fórmula en donde el anillo A' es ciclohexano o biciclo [2.2.2 ] octano, R11' es (1') alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") halógeno, (2") hidroxi, (3") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y (4") morfolino, (2' ) aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado (s) de (1") halógeno, (2") ciano, (3") alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4") halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5") hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (6") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y (7") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (3') aralquil-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono, (4') (un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros) -carbonilo, (5') alquil-aminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") hidroxi, (2") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y (3") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (6') cicloalquil-aminocarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, (7') aril-aminocarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado (s) de (1") halógeno, (2") ciano, (3") halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4") alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y (6") metilendioxi , (8') aralquil-aminocarbonilo de 7 a 12 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1") halógeno y (2") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (9') (un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros) -aminocarbonilo o (10') piperidilaminocarbonilo, preferiblemente piperidinoaminocarbonilo que tiene opcionalmente alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, y (2) un grupo representado por la fórmula en donde R ' es aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono. Como R7, es preferible un átomo de hidrógeno. Como R8, son preferibles (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) ciano, (4) alquilo de 1 a. 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 átomos de halógeno, (5) aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, (6) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (7) ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono y (8) sulfamoilo y son más preferibles (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) ciano, (4) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 átomos de halógeno, (5) aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, (6) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y (7) ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono. Particularmente, son preferibles un átomo de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y son preferibles particularmente un átomo de hidrógeno y halógeno. Como R9, son preferibles (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) ciano, (4) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y (5) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Particularmente, son preferibles un átomo de hidrógeno, halógeno, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y son preferibles particularmente un átomo de hidrógeno y halógeno.
Como R , son preferibles (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y (4) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Particularmente, son preferibles un átomo de hidrógeno y halógeno. Como n, son preferibles 2 y 3. Particularmente, es preferible n=2. Del compuesto representado por la fórmula (I), es preferible particularmente un compuesto representado por la fórmula en donde cada símbolo es como se definiera anteriormente. Específicamente, como ejemplos preferibles del compuesto (I), se pueden mencionar N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2 , 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c] quinolin-l-il] carbóni1 }ciclohexil) benzamida, N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, R, 9bR) -4- (3-tienil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida, N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4- ( lH-pirrol-2-il ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il] carbonil } ciclohexil) benzamida, N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-ciclopropil-2 , 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida, N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( lH-imidazol-2-il ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] -carbonil } ciclohexil ) benzamida (Ejemplo 81), N-fenil-N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) urea (Ejemplo 135), 2-metil-N- ( (IR, 2S) -2- { [ (3aR, 4S, 9bR) -4-propil-2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) -lH-bencimidazol-5-carboxamida (Ejemplo 201), N-( (lR,2S)-2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) -1H-1 , 2 , 3-benzotriazol-5-carboxamida ( Ej emplo 219), 4- ( lH-imidazol-2-il ) -N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) benzamida (Ejemplo 281), N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil) -2, 3, 3a, 4 , 5,.9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -N' - [4- (lH-pirazol-l-il) fenil] urea (Ejemplo 284), 4-ciano-N- ( ( IR, 2S) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( lH-imidazol-2-il ) -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] -carbonil } ciclohexil ) benzamida (Ejemplo 304) y similares. De éstos, son preferibles particularmente N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( lH-imidazol-2-il ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) benzamida (Ejemplo 81), N-fenil-N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, R, 9bR) -4-fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) urea (Ejemplo 135), 2-metil-N-( (lR,2S)-2-{ [ (3aR, 4S, 9bR) -4-propil-2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) -lH-bencimidazol-5-carboxamida (Ejemplo 201), N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -1H-1, 2, 3-benzotriazol-5-carboxamida (Ejemplo 219) , 4- (lH-imidazol-2-il) -N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) benzamida (Ejemplo 281), N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) -N' -[ 4- ( lH-pirazol-l-il ) fenil ] urea (Ejemplo 284) y 4-ciano-N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, R, 9bR) -4- ( lH-imidazol-2-il ) -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] -carbonil } ciclohexil ) benzamida (Ej emplo- 304 ) . Como las sales del compuesto (I), por ejemplo, se pueden mencionar las sales de metales, sales de amonio, sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, sales con aminoácidos básicos o ácidos y similares. Como ejemplos preferibles de la sal de metal, se pueden mencionar, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio y similares; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario y similares; sal de aluminio y similares. Como ejemplos preferibles de la sal con la base orgánica, se pueden mencionar, por ejemplo, sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina , trometamina [es decir, tris (hidroximetil ) metilamina] , terc-butilamina y similares. Como ejemplos preferibles de la sal con el ácido inorgánico, se pueden mencionar, por ejemplo sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Como ejemplos preferibles de la sal con el ácido orgánico, se pueden mencionar, por ejemplo, sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido itálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Como ejemplos preferibles de la sal con el aminoácido básico, se pueden mencionar, por ejemplo, sales con arginina, lisina, ornitina y similares y como ejemplos preferibles de la sal con el aminoácido ácido, se pueden mencionar, por ejemplo, sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares. De éstos, son preferibles las sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, cuando un compuesto tiene un grupo funcional ácido en el mimo, se pueden mencionar, por ejemplo, las sales inorgánicas tales como sales de metales alcalinos (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etcétera) , sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario, etcétera) y similares, sales de amonio y similares y cuando un compuesto tiene un grupo funcional básico en el mismo, se pueden mencionar, por ejemplo, las sales con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares y las sales con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido itálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. El compuesto (I) puede ser un hidrato o puede no ser un hidrato. Como el hidrato, se pueden mencionar, por ejemplo, 0.5 hidrato, 1 hidrato, 1.5 hidrato, 2 hidrato y similares . Cuando el compuesto (I) puede contener isómeros ópticos, los isómeros ópticos respectivos y una mezcla de los mismos están incluidos sustancialmente en la presente invención. Cuando se desee, estos isómeros pueden ser ópticos resueltos por un método conocido per se o pueden producirse individualmente . Cuando el compuesto (I) está presente como un isómero, diastereómero, confórmero configuracionales o similares, se puede aislar como se desee por medios de separación y purificación conocidos, respectivamente. Cuando el compuesto (I) tiene un estereoisómero, este isómero solo o una mezcla del mismo también está incluidos en la presente invención. Cuando el compuesto (I) se obtiene como una mezcla de compuestos ópticamente activos (por ejemplo, un racemato) , se puede separar en la forma (R) y la forma (S) objetivo por medios de resolución óptica conocidos per se. El compuesto (I) puede ser etiquetado con un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S) y similares. El profármaco del compuesto (I) significa un compuesto que es convertido al compuesto (I), bajo condiciones fisiológicas in vivo, como resultado de una reacción con una enzima, el ácido gástrico, etcétera. De esta manera, el compuesto es convertido en el compuesto (I) por medio de la oxidación enzimática, reducción, hidrólisis o similares o por medio de la hidrólisis debido al ácido gástrico o similares, etcétera. Como un profármaco del compuesto (I), se puede mencionar un compuesto obtenido al sujetar un amino del compuesto (I) a una acilación, alquilación o fosforilación (por ejemplo, un compuesto obtenido al sujetar un amino del compuesto (I) a una eicosanoilación, alanilación, pentilaminocarbonilación, ( 5-metil-2-oxo-l , 3-dioxolen-4-il ) metoxicarbonilación, tetrahidrofuranilación, pirrolidilmetilación, pivaloiloximetilación, terc-butilación, etcétera); un compuesto obtenido al sujetar un grupo hidroxi en el compuesto (I) a una acilación, alquilación, fosforilación y boración (por ejemplo, un compuesto obtenido al sujetar un grupo hidroxi del compuesto (I) a una acetilación, palmitoilación, propanoilación, pivaloilación, succinilación, fumarilación, alanilación, dimetilamino-metilcarbonilación, etcétera) ; un compuesto obtenido al sujetar un grupo carboxi del compuesto (I) a una esterificación o amidación (por ejemplo, un compuesto obtenido al sujetar un grupo carboxi del compuesto (I) a una etil-esterificación, fenil-esterificación, carboximetil-esterificación, dimetilaminometil-esterificación, pivaloiloximetil-esterificación, etoxicarboniloxietil-esterificación, ftalidil-esterificación, ( 5-metil-2-oxo-l , 3-dioxolen-4-il)metil-esterificación, ciclohexiloxicarbonil-etil-esterificación, metilamidación, etcétera) y similares. Estos compuestos se pueden producir a partir del compuesto (I) por medio de un método conocido per se. Además, el profármaco del compuesto (I) puede ser un compuesto, el cual se convierte al compuesto (I) bajo condiciones fisiológicas, como se describe en Pharmaceutical Research y Development, Volumen 7 (Drug Design) , páginas 163-198 (1990), publicada por Hirokawa Publishing Co. Los métodos de producción del compuesto (I) se describen a continuación. Los compuestos en los esquemas de reacción incluyen sales y como estas sales se pueden mencionar, por ejemplo, aquellas similares a las sales del compuesto (I) y similares. Como los solventes de amina aromática, solventes de hidrocarburo halogenado, solventes de hidrocarburo alifático, solventes de hidrocarburo aromático, solventes de éter, solventes de amida y solventes de nitrilo que se utilizan en los presentes métodos de producción, se pueden utilizar, por ejemplo, los siguientes solventes, solventes de amina aromática: solventes de hidrocarburo halogenado: cloruro de metileno, dicloroetano y similares solventes de hidrocarburo alifático: pentano, hexano, heptano y similares solventes de hidrocarburo aromático: tolueno, xileno y similares solventes de éter: éter dietilico, tetrahidrofurano y similares solventes de amida: N, N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida y similares solventes de nitrilo: acetonitrilo, propionitrilo y similares La temperatura ambiente significa en general de aproximadamente 10°C a aproximadamente 35°C.
Esquema de reacción 1 en donde P es un grupo protector y los otros símbolos son como se definiera anteriormente. El esquema de reacción 1 se refiere a un método de síntesis del compuesto (la), en donde, en el compuesto (I), R1=H, R6=P (en donde P es un grupo protector) y n=2 o 3, el cual puede ser sintetizado de acuerdo con el método de R.A. Batey y colaboradores, (Chem. Commun . , 1999, 651). Tres componentes del compuesto (II), compuesto (III) y compuesto (IV) son condensados en presencia de un catalizador para proporcionar una mezcla de estereoisómeros : una forma endo y una forma exo . Ventajosamente, esta reacción se lleva a cabo sin solvente o en presencia de un solvente inerte para la reacción. Mientras que el solvente no está limitado particularmente siempre y cuando proceda la reacción, se utilizan, por ejemplo, los solventes de amina aromática, solventes de hidrocarburo halogenado, solventes de hidrocarburo alifático, solventes de hidrocarburo aromático, solventes de éter, solventes de amida, solventes de nitrilo, una mezcla de dos o más clases de los mismos y similares. De éstos, son preferibles el acetonitrilo, tolueno y similares. La temperatura de reacción es generalmente de -30°C a 100°C, preferiblemente a temperatura ambiente. El tiempo de reacción es generalmente de 1 a hora a 24 horas, preferiblemente de 1 hora a 2 horas. Como el catalizador, se puede utilizar ácido protónico (por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, etcétera) y ácidos de Lewis (por ejemplo, BF3-Et20, TiCl4, A1C13, InCl3, Dy(OTf)3, Yb(OTf)3, Sc(OTf)3, La(OTf)3, Eu(OTf)3, Cu(OTf)2, Zn(OTf)2, etcétera) y similares. Como el grupo protector representado por P, se pueden mencionar los grupos utilizados generalmente en la química de péptidos y similares. Por ejemplo, se pueden mencionar los grupos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición (1999), realizado por Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, publicado por Wiley-Interscience y similares. Específicamente, se puede mencionar un grupo terc-butilcarbamato (grupo BOC) , grupo bencilcarbamato (grupo Cbz) y similares.
Esquema de reacción 2 en donde Rs son los mismos o diferentes y cada uno es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, etcétera) , P' es un grupo protector y los otros símbolos son como se definiera anteriormente. El esquema de reacción 2 se refiere a un método de síntesis del compuesto (Ib), en donde, en el compuesto (I), R1=R3=R4=R5=H, R6=P' (en donde P' es un grupo protector) y el compuesto (V) en lugar del compuesto (IV) en el esquema de reacción 1 es condensado con el compuesto (II) y el compuesto (III) en presencia de un catalizador para sintetizar el compuesto (Ib). Mientras que el solvente para esta reacción no está limitado particularmente siempre y cuando proceda la reacción, se utilizan, por ejemplo, los solventes de amina aromática, solventes de hidrocarburo halogenado, solventes de hidrocarburo alifático, solventes de hidrocarburo aromático, solventes de éter, solventes de amida, solventes de nitrilo, una mezcla de dos o más clases de los mismos y similares. De éstos, son preferibles el acetonitrilo, tolueno y similares. La temperatura de reacción es generalmente de 0°C a 100°C, preferiblemente de 50°C a 60°C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 24 horas, preferiblemente de 2 horas a 3 horas. En la reacción mencionada anteriormente, como el grupo protector representado por P' , se pueden mencionar aquellos similares al grupo protector mencionado anteriormente que es representado por P. La mezcla de estereoisómeros de los compuestos de forma endo y forma exo obtenidos en el esquema de reacción 1 o el esquema de reacción 2 (la o Ib) se puede aislar y purificar por medios conocidos, tal como el fraccionamiento, cristalización, cromatografía y similares. en donde R6' es (1) (un grupo cíclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) ) -carbonilo, (2) alquenilcarbonilo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) o (3) alquilcarbonilo que tiene sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (i) cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) y (ii) amino que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) y los otros símbolos son como se definiera anteriormente. El esquema de reacción 3 se refiere a la remoción del grupo protector en una mezcla de estereoisómeros de los compuestos de forma endo y forma oxo ((la) o (Ib)), o en estereoisómeros aislados de los mismos. El grupo protector se puede retirar de acuerdo con métodos conocidos per se, tal como el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis , 3a edición (1999), realizado por Theodora W. Greene, Meter G. M. uts, publicado por Wiley-Interscience y similares . El compuesto (Ic) se puede obtener por medio de un método que comprende hacer reaccionar el compuesto (VI) con el compuesto (VII) en presencia de un agente condensador, adecuado y, donde sea necesario, una base. La cantidad del compuesto (VII) a utilizarse es de aproximadamente 1.0 mol a 1.5 mol, de preferencia de aproximadamente 1.1 mol a 1.2 mol, por 1.0 mol del compuesto (VI) . La cantidad del agente condensador a utilizarse es de aproximadamente 1.0 a 1.5 mol, de preferencia de aproximadamente 1.1 mol a 1.3 mol, por 1.0 mol del compuesto (VI). Como el agente condensador se pueden mencionar, por ejemplo, las carbodiimidas (DCC (es decir, 1 , 3-diciclohexilcarbodiimida ) , WSC (es decir, clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida) , DIC (es decir, clorhidrato de 2-dimetilaminoisopropilcloruro) etcétera) , derivados de ácido fosfórico (por ejemplo, cianofosfato de dietilo, azida de difenilfosforilo, BOP-CL (es decir, cloruro de bis (2-oxo-3-oxazolidinil ) fosforilo) etcétera) y similares. La cantidad de la base a utilizarse es de aproximadamente 2.0 mol a 5.0 mol, de preferencia de aproximadamente 3.0 mol a 4.0 mol, por 1.0 mol del compuesto (VI) . Como la base se utilizan, por ejemplo, bases inorgánicas tales como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N, N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilforfolina y similares, amoniaco o una mezcla de dos o más clases de los mismos y similares. Además, el compuesto (Ic) también se puede obtener por medio de un método que comprende hacer reaccionar el compuesto (VI) con un derivado reactivo del compuesto (VII) (por ejemplo, haluros ácidos, anhídridos ácidos, ésteres activos, ésteres, imidazolidas ácidas, acidazidas, etcétera) y similares. Ventajosamente, esta reacción se lleva a cabo sin solvente o en presencia de un solvente inerte para la reacción. Mientras que el solvente no está limitado particularmente siempre y cuando proceda la reacción, se utilizan, por ejemplo, solventes de amina aromática, solventes de hidrocarburo halogenado, solventes de hidrocarburo alifático, solventes de hidrocarburo aromático, solventes de éter, solventes de amida, solventes de nitrilo, una mezcla de dos o más clases de los mismos y similares. De éstos, son preferibles el acetonitrilo, la N,N-dimetilformamida y similares. La temperatura de reacción es generalmente de 0°C a 40°C, preferiblemente a temperatura ambiente (de aproximadamente 10°C a aproximadamente 35°C, de manera más preferible de aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C) . El tiempo de reacción es generalmente de 0.5 horas a 24 horas, preferiblemente de 1 hora a 2 horas. El compuesto (Ic) puede convertirse a la forma oxidada, correspondiente mediante el tratamiento con un agente oxidante, tal como dióxido de manganeso, DDQ (es decir, 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona) y similares. En cualquier caso, cuando se desea adicionalmente, el compuesto (I) puede sintetizarse por medio de las reacciones conocidas, solas de desprotección, acilación, alquilación, hidrogenación, oxidación, reducción, extensión de cadenas de carbono o reacción de intercambio de sustituyentes o en una combinación de dos o más de estas reacciones. Como estas reacciones, se emplea, por ejemplo, el método descrito en Shinj ikkenkagakukoza 14, volumen 15, 1977 (Maruzen Press) y similares. El compuesto (I) obtenido de esta manera puede aislarse y purificarse de la mezcla de reacción por medios conocidos per se, tal como extracción, concentración, neutralización, filtración, destilación, recristalización, cromatografía en columna, cromatografía de capa delgada, cromatografía líquida de alto desempeño preparativa (CLAR) , cromatografía líquida, preparativa a presión moderada (CL preparativa a presión moderada) y similares. Cuando un producto deseado se obtiene en una forma libre por medio de la reacción mencionada anteriormente, se puede convertir en una sal de acuerdo con métodos convencionales o, cuando un producto deseado se obtiene como una sal, se puede convertir en una forma libre u otra sal de acuerdo con métodos convencionales. El compuesto (I) obtenido de esta manera puede aislarse y purificarse de la mezcla de reacción por medios conocidos, tale como la transferencia de fases, concentración, extracción de solventes, fraccionamiento, cristalización, recristalización, cromatografía y similares. El compuesto (I), una sal del mismo y un profármaco del mismo de acuerdo con la presente invención (algunas veces serán abreviados más adelante como el compuesto de la presente invención) tienen una acción antagonista, superior del receptor de NK2. El compuesto de la presente invención muestra baja toxicidad (por ejemplo, toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva, cardiotoxicidad, interacción de fármacos, carcinogenecidad) y es seguro. Los presentes inventores han descubierto que un compuesto triciclico que tiene una estructura parcial representada por la fórmula en donde n es un número entero de 1 a 5; y representa un enlace individual o un enlace doble y una sal del mismo tienen una acción antagonista, potente del receptor de NK2 y son seguros y tienen una duración superior (por ejemplo, capacidad de absorción, metabolismo, cinética in vivo) . Los compuestos de la presente invención que tienen una acción antagonista, superior del receptor de NK2 son útiles como agentes para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades tales como inflamación o enfermedades alérgicas (por ejemplo, atropia, dermatitis, herpes, psoriasis, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, esputo, rinitis, artritis reumatoide, osteoartritis , osteoporosis , esclerosis múltiple, conjuntivitis, cistitis y similares) , dolor, migraña, dolor neurálgico, prurito, tos y además las enfermedades en el sistema nervioso central [por ejemplo, esquizofrenia, Parkinsonismo, melancolía, neurosis por ansiedad, neurosis compulsiva, trastorno de pánico, demencia (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y similares) y similares], enfermedades gastrointestinales [por ejemplo, enfermedades gastrointestinales, funcionales (por ejemplo, síndrome de intestino irritable, dispepsia no ulcérica y similares), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, anormalidades causadas por bacterias gram-negativas , hélicas que son positivas en ureas (por ejemplo, Helicobacter pylori y similares) (por ejemplo, gastritis, ulcera gástrica y similares) y similares], vómito, urinación anormal (por ejemplo, polaquiuria, incontinencia urinaria y similares), enfermedades circulatorias (por ejemplo, angina de pecho, hipertensión, insuficiencia cardiaca, trombosis y similares), anormalidad inmune, cáncer, infección por VIH, enfermedades cardiovasculares, dermatitis solar, insuficiencia sexual, ataxia, disgnosia o trastorno del ritmo cardiaco y similares en mamíferos (por ejemplo, ratones, ratas, hámsters, conejos, gatos, perros, bovinos, ovejas, monos, humano y similares). De éstos, son útiles como agentes para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades gastrointestinales, funcionales (por ejemplo, síndrome de intestino irritable, dispepsia no ulcérica y similares) . Cuando el compuesto de la presente invención se administra como un agente farmacéutico a mamíferos tales como humanos y similares, la administración incluye generalmente, por ejemplo, la administración oral como tabletas, cápsulas (inclusive cápsulas suaves, microcápsulas ) , polvos, gránulos y similares y la administración parenteral como inyección, supositorio, pildoras y similares. El término "parenteral" incluye la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraórganos , intranasal, intradérmica , instilación, intracerebral , rectal, vaginal, intraperitoneal , intratumoral , próxima a los tumores y similares y la administración directa a una lesión. Mientras que la dosis del compuesto de la presente invención varía dependiendo de la ruta de administración, síntomas y similares, ésta es, por ejemplo, de 0.01-1000 mg/kg de peso corporal/día, de preferencia de 0.01-100 mg/kg de peso corporal/día, más preferiblemente de 0.5-100 mg/kg de peso corporal/día, de manera particularmente preferible de 0.1-10 mg/kg de peso corporal/día, de manera adicionalmente preferible de 1-50 mg/kg de peso corporal/día, de manera particularmente preferible de 1-25 mg/kg de peso corporal/día para, por ejemplo, la administración oral a pacientes con síndrome de intestino irritable (adulto, peso corporal de 40 a 80 kg : por ejemplo, 60 kg) . Esta cantidad puede administrarse una vez al día o en 2 o 3 porciones al dia. El compuesto de la presente invención puede mezclarse con portadores farmacológicamente aceptables y puede administrarse por la ruta oral o parenteral como preparaciones sólidas tales como tabletas, cápsulas, gránulos, polvos y similares; o preparaciones liquidas tales como jarabes, inyecciones y similares. Como el portador farmacológicamente aceptable, se utilizan varios portadores orgánicos o inorgánicos que se utilizan convencionalmente como materiales de partida de preparaciones, los cuales se agregan como excipientes, lubricantes, sustancias aglutinantes y desintegrantes para preparaciones sólidas; solvente, auxiliar de disolución, agente de suspensión, agente de isotonicidad, amortiguador y agente calmante para preparaciones liquidas; y similares. Donde sea necesario, también se pueden utilizar aditivos para preparaciones tales como conservadores, antioxidantes, agentes colorantes, dulcificantes y similares. Mientras que la composición farmacéutica varia dependiendo de la forma de dosificación, método de administración, portador y similares, la composición puede producirse al agregar el compuesto de la presente invención en una proporción generalmente de 0.01-100% (p/p) , preferiblemente de 0.1-95% (p/p), de la cantidad total de la preparación de acuerdo con un método convencional.
