ES2318483T3 - Derivado de quinolina condensada y su uso. - Google Patents

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Naoki Tarui
H. Banno
Y. Kawano
N. Inatomi
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Abstract

Un compuesto represenado por la fórmula (i) ** ver fórmula** en la que R1 (1) está sin sustituir, (2) es un átomo de hidrógeno (3) es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A o (4) es acilo; R2 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (3) hidroxi que tiene opcionalmente un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (4) amino que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidrocarbonados que tienen opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (5) un grupo representado por la fórmula -SR 20 en la que R 20 es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (6) un grupo representado por la fórmula -S(O)R 21 en la que R 21 es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (7) un grupo representado por la fórmula -S(O)2R 22 en la que R 22 es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados el grupo de sustituyentes A, (8) un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A o (9) acilo; R3 (1) está sin sustituir, (2) es un átomo de hidrógeno, (3) es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (4) es hidroxi que tiene opcionalmente un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (5) es amino que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidrocarbonados que tienen opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (6) es un grupo representado por la fórmula -SR 20 en la que R 20 es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (7) es un grupo representado por la fórmula -S(O)R 21 en la que R 21 es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (8) es un grupo representado por la fórmula -S(O) 2R 22 en la que R 22 es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados el grupo de sustituyentes A o (9) es acilo; R 4 y R 5 son iguales o diferentes y cada uno es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (3) hidroxi que tiene opcionalmente un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados el grupo de sustituyentes A, (4) amino que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidrocarbonados que tienen opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (5) un grupo representado por la fórmula -SR 20 en la que R 20 es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (6) un grupo representado por la fórmula -S(O)R 21 en la que R 21 es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (7) un grupo representado por la fórmula -S(O)2R 22 en la que R 22 es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados el grupo de sustituyentes A o (8) acilo; R6 es (1) (grupo cíclico que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A)carbonilo, (2) alquenilcarbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (3) alquilcarbonilo que tiene sustituyentes seleccionados entre (i) cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (ii) amino que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidrocarbonados que tienen opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A y (iii) un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A o (4) un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A; R 7 , R 8 , R 9 y R 10 son iguales o diferentes y cada uno es (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) ciano, (4) nitro, (5) un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (6) hidroxi que tiene opcionalmente un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (7) amino que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidrocarbonados que tienen opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (8) un grupo representado por la fórmula -SR 20 en la que R 20 es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (9) un grupo representado por la fórmula -S(O)R 21 en la que R 21 es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (10) un grupo representado por la fórmula -S(O)2R 22 en la que R 22 es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (11) un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A o (12) acilo; n es un número entero de 1 a 5; --- representa que está sin sustituir o un enlace sencillo; == representa un enlace sencillo o un doble enlace; y; el grupo de sustituyentes A consiste en (1) alquilo C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'' hidroxi, (3'') amino, (4'') aril C6-10-carbonilamino que tiene opcionalmente halógeno-alquilo C1-6, (5'') aralquil C7-12-oxicarbonilamino, (6'') alquil C1''6-carboniloxi, (2) alquenilo C2-6, (3) alquinilo C 2-6, (4) arilo C6-10, (5) aralquilo C 7-19 que tiene opcionalmente de 1 a 3 grupos alcoxi C 1-6, (6) hidroxi, (7) alcoxi C1-6, (8) ariloxi C6-10, (9) aralquiloxi C7-12, (10) alquil C 1-6-carboniloxi, (11) alquenil C2-6-carboniloxi, (12) alquinil C 2-6-carboniloxi, (13) alquiltio C1-6, (14) ariltio C6-10, (15) aralquiltio C 7-12, (16) carboxi, (17) alquil C1-6-carbonilo, (18) alquenil C2-6-carbonilo, (19) alquinil C2-6-carbonilo, (20) aril C 6-10-carbonilo, (21) aralquil C7-12-carbonilo, (22) alcoxi C 1-6-carbonilo, (23) alqueniloxi C2-6-carbonilo, (24) alquiniloxi C2-6-carbonilo, (25) ariloxi C 6-10-carbonilo, (26) aralquiloxi C7-12-carbonilo, (27) carbamoílo, (28) mono-alquil C1-6-carbamoílo, (29) di-alquil C 1-6-carbamoílo, (30) aril C6-10-carbamoílo, (31) aralquil C7-12-carbamoílo, (32) alquilsulfonilo C 1-6, (33) alquenilsulfonilo C2-6, (34) alquinilsulfonilo C 2-6, (35) amino, (36) mono-alquilamino C1-6, (37) di-alquilamino C1-6, (38) mono-alquenilamino C2-6, (39) di-alquenilamino C 2-6, (40) mono-alquinilamino C2-6, (41) di-alquinilamino C 2-6, (42) arilamino C6-10, (43) aralquilamino C7-12, (44) alquil C 1-6-carbonilamino que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') alcoxi C 1''6-carbonilo, (3'') mono- o di-alquilamino C 1''6 opcionalmente sustituido con hidroxi, (4'') hidroxi, (5'') alquil C1-6-carbonilamino, (6'') carbamoilamino, (7'') un grupo heterocíclico, (8'') arilamino C6-10, (9'') (grupo heterocíclico)-carbonilamino y (10'') alcoxi C1-6, (45) cicloalquil C 3-8-carbonilamino, (46) alquenil C2-6-carbonilamino que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1'') arilo C6-10 que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y halógeno-alquilo C 1-6 y (2'') un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente alquilo C 1-6, (47) alquinil C2-6-carbonilamino, (48) aril C 6-10-carbonilamino que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') alquilo C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino y alquil C1-6-carbonilamino, (3'') alcoxi C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos, (4'') alcoxi C1-6-carbonilo, (5'') ciano, (6'') carboxi, (7'') mono- o di-alquilamino C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi y alcoxi C 1-6, (8'') carbamoílo, (9'') alquil C 1-6-carbonilamino, (10'') aminosulfonilo, (11'') alquil C 1-6-sulfonilo y (12'') un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6 y oxo (=O), (49) aralquil C 7-12-carbonilamino, (50) (grupo heterocíclico)-carbonilamino que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1'') amino, (2'') alquilo C1-6, (3'') halógeno-alquilo C1-6, (4'') arilo C6-10, (5'') oxo (=O) y (6'') un grupo heterocíclico tiene opcionalmente alquilo C 1-6, (51) alquil C1-6-sulfonilamino, (52) alquenil C 2-6-sulfonilamino, (53) alquinil C2-6-sulfonilamino, (54) aril C6-10-sulfonilamino, (55) aralquil C7-12-sulfonilamino, (56) alcoxi C1-6-carbonilamino que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos, (57) N-alcoxi C 1-6-carbonil-N-alquilamino C 1-6, (58) ariloxi C6-10-carbonilamino, (59) aralquiloxi C 7-12-carbonilamino, (60) carbamoilcarbonilamino, (61) 3-alquil C1-6-ureído que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1'') alcoxi C1-6, (2'') alcoxi C1-6-carbonilo, (3'') carboxi, (4'') hidroxi, (5'') alcoxi C1-6-carbonilamino, (6'') amino, (7'') halógeno, (8'') carbamoílo, (9'') alquilsulfonilo C1-6, (10'') un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con oxo, y (11'') alquil C 1-6-carbonilamino, (62) 3-cicloalquil C3-8-ureído, (63) 3-aril C 6-10-ureído que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') ciano, (3'') alquilo C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos, (4'') alcoxi C1-6, (5'') alquilenodioxi C1-4, (6'') alcoxi C1-6-carbonilo, (7'') carbamoílo y (8'') un grupo heterocíclico, (64) 3-alquil C 1-6-3-aril C 6-10-ureíd

Description

Derivado de quinolina condensada y su uso.
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de quinolina condensada que tiene una acción superior como antagonista del receptor de taquiquinina, a un método para su producción, a una composición farmacéutica que comprende el compuesto, al uso del compuesto como un agente farmacéutico y similares.
Técnica antecedente
Taquiquinina es un término genérico para un grupo de neuropéptidos, y en los mamíferos se conocen la sustancia P (en lo sucesivo SP), la neuroquinina A (abreviada en lo sucesivo NKA) y la neuroquinina B (abreviada en lo sucesivo NKB). Se sabe que estos péptidos se unen a sus receptores (neuroquinina 1, neuroquinina 2, neuroquinina 3, abreviadas en lo sucesivo NK1, NK2 y NK3, respectivamente) presentes in vivo para ejercer diversas actividades biológicas.
Particularmente, el antagonista del receptor NK2 se considera útil para la profilaxis o tratamiento de una patología dependiente de la neuroquinina A, y se considera útil para la profilaxis o tratamiento de enfermedades tales como enfermedades pulmonares (particularmente broncoespasmo debido a asma, tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y anafilaxis pulmonar), enfermedades del tracto gastrointestinal (particularmente enteroespasmo, síndrome del intestino irritable, enfermedades inflamatorias del intestino, dispepsia no ulcerosa, reflujo esofágico y trastornos del tracto GI), enfermedades del sistema nervioso central (por ejemplo, melancolía, ansiedad), enfermedades urinarias (por ejemplo, disuria), dolor (por ejemplo, dolor neurótico, dolor asociado con enfermedades inflamatorias tales como reumatismo y similares) (Expert Opin. Ther. Targets, (2003) vol. 7(3), p. 343).
Hasta el momento actual se conocían antagonistas peptídicos selectivos del receptor NK2 (Br. J. Pharmacol., 1990, 100, 588-592 y documento WO 97/31941). Sin embargo, estos antagonistas peptídicos conocidos de NK2 muestran una actividad débil y son metabólicamente inestables y, por lo tanto, es difícil utilizarlos para obtener un agente profiláctico o terapéutico práctico.
Como antagonista del receptor NK2 no peptídico selectivo se conocen SR 48968 (Brit. J. Pharmacol. (1992), vol. 105, p. 77), GR-159897 (Bioorg. Med. Chem. Lett. (1994), vol. 4, p. 1951), CP 96345 (Science, 1991, vol. 251, p. 435), RP 67580 (Proc. Nat. Acad. Sci. 1991, vol. 88, p. 10208), ZD 7944 (Abstracts of Papers, Part 1, 214th National Meeting of the American Chemical Society, Las Vegas, NV, Sept 7-11, 1997, MEDI 264) y los indicados en los documentos WO 02/38547, WO 02/38548, WO 02/083663, WO 02/083664 y similares.
Además, como derivado de quinolina condensado con un heterociclo que contiene nitrógeno, se conocen los compuestos descritos en J. Org. Chem., 2000, 65, 655-666; J. Org. Chem., 2003, 68, 442-451; Org. Lett., 2001, 3, 2189-2191; Org. Lett., 2001, 3, 4217-4220; Tetrahedron 57, 2001, 5615-5624; Tetrahedron Letters 40, 1999, 1215-1218; Tetrahedron Letters 40, 1999, 3339-3342; Heterocycles, 2004, 63, 1685-1712; Patente de Estados Unidos número 5.288.725 y similares.
Journal of Medicinal Chemistry 35 (1992) 1845-1852 describe compuestos que tienen una estructura parcial representada por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
1
para el tratamiento de la enfermedad de reflujo esofágico.
Descripción de la invención
Hasta el momento actual no se ha encontrado un compuesto que tenga una potente acción antagonista del receptor NK2 que sea seguro y superior en duración (por ejemplo, absorbibilidad, metabolismo, cinética in vivo), como un agente terapéutico para las diversas enfermedades mencionadas anteriormente que se consideran producidas por una hiperestimulación del receptor NK2. De esta manera, se desea el desarrollo de un compuesto que tenga una nueva estructura química diferente de la de los antagonistas del receptor NK2 conocidos y que sea completamente satisfactorio como fármaco para la profilaxis o tratamiento de esta patología, así como una composición farmacéutica que contenga el compuesto como ingrediente activo.
La presente invención proporciona un compuesto que tiene una nueva estructura química diferente de la de antagonistas del receptor NK2 conocidos, que muestra una acción superior como antagonista del receptor NK2 y que es completamente satisfactorio desde el punto de vista clínico considerando los aspectos de la seguridad y duración (por ejemplo, absorbibilidad, metabolismo, cinética in vivo) y similares, y una composición farmacéutica que contiene el compuesto como un ingrediente activo.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I)
2
en la que
R^{1}
(1)
está sin sustituir,
(2)
es un átomo de hidrógeno,
(3)
es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo A o
(4)
es acilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es
(1)
un átomo de hidrógeno,
(2)
un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(3)
hidroxi que tiene opcionalmente un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(4)
amino que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidrocarbonados que tienen opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(5)
un grupo representado por la fórmula -SR^{20} en la que R^{20} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(6)
un grupo representado por la fórmula -S(O)R^{21} en la que R^{21} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(7)
un grupo representado por la fórmula -S(O)_{2}R^{22} en la que R^{22} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(8)
un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A o
(9)
acilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3}
(1)
está sin sustituir,
(2)
es un átomo de hidrógeno,
(3)
es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(4)
es hidroxi que tiene opcionalmente un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(5)
es amino que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidrocarbonados que tienen opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(6)
es un grupo representado por la fórmula -SR^{20} en la que R^{20} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(7)
es un grupo representado por la fórmula -S(O)R^{21} en la que R^{21} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre los grupos de sustituyentes A,
(8)
es un grupo representado por la fórmula -S(O)_{2}R^{22} en la que R^{22} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A o
(9)
acilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno es
(1)
un átomo de hidrógeno,
(2)
un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(3)
hidroxi que tiene opcionalmente un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(4)
amino que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidrocarbonados que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(5)
un grupo representado por la fórmula -SR^{20} en la que R^{20} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(6)
un grupo representado por la fórmula -S(O)R^{21} en la que R^{21} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(7)
un grupo representado por la fórmula -S(O)_{2}R^{22} en la que R^{22} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A o
(8)
acilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} es
(1)
(un grupo cíclico que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A)-carbonilo,
(2)
alquenilcarbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(3)
alquilcarbonilo que tiene sustituyentes seleccionados entre
(i)
cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(ii)
amino que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidrocarbonados que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A y
(iii)
un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A o
(4)
un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes y cada uno es
(1)
un átomo de hidrógeno,
(2)
halógeno,
(3)
ciano,
(4)
nitro,
(5)
un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(6)
hidroxi que tiene opcionalmente un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(7)
amino que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidrocarbonados que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(8)
un grupo representado por la fórmula -SR^{20} en la que R^{20} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(9)
un grupo representado por la fórmula -S(O)R^{21} en la que R^{21} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(10)
un grupo representado por la fórmula -S(O)_{2}R^{22} en la que R^{22} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(11)
un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A o
(12)
acilo;
n es un número entero de 1 a 5;
- - - representa que está sin sustituir o un enlace sencillo;
\underline{\text{- - -}} representa un enlace sencillo o un doble enlace; y; el grupo de sustituyentes A consiste en
(1)
alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') halógeno, (2') hidroxi, (3') amino, (4') aril-carbonilamino C_{6-10} que tiene opcionalmente halógeno-alquilo C_{1-6}, (5') aralquil-oxicarbonilamino C_{7-12}, (6') alquil-carboniloxi C_{1-6},
(2)
alquenilo C_{2-5},
(3)
alquinilo C_{2-6},
(4)
arilo C_{6-10},
(5)
aralquilo C_{7-19} que tiene opcionalmente de 1 a 3 grupos alcoxi C_{1-6},
(6)
hidroxi,
(7)
alquiloxi C_{1-6},
(8)
ariloxi C_{6-10},
(9)
aralquiloxi C_{7-12},
(10)
alquil C_{1-6}-carboniloxi,
(11)
alquenil C_{2-6}-carboniloxi,
(12)
alquinil C_{2-6}-carboniloxi,
(13)
alquiltio C_{1-6},
(14)
ariltio C_{6-10}
(15)
aralquiltio C_{7-12},
(16)
carboxi,
(17)
alquil C_{1-6}-carbonilo,
(18)
alquenil C_{2-6}-carbonilo,
(19)
alquinil C_{2-6}-carbonilo,
(20)
aril C_{6-10}-carbonilo,
(21)
aralquil C_{7-12}-carbonilo,
(22)
alcoxi C_{1-6}-carbonilo,
(23)
alqueniloxi C_{2-6}-carbonilo,
(24)
alquiniloxi C_{2-6}-carbonilo,
(25)
ariloxi C_{6-10}-carbonilo,
(26)
aralquiloxi C_{7-12}-carbonilo,
(27)
carbamoílo,
(28)
mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo,
(29)
di-alquil C_{1-6}-carbamoílo,
(30)
aril C_{6-10}-carbamoílo,
(31)
aralquil C_{7-12}-carbamoílo,
(32)
alquilsulfonilo C_{1-6},
(33)
alquenilsulfonilo C_{2-6},
(34)
alquinilsulfonilo C_{2-6},
(35)
amino,
(36)
mono-alquilamino C_{1-6},
(37)
di-alquilamino C_{1-6},
(38)
mono-alquenilamino C_{2-6},
(39)
di-alquenilamino C_{2-6},
(40)
mono-alquinilamino C_{2-6},
(41)
di-alquinilamino C_{2-6},
(42)
arilamino C_{6-10},
(43)
aralquilamino C_{7-12},
(44)
alquil C_{1-6}-carbonilamino que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') halógeno; (2') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (3') mono- o di-alquilamino C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, (4') hidroxi, (5') alquil C_{1-6}-carbonilamino, (6') carbamoilamino, (7') un grupo heterocíclico, (8') arilamino C_{6-10}, (9') (grupo heterocíclico)-carbonilamino, y (10') alcoxi C_{1-6},
(45)
cicloalquil C_{3-8}-carbonilamino,
(46)
alquenil C_{2-6}-carbonilamino que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') arilo C_{6-10} que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y halógeno-alquilo C_{1-6} y (2') un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente alquilo C_{1-6},
(47)
alquinil C_{2-6}-carbonilamino,
(48)
aril C_{6-10}-carbonilamino que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') halógeno, (2') alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino y alquil C_{1-6}-carbonilamino, (3') alcoxi C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos, (4') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (5') ciano, (6') carboxi, (7') mono- o di-alquilamino C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi y alcoxi C_{1-6}, (8') carbamoílo, (9') alquil C_{1-6}-carbonilamino, (10') aminosulfonilo, (11') alquil C_{1-6}-sulfonilo y (12') un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6} y oxo (=O),
(49)
aralquil C_{7-12}-carbonilamino,
(50)
(grupo heterocíclico)-carbonilamino que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') amino, (2') alquilo C_{1-6}, (3') halógeno-alquilo C_{1-6}, (4') arilo C_{6-10}, (5') oxo (=O) y (6') un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente alquilo C_{1-6},
(51)
alquil C_{1-6}-sulfonilamino,
(52)
alquenil C_{2-6}-sulfonilamino,
(53)
alquinil C_{2-6}-sulfonilamino,
(54)
aril C_{6-10}-sulfonilamino,
(55)
aralquil C_{7-12}-sulfonilamino,
(56)
alcoxi C_{1-6}-carbonilamino que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos,
(57)
N-alcoxi C_{1-6}-carbonil-N-alquilamino C_{1-6},
(58)
ariloxi C_{6-10}-carbonilamino,
(59)
aralquiloxi C_{7-12}-carbonilamino,
(60)
carbamoilcarbonilamino,
(61)
3-alquil C_{1-6}-ureído que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') alcoxi C_{1-6}, (2') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (3') carboxi, (4') hidroxi, (5') alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, (6') amino, (7') halógeno, (8') carbamoílo, (9') alquilsulfonilo C_{1-6}, (10') un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con oxo, y (11') alquil C_{1-6}-carbonilamino,
(62)
3-cicloalquil C_{3-8}-ureído,
(63)
3-aril C_{6-10}-ureído que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') halógeno, (2') ciano, (3') alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos, (4') alcoxi C_{1-6}, (5') alquilenodioxi C_{1-4}, (6') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (7') carbamoílo y (8') un grupo heterocíclico,
(64)
3-alquil C_{1-6}-3-aril C_{6-10}-ureído,
(65)
3-aralquil C_{7-12}-ureído que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') halógeno, (2') ciano, (3') alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos, (4') alcoxi C_{1-6}, y (5') alquilenodioxi C_{1-4},
(66)
3-alcoxi C_{1-6}-ureído,
(67)
3-arilsulfonil C_{6-10}-ureído,
(68)
3-(grupo heterocíclico)-ureído que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6} y un grupo heterocíclico,
(69)
piperidilureído que tiene opcionalmente de 1 a 3 grupos alquilcarbonilo C_{1-6},
(70)
ftalimido,
\global\parskip0.950000\baselineskip
(71)
un grupo heterocíclico,
(72)
halógeno,
(73)
azido,
(74)
nitro,
(75)
ciano,
(76)
oxo (=O),
(77)
alquileno C_{1-6},
(78)
alquilenodioxi C_{1-4},
(79)
un grupo representado por la fórmula: R^{12-}NH-(CH_{2})p-en la que R^{12} es (1') un átomo de hidrógeno, (2') aril C_{6-10}-carbonilo que tiene opcionalmente de 1 a 3 grupos halógeno-alquilo C_{1-6}, (3') aralquil C_{7-12}-oxicarbonilo o (4') arilaminocarbonilo C_{6-10}, y p es 0 ó 1, y
(80)
un grupo representado por la fórmula: R^{15}-NH-(CH_{2})r- en la que R^{15} es aril-carbonilo, y r es 0 ó 1,
o una sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(2.) El compuesto (I), en el que R^{6} es
(1)
(un grupo cíclico que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A)-carbonilo,
(2)
alquenilcarbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(3)
alquilcarbonilo que tiene sustituyentes seleccionados entre
(i)
cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A y
(ii)
amino que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidrocarbonados que tienen opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A o
(4)
un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A.
(3.) El compuesto de (1.), en el que
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}
(1)
está sin sustituir,
(2)
es un átomo de hidrógeno,
(3)
es alquilo C_{1-6},
(4)
es aralquilo C_{7-12} o
(5)
es alquil C_{1-6}-carbonilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es
(1)
en átomo de hidrógeno,
(2)
alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') hidroxi, (2') alcoxi C_{1-6}, (3') aralquiloxi C_{7-12}, (4') mono- o di-alquilamino C_{1-6}, (5') N-alcoxi C_{1-6}-carbonil-N-alquilamino C_{1-6}, (6') amino, (7') alquil C_{1-6}-carbonilamino que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos, (8') aralquiloxi C_{7-12}-carbonilamino y (9') alcoxi C_{1-6}-carbonilamino que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos,
\global\parskip1.000000\baselineskip
(3)
cicloalquilo C_{3-8},
(4)
arilo C_{6-10} que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') halógeno, (2') alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente hasta 3 halógenos, (3') ciano, (4') alcoxi C_{1-6}-carbonilo y (5') alquil C_{1-6-}tio,
(5)
alcoxi C_{1-6}-carbonilo, o
(6)
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1') hidroxi, (2') alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente alquil C_{1-6}-carboniloxi, (3') aralquilo C_{7-19} que tiene opcionalmente alcoxi C_{1-6}, (4') aralquiloxi C_{7-12}, (5') aralquiloxi C_{7-12}-carbonilo, (6') mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo y (7') alcoxi C_{1-6}-carbonilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3}
(1)
está sin sustituir,
(2)
es un átomo de hidrógeno o
(3)
es alquilo C_{1-6};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} es un átomo de hidrógeno;
R^{5} es un átomo de hidrógeno;
R^{6}
\vskip1.000000\baselineskip
(1)
es un grupo representado por la fórmula
3
\quad
en la que el anillo A es ciclopentano, ciclohexano o biciclo [2.2.2]octano;
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{11} es
(1')
amino,
(2')
aralquilamino C_{7-12},
(3')
alquil C_{1-6}-carbonilamino que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') hidroxi, (3'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (4'') mono- o di-alquilamino C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, (5'') morfolino, (6'') alquil C_{1-6}-carbonilamino, (7'') carbamoilamino, (8'') un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, (9'') arilamino C_{6-10}, (10'') (un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros)-carbonilamino y (11'') alcoxi C_{1-6},
(4')
alquenil C_{2-6}-carbonilamino que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') arilo C_{6-10} que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y halógeno-alquilo C_{1-6} y (2'') un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente alquilo C_{1-6},
(5')
cicloalquil C_{3-8}-carbonilamino,
(6')
aril C_{6-10}-carbonilamino que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') ciano, (3'') alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente amino o alquil C_{1-6}-carbonilamino, (4'') halógeno-alquilo C_{1-6}, (5'') hidroxi-alquilo C_{1-6}, (6'') alcoxi C_{1-6}, (7'') carboxi, (8'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (9'') mono- o di-alquilamino C_{1-6} que tiene opcionalmente hidroxi o alcoxi C_{1-6}, (10'') carbamoílo, (11'') halógeno-alcoxi C_{1-6}, (12'') alquil C_{1-6}-carbonilamino, (13'') aminosulfonilo, (14'') alquil C_{1-6}-sulfonilo y (15'') un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, o un grupo de anillo condensado de anillo benceno y heterociclo de 5 ó 6 miembros, que puede tener sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6} y oxo,
(7')
aralquil C_{7-12}-carbonilamino,
(8')
alcoxi C_{1-6}-carbonilamino,
(9')
(un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, o grupo de anillo condensado de anillo benceno y heterociclo de 5 ó 6 miembros)-carbonilamina, que puede tener sustituyentes seleccionados entre (1'') amino, (2'') alquilo C_{1-6}, (3'') halógeno-alquilo C_{1-6}, (4'') arilo C_{6-10}, (5'') oxo y (6'') un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente alquilo C_{1-6},
(10')
aril C_{6-10}-sulfonilamino,
(11')
carbamoilcarbonilamino,
(12')
3-alquil C_{1-6}-ureído que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') hidroxi, (2'') carboxi, (3'') alcoxi C_{1-6}, (4'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (5'') alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, (6'') amino, (7'') halógeno, (8'') carbamoílo,
(9'')
alquilsulfonilo C_{1-6}, (10'') un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con oxo y (11'') alquil C_{1-6}-carbonilamino,
(13')
3-cicloalquil C_{3-8}-ureído,
(14')
3-aril C_{6-10}-ureído que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') ciano, (3'') halógeno-alquilo C_{1-6}, (4'') alquilo C_{1-6}, (5'') alcoxi C_{1-6}, (6'') metilendioxi, (7'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (8'') carbamoílo y (9'') un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros,
(15')
3-alquil C_{1-6}-3-aril C_{6-10}-ureído,
(16')
3-aralquil C_{7-12}-ureído que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno y (2'') alcoxi C_{1-6},
(17')
3-alcoxi C_{1-6}-ureído,
(18')
3-arilsulfonil C_{6-10}-ureído,
(19')
3-(grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, o grupo de anillo condensado de anillo benceno y heterociclo de 5 ó 6 miembros)-ureído, que puede tener un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
(20')
piperidilureído que tiene opcionalmente alquil C_{1-6}-carbonilo, o
(21')
ftalimido,
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
un grupo representado por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{12} es (1') un átomo de hidrógeno, (2') arilcarbonil C_{6-10} que tiene opcionalmente halógeno-alquilo C_{1-6}, (3') aralquil C_{7-12}-oxicarbonilo o (4') aril C_{6-10}-aminocarbonilo; m es 0 ó 1; y p es 0 ó 1,
(3)
un grupo representado por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{13} es aril C_{6-10}-carbonilo,
(4)
un grupo representado por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que el anillo B es un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina, cada uno opcionalmente sustituido con amino; R^{14} es (1') un átomo de hidrógeno, (2') aralquilo C_{7-13}, (3') alquilcarbonilo C_{1-6}, (4') aril C_{6-10}-carbonilo, (5') aralquil C_{7-12}-carbonilo, (6') alcoxi C_{1-6}-carbonilo o (7') aralquil C_{7-12}-carbamoílo,
(5)
alquenil C_{2-5}-carbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1') carboxi, (2') alcoxi C_{1-6}-carbonilo y (3') aril C_{6-10}-aminocarbonilo,
(6)
alquil C_{1-6}-carbonilo que tiene sustituyentes seleccionados entre (1') amino, (2') aril C_{6-10}-carbonilamino, (3') alcoxi C_{1-6}-carbonilamino y (4') un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, o un grupo de anillo condensado de anillo benceno y heterociclo de 5 ó 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con oxo,
(7)
1,2,3,4-tetrahidronaftilcarbonilo,
(8)
pirrolidinilo que tiene aralquilo C_{7-12}, o
(9)
un grupo representado por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{15} es aril C_{6-10}-carbonilo; r es 0 ó 1; y s es 0 ó 1;
R^{7} es un átomo de hidrógeno;
R^{8} es (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) ciano, (4) alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos, (5) aril C_{6-10}-carbonilo, (6) alcoxi C_{1-6}, (7) ariloxi C_{6-10} o (8) sulfamoílo;
R^{9} es (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) ciano, (4) alquilo C_{1-6} o (5) alcoxi C_{1-6};
R^{10} es (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C_{1-6} o (4) alcoxi C_{1-6}; y n es 2 ó 3,
\newpage
(4.) El compuesto de (1.) o (2.), en el que
R^{1}
(1)
está sin sustituir,
(2)
es un átomo de hidrógeno,
(3)
es alquilo C_{1-6} o
(4)
es alquil C_{1-6}-carbonilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es
(1)
un átomo de hidrógeno,
(2)
alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') hidroxi, (2') alcoxi C_{1-6}, (3') aralquiloxi C_{7-12}, (4') mono-alquilamino C_{1-6} y (5') N-alcoxi C_{1-6}-carbonil-N-alquilamino C_{1-6},
(3)
cicloalquilo C_{3-8},
(4)
arilo C_{6-10} que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') halógeno, (2') alquilo C_{1-5} que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos, (3') ciano y (-4') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, o
(5)
un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1') hidroxi, (2') alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente alquil C_{1-6}-carboniloxi, (3') aralquilo C_{7-12} que tiene opcionalmente alcoxi C_{1-6} y (4') aralquiloxi C_{7-12};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3}
(1)
está sin sustituir,
(2)
es un átomo de hidrógeno o
(3)
es alquilo C_{1-6};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} es un átomo de hidrógeno;
R^{5} es un átomo de hidrógeno;
R^{6} es
(1)
un grupo representado por la fórmula
8
\quad
en la que el anillo A es ciclopentano, ciclohexano o biciclo[2.2.2]octano;
\quad
R^{11} es
(1')
amino,
(2')
aralquilamino C_{7-12},
(3')
alquil C_{1-6}-carbonilamino que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') hidroxi, (3'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (4'') di-alquilamino C_{1-6} y (5'') morfolino,
(4')
cicloalquil C_{3-8}-carbonilamino,
(5')
aril C_{6-10}-carbonilamino que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') ciano, (3'') alquilo C_{1-6} (4'') halógeno-alquilo C_{1-6}, (5'') hidroxi-alquilo C_{1-6}, (6'') alcoxi C_{1-6}, (7'') carboxi y (8'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo,
(6')
aralquil C_{7-12}-carbonilamino,
(7')
alcoxi C_{1-6}-carbonilamino,
(8')
(un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros)-carbonilamino,
(9')
piperidinocarbonilamino,
(10')
aril C_{6-10}-sulfonilamino,
(11')
3-alquil C_{1-6}-ureído que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') hidroxi, (2'') carboxi, (3'') alcoxi C_{1-6} y (4'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo,
(12')
3-cicloalquil C_{3-8}-ureído,
(13')
3-aril C_{5-10}-ureído que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') ciano, (3'') halógeno-alquilo C_{1-6}, (4'') alquilo C_{1-6}, (5'') alcoxi C_{1-6} y (6'') metilendioxi,
(14')
3-aralquil C_{7-12}-ureído que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno y (2'') alcoxi C_{1-6},
(15')
3-(grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros)-ureído,
(16')
piperidinoureído que tiene opcionalmente alquil C_{1-6}-carbonilo o
(17')
ftalimido,
(2)
un grupo representado por la fórmula
9
\quad
en la que R^{12} es (1') un átomo de hidrógeno, (2') aril C_{6-10}-carbonilo que tiene opcionalmente halógeno-alquilo C_{1-6} o (3') aralquil C_{7-12}-oxicarbonilo; m es 0 ó 1; y p es 0 ó 1,
(3)
un grupo representado por la fórmula
10
\quad
en la que R^{13} es aril C_{6-10}-carbonilo,
(4)
un grupo representado por la fórmula
11
\quad
en la que el anillo B es un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina; R^{14} es (1') un átomo de hidrógeno, (2') aralquilo C_{7-12}, (3') alquil C_{1-6}-carbonilo, (4') aril C_{6-10}-carbonilo, (5') aralquil C_{7-12}-carbonilo o (6') alcoxi C_{1-6}-carbonilo,
(5)
alquenil C_{2-6}-carbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1') carboxi, (2') alcoxi C_{1-6}-carbonilo y (3') aril C_{6-10}-aminocarbonilo,
(6)
alquil C_{1-6}-carbonilo que tiene sustituyentes seleccionados entre (1') amino, (2') aril C_{6-10}-carbonilamino y (3') alcoxi C_{1-6}-carbonilamino,
(7)
1,2,3,4-tetrahidronaftilcarbonilo o
(8)
pirrolidinilo que tiene aralquil C_{7-13};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} es un átomo de hidrógeno;
R^{8} es (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) ciano, (4) alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos, (5) aril C_{6-10}-carbonilo, (6) alcoxi C_{1-6} o (7) ariloxi C_{6-10};
R^{9} es (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) ciano, (4) alquilo C_{1-6} o (5) alcoxi C_{1-6};
R^{10} es (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C_{1-6} o (4) alcoxi C_{1-6}; y
n es 2 ó 3.