Por ejemplo, el compuesto de la presente invención puede utilizarse en combinación con otros ingredientes activos (que serán abreviados más adelante como fármaco concomitante) . Mientras que el compuesto de la presente invención muestra una acción antagonista, superior del receptor de NK2 cuando se utiliza como un agente individual, su efecto puede ser mejorado aún más mediante el uso junto con uno o más de los fármacos concomitantes (uso combinado de múltiples agentes) . Como el fármaco concomitante se pueden mencionar, por ejemplo, los siguientes. (1) agentes terapéuticos para diabetes Preparaciones de insulina [por ejemplo, preparaciones de insulina de origen animal extraídas de páncreas de animales de la especie bovina o porcina; preparaciones de insulina de origen humano sintetizadas por medio de una técnica de ingeniería genética utilizando Escherichia coli o una levadura; zinc insulínico; insulina de zinc de protamina; un fragmento o derivado de insulina (por ejemplo, INS-1, etcétera) y similares], agentes mejoradores de la resistencia de la insulina (por ejemplo, clorhidrato de pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona o su maleato, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614, CS-011 etcétera) , inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato, etcétera) , biguanidas (por ejemplo, fenformina, metformina, buformina, etcétera), sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida , gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida, etcétera) y otros secretagogos de insulina (por ejemplo, repaglinida, senaglinida, mitiglinida o su hidrato de sal cálcica, GLP-1, nateglinida, etcétera) , inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (por ejemplo, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, etcétera), agonistas de ß3 (por ejemplo, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140, etcétera), antagonistas de amirina (por ejemplo, pramlintida, etcétera), inhibidores de fosfotirosina-fosfatasa (por ejemplo, ácido vanádico, etcétera), inhibidores de gluconeogénesis (por ejemplo, inhibidores de glicógeno-fosforilasa, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, antagonistas de glucagón, etcétera) , SGLT (es decir, co-transportador de sodio-glucosa) inhibidores (por ejemplo, T-1095, etcétera) y similares. (2) agentes terapéuticos para complicaciones diabéticas Inhibidores de aldosa-reductasa (por ejemplo, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat (SNK-860), minalrestat (ARI-509) , CT-112, etcétera), factores neurotróficos (por ejemplo, NGF, NT-3, etcétera), inhibidores de AGE (por ejemplo, ALT-945, pimagedina, piratoxatina , bromuro de N-fenaciltiazolio (AL-766) , EXO-266, etcétera) , depuradores de oxigeno activo, por ejemplo, ácido tióctico, etcétera), vasodilatadores cerebrales (por ejemplo, tiapurida, etcétera) y similares. (3) Agentes antihiperlipidémicos Compuestos de estatina los cuales son inhibidores de la síntesis de colesterol (por ejemplo, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina , fluvastatina , cerivastatina o sus sales (por ejemplo, sal sódica, etcétera) etcétera) , inhibidores de escualeno-sintasa o compuestos de fibrato que tienen una acción disminuyente de triglicéridos (por ejemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato, etcétera) y similares. (4) Agentes hipotensivos Inhibidores de enzimas convertidoras de angiotensina (por ejemplo, captopril, enalapril, delapril, etcétera), antagonistas de angiotensina II (por ejemplo, losartan, candesartan-cilexetilo, etcétera) , antagonistas de calcio (por ejemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina, etcétera), clonidina y similares. (5) Agentes antiobesidad Fármacos antiobesidad que actúan sobre el sistema nervioso central (por ejemplo, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramon, dexamfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex, etcétera) , inhibidores de la lipasa pancreática (por ejemplo, orlistat, etcétera), agonistas de ß3 (por ejemplo, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140, etcétera), péptidos anorécticos (por ejemplo, leptina, CNTF (Factor Neurotrófico Ciliar) etcétera), agonistas de colecistoquinina (por ejemplo, lintitript, FPL-15849 etcétera) similares. (6) Agentes diuréticos Derivados de xantina (por ejemplo, teobromuro y salicilato de sodio, teobromuro y salicilato. de calcio, etcétera), preparaciones de tiazida (por ejemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida , hidroclorotiazida, hidroflumetiazida , bencilhidroclorotiazida , penflutizida , plitiazida, meticlotiazida etcétera) , preparaciones anti-aldosterona (por ejemplo, espironolactona, triamtereno etcétera) , inhibidores de carbonato-deshidratasa (por ejemplo, acetazolamida etcétera), preparaciones de clorobenzensulfonamida (por ejemplo, clortalidona , mefrusida, indapamida, etcétera) , azosemida, isosorbido, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida y similares. (7) Agentes quimioterapéuticos Agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida etcétera), antagonistas metabólicos (por ejemplo, metotrexato, 5-fluorouracilo etcétera) , antibióticos carcinostáticos (por ejemplo, mitomicina, adriamicina, etcétera), carcinostáticos derivados de plantas (por ejemplo, vincristina, vindesina, Taxol, etcétera) , cisplatina, carboplatina, etoposida y similares. Particularmente, derivados de 5-fluorouracilo tales como Furtulon, Neo-Furtulon y similares. (8) Agentes inmunoterapéuticos Componentes derivados de microorganismos o bacterias (por ejemplo, derivados de dipéptidos de muramilo, Picibanilo, etcétera) , polisacáridos imunoreforzadores (por ejemplo, lentinan, esquizofilan, crestin, etcétera), citocinas diseñadas genéticamente (por ejemplo, interferones , interleucinas (IL), etcétera) agentes estimuladores de colonias (por ejemplo, factor de estimulación de colonias de granulocitos , eritropoyetina etcétera) y similares. Particularmente, IL-1, IL12 y similares. (9) Agentes farmacéuticos que se confirmó que muestran un efecto mejorador de la caquexia en un modelo animal o en el uso clínico Derivados de progesterona (por ejemplo, acetato de megestrol) [Journal of Clinical Oncology, volumen 12, página 213-225, (1994)], agente farmacéutico de metoclopramida, agentes farmacéuticos de tetrahidrocanabinol (las bibliografías son como se mencionara anteriormente) , mejoradores del metabolismo de grasas (por ejemplo, ácido icosapentanóico, etcétera) British Journal of Cáncer, volumen 68, página 314-318 (1993)] hormona de crecimiento, IGF-1, anticuerpos contra TNF-a, LIF, IL-6 y oncostatina M, los cuales son los factores que introducen la caquexia y similares . (10) Antiflogísticos Agentes esferoidales (por ejemplo, dexametasona, etcétera) , hialuronato de sodio, inhibidores de ciclooxigenasa (por ejemplo, indometacina, cetoprofeno, loxoprofeno, meloxicam, ampiroxicam, celecoxib, rofecoxib, etcétera) y similares. (11) Otros Inhibidores de glicación (por ejemplo, ALT-711 etcétera) , estimuladores de la regeneración de nervios (por ejemplo, Y-128, VX853, prosapéptido, etcétera), fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central (por ejemplo, antidepresivos tales como desipramina, amitriptilina, imipramina, furoxetina, paroxetina, doxepina, carbamazepina, etcétera), anticonvulsivos (por ejemplo, lamotrigina) , antiarrítmicos (por ejemplo, mexiletina) , ligandos de receptores de acetilcolina (por ejemplo, ABT-594), antagonistas de receptores de endotelina (por ejemplo, ABT-627), inhibidores de la captación de monoamina (por ejemplo, tramadol) , inhibidores de la captación de indolamina (por ejemplo furoxetina, paroxetina), analgésicos narcóticos (por ejemplo, morfina), agonistas de receptores de GABA (por ejemplo, gabapentina) , inhibidores de la captación de GABA (por ejemplo, tiagabina) , agonistas de receptores de a2 (por ejemplo, clonidina) analgésicos focales (por ejemplo, capsaicina) , inhibidores de la proteina-cinasa C (por ejemplo, LY-333531), anxioliticos (por ejemplo, benzodiazepinas ) , inhibidores de fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil), agonistas de receptores de dopamina (por ejemplo, apomorfina) , agentes anticolinérgicos, bloqueadores de receptores de ai (por ejemplo, tamsulosin) relajantes musculares (por ejemplo, baclofen y similares), abridores de canales de potasio (por ejemplo, nicorandil), bloqueadores de canales de potasio (por ejemplo, nifedipina) , fármacos profilácticos y/o terapéuticos para la enfermedad de Alzheimer (por ejemplo, donepezil, rivastigmina , galantamina) , fármacos terapéuticos para Parkinsonismo (por ejemplo, L-dopa) , antitrombóticos (por ejemplo, aspirina, cilostazol), antagonistas de receptores de NK2, fármacos terapéuticos para la infección por VIH (por ejemplo, saquinavir, zidovudina, lamivudina, nevirapina) , fármacos terapéuticos para enfermedades pulmonares, obstructivas, crónicas (por ejemplo, salmeterol, bromuro de tiotropio, cilomilast) y similares. Para el uso combinado del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, la sincronización de la administración del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante no está restringida. El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante pueden administrarse simultáneamente a un sujeto de administración o pueden administrarse en diferentes momentos. La dosis del fármaco concomitante puede determinarse de acuerdo con la dosis utilizada clínicamente y puede seleccionarse apropiadamente, dependiendo del sujeto de administración, ruta de administración, enfermedad, combinación y similares. El modo de administración del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante no está restringido particularmente y es suficiente si el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se combinan en la administración. Los ejemplos de este modo de administración incluyen los siguientes: (1) El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se producen simultáneamente para proporcionar una preparación individual la cual es administrada. (2) El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se producen por separado para proporcionar dos clases de preparaciones las cuales se administran simultáneamente por la misma ruta de administración. (3) El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se producen por separado para proporcionar dos clases de preparaciones, las cuales son administradas por la misma ruta de administración solo que en momentos diferentes. (4) El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante son producidos por separado para proporcionar dos clases de preparaciones, las cuales son administradas simultáneamente por rutas de administración diferentes. (5) El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante son producidos por separado para proporcionar dos clases de preparaciones las cuales son administradas por diferentes rutas de administración solo que en momentos diferentes (por ejemplo, el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante son administrados en este orden o en orden inverso) y similares. A continuación, estos modos de administración son abreviados colectivamente como el agente concomitante de la presente invención. El agente concomitante de la presente invención tiene baja toxicidad y, por ejemplo, el compuesto de la presente invención o (y) el fármaco concomitante mencionado anteriormente se puede mezclar, de acuerdo con un método conocido per se, con un portador farmacológicamente aceptable para proporcionar composiciones farmacéuticas, por ejemplo, tabletas (que incluyen una tableta revestida con azúcar, tableta revestida con película), polvos, gránulos, cápsulas (inclusive una cápsula suave), soluciones, inyecciones, supositorios, agentes de liberación sostenida y similares, los cuales pueden administrarse de manera segura por la ruta oral o parenteral (por ejemplo, local, recto, vería y similares) . Como ' un portador farmacológicamente aceptable, el cual puede utilizarse para preparar el agente concomitante de la presente invención, se pueden utilizar aquellos similares a los portadores para las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente de la presente invención. La relación de combinación del compuesto de la presente invención con respecto al fármaco concomitante en el agente concomitante de la presente invención se puede seleccionar apropiadamente dependiendo del sujeto de administración, ruta de administración, enfermedades y similares. Por ejemplo, el contenido del compuesto de la presente invención en el agente concomitante de la presente invención difiere dependiendo de la forma de una preparación y usualmente está en el rango de aproximadamente 0.01 a 100% en peso, de preferencia de aproximadamente 0.1 a 50% en peso, de manera adicionalmente preferible de aproximadamente 0.5 a 20% en peso, en base a la preparación completa. El contenido del fármaco concomitante en el agente concomitante de la presente invención difiere dependiendo de la forma de la preparación y está usualmente en el rango de aproximadamente 0.01 a 100% en peso, de preferencia de aproximadamente 0.1 a 50% en peso, de manera adicionalmente preferible de aproximadamente 0.5 a 20% en peso, en base a la preparación completa. El contenido de aditivos tal como el portador y similares en el agente concomitante de la presente invención difiere dependiendo de la forma de una preparación y usualmente en el rango de aproximadamente 1 a 99.99% en peso, de preferencia aproximadamente 10 a 90% en peso, en base a la preparación completa. En el caso cuando el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante son preparados por separado respectivamente, se pueden adoptar los mismos contenidos . La dosis del agente concomitante de la presente invención difiere dependiendo de la clase del compuesto de la presente invención, edad, peso corporal, condición, forma del fármaco, método de administración, periodo de administración y similares y, por ejemplo, para un paciente que sufre del síndrome de intestino irritable (adulto, peso corporal: aproximadamente 60 kg) , el agente de combinación se administra por la ruta oral, generalmente en una dosis de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg/kg/día, de preferencia de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg/día, de manera más preferible de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg/día, de manera particular de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg/día, de manera especial de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 30 mg/kg/día, en términos del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante, respectivamente, una vez o varias dosis divididas en un día. Por supuesto, puesto que la dosis descrita anteriormente varia dependiendo de varias condiciones, algunas veces pueden ser suficientes cantidades más pequeñas que la dosis mencionada anteriormente, además, algunas veces tienen que administrarse cantidades superiores a ese rango. La cantidad del fármaco concomitante puede establecerse en cualquier valor a menos que sus efectos colaterales sean problemáticos. La dosis diaria en términos del fármaco concomitante difiere dependiendo de la gravedad, edad, sexo, peso corporal, diferencia de sensibilidad del sujeto, periodo de administración, intervalo y carácter, farmacología, clase de la preparación farmacéutica, clase del ingrediente efectivo y similares y no está restringida particularmente y la cantidad del fármaco está, en el caso de la administración oral, por ejemplo, usualmente en el rango de aproximadamente 0.001 a 2000 mg, de preferencia de aproximadamente 0.01 a 500 mg, de manera adicionalmente preferible de aproximadamente 0.1 a 100 mg, por 1 kg de peso corporal de un mamífero y ésta se administra usualmente de una a 4 porciones divididas al día. Para la administración del agente concomitante de la presente invención, el compuesto de la presente invención puede administrarse después de la administración del fármaco concomitante o el fármaco concomitante puede administrarse después de la administración del compuesto de la presente invención, aunque pueden administrarse simultáneamente. Cuando se administran en un intervalo de tiempo, el intervalo difiere dependiendo del ingrediente efectivo a administrarse, la forma del fármaco y el método de administración y, por ejemplo, cuando el fármaco concomitante es administrado primero, se ejemplifica un método en el cual el compuesto de la presente invención es administrado dentro de un rango de tiempo de 1 minuto a 3 días, preferiblemente de 10 minutos a 1 día, más preferiblemente de 15 minutos a 1 hora después de la administración del fármaco concomitante. Cuando el compuesto de la presente invención se administra primero, se ejemplifica un método en el cual el fármaco concomitante es administrado dentro de un rango de tiempo de 1 minuto a 1 dia, preferiblemente de 10 minutos a 6 horas, más preferiblemente de 15 minutos a 1 hora después de la administración del compuesto de la presente invención.
Ejemplos La presente invención es descrita más adelante con mayor detalle por medio de los siguientes Ejemplos de Referencia, Ejemplos, Ejemplos de Preparación y Ejemplos Experimentales, los cuales no deben considerarse como limitantes . En los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos, "%" significa porcentaje en peso, a menos que se especifique de otra manera. Los espectros de RMN^H se midieron con tetrametilsilano como estándar interno, utilizando un espectrómetro Varían Gemini-200MR (200 MHz), espectrómetro Mercury-300MR (300 MHz) o espectrómetro Bruker AVANCE AV300MR (300 MHz) . Todos los valores d se muestran en ppm. Otras abreviaciones utilizadas en la especificación significan lo siguiente. singulete doblete doblete de dobletes triplete cuarteto multiplete amplio constante de acoplamiento Hertzios N, -dimetilformamida cloroformo deuterado sulfóxido de dimetilo-d6 terc-butoxicarbonilo benciloxicarbonilo sulfato de magnesio sulfato de sodio WSC: clorhidrato de l-etil-3- (dimetilaminopropil ) - carbodiimida HOBt : monohidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazol DEPC: cianofosfato de dietilo Dy(OTf)3: triflato de disprosio TFA: ácido trifluoroacético A temperatura ambiente significa generalmente el rango de aproximadamente 10°C a 35°C, pero no está limitado particularmente en un sentido estricto.
Ejemplo de Referencia 1 (3aR*, 9bR*) -2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 9a, 9b-0ctahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] -quinolin-l-carboxilato de terc-butilo Se disolvió el sodio (1.2 g, 50 mmol) en metanol (15 mi), se agregó anilina (0.9 g, 10 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Esta mezcla se agregó a una suspensión de paraformaldehido (0.42 g, 14 mmol) en metanol (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y la mezcla se extrajo con éter dietilico. El extracto se secó (sobre MgS04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (20 mi), se agregó 2, 3-dihidro-lH-pirrol-l-carboxilato de terc-butilo (850 mg, 5 mmol) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 18 horas. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (30 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (9:1-4:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (180 mg, 12%) como una forma amorfa. RMN-1H (CDC13)5: 1.48 (9H, d, J=6.1 Hz), 1.76-2.01 (2H, m) , 2.23-2.45 (1H, m) , 3.13-3.57 (5H, m) , 5.09 (1H, dd, J=47.2, 4.0 Hz), 6.54-6.85 (2H, m) , 7.10-7.23 (2H, m) . CL/EM (ESI) m/z: 275 (MH+) .
Ejemplo de Referencia 2 (3aR*, 4R*, 9bR*) -4-Fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrólo [3, 2-c] quinolin-l-carboxilato de terc-butilo y (3aR*, 4S*, 9bR* ) -4-fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] quinolin-l-carboxilato de terc-butilo El benzaldehido (2.92 g, 28 mmol), anilina (2.56 g, 28 mmol), 2 , 3-dihidro-lH-pirrol-l-carboxilato de tere-butilo (3.4 g, 25 mmol) y Dy(OTf)3 (0.61 g, 1.38 mmol) se agitaron en acetonitrilo (50 mi) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó ( gS04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (150 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (4:1, v/v) . El compuesto del título (3aR*, R*, 9bR*) (2.7 g, 31%) se obtuvo como una forma amorfa a partir de la primera fracción eluida. RMN-1H (CDC13)5: 1.42-1.62 (10H, m) , 2.08-2.28 (1H, m) , 2.52-2.59 (1H, m) , 3.32-3.49 (2H, m) , 3.92 (1H, m) , 4.74 (1H, m) , 5.36 (1H, dd, J=42.8, 7.0 Hz), 6.58 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.78 (1H, m) , 6.98-7.13 (1H, m) , 7.23-7.49 (5H, m) , 7.55-7.72 (1H, m) . CL/EM (ESI) m/z: 351 (MH+) . El compuesto del título ( 3aR* , 4S* , 9bR* ) (4.0 g, 46%) se obtuvo como una forma amorfa a partir de la segunda fracción eluida. RMN-1H (CDC13)5: 1.49 (9H, s) , 2.03-2.13 (2H, m) , 2.54-2.64 (1H, m) , 3.31-3.39 (1H, m) , 3.50 (1H, s amplio), 4.21-4.24 (1H, m) , 4.35-4.38 (1H, m) , 4.83 (1H, s amplio), 6.57 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.65-6.79 (1H, m) , 7.05-7.34 (6H, m) , 7.49 (1H, CL/EM (ESI) m/z: 351 (MH+) .
Ejemplo de Referencia 3 (3aR*, 4R*, 9bR*) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-Hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1, 4-dicarboxilato de l-terc-butil-4-etilo y (3aR*, S*, 9bR*) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] uinolin-1 , 4-dicarboxilato de l-terc-butil-4-etilo A una solución de glioxilato de etilo (50% de solución de tolueno, 13.76 g, 67.4 nunol) y anilina (5.6 mi, 61.3 nunol) en tolueno (250 mi) se agregó sulfato de magnesio (3.95 g, 32.85 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Una solución de 2 , 3-dihidro-lH-pirrol-l-carboxilato de tere-butilo (10.37 g, 61.3 mmol) en tolueno (50 mi) y triflato de escandio (1.47 g, 3.0 mmol) se agregó a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgS04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (4:1-2:1, v/v) . El compuesto del título ( 3aR* , 4R* , 9bR* ) (9.83 g, 46%) se obtuvo como un aceite a partir de la primera fracción eluida. RMN-1H (CDC13 ) 5 : 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.73-2.10 (2H, m) , 2.82-2.99 (1H, m) , 3.22-3.64 (2H, m) , 4.20-4.38 (4H, m) , 5.29 (1H, dd, J=21.2 Hz, 8.0 Hz), 6.57 (1H, d, J=8.0 Hz) , 6.72 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.04 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J=36.0 Hz, 6.8 Hz) . CL/EM (ESI) m/z: 347 ( H+) . El compuesto del título ( 3aR* , 4S* , 9bR* ) (6.99 g, 33%) se obtuvo como un aceite a partir de la segunda fracción eluida. RMN-1H (CDC13 ) 5 : 1.23 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.52 (9H, s), 2.00-2.17 (2H, m) , 2.84-2.99 (1H, m) , 3.25-3.63 (2H, m) , 3.89 (1H, s), 4.10-4.25 (3H, m) , 5.00 (1H, s amplio), 6.56 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.72 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.03 (1H, t, J=7.0 Hz) , 7.54 (1H, s amplio) . CL/EM (ESI) m/z: 347 (MH+) .
Ejemplo de Referencia 4 (3aR*, 4R*, 9bR*) -4- (4-Fluorofenil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrólo [3, 2-c] quinolin-l-carboxilato de bencilo El 4-fluorobenzaldehido (700 mg, 5.6 mmol), anilina (525 mg, 5.6 mmol), N-Cbz-4-aminobutilaldehído-dimetilacetal (1.5 g, 5.6 mmol) y Dy(OTf) 3 (170 mg, 0.19 mmol) se agitaron a 60°C durante 2 horas en acetonitrilo (10 mi) . La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgS0 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (30 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (4:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (540 mg, 24%) como una forma amorfa. R N^H (CDC13)5: 1.99-2.34 (1H, m) , 2.43-2.61 (1H, m) , 3.28-3.54 (2H, m) , 3.82-3.94 (1H, m) , 4.71 (1H, d, J=2.2 Hz), 5.09-5.54 (3H, m) , 6.58 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.63-6.82 (1H, m) , 7.07 (3H, t, J=8.5 Hz), 7.20-7.76 (9H, m) . CL/EM (ESI) m/z: 403 ( H+) . Utilizando diversos aldehidos en lugar del benzaldehído del Ejemplo de Referencia 2, glioxilato de etilo del Ejemplo de Referencia 3 y 4-fluorobenzaldehido del Ejemplo de Referencia 4 así como también diversas anilinas sustituidas en lugar de anilina, se sintetizaron los derivados de 2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c quinolina sustituida. Los compuestos sintetizados se muestran en la Tabla 1 No. P R X Y Z 1 Boc H H H H 2 Boc fenilo H H H 3 Boc fenilo F H H 4 Boc fenilo Cl H H 5 Boc fenilo Me H H 6 Boc fenilo OMe H H 7 Boc fenilo CN H H 8 Cbz fenilo Bu H H 9 Boc fenilo H F H 10 Boc fenilo H Cl H 11 Boc fenilo H Me H 12 Boc fenilo H OMe H 13 Boc fenilo H CN H 14 Boc fenilo H H F 15 Boc fenilo H H Cl Boc fenilo H H Me Cbz 4-fluorofenilo H H H Boc 4-fluorofenilo F H H Cbz 4-clorofenilo H H H Cbz 4-tolilo H H H Boc 4-cianofenilo H H H Boc 4- (metiltio) fenilo H H H Cbz 3-clorofenilo H H H Cbz 2-clorofenilo H H H Cbz 1-naftilo H H H Boc 2-furilo H H H Boc 3-furilo H H H Boc 2-metil-3-furilo H H H Boc 2-tienilo H H H Boc 3-tienilo H H H Cbz piridin-2-ilo H H H Boc piridin-3-ilo H H H Cbz piridin-4-ilo H H H Boc l-Cbz-pirrol-2-ilo H H H Cbz l-Boc-pirrol-3-ilo H H H Cbz l-metilpirrol-2-ilo H H H Cbz l-pivaloiloximetil-imidazol-2 -ilo H H H Cbz l-pivaloiloximetil-imidazol-4 -ilo H H H Boc 1, 3-tiazol-2-ilo H H H Boc 1, 3-tiazol-5-ilo H H H Boc 1, 3-oxazol-4-ilo H H H Boc etilo H H H Cbz propilo H H H Cbz isopropilo H H H Boc ciclopropilo H H H Cbz isobutilo H H H Cbz terc-butilo H H H Cbz butilo H H H Cbz hexilo H H H Boc benciloximetilo H H H Cbz ( terc-butoxicarbonil ) (metil)- H H H aminometilo Boc 4- (N-Cbz-piperidinilo) H H H Boc N-Cbz-aminometilo H H H Boc 2- (N-Cbz-aminoetilo) H H H Boc tetrahidro-2H-piran-4-ilo H H H Cbz 1- (4-metoxibencil) imidazol-2-ilo H H H Cbz 1- (4-metoxibencil) pirazol-5-ilo H H H Cbz 1- (tritil)pirazol-5-ilo H H H Cbz 1-tritil-lH-l, 2, 4-triazol-5-ilo H H H Boc etoximetilo H H H Boc etoxicarbonilo H H H Ejemplo de Referencia 5 (3aR*, R*, 9bR*) -4- (Hidroximetil) -2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-carboxilato de terc-butilo A una solución de cloruro de calcio (12.5 g, 113.1 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano-etanol (200 ml-200 mi) se agregó borohidruro de sodio (8.5 g, 226.2 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Una solución de (3aR*, 4R*, 9bR*) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] quinolin-1 , 4-dicarboxilato de l-terc-butil-4-etilo (14.6 g, 46.6 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi) se agregó a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo se agregaron y la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (sobre gS04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (1:9, v/v) para proporcionar el compuesto del título (326 mg, 96%) como un aceite. RMN-1H (CDC13)5: 1.53 (9H, d, J=11.8 Hz), 1.67-2.48 (4H, m) , 3.22-3.83 (5H, m) , 4.17 (1H, s amplio), 5.21 (1H, dd, J=22.0, 7.8 Hz), 6.53 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.71 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.03 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J=31.2, 7.0 Hz) CL/EM (ESI) m/z: 305 (MH+) .
Ejemplo de Referencia 6 (3aR*, 4R*, 9bR*) -4- ( etoximetil ) -2 , 3 , 3a, , 5 , 9b-hexahidro-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-carboxilato de terc-butilo A una solución del compuesto (8.34 g, 27.4 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 5 en tetrahidrofurano (250 mi) se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 1.21 g, 32.8 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó yoduro de metilo (2.04 mi, 32.8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó (sobre MgS04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (1:2, v/v) para proporcionar el compuesto del título (8.11 g, 93%) como un aceite de color amarillo pálido. RMN^H (CDC13)5: 1.53 (9H, d, J=11.4 Hz), 1.66-2.09 (2H, m) , 2.28-2.47 (1H, m) , 3.24-3.55 (4H, m) , 3.41 (3H, s), 3.70-3.82 (1H, m) , 4.10-4.22 (1H, m) , 5.21 (1H, dd, J=22.2, 7.6 Hz), 6.51 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.71 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.02 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.55 (1H, dd, J=34.0 y 7.4 Hz) . CL/EM (ESI) m/z: 319 (MH+) .
Ejemplo de Referencia 7 (3aR*, 9bR*) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-Hexahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] -quinolina El compuesto (160 mg, 0.58 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 1 se disolvió en acetato de etilo (5 mi) , se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (5 mi) y la mezcla se agitó durante 3 horas. Los materiales insolubles se separaron por medio de la decantación, se suspendieron en acetato de etilo y se agregó una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio. Esto se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (sobre gS04 anhidro) y el solvente se evaporó. El residuo se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (70 mg, 69%) como una forma amorfa. RMN-1H (CDC13)6: 1.57-1.72 (1H, m) , 2.08-2.24 (1H, m) , 2.36-2.59 (1H, m) , 2.84 (1H, t, J=ll.l Hz), 2.91-3.01 (1H, m) , 3.08-3.20 (2H, m) , 3.55-3.77 (1H, m) , 3.95-4.09 (2H, m) , 6.56-6.80 (2H, m) , 7.02-7.42 (2H, m) .
CL/E (ESI) m/z: 175 (MH+) .
Ejemplo de Referencia 8 Diclorhidrato de ( 3aS* , 4R* , 9bR* ) -4-fenil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolina El (3aR*, 4R*, 9bR*) -4-fenil-2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-carboxilato de tere-butilo (2.65 g, 7.56 mmol) se disolvió en acetato de etilo (10 mi) y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (20 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Los cristales precipitados se recolectaron por medio de la filtración, se lavaron con acetato de etilo y se secaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (2.60 g, 77%). RMN-1H (D SO-d6) d: 1.33-1.45 (1H, m) , 1.88-2.04 (1H, m) , 2.81-2.92 (1H, m) , 2.96-3.11 (2H, m) , 4.59 (1H, d, J=2.4 Hz) , 4.98-5.46 (3H, m) , 6.76 (1H, t, J=7.1 Hz), 6.86 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.12 (1H, t, J=7.1 Hz) , 7.32 (2H, dd, J=17.9, 7.4 Hz) , 7.38-7.49 (4H, m) , 8.55 (1H, s amplio), 10.33 (1H, s amplio). CL/EM (ESI) m/z: 251 (MH+) .
Ejemplo de Referencia 9 (3aS*, 4R*, 9bR*) -4- (4-Fluorofenil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolina Una mezcla de (3aR*, 4R*, 9bR*) -4- ( 4 -fluorofenil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-carboxilato de bencilo (500 mg, 1.24 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (50% acuoso, 0.3 g) en etanol (20 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se filtró y la mezcla se lavó con etanol. El solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (350 mg, aproximadamente 100%) como un aceite . RMN-1H (CDC13)5: 1.34-1.44 (1H, m) , 1.84-1.98 (1H, m) , 2.51-2.70 (1H, m) , 2.72-2.82 (1H, m) , 2.86-2.97 (1H, m) , 3.76 (1H, s),. 4.52 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.62 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.53-6.70 (1H, m) , 6.78-6.84 (1H, m) , 6.97-7.12 (3H, m) , 7.21-7.30 (2H, m) , 7.37-7.46 (2H, m) . CL/EM (ESI) m/z: 269 (MH+) .
Ejemplo de Referencia 10 Ditrifluoroacetato de (3aS*, 4R*, 9bR*) -4- (2,3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] quinolin-4-il ) benzonitrilo El (3aR*, 4R*, 9bR*) -4- (2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] quinolin-l-carboxilato de tere-butilo (670 mg, 1.78 mmol) se disolvió en cloroformo (1 mi), se agregó ácido trifluoroacético (1.0 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se suspendió en cloroformo y el solvente se evaporó nuevamente. El residuo se lavó con éter y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (710 mg, 79%) como cristales incoloros. RMN-1H (DMSO-d6)6: 1.29-1.45 (1H, m) , 1.81-2.02 (1H, m) , 2.81-3.20 (3H, m) , 4.69 (1H, d, J=3.2 Hz), 4.97-5.13 (1H, m) , 6.29 (1H, s amplio), 6.65 (1H, s amplio), 6.71-6.94 (2H, m) , 7.10-7.33 (1H, m) , 7.59-8.10 (5H, m) , 8.54 (1H, s amplio), 9.70 (1H, s amplio) . CL/EM (ESI) m/z: 276 (MH+) .
Ejemplo de Referencia 11 Diclorhidrato de ( 3aS* , 4R* , 9bR* ) -4 - ( 4-clorofenil ) - 2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolina A una mezcla del (3aR*, 4R*, 9bR*) -4- (4-clorofenil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-carboxilato de bencilo (730 mg, 1.75 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (50% acuoso, 0.3 g) en etanol (10 mi) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en metanol (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con metanol acuoso y el producto filtrado se concentró. El residuo se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo crudo como un aceite. (350 mg, aproximadamente 100%). RMN-1H (CDC13)5: 1.28-1.48 (1H, m) , 1.86-2.03 (1H, m) , 2.79-2.93 (1H, m) , 2.95-3.20 (2H, m) , 4.18 (1H, s amplio), 4.61 (1H, s), 5.02 (1H, s), 6.22 (1H, s amplio), 6.76 (1H, t, J=7.4 Hz), 6.85 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.12 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.32 (1H, d, J=7.6 Hz) , 7.38-7.75 (4H, m) , 8.59 (1H, s amplio), 10.6 (1H, s amplio). CL/EM (ESI) m/z: 285 (MH+) .
De la misma manera como se describiera en el Ejemplo de Referencia 7 al Ejemplo de Referencia 11, el grupo Cbz y el grupo Boc se retiraron de los compuestos del Ejemplo de Referencia 6 y la Tabla 1, respectivamente. Los compuestos sintetizados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2 No. R X Y Z sal 1 H H H H - 2 fenilo H H H 2HC1 3 fenilo F H H 2HC1 4 fenilo Cl H H 2HC1 5 fenilo Me H H 2HC1 6 fenilo OMe H H 2HC1 7 fenilo CN H H 2HC1 8 fenilo Bu H H 2HC1 9 fenilo H F H 2HC1 10 fenilo H Cl H 2HC1 11 fenilo H Me H 2HC1 12 fenilo H OMe H 2HC1 13 fenilo H CN H - 14 fenilo H H F 2HC1 fenilo H H Cl 2HC1 fenilo H H Me 2HC1 4-fluorofenilo H H H - 4-fluorofenilo F H H 2HC1 4-clorofenilo H H H 2HC1 4-tolilo H H H - 4-cianofenilo H H H 2TFA 4- (metiltio) fenilo H H H 2HC1 3-clorofenilo H H H 2HC1 2-clorofenilo H H H 2HC1 1-naftilo H H H - 2-furilo H H H 2TFA 3-furilo H H H 2TFA 2-metil-3-furilo H H H 2HC1 2-tienilo H H H 2TFA 3-tienilo H H H 2TFA piridin-2-ilo H H H -piridin-3-ilo H H H 3TFA piridin-4-ilo H H H -l-Cbz-pirrol-2-ilo H H H 2TFA l-Boc-pirrol-3-ilo H H H -l-metilpirrol-2-ilo H H H -l-pivaloiloximetil-imidazol-2 -ilo H H H 2HC1 l-pivaloiloximetil-imidazol-4 -ilo H H H - 1, 3-tiazol-2-ilo H H H 2TFA 40 l,3-tiazol-5-ilo H H H 2HC1 41 1, 3-oxazol-4-ilo H H H 2HC1 42 etilo H H H 2HC1 43 propilo H H H - 44 isopropilo H H H - 45 ciclopropilo H H H 2HC1 46 isobutilo H H H - 47 terc-butilo H H H - 48 butilo H H H - 49 hexilo H H H - 50 benciloximetilo H H H 2HC1 51 (terc-butoxicarbonil) (metil) H H H aminometilo 52 4- (N-Cbz-piperidinilo) H H H 2HC1 53 N-Cbz-aminometilo H H H 2HC1 54 2- (N-Cbz-aminoetilo) H H H 2HC1 55 tetrahidro-2H-piran-4-ilo H H H 2HC1 56 1- ( 4-metoxibencil) imidazol-2 -ilo H H H - 57 1- (4-metoxibencil) pirazol-5-ilo H H H - 58 1- (tritil) pirazol-5-ilo H H H - 59 1-tritil-lH-l, 2, 4-triazol-5-ilo H H H - 60 etoximetilo H H H 2HC1 61 metoximetilo H H H 2HC1 Ejemplo de Referencia 12 Acido cis-3- (metoxicarbonil ) biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-carboxilico La 3a,4,7,7a-tetrahidro-4, 7-etano-2-benzofuran-1 , 3-diona (10.2 g, 57.2 mmol) se suspendió en metanol (70 mi) y la suspensión se calentó bajo reflujo durante 12 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (11.6 g, 97%) como cristales. RMN-^H (CDC13)5: 1.27-1.38 (2H, m) , 1.47-1.64 (2H, m) , 2.89-3.27 (4H, m) , 3.59 (3H, s), 6.26-6.41 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 13 cis-3-{ [ (Benciloxi) carbonil ] amino }biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-carboxilato de metilo El compuesto (10.5 g, 50.2 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 12 se disolvió en diclorometano (150 mi), trietilamina (5.3 g, 52.7 mmol) y clorocarbonato de etilo (5.7 g, 52.7 mmol) se agregaron a -10°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. A esta mezcla se agregó una mezcla de azida de sodio (6.5 g, 100 mmol), sulfato de tetrabutil-amonio (3.4 g, 10 mmol) y agua (50 mi) y la mezcla se agitó a 5°C durante 3 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, se secó (sobre Na2S04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el cis-3- (azidacarbonil ) -biciclo [ 2.2.2 ] oct-5-en-2-carboxilato de metilo. Este producto (50 mmol) se disolvió en 1,2-dicloroetano (150 mi), se agregó hidrato de ácido p-toluensulfónico (cantidad catalítica) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1.5 horas. A la mezcla de reacción se agregaron alcohol bencílico (16.2 g, 150 mmol) y (acetiloxi) (tributil) estanano (175 mg, 0.5 mmol) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 12 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (100 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (3:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (7.7 g, 46%) como cristales de la primera fracción eluida. RMN^H (CDC13)5: 1.13-1.62 (6H, m) , 2.69-2.80 (1H, m) , 3.04 (1H, d, J=9.8 Hz), 3.45 (3H, s), 4.29-4.41 (1H, m) , 4.96-5.13 (2H, m) , 6.16 (1H, t, J=7.2 Hz) , 6.54 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.29-7.39 (5H, m) .
Ejemplo de Referencia 14 cis-3-Aminobiciclo [2.2.2 ] octano-2-carboxilato de metilo El compuesto (3.8 g, 11.5 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 13 se disolvió en metanol (50 mi) y la mezcla se agitó en presencia de paladio al 10% sobre carbón (50% acuoso, 1.0 g) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 12 horas. El catalizador se filtró y el residuo se lavó con metanol. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (2.35 g, aproximadamente 100%) como un aceite . RMN-1H (CDC13)6: 1.23-2.03 (10H, m) , 2.75-2.77 (1H, m) , 3.34 (1H, dd, J=9.6, 3.5 Hz), 3.71 (s, 3H) .
Ejemplo de Referencia 15 cis-3- [ (terc-Butoxicarbonil) amino] biciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de metilo El compuesto (2.1 g, 11.5 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 14 se suspendió en diclorometano (400 mi), se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (41.6 g, 19.1 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la capa acuosa, separada se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (sobre Na2S04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (100 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (1:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (2.7 g, 83%) como una forma amorfa. RMN-1H (CDC13)5: 1.35-1.92 (19H, m) , 2.96 (1H, d, J=10.3 Hz) , 3.66-3.67 (3H, m) , 4.02-4.10 (1H, m) , 5.72 (1H, d, J=9.3 Hz) .
Ejemplo de Referencia 16 Acido cis-3- [ ( terc-butoxicarbonil ) amino] biciclo [2.2.2] octano 2-carboxílico Una mezcla del compuesto (5.7 g, 19.5 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 15, metanol (5 mi) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solución acuosa de hidróxido de sodio acuoso 1N (5 mi) se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó adicionalmente durante 1 hora y se neutralizó con ácido clorhídrico 1N. Los cristales obtenidos se recolectaron por medio de la filtración, se lavaron con agua y se secaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (5.2 g, 94%). RMN-^H (CDC13)5: 1.34-2.33 (18H, m) , 2.81-3.08 (1H, m) , 4.05-4.17 (1H, m) , 5.78-5.85 (1H, m) , 7.01-7.10 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 17 { (2R*, 3S*) -3- [ (3aR*, 4R*, 9bR*) - (4-Fenil-2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ) carbonil] biciclo-[2.2.2 ] oct-2-il } carbamato de terc-butilo A una mezcla del compuesto (500 mg, 2.0 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 8, el compuesto (566 mg, 2.0 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 16, trietilamina (0.61 mi, 4.4 mmol), acetonitrilo (10 mi) y tetrahidrofurano (10 mi) se agregó gota a gota DEPC (359 mg, 2.2 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre Na2S04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (30 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (6:1-2:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (750 mg, 75%) como una forma amorfa. CL/EM (ESI) m/z: 502 (MH+) .
Ejemplo de Referencia 18 Clorhidrato de (2 *, 3S*) -3- [ (3aR*, 4R*, 9bR*) - (4-fenil- 2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ) - carbonil] biciclo [2.2.2 ] octano-2-amina El compuesto (730 mg, 1.46 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 17 se disolvió en acetato de etilo (5 mi) , se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (5 mi) y la mezcla se agitó durante 3 horas. Los cristales obtenidos se recolectaron por medio de la filtración, se lavaron con acetato de etilo y se secaron para proporcionar el compuesto del título (630 mg, 92%). CL/EM (ESI) m/z: 402 (MH+) .
Ejemplo de Referencia 19 (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4-Fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexilcarbamato tere-butilo (IR, 2S) -2-{ [ (3aS, 4S, 9bS ) -4-fenil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-pirrolo [ 3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexilcarbamato A una solución del compuesto (13 g, 40.2 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 8 y ácido (lS,2R)-2- [ (terc-butoxicarbonil) amino] ciclohexanocarboxílico (11.7 g, 48.2 mmol) en DMF (200 mi) se agregaron gota a gota trietilamina (16.9 mi, 121 mmol) a 0°C y subsecuentemente una solución de DEPC (6.74 mi, 40.2 mmol) en DMF (40 mi). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, se agregó una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo.
El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó (sobre MgS04 anhidro) . Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo obtenido se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (10:1-1:1, v/v) . El (lR,2S)-2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbóni1 } ciclohexilcarbamato de tere-butilo (9.57 g, 50%) se obtuvo como una forma amorfa incolora a partir de la primera fracción eluida, objetivo. CL/EM (ESI) m/z: 476 (MH+) . El (IR, 2S) -2-{ [ (3aS, 4S, 9bS) -4-fenil-2 , 3 , 3a , , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [ 3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } -ciclohexilcarbamato de tere-butilo (9.53 g, 50%) se obtuvo como una forma amorfa incolora a partir de la segunda fracción eluida, objetivo. CL/EM (ESI) m/z: 476 (MH+) . De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 19, los compuestos de la Tabla 3 se sintetizaron utilizando los compuestos de la Tabla 2.
H Tabla 3 No. R 1 fenilo 2 3-tienilo 3 1-propilo 4 ciclopropilo 5 metoxipropilo 6 1, 3-oxazol-4-ilo 7 2-metil-3-furilo 8 1, 3-tiazol-5-ilo 9 etoximetilo 10 l-Cbz-pirrol-2-ilo 11 tetrahidro-2H-piran-4-ilo Ejemplo de Referencia 20 Pivalato de { 2- [ (3aR*, R*, 9bR*) -1- ( { (1S, 2R) -2- [ butoxicarbonil ) amino] ciclohexil } carbonil ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-4-il ] -lH-imidazol-1 il }metilo De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia utilizando el diclorhidrato de pivalato de {2- [ (3aS*, 4R*, 9bR*) -2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] quinolin-4-il ] -lH-imidazol-l-il }metilo en la Tabla 2, se obtuvo el compuesto del titulo. CL/EM (ESI) m/z: 580 (MH+) .
Ejemplo de Referencia 21 ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (lH-Imidazol-2-il) -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) carbamato de terc-butilo y ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aS, 4S, 9bS) -4- ( lH-imidazol-2-il) -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pi olo [3, 2-c] quinolin-l-il] -carbonil } -ciclohexil ) carbamato de terc-butilo A una solución del compuesto (5.81 g, 10 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 20 en metanol (150 mi) se agregó amoniaco acuoso 25% (120 mi) y la mezcla se agitó durante 4 horas. El solvente se evaporó, el residuo obtenido se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo-metanol (1:0-9:1, v/v) . El ( (lR,2S)-2-{ [ (3aR,4R, 9bR) -4- ( lH-imidazol-2-il ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) carbamato de terc-butilo (2.00 g, 43%) se obtuvo como una forma amorfa incolora a partir de la primera fracción. CL/EM (ESI) m/z: 466 (MH+) . El ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aS, 4S, 9bS) -4- ( lH-imidazol-2-il ) -2,3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il ] carbonil } ciclohexil ) carbamato de terc-butilo (2.11 g, 45%) se obtuvo como una forma amorfa incolora a partir de la segunda fracción eluida. CL/EM (ESI) m/z: 466 (MH+) .
Ejemplo de Referencia 22 Pivalato de { 2- [( 3aR, 4R, 9bR) -1- ({( 1S, 2R) -2- [ (tere-butoxicarbonil ) amino] ciclohexil} carbonil ) -2, 3, 3a, 4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-4-il] -lH-imidazol-1-il}metilo y pivalato de {2- [ (3aS, 4S, 9bS) -1- ( { (1S, 2R) -2- [ (terc-butoxicarbonil ) amino] ciclohexil } carbonil ) -2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-4-il] -lH-imidazol-l-il }metilo A una solución del compuesto (3aR,4R,9bR) (2.42 g, 5.19 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 21 en D F (50 mi) se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 0.27 g, 6.75 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El pivalato de clorometilo (0.98 mi, 6.75 mmol) se agregó gota a gota bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada y se secó (sobre MgS04 anhidro) . Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo obtenido se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (1:1-0:1, v/v) . El compuesto del título (2.51 g, 83%) se obtuvo como una forma amorfa, incolora de la fracción objetivo. CL/EM (ESI) m/z: 580 (MH+) . De la misma manera y utilizando el compuesto (3aS,4S,9bS) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 21, se sintetizó el pivalato de { 2- [ ( 3aS , 4S, 9bS ) -1- ( { ( 1S, 2R) -2-[ (terc-butoxicarbonil ) amino] ciclohexil } carbonil ) -2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-4-il]-lH-imidazol-l-il }metilo . CL/EM (ESI) m/z: 580 (MH+) .
Ejemplo de Referencia 23 Diclorhidrato de ( IR, 2S ) -2- { [ ( 3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexilamina Una mezcla de ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR,4R, 9bR) -4-feni1-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexilcarbamato de tere-butilo (2.71 g, 5.7 mmol), una solución de cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (10 mi) y metanol (30 mi) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se cristalizó de acetato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo (2.29 g, 90%) como un polvo incoloro.
CL/EM (ESI) m/z: 375 (MH+) . De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 23 y utilizando los compuestos sintetizados en el Ejemplo de Referencia 22 y los compuestos de la Tabla 3, se sintetizaron los compuestos de la Tabla 4 y la Tabla 5. 4 No. R 1 fenilo 2 3-tienilo 3 l-pivaloiloximetil-imidazol-2-ilo 4 1-propilo 5 ciclopropilo 6 metoximetilo 7 1, 3-oxazol-4-ilo 8 2-metil-3-furilo 9 1, 3-tiazol-5-ilo 10 etoximetilo 11 l-Cbz-pirrol-2-ilo 12 tetrahidro-2H-piran-4-ilo Tabla 5 No. R 1 fenilo 2 3-tienilo 3 l-pivaloiloximetil-imidazol-2-ilo 4 1-propilo 5 ciclopropilo 6 metoximetilo 7 1 , 3-oxazol-4-ilo 8 2-metil-3-furilo 9 1, 3-tiazol-5-ilo 10 etoximetilo 11 l-Cbz-pirrol-2-ilo 12 tetrahidro-2H-piran-4-ilo Ejemplo de Referencia 24 (3aR*, 4S*, 9bR*) -3a-Metil-4-fenil-2 , 3 , 3a, , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-carboxilato de tere-butilo (forma endo) A una mezcla de benzaldehído (425 mg, 4.0 mmol) , anilina (372 mg, 4.0 mmol) y acetonitrilo (8 mi) se agregaron N-Boc-3-metildihidropirrol (732 g, 4.0 mmol) y Dy(OTf)3 (122 mg, 0.19 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla .se agito a la misma temperatura durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgS04 anhidro) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (30 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (4:1 v/v) para proporcionar el compuesto del título (780 mg, 53%) como una forma amorfa. RMN-1H (CDC13)5: 0.88 (3H, s) , 1.24-1.36 (1H, m) , 1.49-1.59 (9H, m) , 2.39-2.56 (1H, m) , 3.24-3.58 (2H, m) , 3.95-4.02 (1H, m) , 4.31-4.35 (1H, m) , 4.87 (1H, d, J=54.0 Hz) , 6.53 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.76 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.02-7.11 (1H, m) , 7.30-7.40 (4H, m) , 7.40-7.48 (1H, m) , 7.48-7.79 (1H, m) . CL/EM (ESI) m/z: 365 (MH+) .
Ejemplo de Referencia 25 (3aR*, 4R*, 9bR*) -3a-Metil-4- ( 3-tienil ) -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-carboxilato butilo (forma endo) El compuesto del título se sintetizó de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 24 y utilizando el 3-tiofencarbaldehído . RMN-1H (CDC13)5: 0.92 (3H, s) , 1.23-1.38 (1H, m) , 1.53 (9H, d, J=18.3 Hz), 2.36-2.53 (1H, m) , 3.23-3.59 (2H, m) , 3.94-4.05 (1H, m) , 4.47 (1H, d, J=4.4 Hz) , 4.76-4.93 (1H, m) , 6.52 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.76 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.02-7.09 (1H, m) , 7.11-7.19 (1H, m) , 7.21-7.40 (2H, m) , 7.60 (1H, dd, J=72.5, 7.3 Hz) . CL/EM (ESI) m/z: 371 (MH+) .
Ejemplo de Referencia 26 Diclorhidrato de ( 3aS* , 4S* , 9bR* ) -3a-metil-4-fenil- 2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] quinolina El compuesto (730 mg, 2.0 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 24 se disolvió en acetato de etilo (10 mi), se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (10 mi) y la mezcla se agitó durante 12 horas. Los cristales obtenidos se recolectaron por medio de la filtración, se lavaron con acetato de etilo y se secaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (685 mg, aproximadamente 100%) como cristales. CL/EM (ESI) m/z: 265 (MH+) .
Ejemplo de Referencia 27 (3aS*, 4R*, 9bR*) -3a-Metil-4- ( 3-tienil ) -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolina El compuesto (900 mg, 2.43 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 25 se suspendió en ácido trifluoroacético (5 mi) y la suspensión se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con cloroformo. El extracto se secó (sobre MgS04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (800 mg, aproximadamente 100%) como cristales.
CL/EM (ESI) m/z: 271(M+H+) Ejemplo de Referencia 28 ( 2-oxoetil ) carbamato de bencilo Una solución (30 mi) de cloruro de oxalilo (1.72 mi, 20.0 mmol) en diclorometano se agregó gota a gota a una solución (10 mi) de sulfóxido de dimetilo (2.84 mi, 40.0 mmol) en diclorometano a -78°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos. Una solución (45 mi) de (2-hidroxietil ) carbamato de bencilo (1.95 g, 10.0 mmol) en diclorometano se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó adicionalmente durante 15 minutos. Se agregó trietilamina (6.93 mi, 50.0 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La temperatura se elevó a la temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se agregó agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró ' baj o presión reducida. El residuo obtenido se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (7:3-3:2, v/v) para proporcionar el compuesto del título (930 mg, 48%) como un aceite incoloro.
RMN-^ (CDC13)5: 4.14 (2H, d, J=5.1 Hz), 5.13 (2H, s), 5.47 (1H, amplio), 7.31-7.37 (5H, m) , 9.64 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 29 1, 3-Oxazol-4-ilmetanol A una suspensión de hidruro de litio-aluminio (2.69 g, 70.9 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi) se agregó gota a gota una solución de 1, 3-oxazol-4-carboxilato de etilo (5.00 g, 35.4 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y la temperatura se elevó gradualmente a 0°C. Después de la agitación durante 1 hora, se agregó agua (2.7 mi) entonces se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (2.7 mi) y luego agua (8.1 mi) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se secó sobre MgS04 anhidro, el producto precipitado se filtro a través de celite y el producto filtrado se concentró. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo (930 mg, 27%) como un aceite incoloro. RMN-1H (CDC13)6: 3.27 (1H, s amplio), 4.64 (2H, s), 7.64 (1H, s) , 7.90 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 30 1, 3-Oxazol-4-carbaldehído A una solución de 1, 3-oxazol-4-ilmetanol (1.88 g, 1930 mmol) en cloroformo (200 mi) se agregó dióxido de manganeso (33.0 g, 379 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Los materiales insolubles se filtraron y el producto filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (1.00 g, 54%) como un aceite incoloro. RMN-1H (CDC13)5: 7.99 (1H, s), 8.32 (1H, s), 10.0 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 31 (2-Metil-3-furil)metanol A una suspensión de hidruro de litio-aluminio (5.17 g, 136 mmol) en tetrahidrofurano (300 mi) se agregó gota a gota una solución de 2-metil-3-furoato de etilo (10.0 g, 64.9 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 horas, la temperatura se elevó gradualmente a 0°C y la mezcla se agitó adicionalmente durante 1 hora. Se agregó agua y una solución acuosa de hidróxido de sodio al 15% y se agregó gS04 anhidro a la mezcla. La mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (8:2, v/v) para proporcionar el compuesto del título (7.98 g, aproximadamente 100%) como un aceite incoloro. MN-1H (CDC13)5: 2.29 (3H, s), 4.47 (2H, d, J=5.4 Hz), 6.36 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.26 (1H, d, J=1.5 Hz).
Ejemplo de Referencia 32 2-Metil-3-furaldehido A una solución de (2-metil-3-furil) metanol (2.00 g, 17.8 mmol) en cloroformo (200 mi) se agregó dióxido de manganeso (33.0 g, 379 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y adicionalmente a 60°C durante 3 horas. Los materiales insolubles se filtraron y el producto filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (95:5-90:10, v/v) para proporcionar el compuesto del título (235 mg, 12%) como un aceite incoloro. RMN-1H (CDC13)5: 2.59 (3H, s), 6.68 (1H, s) , 7.29 (1H, s), 9.93 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 33 Pivalato de (4-formil-lH-imidazol-l-il) metilo A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 1.0 g, 26 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó gota a gota una solución de lH-imidazol-4-carbaldehído (1.92 g, 20 mmol) en DMF (5 mi) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Además, se agregó gota a gota pivalato de clorometilo (3.92 g, 26 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 6% y salmuera saturada, se secó (sobre MgS04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (100 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (4:1-1:2, v/v) para proporcionar el compuesto del título (4.11 g, 98%) como un aceite de color amarillo pálido. RMN-1H (CDC13)5: 1.18 (9H, s), 5.90 (2H, s), 7.77-7.79 (2H, m) , 9.90 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 4- (Aminocarbonil ) -3-metilbenzoato de metilo Una mezcla de 4-bromo-2-metilbenzamida (1.65 g, 7.75 mmol) , trietilamina (2.17 mi, 15.5 mmol), acetato de paladio (0.0873 g, 0.388 mmol), 1, 1' -bis (difenilfosfino) -ferroceno (0.215 g, 0.388 mmol), metanol (5 mi) y DMF (15 mi) se agitó bajo una atmósfera de monóxido de carbono a 70°C durante 22 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada y se secó (sobre MgS04 anhidro) . Después de la concentración bajo presión reducida, los cristales obtenidos se recristalizaron de acetato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo (1.05 g, 70%) como una aguja de color café pálido. RMN-^ (CDC13)5: 2.53 (3H, s), 3.39 (3H, s), 5.73-5.96 (2H, m) , 7.50 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.85-7.94 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 35 Acido 4- (aminocarbonil) -3-metilbenzoico A una solución del compuesto (0.759 g, 3.39 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 34 en metanol (20 mi) se agregó gota a gota una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (7.9 mi, 7.9 mmol) y la mezcla se agitó a 60°C durante 2.5 horas. Después se enfrio a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se concentró a aproximadamente la mitad del volumen bajo presión reducida. Se agregó agua y la mezcla se lavó con éter dietilico. La capa orgánica se extrajo con agua y se agregó gota a gota ácido clorhídrico 6N (1.5 mi) a las capas acuosas, combinadas a 0°C. El polvo incoloro, precipitado se recolectó por medio de la filtración y se lavó con agua para proporcionar el compuesto del título (0.643 g, 91 %) . RMN—1H (DMSO-d6) d: 2.40 (3H, s), 7.44 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.52 (1H, s amplio), 7.75-7.89 (3H, m) .
Ejemplo de Referencia 36 (2E) -3- (l-Tritil-lH-imidazol-2-il) acrilato de etilo A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 0.811 g, 20.3 mmol) en tetrahidrofurano (60 mi) se agregó gota a gota (dietoxifosforil ) acetato de etilo (4.33 mi, 21.8 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó gota a gota una solución de 2-formil-l-tritilimidazol (5.28 g, ' 15.6 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) y la mezcla se agitó durante 8 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó (sobre gS04 anhidro). Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo obtenido se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (9:1-1:1, v/v) . El compuesto del título (3.28 g, 52%) se obtuvo como un polvo incoloro a partir de la fracción objetivo. RMN-1H (CDC13)5: 1.13 (3H, t, J=7.2 Hz) , 4.00 (2H, d, J=7.2 Hz), 6.51 (1H, d, J=15.3 Hz) , 6.68 (1H, d, J=15.3 Hz), 6.86 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.08-7.16 (7H, m) , 7.28-7.35 (9H, m) .
Ejemplo de Referencia 37 Acido (2E) -3- (l-tritil-lH-imidazol-2-il) acrílico De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 35 y utilizando el compuesto obtenido en Ejemplo de Referencia 36, se sintetizó el compuesto del título. RMN-1H (DMSO-d6) d: 6.28 (1H, d, J=15.0 Hz), 6.55 (1H, d, J=15.0 Hz), 6.82 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.00-7.08 (6H, m) , (1H, d, J=1.2 Hz), 7.33-7.45 (9H, m) , 12.1 (1H, s amplio) Ejemplo de Referencia 38 Acido (2E) -3- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) acrilico De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 36 y el Ejemplo de Referencia 35 y utilizando el 2-formil-1-metilimidazol en lugar del 2-formil-l-tritilimidazol del Ejemplo de Referencia 36, se sintetizó el compuesto del titulo . RMN-1H (DMSO-d6)5: 3.76 (3H, s) , 6.53 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.05 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.46 (1H, d, J=15.3 Hz).
Ejemplo de Referencia 39 (3aR*, R*, 9bR*) -5-Metil-4-fenil-2 , 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-pirrolo [ 3 , 2-c] quinolin-l-carboxilato de bencilo El hidruro de sodio (60% en aceite, 120 mg, 3.0 mmol) se suspendió en D F (12 mi), se agregó ( 3aR* , 4R* , 9bR* ) -4 -fenil-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-carboxilato de bencilo (960 mg, 2.5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la misma se agregó yoduro de metilo (426 mg, 3.0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre Na2S04 anhidro) y el solvente se evaporó. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (30 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (5:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (330 mg, 33%) como una forma amorfa. RMN-1H (CDC13)5: 1.51-1.58 (1H, m) , 1.87-2.16 (1H, m) , 2.39-2.62 (1H, m) , 2.74 (3H, d, J=2.0 Hz), 3.25-3.48 (2H, m) , 4.49 (1H, dd, J=6.2, 3.8 Hz) , 5.15-5.43 (3H, m) , 6.64-6.85 (2H, m) , 7.11-7.23 (1H, m) , 7.24-7.59 (1H, m) . CL/EM (ESI) m/z: 399 ( H+) .
Ejemplo de Referencia 40 (3aR*, R*, 9bR*) -5-Metil-4-fenil-2 , 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrólo [ 3 , 2-c] quinolina El compuesto (300 mg, 0.75 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 39 se disolvió en etanol (10 mi) y la reacción de hidrogenación se llevó a cabo en presencia de paladio al 10% sobre carbón (50% acuoso, 0.15 g) a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se filtró y se lavó con etanol. El producto filtrado y los productos lavados se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite (150 mg, 65%) . Este producto no se purificó adicionalmente y se utilizó para la siguiente reacción. RMN-1H (CDC13)5: 1.59-1.73 (2H, m) , 1.87-2.02 (1H, m) , 2.40- 2.56 (1H, m) , 2.59-2.69 (1H, m) , 2.70-2.86 (4H, m) , 4.24-4.32 (1H, m) , 4.41 (1H, d, J=4.6 Hz), 6.76-6.83 (2H, m) , 7.16-7.39 (7H, m) . CL/EM (ESI) m/z: 265 (MH+) .
Ejemplo de Referencia 41 4- [ (2-{ [terc-Butil (dimetil) silil] oxi }etil) -amino] benzoato de etilo A una solución del { [terc-butil (dimetil) silil] - oxi } acetaldehido (2.00 g, 11.5 mmol) en diclorometano (50 mi) se agregó 4-aminobenzoato de etilo (1.90 g, 11.5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (3.41 g, 16.1 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche. Se agregó una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (4:1-1:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (3.52 g, 95%) como un aceite incoloro. RMN-1H (CDC13)5: 0.00 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.29 (3H, t, J=6.9 Hz), 3.21 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.75 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.24 (2H, q, J=6.9 Hz) , 6.50 (2H, d, J=8.1 Hz) , 7.80 (2H, d, J=8.1 Hz) .
Ejemplo de Referencia 42 4- [ (2-{ [terc-Butil (dimetil) silil] oxi} etil) (metil) amino] benzoato de etilo A una solución del 4- [ (2- { [terc-butil (dimetil ) silil ] oxi } etil ) amino] benzoato de etilo (2.52 g, 7.79 mmol) en diclorometano (32 mi) se agregó una solución acuosa de formaldehído al 37% (2.08 mi, 25.7 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (6.93 g, 32.7 mmol) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante toda la noche. Se agregó una solución acuosa de carbonato ácido de sodio a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (1:0-7:3, v/v) para proporcionar el compuesto del título (2.33 g, 89%) como un aceite incoloro. RMN-1H (CDC13)5: 0.00 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.36 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.05 (3H, s), 3.53 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.78 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.31 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.64 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.88 (2H, d, J=7.2 Hz) .
Ejemplo de Referencia 43 4- [ (2-Hidroxietil) (metil) amino] benzoato de etilo A una solución (30 mi) del 4- [ (2- { [terc-butil (dimetil) silil] oxi }etil) (metil) amino] benzoato de etilo (2.33 g, 6.90 mmol) en tetrahidrofurano se agregó fluoruro de tetrabutil-amonio (solución de tolueno 1.0 , 10.4 mi, 10.4 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante toda la noche. Después de la concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (3:2-1:4, v/v) para proporcionar el compuesto del título (1.11 g, 72%) como un aceite incoloro. RMN-^-H (CDC13 ) 5 : 1.36 (3H, t, J=7.1 Hz) , 3.07 (3H, s), 3.57 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.84 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.31 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.70 (2H, d, J=8.0 Hz) , 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz).
Ejemplo de Referencia 44 Acido 4- [ (2-hidroxietil) (metil) amino] benzoico A una solución (10 mi) del 4-[(2-hidroxietil) (metil ) amino] benzoato de etilo (500 mg, 2.24 mmol) en metanol se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó éter dietílico. Se agregó ácido clorhídrico 1M (10 mi) y la mezcla se extrajo con diclorometano y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (119 mg, 27%) como un sólido de color blanco. RMN-1H (CDC13 ) 5 : 3.07 (3H, s), 3.56 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.78 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.84 (1H, s), 6.70 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.90 (2H, d, J=8.9 Hz) .