(5.) El compuesto de (1.) o (2.), en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno.
(6.) El compuesto de (1.) o (2.), en el que R^{2} es
(1)
alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1') alcoxi C_{1-6} y (2') mono-alquilamino C_{1-6},
(2)
cicloalquilo C_{3-8},
(3)
aril C_{6-10} que tiene opcionalmente halógeno o
(4)
un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente alquilo C_{1-6}.
(7.) El compuesto de (1.) o (2.), en el que R^{3} es (1) un átomo de hidrógeno o (2) alquilo C_{1-6}.
(8.) El compuesto de (1.) o (2.), en el que R^{6} es
(1)
un grupo representado por la fórmula
12
\quad
en la que el anillo A' es ciclohexano o biciclo[2.2.2]octano, R^{11'} es
(1')
alquil C_{1-6}-carbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') hidroxi, (3'') alcoxi C_{3-6}-carbonilo y (4'') morfolino,
(2')
aril C_{6-10}-carbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') ciano, (3'') alquilo C_{1-6}, (4'') halógeno-alquilo C_{1-6}, (5'') hidroxi-alquilo C_{1-6}, (6'') alcoxi C_{1-6} y (7'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo,
(3')
aralquil C_{7-12}-carbonilo,
(4')
(un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros)-carbonilo,
(5')
alquil C_{1-6}-aminocarbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') hidroxi, (2'') alcoxi C_{1-6} y (3'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo,
(6')
cicloalquil C_{3-8}-aminocarbonilo,
(7')
aril C_{6-10}-aminocarbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') ciano, (3'') halógeno-alquilo C_{1-5}, (4'') alquilo C_{1-6}, (5'') alcoxi C_{1-6} y (6'') metilendioxi,
(8')
aralquil C_{7-12}-aminocarbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno y (2'') alcoxi C_{1-6},
(9')
(un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros)-aminocarbonilo o
(10')
piperidinoaminocarbonilo que tiene opcionalmente alquil C_{1-6}-carbonilo, o
(2)
un grupo representado por la fórmula
13
\quad
en la que R^{12}' es aril C_{6-10}-carbonilo.
(9.)
El compuesto de (1.) o (2.), en el que R^{8} es un átomo de hidrógeno o halógeno.
(10.)
El compuesto de (1.) o (2.), en el que R^{9} es un átomo de hidrógeno o halógeno.
(11.)
El compuesto de (1.) o (2.), en el que R^{10} es un átomo de hidrógeno o halógeno.
(12.)
El compuesto de (1.) o (2.), en el que n es 2.
(13.)
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil}benzamida o una sal de la misma.
(14.)
N-fenil-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea o una sal de la misma.
(15.)
2-metil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propiI-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida o una sal de la misma.
(16.)
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxamida o una sal de la misma.
(17.)
4-(1H-imidazol-2-il)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)benzamida o una sal de la misma.
(18.)
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-N'-[4-{1H-pirazol-1-il)fenil]urea o una sal de la misma.
(19.)
4-ciano-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinoIin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida o una sal de la misma.
(20.)
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-4-(trifluorometil)benzamida o una sal de la misma.
(21.)
4-(Dimetilamino)-N-((1R,2S}-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida o una sal de la misma.
(22.)
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-4-(trifluorometoxi)benzamida o una sal de la misma.
(23.)
4-(Difluorometoxi)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida o una sal de la misma.
(24.)
N-((1R,2S}-2-{[(3aR,4R,9bR)-4'(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-4-{metilamino)benzamida o una sal de la misma.
(25.)
Un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (Ic)
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{6'} es
(1)
(un grupo cíclico que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A)-carbonilo,
(2)
alquenilcarbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A o
(3)
alquilcarbonilo que tiene sustituyentes seleccionados entre
(i)
cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A y
(ii)
amino que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidrocarbonados que tienen opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
\quad
y los otros símbolos y los sustituyentes del grupo A son como se han definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo, que comprende
[1]
someter a un compuesto representado por la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que cada símbolo es como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (III)
(III)R^{2-}CHO
\quad
en la que R^{2} es como se ha definido en (1.) o una sal del mismo, y
\newpage
\quad
un compuesto representado por la fórmula (IV)
16 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que P es un grupo protector, y los otros símbolos son como se han definido en (1.) o una sal del mismo, a una reacción de condensación para dar un compuesto representado por la fórmula (Ia)
17 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que cada símbolo es como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo, y después eliminar el grupo protector P, o
[2]
someter a un compuesto representado por la fórmula (II)
18 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que cada símbolo es como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (III)
(III)R^{2-}CHO
\quad
en la que R^{2} es como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo, y un compuesto representado por la fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\newpage
\quad
en la que Rs son iguales o diferentes y cada uno es alquilo C_{1-6}, P' es un grupo protector, y n es como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo, a una reacción de condensación para dar un compuesto representado por la fórmula (Ib)
20
\quad
en la que cada símbolo es como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo, y después eliminar el grupo protector P', y hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (VI)
21
\quad
en la que cada símbolo es como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo, que se obtiene en los puntos [1] ó [2] anteriores, con un compuesto representado por la fórmula (VII)
(VII)R^{6-}OH
\quad
donde R^{6} es como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo.
(26.)
Un antagonista del receptor NK2 que comprende un compuesto de (1.) ó (2.), o una sal del mismo.
(27.)
un agente para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad dependiente de neuroquinina A que comprende un compuesto de (1.) o (2.), o una sal del mismo.
(28.)
Un agente farmacéutico que comprende el compuesto de (1.) o (2.).
(29.)
El agente farmacéutico de (17.) que es un antagonista del receptor NK2.
(30.)
El agente farmacéutico de (17.) que es un agente para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad dependiente de neuroquinina A.
(31.)
El agente farmacéutico de (17.) que es un agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades gastrointestinales funcionales.
(32.)
El agente farmacéutico de (17.) que es un agente para la profilaxis o tratamiento del síndrome del intestino irritable o dispepsia no ulcerosa.
(33.)
Uso del compuesto de (1.) o (2.) para la producción de un antagonista del receptor de NK2.
(34.)
Uso del compuesto de (1.) o (2.) para la producción de un agente para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad dependiente de neuroquinina A.
(35.)
Uso del compuesto de (1.) o (2.) para la producción de un agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades gastrointestinales funcionales.
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Descripción detallada de la invención
Ya que el compuesto (I) y una sal del mismo de acuerdo con la presente invención tienen una acción antagonista del receptor NK2 y muestran menos toxicidad, son particularmente útiles como agentes para la profilaxis o tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales, y son sustituyentes que pueden mencionarse para R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, r^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, por ejemplo,
(1)
alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante,
(2)
alquenilo C_{2-6} (por ejemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A mencionado posteriormente,
(3)
alquinilo C_{2-6} (por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante,
(4)
cicloalquilo C_{3-8} (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexil (es decir, cicloalquilo C_{3-6}) cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.2]octilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante,
(5)
arilo C_{6-10} (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante,
(6)
aralquilo C_{7-12} (por ejemplo, bencilo, fenetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante, y similares.
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Como el "acrilo" para R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9} o R^{10}, pueden mencionarse, por ejemplo,
(1)
alquil C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, pentilcarbonilo, hexilcarbonilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de los sustituyentes A que se menciona más adelante,
(2)
alquenil C_{2-6}-carbonilo (por ejemplo, etenilcarbonilo, 1-propenilcarbonilo, 2-propenilcarbonilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante,
(3)
alquinil C_{2-6}-carbonilo (por ejemplo, etinilcarbonilo, 1-propinilcarbonilo, 2-propinilcarbonilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante,
(4)
cicloalquil C_{3-6}-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante,
(5)
aril C_{6-10}-carbonilo (por ejemplo, benzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante,
(6)
aralquil C_{7-12}-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo, fenetilcarbonilo, 1-naftilmetilcarbonilo, 2-naftilmetil-carbonilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante,
(7)
alcoxi C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante,
(8)
alqueniloxi C_{2-6}-carbonilo (por ejemplo, eteniloxicarbonilo 1,1-propeniloxicarbonilo, 2-propeniloxicarbonilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante,
(9)
alquiniloxi C_{2-6}-carbonilo (por ejemplo, etiniloxicarbonilo, 1-propiniloxicarbonilo, 2-propiniloxicarbonilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante,
(10)
cicloalquiloxi C_{3-6}-carbonilo (por ejemplo, ciclopropiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante,
(11)
ariloxi C_{6-10}-carbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante,
(12)
aralquiloxi C_{7-12}-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, 1-naftilmetoxicarbonilo, 2-naftilmetoxicarbonilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante,
(13)
carbamoílo opcionalmente mono- o di-sustituido con (1') alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante, (2') alquenilo C_{2-6} (por ejemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante, (3') alquinilo C_{2-6} (por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante, (4') cicloalquilo C_{3-6} (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante, (5') arilo C_{6-10} (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante, (6') aralquilo C_{7-12} (por ejemplo, bencilo, fenetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante, (7') alquil C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, pentilcarbonilo, hexilcarbonilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante, (8') alquenil C_{2-6}-carbonilo (por ejemplo, etenilcarbonilo, 1-propenilcarbonilo, 2-propenilcarbonilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante, (9') alquinil C_{2-6}-carbonilo (por ejemplo, etinilcarbonilo, 1-propinilcarbonilo, 2-propinilcarbonilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante, (10') cicloalquil C_{3-6}-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante, (11') aril C_{6-10}-carbonilo (por ejemplo, benzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante, (12') aralquil C_{7-12}-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo, fenetilcarbonilo, 1-naftilmetilcarbonilo, 2-naftilmetilcarbonilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante, (13') alcoxi C_{2-6}-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante, (14') alqueniloxi C_{2-6}-carbonilo (por ejemplo, eteniloxicarbonilo, 1-propeniloxicarbonilo, 2-propeniloxicarbonilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante, (15') alquiniloxi C_{2-6}-carbonilo (por ejemplo, etiniloxicarbonilo, 1-propiniloxicarbonilo, 2-propiniloxicarbonilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante, (16') cicloalquiloxi C_{3-6}-carbonilo (por ejemplo, ciclopropiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante, (17') ariloxi C_{6-10}-carbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante, y (18') aralquiloxi C_{7-22}-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, 1-naftilmetoxicarbonilo, 2-naftilmetoxicarbonilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A que se menciona más adelante,
(14)
sulfamoílo,
y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo de sustituyentes A:
(1)
alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (2') hidroxi, (3') amino, (4') aril C_{6-10}-carbonilamino (por ejemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino, etc.), estililcarbonilamino, que tiene opcionalmente halógeno-alquilo C_{1}-C_{6} (por ejemplo, trifluorometilo, etc.), (5') aralquil C_{7-12}-oxicarbonilamino (por ejemplo, benciloxicarbonilamino, etc.), (6') alquil C_{1-6}-carboniloxi (por ejemplo, acetoxi, etilcarboniloxi, propilcarboniloxi, isopropilcarboniloxi, butilcarboniloxi, isobutilcarboniloxi, sec-butilcarboniloxi, terc-butilcarboniloxi, pentilcarboniloxi, hexilcarboniloxi, etc,
(2)
alquenil C_{2-6} (por ejemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, etc.),
(3)
alquinilo C_{2-6} (por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, etc.),
(4)
arilo C_{6-10} (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etc.),
(5)
aralquilo C_{7-19} (por ejemplo, bencilo, fenetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, tritilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 3 alcoxi C_{1-6} (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexiloxi, etc.),
(6)
hidroxi,
(7)
alcoxi C_{1-6} (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexiloxi, etc.),
(8)
ariloxi C_{6-10} (por ejemplo, fenoxi, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, etc.),
(9)
aralquiloxi C_{7-12} (por ejemplo, benciloxi, fenetiloxi, 1-naftilo metoxi, 2-naftilmetoxi, etc.),
(10)
alquil C_{1-6}-carboniloxi (por ejemplo, acetoxi, etilcarboniloxi, propilcarboniloxi, isopropilcarboniloxi, butilcarboniloxi, isobutilcarboniloxi, sec-butilcarboniloxi, terc-butilcarboniloxi, pentilcarboniloxi, hexilcarboniloxi, etc.),
(11)
alquenil C_{2-6}-carboniloxi (por ejemplo, etenilcarboniloxi, 1-propenilcarboniloxi, 2-propenilcarboniloxi, etc.),
(12)
alquinil C_{2-6}-carboniloxi (por ejemplo, etinilcarboniloxi, 1-propinilcarboniloxi, 2-propinilcarboniloxi, etc.),
(13)
alquiltio C_{1-6} (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, hexiltio, etc.),
(14)
ariltio C_{6-10} (por ejemplo, feniltio, 1-naftiltio, 2-naftiltio, etc.),
(15)
aralquiltio C_{7-12} (por ejemplo, benciltio, fenetiltio, 1-naftilmetiltio, 2-naftilmetiltio, etc.),
(16)
carboxi,
(17)
alquil C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butiIcarbonilo, pentilcarbonilo, hexilcarbonilo, etc.),
(18)
alquenil C_{2-6}-carbonilo (por ejemplo, etenilcarbonilo, 1-propenilcarbonilo, 2-propenilcarbonilo, etc.),
(19)
alquinil C_{2-6}-carbonilo (por ejemplo, etinilcarbonilo, 1-propinilcarbonilo, 2-propinilcarbonilo, etc.),
(20)
aril C_{6-10}-carbonilo, (por ejemplo, benzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo, etc.),
(21)
aralquil C_{7-12}-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo, fenetilcarbonilo, 1-naftilmetilcarbonilo, 2-naftilmetilcarbonilo, etc.),
(22)
alcoxi C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.),
(23)
alqueniloxi C_{2-6}-carbonilo (por ejemplo, eteniloxicarbonilo, 1-propeniloxicarbonilo, 2-propeniloxicarbonilo, etc.),
(24)
alquiniloxi C_{2-6}-carbonilo (por ejemplo, etiniloxicarbonilo, 1-propiniloxicarbonilo, 2-propiniloxicarbonilo, etc.),
(25)
ariloxi C_{6-10}-carbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo, etc.),
(26)
aralquiloxi C_{7-12}-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, 1-naftilmetoxicarbonilo, 2-naftilmetoxicarbonilo, etc.),
(27)
carbamoílo,
(28)
mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo (por ejemplo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, propilcarbamoílo, isopropilcarbamoílo, butilcarbamoílo, isobutilcarbamoílo, sec-butilcarbamoílo, terc-butilcarbamoílo, pentilcarbamoílo, hexilcarbamoílo, etc.),
(29)
di-alquil C_{1-6}-carbamoílo (por ejemplo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, dipropilcarbamoílo, N-etil-N-metilcarbamoílo, etc.),
(30)
aril C_{6-10}-carbamoílo (en la presente memoria, en algunas ocasiones se abrevia como aril C_{6-10}-aminocarbonilo) (por ejemplo, fenilcarbamoílo, naftilcarbamoílo, etc.),
(31)
aralquil C_{7-12}-carbamoílo (por ejemplo, bencilcarbamoílo, fenetilcarbamoílo, naftilmetilcarbamoílo, etc.),
(32)
alquilsulfonilo C_{1-6} (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, etc.),
(33)
alquenilsulfonilo C_{2-6} (por ejemplo, etenilsulfonilo, 1-propenilsulfonilo, 2-propenilsulfonilo, etc.),
(34)
alquinilsulfonilo C_{2-6} (por ejemplo, etinilsulfonilo, 1-propinilsulfonilo, 2-propinilsulfonilo, etc.),
(35)
amino,
(36)
mono-alquilamino C_{1-6} (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamina, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, hexilamino, etc.),
(37)
di-alquilamino C_{1-6} (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, etc.),
(38)
mono-alquenilamino C_{2-6} (por ejemplo, etenilamino, 1-propenilamino, 2-propenilamino, etc.),
(39)
di-alquenilamino C_{2-6} (por ejemplo, dietenilamino, di(1-propenil)amino, di(2-propenil)amino, etc.),
(40)
mono-alquinilamino C_{2-6} (por ejemplo, etinilamino, 1-propinilamino, 2-propinilamino, etc.),
(41)
di-alquinilamino C_{2-6} (por ejemplo, dietinilamino, di(1-propinil)amino, di(2-propinil)amino, etc.),
(42)
arilamino C_{6-10}, (por ejemplo, fenilamino, etc.),
(43)
aralquilamino C_{7-12} (por ejemplo, bencilamino, etc.),
(44)
alquil C_{1-6}-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, butilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, sec-butilcarbonilamino, terc-butilcarbonilamino, pentilcarbonilamino, hexilcarbonilamino, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (2') alcoxi C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxi carbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.), (3') mono- o di-alquilamino C_{1-6} (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamina, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino) opcionalmente sustituido con hidroxi, (4') hidroxi, (5') alquil C_{1-6}-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, butilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, sec-butilcarbonilamino, terc-butilcarbonilamino, pentilcarbonilamino, hexilcarbonilamino, etc.), (6') carbamoilamino, (7') un grupo heterocíclico (en el que el grupo heterocíclico es el mismo que el "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes" definido anteriormente), (8') arilamino C_{6-10} (por ejemplo, fenilamino, etc.), (9') (grupo heterocíclico)-carbonilamino (en el que el grupo heterocíclico es el mismo que el "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes" definido anteriormente), y (10') alcoxi C_{1-6} (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexiloxi, etc.),
(45)
cicloalquil C_{3-8}-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino, etc.),
(46)
alquenil C_{2-6}-carbonilamino (por ejemplo, etenilcarbonilamino, 1-propenilcarbonilamino, 2-propenilcarbonilamino, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') arilo C_{6-10} (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftoílo) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.), alcoxi C_{1-6} (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexiloxi, etc.) y halógeno-alquilo C_{1-6} (por ejemplo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo), y (2') un grupo heterocíclico (en el que el grupo heterocíclico es el mismo que el "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes" definido anteriormente) que tiene opcionalmente alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo),
(47)
alquinil C_{2-6}-carbonilamino (por ejemplo, etinilcarbonilamino, 1-propinilcarbonilamino, 2-propinilcarbonilamino, etc.),
(48)
aril C_{6-10}-carbonilamino (por ejemplo, fenilcarbonilamino, estililcarbonilamino, naftilcarbonilamino, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (2') alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) hidroxi, amino y alquil C_{1-6}-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, butilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, sec-butilcarbonilamino, terc-butilcarbonilamino, pentilcarbonilamino, hexilcarbonilamino), (3') alcoxi C_{1-6} (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexiloxi, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (4') alcoxi C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.), (5') ciano, (6') carboxi, (7') mono- o di-alquilamino C_{1-6} (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi y alcoxi C_{1-6} (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexiloxi), (8') carbamoílo, (9') alquil C_{1-6}-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, butilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, sec-butilcarbonilamino, terc-butilcarbonilamino, pentilcarbonilamino, hexilcarbonilamino), (10') aminosulfonilo, (11') alquil C_{1-6}-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo) y (12') un grupo heterocíclico (en el que el grupo heterocíclico es el mismo que el "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes" definido anteriormente) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo) y oxo (=O),
(49)
aralquil C_{7-12}-carbonilamino (por ejemplo, bencilcarbonilamino, fenetilcarbonilamino, etc.),
(50)
(grupo heterocíclico (en el que el grupo heterocíclico es el mismo que el "grupo heterocíclico" del (grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes definido anteriormente)-carbonilamino (por ejemplo, tienilcarbonilamino, piridilcarbonilamino, piperidilcarbonilamino (por ejemplo, piperidinocarbonilamino, etc.), pirazinilcarbonilamino, imidazolilcarbonilamino, bencimidazolilcarbonilamino, 1H-benzotriazolilcarbonilamino, indolilcarbonilamino, piranilcarbonilamino, furanilcarbonilamino, 1,2,3,6-tetrahidropirimidinilcarbonilamino, tetrazolilcarbonilamino, pirazolilcarbonilamino, quinoxalinilcarbonilamino, quinolilcarbonilamino, imidazo[1,2-a]piridilcarbonilamino, benzotiazolilcarbonilamino, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilcarbonilamino, pirimidinilcarbonilamino, 1,2,4-triazolilcarbonilamino, 2,3-dihidro-1-benzofuranilcarbonilamino, 2,1-benzoisoxazolilcarbonilamino, etc.), que pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') amino, (2') alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo), (3') halógeno-alquilo C_{1-6} (por ejemplo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo), (4') arilo C_{6-10} (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo), (5') oxo (=O) y (6') un grupo heterocíclico (en el que el grupo heterocíclico es el mismo que el "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes" definido anteriormente) que tiene opcionalmente alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo),
(51)
alquil C_{1-6}-sulfonilamino (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, butilsulfonilamino, isobutilsulfonilamino, sec-butilsulfonilamino, terc-butilsulfonilamino, pentilsulfonilamino, hexilsulfonilamino, etc.),
(52)
alquenil C_{2-6}-sulfonilamino (por ejemplo, etenilsulfonilamino, 1-propenilsulfonilamino, 2-propenilsulfonilamino, etc.),
(53)
alquinil C_{2-6}-sulfonilamino (por ejemplo, etinilsulfonilamino, 1-propinilsulfonilamino, 2-propinilsulfonilamino, etc.),
(54)
aril C_{6-10}-sulfonilamino (por ejemplo, fenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, etc.),
(55)
aralquil C_{7-12}-sulfonilamino (por ejemplo, bencilsulfonilamino, etc.),
(56)
alcoxi C_{1-6}-carbonilamino (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, isobutoxicarbonilamino, sec-butoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, pentoxicarbonilamino, hexiloxicarbonilamino, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo),
(57)
N-alcoxi C_{1-6}-carbonil-N-alquilamino C_{1-6} (por ejemplo, N-terc-butoxicarbonil-N-metilamino, N-metoxicarbonil-N-metilamino, etc.),
(58)
ariloxi C_{6-10}-carbonilamino (por ejemplo, fenoxicarbonilamino, etc.),
(59)
aralquiloxi C_{7-12}-carbonilamino (por ejemplo, benciloxicarbonilamino, etc.),
(60)
carbamoilcarbonilamino,
(61)
3-alquil C_{1-6}-ureído (por ejemplo, 3-metilureído, 3-etilureído, 3-propilureído, 3-isopropilureído, 3-butiIureído, 3-pentilureído, 3-isopentilureído, 3-hexilureído, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') alcoxi C_{1-6} (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexiloxi, etc.), (2') alcoxi C_{2-6}-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.), (3') carboxi, (4') hidroxi, (5') alcoxi C_{1-6}-carbonilamino (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, isobutoxicarbonilamino, sec-butoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, pentoxicarbonilamino, hexiloxicarbonilamino), (6') amino, (7') halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (8') carbamoílo, (9') alquilsulfonilo C_{1-6} (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, etc.), (10') un grupo heterocíclico (en el que el grupo heterocíclico es el mismo que el "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes" definido anteriormente) opcionalmente sustituido con oxo, y (11') alquil C_{1-6}-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino; isopropilcarbonilamino, butilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, sec-butilcarbonilamino, terc-butilcarbonilamino, pentilcarbonilamino, hexilcarbonilamino, etc.),
(62)
3-cicloalquil C_{3-8}-ureído (por ejemplo, 3-ciclopentilureído, 3-ciclobutilureído, 3-ciclopentilureído, 3-ciclohexilureído, 3-cicloheptilureído, 3-ciclooctilureído, etc.),
(63)
3-aril C_{6-10}-ureído (por ejemplo, 3-fenilureído, 3-naftilureído, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (2') ciano, (3') alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (4') alcoxi C_{1-6} (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexiloxi, etc.), (5') alquilenodioxi C_{1-4} (por ejemplo, -OCH_{2}O-, -OCH_{2}CH_{2}O-, -OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O-, -OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}O-, etc.), (6') alcoxi C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo), (7') carbamoílo y (8') un grupo heterocíclico (en el que el grupo heterocíclico es el mismo que el "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes" definido anteriormente),
(64)
3-alquil C_{1-6}-3-aril C_{6-10}-ureído (en el que, como el resto alquilo C_{1-6} pueden mencionarse, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, y como el resto arilo C_{6-10} pueden mencionarse, por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, y específicamente puede mencionarse 3-metil-3-fenilureído),
(65)
3-aralquil C_{7-12}-ureído (por ejemplo, 3-bencilureído, 3-fenetilureído, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (2') ciano, (3') alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) (4') alcoxi C_{1-6} (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexiloxi, etc.), y (5') alquilenodioxi C_{1-6} (por ejemplo, -OCH_{2}O- -OCH_{2}CH_{2}O-, -OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O-, -OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}O-, etc.),
(66)
3-alcoxi C_{1-6}-ureído (por ejemplo, 3-metoxiureído, 3-etoxiureído, 3-propoxiureído, 3-isopropoxiureído, 3-butoxi-ureído, 3-isobutoxiureído, 3-(sec-butoxi)ureído; 3-(terc-butoxi)ureído, 3-pentoxiureído, 3-hexiloxiureído),
(67)
3-arilsulfonil C_{6-10}-ureído (por ejemplo, 3-(fenilsulfonil)ureído, 3-(1-naftilsulfonil)ureído, 3-(2-naftilsulfonil)ureído),
\newpage
(68)
3-(grupo heterocíclico (en el que el grupo heterocíclico es el mismo que el "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes" definido anteriormente))-ureído (por ejemplo, 2-piridilureído, 3-piridilureído, 4-piridilureído, 3-(1H-benzotriazolil)-ureído) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) y un grupo heterocíclico (en el que el grupo heterocíclico es el mismo que el "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes" definido anteriormente),
(69)
piperidilureído que tiene opcionalmente de 1 a 3 alquil C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, pentilcarbonilo, hexilcarbonilo),
(70)
ftalimida:
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(71)
un grupo heterocíclico (en el que el grupo heterocíclico es el mismo que el "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes" definido anteriormente, y por ejemplo, pueden mencionarse un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros tal como furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y similares, y un grupo heterocíclico aromático condensado de 8 a 12 miembros tal como benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo[b]tienilo, indolilo, 3H-indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, 1,2-bencisoxazolilo, 2,1-bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzopiranilo, 1,2-bencisotiazolilo, 1H-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, purinilo, buterizinilo, carbazolilo, \alpha-carbolinilo, (\beta-carbolinilo,\gamma-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatinilo, tiantrenilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, indolizinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo, imidazo[1,2-a] pirimidinilo, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridilo, 1,2,4-triazolo[4-,3-b] piridazinilo, benzoxazinilo y similares, y un grupo heterocíclico no aromático, saturado o insaturado, de 3 a 8 miembros, tal como oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, piranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tioianilo, piperidilo, tetrahidroiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 3-hexahidrociclopenta[c]pirrolilo, homopiperidilo, homopiperazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropirimidinilo y similares, o un grupo heterocíclico no aromático en el que los dobles enlaces del grupo heterocíclico monocíclico aromático mencionado anteriormente o del grupo heterocíclico aromático condensado están parcialmente o totalmente saturados, tales como dihidropiridilo, dihidropirimidilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo, 2,3-dihidro-1-benzofuranilo, 1,3-benzodioxaindanilo, cromenilo y similares,
(72)
halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo),
(73)
azido,
(74)
nitro,
(75)
ciano,
(76)
oxi (=O),
(77)
alquileno C_{1-6} (por ejemplo, alquileno C_{1-4} tal como -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y similares),
(78)
alquilenodioxi C_{1-4} (por ejemplo, -OCH_{2}O-, -OCH_{2}CH_{2}O-, -OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O-, -OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}O- y similares)
\newpage
(79)
un grupo representado por la fórmula: R^{12-}NH-(CH_{2})p- en la que R^{12} es (1') un átomo de hidrógeno, (2') aril C_{6-10}-carbonilo (por ejemplo, benzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo) que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos-alquilo C_{1-6} (por ejemplo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo), (3') aralquil C_{7-22}-oxicarbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, 1-naftilmetoxicarbonilo, 2-naftilmetoxicarbonilo) o (4') aril C_{6-10}-aminocarbonilo (por ejemplo, fenilaminocarbonilo, 1-naftil-aminocarbonilo, 2-naftilaminocarbonilo), y p es 0 ó 1,
(80)
un grupo representado por la fórmula: R^{15}-NH-(CH_{2})r- en la que R^{15} es aril C_{6-10}-carbonilo (por ejemplo, benzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo), y r es 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente tiene opcional y adicionalmente de 1 a 3 sustituyente seleccionado entre el grupo A que se ha definido anteriormente en una posición sustituible.