Ejemplo de Referencia 45 4- ( 4-Metil-lH-imidazol-l-il ) benzoato de metilo Una mezcla de 4-fluorobenzoato de metilo (1.00 g, 6.49 mmol), 4-metilimidazol (559 mg, 6.81 mmol), carbonato de potasio (941 mg, 6.81 mmol) y DMF (30 mi) se agitó a 110°C durante 24 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS0 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice básico y se eluyó con acetato de etilo-metanol (1:0-1:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (137 mg, 10%) como un aceite incoloro. RMN-1H (CDC13)6: 2.31 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.07 (1H, s), 7.41-7.44 (2H, m) , 7.85 (1H, s), 8.11-8.19 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 46 Acido 4- ( 4-metil-lH-imidazol-l-il ) benzoico A una solución (5 mi) del 4- (4-metil-lH-imidazol-l-il)benzoato de metilo (137 mg, 0.635 mmol) en metanol se agregó hidróxido de sodio 1M (5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó ácido clorhídrico 1M (5 mi) a la mezcla de reacción y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se utilizó para la siguiente reacción sin purificación. RMN-^H (CDC13)6: 2.50 (3H, s), 7.68 (1H, s) , 7.77 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.22 (2H, d, J=8.3 Hz) , 9.77 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 47 4- [ (2-Metoxietil) (metil) amino] benzoato de etilo A una solución del 4- [ (2-hidroxietil) (metil)-' amino] benzoato de etilo (611 mg, 2.74 mmol) en DMF (10 mi) se agregó hidruro de sodio (60% en oil, 143 mg, 3.56 mmol) y yoduro de metilo (0.222 mi, 3.56 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04 anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (1:0-7:3, v/v) para proporcionar el compuesto del título (467 mg, 72%) como un aceite incoloro. R N-1H (CDC13)5: 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.06 (3H, s) , 3.35 (3H, s), 3.56-3.58 (4H, m) , 4.31 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.66 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.90 (2H, d, J=7.2 Hz).
Ejemplo de Referencia 48 Acido 4- [ (2-metoxietil) (metil) amino] benzoico A una solución (10 mi) del 4-[(2-metoxietil) (metil) amino] benzoato de etilo (467 mg, 1.97 mmol) en metanol se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (10 mi) y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se agregó agua y éter dietilico al residuo. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 1 (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (340 mg, 82%) como un sólido de color blanco. Ejemplo de Referencia 49 4- (Bromometil ) -3-metoxibenzoato de metilo Una mezcla del 3-metoxi-4-metilbenzoato de metilo (10.0 g, 55.5 mmol), N-bromosuccinimida (10.7 g, 60.9 mmol) , 2, 2' -azobis (isobutironitrilo) (1.6 mg) y acetato de etilo (200 mi) se calentó bajo reflujo durante toda la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y se agregó hexano al residió. El producto precipitado se filtró y el producto filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (9:1-7:3, v/v) para proporcionar el compuesto del título (12.8 g, 92%) como un aceite incoloro. RMN-^H (CDC13)5: 3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.55 (2H, s), 7.38 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.53 (1H, d, J=1.5 Hz) , 7.60 (1H, dd, J=l.5, 8.1 Hz) .
Ejemplo de Referencia 50 4-Formil-3-metoxibenzoato de metilo A una solución del 4- (bromometil ) -3-metoxibenzoato de metilo (3.00 g, 11.6 mmol) en sulfóxido de dimetilo (16 mi) se agregó carbonato ácido de sodio (1.00 g, 13.6 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04 anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna de gel sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (1:0-7:3, v/v) para proporcionar el compuesto del título (870 mg, 39%) como un aceite incoloro. RMN-1H (CDC13)6: 3.96 (3H, s) , 3.99 (3H, s), 7.67 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.88 (1H, d, J=8.9 Hz) , 10.51 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 51 4-Ciano-3-metoxibenzoato de metilo A una solución (20 mi) del 4-formil-3-metoxibenzoato de metilo (870 mg, 4.48 mmol) en ácido fórmico se agregó clorhidrato de hidroxilamina (405 mg, 5.82 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La temperatura se elevó a 50°C y la mezcla se agitó adicionalmente durante 24 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, la mezcla se neutralizó con una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04 anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (1:0-7:3, v/v) para proporcionar el compuesto del título (780 mg, 91%) como un aceite incoloro. RMN-^H (CDC13)5: 3.96 (3H, s) , 3.99 (3H, s) , 7.62-7.69 (3H, m) .
Ejemplo de Referencia 52 Acido 4-ciano-3-metoxibenzoico A una solución (37 mi) del 4-ciano-3-metoxibenzoato de metilo (700 mg, 3.66 mmol) en metanol se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (37 mi) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en agua y la mezcla se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 1M y se extrajo con diclorometano . El extracto se secó sobre gS04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (690 mg, aproximadamente 100%) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Referencia 53 6-Morfolin-4-ilnicotinato de metilo Una mezcla del ß-cloronicotinato de metilo (1.02 g, 5.93 mmol) , morfolina (0.57 mi, 6.52 mmol) , carbonato de • potasio (1.06 g, 7.71 mmol) y DMF (20 mi) se agitó a 100°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgS04 anhidro) y se concentró bajo presión reducida. El sólido obtenido se recolectó por medio de la filtración y se lavó con éter diisopropilico para proporcionar el compuesto del titulo (0.93 g, 71%) como un polvo incoloro. RMN^H (CDC13)5: 3.64-3.70 (4H, m) , 3.78-3.85 (4H, m) , 3.88 (3H, s), 6.57 (1H, dd, J=9.0, 0.6 Hz) , 8.05 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 8.81 (1H, dd, J=2.4 , 0.6 Hz) .
Ejemplo de Referencia 54 6- ( lH-Pirazol-l-il ) nicotinato de metilo A una suspensión de pirrol (0.356 g, 5.23 mmol) en DMF (20 mi) se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 0.233 g, 5.81 mmol). Después de la agitación durante 5 horas, se agregó 6-cloronicotinato de metilo (1.00 g, 5.81 mmol) y la mezcla se agitó adicionalmente durante 27 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla de extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó (sobre gSC^ anhidro) . Después de la concentración bajo presión reducida, el sólido precipitado se recolectó por medio de la filtración y se lavó con hexano para proporcionar el compuesto del titulo (0.683 g, 64%) como un polvo incoloro . RMN-1H (CDC13)5: 3.97 (3H, s), 6.51 (1H, dd, J=4.2, 2.4 Hz), 7.75-7.81 (1H, m) , 8.05 (1H, dd, J=12.6, 0.9 Hz), 8.40 (1H, dd, J=12.6, 3.3 Hz) , 8.62 (1H, dd, J=4.2, 1.2 Hz), 9.03 (1H, dd, J=3.3, 0.9Hz) .
Ejemplo de Referencia 55 6- ( 2-Metil-lH-imidazol-l-il ) nicotinato de metilo De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 54 y utilizando el 2-metilimidazol , se sintetizó el compuesto del título. RMN-1H (CDC13)5: 2.67 (3H, s) , 3.99 (3H, s), 7.05 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.35-7.43 (2H, m) , 8.40-8.47 (1H, m) , 9.14-9.17 (1H, m) . Los siguientes compuestos del Ejemplo de Referencia 56 -Ejemplo de Referencia 58 fueron hidrolizados temperatura ambiente de la mis manera como en el Ejemplo Referencia 35.
Ejemplo de Referencia 56 Acido 6-morfolin-4-ilnicotínico RMN-1H (DMSO-d6) d: 3.56-3.62 (4H, m) , 3.65-3.71 (4H, m) , 6.86 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.95 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz) , 8.64 (1H, d, J=2.4 Hz) . Ejemplo de Referencia 57 Acido 6- ( lH-pirazol-l-il ) nicotínico RMN-1H (D SO-d6) d?: 6.65 (1H, dd, J=2.7, 1.5 Hz), 7.92 (1H, dd, J=1.5, 0.6 Hz), 8.04 (1H, dd, J=8.7, 0.9 Hz), 8.44 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 8.70 (1H, dd, J=2.7, 0.6 Hz), 8.96 (1H, dd, J=2.1, 0.9 Hz) .
Ejemplo de Referencia 58 Acido 6- ( 2-metil-lH-imidazol-l-il ) nicotinico RMN—1H (CD3OD)5D: 2.05 (3H, s), 6.52 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.01- 7.05 (2H, m) , 7.89 (1H, dd, J=9.6, 3.3 Hz) , 8.48 (1H, dd, J=3.3, 1.2 Hz) .
Ejemplo de Referencia 59 1- [ (Benzoilamino) metil] ciclohexanocarboxilato de etilo Una solución de 1-cianociclohexanocarboxilato de etilo (10.0 g, 55.1 mmol) en etanol (200 mi) se agitó a 40°C durante 12 horas, en presencia de níquel Raney (10 g) , bajo una atmósfera de hidrógeno (4 atm) . El catalizador se filtró y el producto filtrado se concentró bajo presión reducida. El acetato de etilo (300 mi) y una solución acuosa de carbonato de sodio al 10% (150 mi) se agregaron al residuo, se agregó gota a gota cloruro de benzoilo (6.34 mi, 55.1 mi) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre gS04 anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (3:1-1:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (10.2 g, 63%) como un aceite incoloro. RMN^H (CDC13)5: 1.29 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.40-1.70 (8H, m) , 2.04 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.61 (2H, d, J=6.0 Hz) , 4.21 (2H, q, J=7.4 Hz), 6.60 (1H, s amplio), 7.26-7.53 (3H, m) , 7.73-7.78 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 60 Acido 1- [ ( Benzoilamino) metil ] ciclohexanocarboxílico A una solución del 1- [ (benzoilamino) metil ] - ciclohexanocarboxilato de etilo (10.2 g, 35.1 mmol) en etanol (50 mi) se agregó una solución acuosa de hidróxido de potasio al 50% (4 mi) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 6 horas. Se agregó agua (400 mi) y la mezcla de reacción se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó (pH 2) con ácido clorhídrico 5N, el producto precipitado se recolectó por medio de la filtración, se lavó con agua y se secó a 50°C bajo presión reducida. La recristalización de etanol-tolueno proporcionó el compuesto del título (6.83 g, 74%) como cristales incoloros. RMN^H (CDC13)6: 1.05-1.63 (8H, m) , 1.85-2.03 (2H, amplio), 3.38 (2H, d, J=6.2 Hz) , 7.39-7.58 (3H, m) , 7.75-7.88 (2H, m) , 8.30 (1H, s amplio), 12.21 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 61 Acetato de ( 1-hidroxiciclohexil ) etilo A una solución de ciclohexanona (9.52 g, 97.0 mmol), un polvo de zinc (7.6 g, 116.4 mmol) y una pequeña cantidad de yodo en THF (100 mi) se agregó gota a gota bromoacetato de etilo (11.8 mi, 106.7 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 5 horas. Se agregó cuidadosamente ácido sulfúrico al 10% (100 mi) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (17.2 g, 94%) como un aceite incoloro. R N-XH (CDC13)5: 1.27 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.35-1.71 (10H, m) , 2.46 (2H, s), 3.43 (1H, s), 4.17 (2H, q, J=7. Hz).
Ejemplo de Referencia 62 Acido [1- (benzoilamino) ciclohexil] acético A una mezcla del ( 1-hidroxiciclohexil ) acetato de etilo (17.1 g, 92.1 mmol) y benzonitrilo (9.5 mi, 92.1 mmol) se agregó ácido sulfúrico concentrado (50 mi) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregó agua (200 mi) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio y luego con salmuera saturada y se secó sobre MgS04 anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó etanol (50 mi) y una solución acuosa de hidróxido de potasio al 50% (10 mi) al residuo y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 6 horas. Se agregó agua (400 mi) a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó con éter dietilico. La capa acuosa se acidificó (pH 2) con ácido clorhídrico 5N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El sólido obtenido se recristalizó de etanol-tolueno para proporcionar el compuesto del titulo (18.1 g, 75%) como cristales incoloros. RMN-1H (CDC13)5: 1.14-1.62 (8H, m)., 2.25-2.43 (2H, m) , 2.74 (2H, s), 3.32 (1H, s), 7.36-7.57 (3H, m) , 7.73-7.80 (2H, m) , 11.93 (1H, s) . CL/EM (ESI) m/z: 262 (MH+) .
Ejemplo de Referencia 63 ( 4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il ) acetato de etilo A una solución de la tetrahidro-4H-piran-4-ona (5.5 g, 51.6 mmol), un polvo de zinc (4.05 g, 61.9 mmol) y una pequeña cantidad de yodo en tetrahidrofurano (60 mi) se agregó gota a gota bromoacetato de etilo (6.28 mi, 56.7 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después del calentamiento bajo reflujo durante 6 horas, se agregó cuidadosamente ácido sulfúrico al 10% (50 mi) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre MgSC anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (6.73 g, 69%) como un aceite incoloro. R N-1H (CDC13)5: 1.29 (3H, t, J=7.0 Hz) , 1.62-1.68 (4H, m) , 2.48 (2H, s), 3.67-4.00 (5H, m) , 4.19 (2H, q, J=6.8 Hz).
Ejemplo de Referencia 64 Acido [4- (benzoilamino) tetrahidro-2H-piran-4-il ] acético A una mezcla del ( 4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) acetato de etilo (6.73 g, 35.8 mmol) y benzonitrilo (4.05 mi, 39.3 mmol) se agregó ácido sulfúrico concentrado (25 mi) bajo enfriamiento con hielo. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se agregó a agua (100 mi) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio, luego con salmuera saturada y se secó sobre MgS04 anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó etanol (50 mi) y una solución acuosa de hidróxido de potasio al 50% (10 mi) al residuo obtenido y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 6 horas. Se agregó agua (200 mi) a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó con éter dietilico. La capa acuosa se acidificó (pH 2) con ácido clorhídrico 5N, se extrajo con acetato de etilo-tetrahidrofurano (2:1, v/v) . El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El sólido obtenido se recolecto por medio de la filtración y se lavó con éter diisopropilico para proporcionar el compuesto del titulo (1.64 g, 17%) como cristales incoloros. RMN-1H (DMSO-d6)6: 1.59-1.75 (2H, m) , 2.23-2.42 (2H, m) , 2,80 (2H, s), 3.50-3.67 (4H, m) , 7.38-7.54 (3H, m) , 7.76-7.87 (3H, m) . CL/EM (ESI) m/z: 264 (MH+) .
Ejemplo de Referencia 65 Acido ( 1S, 2S) -2- (benzoilamino) ciclohexanocarboxílico Una mezcla del ácido ( IR, 2S ) -2- (benzoilamino ) -ciclohexanocarboxílico (2.47 g, 10 mmol), clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (2.30 g, 12 mmol), acetonitrilo (25 mi) y tetrahidrofurano (25 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se agregó metanol (25 mi) y la mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se agregó ácido clorhídrico diluido y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio, luego con salmuera saturada y se secó (sobre gSC anhidro) . El solvente se evaporó bajo presión reducida. Una solución de metóxido de sodio al 28% en metanol (1.93 g, 10 mmol) y metanol (30 mi) se agregaron al residuo y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 5 horas. Se agregó ácido clorhídrico 1N (11 mi) bajo enfriamiento con hielo y el metanol se evaporó bajo presión reducida. Una solución acuosa de carbonato ácido de sodio se agregó al residuo obtenido y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se seco (sobre gSC anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido obtenido se recolectó por medio de la filtración y se lavó con éter diisopropílico para proporcionar el (1S, 2S) -2- (benzoilamino) ciclohexanocarboxilato de metilo (1.33 g, 51%) como un polvo incoloro. RMN-1H (CDC13)5: 1.15-1.85 (6H, m) , 1.94-2.05 (1H, m) , 2.15-2.27 (1H, m) , 2.42 (1H, dt, J=3.4 , 11.3 Hz), 3.65 (3H, s) , 4.10-4.24 (1H, m) , 6.06 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.38-7.52 (3H, m) , 7.69-7.75 (2H, m) . A la solución del compuesto (1.23 g, 4.69 mmol) obtenido anteriormente se agregó metanol (30 mi) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (10 mi) y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se agregó ácido clorhídrico 1N (11 mi) bajo enfriamiento con hielo. El sólido precipitado se recolectó por medio de la filtración y se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (1.14 g, 98%) como un polvo incoloro. RMN-1H (CDC13)5: 1.16-1.90 (6H, m) , 1.97-2.08 (1H, m) , 2.13-2.24 (1H, m) , 2.38 (1H, dt, J=11.3, 3.5 Hz) , 4.18 (1H, dt, J=11.0, 4.1 Hz), 7.38-7.52 (3H, m) , 7.71-7.77 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 66 (4aR*, 5R*, 10bR*) -5-Fenil-3, 4, 4a, 5, 6, 10b-hexahidrobenzo [h] 1, 6-naftiridin-1 (2H) -carboxilato de tere-butilo y (4aS*, 5R*, 10bS*) -5-fenil-3, 4, 4a, 5, 6, 10b-hexahidrobenzo [h] -1, 6-naftiridin-1 (2H) -carboxilato de tere-butilo El benzaldehido (531 mg, 5 mmol) se disolvió en acetonitrilo (15 mi), se agregó anilina (466 mg, 5 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. El 3, 4-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de tere-butilo (917 mg, 5 mmol) y el Dy(OTf)3 (153 mg, 0.25 mmol) se agregaron a 0°C y la mezcla se agitó adicionalmente durante 1.5 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 6% y salmuera saturada y se secó (sobre MgS04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (100 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (19:1-6:1, v/v) . El compuesto del título (4aR*, 5R*, 10bR*) (109 mg, 6%) se obtuvo como una forma amorfa, incolora a partir de la primera fracción eluida. RMN^H (CDC13)5: 1.20-1.70 (13H, m) , 1.98-2.12' (1H, m) , 2.45-2.60 (1H, m) , 3.80-4.12 (2H, m) , 4.80 (1H, s amplio), 5.63-5.85 (1H, m) , 6.57-6.63 (1H, m) , 6.73 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.93-7.18 (2H, m) , 7.27-7.48 (5H, m) . CL/EM (ESI) m/z: 365 (MH+) . El compuesto del título ( 4aS* , 5R* , lObS* ) (1.26 g, 69%) se obtuvo como una forma amorfa incolora a partir de la segunda fracción eluida. CL/EM (ESI) m/z: 365 (MH+) .
Ejemplo de Referencia 67 ( (IR, 2S) -2-{ [ (4aR*, 5R*, 10bR*) -5-Fenil-3, 4, 4a, 5, 6, 10b-hexahidrobenzo [h] -1, 6-naftiridin-1 (2H) -il] carbonil } -ciclohexil ) carbamato de terc-butilo El TFA (1 mi) se agregó a ( 4aR* , 5R* , lObR* ) -5-fenil-3 , 4 , 4a , 5 , 6, 10b-hexahidrobenzo [h]-l, 6-naftiridin-l (2H) -carboxilato de tere-butilo (195 mg, 0.54 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 minutos . Se agregó agua helada a la mezcla de reacción, se basificó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 8N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgS04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (3 mi) , se agregó el ácido (1S, 2R) -2- [ (terc-butoxicarbonil) amino] ciclohexanocarboxilico (131 mg, 0.54 mmol) y trietilamina (109 mg, 1.1 mmol), se agregó DEPC (88 mg, 0.54 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 6% y salmuera saturada, se secó (sobre MgS04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (30 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (9:1-4:1, v/v) para proporcionar el compuesto del titulo (69 mg, 26%) como una forma amorga, incolora. CL/EM (ESI) m/z: 490 (MH+) .
Ejemplo de Referencia 68 Acido {l-[ (anilinocarbonil ) amino] ciclohexil } acético A una solución del ácido ( 1-aminociclohexil ) acético (0.232 mg, 1.48 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (9 mi) y agua (3 mi) se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio al 30% a pH 9. Se agregó gota a gota fenilisocianato (0.24 mi, 2.22 mmol) a 35°C y se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio al 30% para ajustar la solución a pH 9. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 1.5 horas y se concentró bajo presión reducida. Se agregó ácido clorhídrico 5N para acidificar la solución (pH 3) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó (sobre MgS04 anhidro) . Después de la concentración bajo presión reducida, el sólido precipitado se recolectó por medio de la filtración y se lavó con éter diisopropílico para proporcionar el compuesto del título (0.228 g) como un polvo incoloro con contaminación. RMN-1H (DMSO-d6)6: 1.12-1.30 (2H, m) , 1-35-1.60 (6H, m) , 2.04-2.17 (2H, m) , 3.32 (2H, s), 6.80-6.90 (1H, m) , 7.16 (2H, m) , 7.29- .40 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 69 (2R) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4-Fenil-2 , 3 , 3a , , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c] quinolin-l-il] carbonil }piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (baja polaridad) y (2R) -2-{ [ (3aS, 4S, 9bS ) -4-fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil }piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (alta polaridad) De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 19 y utilizando la N-Boc-D-homoprolina en lugar del ácido ( 1S, 2R) -2- [ (terc-butoxicarbonil) amino] ciclohexanocarboxilico, se sintetizó el compuesto del titulo. forma ( 3aR, 4R, 9bR) : RMN-1H (CDC13)6: 1.44 (9H, s), 1.54-1.89 (7H, m) , 2.25-2.64 (2H, m) , 3.44-3.78 (3H, m) , 3.84-4.02 (2H, m) , 4.66-4.82 (2H, m) , 5.76-5.87 (1H, m) , 6.58 (1H, d, J=8.1, 1.2 Hz), 6.69-6.77 (1H, m) , 7.02-7.10 (1H, m) , 7.27-7.53 (6H, m) . forma (3aS, 4S, 9bS) : RM -^ (CDC13)6: 1.26-1.51 (9H, m) , 1.54-2.10 (7H, m) , 2.18-2.38 (1H, m) , 2.42-2.56 (1H, m) , 3.20-3.46 (2H, m) , 3.49-3.60 (1H, m) , 3.77-4.09 (2H, m) , 4.60-4.94 (2H, m) , 5.74-5.85 (1H, m) , 6.57 (1H, dd, J=8.1, 1.2 Hz), 6.67-6.76 (1H, m) , 7.00-7.09 (1H, m) , 7.28-7.60 (6H, m) .
Ejemplo de Referencia 70 Diclorhidrato de (3aS, 4S, 9bS) -4-fenil-1- [ (2R) -piperidin-2-ilcarbonil] -2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] -quinolina De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 23 y utilizando el (2R) -2-{ [ (3aS, 4S, 9bS) -4-fenil-2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il ] carbonil } piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (alta polaridad), se sintetizó el compuesto del titulo. R N^H (CD3OD)5: 1.60-2.00 (9H, m) , 2.18-2.35 (2H, m) , 2.67-2.79 (1H, m) , 3.02-3.14 (1H, m) , 3.34-3.44 (1H, m) , 3.47-3.73 (2H, m) , 4.03-4.12 (1H, m) , 5.69 (1H, d, J=7.2 Hz), 6.82-6.90 (2H, m) , 7.10-7.18 (1H, m) , 7.31-7.46 (3H, m) , 7.50-7.57 (2H, m) , 7.60-7.67 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 71 4-Fenil-2, 3-dihidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-carboxilato de terc-butilo Una mezcla del ( 3aR* , 4S* , 9bR* ) -4-fenil- 2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-carboxilato de terc-butilo (20.5 g, 58.6 mmol), dióxido de manganeso (50.9 g, 586 mmol) y tolueno (400 mi) se agitó a 120°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, los materiales insolubles se filtraron a través de celite y el residuo se lavó con acetato de etilo. El producto filtrado y los productos lavados se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo obtenido se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice básico y se eluyó con hexano-acetato de etilo (10:1-8:1, v/v) . La fracción objetivo, concentrada se recristalizó de hexano-acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (11.7 g, 58%) como cristales incoloros en forma de aguja . RMN-^ (CDC13)5: 1.57 (9H, s) , 3.31 (2H, t, J=8.1 Hz) , 4.28 (2H, t, J=8.1 Hz), 7.40-7.54 (4H, m) , 7.61-7.68 (1H, m) , 7.78-7.84 (2H, m) , 8.10-8.17 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 72 4-Fenil-2,3-dihidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolina A una solución del compuesto (11.7 g, 33.8 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 71 en metanol (100 mi) se agregó gota a gota una solución de cloruro de hidrogeno 4N en acetato de etilo (100 mi) y la mezcla se agitó a 60°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el polvo obtenido se recolectó por medio de la filtración y se lavó con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo como clorhidrato (9.14 g, 96%). Se agregó agua (2 mi) al clorhidrato mencionado anteriormente (0.206 mg, 0.728 mmol) y entonces la mezcla se basificó (pH=ll) por medio de la adición gota a gota de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con diclorometano y el extracto combinado se secó (sobre gS04 anhidro) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (0.185 g, aproximadamente 100%) como cristales incoloros. RMN-^H (CDC13)6: 3.39 (2H, t, J=9.0 Hz) , 3.84 (2H, t, J=9.0 Hz), 4.80 (1H, s amplio), 7.32-7.54 (4H, m) , 7.56-7.65 (2H, m) , 7.80-7.89 (2H, m) , 8.01-8.10 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 73 Diclorhidrato de (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-l- [ (2R) -piperidin-2-ilcarbonil] -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] -quinolina De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 23 y utilizando el ( 2R) -2- { [ ( 3aR, R, 9bR) -4-fenil- 2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil } piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (baja polaridad), se sintetizó el compuesto del titulo. RMN-1H (CD3OD)5: 1.61-2.00 (8H, m) , 2.10-2.18 (1H, m) , 2.20-2.37 (1H, m) , 2.58-2.69 (1H, m) , 3.02-3.13 (1H, m) , 3.21-3.68 (4H, m) , 4.08-4.16 (1H, m) , 5.79 (1H, d, J=7.5 Hz) , 6.71-6.82 (2H, m) , 7.05-7.16 (1H, m) , 7.30-7.45 (4H, m) , 7.49-7.56 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 74 ( 4- { [ ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2 , 3 , 3a , 4 , 5 , hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) amino] carbonil }bencil) carbamato de terc-butilo De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 19 y utilizando el ácido 4-{[(terc-butoxicarbonil) amino]metil Jbenzoico y el diclorhidrato de (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } -ciclohexanoamina, se sintetizó el compuesto del titulo. CL/EM (ESI) m/z: 577 (MH+) .
Ejemplo 1 N- ( (1R,2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -4-Fenil-2, 3, 3a, 4, 5, 9b hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida A una mezcla de ( 3aR* , 4S* , 9bS* ) -4-fenil-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolina (620 mg, 2.47 mmol) , ácido ( 1S, 2R) -2- (benzoilamino) ciclohexano-carboxilico (671 mg, 2.7 mmol) , trietilamina (0.72 ml, 5.2 mmol) , acetonitrilo (17 ml) y tetrahidrofurano (17 ml) se agregó gota a gota DEPC (440 mg, 2.7 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla se dejó regresar a la temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. Una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (sobre Na2S04 anhidro) y el solvente se evaporó. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (30 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (9:1-7:3, v/v) para proporcionar el compuesto del título (735 mg, 62%) como una forma amorfa. CL/EM (ESI) m/z: 480 (MH+) . Los siguientes compuestos del Ejemplo 2 -Ejemplo 49 se sintetizaron utilizando los compuestos del Ejemplo de Referencia 7 -Ejemplo de Referencia 9 y la Tabla 2 de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Ejemplo 2 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -8-Fluoro-4-fenil-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 498 (MH+) . Ejemplo 3 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR* ) -8-Cloro-4-fenil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil }ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 514 (MH+) . Ejemplo 4 N- ( (1 ,2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -8-Metil-4-fenil-2 , 3, 3a, 4, 5, 9b hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 494 (MH+) .
Ejemplo 5 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -8-Metoxi-4-fenil- 2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 510 (MH+) . Ejemplo 6 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -7-Fluoro-4-fenil- 2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 498 (MH+) . Ejemplo 7 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR* ) -7-Cloro-4-fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 514 (MH+) . Ejemplo 8 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -6-Fluoro-4-fenil- 2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 498 (MH+) . Ejemplo 9 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR* ) -4- ( -Fluorofenil ) - 2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il]-carbonil } ciclohexil ) benzamida 0 Ejemplo 10 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -8-Fluoro-4- (4-fluorofenil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] -carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 516 (MH+) . Ejemplo 11 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -4- (2-Clorofenil) -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-il ] carbonil } ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 514 (MH+) . Ejemplo 12 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -4- ( 4-Cianofenil ) -2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 505 (MH+) . Ejemplo 13 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -4- ( 3-Clorofenil) - 2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l- il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 514 (MH+) . Ejemplo 14 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -4- (2-Clorofenil) - 2, 3, 3a, 4, 5, b-hexahidro-lH-pirrolo[3, 2-c] quinolin- il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 514 (MH+) .