Como el sustituyentes del "hidroxi que tiene opcionalmente un sustituyente" para R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9} o R^{10}, por ejemplo, puede mencionarse "grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes" para R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9} o R^{10}.
Como el sustituyente del "amino que tiene opcionalmente sustituyentes" para R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9} o R^{20}, por ejemplo, puede mencionarse el "grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes" para R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7} R^{8}, R^{9} o R^{10}, y el número de sustituyentes es 1 ó 2.
Como el "tiol que tiene opcionalmente un sustituyente" para R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9} o R^{10}, por ejemplo, puede mencionarse un grupo representado por la fórmula -SR^{20} (en la que R^{20} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes), un grupo representado por la fórmula -S(O)R^{21} (en la que R^{21} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes) y un grupo representado por la fórmula -S(O)_{2}R^{22} (en la que R^{22} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes). Como el "grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes" para R^{20}, R^{21} o R^{22}, puede mencionarse, de forma similar, el "grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes" mencionado anteriormente para R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9} o R^{10}.
Como el "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes" para R^{2}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} oR10, en la presente memoria descriptiva, a menos que se indique otra cosa, puede mencionarse, por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático (monocíclico, bicíclico o tricíclico) de 5 a 14 miembros o un grupo heterocíclico no aromático que contiene, entre los átomos de carbono, de 1 a 5 (preferiblemente de 1 a 3) o de 1 a 3 tipos de heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno como un átomo constituyente del anillo.
Como el "grupo heterocíclico aromático", por ejemplo, puede mencionarse un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros tal como, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 2,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y similares, y, un grupo heterocíclico aromático condensado de 8 a 12 miembros tal como benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo[b]tienilo, indolilo, 3H-indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, 1,2-bencisoxazolilo, 2,1-bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzopiranilo, 1,2-bencisotiazolilo, 1H-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, purinilo, buterizinilo, carbazolilo, \alpha-carbolinilo, \beta-carbolinilo, \gamma-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, inodolizinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, pirazoIo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridilo, 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinilo, 1,4-benzoxazinilo y similares (preferiblemente, un heterociclo en el que el grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros mencionado anteriormente está condensado con un anillo de benceno, o un heterociclo en el que los mismos o dos heterociclos diferentes de los grupos heterocíclicos monocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros mencionados anteriormente están condensados, más preferiblemente un heterociclo en el que el grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros mencionado anteriormente está condensado con un anillo de benceno, de forma particularmente preferida benzofuranilo, benzopiranilo, benzo[b]tienilo, etc.) y similares.
Como el "grupo heterocíclico no aromático", pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo heterocíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros tal como oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, piranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo (que contiene piperidino), tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 3-hexahidrociclopenta[c]pirrolilo, homopiperidilo, homopiperazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropirimidinilo y similares, o un grupo heterocíclico no aromático en el que los dobles enlaces del grupo heterocíclico monocíclico aromático mencionado anteriormente o del grupo heterocíclico aromático condensado están parcial o totalmente saturados, tal como dihidropiridilo, dihidropirimidilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo, 2,3-dihidro-1-benzofuranilo, 1,3-benzodioxaindanilo, cromenilo, y similares.
De los "grupo heterocíclicos" mencionados anteriormente, tales como el "grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros", pueden mencionarse, por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, piranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y similares, y como el "grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros", pueden mencionarse, por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y similares.
De los "grupo heterocíclicos" mencionados anteriormente, tales como "grupo de anillo condensado de anillo de benceno y heterociclo de 5 ó 6 miembros", pueden mencionarse, por ejemplo, isoindolilo, bencimidazolilo, 1,3-benzodioxaindanilo, 1H-benzotriazolilo, indolilo, quinoxalinilo, 2,3-dihidro-1-benzofuranilo, 1,2-benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, 1,4-benzoxazinilo, isobenzofuranilo, cromenilo, 3H-indolilo, 1H-indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, indolinilo, isoindolinilo, benzofuranilo y similares.
Como "sustituyentes" del "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes" para R^{2}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} o R^{10}, pueden mencionarse los sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente, y similares. El número de sustituyentes es de 1 a 5.
Como el "grupo cíclico que tiene opcionalmente sustituyentes" del "(grupo cíclico que tiene opcionalmente sustituyentes)-carbonilo" para R^{6}, pueden mencionarse (1) un grupo de anillo homocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes y (2) un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes.
Como el "grupo de anillo homocíclico" del "grupo de anillo homocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes", pueden mencionarse (1) cicloalquilo C_{3-8} (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo; ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2,2,2]octilo, etc.), (2) arilo C_{6-10} (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etc.) y (3) un grupo en el que cicloalquilo C_{3-8} de (1) y el arilo C_{6-10} de (2) están condensados (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo).
Como el "sustituyente" del "grupo de anillo homocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes", pueden mencionarse sustituyentes similares a los sustituyentes del grupo A mencionados anteriormente. El número de sustituyentes es de 1 a 5.
Como el "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes", pueden mencionarse sustituyentes similares a los del "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes" mencionado anteriormente para R^{2}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} o R^{10}.
Como el "alquenilcarbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes" para R^{6}, pueden mencionarse alquenil C_{2-6}-carbonilo (por ejemplo, etenilcarbonilo, 1-propenilcarbonilo, 2-propenilcarbonilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente, y similares.
Como el "alquilcarbonilo" del "alquilcarbonilo que tiene sustituyentes seleccionados entre (i) cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyentes, (ii) amino que tiene opcionalmente sustituyentes y (iii) un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes" para R^{6} pueden mencionarse, por ejemplo, alquil C_{1-6}-carbonilo (por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo; pentilcarbonilo, hexilcarbonilo, etc.) y similares.
Como el "cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyentes" del "alquil-carbonilo que tiene sustituyentes seleccionados entre (i) cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyentes, (ii) amino que tiene opcionalmente sustituyentes y (iii) un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes" para R^{6}, pueden mencionarse, por ejemplo, cicloalquilo C_{3-6} (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente, y similares.
Como el "amino que tiene opcionalmente sustituyentes" del "alquilcarbonilo que tiene sustituyentes seleccionados entre (i) cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyentes, (ii) amino que tiene opcionalmente sustituyentes y (iii) un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes" para R^{6}, pueden mencionarse los similares a los del "amino que tiene opcionalmente sustituyentes" mencionado anteriormente para R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9} o R^{10}.
Como el "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes" del "alquilcarbonilo que tiene sustituyentes seleccionados entre (i) cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyentes, (ii) amino que tiene opcionalmente sustituyentes y (iii) un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes" para R^{6}, pueden mencionarse los similares al "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes" mencionado anteriormente para R^{2}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} o R^{10}, y el "sustituyente" se selecciona entre el grupo de sustituyentes A.
El número de sustituyentes que tiene el grupo alquilcarbonilo mencionado anteriormente es de 1 a 3.
Como el anillo que forman R^{7} y R^{8}, R^{8} y R^{9} o R^{9} y R^{10} junto con los átomos de carbono adyacentes, pueden mencionarse (1) un anillo homocíclico que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente, o "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes" mencionado anteriormente para R^{2}, R^{6}, R^{7} R^{8}, R^{9} o R^{10}, y el "sustituyente" se selecciona entre el grupo de sustituyentes A.
\global\parskip0.850000\baselineskip
El número de sustituyentes que tienen el alquilcarbonilo mencionado anteriormente es de 1 a 3.
Cuando n es un número entero de 2 a 5, R^{4} y R^{5} pueden ser diferentes, respectivamente, debido a la redundancia de n.
R^{1} preferiblemente (1) está sin sustituir, (2) es un átomo de hidrógeno, (3) es alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente, (4) es aralquilo C_{7-12} que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente, o (5) es alquil C_{1-6}-carbonilo que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente, y más preferiblemente (1) está sin sustituir, (2) es un átomo de hidrógeno, (3) es alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente, o (4) es un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con el grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente, (3) es cicloalquilo C_{3-8}, que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente, (4) es arilo C_{6-10} que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente, (5) es alcoxi C_{1-6}-carbonilo que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente y (6) es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente, y aún más preferiblemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente, (3) cicloalquilo C_{3-8} que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente, (4) arilo C_{6-10} que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente y (5) un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente.
De éstos, son más preferibles (1) un átomo de hidrógeno, (2) alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') hidroxi, (2') alcoxi C_{1-6}, (3') aralquiloxi C_{7-12}, (4') mono- o di-alquilamino C_{1-6}, (5') N-alcoxi C_{1-6}-carbonil-N-alquilamino C_{1-6}, (6') amino, (7') alquil C_{1-6}-carbonilamino que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos, (8') aralquiloxi C_{7-12}-carbonilamino y (9') alcoxi C_{1-6}-carbonilamino que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos, (3) cicloalquilo C_{3-8}, (4) arilo C_{6-10} que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') halógeno, (2') alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos, (3') ciano, (4') alcoxi C_{1-6}-carbonilo y (5') alquiltio C_{1-6}, (5) alcoxi C_{1-6}-carbonilo y (6) un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1') hidroxi, (2') alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente alquil C_{1-6}-carboniloxi, (3') aralquilo C_{7-19} que tiene opcionalmente alcoxi C_{1-6}, (4') aralquiloxi C_{7-12}, (5'') aralquiloxi C_{7-12}-carbonilo, (6') mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo y (7') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, y se prefieren más (1) un átomo de hidrógeno, (2) alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (i) hidroxi, (ii) alcoxi C_{1-6}, (iii) aralquiloxi C_{7-12}, (iv) mono-alquilamino C_{1-6} y (v) N-alcoxi C_{1-6}-carbonil-N-alquilamino C_{1-6}, (3) cicloalquilo C_{3-8}, (4) arilo C_{6-10} que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (i) halógeno, (ii) alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos, (iii) ciano y (iv) alcoxi C_{1-6}-carbonilo, y (5) un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (i) hidroxi, (ii) alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente alquil C_{1-6}-carboniloxi, (iii) aralquilo C_{7-12} que tiene opcionalmente alcoxi C_{1-6} y (iv) aralquiloxi C_{7-12}.
Particularmente, se prefieren (1) alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (i) alcoxi C_{1-6} y (ii) mono-alquilamino C_{1-6}, (2) cicloalquilo C_{3-8}, (3) arilo C_{6-10} que tiene opcionalmente halógeno, y (4) un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente alquilo C_{1-6}.
R^{3} preferiblemente (1) está sin sustituir, (2) es un átomo de hidrógeno o (3) es alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente.
De éstos, R^{3} preferiblemente (1) está sin sustituir, (2) es un átomo de hidrógeno o (3) es alquilo C_{1-6}.
Particularmente, se prefiere (1) un átomo de hidrógeno o (2) alquilo C_{1-6}.
Como R^{4} y R^{5}, se prefieren átomos de hidrógeno.
Como R^{6}, se prefieren
(1)
un grupo representado por la fórmula
23
\quad
en la que el anillo A es ciclopentano, ciclohexano o biciclo[2,2,2]octano;
\global\parskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{11} es
(1')
amino,
(2')
aralquilamino C_{7-12},
(3')
alquil C_{1-6}-carbonilamino que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') hidroxi, (3'') alcoxi C_{2-6}-carbonilo, (4'') mono- o di-alquilamino C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, (5'') morfolino, (6'') alquil C_{1-6}-carbonilamino, (7'') carbamoilamino, (8'') un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, (9'') arilamino C_{6-10}, (10'') (un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros)-carbonilamino y (11'') alcoxi C_{1-6},
(4')
alquenil C_{2-6}-carbonilamino que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') arilo C_{6-10} que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y halógeno-alquilo C_{1-6} y (2'') un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente alquilo C_{1-6},
(5')
cicloalquil C_{3-8}-carbonilamino,
(6')
aril C_{6-10}-carbonilamino que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') ciano, (3'') alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente amino o alquil C_{1-6}-carbonilamino, (4'') halógeno-alquilo C_{2-6}, (5'') hidroxi-alquilo C_{1-6}, (6'') alcoxi C_{1-6}, (7'') carboxi, (8'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (9'') mono- o di-alquilamino C_{1-6} que tiene opcionalmente hidroxi o alcoxi C_{1-6}, (10'') carbamoílo, (11'') halógeno-alcoxi C_{1-6}, (12'') alquil C_{1-6}-carbonilamino, (13'') aminosulfonilo, (14'') alquil C_{1-6}-sulfonilo y (15'') un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, o un grupo de anillo condensado de anillo benceno y heterociclo de 5 ó 6 miembros, que puede tener sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6} y oxo,
(7')
aralquil C_{7-12}-carbonilamino,
(8')
alcoxi C_{1-6}-carbonilamino,
(9')
(grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, o grupo de anillo condensado de anillo benceno y heterociclo de 5 6 miembros)-carbonilamino, que puede tener sustituyentes seleccionados entre (1'') amino, (2'') alquilo C_{1-6}, (3'') halógeno-alquilo C_{1-6}, (4'') arilo C_{6-10}, (5'') oxo y (6'') un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente alquilo C_{1-6},
(10')
aril C_{6-10}-sulfonilamino,
(11')
carbamoilcarbonilamino,
(12')
3-alquil C_{1-6}-ureído que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') hidroxi, (2'') carboxi, (3'') alcoxi C_{1-6}, (4'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (5'') alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, (6'') amino, (7'') halógeno, (8'') carbamoílo, (9'') alquilsulfonilo C_{1-6}, (10'') un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con oxo y (11'') alquil C_{1-6}-carbonilamino,
(13')
3-cicloalquil C_{3-8}-ureído,
(14')
3-aril C_{6-10}-ureído que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') ciano, (3'') halógeno-alquilo C_{1-6}, (4'') alquilo C_{1-6}, (5'') alcoxi C_{1-6}, (6'') metilendioxi, (7'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (8'') carbamoílo y (9'') un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros,
(15')
3-alquil C_{1-6}-3-aril C_{6-10}-ureído,
(16')
3-aralquil C_{7-12}-ureído que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno y (2'') alcoxi C_{1-6},
(17')
3-alcoxi C_{1-6}-ureído,
(18')
3-arilsulfonil C_{6-10}-ureído,
(19')
3-(grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, o grupo de anillo condensado de anillo benceno y heterociclo de 5 ó 6 miembros)-ureído, que puede tener un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
(20')
piperidilureído que tiene opcionalmente alquil C_{1-6}-carbonilo, o
(21')
ftalimida,
(2)
un grupo representado por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{12} es (1') un átomo de hidrógeno, (2') aril C_{6-10}-carbonilo que tiene opcionalmente halógeno-alquilo C_{1-6}, (3') aralquil C_{7-12}-oxicarbonilo o (4') aril C_{6-10}-aminocarbonilo; m es 0 ó 1; y p es 0 ó 1,
(3)
un grupo representado por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{13} es aril C_{6-10}-carbonilo,
(4)
un grupo representado por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que el anillo B es un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina, cada uno opcionalmente sustituido con amino; R^{14} es (1') un átomo de hidrógeno, (2') aralquilo C_{7-12}, (3') alquil C_{1-6}-carbonilo, (4') aril C_{6-10}-carbonilo, (5') aralquil C_{7-12}-carbonilo, (6') alcoxi C_{1-6}-carbonilo o (7') aralquil C_{7-12}-carbamoílo,
(5)
alquenil C_{2-6}-carbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1') carboxi, (2') alcoxi C_{1-6}-carbonilo y (3') aril C_{6-10}-aminocarbonilo,
(6)
alquil C_{1-6}-carbonilo que tiene sustituyentes seleccionados entre (1') amino, (2') aril C_{6-10}-carbonilamino, (3') alcoxi C_{1-6}-carbonilamino y (4') un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, o un grupo de anillo condensado de anillo benceno y heterociclo de 5 ó 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con oxo,
(7)
1,2,3,4-tetrahidronaftilcarbonilo,
(8)
pirrolidinilo que tiene aralquilo C_{7-12}, o
\newpage
(9)
un grupo representado por la fórmula
27
\quad
en la que R^{15} es aril C_{6-10}-carbonilo; r es 0 ó 1; y s es 0 ó 1, y se prefieren más
(1)
un grupo representado por la fórmula
28
\quad
en la que el anillo A es ciclopentano, ciclohexano o biciclo [2.2.2]octano; R^{11} es (1') amino, (2') aralquilamino C_{7-12}, (3') alquil C_{1-6}-carbonilamino que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') hidroxi, (3'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (4'') di-alquilamino C_{1-6} y (5'') morfolino, (4') cicloalquil C_{3-6}-carbonilamino, (5') aril C_{6-10}-carbonilamino que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') ciano, (3'') alquilo C_{1-6}, (4'') halógeno-alquilo C_{1-6}, (5'') hidroxi-alquilo C_{1-6}, (6'') alcoxi C_{1-6}, (7'') carboxi y (8'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (6') aralquil C_{7-12}-carbonilamino, (7') alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, (8') (un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros)-carbonilamino, (9') piperidinocarbonilamino, (10') aril C_{6-10}-sulfonilamino, (11') 3-alquil C_{1-6}-ureído que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') hidroxi, (2'') carboxi, (3'') alcoxi C_{1-6} y (4'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (12') 3-cicloalquil C_{3-8}-ureído, (13') 3-aril C_{6-10}-ureído que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') ciano, (3'') halógeno-alquilo C_{1-6}, (4'') alquilo C_{1-6}, (5'') alcoxi C_{1-6} y (6'') metilendioxi, (14') 3-aralquil C_{7-12}-ureído que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno y (2'') alcoxi C_{1-6}, (15') 3-(grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros)-ureído, (16') piperidilureído, preferiblemente piperidinoureído, que tiene opcionalmente alquil C_{1-6}-carbonilo o (17') ftalimida,
(2)
un grupo representado por la fórmula
29
\quad
en la que R^{12} es (1') un átomo de hidrógeno, (2') aril C_{6-10}-carbonilo que tiene opcionalmente halógeno-alquilo C_{1-6} o (3') aralquil C_{7-12}-oxicarbonilo; m es 0 ó 1; y p es 0 ó 1,
(3)
un grupo representado por la fórmula
30
\quad
en la que R^{13} es aril C_{6-10}-carbonilo,
(4)
un grupo representado por la fórmula
31
\quad
en la que el anillo B es un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina; R^{14} es (1') un átomo de hidrógeno, (2') aralquilo C_{7-12}, (3') alquil C_{1-6}-carbonilo, (4') aril C_{6-10}-carbonilo, (5') aralquil C_{7-12}-carbonilo o (6') alcoxi C_{1-6}-carbonilo,
(5)
alquenil C_{2-6}-carbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1') carboxi, (2') alcoxi C_{1-6}-carbonilo y (3') aril C_{6-10}-aminocarbonilo,
(6)
alquil C_{1-6}-carbonilo que tiene sustituyentes seleccionados entre (1') amino, (2') aril C_{6-20}-carbonilamino y (3') alcoxi C_{1-6}-carbonilamino,
(7)
1,2,3,4-tetrahidronaftilcarbonilo, y
(8)
pirrolidinilo que tiene aralquilo C_{7-12}. De éstos, se prefieren particularmente
(1)
un grupo representado por la fórmula
32
\quad
en la que el anillo A' es ciclohexano o biciclo[2.2.2]octano, R^{11'} es (1') alquil C_{1-6}-carbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') hidroxi, (3'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo y (4'') morfolino, (2') aril C_{6-10}-carbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') ciano, (3'') alquilo C_{1-6}, (4'') halógeno-alquilo C_{1-6}, (5'') hidroxi-alquilo C_{1-6}, (6'') alcoxi C_{1-6} y (7'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (3') aralquil C_{7-12}-carbonilo, (4') (un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros)-carbonilo, (5') alquil C_{1-6}-aminocarbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') hidroxi, (2'') alcoxi C_{1-6} y (3'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (6') cicloalquil C_{3-8}-aminocarbonilo, (7') aril C_{6-10}-aminocarbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') ciano, (3'') halógeno-alquilo C_{1-6}, (4'') alquilo C_{1-6}, (5'') alcoxi C_{1-6} y (6'') metilendioxi, (8') aralquil C_{7-12}-aminocarbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno y (2'') alcoxi C_{1-6}, (9') (un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros)-aminocarbonilo o (10') piperidilaminocarbonilo, preferiblemente piperidinoaminocarbonilo, que tiene opcionalmente alquil C_{1-6}-carbonilo, y
(2)
un grupo representado por la fórmula
33
\quad
en la que R^{12}' es aril C_{6-10}-carbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como R^{7}, se prefiere un átomo de hidrógeno.
Como R^{8}, se prefieren (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) ciano, (4) alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos, (5) aril C_{6-10}-carbonilo, (6) alcoxi C_{1-6}, (7) ariloxi C_{6-10} y (8) sulfamoílo, y se prefieren más (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) ciano, (4) alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos, (5) aril C_{6-10}-carbonilo, (6) alcoxi C_{1-6} y (7) ariloxi C_{6-10}. Particularmente, se prefieren un átomo de hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6} y se prefieren particularmente un átomo de hidrógeno y halógeno.
Como R^{9}, se prefieren (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) ciano, (4) alquilo C_{1-6} y (5) alcoxi C_{1-6}. Particularmente, se prefieren átomo de hidrógeno, halógeno, ciano y alquilo C_{1-6}, y se prefieren particularmente átomos de hidrógeno y halógeno.
Como R^{10}, se prefieren (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C_{1-6} y (4) alcoxi C_{1-6}. Particularmente, se prefieren un átomo de hidrógeno y halógeno.
Como n, se prefieren 2 y 3. Particularmente, se prefiere n = 2.
Del compuesto representado en la fórmula (I), se prefiere particularmente un compuesto representado por la fórmula
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en la que cada símbolo es como se ha definido anteriormente.
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Específicamente, como ejemplos preferibles del compuesto (I), pueden mencionarse
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ci-
clohexil)benzamida,
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-{3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ci-
clohexil)benzamida,
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-pirrol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbo-
nil}ciclohexil)benzamida,
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-ciclopropil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c] quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida,
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,-3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)benzamida (Ejemplo 81),
N-fenil-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea (Ejemplo 135),
2-metil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida (Ejemplo 201),
N-((1R,2S}-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxamida (Ejemplo 219),
4-(1H-imidazol-2-il)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida (Ejemplo 281),
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-N'-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]urea (Ejemplo 284),
4-ciano-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il)carbonil}ciclohexil)benzamida (Ejemplo 304),
y similares.
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De éstos, se prefieren particularmente N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il}-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinoIin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida (Ejemplo 81),
N-fenil-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,9,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea (Ejemplo 135),
2-metil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,9,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida (Ejemplo 201),
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxamida (Ejemplo 219),
4-(1H-imidazol-2-il)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)benzamida (Ejemplo 281),
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-N'-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]urea (Ejemplo 284) y
4-ciano-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida (Ejemplo 304).
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Como sales del compuesto (I) pueden mencionarse, por ejemplo, sales metálicas, sales de amonio, sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, sales con aminoácidos básicos o ácidos y similares. Como ejemplos preferibles de las sales metálicas pueden mencionarse, por ejemplo, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, sales de potasio y similares; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio, sales de magnesio, sales de bario y similares; sales de aluminio y similares. Como ejemplos preferibles de la sal con la base orgánica pueden mencionarse, por ejemplo, sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, trometamina [es decir, tris(hidroximetil)metilamina], terc-butilamina y similares. Como ejemplos preferibles de la sal con el ácido inorgánico pueden mencionarse, por ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Como ejemplos preferibles de la sal con el ácido orgánico pueden mencionarse, por ejemplo, sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Como ejemplos preferibles de la sal con el aminoácido básico pueden mencionarse, por ejemplo, sales con arginina, lisina, ornitina y similares y como ejemplos preferibles de la sal con el aminoácido ácido pueden mencionarse, por ejemplo, sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares.
De éstas, se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, cuando un compuesto tiene un grupo funcional ácido en el mismo, pueden mencionarse, por ejemplo, sales inorgánicas tales como sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio, sales de potasio, etc), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio, sales de magnesio, sales de bario, etc) y similares, sales de amonio y similares. Y cuando un compuesto tiene un grupo funcional básico en el mismo, pueden mencionarse, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos tales como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
El compuesto (I) puede ser un hidrato o un no hidrato. Como hidrato pueden mencionarse, por ejemplo, 0,5 hidrato, 1 hidrato, 1,5 hidrato, 2 hidrato y similares.
Cuando el compuesto (I) puede contener isómeros ópticos, los isómeros ópticos respectivos y mezclas de los mismos están sustancialmente incluidos en la presente invención. Cuando se desea, estos isómeros pueden resolverse ópticamente por un método conocido per se, o pueden producirse individualmente.
Cuando el compuesto (I) está presente como un isómero configuracional, diastereómero, confórmero o similar, éstos pueden aislarse según se desee por medios de separación y purificación conocidos, respectivamente.
Cuando el compuesto (I) tiene un estereoisómero, dicho isómero solo y una mezcla de los mismos también se incluyen en la presente invención.
Cuando el compuesto (I) se obtiene como una mezcla de compuestos ópticamente activos (por ejemplo, racemato), pueden separarse en la forma (R) y en la forma (S) por medios de resolución óptica conocidos per se.
El compuesto (I) puede marcarse con isótopos (por ejemplo, ^{3}H, ^{14}C, ^{35}S) y similares.
El profármaco del compuesto (I) se refiere a un compuesto que se convierte en el compuesto I, en condiciones fisiológicas in vivo, como resultado de una reacción con una enzima, ácido gástrico, etc. De esta forma, el compuesto se convierte en el compuesto (I) por oxidación enzimática, reducción, hidrólisis o similares, o por hidrólisis debido al ácido gástrico o similar, etc.
Como un profármaco del compuesto (I), puede mencionarse un compuesto obtenido sometiendo un amino del compuesto (I) a acilación, alquilación o fosforilación (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo un amino del compuesto (I) a eicosanoilación, alanilación, pentilaminocarbonilación, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilación, tetrahidrofuranilación, pirrolidilmetilación, pivaloiloximetilación, terc-butilación, etc.); un compuesto obtenido sometiendo un hidroxi del compuesto (I) a una acilación, alquilación, fosforilación y boración (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo hidroxi del compuesto (I) a una acetilación, palmitoilación, propanoilación, pivaloilación, succinilación, fumarilación, alanilación, dimetilaminometilcarbonilación, etc.); un compuesto obtenido sometiendo carboxi del grupo (I) a una esterificación o amidación (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo carboxi del compuesto (I) a una etil-esterificación, fenil-esterificación, carboximetil-esterificación, dimetilaminometil-esterificación, pivaloiloximetil-esterificación, etoxicarboniloxietil-esterificación, ftalidil-esterificación, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil-esterificación, ciclohexiloxicarboniletil-esterificación, metilamidación, etc.) y similares. Estos compuestos también pueden producirse a partir del compuesto (I) por un método conocido per se.
Además, el profármaco del compuesto (I) puede ser un compuesto que se convierte en el compuesto (I) en condiciones fisiológicas, como se describe en Pharmaceutical Research and Development, Vol. 7 (Drug Design), páginas. 163-198 (1990), publicado por Hirokawa Publishing Co.
Los métodos de producción del compuesto (I) se describen a continuación. Los compuestos de los esquemas incluyen sales, y como tales, pueden mencionarse, por ejemplo, las similares a las sales del compuesto (I) y similares.
Como disolventes de amina aromáticos, disolventes de hidrocarbono halogenados, disolventes de hidrocarbono alifáticos, disolventes de hidrocarbono aromáticos, disolventes de éter, disolventes de amida y disolventes de nitrilo a usar en los métodos de producción de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo los siguientes disolventes.
disolventes de amina aromáticos:
disolventes de hidrocarbono halogenados: cloruro de metileno, dicloroetano y similares
disolventes de hidrocarbono alifáticos: pentano, hexano, heptano y similares
disolventes de hidrocarbono aromáticos: tolueno, xileno y similares
disolventes de éter: éter dietílico, tetrahidrofurano y similares
disolventes de amida: N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares
disolventes de nitrilo: acetonitrilo, propionitrilo y similares
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La temperatura ambiente generalmente se refiere a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 35ºC.
\newpage
Esquema 1
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en el que P es un grupo protector y los otros símbolos son como se han definido anteriormente.
El Esquema 1 representa un método sintético del compuesto (Ia), en el que, en el compuesto (I), R^{1} = H, R^{6} = P (donde P es un grupo protector) y n = 2 ó 3, que pueden sintetizarse de acuerdo con el método de R. A. Batey et al. (Chem. Commun., 1999, 651). Los tres componentes del compuesto (II), compuesto (III) y compuesto (IV) se condensan en presencia de un catalizador para dar una mezcla de estereoisómeros: una forma endo y una forma exo. Ventajosamente, esta reacción se realiza sin disolvente o en presencia de un disolvente inerte de reacción. Aunque el disolvente no se limita particularmente a lo largo de los procedimientos de reacción, por ejemplo, se usan disolvente de amina aromáticos, disolventes de hidrocarbonos halogenados, disolventes de hidrocarbono alifáticos, disolventes de hidrocarbono aromáticos, disolvente de éter, disolventes de amida, disolventes de nitrilo, una mezcla de 2 o más tipos de los mismo, y similares. De éstos, se prefieren el acetonitrilo, el tolueno y similares. La temperatura de reacción generalmente es de -30ºC a 100ºC, preferiblemente la temperatura ambiente. El tiempo de reacción generalmente es de 1 h a 24 h, preferiblemente de 1 h a 2 h. Como catalizador, pueden usarse ácido protónico (por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, etc.) y ácidos de Lewis (por ejemplo, BF_{3}-Et_{2}O, TiCI_{4}, AICI_{3}, InCl_{3}, Dy (OTf)_{3}, Yb(OTf)_{3}, Sc(OTf)_{3}, La(OTf)_{3}, Eu(OTf)_{3}, Cu(OTf)_{2}, Zn(OTf)_{2}, etc.) y similares.
Como el grupo protector representado por P, generalmente pueden mencionarse grupos usados en general en la química de péptidos y similares. Por ejemplo, pueden mencionarse los grupos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed. (1999), autorizado por Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, publicado por Wiley-lnterscience, y similares. Específicamente, pueden mencionarse el grupo terc-butoxicarbonilo (grupo BOC), grupo benciloxicarbonilo (grupo Cbz) y similares.
Esquema 2
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en el que Rs es igual o diferente y en cada caso es alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, etc.), P es un grupo protector y los otros símbolos son como se han definido anteriormente.
El Esquema 2 representa un método sintético del compuesto (Ib), donde, en el compuesto (I), R^{1} = R^{3} = R^{4} = R^{5} = H, R^{6} = P' (donde P' es un grupo protector), y el compuesto (V) en lugar del compuesto (IV) en el Esquema 1 se condensa con el compuesto (II) y el compuesto (III) en presencia de un catalizador para sintetizar el compuesto (1b). Aunque el disolvente para esta reacción no se limita particularmente a lo largo de los procedimientos de reacción, por ejemplo, se usan disolventes de amina aromáticos, disolventes de hidrocarbono halogenados, disolventes de hidrocarbono alifáticos, disolventes de hidrocarbono aromáticos, disolventes de éter, disolventes de amida, disolventes de nitrilo, una mezcla de dos o más tipos de los mismos, y similares. De éstos, se prefieren el acetonitrilo, el tolueno y similares. La temperatura de reacción generalmente es de 0ºC a 100ºC, preferiblemente de 50ºC a 60ºC. El tiempo de reacción generalmente es de 1 h a 24 h, preferiblemente de 2 h a 3 h.
En la reacción mencionada anteriormente, como grupo protector representado por P' pueden mencionarse los similares al grupo protector representado por P mencionados anteriormente.
La mezcla de estereoisómeros de los compuestos de forma endo y forma exo obtenidas en el Esquema 1 o en el Esquema 2 (Ia o Ib) puede aislarse y purificarse por medios conocidos, tales como fraccionación, cristalización, cromatografía y similares.
Esquema 3
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en el que R^{6'} es (1) (grupo cíclico que tiene opcionalmente sustituyentes)-carbonilo, (2) alquenil-carbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes o (3) alquilcarbonilo que tiene sustituyentes seleccionados entre (I) cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyentes y (ii) amino que tiene opcionalmente sustituyentes, y los otros símbolos son como se han definido anteriormente.
El Esquema 3 representa la eliminación del grupo protector en una mezcla estereoisomérica de compuestos de forma endo y forma exo ((Ia) o (Ib)), o en estereoisómeros aislados de los mismos. El grupo protector puede retirarse de acuerdo con métodos conocidos per se, tales como el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed. (1999), autorizado por Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, publicado por Wiley-lnterscience, y similares.
El compuesto (Ic) puede obtenerse por un método que comprende hacer reaccionar el compuesto (VI) con el compuesto (VII) en presencia de un agente de condensación adecuado y, cuando sea necesario, una base. La cantidad del compuesto (VII) a usar es de aproximadamente 1,0 mol a 1,5 mol, preferiblemente de aproximadamente 1,1 mol a 1,2 mol, por 1,0 mol de compuesto (VI). La cantidad del agente de condensación a usar es de aproximadamente 1,0 a 1,5 mol, preferiblemente de aproximadamente 1,1 mol a 1,3 mol, por 1,0 mol de compuesto (VI). Como agente de condensación pueden mencionarse, por ejemplo, carbodiimidas (DCC (es decir, 1,3-diciclohexilcarbodiimida), WSC (es decir, hidrocloruro 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), DIC (es decir, hidrocloruro de cloruro de 2-dimetilaminoisopropilo), etc.), derivados de ácido fosfórico (por ejemplo, cianofosfato de dietilo, azida de difenilfosforilo, BOP-Cl (es decir, cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforilo), etc.) y similares. La cantidad de la base a usar es de aproximadamente 2,0 mol a 5,0 mol, preferiblemente de aproximadamente 3,0 mol a 4,0 mol, por 1,0 mol del compuesto (VI). Como base pueden usarse, por ejemplo, bases inorgánicas tales como hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina ciclohexildimetilamina, 4-dimetil-aminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina y similares, amonio o una mezcla de dos o más de estos tipos, y similares. Además, el compuesto (Ic) también puede obtenerse por un método que comprende hacer reaccionar el compuesto (VI) con un derivado reactivo del compuesto (VII) (por ejemplo, haluros de ácido, anhídridos de ácido, ésteres activos, ésteres, imidazolidas de ácido, azidas de ácido, etc.), y similares.
Ventajosamente, esta reacción se realiza sin disolvente o en presencia de un disolvente inerte a la reacción. El disolvente no se limita particularmente a lo largo de los procedimientos de reacción y pueden usarse, por ejemplo, disolventes de amina aromáticos, disolventes de hidrocarbono halogenados, disolventes de hidrocarbono alifáticos, disolventes de hidrocarbono aromáticos, disolventes de éter, disolventes de amida, disolventes de nitrilo, una mezcla de dos o más de estos tipos, y similares. De éstos, se prefieren el acetonitrilo, la N,N-dimetilformamida y similares. La temperatura de reacción generalmente es de 0ºC a 40ºC, preferiblemente la temperatura ambiente (de aprox. 10ºC a aprox. 35ºC, más preferiblemente de aprox. 15ºC a aprox. 25ºC). El tiempo de reacción generalmente es de 0,5 h a 24 h, preferiblemente de 1 h a 2 h.
El compuesto (Ic) puede convertirse en la forma oxidada correspondiente por tratamiento con un agente de oxidación, tal como dióxido de manganeso, DDQ (es decir, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona) y similares. En cualquier caso, cuando se desea adicionalmente, el compuesto (I) puede sintetizarse por desprotección, acilación, alquilación, hidrogenación, oxidación, reducción, extensión de la cadena de carbono o reacción de intercambio de sustituyentes conocidos solo, o en combinación de dos o más de ellos. Como estas reacciones, se emplean, por ejemplo, el método descrito en Shinjikkenkagakukoza 14, vol. 15, 1977 (Maruzen Press) y similares.
El compuesto (I) obtenido de esta forma puede aislarse y purificarse de la mezcla de reacción por medios conocidos per se, tales como extracción, concentración, neutralización, filtración, destilación, recristalización, cromatografía en columna, cromatografía de capa fina, cromatografía líquida preparativa de alta resolución (HPLC), cromatografía líquida preparativa a presión moderada (LC preparativa a presión moderada) y similares.
Cuando se obtiene un producto deseado en una forma libre por la reacción mencionada anteriormente, puede convertirse en una sal de acuerdo con métodos convencionales o, cuando se obtiene un producto deseado como una sal, puede convertirse en una forma libre u otra sal de acuerdo con métodos convencionales. El compuesto (I) obtenido de esta forma puede aislarse y purificarse de la mezcla de reacción por medios conocidos, tales como transferencia de fases, concentración, extracción de disolventes, fraccionación, cristalización, recristalización, cromatografía y similares.
El compuesto (I), una sal del mismo y un profármaco del mismo de acuerdo con la presente invención (en lo sucesivo algunas veces abreviado como el compuesto de la presente invención) tiene una acción antagonista del receptor NK2 superior. El compuesto de la presente invención muestra menor toxicidad (por ejemplo, toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva, cardiotoxicidad, interacción con fármacos, carcinogenicidad) y es seguro.
Los presentes inventores han descubierto que un compuesto tricíclico que tiene una estructura parcial representada por la fórmula
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en la que n es un número entero de 1 a 5; y
\underline{\text{- - -}} representa un enlace sencillo o un doble enlace, y una sal del mismo, tienen una potente acción antagonista del receptor NK2, y son seguros y superiores en duración (por ejemplo, absorbibilidad, metabolismo y cinética in vivo).
Los compuestos de la presente invención que tienen una acción antagonista superior del receptor NK2 son útiles como agentes para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades tales como enfermedades inflamatorias o alérgicas (por ejemplo, atopía, dermatitis, herpes, psoriasis, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, esputo, rinitis, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, esclerosis múltiple, conjuntivitis, cistitis y similares), dolor, migraña, dolor neurálgico, prurito, tos y además las enfermedades del sistema nervioso central [por ejemplo, esquizofrenia, parkinsonismo, melancolía, ansiedad, neurosis, neurosis compulsiva, trastorno de pánico, demencia (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y similares) y similares], enfermedades gastrointestinales [por ejemplo, enfermedades gastrointestinales funcionales (por ejemplo, síndrome del intestino irritable, dispepsia no ulcerosa y similares), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, anomalías producidas por bacterias gram negativas helicoidales positivas para ureasa (por ejemplo, Helicobacter pylori y similares) (por ejemplo, gastritis, úlcera gástrica y similares) y similares], vómitos, anomalías en la micción (por ejemplo, polaquiuria, incontinencia urinaria y similares), enfermedades circulatorias (por ejemplo, angina de pecho, hipertensión, fallo cardiaco, trombosis y similares), anomalías inmunes, cáncer, infección por VIH, enfermedades cardiovasculares, dermatitis solar, insuficiencia sexual, ataxia, disgnosia o trastornos del ritmo circadiano y similares en mamíferos (por ejemplo, ratones, ratas, hámsteres, conejos, gatos, perros, vacas, ovejas, monos, seres humanos y similares).
Entre estas enfermedades, son útiles como agentes para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades gastrointestinales funcionales (por ejemplo, síndrome del intestino irritable, dispepsia no ulcerosa y similares).
Cuando el compuesto de la presente invención se administra como un agente farmacéutico a mamíferos tales como seres humanos y similares, la administración generalmente incluye, por ejemplo, administración oral en forma de un comprimido, cápsula (incluyendo cápsula blanda, microcápsula), polvo, granulado y similar, y la administración parenteral como una inyección, supositorio, pastilla y similar. La administración "parenteral" incluye la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, dentro de un órgano, intranasal, intradérmica, instilación, intracerebral, rectal, vagina, intraperitoneal, intratumoral, administración próxima a un tumor y similares y la administración directa en una lesión.
Aunque la dosis del compuesto de la presente invención varía dependiendo de la vía de administración, los síntomas y similares, por ejemplo, es de 0,01-1000 mg/kg de peso corporal/día, preferiblemente de 0,01-100 mg/kg de peso corporal/día, más preferiblemente de 0,5-100 mg/kg de peso corporal/día, de una forma particularmente preferida de 0,1-10 mg/kg de peso corporal/día, aún más preferiblemente de 1-50 mg/kg de peso corporal/día, de una forma particularmente preferida de 1-25 mg/kg de peso corporal/día, por ejemplo, para administración oral a pacientes con el síndrome del intestino irritable (adultos, peso corporal de 40 a 80 kg; por ejemplo, 60 kg). Esta cantidad puede administrarse una vez al día o en 2 ó 3 veces a lo largo del día.
El compuesto de la presente invención puede mezclarse con vehículos farmacológicamente aceptables y puede administrarse por vía oral o parenteral como una preparación sólida tal como un comprimido, cápsula, granulado, polvo y similares; o como una preparación líquida tal como un jarabe, inyección y similares.
Como vehículo farmacológicamente aceptable, convencionalmente se usan diversos vehículos orgánicos o inorgánicos como materiales de partida de preparaciones, que se añaden como excipiente, lubricante, aglutinante y disgregante en el caso de las preparaciones sólidas; disolvente, coadyuvante de la disolución, agente de suspensión, agente de isotonicidad, tampón y agente suavizante para preparaciones líquidas; y similares. Cuando sea necesario, también pueden usarse aditivos para preparaciones tales como conservantes, antioxidantes, agentes colorantes, edulcorantes y similares.
Aunque la composición farmacéutica varía dependiendo de la forma de dosificación, el método de administración, el vehículo y similares, la composición puede producirse añadiendo el compuesto de la presente invención en una proporción de generalmente 0,01-100% (p/p), preferiblemente 0,1-95% (p/p) de la cantidad total de la preparación de acuerdo con un método convencional.
Por ejemplo, el compuesto de la presente invención puede usarse en combinación con otros ingredientes activos (en lo sucesivo abreviados como fármaco concomitante).
Aunque el compuesto de la presente invención muestra una acción antagonista superior del receptor NK2 cuando se usa como un solo agente, su efecto puede aumentarse aún más por medio del uso conjunto con uno o más de los fármacos concomitantes (uso combinado de múltiples agentes).
Como fármaco concomitante, por ejemplo, pueden mencionarse los siguientes.
(1) Agentes terapéuticos para la diabetes
Preparaciones de insulina [por ejemplo, preparaciones de insulina animales extraídas de páncreas bovino o porcino; preparaciones de insulina humanas sintetizadas por una técnica de ingeniería genética usando Escherichia coli o una levadura; insulina cinc; insulina protamina cinc; fragmento o derivado de insulina (por ejemplo, INS-1 etc.) y similares], agentes que mejoran la resistencia a la insulina (por ejemplo, hidrocloruro de pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona o su maleato, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614, CS-011 etc.), inhibidores de \alpha-glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato etc.), biguanidas (por ejemplo, fenformina, metformina, buformina, etc.), sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, glicopiramida, glimepirida, etc.), y otros secretagogos de insulina (por ejemplo, repaglinida, senaglinida, mitiglinida o su hidrato de sal de calcio, GLP-1, nateglinida etc.), inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (por ejemplo, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98 etc.), agonistas de \beta^{3} (por ejemplo, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140 etc.), agonistas de amirina (por ejemplo, pramlintida etc.), inhibidores de fosfotirosina fosfatasa (por ejemplo, ácido vanádico etc.), inhibidores de la gluconeogénesis (por ejemplo, inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, antagonistas de glucagón, etc.), inhibidores de SGLT (es decir, cotransportadores de sodio-glucosa) (por ejemplo, T-1095 etc.) y similares.
(2) Agentes terapéuticos para complicaciones diabéticas
Inhibidores de la aldosa reductasa (por ejemplo, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat (SNK-860), minalrestat (ARI-509), CT-112 etc.), factores neurotróficos (por ejemplo, NGF, NT-3 etc.), inhibidores de AGE (por ejemplo, ALT-945, pimagedina, piratoxatina, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT-766), EXO-226 etc.), eliminadores de oxígeno activo (por ejemplo, ácido tióctico etc.), vasodilatadores cerebrales (por ejemplo, tiaprida etc.) y
similares.
(3) Agentes antihiperlipidémicos
Compuestos de estatina que son inhibidores de la síntesis de colesterol (por ejemplo, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina o sus sales (por ejemplo, la sal de sodio etc.) etc.), inhibidores de escualeno sintasa o compuestos de fibrato que tienen acción reductora de triglicéridos (por ejemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato, etc.) y similares.
(4) Agentes hipotensores
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, captopril, enalapril, delapril etc.), antagonistas de angiotensina II (por ejemplo, losartán, candesartán cilexetil etc.), antagonistas de calcio (por ejemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina etc.), clonidina y similares.
(5) Agentes antiobesidad
Fármacos antiobesidad que actúan sobre el sistema nervioso central (por ejemplo, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramona, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex, etc.), inhibidores de la lipasa pancreática (por ejemplo, orlistat, etc.), agonistas de \beta3 (por ejemplo, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140, etc.), péptidos anorécticos (por ejemplo, lectinas, CNTF (factor neurotrófico ciliar), etc.), agonistas de colecistoquinina (por ejemplo, lintitript, FPL-15849 etc.) y similares.
(6) Agente diuréticos
Derivados de xantina (por ejemplo, teobromina y salicilato sódico, teobromina y salicilato cálcico etc.), preparaciones de tiazida (por ejemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, hidroclortiazida, hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida, etc.), preparaciones antialdosterona (por ejemplo, espironolactona, triamtereno, etc.), inhibidores de carbonato deshidratasa (por ejemplo, acetazolamida etc.), preparaciones de clorobencenosulfonamida (por ejemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida etc.), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida y similares.
(7) Agentes quimioterapéuticos
Agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, etc.), antagonistas metabólicos (por ejemplo, metotrexato, 5-fluorouracilo, etc.), antibióticos carcinostáticos (por ejemplo, mitomicina, adriamicina, etc.), carcinostáticos de origen vegetal (por ejemplo, vincristina, vindesina, Taxol, etc.), cisplatino, carboplatino, etopósido y similares. Particularmente, derivados de 5-fluorouracilo tales como Furtulon, Neo-Furtulon y similares.
(8) Agentes inmunoterapéuticos
Componentes derivados de microorganismos o bacterias (por ejemplo, derivados de muramil dipéptido, Picibanil, etc.), polisacáridos inmunopotenciadores (por ejemplo, lentinan, esquizofilan, krestin, etc.), citoquinas modificadas por ingeniería genética (por ejemplo, interferones, interleuquinas (IL), etc.), agentes estimuladores de colonias (por ejemplo, factor estimulador de colonias de granulocitos, eritropoyetina, etc.) y similares. Particularmente, IL-1, IL-2, IL-12 y similares.
(9) Agentes farmacéuticos que se confirma que muestran un efecto de mejoría de la caquexia en modelos animales o en el uso clínico
Derivados de progesterona (por ejemplo, acetato de megestrol) [Journal of Clinical Oncology, vol. 12, p. 213-225, (1994], agente farmacéutico de metoclopramida, agentes farmacéuticos de tetrahidrocannabinol (la bibliografía ya se ha mencionado anteriormente), agentes que mejoran el metabolismo de las grasas (por ejemplo, ácido eicosapentaenóico, etc.) British Journal of Cancer, vol. 68, p. 314-318 (1993)], hormona de crecimiento, IGF-1, anticuerpos contra TNF-\alpha, LIF, IL-6 y oncostatina M, que son los factores que introducen caquexia, y similares.
(10) Antiflogísticos
Agente esteroideos (por ejemplo, dexametasona, etc.), hialuronato sódico, inhibidores de ciclooxigenasa (por ejemplo, indometacina, ketoprofeno, loxoprofeno, meloxicam, ampiroxicam, celecoxib, rofecoxib, etc.) y similares.