Ejemplo 15 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -4- (2-Furil) -2, 3, 3a, 4, 5, hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 470 (MH+) . Ejemplo 16 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -4- (3-Furil) -2, 3, 3a, hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 486 (MH+) . Ejemplo 17 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -4- (2-Tienil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil}-ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 486 (MH+) . Ejemplo 18 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aS*, 4S*, 9bS*) -4- (3-Tienil) -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 486 (MH+) . Ejemplo 19 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -4-Piridin-2-il-2 , 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 481 (MH+) . Ejemplo 20 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -4-Piridin-3-il-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } -ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 481 (MH+) . Ejemplo 21 • 2- ( (3aR*, 4R*, 9bR*) -l-{ [ (1S, 2R) -2- ( Benzoilamino ) ciclohexil ] - carbonil }-2,3,3a,4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin- 4-il ) -lH-pirrol-l-carboxilato de bencilo CL/EM (ESI) m/z: 603 (MH+) . Ejemplo 22 3- ( (3aR*, 4R*, 9bR*) -l-{ [ (1S, 2R) -2- (Benzoilamino) ciclohexil] - carbonil }-2,3,3a,4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin 4-il ) -lH-pirrol-l-carboxilato de terc-butilo CL/EM (ESI) m/z: 569 (MH+) . Ejemplo 23 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -4- ( l-Metil-lH-pirrol-2-il ) - 2 , 3 , 3a, , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l- il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 483- (MH+) . Ejemplo 24 Pivalato de [2- ( ( 3aR* , 4R* , 9bR* ) -1- { [ ( 1S , 2R) -2- (benzoilamino) ciclohexil ] carbonil }-2,3,3a,4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2- c]quinolin-4-il) -lH-imidazol-l-il ] metilo CL/EM (ESI) m/z: 584 (MH+) . Ejemplo 25 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, R*, 9b *) -4- (1, 3-Tiazol-2- 2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] quino1 il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 487 (MH+) . Ejemplo 26 N-{ (IR, 2S) -2- [ ( (3aR*, 4R*, 9bR* ) -4 -Etil-2 , 3 , 3a , , 5 , 9b- hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ) carbonil] - ciclohexil }benzamida CL/EM (ESI) m/z: 432 (MH+) . Ejemplo 27 N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR*, 4S*, 9bR* ) -4-Propil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b- hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } - ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 446 (MH+) .
Ejemplo 28 N- ( (IR, 2S) -2- [ (3aR*, 4S*, 9bR* ) -4-Isopropil-2 , 3 , 3a , 4 , 5, hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil) -ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 446 (MH+) . Ejemplo 29 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4S*, 9bR*) -4-Ciclopropil-2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 444 (MH+) . Ejemplo 30 N-{ (IR, 2S) -2- [ ( (3aR*, 4S*, 9bR* ) -4-terc-Butil-2 , 3 , 3a hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il) carbonil] ciclohexil } benzamida CL/E (ESI) m/z: 460 (MH+) . Ejemplo 31 N-{ (IR, 2S) -2- [ ( (3aR*, 4S*, 9bR*) -4-Butil-2 , 3, 3a, 4 , 5, 9b- hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ) carbonil] - ciclohexil } benzamida CL/EM (ESI) m/z: 460 (MH+) . Ejemplo 32 N- [ (IR, 2S) -2- ( { (3aR*, 4S*, 9bR*) -4- [ (Benciloxi) metil] 2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1 il } carbonil ) ciclohexil] benzamida CL/EM (ESI) m/z: 524 (MH+) . Ejemplo 33 [ ( (3aR*, 4R*, 9bR*) -1- { [ ( 1S , 2R) -2- (Benzoilamino) ciclohexil] - carbonil }-2,3,3a,4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin 4-il ) metil ] metilcarbamato de terc-butilo CL/EM (ESI) m/z: 547 (MH+) . Ejemplo 34 N- [ (IR, 2S) -2- ( { (3aR*, 4R*, 9bR* ) -4- [1- ( 4 -Metoxibencil ) -1H-imidazol-2-il ] -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c] quinolin-l-il } carbonil) ciclohexil ] benzamida CL/EM (ESI) m/z: 560 (MH+) . Ejemplo 35 N- [ (IR, 2S) -2- ( { (3aR*, 4R*, 9bR* ) -4- [ 1- ( 4 -Metoxibencil ) pirazol-5-il]-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2 c] quinolin-l-il} carbonil ) ciclohexil ] benzamida CL/EM (ESI) m/z: 590 (MH Ejemplo 36 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -4- ( l-Tritil-lH-pirazol-5-il ) -2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 712 (MH+) . Ejemplo 37 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -4- ( 1-Tritil-lH-l , 2 , 4-triazol 5-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 713 (MH+) Ejemplo 38 N-{ (IR, 2S) -2- [ (3aR*, 9bR*) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-Hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c] quinolin-1-ilcarbonil ] ciclohexil } benzamida CL/EM (ESI) m/z: 404 (MH+) . Ejemplo 39 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR* ) -4- ( 4-Metilfenil ) - 2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 494 (MH+) . Ejemplo 40 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -4- ( 1-Naftil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 530 (MH+) CL/EM (ESI) m/z: 488 (MH+) . Ejemplo 44 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR* ) -7-Metil-4-fenil-2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 494 (MH+) . Ejemplo 45 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR* ) -7-Ciano-4-fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 505. (MH+).
Ejemplo 46 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -6-Cloro-4-fenil-2 , 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 514 (MH+) . Ejemplo 47 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, R*, 9bR* ) -6-Metil-4-fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 494 (MH+) . Ejemplo 48 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR* ) -7-Metoxi-4-fenil- 2 , 3 , 3a, 4 , 5 , b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] -carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 510 (??+) . Ejemplo 49 [4- ( (3aR*, 4R*, 9bR*) -l-{ [ (1S, 2R) -2- (Benzoilamino) -ciclohexil ] carbonil }-2,3,3a,4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c] quinolin-4-il ) -lH-imidazol-l-il ] pivalato CL/EM (ESI) m/z: 584 (MH+) . Ejemplo 50 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -4- (Hidroximetil ) -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il]-carbonil } ciclohexil ) benzamida El compuesto (850 mg, 1.62 mmol) sintetizado en el Ejemplo 32 se disolvió en etanol (25 mi) y la reacción de hidrogenación se llevó a cabo en presencia de paladio al 10% sobre carbón (50% acuoso, 500 mg) a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con etanol. El producto filtrado y los productos lavados se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (10 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (4:1-1:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (130 mg, 19%) como una forma amorfa. CL/EM (ESI) m/z: 434 (MH+) .
Ejemplo 51 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR* ) -4- (Metoximetil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida El hidruro de sodio (60% en aceite, 14 mg, 0.1 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano (1 mi), el compuesto (35 mg, 0.08 mmol) sintetizado en el Ejemplo 50 se agregó bajo enfriamiento con hielo y la suspensión se agitó durante 1 hora. Se agregó a la misma yoduro de metilo (14 mg, 0.1 mmol) y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. Una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (sobre Na2S04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (10 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (4:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 84%) como una forma amorfa. CL/EM (ESI) m/z: 448 (MH+) .
Ejemplo 52 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR* ) -4- ( lH-Pirrol-3-il ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il]-carbonil } ciclohexil ) benzamida El compuesto (537 mg, 0.94 mmol) sintetizado en el Ejemplo 22 se disolvió en diclorometano (3 mi), se agregó TFA (1 mi) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua helada a la mezcla de reacción, se basificó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 8N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgS04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (30 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (4:1-1:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (71 mg, 16%) como una forma amorfa, incolora. CL/EM (ESI) m/z: 469 (MH+) .
Ejemplo 53 Diclorhidrato de N-[ (lR,2S)-2-({ (3aR*,4R*,9bR*)-4- [ (metilamino) metil] -2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il } carbonil) ciclohexil] benzamida El compuesto (130 mg, 0.238 mmol) sintetizado en el Ejemplo 33 se disolvió en acetato de etilo (5 mi), se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (5 mi) y la mezcla se agitó durante 3 horas. Los cristales precipitados se recolectaron por medio de la filtración, se lavaron con acetato de etilo y se secaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (110 mg, 89%) .
CL/EM (ESI) m/z: 447 (??+) Ejemplo 54 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR* ) -4- ( lH-Imidazol-2-i 2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida El compuesto (200 mg, 0.34 mmol) sintetizado en el Ejemplo 24 se disolvió en metanol (4 mi) y se agregó una solución acuosa de amoniaco al 28% (6 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se sometió a la destilación azeotrópica con etanol. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice básico (30 g) y se eluyó con acetato de etilo-metanol (1:0-11:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (152 mg, 95%) como un polvo incoloro. CL/EM (ESI) m/z: 470 (MH+) .
Ejemplo 55 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR* ) -A- ( lH-Imidazol-4-i 2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida De la misma manera como en el Ejemplo 54 y utilizando el compuesto sintetizado en el Ejemplo 49, se sintetizó el compuesto del titulo. CL/EM (ESI) m/z: 470 (MH+) .
Ejemplo 56 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR* ) -4- ( lH-Pirazol-5-il ) -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida El compuesto (126 mg, 0.18 mmol) sintetizado en el Ejemplo 36 se disolvió en diclorometano (3 mi), se agregó monohidrato de ácido p-toluensulfónico (37 mg, 0.23 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 6% y salmuera saturada, se secó (sobre MgS04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice básico (30 g) y se eluyó con acetato de etilo-metanol (1:0-19:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (65 mg, 79%) como un polvo incoloro. CL/EM (ESI) m/z: 470 (MH+) .
Ejemplo 57 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR* ) -4- ( 1H-1 , 2 , 4-Triazol-5-il ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida De la misma manera como en el Ejemplo 56 utilizando el compuesto del Ejemplo 37, se sintetizó compuesto del título. CL/EM (ESI) m/z: 471 (MH+) .
Ejemplo 58 N-{ (IR, 2S) -2- [ ( (3aR, R, 9bR) -4-Fenil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3, 2-c] quinolin-l-il) carbonil] ciclohexil }benzamida N-{ (IR, 2S) -2- [ ( (3aS, 4S, 9bS ) -4-fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-??-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il) carbonil] ciclohexil }benzamida El compuesto (1.38 g, 2.88 mraol) sintetizado en el Ejemplo 1 se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (3:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (3aR,4R,9bR) (486 mg, 35%) como una forma amorfa a partir de la primera fracción eluida CL/EM (ESI) m/z: 480 (MH+) . El compuesto del título (3aS,4S,9bS) (678 mg, 49%) se obtuvo como una forma amorfa a partir de la segunda fracción eluida. CL/EM (ESI) m/z: 480 (MH+) .
Los siguientes compuestos del Ejemplo 59 -Ejemplo 63 se separaron por medio de la cromatografía en columna de la misma manera como en el Ejemplo 58.
Ejemplo 59 N- ( (IR, 2S) -2- [ (3aR, 4S, 9bR) - ( 4-Ciclopropil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il) carbonil] -ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 444 (MH+) .
Ejemplo 60 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( 3-Tienil) -2 , 3, 3a, 4 , 5, hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 486 (MH+) . y N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aS, S, 9bS) -4- (3-tienil) -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 486 (MH+) . Ejemplo 61 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -8-Fluoro-4-fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) benzamida CL/E (ESI) m/z: 499 (MH+) . y N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aS, 4S, 9bS) -8-fluoro-4-fenil-2 , 3, 3a, 4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 499 (MH+) . Ejemplo 62 N-{ (IR, 2S) -2- [ (3aR, 4S, 9bR) - ( 4 -Propil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c] quinolin-l-il) carbonil ] -ciclohexil } benzamida CL/EM (ESI) m/z: 446 (MH+) . y N-{ (IR, 2S) -2- [ (3aS, 4S, 9bS) - ( 4-propil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il) carbonil ] -ciclohexil } benzamida CL/EM (ESI) m/z: 446 (MH+) . Ejemplo 63 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (3-Furil) -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 486 (MH+) . y N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aS, 4S, 9bS) -4- ( 3-furil ) -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } -ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 486 (MH+) . Ejemplo 64 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (lH-Pirrol-2-il) -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida y N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aS, 4S, 9bS ) -4- ( lH-pirrol-2-il ) -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida El 2- ( (3aR*, 4R*, 9bR*) -l-{[(lS,2R)-2- (benzoilamino) -ciclohexil ] carbonil }-2,3,3a,4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c] quinolin-4-il ) -lH-pirrol-l-carboxilato de bencilo (407 mg, 0.67 mmol) se disolvió en metanol (3 mi), se agregó paladio al 10% sobre carbón (50% acuoso, 240 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La solución de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (30 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (9:1-4:1, v/v) . El compuesto del título (3aR,4R,9bR) (64 mg, 20%) se obtuvo como una forma amorfa, incolora a partir de la primera fracción eluida . CL/EM (ESI) m/z: 469 (MH+) . El compuesto del título (3aS,4S,9bS) (78 mg, 25%) se obtuvo como una forma amorfa, incolora a partir de la segunda fracción eluida. CL/EM (ESI) m/z: 469 (MH+) .
Ejemplo 65 N- [ (IR, 2S) -2- ( { (3aR, 4R, 9bR) -4- [4- (Metiltio) fenil] - 2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l- il } carbóni1 ) ciclohexil ] benzamida, N- [ (IR, 2S) -2- ( { (3aS, 4S, 9bS) -4- [4- (metiltio) fenil] 2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin il } carbóni1 ) ciclohexil ] benzamida A una suspensión de la (3aS, 4R, 9bR) -4- [4- (metiltio) fenil] -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2- c]quinolina (1.10 g, 3.0 mmol) y el ácido (lS,2R)-2- (benzoilamino) ciclohexanocarboxilico (0.74 g, 3.0 mmol) en DMF (20 mi) se agregó bajo enfriamiento con hielo trietilamina (0.91 g, 9.0 mmol) y luego una solución de DEPC (0.49 g, 3.0 mmol) en DMF (5 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y la mezcla se extrajo con éter dietilico. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (2:1-1:1, v/v) para proporcionar la N-[ (lR,2S)-2-({ (3aR,4R, 9bR) -4- [4- (metiltio) fenil] -2, 3, 3a, 4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c] quinolin-l-il } carbonil ) ciclohexil ] benzamida (0.45 g, 29%) a partir de la primera fracción eluida. CL/E (ESI) m/z: 526 (MH+) . La N- [ (IR, 2S) -2- ( { (3aS, 4S, 9bS) -4- [4- (metiltio) -fenil] -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il } carbonil ) ciclohexil ] benzamida (0.42 g, 27%) se obtuvo a partir de la segunda fracción eluida. CL/EM (ESI) m/z: 526 (MH+) . Los siguientes compuestos del Ejemplo 66 -Ejemplo 68 se sintetizaron utilizando los compuestos de la Tabla 2 de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 65. Ejemplo 66 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4S, 9bR) -4-Isobutil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [ 3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 460, (MH+) . y N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aS, 4R, 9bS) -4 -isobutil-2 , 3, 3a, , 5, hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) enzamida Después de la purificación en columna de gel de sílice, la cristalización de acetato de etilo-éter isopropílico proporcionó cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 173.3-173.4 °C . CL/E (ESI) m/z: 460 (MH+) .
Ejemplo 67 4- ( (3aR, 4S, 9bR) [ (1S, 2R) -2- (benzoilamino) ciclohexil] -carbonil }-2,3,3a,4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin 4-il) piperidin-l-carboxilato de bencilo CL/EM (ESI) m/z: 621 (MH+) . Ejemplo 68 2- ( (3aR, S, 9bR) -1- { [ ( 1S, 2R) -2- (Benzoilamino) ciclohexil] -carbonil }-2,3,3a,4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin 4-il ) etilcarbato de bencilo CL/EM (ESI) m/z: 581 (MH+) Ejemplo 69 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4S, 9bR) -4-Piperidin-4-il-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } -ciclohexil ) benzamida Una suspensión del compuesto (0.41 g, 0.66 mmol) sintetizado en el Ejemplo 67 y paladio al 10% sobre carbón (50% acuoso, 0.04 g) en metanol (50 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 48 horas. El catalizador se filtró y se lavó con metanol y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice básico (30 g) y se eluyó con acetato de etilo-metanol (3:1, v/v) . La recristalización de metanol-éter proporcionó el compuesto del título (0.16 g, 50%) como cristales de color blanco . CL/E (ESI) m/z: 487 (MH+) .
Ejemplo 70 4- ( (3aR, 4S, 9bR) -l-{[(lS,2R)-2- (Benzoilamino) ciclohexil] -carbonil }-2,3,3a,4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin 4 -il ) -N-etilpiperidin-l-carboxamida Una mezcla del compuesto (0.20 g, 0.41 mmol) sintetizado en el Ejemplo 69, trietilamina (0.17 g, 1.64 mmol) , isocianato de etilo (0.058 g, 0.82 mmol) y tetrahidrofurano (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre Na2S04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de hexano-acetato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo (0.20 g, 87%) como cristales de color blanco . CL/EM (ESI) m/z: 558 (MH+) .
Ejemplo 71 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4S, 9bR) -4- ( 2-Aminoetil ) -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbóni1 } -ciclohexil ) benzamida De la misma manera como en el Ejemplo 69 y utilizando el compuesto sintetizado en el Ejemplo 68, se sintetizó el compuesto del titulo. CL/EM (ESI) m/z: 447 (MH+) .
Ejemplo 72 ( (3aR, R, 9bR) -l-{ [1S, 2R] -2- (Benzoilamino) ciclohexil}-carbonil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-4-il ] metilcarbamato de bencilo A una solución (14 mi) del ( 3aR* , 4R* , 9bR* ) -4- ({ [benciloxi] carbonil } amino ) metil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-??-pirrolo [ 3 , 2-c] quinolin-l-carboxilato de tere-butilo (1.29 g, 2.93 mmol) en metanol se agregó gota a gota una solución de cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (1.94 mi, 7.77 mmol) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (15 mi), se agregó trietilamina (0.868 mi, 6.21 mmol), ácido (1S, 3R) -2- (benzoilamino) ciclohexano-carboxilico (563 mg, 2.28 mmol) y DEPC (0.310 mi, 2.07 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y el solvente se concentró bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (9:1-1:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (69.6 mg, 6%) como una forma amorfa a partir de la primera fracción eluida. El ( ( 3aR* , 4R* , 9bR* ) -1-{ [1S, 2R] -2- (benzoilamino) ciclohexil } -carbonil ) -2, 3, 3a, ,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-4-il]metilcarbamato de bencilo (480 mg, 41%) se obtuvo a partir de la segunda fracción eluida. CL/EM (ESI) m/z: 567 (MH+) .
Ejemplo 73 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -4- (Aminometil ) -2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida Una solución del ( ( 3aR* , 4R* , 9bR* ) -1- { [ 1S , 2R] -2- (benzoilamino) ciclohexil } carbonil ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro- ??-pirrolo [ 3 , 2-c] quinolin-4-il ] metilcarbamato de bencilo(480 mg, 0.847 mmol) obtenido en el Ejemplo 72 en metanol (8 mi) se agitó en presencia de paladio al 10% sobre carbón (50% acuoso, 100 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 días. El catalizador se filtró y el producto filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (1:0-1:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (283 mg, 77%) como una forma amorfa. CL/EM (ESI) m/z: 433 (MH+) .
Ejemplo 74 N- [ (IR, 2S) -2- ( { (3aR*, 4R*, 9bR* ) -4- [ (Acetilamino) metil] -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il}carbonil) ciclohexil ] benzamida A una solución del compuesto (163 mg , 0.377 mmol) sintetizado en el Ejemplo 73 en tetrahidrofurano (3 mi) se agregó anhídrido acético (0.179 - mi, 1.88 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice básico y se eluyó con hexano-acetato de etilo (8:2-0:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (117 mg, 60%) como una forma amorfa. CL/EM (ESI) m/z: 475 (MH+) .
Ejemplo 75 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (2-Metil-3-furil ) -2,3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil }ciclohexil) benzamida ' A una suspensión del clorhidrato de (lR,2S)-2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( 2-metil-3-furil ) -2 , 3 , 3a , 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [ 3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexanoamina (201 mg, 0.445 mmol) en diclorometano (5 mi) se agregó trietilamina (0.203 mi, 1.47 mmol) y cloruro de benzoilo (0.0568 mi, 0.490 mmol) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se agregó agua y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre MgS04 anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (4:1-3:2, v/v) para proporcionar el compuesto del título (176 mg, 82%) como una forma amorfa. CL/EM (ESI) m/z: 484 ( H+) . Los siguientes compuestos del Ejemplo 76 -Ejemplo 80 se sintetizaron utilizando los compuestos mostrados Tabla 3 de la misma manera como en el Ejemplo 75. Ejemplo 76 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4- ( 1 , 3-Oxazol-4-il ) - 2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l- il ] carbonil }ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 471 (MH+) . Ejemplo 77 N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Etoximetil) -2, 3, 3a, 4, 5, hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il]carbonil}- ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 462 (MH+) .
Ejemplo 78 ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( 1 , 3-Tiazol-5 2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil } -ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 487 (MH+) . Ejemplo 79 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Tetrahidro-2H-piran-4-il-2 , 3 , 3a , , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il]-carbonil } ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 488 (MH+) . Ejemplo 80 Pivalato de [ 2- ( ( 3aR, 4R, 9bR) -1- { [ ( 1S , 2R) -2- (benzoilamino) ciclohexil] carbonil}-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-4-) -lH-imidazol-l-il ] metilo El diclorhidrato de pivalato de [ 2- ( ( 3aR, 4R, 9bR) -1- { [ (1S, 2R) -2-aminociclohexil] carbonil}-2, 3, 3a, 4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-4-il) -lH-imidazol-1-il]metilo (1.28 g, 2.31 mmol) se disolvió en acetato de etilo (30 mi) y una solución acuosa de carbonato de sodio al 10% (15 mi) y se agregó cloruro de benzoilo (0.303 mi, 0.260 mmol) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y la capa orgánica, separada se lavó con salmuera saturada y se secó sobre MgS04 anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (3:2-1:9, v/v) para proporcionar el compuesto del título (1.25 g, 93%) como una forma amorfa. CL/EM (ESI ) m/z: 584 (MH+) .
Ejemplo 81 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( lH-Imidazol-2-il) - 2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il]-carbonil } ciclohexil ) benzamida El compuesto (1.25 g, 2.14 mmol) sintetizado en el Ejemplo 80 se disolvió en metanol (50 mi), se agregó amoniaco acuoso al 25% (25 mi) y la mezcla se agitó durante 4 horas. El solvente se evaporó y el residuo obtenido se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo-metanol (1:0-9:1, v/v) . El compuesto del título (0.929 g, 92%) se obtuvo como una forma amorfa, incolora a partir de la fracción objetivo. MN-1H (CDC13)5: 1.35-2.23 (12H, m) , 2.35-2.50 (1H, m) , 2.55-2.68 (1H, m) , 2.82-2.95 (1H, m) , 3.38-3.44 (2H, m) , 4.25-4.42 (2H, m) , 4.77 (1H, d, J=2.7 Hz), 5.65 (1H, d, J=6.9 Hz), 6.51 (1H, dd, J=8.1, 0.9 Hz), 6.69-6.76 (1H, m) , 6.93-7.05 (1H, m) , 7.20-7.28 (3H, m) , 7.34-7.51 (4H, m) , 7.72-7.85 (2H, m) . CL/EM (ESI) m/z: 470 (MH+) .
Ejemplo 82 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( l-Metil-lH-imidazol-2-il ) -2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida A una solución del compuesto (119 mg, 0.252 mmol) sintetizado en el Ejemplo 81 en DMF (1 mi) se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 12.1 mg, 0.30 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregó gota a gota yoduro de metilo (0.0187 mi, 0.30 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04 anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (5:95, v/v) para proporcionar el compuesto del título (76.5 mg, 63%) como una forma amorfa. CL/E (ESI) m/z: 484 (MH+) .
Ejemplo 83 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4S, 9bR) -3a-Metil-4 -fenil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aS, 4R, 9bS ) -3a-metil-4-fenil-2 , 3 , 3a, , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbóni1 } - El clorhidrato de ( 3aR* , 4 S* , 9bR* ) -3a-metil-4-fenil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] quinolina (210 mg, 0.62 mmol) se suspendió en acetonitrilo (3 mi) y tetrahidrofurano (3 mi), se agregó trietilamina (263 mg, 2.6 mmol) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El ácido (1S, 2R) -2- (benzoilamino) -ciclohexanocarboxílico (170 mg, 0.68 mmol) se agregó a esta suspensión y se agregó DEPC (110 mg, 0.68 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó regresar a la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (sobre MgS04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (10 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (9:1-1:1, v/v) para proporcionar una mezcla de diastereómeros (170 mg, 56%) como una forma amorfa. La mezcla obtenida de diastereómeros (150 mg) se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (10 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (4:1-1:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (3aR,4S,9bR) (40 mg, 27%) como una forma amorfa a partir de la primera fracción eluida. CL/EM (ESI) m/z: 494 (MH+) . compuesto del título (3aS,4R,9bS) (20 mg, 13%) se obtuvo como una forma amorfa a partir de la segunda fracción eluida. CL/EM (ESI) m/z: 494 (MH+) . Ejemplo 84 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -3a-Metil-4- (3-tienil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil }ciclohexil) benzamida y N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aS, 4S, 9bS) -3a-metil-4- (3-tienil) -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) benzamida A una mezcla de la ( 3aS* , 4R* , 9bR* ) -3a-metil-4- ( 3-tienil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolina (750 mg, 2.77 nunol) , ácido ( 1S , 2R) -2- (benzoilamino ) ciclohexanocarboxílico (685 mg, 2.77 mmol), trietilamina (606 mg, 6.10 mmol), acetonitrilo (14 mi) y tetrahidrofurano (14 mi) se agregó DEPC (500 mg, 3.05 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla se dejó regresar a la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (sobre Na2S0 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (100 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (4:1-1:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (3aR,4R,9bR) (110 mg, 8%) como una forma amorfa a partir de la primera fracción eluida.
CL/EM (ESI) m/z: 500 (MH+) . El compuesto del titulo (3aS,4S,9bS) (150 mg, 10%) se obtuvo como una forma amorfa a partir de la fracción eluida subsecuentemente. CL/EM (ESI) m/z: 500 (MH+) .
Ejemplo 85 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4 -Fenil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2—c] quinolin-l-il ] carbonil }ciclohexil) acetamida A una mezcla del compuesto (0.135 g, 0.3 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 23, una solución acuosa de carbonato de sodio al 10% (5 mi) y acetato de etilo (10 mi) se agregó cloruro de acetilo (0.032 mi, 0.45 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó (sobre MgS04 anhidro) . El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (3:2-0:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (0.124 g, 99%) como una forma amorfa a partir de la fracción objetivo.
CL/EM (ESI) m/z: 418 (MH+) . Los siguientes compuestos del Ejemplo 86 -Ejemplo 117 se sintetizaron utilizando los cloruros de ácido correspondientes de la misma manera como en el Ejemplo 85.
Ejemplo 86 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2, 3, 3a, 4,5, 9b-hexahidro-??-pirrolo [ 3 , 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil) -propanamida CL/EM (ESI) m/z: 432 (MH+) Ejemplo 87 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2 , 3 , 3a, , 5 , 9b-hexahidro lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) -4- ( trifluorometil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 548 (MH+) .
Ejemplo 88 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2 , 3 , 3a , 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil Jciclohexil) -3, 5-bis- (trifluorometil) benzamida CL/E (ESI) m/z: 616 (MH+) . Ejemplo 89 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro lH-pirrolo[3,2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) tiofen-2 carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 486 (MH+) . Ejemplo 90 4-Metoxi-N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4-fenil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 510 ( H+) Ejemplo 91 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) -isónicotinamida CL/EM (ESI) m/z: 481 (MH+) Ejemplo 92 4-Fluoro-N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2, 3, 3a, hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il ] carbonil } -ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 498 (MH+) .
Ejemplo 93 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) hexanamida CL/EM (ESI) m/z: 474 ( H+) . Ejemplo 94 2-Metoxi-N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil }-ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 510 (MH+) . Ejemplo 95 3-Metoxi-N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4-fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil}-ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 510 (MH+) .
Ejemplo 96 3-Fluoro-N- ( (IR, 2S) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2 , 3, 3a, hexahidro-lH-pirrolo r3,2-clcruinolin-l-ill carbonil } -ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 498 (MH+) . Ejemplo 97 2-Metil-N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4-fenil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil}-ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 494 (MH+) . Ejemplo 98 3-Metil-N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2 , 3 , 3a , 4 , hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 494 (MH+) . Ejemplo 99 4-Metil-N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 494 (MH+) . Ejemplo 100 4-{ [ ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2 , 3, 3a, 4 , 5, 9b hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) amino] carbonil }benzoato de metilo CL/EM (ESI) m/z: 538 (MH+) . Ejemplo 101 (2E) -3-Fenil-N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2,3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il ] carbonil } ciclohexil ) acrilamida CL/EM (ESI) m/z: 506 (MH+) . Ejemplo 102 4-Ciano-N- ( (IR, 2S) -2- ([ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil) -ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 505 (MH+) . Ejemplo 103 3-Fenil-N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2 , 3, 3a hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) propanamida CL/EM (ESI) m/z: 508 (MH+) .
Ejemplo 104 3, 4-Dimetoxi-N- ( (IR, 2S) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil- 2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c] quinolin-1- il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 540 (MH+) . Ejemplo 105 (2E) -3- ( -Metoxifenil ) -N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, R, 9bR) -4-fenil- 2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] quinolin-1- il ] carbonil } ciclohexil ) acrilamida CL/EM (ESI) m/z: 536 (MH+) . Ejemplo 106 (2E) -N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2, 3, 3a, 4 , 5, hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } - ciclohexil) -3- [4- (trifluorometil) fenil] acrilamida CL/EM (ESI) m/z: 574 (MH+) . Ejemplo 107 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro- lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) -2- naftamida CL/EM (ESI) m/z: 530 ( H+) . Ejemplo 108 4-OXO-4- [ ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b- hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) amino] butanoato de etilo CL/EM (ESI) m/z: 504 (MH+) . Ejemplo 109 6-Bromo-N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2 , 3, 3a, ,5, hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } - ciclohexil) hexanamida 25 CL/EM (ESI) m/z: 554, 555 (MH+) . Ejemplo 110 2-Metil-N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2 , 3 , 3a hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) propanamida CL/EM (ESI) m/z: 446 (MH+) . Ejemplo 111 2, 2-Dimetil-N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil- 2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) propanamida CL/EM (ESI) m/z: 460 (MH+) .