(11) Otros
Inhibidores de la glicación (por ejemplo, ALT-711, etc.), estimuladores de la regeneración nerviosa (por ejemplo, Y-128, VX853, prosaptide, etc.), fármacos que actúan en el sistema nervioso central (por ejemplo, antidepresivos tales como desipramina, amitriptilina, imipramina, fluoxetina, paroxetina, doxepin, carbamazepina, etc.), anticonvulsivantes (por ejemplo, lamotrigina), antiarrítmicos (por ejemplo, mexiletina), ligandos del receptor de acetilcolina (por ejemplo, ABT-594), antagonistas del receptor de endotelina (por ejemplo, ABT-627), inhibidores de la captación de monoamina (por ejemplo, tramadol), inhibidores de la captación de indolamina (por ejemplo, furoxetina, paroxetina), analgésicos narcóticos (por ejemplo, morfina), agonistas del receptor de GABA (por ejemplo, gabapentina), inhibidores de la captación de GABA (por ejemplo, tiagabina), agonistas del receptor \alpha_{2} (por ejemplo, clonidina), analgésicos focales (por ejemplo, capsaicina), inhibidores de la proteína quinasa C (por ejemplo, LY-333531), ansiolíticos (por ejemplo, benzodiacepinas), inhibidores de fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil), agonistas del receptor de dopamina (por ejemplo, apomorfina), agentes anticolinérgicos, bloqueantes del receptor \alpha_{1} (por ejemplo, tamsulosin), relajantes musculares (por ejemplo, baclofeno y similares), agentes de apertura de los canales de potasio (por ejemplo, nicorandil), bloqueantes de los canales de calcio (por ejemplo, nifedipina), fármacos profilácticos y/o terapéuticos para la enfermedad de Alzheimer (por ejemplo, donepezil, rivastigmina, galantamina), fármacos terapéuticos para el parkinsonismo (por ejemplo, L-dopa), antitrombóticos (por ejemplo, aspirina, cilostazol), antagonistas del receptor NK2, fármacos terapéuticos para la infección por VIH (por ejemplo, saquinavir, zidovudina, lamivudina, nevirapina), fármaco terapéutico para enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (por ejemplo, salmeterol, bromuro de tiotropio, cilomilast) y similares.
Para el uso combinado del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, no se restringe el momento de la administración del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante. El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante pueden administrarse a un sujeto simultáneamente o pueden administrarse en momentos diferentes. La dosis del fármaco concomitante puede determinarse de acuerdo con la dosis usada clínicamente y puede seleccionarse de forma apropiada dependiendo del sujeto que va a recibir la administración, la vía de administración, la enfermedad, la combinación y similares.
El modo de administración del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante no está restringido particularmente, y es suficiente que el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se combinen tras la administración. Los ejemplos de dichos modos de administración incluyen los siguientes:
(1)
El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se producen simultáneamente para dar una sola preparación que se administra.
(2)
El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se producen por separado para dar dos tipos de preparaciones que se administran simultáneamente por la misma vía de administración. (3) El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se producen por separado para dar dos tipos de preparaciones que se administran por la misma vía de administración únicamente en momentos diferentes. (4) El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se producen por separado para dar dos tipos de preparaciones que se administran simultáneamente por las diferentes vías de administración. (5) El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se producen por separado para dar dos tipos de preparaciones que se administran por diferentes vías de administración únicamente en momentos diferentes (por ejemplo, el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se administran en este orden o en orden inverso) y similares. A continuación, estos modos de administración se abrevian colectivamente como agente concomitante de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
El agente concomitante de la presente invención tiene baja toxicidad y, por ejemplo, el compuesto de la presente invención o (y) el fármaco concomitante mencionado anteriormente pueden mezclarse, de acuerdo con un método conocido per se, con un vehículo farmacológicamente aceptable para proporcionar composiciones farmacéuticas, por ejemplo, comprimidos (incluyendo un comprimido recubierto con azúcar, comprimido recubierto con película), polvos, gránulos, cápsulas (incluyendo una cápsula blanda) soluciones, inyecciones, supositorios, agentes de liberación sostenida y similares que pueden administrarse de forma segura por vía oral o parenteral (por ejemplo, local, rectal, en una vena y similares).
Como vehículo farmacológicamente aceptable que puede usarse para preparar el agente concomitante de la presente invención, pueden usarse los similares a los utilizados para las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente de la presente invención.
La relación de composición del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante en el agente concomitante de la presente invención puede seleccionarse de forma apropiada dependiendo del sujeto que va a recibir la administración, la vía de administración, las enfermedades y similares.
Por ejemplo, el contenido del compuesto de la presente invención en el agente concomitante de la presente invención difiere dependiendo de la forma de preparación, y normalmente está en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 100% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 50% en peso, y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 20% en peso, con respecto a la preparación entera.
El contenido de fármaco concomitante en el agente concomitante de la presente invención difiere dependiendo de la forma de la preparación y normalmente está en el intervalo de aproximadamente 0,01 a menos de 100% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 50% en peso y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 20% en peso, con respecto a la preparación entera.
El contenido de aditivos tales como un vehículo y similares en el agente concomitante de la presente invención difiere dependiendo de la forma de preparación y normalmente está en el intervalo de aproximadamente 1 a 99,99% en peso, preferiblemente de aproximadamente 10 a 90% en peso, con respecto a la preparación entera.
En el caso en el que el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se preparan por separado respectivamente, pueden adoptarse los mismos contenidos.
La dosis del agente concomitante de la presente invención difiere dependiendo del tipo del compuesto de la presente invención, la edad, el peso corporal, el estado, la formulación del fármaco, el método de administración, el periodo de administración y similares y, por ejemplo, para un paciente que padece síndrome del intestino irritable (adulto, peso corporal: aproximadamente 60 kg), el agente de combinación se administra por vía oral, generalmente a una dosis de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg/día, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg/día, y particularmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg/día, especialmente de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 30 mg/kg/día, en términos del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante, respectivamente, una vez o dividido varias veces al día. Por supuesto, como la dosis descrita anteriormente varía dependiendo de diversas condiciones, algunas veces pueden ser suficientes cantidades más pequeñas que la dosis mencionada anteriormente, y en otros casos tienen que administrarse cantidades por encima de este intervalo.
La cantidad del fármaco concomitante puede fijarse a cualquier valor a menos que sus efectos secundarios supongan un problema. La dosis diaria en términos del fármaco concomitante difiere dependiendo de la gravedad, edad, sexo, peso corporal, diferencia de sensibilidad del sujeto, periodo de administración, intervalo y naturaleza, farmacología, tipo de preparación farmacéutica, tipo de ingrediente eficaz y similares, y no está particularmente restringida, y la cantidad del fármaco, en el caso de la administración oral, normalmente está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 0,001 a 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 100 mg, por kg de peso corporal del mamífero, y normalmente se administra en una a 4 partes a lo largo del día.
Para la administración del agente concomitante de la presente invención, el compuesto de la presente invención puede administrarse después de la administración del fármaco concomitante o el fármaco concomitante puede administrarse después de la administración del compuesto de la presente invención, aunque pueden administrarse simultáneamente. Cuando se administran en un intervalo de tiempo, el intervalo difiere dependiendo del ingrediente eficaz a administrar, la formulación del fármaco y el método de administración y, por ejemplo, cuando el fármaco concomitante se administra primero, se propone como ejemplo un método en el que el compuesto de la presente invención se administra dentro del intervalo de tiempo de 1 minuto a 3 días, preferiblemente de 10 minutos a 1 día y más preferiblemente de 15 minutos a 1 hora después de la administración del fármaco concomitante. Cuando el compuesto de la presente invención se administra primero, se propone como ejemplo un método en el que el fármaco concomitante se administra dentro de un intervalo de tiempo de 1 minuto a 1 día, preferiblemente de 10 minutos a 6 horas y más preferiblemente de 15 minutos a 1 hora después de la administración del compuesto de la presente invención.
Ejemplos
La presente invención se describe en lo sucesivo con más detalle por medio de los siguientes Ejemplos de Referencia, Ejemplos, Ejemplos de Preparación y Ejemplos Experimentales, que no pretenden ser limitantes.
En los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos, "%" significa porcentaje en peso, a menos que se indique otra cosa.
Los espectros de ^{1}H RMN se midieron con tetrametilsilano como patrón interno, usando un espectrómetro Varian Gemini-200 (200 MHz), un espectrómetro Mercury-300 (300 MHz) o un espectrómetro Bruker AVANCE AV300 (300 MHz). Los 8 valores se muestran en ppm.
Otras abreviaturas usadas en la memoria descriptiva significan lo siguiente.
s:
singlete
d:
doblete
dd:
doblete doble
t:
triplete
c:
cuadruplete
m:
multiplete
a:
ancho
J:
constante de acoplamiento
Hz:
Hertzios
DMF:
N,N-dimetilformamida
CDCl_{3}:
cloroformo deuterado
DMSO-d_{6}:
dimetilsulfóxido-de
Boc:
terc-butoxicarbonilo
Cbz:
benciloxicarbonilo
MgSO_{4}:
sulfato de magnesio
Na_{2}SO_{4}:
sulfato sódico
WSC:
clorhidrato de 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida
HOBt:
1-hidroxi-1 H-benzotriazol monohidrato
DEPC:
cianofosfato de dietilo
Dy(OTf)_{3}:
triflato de disposio
TFA:
ácido trifluoroacético.
\vskip1.000000\baselineskip
A temperatura ambiente significa generalmente el intervalo de aproximadamente 10ºC a 35ºC, pero no se limita particularmente en un sentido estricto.
Ejemplo de Referencia 1
(3aR*,9bR*)-2,3,3a,4,5,5a,9a,9b-Octahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-carboxilato de terc-butilo
39
Se disolvió sodio (1,2 g, 50 mmol) en metanol (15 ml), se añadió anilina (0,9 g, 10 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 10 min. Esta mezcla se añadió a una suspensión de paraformaldehído (0,42 g, 14 mmol) en metanol (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y la mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (20 ml), se añadió 2,3-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo (850 mg, 5 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (30 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (9:1-4:1, v/v) para dar el compuesto del título (180 mg, 12%) en una forma amorfa.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (9H, d, J = 6, 1 Hz), 1,76-2,01 (2H, m), 2,23-2,45 (1H, m), 3,13-3,57 (5H, m), 5,09 (1H, dd, J = 47,2, 4,0 Hz), 6,54-6,85 (2H, m), 7,10-7,23 (2H, m).
LC/MS (ESI) m/z: 275 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 2
(3aR*,4R*,9bR*)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-carboxilato de terc-butilo
40
y
(3aR*,4S*,9bR*)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-carboxilato de terc-butilo
41
Se agitaron benzaldehído (2,92 g, 28 mmol), anilina (2,56 g, 28 mmol), 2,3-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato de terc-butilo (3,4 g, 25 mmol) y Dy(OTf)_{3} (0,61 g, 1,38 mmol) en acetonitrilo (50 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (150 g) y eluyendo con hexano-acetato de etilo (4:1, v/v). El compuesto del título (3aR*,4R*,9bR*) (2,7 g, 31%) se obtuvo en una forma amorfa a partir de la primera fracción eluida.
\newpage
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,42-1,62 (10H, m), 2,08-2,28 (1H, m), 2,52-2,59 (1H, m), 3,32-3,49 (2H, m), 3,92 (1H, m), 4,74 (1H, m), 5,36 (1H, dd, J = 42,8, 7,0 Hz), 6,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,78 (1H, m), 6,98-7,13 (1H, m), 7,23-7,49 (5H, m), 7,55-7,72 (1H, m).
LC/MS (ESI) m/z: 351 (MH^{+}).
El compuesto del título (3aR*,4S*,9bR*) (4,0 g, 46%) se obtuvo en una forma amorfa a partir de la segunda fracción eluida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,49 (9H, s), 2,03-2,13 (2H, m) 2,54-2,64 (1H, m), 3,31-3,39 (1H, m), 3,50 (1H, s a), 4,21-4,24 (1H, m), 4,35-4,38 (1H, m), 4,83 (1H, s a), 6,57 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,65-6,79 (1H, m), 7,05-7,34 (6H, m), 7,49 (1H, s).
LC/MS (ESI) m/z: 351 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 3
(3aR*,4R*,9bR*)-2,3,3a,4,5,9b-Hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil-4-etilo
42
y
(3aR*,4S*,9bR*)-2,3,3a,4,5,9b-Hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil-4-etilo
43
A una solución de glioxilato de etilo (solución al 50% en tolueno, 13,76 g, 67,4 mmol) y anilina (5,6 ml, 61,3 mmol) en tolueno (250 ml) se le añadió sulfato de magnesio (3,95 g, 32,85 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min. Se añadieron una solución de 2,3-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato de terc-butilo (10,37 g, 61,3 mmol) en tolueno (50 ml) y triflato de escandio (1,47 g, 3,0 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (4:1-2:1, v/v). El compuesto del título (3aR*,4R*,9bR*) (9,83 g, 46%) se obtuvo en forma de un aceite a partir de la primera fracción eluida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,73-2,10 (2H, m), 2,82-2,99 (1H, m), 3,22-3,64 (2H, m), 4,20-4,38 (4H, m), 5,29 (1H, dd, J = 21,2 Hz, 8,0 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,72 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 36,0 Hz, 6,8 Hz).
LC/MS (ESI) m/z: 347 (MH^{+}).
El compuesto del título (3aR*,4S*,9bR*) (6,99 g, 33%) se obtuvo en forma de un aceite a partir de la segunda fracción eluida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,23 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,52 (9H, s), 2,00 - 2,17 (2H, m), 2,84-2,99 (1H, m), 3,25-3,63 (2H m), 3,89 (1H, s), 4,10-4,25 (3H, m), 5,00 (1H, s a), 6,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,72 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,03 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,54 (1H, s a).
LC/MS (ESI) m/z: 347 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo de Referencia 4
(3aR*,4R*,9bR*)-4-(4-Fluorofenil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-carboxilato de bencilo
44
Se agitaron 4-fluorobenzaldehído (700 mg, 5,6 mmol), anilina (525 mg, 5,6 mmol), N-Cbz-4-aminobutilaldehído dimetilacetal (1,5 g,5,6 mmol) y Dy(OTf)_{3} (170 mg, 0,19 mmol) a 60ºC durante 2 h en acetonitrilo (10 ml). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (30 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (4:1, v/v) para dar el compuesto del título (540 mg, 24%) en una forma amorfa.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,99-2,34 (1H, m), 2,43-2,61 (1H, m), 3,28-3,54 (2H, m), 3,82-3,94 (1H, m), 4,71 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,09-5,54 (3H, m), 6,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,63-6,82 (1H, m), 7,07 (3H, t, J = 8,5 Hz), 7,20-7,76 (9H, m).
LC/MS (ESI) m/z: 403 (MH^{+}).
Usando diversos aldehídos en lugar del benzaldehído del Ejemplo de Referencia 2, glioxilato de etilo del Ejemplo de Referencia 3 y 4-fluorobenzaldehído del Ejemplo de Referencia 4 así como diversas anilinas sustituidas en lugar de anilina, se sintetizaron derivados de 2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina sustituida. Los compuestos sintetizados se muestran en la Tabla 1.
45
TABLA 1
46
47
48
Ejemplo de Referencia 5
(3aR*,9R*,9bR*)-4-(Hidroximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-carboxilato de terc-butilo
49
A una solución de cloruro de calcio (12,5 g, 113,1 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano-etanol (200 ml-200 ml) se le añadió borohidruro sódico (8,5 g, 226,2 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió una solución de (3aR*,4R*,9bR*)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil-4-etilo (14,6 g, 46,6 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:9, v/v) para dar el compuesto del título (326 mg, 96%) en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,53 (9H, d, J = 11,8 Hz), 1,67-2,48 (4H, m), 3,22-3,83 (5H, m), 4,17 (1H, s a), 5,21 (1H, dd, J = 22,0, 7,8 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,71 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,03 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 31,2, 7,0 Hz).
LC/MS (ESI) m/z: 305 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 6
(3aR*,4R*,9bR*)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-carboxilato de terc-butilo
50
A una solución del compuesto sintetizado en el Ejemplo de Referencia 5 (8,34 g, 27,4 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml) se le añadió hidruro sódico (al 60% en aceite, 1,21 g, 32,8 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió yoduro de metilo (2,04 ml, 32,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:2, v/v) para dar el compuesto del título (8,11 g, 93%) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,53 (9H, d, J = 11,4 Hz), 1,66-2,09 (2H, m), 2,28-2,47 (1H, m), 3,24-3,55 (4H, m), 3,41 (3H, s), 3,70-3,82 (1H, m), 4,10-4,22 (1H, m), 5,21 (1H, dd, J = 22,2, 7,6 Hz), 6,51 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,71 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 34,0 y 7,4 Hz).
LC/MS (ESI) m/z: 319 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 7
(3aR*,9bR*)-2,3,3a,4,5,9b-Hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 
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51 
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El compuesto (160 mg, 0,58 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 1 se disolvió en acetato de etilo (5 ml), se añadió cloruro de hidrógeno 4 N en una solución de acetato de etilo (5 ml) y la mezcla se agitó durante 3 h. Los materiales insolubles se separaron por decantación, se suspendieron en acetato de etilo y se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. Ésta se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó. El residuo se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (70 mg, 69%) en una forma amorfa.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,57-1,72 (1H, m), 2,08-2,24 (1H, m). 2,36-2,59 (1H, m), 2,84 (1H, t, J = 11,1 Hz), 2,91-3,01 (1H, m), 3,08-3,20 (2H, m), 3,55-3,77 (1H, m), 3,95-4,09 (2H, m), 6,56-6,80 (2H, m), 7,02-7,42 (2H, m).
LC/MS (ESI) m/z: 175 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 8
Dihidrocloruro de (3aS*,4R*,9bR*)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 
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52 
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Se disolvió (3aR*,4R*,9bR*)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-carboxilato de terc-butilo (2,65 g, 7,56 mmol) en acetato de etilo (10 ml), se añadió cloruro de hidrógeno 4 N en una solución de acetato de etilo (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con acetato de etilo y se secaron a presión reducida para dar el compuesto del título (2,60 g, 77%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,33-1,45 (1H, m), 1,88-2,04 (1H, m), 2,81-2,92 (1H, m), 2,96-3,11 (2H, m), 4,59 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,98-5,46 (3H, m), 6,76 (1H, t, J = 7,1 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,32 (2H, dd, J = 17,9, 7,4 Hz), 7,38-7,49 (4H, m), 8,55 (1H, s a), 10,33 (1H, s a).
LC/MS (ESI) m/z: 251 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo de Referencia 9
(3aS*,4R*,9bR*)-4-(4-Fluorofenil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 
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53 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de (3aR*,4R*,9bR*)-4-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-carboxilato de bencilo (500 mg, 1,24 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (solución acuosa al 50%, 0,3 g) en etanol (20 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 2 h. El catalizador se retiró por filtración y la mezcla se lavó con etanol. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (350 mg, aprox. 100%) en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,34-1,44 (1H, m), 1,84-1,98 (1H, m), 2,51-2,70 (1H, m), 2,72-2,82 (1H, m), 2,86-2,97 (1H, m), 3,76 (1H, s), 4,52 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,62 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,53-6,70 (1H, m), 6,78-6,84 (1H, m), 6,97-7,12 (3H, m), 7,21-7,30 (2H, m), 7,37-7,46 (2H, m).
LC/MS (ESI) m/z: 269 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 10
Ditrifluoroacetato de (3aS*,4R*,9bR*)-4-(2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-4-il)benzonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió (3aR*,4R*,9bR*)-4-(2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-carboxilato de terc-butilo (670 mg, 1,78 mmol) en cloroformo (1 ml), se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se suspendió en cloroformo y el disolvente se evaporó de nuevo. El residuo se lavó con éter y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (710 mg, 79%) en forma de cristales incoloros.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,29-1,45 (1H, m), 1,81-2,02 (1H, m), 2,81-3,20 (3H, m), 4,69 (1H, d, J = 3,2 Hz), 4,97-5,13 (1H, m), 6,29 (1H, s a), 6,65 (1H, s a), 6,71-6,94 (2H, m), 7,10-7,33 (1H, m), 7,59-8,10 (5H, m), 8,54 (1H, s a), 9,70 (1H, s a).
LC/MS (ESI) m/z: 276 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 11
Dihidrocloruro de (3aS*,4R*,9bR*)-4-(4-clorofenil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 
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55 
\newpage
A una mezcla de (3aR*,4R*,9bR*)-4-(4-clorofenil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-carboxilato de bencilo (730 mg, 1,75 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (solución acuosa al 50%, 0,3 g) en etanol (10 ml) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno en metanol (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con metanol acuoso y el filtrado se concentró. El residuo se secó a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto en forma de un aceite. (350 mg, aprox. 100%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,28-1,48 (1H, m), 1,86-2,03 (1H, m), 2,79-2,93 (1H, m), 2,95-3,20 (2H, m), 4,18 (1H, s a), 4,61 (1H, s), 5,02 (1H, s), 6,22 (1H, s a), 6,76 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,38-7,75 (4H, m), 8,59 (1H, s a), 10,6 (1H, s a).
LC/MS (ESI) m/z: 285 (MH^{+}).
De la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 7 al Ejemplo de Referencia 11, el grupo Cbz y el grupo Boc se retiraron de los compuestos del Ejemplo de Referencia 6 y la Tabla 1, respectivamente. Los compuestos sintetizados se muestran en la Tabla 2.
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56 
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TABLA 2
57
58
59
Ejemplo de Referencia 12
Ácido cis-3-(metoxicarbonil)biciclo[2.2.2]oct-5-eno-2-carboxílico
60
Se suspendió 3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3-diona (10,2 g, 57,2 mmol) en metanol (70 ml) y la suspensión se calentó a reflujo durante 12 h. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (11,6 g, 97%) en forma de cristales.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,27-1,38 (2H, m), 1,47-1,64 (2H, m), 2,89-3,27 (4H, m), 3,59 (3H, s), 6,26-6,41 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 13
cis-3-{[(Benciloxi)carbonil]amino}biciclo[2.2.2]oct-5-eno-2-carboxilato de metilo
61
El compuesto (10,5 g, 50,2 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 12 se disolvió en diclorometano (150 ml), se añadieron trietilamina (5,3 g, 52,7 mmol) y clorocarbonato de etilo (5,7 g, 52,7 mmol) a -10ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 min. A esta mezcla se le añadió una mezcla de azida sódica (6,5 g, 100 mmol), sulfato de tetrabutilamonio (3,4 g, 10 mmol) y agua (50 ml) y la mezcla se agitó a 5ºC durante 3 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, se secó (sobre Na_{2}SO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar cis-3-(azidacarbonil)biciclo[2.2.2]oct-5-eno-2-carboxilato de metilo.
\newpage
Este producto (50 mmol) se disolvió en 1,2-dicloroetano (150 ml), se añadió ácido p-toluenosulfónico hidrato (cantidad catalítica) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 h. A la mezcla de reacción se le añadieron alcohol bencílico (16,2 g, 150 mmol) y (acetiloxi)(tributil)estannano (175 mg, 0,5 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (100 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (3:1, v/v) para dar el compuesto del título (7,7 g, 46%) en forma de cristales a partir de la primera fracción eluida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,13-1,62 (6H, m), 2,69-2,80 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = 9, 8 Hz), 3,45 (3H, s), 4,29-4,41 (1H, m), 4,96-5,13 (2H, m), 6,16 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,54 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,29-7,39 (5H, m).
Ejemplo de Referencia 14
cis-3-Aminobiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de metilo 
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62 
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El compuesto (3,8 g, 11,5 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 13 se disolvió en metanol (50 ml) y la mezcla se agitó en presencia de paladio al 10% sobre carbono (solución acuosa al 50%, 1,0 g) a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 12 h. El catalizador se retiró por filtración y el residuo se lavó con metanol. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (2,35 g, aprox. 100%) en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,23-2,03 (10H, m), 2,75-2,77 (1H, m), 3,34 (1H, dd, J = 9,6, 3,5 Hz), 3,71 (s, 3H).
Ejemplo de Referencia 15
cis-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]biciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
63 
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El compuesto (2,1 g, 1,1,5 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 14 se suspendió en diclorometano (400 ml), se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (41,6 g, 19,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la capa acuosa separada se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (sobre Na_{2}SO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (100 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:1, v/v) para dar el compuesto del título (2,7 g, 83%) en una forma amorfa.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,35-1,92 (19H, m), 2,96 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,66-3,67 (3H, m), 4,02-4,10 (1H, m), 5,72 (1H, d, J = 9,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 16
Ácido cis-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico 
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64 
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Una mezcla del compuesto sintetizado en el Ejemplo de Referencia 15 (5,7 g, 19,5 mmol), metanol (5 ml) y una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (5 ml) y la mezcla se agitó adicionalmente durante 1 h y se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida para dar el compuesto del título (5,2 g, 94%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,34-2,33 (18H, m), 2,81-3,08 (1H, m), 4,05-4,17 (1H, m), 5,78-5,85 (1H, m), 7,01-7,10 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 17
{(2R*,3S*)-3-[(3aR*,4R*,9bR*)-(4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-il)carbonil]biciclo[2.2.2]oct-2-il}carbamato de terc-butilo 
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65 
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A una mezcla del compuesto sintetizado en el Ejemplo de Referencia 8 (500 mg, 2,0 mmol), el compuesto (566 mg, 2,0 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 16, trietilamina (0,61 ml, 4,4 mmol), acetonitrilo (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió gota a gota DEPC (359 mg, 2,2 mmol) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 min y a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre Na_{2}SO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (30 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (6:1-2:1, v/v) para dar el compuesto del título (750 mg, 75,%) en una forma amorfa.
LC/MS (ESI) m/z: 502 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 18
Hidrocloruro de (2R*,3S*)-3-[(3aR*,4R*,9bR*)-(4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il)carbonil]biciclo[2.2.2]octano-2-amina 
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66 
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El compuesto (730 mg, 1,46 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 17 se disolvió en acetato de etilo (5 ml), se añadió cloruro de hidrógeno 4 N en una solución de acetato de etilo (5 ml) y la mezcla se agitó durante 3 h. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración, se lavaron con acetato de etilo y se secaron para dar el compuesto del título (630 mg, 92%).
LC/MS (ESI) m/z: 402 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo de Referencia 19
(1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohe- xilcarbamato de terc-butilo
67
y
(1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohe- xilcarbamato de terc-butilo
68
A una solución del compuesto sintetizado en el Ejemplo de Referencia 8 (13 g, 40,2 mmol) y ácido (1S,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico (11,7 g, 48,2 mmol) en DMF (200 ml) se le añadieron gota a gota trietilamina (16,9 ml, 121 mmol) a 0ºC y posteriormente una solución de DEPC (6,74 ml, 40,2 mmol) en DMF (40 ml). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó (sobre MgSO_{4} anhidro). Después de la concentración a presión reducida, el residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (10:1-1:1, v/v). Se obtuvo (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexilcarbamato de terc-butilo (9,57 g, 50%) en una forma amorfa incolora a partir de la primera fracción objeto eluida.
LC/MS (ESI) m/z: 476 (MH^{+}).
Se obtuvo (1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexilcarbamato de terc-butilo (9,53 g, 50%) en una forma amorfa incolora a partir de la segunda fracción objeto eluida.
LC/MS (ESI) m/z: 476 (MH^{+}).
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 19, los compuestos de la Tabla 3 se sintetizaron usando los compuestos de la Tabla 2.
69
TABLA 3
70
Ejemplo de Referencia 20
Pivalato de {2-[(3aR*,4R*,9bR*)-1-({(1S,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexil}carbonil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il]-1H-imidazol-1-il}metilo
71
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 19 y usando dihidrocloruro de pivalato de {2-[(3aS*,4R*,9bR*)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il]-1H-imidazol-1-il}metilo en la Tabla 2, se obtuvo el compuesto del título.
LC/MS (ESI) m/z: 580 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 21
((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-Imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)carbamato de terc-butilo
72
y
((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-(1H-Imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)carbamato de terc-butilo
73
A una solución del compuesto sintetizado en el Ejemplo de Referencia 20 (5,81 g, 10 mmol) en metanol (150 ml) se le añadió amoniaco acuoso al 25% (120 ml) y la mezcla se agitó durante 4 h. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-metanol (1:0-9:1 v/v). Se obtuvo ((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)-carbamato de terc-butilo (2,00 g, 43%) en una forma amorfa incolora a partir de la primera fracción.
LC/MS (ESI) m/z: 466 (MH^{+}).
Se obtuvo ((1R,2S)-2-{([(3aS,4S,9bS)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)carbamato de terc-butilo (2,11 g, 45%) en una forma amorfa incolora a partir de la segunda fracción eluida.
LC/MS (ESI) m/z: 466 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 22
Pivalato de {2-[(3aR,4R,9bR)-1-({(1S,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexil}carbonil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il]-1H-imidazol-1-il]metilo
74
y
Pivalato de {2-[(3aS,45,9bS)-1-({(1S,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexil}carbonil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il]-1H-imidazol-1-il}metilo
75
A una solución del compuesto (3aR,4R,9bR) (2,42 g, 5,19 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 21 en DMF (50 ml) se le añadió hidruro sódico (al 60% en aceite, 0,27 g, 6,75 mmol) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió gota a gota pivalato de clorometilo (0,98 ml, 6,75 mmol) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada y se secó (sobre MgSO_{4} anhidro). Después de la concentración a presión reducida, el residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:1-0:1, v/v). El compuesto del título (2,51 g, 83%) se obtuvo en una forma amorfa incolora a partir de la fracción objeto.
LC/MS (ESI) m/z: 580 (MH^{+}).
De la misma manera y usando el compuesto (3aS,4S,9bS) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 21, se sintetizó pivalato de (2-[(3aS,4S,9bS)-1-({(1S,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexil}carbonil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il]-1H-imidazol-1-il)metilo.
LC/MS (ESI) m/z: 580 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 23
Dihidrocloruro de (1R,2S)-2-([(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexilamina
76
Una mezcla de (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexilcarbamato de terc-butilo (2,71 g, 5,7 mmol), cloruro de hidrógeno 4 N en una solución de acetato de etilo (10 ml) y metanol (30 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se cristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (2,29 g, 90%) en forma de un polvo incoloro.
LC/MS (ESI) m/z: 375 (MH^{+}).
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 23 y usando los compuestos sintetizados en el Ejemplo de Referencia 22 y los compuestos de la Tabla 3, se sintetizaron los compuestos de la Tabla 4 y la Tabla 5.
77
TABLA 4
78
79 
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80 
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TABLA 5
81 
\newpage
Ejemplo de Referencia 24
(3aR*,4S*,9bR*)-3a-Metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-carboxilato de terc-butilo (forma endo)
82
A una mezcla de benzaldehído (425 mg, 4,0 mmol), anilina (372 mg, 4,0 mmol) y acetonitrilo (8 ml) se le añadieron N-Boc-3-metildihidropirrol (732 mg, 4,0 mmol) y Dy(OTf)_{3} (122 mg, 0,19 mmol) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min y a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (30 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (4:1, v/v) para dar el compuesto del título (780 mg, 53%) en una forma amorfa.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,88 (3H, s), 1,29-1,36 (1H, m), 1,49-1,59 (9H, m), 2,39-2,56 (1H, m), 3,24-3,58 (2H, m), 3,95-4,02 (1H, m), 4,31-4,35 (1H, m), 4,87 (1H, d, J = 54,0 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,76 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,02-7,11 (1H, m), 7,30-7,40 (4H, m), 7,40-7,48 (1H, m), 7,48-7,79 (1H, m).
LC/MS (ESI) m/z: 365 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 25
(3aR*,4R*,9bR*)-3a-Metil-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-carboxilato de terc-butilo (forma endo)
83
El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 24 y usando 3-tiofeno-carbaldehído.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (3H, s), 1,23-1,38 (1H, m), 1,53 (9H, d, J = 18,3 Hz), 2,36-2,53 (1H, m), 3,23-3,59 (2H, m), 3,94-4,05 (1H, m), 4,47 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,76-4,93 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,76 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,02-7,09 (1H, m), 7,11-7,19 (1H, m), 7,21-7,40 (2H, m), 7,60 (1H, dd, J = 72,5, 7,3 Hz).
LC/MS (ESI) m/z: 371 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 26
Dihidrocloruro de (3aS*,4S*,9bR*)-3a-metil-4-fenil'2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
84
El compuesto (730 mg, 2,0 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 24 se disolvió en acetato de etilo (10 ml), se añadió cloruro de hidrógeno 4 N en una solución de acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se agitó durante 12 h. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración, se lavaron con acetato de etilo y se secaron a presión reducida para dar el compuesto del título (685 mg, aprox. 100%) en forma de cristales.
LC/MS (ESI) m/z: 265 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 27
(3aS*,4R*,9bR*)-3a-Metil-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
85
El compuesto (900 mg, 2,43 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 25 se suspendió en ácido trifluoroacético (5 ml) y la suspensión se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. El extracto se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (800 mg, aprox. 100%) en forma de cristales.
LC/MS (ESI) m/z: 271 (M+H*)
Ejemplo de Referencia 28
(2-Oxoetil)carbamato de bencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
86
Una solución (30 ml) de cloruro de oxalilo (1,72 ml, 20,0 mol) en diclorometano se añadió gota a gota a una solución (10 ml) de dimetilsulfóxido (2,84 ml, 40,0 mmol) en diclorometano a -78ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 min. A la mezcla de reacción se le añadió una solución (45 ml) de (2-hidroxietil)carbamato de bencilo (1,95 g, 10,0 mmol) en diclorometano y la mezcla se agitó adicionalmente durante 15 min. Se añadió trietilamina (6:93 ml, 50,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 min. La temperatura se aumentó hasta la temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (7:3-3:2, v/v) para dar el compuesto del título (930 mg, 48%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,14 (2H, d, J = 5,1 Hz), 5,13 (2H, s), 5,47 (1H, a), 7,31-7,37 (5H, m), 9,64 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 29
1,3-Oxazol-4-ilmetanol 
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87 
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (2,69 g, 70,9 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añadió gota a gota una solución de 1,3-oxazol-4-carboxilato de etilo (5,00 g, 35,4 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h y la temperatura se aumentó gradualmente hasta 0ºC. Después de agitar durante 1 h, se añadieron agua (2,7 ml), después una solución acuosa al 15% de hidróxido sódico (2,7 ml) y después agua (8,1 ml) y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se secó sobre MgSO_{4} anhidro, el precipitado se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título (930 mg, 27%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,27 (1H, s a), 4,64 (2H, s), 7,64 (1H, s), 7,90 (1H, s).
\newpage
Ejemplo de Referencia 30
1,3-Oxazol-4-carbaldehído
88
A una solución de 1,3-oxazolo-4-ilmetanol (1,88 g, 19 mmol) en cloroformo (200 ml) se le añadió dióxido de manganeso (33,0 g, 379 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los materiales insolubles se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1,00 g, 54%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,99 (1H, s), 8,32 (1H, s), 10,0 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 31
(2-Metil-3-furil)metanol
89
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (5,17 g, 136 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml) se le añadió gota a gota una solución de 2-metil-3-furoato de etilo (10,0 g, 64,9 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 h, la temperatura se aumentó gradualmente hasta 0ºC y la mezcla se agitó adicionalmente durante 1 h. Se añadieron agua y una solución acuosa al 15% de hidróxido sódico y a la mezcla se le añadió MgSO_{4} anhidro. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (8:2, v/v) para dar el compuesto del título (7,98 g, aprox. 100%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,29 (3H, s), 4,47 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,36 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,26 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Referencia 32
2-Metil-3-furanaldehído
90
A una solución de (2-metil-3-furil)metanol (2,00 g, 17,8 mmol) en cloroformo (200 ml) se le añadió dióxido de manganeso (33,0 g, 379 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y adicionalmente a 60ºC durante 3 h. Los materiales insolubles se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (95:5-90:10, v/v) para dar el compuesto del título (235 mg, 12%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,59 (3H, s), 6,68 (1H, s), 7,29 (1H, s), 9,93 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 33
Pivalato de (4-formil-1H-imidazol-1-il)metilo
91
A una suspensión de hidruro sódico (al 60% en aceite, 1,0 g,26 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió gota a gota una solución de 1H-imidazolo-4-carbaldehído (1,92 g, 20 mmol) en DMF (5 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió adicionalmente gota a gota pivalato de clorometilo (3,92 g, 26 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa al 6% de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (100 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (4: 1-1:2, v/v) para dar el compuesto del título (4,11 g, 98%) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,18 (9H, s), 5,90 (2H, s), 7,77-7,79 (2H, m), 9,90 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 34
4-(Aminocarbonil)-3-metilbenzoato de metilo
92
Una mezcla de 4-bromo-2-metilbenzamida (1,65 g, 7,75 mmol), trietilamina (2,17 ml, 15,5 mmol), acetato de paladio (0,0873 g, 0,388 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,215 g, 0,388 mmol), metanol (5 ml) y DMF (15 ml) se agitó en una atmósfera de monóxido de carbono a 70ºC durante 22 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada y se secó (sobre MgSO_{4} anhidro). Después de la concentración a presión reducida, los cristales obtenidos se recristalizaron en acetato de etilo para dar el compuesto del título (1,05 g, 70%) en forma de una aguja de color pardo pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,53 (3H, s), 3,39 (3H, s), 5,73-5,96 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,85-7,94 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 35
Ácido 4-(aminocarbonil)-3-metilbenzoico
93
A una solución del compuesto sintetizado en el Ejemplo de Referencia 34 (0,759 g, 3,39 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (7,9 ml, 7,9 mmol) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 2,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró hasta alcanzar aproximadamente la mitad de su volumen a presión reducida. Se añadió agua y la mezcla se lavó con éter dietílico. La capa orgánica se extrajo con agua y a las capas acuosas combinadas se les añadió gota a gota ácido clorhídrico 6 N (1,5 ml) a 0ºC. El polvo incoloro precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título (0,643 g, 91%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,40 (3H, s), 7,44 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,52 (1H, s a), 7,75-7,89 (3H, m).
Ejemplo de Referencia 36
(2E)-3-(1-Tritil-1H-imidazol-2-il)acrilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
94
A una suspensión de hidruro sódico (al 60% en aceite, 0,811 g, 20,3 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) se le añadió gota a gota (dietoxifosforil)acetato de etilo (4,33 ml, 21,8 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió gota a gota una solución de 2-formil-1-tritilimidazol (5,28 g, 15,6 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla se agitó durante 8 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó (sobre MgSO_{4} anhidro). Después de la concentración a presión reducida, el residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (9:1-1:1, v/v). El compuesto del título (3,28 g, 52%) se obtuvo en forma de un polvo incoloro a partir de la fracción objeto.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,13 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,00 (2H, d, J = 7,2 Hz), 6,51 (1H, d, J = 15,3 Hz), 6,68 (1H, d, J = 15,3 Hz), 6,86 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,08-7,16 (7H, m), 7,28-7,35 (9H, m).
Ejemplo de Referencia 37
Ácido (2E)-3-(1-tritil-1H-imidazol-2-il)acrílico
95
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 35 y usando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 36, se sintetizó el compuesto del título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 6,28 (1H, d, J = 15,0 Hz), 6,55 (1H, d, J = 15,0 Hz), 6,82 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,00-7,08 (6H, m), 7,10 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,33-7,45 (9H, m), 12,1 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 38
Ácido (2E)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)acrílico
96
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 36 y en el Ejemplo de Referencia 35 y usando 2-formil-metilimidazol en lugar de 2-formil-1-tritilimidazol del Ejemplo de Referencia 36, se sintetizó el compuesto del título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 3,76 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 15, 5 Hz), 7,05 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 15,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 39
(3aR*,4R*,9bR*)-5-Metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-carboxilato de bencilo
97
Se suspendió hidruro sódico (al 60% en aceite, 120 mg, 3,0 mmol) en DMF (12 ml), se añadió (3aR*,4R*,9bR*)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-carboxilato de bencilo (960 mg, 2,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se le añadió yoduro de metilo (426 mg, 3,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre Na_{2}SO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (30 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (5:1, v/v) para dar el compuesto del título (330 mg, 33%) en una forma amorfa.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,51-1,58 (1H, m), 1,87-2,16 (1H, m), 2,39-2,62 (1H, m), 2,74 (3H, d, J = 2,0 Hz), 3,25-3,48 (2H, m), 4,49 (1H, dd, J = 6,2, 3,8 Hz), 5,15-5,43 (3H, m), 6,64-6,85 (2H, m), 7,11-7,23 (1H, m), 7,24-7,59 (11H, m).
LC/MS (ESI) m/z: 399 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 40
(3aR*,4R*,9bR*)-5-Metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
98
El compuesto (300 mg, 0,75 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 39 se disolvió en etanol (10 ml) y se realizó una reacción de hidrogenación en presencia de paladio al 10% sobre carbono (solución acuosa al 50%, 0,15 g) a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador se retiró por filtración y se lavó con etanol. El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite (150 mg, 65%). Este producto no se purificó adicionalmente y se usó para la siguiente reacción.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,59-1,73 (2H, m), 1,87-2,02 (1H, m), 2,40-2,56 (1H, m), 2,59-2,69 (1H, m), 2,70-2,86 (4H, m), 4,24-4,32 (1H, m), 4,41 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,76-6,83 (2H, m), 7,16-7,39 (7H, m).
LC/MS (ESI) m/z: 265 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 41
4-[(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)-amino]benzoato de etilo
99
A una solución de {[terc-butil(dimetil)silil]oxi}acetaldehído (2,00 g, 11,5 mmol) en diclorometano (50 ml) se le añadió 4-aminobenzoato de etilo (1,90 g, 11,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (3,41 g, 16,1 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico con refrigeración con hielo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (4:1-1:1, v/v) para dar el compuesto del título (3,52 g, 95%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,00 (6H, s), 0,83 (9H, s), 1,29 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,21 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,75 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,24 (2H, c, J = 6,9 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de Referencia 42
4-[(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)(metil)amino]benzoato de etilo
100
A una solución de 4-[(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)amino]benzoato de etilo (2,52 g, 7,79 mmol) en diclorometano (32 ml) se le añadieron una solución acuosa al 37% de formaldehído (2,08 ml, 25,7 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (6,93 g, 32,7 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:0-7:3, v/v) para dar el compuesto del título (2,33 g, 89%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,00 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,05 (3H, s), 3,53 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,78 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,31 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,64 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,88 (2H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo de Referencia 43
4-[{2-Hidroxietil)(metil)amino]benzoato de etilo
101
A una solución (30 ml) de 4-[(2-([terc-butil(dimetil)silil)oxi)etil) (metil)amino]benzoato de etilo (2,33 g, 6,90 mmol) en tetrahidrofurano se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 10 M en tolueno, 10,4 ml, 10,4 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. Después de la concentración de la mezcla de reacción a presión reducida, el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (3:2-1:4, v/v) para dar el compuesto del título (1,11 g, 72%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,07 (3H, s), 3,57 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,84 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,31 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Ejemplo de Referencia 44
Ácido 4-[{2-Hidroxietil)(metil)amino]benzoico
102
A una solución (10 ml) de 4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]benzoato de etilo (500 mg, 2,24 mmol) en metanol se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se lavó con éter dietílico. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (10 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (119 mg, 27%) en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,07 (3H, s), 3,56 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,84 (1H, s), 6,70 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,9 Hz).
Ejemplo de Referencia 45
4-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)benzoato de metilo
103
Una mezcla de 4-fluorobenzoato de metilo (1,00 g, 6,49 mmol), 4-metilimidazol (559 mg, 6,81 mmol), carbonato potásico (941 mg, 6,81 mmol) y DMF (30 ml) se agitó a 110ºC durante 24 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice básico eluyendo con acetato de etilo-metanol (1:0-1:1, v/v) para dar el compuesto del título (137 mg, 10%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,31 (3H, s), 3,95 (3H, s), 7,07 (1H, s), 7,41-7,44 (2H, m), 7,85 (1H, s), 8,11-8,19 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 46
Ácido 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzoico 
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104 
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A una solución (5 ml) de 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzoato de metilo (137 mg, 0,635 mmol) en metanol se le añadió hidróxido sódico 1 M (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M (5 ml) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se usó para la siguiente reacción sin purificación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,50 (3H, s), 7,68 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,77 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 47
4-[(2-Metoxietil)(metil}amino]benzoato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
105 
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A una solución de 4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]benzoato de etilo (611 mg, 2,74 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron hidruro sódico (al 60% en aceite, 143 mg, 3,56 mmol) y yoduro de metilo (0,222 ml, 3,56 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgSO_{4} anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:0-7:3, v/v) para dar el compuesto del título (467 mg, 72%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,06 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,56-3,58 (4H, m), 4,31 (2H, c, J = 7,2 Hz), 6,66 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,90 (2H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo de Referencia 48
Ácido 4-[(2-metoxietil)(metil)amino]benzoico 
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106 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución (10 ml) de 4-[(2-metoxietil)(metil)amino]benzoato de etilo (467 mg; 1,97 mmol) en metanol se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (10 ml) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y al residuo se le añadieron agua y éter dietílico. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (340 mg, 82%) en forma de un sólido de color blanco.
\newpage
Ejemplo de Referencia 49
4-(Bromometil)-3-metoxibenzoato de metilo
107
Una mezcla de 3-metoxi-4-metilbenzoato de metilo (10,0 g, 55,5 mmol), N-bromosuccinimida (10,7 g, 60,9 mmol), n2,2'-azobis(isobutironitrilo) (1,6 mg) y acetato de etilo (200 ml) se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida y al residuo se le añadió hexano. El precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (9:1-7:3, v/v) para dar el compuesto del título (12,8 g, 92%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,92 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,55 (2H, s), 7,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1, 5 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 1,5,8,1 Hz).
Ejemplo de Referencia 50
4-Formil-3-metoxibenzoato de metilo
108
A una solución de 4-(bromometil)-3-metoxibenzoato de metilo (3,00 g, 11,6 mmol) en dimetilsulfóxido (16 ml) se le añadió hidrogenocarbonato sódico (1,00 g, 13,6 mmol) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgSO_{4} anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:0-7:3, v/v) para dar el compuesto del título (870 mg, 39%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,96 (3H, s), 3,99 (3H, s), 7,67 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,8,8 (1H, d, J = 8,9 Hz), 10,51 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 51
4-Ciano-3-metoxibenzoato de metilo
109
A una solución (20 ml) de 4-formil-3-metoxibenzoato de metilo (870 mg, 4,48 mmol) en ácido fórmico se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (405 mg, 5,82 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La temperatura se aumentó hasta 50ºC y la mezcla se agitó adicionalmente durante 24 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se neutralizó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgSO_{4} anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:0-7:3, v/v) para dar el compuesto del título (780 mg, 91%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,96 (3H, s), 3,99 (3H, s), 7,62-7,69 (3H, m).
Ejemplo de Referencia 52
Ácido 4-ciano-3-metoxibenzoico
110
A una solución (37 ml) de 4-ciano-3-metoxibenzoato de metilo (700 mg, 3,66 mmol) en metanol se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (37 ml) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente a presión reducida, el residuo se disolvió en agua y la mezcla se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (690 mg, aprox. 100%) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de Referencia 53
6-Morfolin-4-ilnicotinato de metilo
111
Una mezcla de 6-cloronicotinato de metilo (1,02 g, 5,93 mmol), morfolina (0,57 ml, 6,52 mmol), carbonato potásico (1,06 g, 7,71 mmol) y DMF (20 ml) se agitó a 100ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se recogió por filtración y se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (0,93 g, 71%) en forma de un polvo incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,64-3,70 (4H, m), 3,78-3,85 (4H, m), 3,88 (3H, s), 6,57 (1H, dd, J = 9,0,0,6 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 8,81 (1H, dd, J = 2,4, 0,6 Hz).
Ejemplo de Referencia 54
6-(1H-Pirazol-1-il)nicotinato de metilo
112
A una suspensión de pirrol (0,356 g, 5,23 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió hidruro sódico (al 60% en aceite, 0,233 g, 5,81 mmol). Después de agitar durante 5 h, se añadió 6-cloronicotinato de metilo (1,00 g, 5,81 mmol) y la mezcla se agitó adicionalmente durante 27 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó (sobre MgSO_{4} anhidro). Después de la concentración a presión reducida, el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con hexano para dar el compuesto del título (0,683 g, 64%) en forma de un polvo incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,97 (3H, s), 6,51 (1H, dd, J = 4,2, 2,4 Hz), 7,75-7,81 (1H, m), 8,05 (1H, dd, J = 12,6, 0,9 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 12,6, 3,3 Hz), 8,62 (1H, dd, J = 4,2, 1,2 Hz), 9,03 (1H, dd, J = 3,3, 0,9 Hz).
Ejemplo de Referencia 55
6-(2-Metil-1H-imidazol-1-il)nicotinato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
113 
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 54 y usando 2-metilimidazol, se sintetizó el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,67 (3H, s), 3,99 (3H, s), 7,05 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,35-7,43 (2H, m), 8,40-8,47 (1H, m), 9,14-9,17 (1H, m).
Los siguientes compuestos del Ejemplo de Referencia 56 - Ejemplo de Referencia 58 se hidrolizaron a temperatura ambiente de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 35.
Ejemplo de Referencia 56
Ácido 6-morfolin-4-ilnicotínico 
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114 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 3,56-3,62 (4H, m), 3,65-3,71 (4H, m), 6,86 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 57
Ácido 6-(1H-pirazol-1-il)nicotínico 
\vskip1.000000\baselineskip
115 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 6,65 (1H, dd, J = 2,7, 1,5 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 1,5, 0,6 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 8,7, 0,9 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 8,70 (1H, dd, J = 2,7, 0,6 Hz), 8,96 (1H, dd, J = 2,1, 0,9 Hz).
\newpage
Ejemplo de Referencia 58
Ácido 6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)nicotínico 
\vskip1.000000\baselineskip
116
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 2,05 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,01-7,05 (2H, m), 7,89 (1H, dd, J = 9,6, 3,3 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 3,3,1,2 Hz).
Ejemplo de Referencia 59
1-[(Benzoilamino)metil]ciclohexanocarboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
117
Una solución de 1-cianociclohexanocarboxilato de etilo (10,0 g, 55,1 mmol) en etanol (200 ml) se agitó a 40ºC durante 12 h, en presencia de níquel Raney (10 g) en una atmósfera de hidrógeno (4 atm). El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron acetato de etilo (300 ml) y una solución acuosa al 10% de carbonato sódico (150 ml), se añadió gota a gota cloruro de benzoílo (6,34 ml, 55,1 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. Después de la concentración a presión reducida, el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (3:1-1:1, v/v) para dar el compuesto del título (10,2 g, 63%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,40-1,70 (8H, m), 2,04 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,61 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,21 (2H, c, J = 7,4 Hz), 6,60 (1H, s a), 7,26-7,53 (3H, m), 7,73-7,78 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 60
Ácido 1-[(benzoilamino)metil]ciclohexanocarboxílico 
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118
A una solución de 1-[(benzoilamino)metil]ciclohexanocarboxilato de etilo (10,2 g, 35,1 mmol) en etanol (50 ml) se le añadió una solución acuosa al 50% de hidróxido potásico (4 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. Se añadió agua (400 ml) y la mezcla de reacción se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó (pH 2) con ácido clorhídrico 5 N y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a 50ºC a presión reducida. La recristalización en etanol-tolueno dio el compuesto del título (6,83 g, 74%) en forma de cristales incoloros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,05-1,63 (8H, m), 1,85-2,03 (2H, a), 3,38 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,39-7,58 (3H, m), 7,75-7,88 (2H, m), 8,30 (1H, s a), 12,21 (1H, s).
\newpage
Ejemplos de Referencia 61
(1-Hidroxiciclohexil)acetato de etilo
119
A una solución de ciclohexanona (9,52 g, 97,0 mmol), polvo de cinc (7,6 g, 116,4 mmol) y una pequeña cantidad de yodo en THF (100 ml) se le añadió gota a gota bromoacetato de etilo (11,8 ml, 106,7 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. Se añadió cuidadosamente ácido sulfúrico al 10% (100 ml) con refrigeración con hielo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (17,2 g, 94%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,35-1,71 (10H, m), 2,46 (2H, s), 3,43 (1H, s), 4,17 (2H, c, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 62
Ácido [1-(benzoilamino)ciclohexil]acético
120
A una mezcla de (1-hidroxiciclohexil)acetato de etilo (17,1 g, 92,1 mmol) y benzonitrilo (9,5 ml, 92,1 mol) se le añadió ácido sulfúrico conc. (50 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y después con salmuera saturada y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Después de la concentración a presión reducida, al residuo se le añadieron etanol (50 ml) y una solución acuosa al 50% de hidróxido potásico (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua (400 ml) y la mezcla se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó (pH 2) con ácido clorhídrico 5 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se recristalizó en etanol:tolueno para dar el compuesto del título (18,1 g, 75%) en forma de cristales incoloros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,14-1,62 (8H, m), 2,25-2,43 (2H, m), 2,74 (2H, s), 3,32 (1H, s), 7,36-7,57 (3H, m), 7,73-7,80 (2H, m), 11,93 (1H, s).
LC/MS (ESI) m/z: 262 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 63
(4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de etilo
121
A una solución de tetrahidro-4H-piran-4-ona (5,5 g, 51,6 mmol), polvo de cinc (4,05 g, 61,9 mmol) y una pequeña cantidad de yodo en tetrahidrofurano (60 ml) se le añadió gota a gota bromoacetato de etilo (6,28 ml, 56,7 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Después del calentamiento a reflujo durante 6 h, se añadió cuidadosamente ácido sulfúrico al 10% (50 ml) con refrigeración con hielo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (6,73 g, 69%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,62-1,68 (4H, m), 2,48 (2H, s), 3,67-4,00 (5H, m), 4,19 (2H, c, J = 6,8 Hz).
Ejemplo de Referencia 64
Ácido [4-(benzoilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il]acético
122
A una mezcla de (4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de etilo (6,73 g, 35,8 mmol) y benzonitrilo (4,05 ml, 39,3 mmol) se le añadió ácido sulfúrico conc. (25 ml) con refrigeración con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla de reacción se añadió a agua (100 ml) con refrigeración con hielo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y después con salmuera saturada y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Después de la concentración a presión reducida, al residuo obtenido se le añadieron etanol (50 ml) y una solución acuosa al 50% de hidróxido potásico (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua (200 ml) y la mezcla se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó (pH 2) con ácido clorhídrico 5 N y se extrajo con acetato de etilo-tetrahidrofurano (2:1, v/v). El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se recogió por filtración y se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (1,64 g, 17%) en forma de cristales incoloros.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,59-1,75 (2H, m), 2,23-2,42 (2H, m), 2,80 (2H, s), 3,50-3,67 (4H, m), 7,38-7,54 (3H, m), 7,76-7,87 (3H, m).
LC/MS (ESI) m/z: 264 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 65
Ácido (1S,2S)-2-(benzoilamino)ciclohexanocarboxílico
123
Una mezcla de ácido (1R,2S)-2-(benzoilamino)ciclohexanocarboxílico (2,47 g, 10 mmol), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (2,30 g, 12 mmol), acetonitrilo (25 ml) y tetrahidrofurano (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió metanol (25 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico dil. y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y después con salmuera saturada y se secó (sobre MgSO_{4} anhidro). El disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadieron una solución al 28% de metóxido sódico en metanol (1,93 g, 10 mmol) y metanol (30 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (11 ml) con refrigeración con hielo y el metanol se evaporó a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El sólido obtenido se recogió por filtración y se lavó con éter diisopropílico para dar (1S,2S)-2-(benzoilamino)ciclohexanocarboxilato de metilo (1,33 g, 51%) en forma de un polvo incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,15-1,85 (6H, m), 1,94-2,05 (1H, m), 2,15-2,27 (1H, m), 2,42 (1H, dt, J = 3,4,11,3 Hz), 3,65 (3H, s), 4,10-4,24 (1H, m), 6,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,38-7,52 (3H, m), 7,69-7,75 (2H, m).