Ejemplo 112 2-Fenil-N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, R, 9bR) -4-fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) acetamida CL/EM (ESI) m/z: 494 (MH+) . Ejemplo 113 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil }ciclohexil) -ciclohexanocarboxamida CL/EM (ESI) m/z: 486 (MH+) . Ejemplo 114 4-Cloro-N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) benzamida CL/E (ESI) m/z: 514 (MH+) . Ejemplo 115 3-OXO-3- [ ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2, 3, 3a, 4 , 5, hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) amino] propanoato de etilo CL/EM (ESI) m/z: 490 (MH+) . Ejemplo 116 6-0x0-6- [ ( (1R,2S) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4-fenil-2, 3, 3a, 4 , 5, hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) amino] hexanoato de metilo CL/EM (ESI) m/z: 518 (MH+) .
Ejemplo 117 6-Morfolin-4-il-N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) hexanamida La 6-bromo-N- ( (IR, 2S) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil- 2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) hexanoamida (166 mg, 0.30 mmol), morfolina (28 µ?, 0.331 mmol) y carbonato de potasio (207 mg, 1.5 mmol) se calentaron bajo reflujo durante 6 horas en acetonitrilo (3 mi) . Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice básico y se eluyó con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (153 mg, 91%) como un sólido de color blanco. CL/EM (ESI) m/z: 559 (MH+) .
Ejemplo 118 6- [ (2-Hidroxietil) amino] -N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) 2, 3, 3a, ,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il ] carbóni1 } ciclohexil ) hexanamida La 6-bromo-N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4-fenil- 2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) hexanamida (150 mg, 0.27 mmol) se agitó en 2-aminoetanol (3 mi) a 60°C durante 6 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice básico y se eluyó con acetato de etilo-metanol (5:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (106 mg, 73%) como un sólido de color blanco. CL/E (ESI) m/z: 533 (MH+) . Ejemplo 119 6-Hidroxi-N- ( (IR, 2S) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) hexanamida Una mezcla de cloruro de calcio (88 mg, 0.8 mmol) , borohidruro de sodio (60 mg, 1.6 mmol), tetrahidrofurano (2.5 mi) y etanol (2.5 mi) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. A la mezcla se agregó el 6-oxo-6- [ ( (lR,2S)-2-{ [ (3aR,4R, 9bR) -4 -fenil-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il ] carbonil } ciclohexil ) amino] hexanoato de metilo (106 mg, 0.20 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice básico y se eluyó con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (89 mg, 92%) como un sólido de color blanco. CL/EM (ESI) m/z: 490 (MH+) .
Ejemplo 120 4- (Hidroximetil) -N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida De la misma manera como en el Ejemplo 119 y utilizando el 4 - { [ ( (lR,2S)-2-{ [ (3aR,4R, 9bR) -4-fenil- 2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] quinolin-l- il ] carbonil } ciclohexil ) amino] carbonil }benzoato de metilo, se sintetizó el compuesto del titulo. CL/EM (ESI) m/z: 510 (MH+) .
Ejemplo 121 4-Hidroxi-N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2 , 3 , 3a, 4 , hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } - ciclohexil) butanamida De la misma manera como en el Ejemplo 119 y utilizando el 4-oxo-4- ( ( (IR, 2S) -2- ( ( (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil- 2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l- il ) carbonil ) ciclohexil ) amino) butanoato de etilo, se sintetizó el compuesto del titulo.
CL/EM (ESI) m/z: 462 (MH+) Ejemplo 122 Acido 4-{ [ ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } -ciclohexil) amino] carbonil } benzoico A una solución del 4- { [ ( ( IR, 2S ) -2- { [ ( 3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) amino] carbonil }benzoato de metilo (77 mg, 0.14 mmol) en tetrahidrofurano (4 mi) y metanol (1 mi) se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (1 mi) y la mezcla se agitó a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se neutralizó (pH 7) por medio de la adición de ácido clorhídrico 3N bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se extrajo con un solvente mezclado de acetato de etilo-tetrahidrofurano (2:1, v/v) . El extracto se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido obtenido se lavó con éter isopropílico-hexano (1:2, v/v) para proporcionar el compuesto del título (51 mg, 68%) como un sólido de color blanco . CL/EM (ESI) m/z: 524 ( H+) Ejemplo 123 Acido 2-{ [ ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2, 3, 3a, 4, 5, 9b- hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } - ciclohexil) amino] carbonil } benzoico El compuesto (135 mg, 0.30 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 23, anhídrido ftálico (53 mg, 0.36 mmol) y trietilamina (91.5 µ?, 0.66 mmol) se calentaron bajo reflujo en cloroformo (4 mi) durante 20 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del título (136 mg, 87%) como un sólido de color blanco. CL/EM (ESI) m/z: 524 (MH+) .
Ejemplo 124 2- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2 , 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) -1H-isoindol-1, 3 (2H) -diona A una solución del compuesto (70 mg, 0.13 mmol) del Ejemplo 123 y trietilamina (20.9 µ?, 0.15 mmol) en DMF (5 mi) se agregó DEPC (24.5 µ?, 0.15 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, el extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (3:1-1:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (54 mg, 71%) como un sólido de color blanco. CL/E (ESI) m/z: 506 (MH+) .
Ejemplo 125 (4- (Dimetilamino) -N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, R, 9bR) -4-fenil-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) butanamida ' A una mezcla del compuesto (135 mg, 0.30 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 23, ácido 4- (dimetilamino) butanóico (60 mg, 0.36 mmol) y trietilamina (0.167 mi, 1.2 mmol) en DMF (3 mi) se agregó DEPC (0.060 mi, 0.36 mmol) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se agregó una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice básico. El compuesto del título (129 mg, 88%) se obtuvo como un sólido de color blanco a partir de una fracción eluida con acetato de etilo-metanol (1:0-9:1, v/v) . CL/EM (ESI) m/z: 489 (MH+) . Los siguientes compuestos del Ejemplo 126 - Ejemplo 133 se sintetizaron utilizando los ácidos carboxilicos correspondientes de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 125.
Ejemplo 126 4-Morfolin-4-il-N- ( (IR, 2S) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) butanamida CL/EM (ESI) m/z: 531 (MH+) . Ejemplo 127 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) pirazin-2 carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 482 (MH+) .
Ejemplo 128 (2E) -3- (lH-Imidazol-4-il) -N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il ] carbonil } ciclohexil ) acrilamida CL/EM (ESI) m/z: 496 (MH+) .
Ejemplo 129 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) -1H-imidazol-2-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 470 (MH+) . Ejemplo 130 (2E) -3- (l-Metil-lH-imidazol-2-il) -N- ( (IR, 2S) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2 , 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) acrilamida CL/E (ESI) m/z: 510 (??+) . Ejemplo 131 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) -1H-imidazol-5-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 470 (MH+) . Ejemplo 132 1-Metil-N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4-Fenil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -lH-imidazol-2-carboxamida CL/EM (ESI) ra/z: 484 (MH+) . Ejemplo 133 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) -1H-bencimidazol-5-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 520 (MH+) . Ejemplo 134 (2E) -3- (lH-Imidazol-2-il) -N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4 fenil-2,3,3a,4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin il ] carbonil } ciclohexil ) acrilamida A una mezcla del compuesto (0.319 g, 0.712 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 23, ácido (2E)-3- (l-tritil-lH-imidazol-2-il) acrilico (0.298 g, 0.783 mmol) y D F (10 mi) se agregó trietilamina (0.3 mi, 2.14 mmol) y luego DEPC (0.127 mi, 0.783 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó (sobre MgS04 anhidro) . Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo obtenido se sujetó en la cromatografía en columna utilizando gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (4:1-3:7, v/v) . La ( 2E ) -N- ( ( IR, 2 S ) -2- { [ ( 3aR, R, 9bR) -4-fenil-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il ] -carbonil }ciclohexil) -3- ( l-tritil-lH-imidazol-2-il ) acrilamida (0.457 g, 87%) se obtuvo como una forma amorfa, incolora a partir de la fracción objetivo. El compuesto obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi), se agregó gota a gota ácido clorhídrico 6N (0.206 mi, 1.24 mmol) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 30 minutos. Se agregó gota a gota una solución acuosa de hidróxido de sodio 8N (0.2 mi) a 0°C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (sobre MgS04 anhidro) y después de la concentración bajo presión reducida, el residuo obtenido se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo-metanol (1:0-7:3, v/v). El compuesto del título (0.228 g, 74%) se obtuvo como una forma amorfa, incolora a partir de la fracción objetivo. CL/EM (ESI) m/z: 496 (MH+) .
Ejemplo 135 N-Fenil-N' - ( (IR, 2S) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2 , 3, 3a, hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) urea A una mezcla del compuesto (0.135 g, 0.3 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 23, acetato de etilo (10 mi) y una solución acuosa de carbonado de sodio al 10% (5 mi) se agregó fenilisocianato (0.039 mi, 0.36 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó (sobre MgS04 anhidro) . El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (9:1-4:6, v/v) . El compuesto del título (0.135 g, 91%) se obtuvo como una forma amorfa a partir de la fracción obj etivo . RMN-1H (CDC13)5: 1.35-2.00 (7H, m) , 2.15-2.48 (3H, m) , 2.83-2.97 (1H, m) , 3.40-3.60 (3H, m) , 3.80-4.18 (2H, m) , 4.58 (1H, d, J=2.1 Hz), 5.67 (1H, d, J=7.2 Hz) , 5.90-6.01 (1H, m) , 6.50-6.60 (1H, m) , 6.62-6.70 (1H, m) , 6.89 (1H, s amplio), 6.94-7.07 (2H, m) , 7.18-7.50 (10H, m) . CL/EM (ESI) m/z: 495 (MH+) .
Ejemplo 136 N- (4-Clorofenil) -N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) urea El compuesto (0.172 g, 0.384 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 23, trietilamina (0.163 mi, 1.15 mmol) y 4-clorofenilisocianato (0.0709 g, 0.461 mmol) se agitaron durante 4.5 horas en tetrahidrofurano (10 mi). Una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgSC anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (30 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (19:1-1:4, v/v) . El compuesto del título (0.210 g, aproximadamente 100%) se obtuvo como una forma amorfa a partir de la fracción objetivo.
CL/EM (ESI) m/z: 529 (MH+) . Los siguientes compuestos del Ejemplo 137 - Ejemplo 155 y Ejemplo 159 se sintetizaron utilizando los isocianatos correspondientes de la misma manera como en el Ejemplo 135 o el Ejemplo 136.
Ejemplo 137 N- ( 4-Metoxifenil ) -N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2,3, 3a, 4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il ] carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 525 (MH+) . Ejemplo 138 N- (4-Metilfenil) -N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) - -fenil 2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il ] carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 509 (MH ) .
Ejemplo 139 N- (4-Fluorofenil) -N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, R, 9bR) -4-fenil-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il] carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 513 (MH+) . Ejemplo 140 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) -N' - [ 4- ( trifluorometil ) fenil]urea CL/EM (ESI) m/z: 563 (MH+) . Ejemplo 141 N- ( 3-Clorofenil ) -N' - ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4-fenil 2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 529 (??+) . Ejemplo 142 N- ( 2-Clorofenil ) -N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 529 (MH+) . Ejemplo 143 N-Bencil-N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2 , 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) urea CL/EM (ESI) m/z: 509 (MH+) . Ejemplo 144 N- (4-Metoxibencil) -N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4 2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin il] carbonil } ciclohexil) urea CL/EM (ESI) m/z: 539 (MH+) Ejemplo 145 N- (4-Fluorobencil) -N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4 2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin il] carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 527 (MH+) . Ejemplo 146 N- (2-Feniletil) -N' - ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil 2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) urea Ejemplo 147 N- ( -Cianofenil ) -N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) urea CL/EM (ESI) m/z: 520 ( H+) . Ejemplo 148 N-l, 3-Benzodioxol-5-il-N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) 2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l il ] carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 539 (MH+) . Ejemplo 149 N-Ciclohexil-N' - ( (IR, 2S) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4 -fenil 2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin il ] carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 501 (MH+) . Ejemplo 150 N- ( 4-Isopropilfenil ) -N'-( (lR,2S)-2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) 2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin il ] carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 537 (MH+) . Ejemplo 151 N-Etil-N ' - ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2, 3, 3a, 4 , 5, 9b hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) urea CL/EM (ESI) m/z: 447 (MH+) .
Ejemplo 152 N-Isopropil-N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, R, 9bR) -4-fenil-2 , 3 , 3a , , 5 , b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) urea CL/EM (ESI) m/z: 461 (MH+) . Ejemplo 153 N-Butil-N' - ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2 , 3, 3a, 4 , 5, 9b hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) urea CL/EM (ESI) m/z: 475 (MH+) . Ejemplo 154 N-Hexil-N' - ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4-fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) urea CL/EM (ESI) m/z: 503 (MH+) . Ejemplo 155 N-{ [ ( (IR, 2S) -2-{ t (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2, 3, 3a, 4 , 5, 9b hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) amino] carbonil } -beta-alaninato de etilo CL/EM (ESI) m/z: 519 ,(MH+) . Ejemplo 156 N- (3-Hidroxipropil) -N' - ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4 2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-il ] carbonil } ciclohexil ) urea De la misma manera como en el Ejemplo 120 y utilizando el compuesto sintetizado en el Ejemplo 155, se sintetizó el compuesto del titulo. CL/EM (ESI) m/z: 477 (MH+) . Ejemplo 157 N-{ [ ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) amino] carbonil } -beta-alanina El compuesto (0.211 g, 0.407 mmol) sintetizado en el Ejemplo 155 y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (0.814 mi, 0.814 mmol) se agitaron en metanol (10 mi) a 60°C durante 2 horas. Después de permitir el enfriamiento a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se agregó ácido clorhídrico 1N (0.814 mi) . La mezcla se extrajo dos veces con diclorometano y el extracto combinado se secó (sobre MgS04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (30 g) y se eluyó con acetato de etilo-metanol (1:0-4:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (0.171 g, 86%) como una forma amorfa a partir de la fracción objetivo. CL/EM (ESI) m/z: 491 (MH+) .
Ejemplo 158 N~3~-{ [ ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2, 3, 3a, 4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } -ciclohexil) amino] carbonil } -beta-alaninamida El compuesto (0.171 g, 0.348 mmol) sintetizado en el Ejemplo 157, cloruro de amonio (0.0261 g, 0.488 mmol), trietilamina (0.0685 mi, 0.488 mmol) y dietilcianofosfonato (0.07 mi, 0.418 mmol) se agitaron en DMF (5 mi) bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio y agua se agregaron a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre gS04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice básico (30 g) y se eluyó con acetato de etilo-metanol (1:0-4:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (0.117 g, 69%) como una forma amorfa a partir de la fracción objetivo. CL/EM (ESI) m/z: 490 (MH+) .
Ejemplo 159 4- ( { [ ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3 , 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } -ciclohexil) amino] carbonil lamino) benzoato de etilo CL/EM (ESI) m/z: 567 (MH+) . Ejemplo 160 4- ( { [ ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4 -Fenil-2 , 3 , 3a , , 5 , 9b hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) amino] carbonil lamino) benzamida De la misma manera como en el Ejemplo 157 y Ejemplo 158 y utilizando el compuesto sintetizado en el Ejemplo 159, se sintetizó el compuesto del titulo. CL/EM (ESI) m/z: 538 (MH+) . 5 Ejemplo 161 N- (3-Metoxipropil) -N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, R, 9bR) -4-fenil-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il ] carbonil } ciclohexil ) urea El compuesto (0.209 g, 0.467 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 23, 1 , 1-carbonildiimidazol (0.151 g, 0.934 mmol) y trietilamina (0.21 mi, 1.49 mmol) se agitaron en DMF (5 mi) bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora. Se agregó 3-metoxipropilamina (0.143 mi, 1.4 mmol) y trietilamina (0.196 mi, 1.4 mmol) a la misma temperatura y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgS04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (30 g) y se eluyó con acetato de etilo-metanol (1:0-4:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (0.226 g, 99%) como una forma amorfa a partir de la fracción objetivo.
CL/EM (ESI) m/z: 491 (??+) . Los siguientes compuestos del Ejemplo 162 - Ejemplo 174 se sintetizaron utilizando las aminas correspondientes de la misma manera como en el Ejemplo 161.
Ejemplo 162 N- (2-Etoxietil) -N' - ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il ] carbóni1 } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 491 (MH+) . Ejemplo 163 N- [2- (Metilsulfonil ) etil ] -N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4 fenil-2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-il ] carbóni1 } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 525 (MH*) Ejemplo 164 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) -N' - ( 2-piridin-2-iletil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 524 (MH+) . Ejemplo 165 N- [2- ( { [ ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2 , 3 , 3a , , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [ 3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } -ciclohexil) amino] carbonil }amino) etil] acetamida CL/EM (ESI) m/z: 504 (MH+) . Ejemplo 166 N- (3-Metilbutil) -N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, R, 9bR) -4-fenil 2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 489 (MH+) . Ejemplo 167 N- ( 3-Morfolin-4 -ilpropil ) -N' - ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) 4 fenil-2, 3, 3a, 4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin il ] carbonil } ciclohexil ) urea CL/-EM (ESI) m/z: 546 (MH+) . Ejemplo 168 N- [3- (2-0xopirrolidin-l-il) propil] -N' - ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) urea CL/EM (ESI) m/z: 544 (MH+) .
Ejemplo 169 N- [3- (IH-Imidazol-l-il) propil] -N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) 4-fenil-2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1 il] carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 527 (MH+) . Ejemplo 170 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) -N' -piridin-2-ilurea CL/EM (ESI) m/z: 496 (MH+) . Ejemplo 171 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) -N' -piridin-3-ilurea CL/EM (ESI) m/z: 496 (MH+) . Ejemplo 172 4-Fenil-N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2 , 3, 3a, 4 , 5, hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } - ciclohexil ) piperidin-l-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 563 (MH+) . Ejemplo 173 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4-Fenil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro lH-pirrolo [ 3, 2-c] quinolin-1-il ] carbonil } ciclohexil ) -N' - (2, 2, 2-trifluoroetil) urea CL/EM (ESI) m/z: 501 (MH+) .
Ejemplo 174 N-Metoxi-N' - ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4-fenil-2, 3, 3a, hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil}-ciclohexil) urea CL/EM (ESI) m/z: 449 ( H+) . Ejemplo 175 N- (l-Acetilpiperidin-4-il) -N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) urea El ácido N-acetilisonipecotinico (0.343 g, 2.01 mmol), trietilamina (0.282 mi, 2.01 mmol) y difenilfosforil-azida (0.432 mi, 2.01 mmol) se agitaron en tolueno (10 mi) a 80°C durante 2 horas. Esta mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se agrego gota a gota a una suspensión del compuesto (0.18 g, 0.402 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 23 y trietilamina (0.169 mi, 1.21 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) y la mezcla se agitó durante 21 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, se secó (sobre MgS04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (30 g) y se eluyó con acetato de etilo-metanol (1:0-7:3, v/v) para proporcionar el compuesto del título (0.192 g, 88%) como una forma amorfa a partir de la fracción objetivo. CL/EM (ESI) m/z: 544 (MH+) .
Ejemplo 176 N-Metil-N-fenil-N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil 2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il] carbonil } ciclohexil ) urea El compuesto (0.134 g, 0.299 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 23, trietilamina (0.135 mi, 0.963 mmol) y cloruro de N-metil-N-fenilcarbamoilo (0.056 g, 0.33 mmol) se agitaron en diclorometano (5 mi) durante 24 horas. Una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgS04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (30 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (7:3- 1:4, v/v) para proporcionar el compuesto del título (0.139 g, 91%) como una forma amorfa a partir de la fracción objetivo. CL/EM (ESI) m/z: 509 (MH+) .
Ejemplo 177 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-Fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro- ??-pirrolo [ 3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) - piperidin-l-carboxamida A una mezcla del compuesto (0.135 g, 0.3 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 23, acetato de etilo (10 mi) y una solución acuosa de carbonato de sodio al 10% (5 mi) se agregó cloruro de piperidin-l-carbonilo (0.089 g, 0.6 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera saturada y se secó (sobre MgS04 anhidro) . El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi) . La trietilamina (0.084 mi, 0.6 mmol) y el cloruro de piperidin-l-carbonilo (0.044 g, 0.3 mmol) se agregaron a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se agregó una solución acuosa de carbonato de sodio al 10%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera saturada y se secó (sobre MgS0 anhidro) . El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (7:3-0:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (0.125 g, 86%) como una forma amorfa a partir de la fracción objetivo. CL/EM (ESI) m/z: 487 (MH+) .
Ejemplo 178 N- ( (2R, 3S) -3-{ [ (3aR, R, 9bR) -4-Fenil-2 , 3 , 3a , ,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil }biciclo [2.2.2] oct-2-il)benzamida y N- ( (2S, 3R) -3-{ [ (3aS, S, 9bS) -4-fenil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil }biciclo[2.2.2]oct-2 il ) benzamida N- ( (2R, 3S) -3-{ [ (3aS, 4S, 9bS ) -4-fenil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil }biciclo[2.2.2] oct-2 il ) benzamida N- ( (2S, 3R) -3-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } bicicl'o [ 2.2.2 ] oct-2 il) benzamida A una solución del compuesto (200 mg, 0.42 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 23 y cloruro de benzoilo (65 mg, 0.47 mmol) en diclorometano (4 mi) se agregó gota a gota trietilamina (140 mg, 1.4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó (sobre Na2SÜ anhidro) y el solvente se evaporó. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice básico (5 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (6:1-1:1, v/v) para proporcionar una mezcla del compuesto del título (170 mg, 80%) como una forma amorfa. La mezcla se sujetó a la cromatografía líquida de alta resolución utilizando una columna ópticamente activa y el compuesto ( 2R, 3S , 3aR, 4R, 9bR) (61 mg) se obtuvo como una forma amorfa a partir de la primera fracción objetivo, el compuesto (2S, 3R, 3aS, S, 9bS) (62 mg) se obtuvo como una forma amorfa a partir de la segunda fracción eluida, el compuesto (2R, 3S, 3aS, 4S, 9bS) (12 mg) se obtuvo como una forma amorfa a partir de la tercera fracción eluida y el compuesto ( 2S , 3R, 3aR, 4R, 9bR) (10 mg) se obtuvo como una forma amorfa a partir de la cuarta fracción eluida. Ejemplo 179 N-{ (1R,2S) -2- [ (3aR*, 4R*, 9bR*) - ( 5-Metil-4-fenil-2 , 3, 3a, 4, 5, b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ) carbonil] -ciclohexil } benzamida Una mezcla de la 5-metil-4-fenil-2 , 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolina (130 mg, 0.48 mmol), ácido ( 1S, 2R) -2- (benzoilamino) ciclohexanocarboxilico (131 mg, 0.53 mmol), WSC (116 mg, 0.61 mmol), HOBt (97 mg, 0.63 mmol), acetonitrilo (5 mi) y tetrahidrofurano (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre Na2S04 anhidro) y el solvente se evaporo. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (150 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (4:1-1:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 84%) como una forma amorfa. CL/EM (ESI) m/z: 494 (MH+) . Los siguientes compuestos se sintetizaron utilizando los compuestos mostrados en la Tabla 3, los ácidos carboxílicos sintetizados en los Ejemplos de Referencia y similares de la misma manera como en el Ejemplo 179, a menos que se especifique de otra manera.
Ejemplo 180 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, S, 9bR) -4-Ciclopropil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , hexáhidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -4-metoxibenzamida CL/EM (ESI) m/z: 474 (MH+) . Ejemplo 181 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, S, 9bR) -4-Ciclopropil-2 , 3 , 3a, , 5, 9b hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -3-fenilpropanamida CL/EM (ESI) m/z: 472 (MH+) . Ejemplo 182 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4S, 9bR) -4-Ciclopropil-2 , 3, 3a, 4 hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) -4-fluorobenzamida CL/E (ESI) m/z: 462 (MH+) . Ejemplo 183 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, S, 9bR) -4-Ciclopropil-2, 3, 3a, , 5, hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -N' -fenilurea CL/EM (ESI) m/z: 459 (MH+) . Ejemplo 184 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4S, 9bR) -4-Ciclopropil-2, 3, 3a, 4 , 5, hexahidro—??-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) -N' - ( 4-metoxifenil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 489 (??+) . Ejemplo 185 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4S, 9bR) -4-Ciclopropil-2 , 3, 3a, 4 hexahidro-??-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) -N' -etilurea CL/EM (ESI) m/z: 411 (MH+) . Ejemplo 186 N-Fenil-N' - ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( 3-tienil ) -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1 il] carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 501 (MH+) . Ejemplo 187 N-Etil-N' - ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (3-tienil) -2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-il ] carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 453 (MH+) Ejemplo 188 N-Butil-N' - ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4- ( 3-tienil ) -2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 481 (MH+) . Ejemplo 189 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (3-Tienil) -2, 3, 3a, 4 , 5, hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } -ciclohexil) -1H-1, 2, 3-benzotriazol-5-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 527 (MH+) . Ejemplo 190 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( 3-Tienil ) -2, 3, 3a, 4, 5, hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) tereftalamida CL/EM (ESI ) m/z: 529 (MH+) . Ejemplo 191 2-Metil-N~4~- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (3-tienil) 2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-il ] carbonil } ciclohexil ) tereftalamida CL/EM (ESI) m/z: 543 (MH+) . Ejemplo 192 2-Metil-N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( 3-tienil ) -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il ] carbonil } ciclohexil ) -lH-bencimidazol-5-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 540 (MH+) . Ejemplo 193 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -3a-Metil-4- (3-tienil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 500 (MH+) . Ejemplo 194 4-Metoxi-N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4S, 9bR) -4-propil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 476 (MH+) . Ejemplo 195 N-Fenil-N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4S, 9bR) -4-propil-2, 3, 3a, 4 , 5, 9b hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) urea CL/EM (ESI) m/z: 461 (MH+) . Ejemplo 196 N- (4-Metoxifenil) -N'-( (lR,2S)-2-{ [ (3aR, 4S, 9bR) -4-propil 2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 491 (MH+) . Ejemplo 197 N- ( 4-Fluorofenil ) -N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4S, 9bR) -4-propil 2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il ] carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 479 (MH+) .
Ejemplo 198 N-Etil-N' - ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4S, 9bR) -4-propil-2 , 3 , 3a , 4 , hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) urea CL/EM (ESI) m/z: 413 (MH+) . Ejemplo 199 N-Butil-N' - ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4S, 9bR) -4-propil-2, 3, 3a, ,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) urea CL/EM (ESI) m/z: 441 (MH+) . Ejemplo 200 N-l, 3-Benzodioxol-5-il-N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, S, 9bR) -4-propil 2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il]-carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 505 (MH+) Ejemplo 201 2-Metil-N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, S, 9bR) -4-propil-2, 3, 3a, hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } - ciclohexil) -lH-bencimidazol-5-carboxamida A una suspensión del clorhidrato de (lR,2S)-2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (propil ) -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH- pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexanoamina (203 mg, 0.490 mmol) en DMF (4 mi) se agregó ácido 2-metil-lH- bencimidazol-5-carboxilico (86.2 mg, 0.490 mmol), trietilamina (0.206 mi, 1.47 mmol) y DEPC (0.0812 mi, 0.490 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agregó agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre Mg2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo-metanol (1:0-9:1) para proporcionar el compuesto del título (115 mg, 47%) como una forma amorfa. RMN-^ (CDC13)6: 0.94 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.20-2.11 (14H, m) , 2.25-2.37 (1H, m) , 2.47-2.66 (1H, m) , 2.62 (3H, s) , 2.95-3.04 (1H, m) , 3.38-3.67 (3H, m) , 4.31-3.42 (1H, m) , 5.57 (1H, d, J=6.9 Hz), 6.47 (1H, dd, J=8.1, 0.9 Hz), 6.63-6.70 (1H, m) , 6.98-7.04 (1H, m) , 7.40-7.72 (3H, m) , 8.06 (1H, s amplio) . CL/EM (ESI) m/z: 500 (MH+) .
Ejemplo 202 4-Ciano-N- ( ( IR, 2S) -2- { [ (3aR, 4S, 9bR) -4-propil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 471 (MH+) . Ejemplo 203 N- ( (IR) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil) -2, 3, 3a, 4 , 5, hexahidro-lH-pirrolo [ 3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 448 (MH+) . Ejemplo 204 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3a , 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b hexahidro-??-pirrólo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } - ciclohexil) -N' -fenilurea CL/EM (ESI) m/z: 463 (MH+) . Ejemplo 205 N- ( 4-Fluorofenil ) -N' - ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil ) -2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2 c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 481 (MH+) . Ejemplo 206 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } - ciclohexil) -N' - (4-metoxifenil) urea CL/EM (ESI) m/z: 493 (MH+) . Ejemplo 207 N-Etil-N' - ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil ) 2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1 carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 415 (MH+) . Ejemplo 208 N-l, 3-Benzodioxol-5-il-N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4 (metoximetil ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 507 (MH+) . Ejemplo 209 (2E) -N- ( (IR, 2S) -2-{ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il} carbonil) ciclohexil) -3- [4- (trifluorometil ) fenil] -acrilamida Ejemplo 210 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil) -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } -ciclohexil) -4- (trifluorometil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 516 (MH+) . Ejemplo 211 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -6-metilnicotinamida CL/EM (ESI) m/z: 463 (MH+) . Ejemplo 212 3, -Difluoro-N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil ) 2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 463 (MH+) . Ejemplo 213 4- (Dimetilamino) -N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil) 2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il]-carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/E (ESI) m/z: 491 (MH+) . Ejemplo 214 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2 , 3 , 3a, 4, 5, 9b hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } - ciclohexil ) tereftalamida CL/EM (ESI) m/z: 491 (MH+) . Ejemplo 215 N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil) -2 , 3, 3a, 4 , 5, 9b hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } - ciclohexil) -4- ( trifluorometoxi ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 532 (MH+) . Ejemplo 216 4-Ciano-N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil) 2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1 carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 473 (MH+) . Ejemplo 217 N- (Cianofenil) -N' - ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil ) 2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] - carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 488 (MH+) . Ejemplo 218 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil) -2, 3, 3a, 4, 5, hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } - ciclohexil ) -lH-indol-5-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 487 (MH+) . Ejemplo 219 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -1H-1, 2, 3-benzotriazol-5-carboxamida A una solución (5 mi) del clorhidrato de (lR,2S)-2-{ [ (3aR, 4R, bR) -4- (metoximetil ) -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexanoamina (200 mg, 0.480 mmol) en THF se agregó trietilamina (0.199 mi, 1.44 mmol), ácido 1H-1 , 2 , 3-benzotriazol-5-carboxílico (78.3 mg, 0.480 mmol) y DEPC (0.079 mi, 0.528 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Mg2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (1:1-1:9) para proporcionar el compuesto del título (187 mg, 80%) como una forma amorfa. RMN—"""H (CDC13)6: 0.86-0.88 (1H, m) , 1.26 (1H, m) , 1.43-1.96 (10H, m) , 2.08-2.21 (2H, m) , 2.41 (1H, m) , 2.95 (1H, m) , 3.37-3.48 (3H, m) , 3.58-3.76 (3H, m) , 4.57 (1H, m) , 5.66 (1H, d, J=6.9 Hz), 6.53 (1H, d, J=7.3 Hz) , 6.69 (1H, dd, J=7.6, 7.7 Hz), 7.03 (1H, dd, J=7.3, 7.6 Hz), 7.31-7.34 (1H, m) , 7.48 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.66 (1H, d, J=7.7 Hz) , 8.17 (1H, s) . CL/EM (ESI) m/z: 489 ( H+) . Ejemplo 220 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil) -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b- hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } - ciclohexil ) etanodiamida CL/EM (ESI) m/z: 415 (MH+) . Ejemplo 221 3-Hidroxi-N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil) - 2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) propanamida CL/EM (ESI) m/z: 416 (MH+) . Ejemplo 222 2-Etoxi-N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il] carbonil } ciclohexil) acetamida CL/EM (ESI) m/z: 430 (MH+) . Ejemplo 223 N~2~Acetil-N~l~- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil) 2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) glicinamida CL/EM (ESI) m/z: 443 (MH+) . Ejemplo 224 N~2~- (Aminocarbonil) -N~l~- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil ) -2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) glicinamida CL/EM (ESI) m/z: 444 (MH+) . Ejemplo 225 3-Hidroxi-2, 2-dimetil-N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2 c]quinolin-l-il] carbóni1 } ciclohexil) propanamida CL/EM (ESI) m/z: 444 (MH+) . Ejemplo 226 (2E) -3- (lH-Imidazol-4-il) -N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbóni1 } ciclohexil ) acrilamida CL/EM (ESI) m/z: 464 (MH+) . Ejemplo 227 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil) -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b hexahidro-lH-pirrolo [ 3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -2- ( lH-tetrazol-l-il ) acetamida CL/EM (ESI) m/z: 454 (MH+) . Ejemplo 228 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil) -2, 3, 3a, , 5, 9b hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -4-oxo-4H-piran-2-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 466 (MH+) . Ejemplo 229 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2 , 3 , 3a hexahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) -4H-indol-2-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 487 ( ?+) . Ejemplo 230 4- (Acetilamino) -N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4- (metoximetil ) 2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il]-carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 505 (MH+) . Ejemplo 231 N-{2- [ ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) - 2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l il ] carbonil } ciclohexil ) amino] -2-oxoetil } -2-furamida CL/EM (ESI) m/z: 495 (MH+) . Ejemplo 232 2-Ciano-N- ( ( IR, 2S) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 473 (MH+) . Ejemplo 233 3-Ciano-N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil) 2,3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1 il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 473 (MH+) . Ejemplo 234 4- (Difluorometoxi) -N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2 c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 514 (??+) . Ejemplo 235 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) 2, 6-dioxo-l, 2, 3, 6-tetrahidropirimidin-4-carboxamida CL/EM (ESI) m/z : 481 (M) . Ejemplo 236 3-Amino-N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil ) -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) -1H-1, 2, 4-triazol-5-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 454 (MH+) . Ejemplo 237 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil) -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } -ciclohexil) -lH-bencimidazol-2-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 488 (MH+) . Ejemplo 238 N~l~- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -N~2~-fenilglicinamida CL/EM (ESI) m/z: 477 (MH+) . Ejemplo 239 N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [ 3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } -ciclohexil) -4- (metilamino) enzamida CL/EM (ESI) m/z: 477 (MH+) . Ejemplo 240 2- (Dimetilamino) -N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil ) 2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] -carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 491 (MH+) . Ejemplo 241 3- (Dimetilamino) -N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil) 2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] -carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 491 (MH+) . Ejemplo 242 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil) -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } -ciclohexil) -lH-pirazol-4-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 438 (MH+) . Ejemplo 243 4- (Acetilamino) -N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil ) 2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il]-carbonil } ciclohexil ) butanamida CL/EM (ESI) m/z: 471 (MH+) . Ejemplo 244 N- ( (1 ,2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil) -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -lH-indol-3-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 487 (MH+) . Ejemplo 245 4- (Aminosulfonil) -N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2 c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 527 (MH+) . Ejemplo 246 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2, 3, 3a, , 5, 9b- hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil }- ciclohexil) quinoxalin-6-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 500 (MH+) . Ejemplo 247 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) quinolin-2-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 499 ( H+) . Ejemplo 248 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2 , 3 , 3a , 4 , hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 490 (MH+) . Ejemplo 249 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4- (Metoximetil) -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -2, l-bencisoxazol-3-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 489 (MH+) . Ejemplo 250 4- (IH-Imidazol-l-il) -N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4-(metoximetil ) -2,3, 3a, 4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2 c]quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 514 (MH+) . Ejemplo 251 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2 , 3 , 3a , 4 , 5 , hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 502 ( H+) . Ejemplo 252 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2 , 3 , 3a , 4 , 5 , hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -4- ( 3-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-pirazol-l-il) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 544 (MH+) . Ejemplo 253 N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2 , 3 , 3a , , 5 , 9b hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -1, 3-benzotiazol-6-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 505 (MH+) . Ejemplo 254 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } -ciclohexil) -6-piperidin-l-ilnicotinamida CL/EM (ESI) m/z: 532 (MH+) . Ejemplo 255 4-Ciano-2-fluoro-N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil ) 2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] - carbóni1 } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 490 (MH+) . Ejemplo 256 4-Ciano-N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil ) 2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1 il ] carbóni1 } ciclohexil ) -3-metilbenzamida CL/EM (ESI) m/z: 487 (MH+) .
Ejemplo 257 4-Ciano-3-fluoro-N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil ) 2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] -carbóni1 } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 491 (MH+) . Ejemplo 258 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil) -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) -4- (lH-pirrol-l-il) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 513 (MH+) . Ejemplo 259 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil) -2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) -lH-bencimidazpl-5-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 488 (MH+) . Ejemplo 260 N-lH-1, 2, 3-Benzotriazol-6-il-N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) (metoximetil) -2,3,3a,4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 504 (MH+) . Ejemplo 261 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, R, bR) -4- (Metoximetil) -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-1H-pirrólo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -4- (2-meti1-1, 3-tiazol-4-il) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 545 (MH+) . Ejemplo 262 Diclorhidrato de 4- (aminometil ) -N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR,4R, 9bR) 4- (metoximetil ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 477 (MH+) . Ejemplo 263 4- [ (Acetilamino)metil] -N- ((lR,2S)-2-{[ (3aR, 4R, 9bR) -4 (metoximetil ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2 c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 519 (MH+) . Ejemplo 264 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil) -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) -4- (lH-pirazol-l-il) benzamida CL/E (ESI) m/z: 514 (MH+) . Ejemplo 265 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2 , 3 , 3a , , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) -4-(lH-l,2,4-triazol-l-il) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 515 (MH+) . Ejemplo 266 4- [ (2-Hidroxietil) amino] -N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) (metoximetil ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2 c]quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 507 (MH+) . Ejemplo 267 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2 , 3 , 3a hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) -4- (4-metilpiperazin-l-il) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 546 (MH+) . Ejemplo 268 N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -4-morfolin-4-benzamida CL/EM (ESI) m/z: 533 (MH+) . Ejemplo 269 N-( (lR,2S)-2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } -ciclohexil) 4-metil-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-7-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 519 (MH+) . Ejemplo 270 4- [ (2-Hidroxietil) (metil ) amino] -N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) 4- (metoximetil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 521 (MH+) . Ejemplo 271 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4- (Metoximetil) -2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -4- ( 2-metil-lH-imidazol-l-il ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 528 (MH+) . Ejemplo 272 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2 , 3 , 3a hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) -4- ( 4-metil-lH-imidazol-l-il ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 528 (MH+) . Ejemplo 273 4- [ (2-Metoxietil) (metil ) amino] -N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) (metoximetil) -2, 3, 3a, 4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 535 (MH+) . Ejemplo 274 4-Ciano-3-metoxi-N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil) 2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il]-carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/E (ESI) m/z: 503 (MH+) . Ejemplo 275 3-Ciano-4-metoxi-N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil ) 2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] - carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 503 (MH+) . Ejemplo 276 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil) -2, 3, 3a, 4, 5, hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } - ciclohexil) -1, 2-dimetil-lH-bencimidazol-5-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 516 (MH+) . Ejemplo 277 N- [4- (lH-Imidazol-l-il) fenil] -N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil ) -2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2- c] quinolin-l-il] carbonil }ciclohexil)urea CL/EM (ESI) m/z: 529 (MH+) . Ejemplo 278 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2, 3, 3a hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) -4- (metilsulfonil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 526 (MH+) . Ejemplo 279 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b- hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } - ciclohexil) -2-metil-lH-bencimidazol-5-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 502 (MH+) . Ejemplo 280 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } -ciclohexil) -2-fenil-lH-imidazol-4-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 514 ( H+) . Ejemplo 281 4- (lH-Imidazol-2-il)-N-( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2 c] quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil) benzamida A una solución del clorhidrato de (lR,2S)-2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4- (metoximetil) -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexanoamina (200 mg, 0.480 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó trietilamina (0.199 mi, 1.44 mmol), ácido 4- ( lH-imidazol-2-il) benzoico (99.0 mg, 0.529 mmol) y DEPC (0.079 mi, 0.529 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Mg2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo-metanol (1:0-4:1) para proporcionar el compuesto del título (150 mg, 61%) como una forma amorfa. RMN-1H (CDC13)6: 1.25-2.50 (11H, m) , 2.96-2.99 (1H, m) , 3.34-3.42 (5H, m) , 3.54-3.57 (2H, m) , 3.70-3.72 (1H, m) , 4.17 (1H, m) , 4.30 (1H, m) , 5.64 (1H, d, J=6.6 Hz), 6.52 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.68 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz) , 7.02 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.15-7.20 (2H, m) , 7.36 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.42 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.83-7.93 (4H, m) . CL/EM (ESI) m/z: 514 ( H+) . Ejemplo 282 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil) -2 , 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } -ciclohexil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 556 (MH+) . Ejemplo 283 N- ( 4-Ciano-3-metilfenil ) -N' - ( ( IR, 2S) -2- { [ (3aR, R, 9bR) (metoximetil ) -2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2- c] quinolin-l-il] carbóni1 } ciclohexil) urea CL/EM (ESI) m/z: 502 (MH+) . Ejemplo 284 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil) -2, 3, 3a, 4 , 5, 9b- hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } - ciclohexil) -N' - [4- (lH-pirazol-l-il) fenil] urea A una suspensión del ácido 4- ( lH-pirazol-1-il)benzoico (271 mg, 1.44 mmol) en tolueno (5 mi) se agregó trietilamina (0.200 mi, 1.44 mmol) y difenilfosforilazida (0.310 mi, 1.44 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. Esta mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregó gota a gota una solución de diclorhidrato de (lR,2S)-2-{ [ (3aR,4R, 9bR) -4-(metoximetil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexanoamina (200 mg, 0.480 mmol) y trietilamina (0.200 mi, 1.44 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio, se secó sobre Mg2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (5:5-0:1) para proporcionar el compuesto del título (194 mg, 76%) como una forma amorfa. RMN-1H (CDC13)5: 0.86-2.14 (7H, m) , 2.28-2.32 (2H, m) , 2.93 (1H, m) , 3.32-3.40 (5H, m) , 3.52-3.65 (3H, m) , 3.81-3.93 (2H, m) , 4.11-4.19 (2H, m) , 5.57 (1H, d, J=6.9 Hz) , 6.07 (1H, d, J=6.0 Hz), 6.41-6.44 (1H, m) , 6.50 (1H, d, J=7.8 Hz) , 6.64 (1H, dd, J=7.4, 7.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 7.15-7.16 (1H, m) , 7.39 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.51 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.70 (1H, s) , 7.79 (1H, s) .
CL/E (ESI) m/z: 529 ( ?+) . Ejemplo 285 N- ( 3-Ciano-4-metoxifenil ) -N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4-(metoximetil ) -2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbóni1 } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 518 (MH+) . Ejemplo 286 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbóni1 } -ciclohexil ) -6-morfolin-4-ilnicotinamida CL/EM (ESI) m/z: 534 (MH+) . Ejemplo 287 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil) -2, 3, 3a, 4, 5, hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -6- ( 2-metil-lH-imidazol-l-il ) nicotinamida CL/EM (ESI) m/z: 529 (MH+) . Ejemplo 288 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( etoximetil ) -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -6- ( lH-pirazol-l-il ) nicotinamida CL/EM (ESI) m/z: 515 (MH+) . Ejemplo 289 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -N' - ( 6-morfolin-4-ilpiridin-3-il ) urea CL/EM (ESI) m/z: 549 (MH+) . Ejemplo 290 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) -2 , 3, 3a, 4 , 5, 9b hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } -ciclohexil)-4-(l, 3-oxazol-5-il ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 515 (MH+) . Ejemplo 291 N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil) -2, 3, 3a hexahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil) -4-tiomorfolin-4-ilbenzamida CL/EM (ESI) m/z: 549 (MH+) . Ejemplo 292 N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (Metoximetil ) 2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -4- ( l-oxidotiomorfolin-4-il ) benzamida A una solución del compuesto (398 mg, 0.725 mmol) del Ejemplo 291 en tetrahidrofurano (7 mi) se agregó una solución acuosa (7 mi) de peroximonosulfato de potasio (267 mg, 0.435 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se agregó una solución acuosa, saturada de tiosulfato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (7:3-0:1) para proporcionar el compuesto del título (191 mg, 47%) como un aceite incoloro. CL/EM (ESI) m/z: 565 ( H+) . Los siguientes compuestos del Ejemplo 293 - Ejemplo 310 se sintetizaron por medio de la amidación o ureación utilizando el pivalato de [ 2- ( ( 3aR, 4R, 9bR) -1- { [ ( 1S , 2R) -2-aminociclohexil ] carbonil }-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-4-il ) -lH-imidazol-l-il ] metilo y luego de la remoción del grupo pivaloiloximetilo de la misma manera como en el Ejemplo 81.
Ejemplo 293 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( lH-Imidazol-2-il ) - 2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l- il] carbonil } ciclohexil) -N' -fenilurea CL/EM (ESI) m/z: 485 (MH+) . Ejemplo 294 (2E) -N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( lH-Imidazol-2-i 2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l il ] carbonil } ciclohexil ) -3- [4- (trifluorometil ) fenil ] acrilamida CL/EM (ESI) m/z: 564 (MH+) . Ejemplo 295 N-Etil-N' - ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( lH-imidazol-2 2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l- carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 437 (MH+) . Ejemplo 296 N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( lH-Imidazol-2-il) -2,3, 3a, 4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1 il ] carbonil } ciclohexil ) -4- (trifluorometil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 538 (MH+) . Ejemplo 297 (2E) -3- (4-Fluorofenil) -N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (1H imidazol-2-il ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) acrilamida CL/EM (ESI) m/z: 514 ( ?+) . Ejemplo 298 N- (4-Fluorofenil) -N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (1H-imidazol-2-il) -2,3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c] quinolin-1-i1 ] carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 503 (MH+) . Ejemplo 299 N-Butil-N' - ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( lH-imidazol-2-il ) -2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il]-carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 465 (MH+) . Ejemplo 300 (2E) -N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( lH-Imidazol-2-il ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il] carbonil } ciclohexil) -3-tien-2-ilacrilamida CL/EM (ESI) m/z: 502 (MH+) . Ejemplo 301 3-Cloro-4-fluoro-N- ( ( IR, 2S) -2- { [ (3aR, 4R, bR) -4- ( lH-imidazol 2-il)-2,3,3a,4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 522 (MH+) . Ejemplo 302 2-Fluoro-N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( lH-imidazol-2 2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 488 (MH+) . Ejemplo 303 4-Cloro-N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( lH-imidazol-2 2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 504 (MH+) . Ejemplo 304 4-Ciano-N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( lH-imidazol-2 2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida diclorhidrato de pivalato de [ 2- ( ( 3aR, 4R, 9bR) 1- { [ (1S, 2R) -2-aminociclohexil] carbonil } -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-4-il) -lH-imidazol-1-il]metilo (7.16 g, 13.0 mmol) se disolvió en acetato de etilo (170 mi) y una solución acuosa de carbonato de sodio al 10% (140 mi) y se agregó cloruro de 4 -cianobenzoilo (2.59 g, 15.6 mmol) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a la capa acuosa, separada se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo-metanol (1:0-10:1, v/v) para proporcionar una forma amorfa. Ésta se disolvió en metanol (200 mi) , se agregó gota a gota amoniaco acuoso al 28% (100 mi) y la mezcla se agitó durante 5 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo-metanol (1:0-5:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (6.06 g, 94%) como una forma amorfa. R N-1H (CDC13)5: 1.34-2.06 (9H, m) , 2.11-2.29 (1H, m) , 2.44-2.56 (1H, m) , 2.62-2.74 (1H, m) , 2.89-2.97 (1H, m) , 3.43-3.60 (2H, m) , 4.20-4.32 (2H, m) , 4.88 (1H, d, J=3.0 Hz), 5.70 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.54-6.61 (1H, m) , 6.74-6.82 (1H, m) , 7.00-7.10 (3H, m) , 7.40-7.49 (2H, m) , 7.69-7.78 (2H, m) , 7.88-7.99 (2H, m) , 9.67 (1H, s amplio). CL/E (ESI) m/z: 495 (MH+) .
Ejemplo 305 ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( lH-Imidazol-2 2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il] carbonil } ciclohexil) -3- (trifluorometil) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 538 (MH+) . Ejemplo 306 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4 - ( lH-Imidazol-2-il ) -2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-il ] carbonil } ciclohexil ) tereftalamida CL/EM (ESI) m/z: 513 (MH+) . Ejemplo 307 N- (4-Cianofenil) -N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, R, 9bR) -4- (lH-imidazol 2-il) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il ] carbonil } ciclohexil ) urea CL/EM (ESI) m/z: 510 (MH+) . Ejemplo 308 3-Ciano-N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( lH-imidazol-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 495 (MH+) . Ejemplo 309 4-Ciano-N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( lH-imidazol-2 2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-carbonil } ciclohexil ) -3-metilbenzamida CL/EM (ESI) m/z: 509 (MH+) . Ejemplo 310 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( lH-Imidazol-2-il ) -2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il] carbonil } ciclohexil) -1H-1, 2, 3-benzotriazol-5-carboxamida CL/EM (ESI) m/z: 511 (MH+) . Ejemplo 311 (IR*, 2S*) -N-Fenil-2- ( ( (3aR*, 4R*, 9bR* ) -4-fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ) carbonil) -ciclohexanocarboxamida y (1S*, 2R*) -N-fenil-2-{ [ ( 3aR* , 4R* , 9bR* ) -4-fenil-2 , 3 , 3a , , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexanocarboxamida ( racemato) A una mezcla del compuesto (242 mg, 0.75 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 8, ácido (lS*,2R*)-2-(anilinocarbonil ) ciclohexanocarboxilico (222 mg, 0.90 mmol) y trietilamina (0.313 mi, 2.25 mmol) en DMF (7.5 mi) se agregó DEPC (0.151 mi, 0.90 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio se agregó y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (2:1, v/v) . El compuesto del título ( IR* , 2S* , 3aR* , R* , 9bR* ) (163 mg, 45%) se obtuvo como un sólido de color blanco a partir de la primera fracción eluida. CL/EM (ESI) m/z: 480 (MH+) . El compuesto del título ( 1S* , 2R* , 3aR* , 4R* , 9bR* ) (76 mg, 21%) se obtuvo como un sólido de color blanco a partir de la segunda fracción eluida. CL/EM (ESI) m/z: 480 (MH+) .
Ejemplo 312 N- ( 1- { 2-0x0-2- [ (3aR*, 4R*, 9bR* ) -4-fenil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] etil } ciclohexil ) benzamida compuesto del titulo se sintetizó de la misma manera como en el Ejemplo 1 y utilizando el ácido (benzoilamino) ciclohexil] acético . CL/EM (ESI) m/z: 494 (MH+) . Ejemplo 313 N- [ ( 1- { [ (3aR*, 4R*, 9bR* ) -4-Fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH pirrólo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) metil ] -benzamida El compuesto del titulo se sintetizó de la misma manera como en el Ejemplo 1 y utilizando el ácido 1- [ (benzoilamino) metil ] ciclohexanocarboxílico . CL/EM (ESI) m/z: 494 (MH+) .
Ejemplo 314 N- (4- {2-OXO-2- [ (3aR*, 4R*, 9bR* ) -4-fenil-2 , 3 , 3a, , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il]etil} tetrahidro-2H-piran-4-il ) benzamida El compuesto del titulo se sintetizó de la misma manera como en el Ejemplo 1 y utilizando el ácido [4- (benzoilamino) tetrahidro-2H-piran-4-il ] acético. CL/EM (ESI) m/z: 496 (MH+) . Ejemplo 315 N- ( (1S, 2S) -2-{ [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -4-Fenil-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) benzamida El compuesto del titulo se sintetizó de la misma manera como en el Ejemplo 1 y utilizando el ácido (lS,2S)-2- (benzoilamino) ciclohexanocarboxilico.
CL/EM (ESI) m/z: 480 (MH+) . Ejemplo 316 N-{ (IR, 2S) -2- [ (3aR*, 4R*, 9bR* ) - ( 5-Acetil-4-fenil-2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il ) carbonil ] ciclohexil }benzamida El compuesto (130 mg, 0.27 mmol) del Ejemplo 1 y trietilamina (69 mg, 0.30 mmol) se disolvieron en cloroformo (2 mi), se agregó cloruro de acetilo (99 mg, 0.33 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 60°C durante 2 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre gSC anhidro) y el solvente se evaporó. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (150 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (3:1-0:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (65 mg, 46%) como una forma amorfa. CL/EM (ESI) m/z: 522 (MH+) .
Ejemplo 317 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (4aR*, 5R*, 10bR*) -5-Fenil-3, 4, 4a, 5, 6, 10b-hexahidrobenzo [h] -1, 6-naftiridin-l (2H) -il] carbonil } -ciclohexil) benzamida El TFA (1 mi) se agregó al ((lR,2S)-2- { [ (4aR*, 5R*, 10bR*) -5-fenil-3, 4 , 4a, 5, 6, 10b-hexahidrobenzo [h] -1, 6-naftiridin-l (2H) -il] carbonil } ciclohexil ) carbamato de tere-butilo (69 mg, 0.14 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 minutos . Se agregó hielo a la solución de reacción y la mezcla se basificó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 8N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgS04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en dimetilacetamida (2 mi), se agregó cloruro de benzoilo (28 mg, 0.17 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 6% y salmuera saturada, se secó (sobre MgS04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (10 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (7:1-3:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (45 mg, 65%) como una forma amorfa, incolora. CL/EM (ESI) m/z: 494 (MH+) .
Ejemplo 318 N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR*, 4R*, 9bR*) -4- (3-Tienil) -2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclopentil ) benzamida El TFA (1 mi) se agregó al (3aR*, 4R*, 9bR*) -4- (3-tienil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-carboxilato de tere-butilo (178 mg, 0.5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 minutos. Se agregó hielo a la solución de reacción, la mezcla se basificó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 8N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgS04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (3 mi) y se agregó el ácido ( 1S, 2R) -2- (benzoilamino) ciclopentanocarboxilico (117 mg, 0.5 mmol) y trietilamina (101 mg, 1.0 mmol) . Se agregó DEPC (82 mg, 0.5 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 6% y salmuera saturada, se secó (sobre MgS04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (30 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (5:1-2:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título (104 mg, 44%) como un polvo incoloro. CL/EM (ESI) m/z: 472 (MH+) .
Ejemplo 319 N-Fenil-N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aS, 4S, 9bS) -4-fenil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbóni1 } -ciclohexil) urea De la misma manera como en el Ejemplo utilizando el diclorhidrato de ( IR, 2S ) -2- { [ ( 3aS , S , 9bS ) -4 -fenil-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il ] carbonil } ciclohexilamina , se sintetizó el compuesto del titulo . CL/EM (ESI) m/z: 495 (MH+) . Ejemplo 320 N- ( 1- { 2-OXO-2- [ (3aR*, 4R*, 9bR* ) -4-fenil-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il]etil}ciclohexil)-N'-fenilurea CL/EM (ESI) m/z: 509 (MH+) . Ejemplo 321 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aS, 4S, 9bS) -4- ( lH-Imidazol-2-il ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin il] carbonil } ciclohexil ) benzamida compuesto del titulo se sintetizó de la misma manera como en los Ejemplos 80 y 81 y utilizando el diclorhidrato de pivalato de [ 2- ( ( 3aS , S , 9bS ) -1- { [ ( 1S , 2R) -2-aminociclohexil ] carbonil }-2,3,3a,4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il) -lH-imidazol-l-il ] metilo . CL/EM (ESI) m/z: 470 ( H+) . Los compuestos del Ejemplo 322 y Ejemplo 323 se sintetizaron por medio de la amidación utilizando el 2- ( (3aR, 4R, 9bR) -l-{ [ (1S,2R) -2-aminociclohexil ] carbonil } -2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-4-il) -1H-pirrol-l-carboxilato de bencilo y luego la remoción del grupo Cbz de la misma manera como en el Ejemplo 64.
Ejemplo 322 4-Ciano-N- ( ( IR, 2S) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (lH-pirrol-2 2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida CL/EM (ESI) m/z: 494 (MH+) .
Ejemplo 323 N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4- ( lH-Pirrol-2-il ) -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) tereftalamida CL/EM (ESI) m/z: 512 ( H+) . Ejemplo 324 (3aS, S, 9bS) -l-{ [ (2R) -l-Benzoilpiperidin-2-il ] carbonil } 4-fenil-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] quinolina El compuesto del titulo se sintetizó de la misma manera como en el Ejemplo 75 y utilizando el diclorhidrato de (3aS, 4S, 9bS) -4-fenil-l- [ (2R) -piperidin-2-ilcarbonil ] -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolina. CL/EM (ESI) m/z: 466 (MH+) .
Ejemplo 325 N- ( (IR, 2S) -2-{ [4- (3-Tienil) -2, 3-dihidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) benzamida Una mezcla de la N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ ( 3aR* , 4R* , 9bR* ) -4- (3-tienil) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida y la N- ( ( IR, 2S ) -2-{ [ (3aS*, 4R*, 9bS*) -4- ( 3-tienil ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo[3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) benzamida (422 mg, 0.87 mmol) se disolvió en tolueno (30 mi), se agregó dióxido de manganeso (7.6 g, 87 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con metanol. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (30 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (9:1-2:1, v/v) . La cristalización de éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título (70 mg, 17%) como cristales de color café pálido. CL/EM (ESI) m/z: 482 (MH+) .