A la solución del compuesto obtenido anteriormente (1,23 g, 4,69 mmol) se le añadieron metanol (30 ml) y una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (10 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió ácido clorhídrico 1 N (11 ml) con refrigeración con hielo. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,14 g, 98%) en forma de un polvo incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,16-1,90 (6H, m), 1,97-2,08 (1H, m), 2,13-2,24 (1H, m), 2,38 (1H, dt, J = 11,3, 3,5 Hz), 4,18 (1H, dt, J = 11,0, 4,1 Hz), 7,38-7,52 (3H, m), 7,71-7,77 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 66
(4aR*,5R*,10bR*)-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidrobenzo[h]-1,6-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
124
y
(4aS*,5R*^{:},10bS*)-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidrobenzo[h]-1,6-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
125
Se disolvió benzaldehído (531 mg, 5 mmol) en acetonitrilo (15 ml), se añadió anilina (466 mg, 5 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Se añadieron 3,4-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (917 mg, 5 mmol) y Dy(OTf)_{3} (153 mg, 0,25 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó adicionalmente durante 1,5 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa al 6% de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada y se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (100 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (19:1-6:1, v/v). El compuesto del título (4aR*,5R*,10bR*) (109 mg, 6%) se obtuvo en una forma amorfa incolora a partir de la primera fracción eluida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,20-1,70 (13H, m), 1,98-2,12 (1H, m), 2,45-2,60 (1H, m), 3,80-4,12 (2H, m), 4,80 (1H, s a), 5,63-5,85 (1H, m), 6,57-6,63 (1H, m), 6,73 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,93-7,18 (2H, m), 7,27-7,48 (5H, m).
LC/MS (ESI) m/z: 365 (MH^{+}).
El compuesto del título (4aS*,5R*,10bS*) (1,26 g, 69%) se obtuvo en una forma amorfa incolora a partir de la segunda fracción eluida.
LC/MS (ESI) m/z: 365 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 67
((1R,2S)-2-{[(4aR*,5R*,10bR*)-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidrobenzo[h]-1,6-naftiridin-1 (2H)-il]carbonil}ciclohe- xil)carbamato de terc-butilo
126
Se añadió TFA (1 ml) a (4aR*,5R*,10bR*)-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidrobenzo[h]-1,6-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (195 mg, 0,54 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 min. A la mezcla de reacción se le añadió agua enfriada con hielo, se basificó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml), se añadieron ácido (1S,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico (131 mg, 0,54 mmol) y trietilamina (109 mg, 1,1 mmol), se añadió DEPC (88 mg, 0,54 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa al 6% de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (30 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (9:1-4:1, v/v) para dar el compuesto del título (69 mg, 26%) como una forma amorfa incolora.
LC/MS (ESI) m/z: 490 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia 68
Ácido {1-[(anilinocarbonil)amino]ciclohexil}acético
127
A una solución de ácido (1-aminociclohexil)acético (0,232 mg, 1,48 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (9 ml) y agua (3 ml) se le añadió una solución acuosa al 30% de hidróxido sódico a pH 9. Se añadió gota a gota isocianato de fenilo (0,24 ml, 2,22 mmol) a 35ºC y se añadió una solución acuosa al 30% de hidróxido sódico para ajustar la solución a pH 9. La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 1,5 h y se concentró a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico 5 N para acidificar la solución (pH 3) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó (sobre MgSO_{4} anhidro). Después de la concentración a presión reducida, el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (0,228 g) en forma de un polvo incoloro con contaminación.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,12-1,30 (2H, m), 1,35-1,60 (6H, m), 2,04-2,17 (2H, m), 3,32 (2H, s), 6,80-6,90 (1H, m), 7,16-7,24 (2H, m), 7,29-7,40 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 69
(2R)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Baja polaridad)
128
y
(2R)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (alta polaridad).
129
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 19 y usando N-Boc-D-homoprolina en lugar de ácido (1S,2R)-2-[{terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico, se sintetizó el compuesto del título.
Forma (3aR,4R,9bR): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,44 (9H, s), 1,54-1,89 (7H, m), 2,25-2,64 (2H, m), 3,44-3,78 (3H, m), 3,84-4,02 (2H, m), 4,66-4,82 (2H, m), 5,76-5,87 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 88,1, 1,2 Hz), 6,69-6,77 (1H, m), 7,02-7,10 (1H, m), 7,27-7,53 (6H, m).
Forma (3aS,4S,9bS): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,26-1,51 (9H, m), 1,54-2,10 (7H, m), 2,18-2,38 (1H, m), 2,42-2,56 (1H, m), 3,20-3,46 (2H, m), 3,49-3,60 (1H, m), 3,77^.09 (2H, m), 4,60-4,94 (2H, m), 5,74-5,85 (1H, m), 6,57 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 6,67-6,76 (1H, m), 7,00-7,09 (1H, m), 7,28-7,60 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 70
Dihidrocloruro de (3aS,4S,9bS)-4-fenil-1-[(2R)-piperidin-2-ilcarbonil]-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
130 
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 23 y usando (2R)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (alta polaridad), se sintetizó el compuesto del título.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 160-2,00 (9H, m), 2,18-2,35 (2H, m), 2,67-2,79 (1H, m), 3,02-3,14 (1H, m), 3,34-3,44 (1H, m), 3,47-3,73 (2H, m), 4,03-4,12 (1H, m), 5,69 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,82-6,90 (2H, m), 7,10-7,18 (1H, m), 7,31-7,46 (3H, m), 7,50-7,57 (2H, m), 7,60-7,67 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 71
4-Fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-carboxilato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
131 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de (3aR*,4S*,9bR*H-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-carboxilato de terc-butilo (20,5 g, 58,6 mmol), dióxido de manganeso (50,9 g, 586 mmol) y tolueno (400 ml) se agitó a 120ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, los materiales insolubles se retiraron por filtración a través de celite y el residuo se lavó con acetato de etilo. El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice básico eluyendo con hexano-acetato de etilo (10:1-8:1, v/v). La fracción objeto concentrada se recristalizó en hexano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (11,7 g, 58%) en forma de cristales de aguja incoloros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,57 (9H, s), 3,31 (2H, t, J = 8,1 Hz), 4,28 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,40-7,54 (4H, m), 7,61-7,68 (1H, m), 7,78-7,84 (2H, m), 8,10-8,17 (2H, m).
\newpage
Ejemplo de Referencia 72
4-Fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
132
A una solución del compuesto sintetizado en el Ejemplo de Referencia 71 (11,7 g, 33,8 mmol) en metanol (100 ml) se le añadió gota a gota cloruro de hidrógeno 4 N en una solución de acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el polvo obtenido se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma del hidrocloruro (9,14 g, 96%). Al hidrocloruro mencionado anteriormente (0,206 mg, 0,728 mmol) se le añadió agua (2 ml) y después la mezcla se basificó (pH = 11) mediante la adición gota a gota de una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con diclorometano y el extracto combinado se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,185 g, aprox. 100%) en forma de cristales incoloros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,39 (2H, t, J = 9,0 Hz), 3,84 (2H, t, J = 9,0 Hz), 4,80 (1H, s a), 7,32-7,54 (4H, m), 7,56-7,65 (2H, m), 7,80-7,89 (2H, m), 8,01-8,10 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 73
Dihidrocloruro de (3aR,4R,9bR)-4-fenil-1-[(2R)-piperidin-2-ilcarbonil]-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
133
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 23 y usando (2R)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (baja polaridad), se sintetizó el compuesto del título.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 1,61-2,00 (8H, m), 2,10-2,18 (1H, m), 2,20-2,37 (1H, m), 2,58-2,69 (1H, m), 3,02-3,13 (1H, m), 3,21-3,68 (4H, m), 4,08-4,16 (1H, m). 5,79 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,71-6,82 (2H, m), 7,05-7,16 (1H, m), 7,30-7,45 (4H, m), 7,49-7,56 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 74
(4-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)amino]carbonil}bencil)carbamato de terc-butilo
134
De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 19 y usando ácido 4-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}benzoico y dihidrocloruro de (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexanoamina, se sintetizó el compuesto del título.
LC/MS (ESI) m/z: 577 (MH^{+}).
Ejemplo 1 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclo- hexil)benzamida
135
A una mezcla de (3aR*,4S*,9bS*)-4'-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (620 mg, 2,47 mmol), ácido (1S,2R)-2-(benzoilamino)ciclohexanocarboxílico (671 mg, 2,7 mmol), trietilamina (0,72 ml, 5,2 mmol), acetonitrilo (17 ml) y tetrahidrofurano (17 ml) se le añadió gota a gota DEPC (440 mg, 2,7 mmol) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 10 min. Se dejó que la mezcla volviera a la temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (sobre Na_{2}SO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (30 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (9:1-7: 3, v/v) para dar el compuesto del título (735 mg, 62%) en una forma amorfa.
LC/MS (ESI) m/z: 4 80 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos del Ejemplo 2 - Ejemplo 49 se sintetizaron usando los compuestos del Ejemplo de Referencia 7 - Ejemplo de Referencia 9 y la Tabla 2 de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Ejemplo 2 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-8-Fluoro-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
136
LC/MS (ESI) m/z: 498 (MH^{+}).
Ejemplo 3 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-8-Cloro-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
137
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH^{+}).
Ejemplo 4 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-8-Metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
138
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH^{+}).
Ejemplo 5 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-8-Metoxi-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
139
LC/MS (ESI) m/z: 510 (MH^{+}).
Ejemplo 6 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-7-Fluoro-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
140
LC/MS (ESI) m/z: 498 (MH^{+}).
Ejemplo 7 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-7-Cloro-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
141
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH^{+}).
Ejemplo 8 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-6-Fluoro-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
142 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 498 (MH^{+}).
Ejemplo 9 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(4-Fluorofenil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
143 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 498 (MH^{+}).
Ejemplo 10 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR)-8-Fluoro-4-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
144 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 516 (MH^{+}).
Ejemplo 11 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(2-Clorofenil}-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
145
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH^{+}).
Ejemplo 12 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(4-Cianofenil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
146
LC/MS (ESI) m/z: 505 (MH^{+}).
Ejemplo 13 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(3-Clorofenil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbamoil}ciclohexil)benzamida
147
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH^{+}).
Ejemplo 14 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(2-Clorofenil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
148
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH^{+}).
Ejemplo 15 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-{2-Furil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
149
LC/MS (ESI) m/z: 470 (MH^{+}).
Ejemplo 16 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(3-Furil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
150
LC/MS (ESI) m/z: 486 (MH^{+}).
Ejemplos 17
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(2-Tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
151
LC/MS (ESI) m/z: 486 (MH^{+}).
Ejemplo 18 N-((1R,2S)-2-{[(3aS*,4S*,9bS*)-4-(3-Tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
152
LC/MS (ESI) m/z: 486 (MH^{+}).
Ejemplo 19 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-Piridin-2-il-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
153 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 481 (MH^{+}).
Ejemplo 20 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-Piridin-3-il-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
154 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 481 (MH^{+}).
Ejemplo 21 2-((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[(1S,2R)-2-(benzoilamino)ciclohexil]carbonil}-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il)-1H-pirrolo-1-carboxilato de bencilo
155
LC/MS (ESI) m/z: 603 (MH^{+}).
Ejemplo 22 3-((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[(1S,2R)-2-(Benzoilamino)ciclohexil]carbonil}-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
156 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 569 (MH^{+}).
Ejemplo 23 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1-Metil-1H-pirrol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
157 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 483 (MH^{+}).
Ejemplo 24 Pivalato de [2-((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[(1S,2R)-2-(benzoilamino)ciclohexil]carbonil}-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il)-1H-imidazol-1-il]metilo
158
LC/MS (ESI) m/z: 584 (MH^{+}).
Ejemplo 25 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1,3-Tiazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
159
LC/MS (ESI) m/z: 487 (MH^{+}).
Ejemplo 26 N-{(1R,2S)-2-[{(3aR*,4R*,9bR*)-4-Etil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il)carbonil]ciclohexil}benzamida
160
LC/MS (ESI) m/z: 432 (MH^{+}).
Ejemplo 27 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4S*,9bR*)-4-Propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
161
LC/MS (ESI) m/z: 446 (MH^{+}).
Ejemplo 28 N-((1R,2S)-2-[(3aR*,4S*,9bR*)-4-Isopropil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)benzamida
162
LC/MS (ESI) m/z: 446 (MH^{+}).
Ejemplo 29 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4S*,9bR*)-4-Ciclopropil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)benzamida
163
LC/MS (ESI) m/z: 444 (MH^{+}).
Ejemplo 30 N-((1R,2S)-2-[((3aR*,4S*,9bR*)-4-terc-Butil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il)carbonil]ciclohexililbenzamida
164
LC/MS (ESI) m/z: 460 (MH^{+}).
Ejemplo 31 N-((1R,2S)-2-[{(3aR*,4S*,9bR*)-4-Butil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il}carbonil]ciclohexil}benzamida
165
LC/MS (ESI) m/z: 460 (MH^{+}).
Ejemplo 32 N-[(1R,2S)-2-({(3aR*,4S*,9bR*)-4-[(Benciloxi)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il}carbonil)ciclohexil]benzamida
166
LC/MS (ESI) m/z: 524 (MH^{+}).
Ejemplo 33 [((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[(1S,2R)-2-(benzoilamino)ciclohexil]carbonil}-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il)metil]metilcarbamato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
167 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 547 (MH^{+}).
Ejemplo 34 N-[(1R,2S)-2-({(3aR*,4R*,9bR*)-4-[1-(4-Metoxibencil)-1H-imidazol-2-il]-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il}carbonil)ciclohexil]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
168 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 560 (MH^{+}).
Ejemplo 35 N-[(1R,2S)-2-({(3aR*,4R*,9bR*)-4-[1-{4-Metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il}carbonil)ciclohexil]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
169 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 590 (MH^{+}).
Ejemplo 36 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1-Tritil-1H-pirazol-5-il}-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
170
LC/MS (ESI) m/z: 712 (MH^{+}).
Ejemplo 37 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1-tritil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
171
LC/MS (ESI) m/z: 713 (MH^{+}).
Ejemplo 38 N-((1R,2S)-2-[(3aR*,9bR*)-2,3,3a,4,5,9b-Hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-ilcarbonil]ciclohexil}benzamida
172
LC/MS (ESI) m/z: 404 (MH^{+}).
Ejemplo 39 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(4-Metilfenil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
173
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH^{+}).
Ejemplo 40 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1-Naftil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
174
LC/MS (ESI) m/z: 530 (MH^{+}).
Ejemplo 41 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-Piridin-4-il-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
175
LC/MS (ESI) m/z: 481 (MH^{+}).
Ejemplo 42 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-8-Butil-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
176
LC/MS (ESI) m/z: 536 (MH^{+}).
Ejemplo 43 N-{(1R,2S)-2-[((3aR*,4R*,9bR*^{:})-4-Hexil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il)carbonil]ciclohexil}benzamida
177
LC/MS (ESI) m/z: 488 (MH^{+}).
Ejemplo 44 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-7-Metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
178
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH^{+}).
Ejemplo 45 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-7-Ciano-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
179
LC/MS (ESI) m/z: 505 (MH^{+}).
Ejemplo 46 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-6-Cloro-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
180
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH^{+}).
Ejemplo 47 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-6-Metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
181
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH^{+}).
Ejemplo 48 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-7-Metoxi-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
182 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 510 (MH^{+}).
Ejemplo 49 Pivalato de [4-((3aR',4R*,9bR*)-1-{[(1S,2R)-2-(benzoilamino)ciclohexil]carbonil}'2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il)-1H-imidazol-1-ilo] 
\vskip1.000000\baselineskip
183 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 584 (MH^{+}).
Ejemplo 50 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(Hidroximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
184 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (850 mg, 1,62 mmol) sintetizado en el Ejemplo 32 se disolvió en etanol (25 ml) y se realizó una reacción de hidrogenación en presencia de paladio al 10% sobre carbono (solución acuosa al 50%, 500 mg) a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con etanol. El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (10 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (4:1-1:1, v/v) para dar el compuesto del título (130 mg, 19%) en una forma amorfa.
LC/MS (ESI) m/z: 434 (MH^{+}).
Ejemplo 51 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
185
Se suspendió hidruro sódico (al 60% en aceite, 14 mg, 0,1 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml), se añadió el compuesto (35 mg, 0,08 mmol) sintetizado en el Ejemplo 50 con refrigeración con hielo y la suspensión se agitó durante 1 h. Se añadió yoduro de metilo (14 mg, 0,1 mmol) y la mezcla se agitó con refrigeración con hielo durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (sobre Na_{2}SO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (10 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (4:1, v/v) para dar el compuesto del título (30 mg, 84%) en una forma amorfa.
LC/MS (ESI) m/z: 448 (MH^{+}).
Ejemplo 52 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1H-Pirrol-3-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
186
El compuesto (537 mg, 0,94 mmol) sintetizado en el Ejemplo 22 se disolvió en diclorometano (3 ml), se añadió TFA (1 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua enfriada con hielo, se basificó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (30 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (4:1-1:1, v/v) para dar el compuesto del título (71 mg, 16%) como una forma amorfa incolora.
LC/MS (ESI) m/z: 469 (MH^{+}).
Ejemplo 53 Dihidrocloruro de N-[(1R,2S)-2-({(3aR*,4R*,9bR*)-4-[(metilamino)metil]-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il)carbonil)ciclohexil]benzamida
187
El compuesto (130 mg, 0,238 mmol) sintetizado en el Ejemplo 33 se disolvió en acetato de etilo (5 ml), se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (5 ml) y la mezcla se agitó durante 3 h. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con acetato de etilo y se secaron a presión reducida para dar el compuesto del título (110 mg, 89%).
LC/MS (ESI) m/z: 447 (MH^{+}).
Ejemplo 54 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4'(1H-lmidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
188
El compuesto (200 mg, 0,34 mmol) sintetizado en el Ejemplo 24 se disolvió en metanol (4 ml) y se añadió una solución acuosa al 28% de amoniaco (6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con etanol. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice básico (30 g) eluyendo con acetato de etilo-metanol (1:0-11:1, v/v) para dar el compuesto del título (152 mg, 95%) en forma de un polvo incoloro.
LC/MS (ESI) m/z: 470 (MH^{+}).
Ejemplo 55 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1H-lmidazol-4-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
189
De la misma manera que en el Ejemplo 54 y usando el compuesto sintetizado en el Ejemplo 49, se sintetizó el compuesto del título.
LC/MS (ESI) m/z: 470 (MH^{+}).
Ejemplo 56 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1H-Pirazol-5-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
190
El compuesto (126 mg, 0,18 mmol) sintetizado en el Ejemplo 36 se disolvió en diclorometano (3 ml), se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (37 mg, 0,23 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa al 6% de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice básico (30 g) eluyendo con acetato de etilo-metanol (1:0-19:1, v/v) para dar el compuesto del título (65 mg, 79%) en forma de un polvo incoloro.
LC/MS (ESI) m/z: 470 (MH^{+}).
Ejemplo 57 N-((1R,2S)-2-(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1H-1,2,4-Triazol-5-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
191
De la misma manera que en el Ejemplo 56 y usando el compuesto del Ejemplo 37, se sintetizó el compuesto del título.
LC/MS (ESI) m/z: 471 (MH^{+}).
Ejemplo 58 N-{(1R,2S)-2-[((3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il)carbonil]ciclohexil}benzamida
192
y
N-{(1R,2S)-2-[{(3aS,4S,9bS)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il)carbonil]ciclohexil}benzamida
193
El compuesto (1,38 g, 2,88 mmol) sintetizado en el Ejemplo 1 se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (3:1, v/v) para dar el compuesto del título (3aR,4R,9bR) (486 mg, 35%) en una forma amorfa a partir de la primera fracción eluida.
LC/MS (ESI) m/z: 480 (MH^{+}).
El compuesto del título (3aS,4S,9bS) (678 mg, 49%) se obtuvo en una forma amorfa a partir de la segunda fracción eluida.
LC/MS (ESI) m/z: 480 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos del Ejemplo 59 - Ejemplo 63 se separaron por cromatografía en columna de la misma manera que en el Ejemplo 58.
Ejemplo 59 N-((1R,2S)-2-[(3aR,4S,9bR)-(4-Ciclopropil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il)carbonil]ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
194 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 444 (MH^{+}).
Ejemplo 60 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-Tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
195 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 486 (MH^{+}).
y
N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
196 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 486 (MH^{+}).
Ejemplo 61 N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
197
LC/MS (ESI) m/z: 499 (MH^{+}).
y
N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-8-fluoro-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
198
LC/MS (ESI) m/z: 499 (MH^{+}).
Ejemplo 62 N-((1R,2S)-2-(3aR,4S,9bR)-(4-Propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il)carbonil]ciclohexil}benzamida
199
LC/MS (ESI) m/z: 446 (MH^{+}).
y
N-((1R,2S)-2-[{3aS,4S,9bS)-(4-propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il)carbonil]ciclohexil}benzamida
200
LC/MS (ESI) m/z: 446 (MH^{+}).
Ejemplo 63 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-Furil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil]ciclohexil)benzamida
201
LC/MS (ESI) m/z: 486 (MH^{+}).
y
N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-(3-furil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
202
LC/MS (ESI) m/z: 486 (MH^{+}).
Ejemplo 64 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-Pirrol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)benzamida
203
y
N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-(1H-pirrol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)benzamida
204
Se disolvió 2-((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[(1S,2R)-2-(benzoilamino)ciclohexil]carbonil}-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de bencilo (407 mg, 0,67 mmol) en metanol (3 ml), se añadió paladio al 10% sobre carbono (solución acuosa al 50%, 240 mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 2 h. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (30 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (9:1-4:1, v/v). El compuesto del título (3aR,4R,9bR) (64 mg, 20%) se obtuvo en una forma amorfa incolora a partir de la primera fracción eluida.
LC/MS (ESI) m/z: 469 (MH^{+}).
El compuesto del título (3aS,4S,9bS) (78 mg, 25%) se obtuvo en una forma amorfa incolora a partir de la segunda fracción eluida.
LC/MS (ESI) m/z: 469 (MH^{+}).
Ejemplo 65 N-[(1R,2S)-2-({(3aR,4R,9bR)-4-[4-(Metiltio)fenil]-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il}carbonil)ciclohexil]benzamida
205
y
N-[(1R,2S)-2-({(3aS,4S,9bS)-4-[4-(metiltio)fenil]-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il}carbonil)ciclohexil]benzamida
206
A una suspensión de (3aS,4R,9bR)-444-(metiltio)fenil]-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (1,10 g, 3,0 mmol) y ácido (1S,2R)-2-(benzoilamino)ciclohexanocarboxílico (0,74 g, 3,0 mmol) en DMF (20 ml) se le añadieron, con refrigeración con hielo, trietilamina (0,91 g, 9,0 mmol) y después una solución de DEPC (0,49 g, 3,0 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y la mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (2:1-1:1, v/v) para dar N-[(1R,2S)-2-({(3aR,4R,9bR)-4-[4-(metiltio)fenil]-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il}carbonil)ciclohexil]benzamida (0,45 g, 29%) a partir de la primera fracción eluida.
LC/MS (ESI) m/z: 526 (MH^{+}).
Se obtuvo N-[(1R,2S)-2-({(3aS,4S,9bS)-4-[4-(metiltio)fenil]-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il}carbonil)ciclohexil]benzamida (0,42 g, 27%) a partir de la segunda fracción eluida.
LC/MS (ESI) m/z: 526 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos del Ejemplo 66 - Ejemplo 68 se sintetizaron usando los compuestos de la Tabla 2 de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 65.
Ejemplo 66 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-Isobutil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
207
LC/MS (ESI) m/z: 460 (MH^{+}).
y
N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4R,9bS)-4-isobutil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
208
Después de la purificación sobre una columna de gel de sílice, la cristalización en acetato de etilo-éter isopropílico dio cristales incoloros que tenían un punto de fusión de 173,3-173,4ºC.
LC/MS (ESI) m/z: 460 (MH^{+}).
Ejemplo 67 4-((3aR,4S,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-(benzoilamino)ciclohexil]carbonil}-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il)piperidina-1-carboxilato de bencilo
209
LC/MS (ESI) m/z: 621 (MH^{+}).
Ejemplo 68 2-((3aR,4S,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-(benzoilamino)ciclohexil]carbonil}-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il)etilcarbamato de bencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
210
LC/MS (ESI) m/z: 581 (MH^{+}).
Ejemplo 69 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-Piperidin-4-il-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
211
Una suspensión del compuesto sintetizado en el Ejemplo 67 (0,41 g, 0,66 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (solución acuosa al 50%, 0,04 g) en metanol (50 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 48 h. El catalizador se retiró por filtración y se lavó con metanol y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice básico (30 g) eluyendo con acetato de etilo-metanol (3:1, v/v). La recristalización en metanol-éter dio el compuesto del título (0,16 g, 50%) en forma de cristales de color blanco.
LC/MS (ESI) m/z: 487 (MH^{+}).
Ejemplo 70 4-((3aR,4S,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-(Benzoilamino)ciclohexil]carbonil}-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il)-N-etilpiperidina-1-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
212
Una mezcla del compuesto sintetizado en el Ejemplo 69 (0,20 g, 0,41 mmol), trietilamina (0,17 g, 1,64 mmol), isocianato de etilo (0,058 g, 0,82 mmol) y tetrahidrofurano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 60 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre Na_{2}SO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en hexano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,20 g, 87%) en forma de cristales de color blanco.
LC/MS (ESI) m/z: 558 (MH^{+}).
Ejemplo 71 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-(2-Aminoetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
213
De la misma manera que en el Ejemplo 69 y usando el compuesto sintetizado en el Ejemplo 68, se sintetizó el compuesto del título.
LC/MS (ESI) m/z: 447 (MH^{+}).
Ejemplo 72 ((3aR,4R,9bR)-1-{[1S,2R]-2-(Benzoilamino)ciclohexil}-carbonil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il]metilcarbamato de bencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
214
A una solución (14 ml) de (3aR*,4R*,9bR*)-4-({[benciloxi]carbonil}amino)metil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-carboxilato de terc-butilo (1,29 g, 2,93 mmol) en metanol se le añadió gota a gota cloruro de hidrógeno 4 N en una solución de acetato de etilo (1,94 ml, 7,77 mmol) con refrigeración con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml), se añadieron trietilamina (0,868 ml, 6,21 mmol), ácido (1S,3R)-2-(benzoilamino)ciclohexanocarboxílico (563 mg, 2,28 mmol) y DEPC (0,310 ml, 2,07 mmol) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro y el disolvente se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (9:1-1:1, v/v) para dar el compuesto del título (69,6 mg, 6%) en una forma amorfa a partir de la primera fracción eluida. Se obtuvo ((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[1S,2R]-2-(benzoilamino)ciclohexil}carbonil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il]metilcarbamato de bencilo (480 mg, 41%) a partir de la segunda fracción eluida.
LC/MS (ESI) m/z: 567 (MH^{+}).
Ejemplo 73 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(Aminometil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
215
Una solución de ((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[1S,2R]-2-(benzoilamino}ciclohexil}carbonil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il]metilcarbamato de bencilo (480 mg, 0,847 mmol) obtenida en el Ejemplo 72 en metanol (8 ml) se agitó en presencia de paladio al 10% sobre carbono (solución acuosa al 50%, 100 mg) en una atmósfera de hidrógeno durante 4 días. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:0-1:1, v/v) para dar el compuesto del título (283 mg, 77%) en una forma amorfa.
LC/MS (ESI) m/z: 433 (MH^{+}).
Ejemplo 74 N-[(1R,2S)-2-({(3aR*,4R*,9bR*)-4-[(Acetilamino)metil]-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il}carbonil]ciclohexil)benzamida
216
A una solución del compuesto sintetizado en el Ejemplo 73 (163 mg, 0,377 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió anhídrido acético (0,179 ml, 1,88 mmol) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice básico eluyendo con hexano-acetato de etilo (8:2-0:1, v/v) para dar el compuesto del título (117 mg, 60%) en una forma amorfa.