Ejemplo 326 N-Fenil-N' -{ (IR, 2S) -2- [ ( 4-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] quinolin-l-il) carbonil] ciclohexil }urea De la misma manera como en el Ejemplo 325 y utilizando la N-fenil-N' - ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aS, S, 9bS) -4-fenil-2, 3, 3a, 4 , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil }ciclohexil) urea, se sintetizó el compuesto del titulo CL/EM (ESI) m/z: 491 (MH+) . Ejemplo 327 l-{[(lS,2R)-2- (Benzoilamino) ciclohexil ] carbonil } -2 , 3-dihidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-4-carboxilato de etilo De la misma manera como en el Ejemplo 325 utilizando el l-{ [ (1S, 2R) -2- (benzoilamino) ciclohexil] carbonil }-2,3,3a,4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin- 4-carboxilato de etilo, se sintetizó el compuesto del titulo. CL/EM (ESI) m/z: 472 (MH+) . Ejemplo 328 N- ( (IR, 2S) -2-{ [4- (lH-Imidazol-2-il) -2, 3-dihidro-lH- pirrólo [3, 2-c] quinolin-l-il ] carbonil }ciclohexil) benzamida De la misma manera como en el Ejemplo 325, el pivalato de [2- ( ( 3aR* , 4R* , 9bR* ) -1- { [ ( 1S , 2R) -2- (benzoilamino) - ciclohexil] -carbonil }-2,3,3a,4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2- c] quinolin-4-il ) -lH-imidazol-l-il ] metilo se sujetó a la reacción de oxidación para sintetizar el pivalato de [2-(l- { [ ( 1S , 2R) -2- (benzoilamino ) ciclohexil ] carbonil }-2, 3-dihidro- lH-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il) -lH-imidazol-l-il ] metilo y luego el compuesto del titulo se sintetizó de la misma manera como en el Ejemplo 81 por medio de la remoción del grupo pivaloiloximetilo . CL/EM (ESI) m/z: 466 (MH+) . Ejemplo 329 N-{ 1- [2-0x0-2- (4-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin- l-il)etil] ciclohexil ] benzamida A una mezcla del ácido { 1- [ (anilinocarbonil) amino] -ciclohexil}acético (0.551 g, 2.11 mmol) y D F (0.016 mi) en diclorometano (20 mi) se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (0.275 mi, 3.17 mmol). Después de la agitación durante 1 hora, el solvente se evaporó para proporcionar el cloruro de ácido correspondiente como un polvo. A una solución de 4-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolina (0.346 g, 1.41 mmol) en tolueno (10 mi) se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 0.0676 g, 1.69 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó una solución del cloruro ácido mencionado anteriormente en diclorometano (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 60°C durante 16 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y la capa orgánica, separada se lavó con salmuera saturada y se secó (sobre MgS04 anhidro) . Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo obtenido se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice y se eluyó con hexano-acetato de etilo (9:1-2:3, v/v) para proporcionar el compuesto del titulo (0.17 g, 25%) como una forma amorfa, incolora a partir de la fracción objetivo. CL/EM (ESI) m/z: 490 ( H+) .
Ejemplo 330 (2R) -N- (2-Feniletil) -2-{ [ (3aR, R, 9bR) -4-fenil-2, 3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil }piperidin-1-carboxamida De la misma manera como en el Ejemplo 135 y utilizando el diclorhidrato de (3aS, 4S, 9bS) -4-fenil-l- [ (2R) -piperidin-2-ilcarbonil ] -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolina y el fenetilisocianato, se sintetizó el compuesto del titulo. CL/EM (ESI) m/z: 509 (MH+) .
Ejemplo 331 N- ( 2- { [ (3aR*, 4R*, 9bR* ) -4- ( 3-Tienil ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-l-il] carbonil } fenil) benzamida El TFA (2 mi) se agregó al ( 3aR* , 4R* , 9bR* ) -4- ( 3-tienil)-2,3,3a,4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c] quinolin-1-carboxilato de tere-butilo (219 mg, 0.61 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 minutos. Se agregó hielo a la solución de reacción y la mezcla se basificó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 8N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgS04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (3 mi) y se agregó el ácido 2- (benzoilamino) benzoico (162 mg, 0.67 mmol) y trietilamina (124 mg, 1.2 mmol). El DEPC (99 mg, 0.61 mmol) se agregó a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 6% y salmuera saturada, se secó (sobre MgS04 anhidro) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna utilizando gel de sílice (30 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (9:1-3:1, v/v) para proporcionar el compuesto del titulo (126 mg, 43%) como cristales incoloros. CL/E (ESI) m/z: 480 (MH+) .
Ejemplo de Formulación 1 (1) Compuesto del Ejemplo (2) Lactosa (3) Almidón de maíz (4) Almidón soluble (5) Estearato de magnesio El compuesto del Ejemplo 1 (10.0 g) y estearato de magnesio (3.0 g) se granularon con una solución acuosa de almidón soluble (70 mi, 7.0 g como almidón soluble), se secaron y se mezclaron con lactosa (70.0 g) y almidón de maíz (50.0 g) (lactosa, almidón de maíz, almidón soluble y estearato de magnesio son todos productos de la Farmacopea Japonesa 14a edición) . La mezcla es comprimida para proporcionar tabletas.
Ejemplo Experimental 1 Actividad inhibitoria del enlace de receptores de radio-ligandos utilizando una fracción de membrana de una célula de CHO que expresa el receptor de hNK2 Las células de CHO que expresan el receptor de hN 2 (producidas por EUROSCREEN) se cultivaron en un medio HA -F12 que contenia 400 µ?/??? de Geneticina, 100 U/mL penicilina, 100 µ?/p? de estreptomicina y suero inactivado al 10%. El medio se retiró y las células adheridas se lavaron con PBS y se agregó PBS que contenia EDTA 5 mM para separar las células del matraz. Las células se recuperaron por medio de la centrifugación, se suspendieron en el amortiguador de suspensión A (Tris-HCl 15 mM (pH 7.5), MgCl2 2mM, EDTA 0.3 mM, EGTA 1 mM) , se alteraron por medio del homogenizador POLYTRONMR (fabricado por KINEMATICA) y se centrifugaron a 800 x g durante 10 minutos. El sobrenadante se recuperó y se ultracentrifugó a 100000 x g durante 25 minutos. La fracción precipitada se suspendió en el amortiguador de suspensión B (Tris-HCl 7.5 mM (pH 7.5), MgCl2 12.5 mM, EDTA 0.3 mM, EDTA 1 mM, sacarosa 250 mM) y se crioconservó (a -80°C) como un espécimen de receptor. Un amortiguador de ensayo (50 µL, Tris-HCl 50 mM (pH 7.4), albúmina de suero bovino al 0.02%, 2 µg/mL de quimiostatina , 40 µg/mL de bacitracina, 40 µg/mL de APMSF, MnCl2 3 mM) se agregó a una placa de microensayo de 96 pocilios. A la misma se agregaron 20 µg/mL de espécimen de membrana suspendido en el amortiguador de ensayo (50 µL) . Un amortiguador de ensayo (50 µL) que contenia sulfóxido de dimetilo al 2% se agregó para examinar el enlace total, se agregó una solución de NKA no etiquetada 4 µp? (producida por Peptide Institute, Inc.) (50 µL) diluida con un amortiguador de ensayo que contenia sulfóxido de dimetilo al 2% para examinar el enlace no especifico y se agregó un compuesto de prueba diluido con un amortiguador de ensayo (50 µ?, que contenia sulfóxido de dimetilo al 2%) para examinar la actividad inhibitoria de enlace del compuesto de prueba. Además, una solución de [125I]-NKA 400 µ? (producida por Amersham Biosciences) (50 µ??) se agregó a cada pocilio. Después de la reacción a 25°C durante 30 minutos, la reacción se detuvo mediante la filtración rápida en una placa unifilterMR (GF/C) (fabricada por PerkinElmer) utilizando un recolector de células (fabricado por PerkinElmer) y las células se lavaron 5 veces con amortiguador de Tris-HCl 50 mM (pH 7.4) que contenia albúmina de suero bovino al 0.02% (250 µ?,) . La placa de filtro GF/C se secó y se agregaron 20 µ]1, de MicroScinti-0MR (fabricado por PerkinElmer) y la radioactividad fue medida en un dispositivo TopcountMR (fabricado por PerkinElmer). Se utilizó la placa de filtro GF/C, la cual había sido sumergida en polietilenimina al 0.3% durante un día. El enlace específico se muestra por el valor obtenido al sustraer el enlace no específico del enlace total. La actividad inhibitoria de enlace del compuesto de prueba se muestra por la relación del valor obtenido al substraer el valor medido asociado con la adición del compuesto de prueba del enlace total, al valor del enlace específico . Los resultados se muestran en la Tabla 6. Tabla 6 Ej emplo actividad inhibitoria de enlace de receptores No. de hNK2 IC50 (nM) 1 <10 6 <10 7 <10 8 <10 9 <10 15 <10 16 <1 17 <10 18 <1 19 <10 20 <10 23 <10 25 <10 27 <10 28 <10 29 <10 51 <10 52 <10 53 <10 54 <1 56 <10 58 <10 59 <10 60 <1 61 <10 62 <1 63 <1 64 <1 66 <10 68 <10 75 <10 76 <10 78 <10 79 <10 81 <1 82 <10 83 <10 85 <10 86 <10 87 <10 89 <10 90 <1 91 <10 92 <10 93 <10 94 <10 95 <10 96 <10 97 <10 98 <1 99 <10 100 <10 101 <1 102 <10 103 <1 104 <1 105 <1 106 <10 107 <1 108 <10 109 <10 114 <10 116 <10 117 <10 119 <10 120 <10 127 <10 128 <10 129 <10 132 <10 133 <1 134 <1 135 <1 136 <10 137 <1 138 <1 139 <1 140 <10 141 <10 143 <10 144 <10 145 <10 146 <10 147 <10 148 <1 149 <10 150 <10 151 <10 152 <10 153 <1 154 <1 155 <10 156 <10 159 <10 160 <1 161 <10 162 <10 164 <1 166 <1 168 <10 170 <10 171 <10 172 <10 173 <10 175 <10 178 <10 180 <1 181 <1 182 <1 183 <1 184 <1 185 <10 186 <1 187 <1 188 <1 189 <1 190 <1 191 <1 192 <1 193 <1 194 <1 195 <1 196 <1 197 <1 198 <10 199 <10 200 <1 201 <1 202 <1 204 <1 205 <1 206 <1 208 <1 209 <1 210 <1 211 <10 212 <1 213 <1 215 <1 216 <10 217 <1 218 <1 219 <1 229 <1 232 <10 233 <10 234 <1 237 <1 238 <10 239 <1 241 <10 244 <10 245 <10 246 <10 247 <10 248 <1 249 <10 250 <1 252 <1 253 <10 254 <1 256 <1 258 <1 259 <10 261 <1 263 <10 264 <1 265 <1 266 <10 267 <10 268 <10 269 <1 270 <10 271 <10 272 <1 273 < 1 274 <10 275 <1 276 <10 277 < 1 278 <10 279 <1 280 <1 281 < 1 282 <10 283 <1 284 <1 285 <1 286 <10 287 <10 288 <1 289 <10 290 <1 291 <1 293 <1 294 <1 295 <10 296 <1 297 <1 298 <1 299 <1 300 <1 301 <1 302 <1 303 <1 304 <1 305 <1 306 <10 307 <1 308 <1 309 <1 310 <1 312 <10 321 <10 322 <1 323 <1 326 <10 Ejemplo Experimental 2 Evaluación de la actividad antagonista determinada por la concentración de calcio intracelular utilizando un compuesto de prueba, Neuroquinina A y una célula de CHO que expresa el receptor de hNK2 Las células de CHO que expresan el receptor de hNK2 se sembraron en una placa de 96 pocilios a 3xl04 célula/pocilio y se cultivaron durante 24 horas. Luego, el medio se aspiró y se agregó amortiguador de HEPES (pH 7.4)-HBSS 20 mM (50 µL) . Al mismo se agregó amortiguador de lx reactivo preparado (50 µL, Equipo de Ensayo de Calcio FLIPR: Molecular Devices Corporation, Japón) y la mezcla se hizo reaccionar a 37 °C durante 1 hora. El compuesto de prueba diluido con amortiguador de HEPES (pH 7.4) -HBSS 20 mM (50 iL, que contenia sulfóxido de dimetilo al 0.4%) se agregó para examinar la actividad antagonista del compuesto de prueba. Después, se agregó una solución de Neuroquinina A 20 mM (50 µL) y los cambios en la concentración de calcio intracelular se midieron por medio del dispositivo FLIPR (Molecular Devices Corporation, Japón) . Como resultado, el compuesto de prueba inhibió el incremento en la concentración de calcio intracelular debido a la Neuroquinina A. Los resultados se muestran en la Tabla 7.
Tabla 7. Ensayo de actividad antagonista Aplicabilidad Industrial Puesto que el compuesto (I) de la presente invención, una sal del mismo y un profármaco del mismo tienen una acción antagonista del receptor de NK2 y tienen baja toxicidad, son particularmente útiles como agentes para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades gastrointestinales, funcionales (por ejemplo, síndrome de intestino irritable, dispepsia no ulcérica y similares). Esta solicitud se basa en una solicitud de patente No. 2004-134705 presentada en Japón, el contenido de la cual es incorporado por este acto a manera de referencia. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto representado por la fórmula (I) caracterizado porque R1 es (1) no sustituido; (2) un átomo de hidrógeno; (3) un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) ; o (4) acilo; R2 es (1) un átomo de hidrógeno; (2) un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) ; (3) hidroxi que tiene opcionalmente un sustituyente; (4) amino que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) ; (5) tiol que tiene opcionalmente un sustituyente; (6) un grupo heterociclico que tiene opcionalmente sustituyente (s) ; o (7) acilo. R3 es (1) no sustituido; (2) un átomo de hidrógeno; (3) un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) ; (4) hidroxi que tiene opcionalmente un sustituyente; (5) amino que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) ; (6) tiol que tiene opcionalmente un sustituyente; o (7) acilo. R4 y R5 son los mismos o diferentes y cada uno es (1) un átomo de hidrógeno; (2) un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) ; (3) hidroxi que tiene opcionalmente un sustituyente; (4) amino que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) ; (5) tiol que tiene opcionalmente un sustituyente; o (6) acilo. R6 es (1) (un grupo cíclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s )) -carbonilo; (2) alquenilcarbonilo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) ; (3) alquilcarbonilo que tiene sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de: (i) cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyente (s) , (ii) amino que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) y (iii) un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyente (s) ; o (4) un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) . R7, R8, R9 y R10 son los mismos o diferentes y cada uno es (1) un átomo de hidrógeno; (2) halógeno; (3) ciano; (4) nitro; (5) un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) ; (6) hidroxi que tiene opcionalmente un sustituyente; (7) amino que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) ; (8) tiol que tiene opcionalmente un sustituyente; (9) un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) ; o (10) acilo, o R7 y R8, R8 y R9 y R9 y R10 pueden formar un anillo junto con los átomos de carbono adyacentes; n es un número entero de 1 a 5; representa no sustituido o un enlace individual; y; representa un enlace individual o un enlace doble, o una sal del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 es (1) (un grupo cíclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s )) -carbonilo; (2) alquenilcarbonilo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) ; (3) alquilcarbonilo que tiene sustituyente ( s ) seleccionados de: (i) cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) y (ii) amino que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) ; o (4) un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es (1) no sustituido; (2) un átomo de hidrógeno; (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (4) aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono; o (5) alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono. R2 es (1) un átomo de hidrógeno; (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (1') hidroxi, (2' ) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (3') aralquiloxi de 7 a 12 átomos de carbono, (4') mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (5') N-alcoxi Ci-C6~ carbonil-N-alquilamino Ci-C6, (6') amino, (7') alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 átomos de halógeno, (8') aralquiloxi-carbonilamino de 7 a 12 átomos de carbono y (9') alcoxi-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 átomos de halógeno; (3) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; (4) arilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (1') halógeno, (2' ) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 átomos de halógeno, (3' ) ciano, (4') alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y (5') alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono; (5) alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; o (6) un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionados de: (1') hidroxi, (2' ) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente alquil-carboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, (3') aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono que tiene opcionalmente alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (4') aralquiloxi de 7 a 12 átomos de carbono, (5') aralquiloxi-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono, (6') mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y (7') alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono. R3 es (1) no sustituido; (2) un átomo de hidrógeno; o (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. R4 es un átomo de hidrógeno. R5 es un átomo de hidrógeno. R6 es: (1) un grupo representado por la fórmula en donde el anillo A es ciclopentano, ciclohexano o biciclo [ 2.2.2 ] octano R11 es: ( 1' ) amino; (2' ) aralquilamino de 7 a 12 átomos de carbono; (3' ) alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de: (1") halógeno, (2") hidroxi, (3") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4") mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por hidroxi, (5") morfolino, (6") alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (7") carbamoilamino, (8") un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros, (9") arilamino de 6 a 10 átomos de carbono, (10") (un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros ) -carbonilamino y (11") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono ; (4') alquenil-carbonilamino de 2 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de: (1") arilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y (2") un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros que tiene opcionalmente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (5') cicloalquil-carbonilamino de 3 a 8 átomos de carbono; (6') aril-carbonilamino de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente (s) seleccionado (s) de: (1") halógeno, (2") ciano, (3") alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente amino o alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (4") halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5") hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (6") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (7") carboxi, (8") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (9") mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente hidroxi o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (10") carbamoilo, (11") halógeno-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (12") alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (13") aminosulfonilo, (14") alquil-sulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono y (15") un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros o un grupo de anillo fusionado del anillo de benceno y un heterociclo de 5 o 6 miembros, el cual puede tener sustituyente (s) seleccionado ( s ) de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y oxo; (7') aralquil-carbonilamino de 7 a 12 átomos 'de carbono; (8') alcoxi-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono; (9') (un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros, o un grupo de anillo fusionado del anillo de benceno y un heterociclo de 5 o 6 miembros ) -carbonilamino, el cual puede tener sustituyente ( s ) seleccionado (s) de: (1") amino, (2") alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (3") halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4") arilo de 6 a 10 átomos de carbono, (5") oxo y (6") un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros que tiene opcionalmente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (10') aril-sulfonilamino de 6 a 10 átomos de carbono; (11') carbamoilcarbonilamino; (12') 3-alquil-ureido de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de: (1") hidroxi, (2") carboxi, (3") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (4") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5") alcoxi-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (6") amino, (7") halógeno, (8") carbamoilo, (9") alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (10") un grupo heterociclico sustituido opcionalmente por oxo y (11") alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono; (13') 3-cicloalquil-ureido de 3 a 8 átomos de carbono; (14') 3-aril-ureido de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de: (1") halógeno, (2") ciano, (3") halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4") alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (6") metilendioxi , (7") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (8") carbamoilo y (9") un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros; (15') 3-alquil Ci-C6-3-aril-ureido C6-Ci0; (16') 3-aralquil-ureido de 7 a 12 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de: (1") halógeno y (2") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; (17') 3-alcoxi-ureido de 1 a 6 átomos de carbono; (18') 3-arilsulfonil-ureido de 6 a 10 átomos de carbono; (19') 3- (un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros o un grupo de anillo fusionado del anillo de benceno y un heterociclo de 5 o 6 miembros ) -ureido, el cual puede tener un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros; (20' ) piperidilureido que tiene opcionalmente un grupo alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; o (21') ftalimida; (2) un grupo representado por la fórmula en donde R es: (1') un átomo de hidrógeno, (2') aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (3') aralquil-oxicarbonilo de 7 a 12 átomos de carbono, o (4') aril-aminocarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono; m es 0 o 1; y p es 0 o 1; (3) un grupo representado por la fórmula en donde R13 es aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono; (4) un grupo representado por la fórmula en donde el anillo B es un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina, cada uno sustituido opcionalmente por amino R14 es: (1') un átomo de hidrógeno, (2') aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, (3') alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4') aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, (5') aralquil-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono, (6') alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (7') aralquil-carbamoilo de 7 a 12 átomos de carbono; (5) alquenil-carbonilo de 2 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de: (1') carboxi, (2') alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y (3') aril-aminocarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono; (6) alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de: (1') amino, (2') aril-carbonilamino de 6 a 10 átomos de carbono, (3') alcoxi-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y (4') un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros o un grupo de anillo fusionado del anillo de benceno y un heterociclo de 5 o 6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente por oxo; (7) 1,2,3, 4-tetrahidronaftilcarbonilo; (8) pirrolidinilo que tiene un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono; o (9) un grupo representado por la fórmula en donde R es aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono; r es 0 o 1; y s es 0 o 1; R7 es un átomo de hidrógeno; R8 es (1) un átomo de hidrógeno; (2) halógeno; (3) ciano; (4) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 átomos de halógeno; (5) aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono; (6) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; (7) ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono; u (8) sulfamoilo. R9 es (1) un átomo de hidrógeno; (2) halógeno; (3) ciano; (4) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o (5) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. R10 es (1) un átomo de hidrógeno; (2) halógeno; (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o (4) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y n es 2 o 3. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R1 es (1) no sustituido; (2) un átomo de hidrógeno; (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o (4) alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono. R2 es (1) un átomo de hidrógeno; (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (1') hidroxi, (2' ) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (3') aralquiloxi de 7 a 12 átomos de carbono, (4') mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y (5' ) N-alcoxi Ci-Cg-N-alquilamino C1-C6; (3) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; (4) arilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (1') halógeno, (2') alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 átomos de halógeno, (3' ) ciano y (4') alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; o (5) un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de: (1') hidroxi, (2' ) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente alquil-carboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, (3') aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono que tiene opcionalmente un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y (4') aralquiloxi de 7 a 12 átomos de carbono. R3 es (1) no sustituido; (2) un átomo de hidrógeno o (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es un átomo de hidrógeno; R5 es un átomo de hidrógeno. R6 es (1) un grupo representado por la fórmula en donde el anillo A es ciclopentano, ciclohexano o biciclo [2.2.2 ] octano R11 es: (1') amino; (2') aralquilamino de 7 a 12 átomos de carbono; (3' ) alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de: (1") halógeno, (2") hidroxi, (3") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4") di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y (5") morfolino; (4') cicloalquil-carbonilamino de 3 a 8 átomos de carbono; (5') arilcarbonilamino de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de: (1") halógeno, (2") ciano, (3") alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4") halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5") hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (6") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (7") carboxi y (8") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; (6') aralquil-carbonilamino de 7 a 12 átomos de carbono; (7') alcoxi-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono; (8' ) (un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros ) -carbonilamino; (9') piperidinocarbonilamino; (10') aril-sulfonilamino de 6 a 10 átomos de carbono; (11') 3-alquil-ureido de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado (s) de: (1") hidroxi, (2") carboxi, (3") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y (4") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; (12') 3-cicloalquil-ureido de 3 a 8 átomos de carbono; (13' ) 3-aril-ureido de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de: (1") halógeno, (2") ciano, (3") halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4") alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y (6") metilendioxi ; (14') 3-aralquil-ureido de 7 a 12 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente (s) seleccionado ( s ) de: (1") halógeno y (2") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; (15') 3- (un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros ) -ureido; (16') piperidilureido, preferiblemente piperidinoureido que tiene opcionalmente un grupo alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o (17') ftalimida; (2) un grupo representado por la fórmula en donde R es: (1') un átomo de hidrógeno, (2') aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (3') aralquil-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono; m es O o l y p es O o 1; (3) un grupo representado por la fórmula en donde R es aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, (4) un grupo representado por la fórmula en donde el anillo B es un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina; R14 es: (1') un átomo de hidrógeno, (2') aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, (3') alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4') aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, (5') aralquil-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono o (6') alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; (5) alquenil-carbonilo de 2 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de: (1') carboxi, (2') alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y (3' ) aril-aminocarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono; (6) alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de: (1') amino, (2' ) aril-carbonilamino de 6 a 10 átomos de carbono y (3') alcoxi-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono; (7) 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilcarbonilo u (8) pirrolidinilo que tiene un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono; R7 es un átomo de hidrógeno. R8 es (1) un átomo de hidrógeno; (2); (3) ciano; (4) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 3 átomos de halógeno; (5) aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono; (6) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o (7) ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono. R9 es (1) un átomo de hidrógeno; (2) halógeno; (3) ciano; (4) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (5) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. R10 es (1) un átomo de hidrógeno; (2) halógeno; (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (4) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y n es 2 o 3. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R1 es un átomo de hidrógeno . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R2 es: (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de: (1') alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y (2') mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono; (2) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; (3) arilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente halógeno; o (4) un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros que tiene opcionalmente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R3 es (1) un átomo de hidrógeno; o (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 8 El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque (1) un grupo representado por la fórmula en donde el anillo A' es ciclohexano o biciclo [2.2.2] octano, R es (1') alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de: (1") halógeno, (2") hidroxi, (3") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y (4") morfolino; (2' ) aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de: (1") halógeno, (2") ciano, (3") alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4") halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5") hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (6") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y (7") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbón; (3') aralquil-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono; (4') (un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros ) -carbonilo ; (5' ) alquil-aminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de: (1") hidroxi, (2") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y (3") alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; (6') cicloalquil-aminocarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono; (V) aril-aminocarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de: (1") halógeno, (2") ciano, (3") halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (4") alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (5") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y (6") metilendioxi ; (8') aralquil-aminocarbonilo de 7 a 12 átomos de carbono que tiene opcionalmente sustituyente (s) seleccionado ( s ) de: (1") halógeno y (2") alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; (9') (un grupo heterociclico, aromático de 5 o 6 miembros) -aminocarbonilo ; o (10') piperidinoaminocarbonilo que tiene opcionalmente alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; o (2) un grupo representado por la fórmula en donde R ' es aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R8' es un átomo de hidrógeno o halógeno. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R9 es un átomo de hidrógeno o halógeno. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R10 es un átomo de hidrógeno o halógeno. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque n es 2. 13. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de: N-( (lR,2S)-2-{ [ (3aR,4R, 9bR) -4- ( lH-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil ) benzamida, N-fenil-N' - ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4-fenil-2, 3, 3a, 4,5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) urea , 2-metil-N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4S, 9bR) -4-propil-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) -lH-bencimidazol-5-carboxamida , N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil ) -1H-1 , 2 , 3-benzotriazol-5-carboxamida, 4- (lH-imidazol-2-il) -N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximeti1 ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } ciclohexil) benzamida, N- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3aR, 4R, 9bR) -4- (metoximetil ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3,2-c]quinolin-l-il] carbonil } -ciclohexil) -N' - [4- ( IH-pirazol-l-il ) fenil] urea o 4-ciano-N- ( ( IR, 2S ) -2- { [ (3aR, 4R, 9bR) -4- ( lH-imidazol-2-il ) -2, 3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] quinolin-1-il ] carbonil } ciclohexil ) benzamida . 14. Un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (Ic) en donde R6' es (1) (un grupo cíclico que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) ) -carbonilo; (2) alquenilcarbonilo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) ; o (3) alquilcarbonilo que tiene sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de: (i) cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) y (ii) amino que tiene opcionalmente sustituyente ( s ) y los otros símbolos son como se definiera de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo, caracterizado porque comprende [1] sujetar un compuesto representado por la fórmula (II) en donde cada símbolo es como se definiera en la reivindicación 1, o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (III) R2-CHO (III) en donde R2 es como se definiera en la reivindicación 1, o una sal del mismo y un compuesto representado por la fórmula (IV) en donde P es un grupo protector y los otros símbolos son como se definiera en la reivindicación 1, o una sal del mismo a una reacción de condensación para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (la) en donde cada símbolo es como se definiera anteriormente, o una sal del mismo y luego eliminar el grupo protector P o [2] sujetar un compuesto representado por la fórmula (II) en donde cada símbolo es como se definiera anteriormente, o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (III) R2-CHO (III) en donde R2 es como se definiera anteriormente, o una sal del mismo y un compuesto representado por la fórmula (V) en donde Rs son los mismos o diferentes y cada uno es alquilo de 1 a .6 átomos de carbono, P' es un grupo protector y n es como se definiera en la reivindicación 1, o una sal del mismo a una reacción de condensación para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (Ib) en donde cada símbolo es como se definiera anteriormente, o una sal del mismo y luego eliminar el grupo protector P' y hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (VI) en donde cada símbolo es como se definiera anteriormente, o una sal del mismo, el cual se obtiene en los pasos [1] o [2] anteriores, con un compuesto representado por la fórmula (VII) R6'-0H (VII) en donde R6' es como se definiera anteriormente, o una sal del mismo. 15. Un antagonista del receptor de NK2, caracterizado porque comprende un compuesto que tiene una estructura parcial representada por la fórmula en donde n es un "número entero de 1 a 5; y representa un enlace individual o un enlace doble, o una sal del mismo. 16. Un profármaco, caracterizado porque es un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2. 17. Un agente farmacéutico caracterizado porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2 o un profármaco del mismo. 18. El agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque es un antagonista del receptor de NK2. 19. El agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque es un agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades gastrointestinales, funcionales . 20. El agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque es un agente para la profilaxis o tratamiento del síndrome de intestino irritable o dispepsia no ulcérica. 21. El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o un profármaco del mismo para la producción de un antagonista del receptor de NK2. 22. El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o un profármaco del mismo para la producción de un agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades gastrointestinales, funcionales.
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