LC/MS (ESI) m/z: 475 (MH^{+}).
Ejemplo 75 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(2-Metil-3-furil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
217
A una suspensión de hidrocloruro de (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(2-metil-3-furil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}-ciclohexanoamina (201 mg, 0,445 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadieron trietilamina (0,203 ml, 1,47 mmol) y cloruro de benzoílo (0,0568 ml, 0,490 mmol) con refrigeración con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre MgSO_{4} anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (4:1-3:2, v/v) para dar el compuesto del título (176 mg, 82%) en una forma amorfa.
LC/MS (ESI) m/z: 484 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos del Ejemplo 76 - Ejemplo 80 se sintetizaron usando los compuestos mostrados en la Tabla 3 de la misma manera que en el Ejemplo 75.
Ejemplo 76 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1,3-Oxazol-4-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
218
LC/MS (ESI) m/z: 471 (MH^{+}).
Ejemplo 77 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Etoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
219
LC/MS (ESI) m/z: 462 (MH^{+}).
Ejemplo 78 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1,3-Tiazol-5-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
220
LC/MS (ESI) m/z: 487 (MH^{+}).
Ejemplo 79 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Tetrahidro-2H-piran-4-il-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
221
LC/MS (ESI) m/z: 488 (MH^{+}).
Ejemplo 80 Pivalato de [2-((3aR,4R,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-(benzoilamino)ciclohexil]carbonil}-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-1H-imidazol-1-il]metilo
222
Se disolvió dihidrocloruro de pivalato de [2-((3aR,4R,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-aminociclohexil]carbonil}-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il}-1H-imidazol-1-il]metilo (1,28 g, 2,31 mmol) en acetato de etilo (30 ml) y se añadió una solución acuosa al 10% de carbonato sódico (15 ml) y cloruro de benzoílo (0,303 ml, 0,260 mmol) con refrigeración con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y la capa orgánica separada se lavó con salmuera saturada y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (3:2-1:9, v/v) para dar el compuesto del título (1,25 g, 93%) en una forma amorfa.
LC/MS (ESI) m/z: 584 (MH^{+}).
Ejemplo 81 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-Imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
223
El compuesto (1,25 g, 2,14 mmol) sintetizado en el Ejemplo 80 se disolvió en metanol (50 ml), se añadió amoniaco acuoso al 25% (25 ml) y la mezcla se agitó durante 4 h. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-metanol (1:0-9:1, v/v). El compuesto del título (0,929 g, 92%) se obtuvo en una forma amorfa incolora a partir de la fracción objeto.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,35-2,23 (12H, m), 2,35-2,50 (1H, m), 2,55-2,68 (1H, m), 2,82-2,95 (1H, m), 3,38-3,44 (2H, m), 4,25-4,42 (2H, m), 4,77 (1H, d, J = 2,7 Hz), 5,65 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 8,1, 0,9 Hz), 6,69-6,76 (1H, m), 6,93-7,05 (1H, m), 7,20-7,28 (3H, m), 7,34-7,51 (4H, m), 7,72-7,85 (2H, m).
LC/MS (ESI) m/z: 470 (MH^{+}).
Ejemplo 82 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
224
A una solución del compuesto sintetizado en el Ejemplo 81 (119 mg, 0,252 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió hidruro sódico (60% en aceite, 12,1 mg, 0,30 mmol) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (0,0187 ml, 0,30 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgSO_{4} anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (5:95, v/v) para dar el compuesto del título (76,5 mg, 63%) en una forma amorfa.
LC/MS (ESI) m/z: 484 (MH^{+}).
Ejemplo 83 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-3a-Metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)benzamida
225
y
N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4R,9bS)-3a-metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
226
Se suspendió hidrocloruro de (3aR*,4S*,9bR*)-3a-Metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (210 mg, 0,62 mmol) en acetonitrilo (3 ml), se añadieron tetrahidrofurano (3 ml) y trietilamina (263 mg, 2,6 mmol) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta suspensión se le añadió ácido (1S,2R)-2-(benzoilamino)ciclohexanocarboxílico (170 mg, 0,68 mmol), se añadió DEPC (110 mg, 0,68 mmol) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 10 min. Se dejó que la mezcla de reacción volviera a la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (10 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (9: 1-1:1, v/v) para dar una mezcla de diastereómeros (170 mg, 56%) en una forma amorfa.
La mezcla de diastereómeros obtenida (150 mg) se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (10 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (4:1-1:1, v/v) para dar el compuesto del título (3aR,4S,9bR) (40 mg, 27%) en una forma amorfa a partir de la primera fracción eluida.
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH^{+}).
El compuesto del título (3aS,4R,9bS) (20 mg, 13%) se obtuvo en una forma amorfa a partir de la segunda fracción eluida.
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH^{+}).
Ejemplo 84 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-3a-Metil-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
227
y
N-{{1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-3a-metil-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
228
A una mezcla de (3aS*,4R*,9bR*)-3a-metil-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (750 mg, 2,77 mmol), ácido (1S,2R)-2-(benzoilamino)ciclohexanocarboxílico (685 mg, 2,77 mmol), trietilamina (606 mg, 6,10 mmol), acetonitrilo (14 ml) y tetrahidrofurano (14 ml) se le añadió DEPC (500 mg, 3,05 mmol) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 10 min. Se dejó que la mezcla volviera a la temperatura ambiente y se agitó 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (sobre Na_{2}SO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (100 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (4:1-1:1, v/v) para dar el compuesto del título (3aR,4R,9bR) (110 mg, 8%) en una forma amorfa a partir de la primera fracción eluida.
LC/MS (ESI) m/z: 500 (MH^{+}).
El compuesto del título (3aS,4S,9bS) (150 mg, 10%) se obtuvo en una forma amorfa a partir de la siguiente fracción que eluyó posteriormente.
LC/MS (ESI) m/z: 500 (MH^{+}).
Ejemplo 85 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)acetamida
229
A una mezcla del compuesto sintetizado en el Ejemplo de Referencia 23 (0,135 g, 0,3 mmol) se le añadieron una solución acuosa al 10% de carbonato sódico (5 ml) y acetato de etilo (10 ml), se añadió cloruro de acetilo (0,032 ml, 0,45 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó (sobre MgSO_{4} anhidro). El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (3:2-0:1, v/v) para dar el compuesto del título (0,124 g, 99%) en una forma amorfa de la fracción objeto.
LC/MS (ESI) m/z: 418 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos del Ejemplo 86 - Ejemplo 117 se sintetizaron usando los cloruros de ácido correspondientes de la misma manera que en el Ejemplo 85.
Ejemplo 86 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)propanamida
230
LC/MS (ESI) m/z: 432 (MH^{+}).
Ejemplo 87 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-4-(trifluorometil)benzamida
231
LC/MS (ESI) m/z: 548 (MH^{+}).
Ejemplo 88 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-3,5-bis{trifluorometil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
232 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 616 (MH^{+}).
Ejemplo 89 N-((1R,2S)-2-([(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)tiofeno-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
233 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 486 (MH^{+}).
Ejemplo 90 4-Metoxi-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
234 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 510 (MH^{+}).
Ejemplo 91 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)isonicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
235 
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LC/MS (ESI) m/z: 481 (MH^{+}).
Ejemplo 92 4-Fluoro-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
236 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 498 (MH^{+}).
Ejemplo 93 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)hexanamida 
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237 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 474 (MH^{+}).
Ejemplo 94 2-Metoxi-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
238
LC/MS (ESI) m/z: 510 (MH^{+}).
Ejemplo 95 3-Metoxi-N-((1R,2S)-2-([(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)benzamida
239
LC/MS (ESI) m/z: 510 (MH^{+}).
Ejemplo 96 3-Fluoro-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
240
LC/MS (ESI) m/z: 498 (MH^{+}).
Ejemplo 97 2-Metil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
241
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH^{+}).
Ejemplo 98 3-Metil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
242
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH^{+}).
Ejemplo 99 4-Metil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
243
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH^{+}).
Ejemplo 100 4-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)amino]carbonil}benzoato de metilo
244
LC/MS (ESI) m/z: 538 (MH^{+}).
Ejemplo 101 (2E)-3-Fenil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)acrilamida
245
LC/MS (ESI) m/z: 506 (MH^{+}).
Ejemplo 102 4-Ciano-N-((1R,2S)-2-([(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il}carbonil)ciclohexil)benzamida
246
LC/MS (ESI) m/z: 505 (MH^{+}).
Ejemplo 103 3-Fenil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)propanamida
247
LC/MS (ESI) m/z: 508 (MH^{+}).
Ejemplo 104 3,4-Dimetoxi-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
248
LC/MS (ESI) m/z: 540 (MH^{+}).
Ejemplo 105 (2E)-3-(4-Metoxifenil)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a.4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)acrilamida
249
LC/MS (ESI) m/z: 536 (MH^{+}).
Ejemplo 106 (2E)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]acrilamida 
\vskip1.000000\baselineskip
250 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 574 (MH^{+}).
Ejemplo 107 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-2-naftamida 
\vskip1.000000\baselineskip
251 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 530 (MH^{+}).
Ejemplo 108 4-Oxo-4-[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)amino]butanoato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
252 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 504 (MH^{+}).
Ejemplo 109 6-Bromo-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)hexanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
253 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 554, 555 (MH^{+}).
Ejemplo 110 2-Metil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)propanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
254 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 446 (MH^{+}).
Ejemplo 111 2,2-Dimetil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)propanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
255 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 460 (MH^{+}).
Ejemplo 112 2-Fenil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
256 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH^{+}).
Ejemplo 113 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)ciclohexanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
257 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 486 (MH^{+}).
Ejemplo 114 4-Cloro-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
258 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH^{+}).
Ejemplo 115 3-Oxo-3-[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)amino]propanoato de etilo
259
LC/MS (ESI) m/z: 490 (MH^{+}).
Ejemplo 116 6-Oxo-6-[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil}amino]hexanoato de metilo
260
LC/MS (ESI) m/z: 518 (MH^{+}).
Ejemplo 117 6-Morfolin-4-il-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)hexanamida
261
Se calentaron 6-bromo-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)hexanoamida (166 mg, 0,30 mmol), morfolina (28 \mul, 0,331 mmol) y carbonato potásico (207 mg, 1,5 mmol) a la temperatura de reflujo durante 6 h. en acetonitrilo (3 ml). A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice básica eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título (153 mg, 91%) en forma de un sólido de color blanco.
LC/MS (ESI) m/z: 559 (MH^{+}).
Ejemplo 118 6-[(2-Hidroxietil)amino]-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)hexanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
262 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó 6-bromo-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)hexanamida (150 mg, 0,27 mmol) en 2-aminoetanol (3 ml) a 60ºC durante 6 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice básica eluyendo con acetato de etilo-metanol (5:1, v/v) para dar el compuesto del título (106 mg, 73%) en forma de un sólido de color blanco.
LC/MS (ESI) m/z: 533 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119 6-Hidroxi-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)hexanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
263 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de cloruro de calcio (88 mg, 0,8 mmol), borohidruro sódico (60 mg, 1,6 mmol), tetrahidrofurano (2,5 ml) y etanol (2,5 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno con refrigeración con hielo durante 30 min. A la mezcla se le añadió 6-oxo-6-[((1R,2S)-2-{t(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)amino]hexanoato de metilo (106 mg, 0,20 mmol) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice básico eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título (89 mg, 92%) en forma de un sólido de color blanco.
LC/MS (ESI) m/z: 490 (MH^{+}).
Ejemplo 120 4-(Hidroximetil)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
264
De la misma manera que en el Ejemplo 119 y usando 4-{[((1R.2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)amino]carbonil)benzoato de metilo, se sintetizó el compuesto del título.
LC/MS (ESI) m/z: 510 (MH^{+}).
Ejemplo 121 4-Hidroxi-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)butanamida
265
De la misma manera que en el Ejemplo 119 y usando 4-oxo-4-(((1R,2S)-2-(((3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il)carbonil)ciclohexil)amino)butanoato de etilo, se sintetizó el compuesto del título.
LC/MS (ESI) m/z: 462 (MH^{+}).
Ejemplo 122 Ácido 4-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)amino]carbonil}benzoico
266
A una solución de 4-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)amino]carbonil}benzoato de metilo (77 mg, 0,14 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y metanol (1 ml) se le añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (1 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se neutralizó (pH 7) mediante la adición de ácido clorhídrico 3 N con refrigeración con hielo. La mezcla se concentró a presión reducida y se extrajo con una mezcla de disolventes de acetato de etilo-tetrahidrofurano (2:1, v/v). El extracto se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El sólido obtenido se lavó con isopropil éter-hexano (1:2, v/v) para dar el compuesto del título (51 mg, 68%) en forma de un sólido de color blanco.
LC/MS (ESI) m/z: 524 (MH^{+}).
Ejemplo 123 Ácido 2-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)amino]carbonil}benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
267 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (135 mg, 0,30 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 23, anhídrido ftálico (53 mg, 0,36 mmol) y trietilamina (91,5 \mul, 0,66 mmol) se calentaron a reflujo en cloroformo (4 ml) durante 20 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó en acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (136 mg, 87%) en forma de un sólido de color blanco.
LC/MS (ESI) m/z: 524 (MH^{+}).
Ejemplo 124 2-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
268 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto del Ejemplo 123 (70 mg, 0,13 mmol) y trietilamina (20,9 \mul, 0,15 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió DEPC (24,5 filo, 0,15 mmol) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (3: 1-1:1, v/v) para dar el compuesto del título (54 mg, 71%) en forma de un sólido de color blanco.
LC/MS (ESI) m/z: 506 (MH^{+}).
Ejemplo 125 (4-(Dimetilamino)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)butanamida
269
A una mezcla del compuesto sintetizado en el Ejemplo de Referencia 23 (135 mg, 0,30 mmol), ácido 4-(dimetilamino)butanoico (60 mg, 0,36 mmol) y trietilamina (0,167 ml, 1,2 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió DEPC (0,060 ml, 0,36 mmol) con refrigeración con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, Se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice básica. El compuesto del título (129 mg, 88%) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco a partir de una fracción eluida con acetato de etilo-metanol (1:0-9:1, v/v).
LC/MS (ESI) m/z: 489 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos del Ejemplo 126 - Ejemplo 133 se sintetizaron usando los ácidos carboxílicos correspondientes de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 125.
Ejemplo 126 4-Morfolin-4-il-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)butanamida
270
LC/MS (ESI) m/z: 531 (MH^{+}).
Ejemplo 127 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)pirazina-2-carboxamida
271
LC/MS (ESI) m/z: 482 (MH^{+}).
Ejemplo 128 (2E)-3-(1H-lmidazol-4-il)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)acrilamida
272
LC/MS (ESI) m/z: 496 (MH^{+}).
Ejemplo 129 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-1H-imidazolo-2-carboxamida
273
LC/MS (ESI) m/z: 470 (MH^{+}).
Ejemplo 130 (2E)-3-(1-Metil-1H-Imidazol-2-il)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)acrilamida
274
LC/MS (ESI) m/z: 510 (MH^{+}).
Ejemplo 131 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-1H-imidazol-5-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
275 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 470 (MH^{+}).
Ejemplo 132 1-Metil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-1H-imidazol-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
276 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 484 (MH^{+}).
Ejemplo 133 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
277 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 520 (MH^{+}).
Ejemplo 134 (2E)-3-(1H-lmidazol-2-il)-N-((1R,2S)-2-{l(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)acrilamida
278
A una mezcla del compuesto sintetizado en el Ejemplo de Referencia 23 (0,319 g, 0,712 mmol), ácido (2E)-3-(1-tritil-1H-imidazol-2-il)acrílico (0,298 g, 0,783 mmol) y DMF (10 ml) se le añadieron trietilamina (0,3 ml, 2,14 mmol) y después DEPC (0,127 ml, 0,783 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó (sobre MgSO_{4} anhidro). Después de la concentración a presión reducida, el residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (4:1-3:7, v/v). Se obtuvo (2E)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-3-(1-tritil-1H-imidazol-2-il)acrilamida (0,457 g, 87%) en una forma amorfa incolora a partir de la fracción objeto. El compuesto obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml), se añadió gota a gota ácido clorhídrico 6 N (0,206 ml, 1,24 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. Se añadió gota a gota una solución acuosa 8 N hidróxido sódico (0,2 ml) a 0ºC y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y, después de la concentración a presión reducida, el residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-metanol (1:0-7:3, v/v). El compuesto del título (0,228 g, 74%) se obtuvo en una forma amorfa incolora a partir de la fracción objeto.
LC/MS (ESI) m/z: 496 (MH^{+}).
Ejemplo 135 N-Fenil-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
279
A una mezcla del compuesto sintetizado en el Ejemplo de Referencia 23 (0,135 g, 0,3 mmol), acetato de etilo (10 ml) y una solución acuosa al 10% de carbonato sódico (5 ml) se le añadió isocianato de fenilo (0,039 ml, 0,36 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó (sobre MgSO_{4} anhidro). El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (9:1-4:6, v/v). El compuesto del título (0,135 g, 91%) se obtuvo en una forma amorfa a partir de la fracción objeto.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,35-2,00 (7H, m), 2,15-2,48 (3H, m), 2,83-2,97 (1H, m), 3,40-3,60 (3H, m), 3,80-4,18 (2H, m), 4,58 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,67 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,90-6,01 (1H, m), 6,50-6,60 (1H, m), 6,62-6,70 (1H, m), 6,89 (1H, s a), 6,94-7,07 (2H, m), 7,18-7,50 (10H, m).
LC/MS (ESI) m/z: 495 (MH^{+}).
Ejemplo 136 N-(4-Clorofenil)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil}urea
280
El compuesto (0,172 g, 0,384 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 23, trietilamina (0,163 ml, 1,15 mmol) e isocianato de 4-clorofenilo (0,0709 g, 0,461 mmol) se agitaron durante 4,5 h en tetrahidrofurano (10 ml). A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (30 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (19:1-1:4, v/v). El compuesto del título (0,210 g, aprox. 100%) se obtuvo en una forma amorfa a partir de la fracción objeto.
LC/MS (ESI) m/z: 529 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos del Ejemplo 137 - Ejemplo 155 y Ejemplo 159 se sintetizaron usando los isocianatos correspondientes de la misma manera que en el Ejemplo 135 o el Ejemplo 136.
Ejemplo 137 N-(4-Metoxifenil)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
281
LC/MS (ESI) m/z: 525 (MH^{+}).
Ejemplo 138 N-(4-Metilfenil)-N'-(1R,2S)-2'{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
282
LC/MS (ESI) m/z: 509(MH^{+}).
Ejemplo 139 N-(4-Fluorofenil)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
283 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 513 (MH^{+}).
Ejemplo 140 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea 
\vskip1.000000\baselineskip
284 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 563 (MH^{+}).
Ejemplo 141 N-(3-Clorofenil)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
285 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 529 (MH^{+}).
Ejemplo 142 N-(2-Clorofenil)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
286 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 529 (MH^{+}).
Ejemplo 143 N-Bencil-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
287 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 509 (MH^{+}).
Ejemplo 144 N-{4-Metoxibencil}-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
288 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 539 (MH^{+}).
Ejemplo 145 N-{4-Fluorobencil)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il; carbonil}ciclohexil)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
289 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 527 (MH^{+}).
Ejemplo 146 N-(2-Feniletil)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
290 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 523 (MH^{+}).
Ejemplo 147 N-{4-Cianofenil)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil}urea 
\vskip1.000000\baselineskip
291 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 520 (MH^{+}).
Ejemplo 148 N-1,3-Benzodioxol-5-il-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
292
LC/MS (ESI) m/z: 539 (MH^{+}).
Ejemplo 149 N-Ciclohexil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
293
LC/MS (ESI) m/z: 501 (MH^{+}).
Ejemplo 150 N-(4-Isopropilfenil)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
294
LC/MS (ESI) m/z: 537 (MH^{+}).
Ejemplo 151 N-Etil-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)urea
295
LC/MS (ESI) m/z: 447 (MH^{+}).
Ejemplo 152 N-Isopropil-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
296
LC/MS (ESI) m/z: 461 (MH^{+}).
Ejemplo 153 N-Butil-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)urea
297
LC/MS (ESI) m/z: 475 (MH^{+}).
Ejemplo 154 N-Hexil-N'-(((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
298
LC/MS (ESI) m/z: 503 (MH^{+}).
Ejemplo 155 N-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)amino]carbonil}-beta-alaninato de etilo
299
LC/MS (ESI) m/z: 519 (MH^{+}).
Ejemplo 156 N-(3-Hidroxipropil)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
300
De la misma manera que en el Ejemplo 120 y usando el compuesto sintetizado en el Ejemplo 155, se sintetizó el compuesto del título.
LC/MS (ESI) m/z: 477 (MH^{+}).
Ejemplo 157 N-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)amino]carbonil}-beta-alaninato
301
El compuesto (0,211 g, 0,407 mmol) sintetizado en el Ejemplo 155 y una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (0,814 ml, 0,814 mmol) se agitaron en metanol (10 ml) a 60ºC durante 2 h. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se añadió ácido clorhídrico 1 N (0,814 ml). La mezcla se extrajo dos veces con diclorometano, el extracto combinado se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (30 g), eluyendo con acetato de etilo-metanol (1:0-4:1, v/v) para dar el compuesto del título (0,171 g, 86%) en una forma amorfa a partir de la fracción objeto.
LC/MS (ESI) m/z: 491 (MH^{+}).
Ejemplo 158 N^{3}-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,9R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)amino]carbonil}-beta-alaninamida
302
El compuesto (0,171 g, 0,348 mmol) sintetizado en el Ejemplo 157, cloruro de amonio (0,0261 g, 0,488 mmol), trietilamina (0,0685 ml, 0,488 mmol) y cianofosfonato de dietilo (0,07 ml, 0,418 mmol) se agitaron en DMF (5 ml) con refrigeración con hielo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadieron una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice básico (30 g) eluyendo con acetato de etilo-metanol (1:0-4:1, v/v) para dar el compuesto del título (0,117 g, 69%) en una forma amorfa a partir de la fracción objeto.
LC/MS (ESI) m/z: 490 (MH^{+}).
Ejemplo 159 4-({[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)amino]carbonil}amino)benzoato de etilo
303
LC/MS (ESI) m/z: 567 (MH^{+}).
Ejemplo 160 4-({[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)amino]carbonil}amino)benzamida
304
De la misma manera que en el Ejemplo 157 y el Ejemplo 158 y usando el compuesto sintetizado en el Ejemplo 159, se sintetizó el compuesto del título.
LC/MS (ESI) m/z: 538 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 161 N-(3-Metoxipropil)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
305 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (0,209 g, 0,467 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 23, 1,1-carbonildiimidazol (0,151 g, 0,934 mmol) y trietilamina (0,21 ml, 1,49 mmol) se agitaron en DMF (5 ml) con refrigeración con hielo durante 1 h. Se añadieron 3-Metoxipropilamina (0,143 ml, 1,4 mmol) y trietilamina (0,196 ml, 1,4 mmol) a la misma temperatura y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (30 g) eluyendo con acetato de etilo-metanol (1:0-4:1, v/v) para dar el compuesto del título (0,226 g, 99%) en una forma amorfa a partir de la fracción objeto.
LC/MS (ESI) m/z: 491 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos del Ejemplo 162 - Ejemplo 174 se sintetizaron usando las aminas correspondientes de la misma manera que en el Ejemplo 161.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162 N-(2-Etoxietil)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
306 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 491 (MH^{+}).
Ejemplo 163 N-[2-(Metilsulfonil)etil]-N'-((1R,2S)-2'{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
307 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 525 (MH^{+}).
Ejemplo 164 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-N'-(2-piridin-2-iletil}urea 
\vskip1.000000\baselineskip
308 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 524 (MH^{+}).
Ejemplo 165 N''[2-{{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)amino]carbonil}amino)etil]acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
309 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 504 (MH^{+}).
Ejemplo 166 N-(3-Metilbutil)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
310 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 489(MH^{+}).
Ejemplo 167 N-(3-Morfolin-4-ilpropil)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-i]carbonil}ciclohexil)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
311 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 546 (MH^{+}).
Ejemplo 168 N-[3-(2-Oxopirrolidin-1-il)propil]-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
312 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 544 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 169
N-[3-(1H-imidazol-1-il}propil]-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
\vskip1.000000\baselineskip
313 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 527 (MH^{+}).
Ejemplo 170 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-N'-piridin-2-ilurea 
\vskip1.000000\baselineskip
314 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 496 (MH^{+}).
Ejemplo 171 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-N'-piridin-3-ilurea 
\vskip1.000000\baselineskip
315 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 496 (MH^{+}).
Ejemplo 172 4-Fenil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)piperidina-1-carboxamida
316
LC/MS (ESI) m/z: 563 (MH^{+}).
Ejemplo 173 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-N'-(2,2,2-trifluoroetil)urea
317
LC/MS (ESI) m/z: 501 (MH^{+}).
Ejemplo 174 N-Metoxi-N'-((1R,2S)-2-{{(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
318
LC/MS (ESI) m/z: 449 (MH^{+}).
Ejemplo 175 N-(1-Acetilpiperidin-4-il)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
319 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron ácido N-acetilsonipecotínico (0,343 g, 2,01 mmol), trietilamina (0,282 ml, 2,01 mmol) y difenilfosforilazida (0,432 ml, 2,01 mmol) en tolueno (10 ml) a 80ºC durante 2 h. Esta mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió gota a gota a una suspensión del compuesto sintetizado en el Ejemplo de Referencia 23 (0,18 g, 0,402 mmol) y trietilamina (0,169 ml, 1,21 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla se agitó durante 21 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (30 g) eluyendo con acetato de etilo-metanol (1:0-7:3, v/v) para dar el compuesto del título (0,192 g, 88%) en una forma amorfa a partir de la fracción objeto.
LC/MS (ESI) m/z: 544 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 176 N-Metil-N-fenil-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
320 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (0,134 g, 0,299 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 23, trietilamina (0,135 ml, 0,963 mmol) y cloruro de N-metil-N-fenilcarbamoílo (0,056 g, 0,33 mmol) se agitaron en diclorometano (5 ml) durante 24 h. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (30 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (7:3-1:4, v/v) para dar el compuesto del título (0,139 g, 91%) en una forma amorfa a partir de la fracción objeto.
LC/MS (ESI) m/z: 509 (MH^{+}).
Ejemplo 177 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)piperidina-1-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
321 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla del compuesto sintetizado en el Ejemplo de Referencia 23 (0,135 g, 0,3 mmol), acetato de etilo (10 ml) y una solución acuosa al 10% de carbonato sódico (5 ml) se le añadió cloruro de piperidina-1-carbonilo (0,089 g, 0,6 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera saturada y se secó (sobre MgSO_{4} anhidro). El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml). Se añadieron trietilamina (0,084 ml, 0,6 mmol) y cloruro de piperidina-1-carbonilo (0,044 g, 0,3 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió una solución acuosa al 10% de carbonato sódico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera saturada y se secó (sobre MgSO_{4} anhidro). El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (7:3-0:1, v/v) para dar el compuesto del título (0,125 g, 86%) en una forma amorfa a partir de la fracción objeto.
LC/MS (ESI) m/z: 487 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 178 N-((2R,3S)-3-{[(3aR,4R,9bR)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}biciclo[2.2.2]oct-2-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
322
y
N-((2S,3R)-3-{t{3aS,4S,9bS)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}biciclo[2.2.2]oct-2-il)benzamida
323
y
N-{(2R,3S)-3-{[(3aS,4S,9bS)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}biciclo[2.2.2]oct-2-il)benzamida
324
y
N-{(2S,3R)-3-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}biciclo-[2.2.2]oct-2-il)benzamida
325
A una solución del compuesto sintetizado en el Ejemplo de Referencia 23 (200 mg, 0,42 mmol) y cloruro de benzoílo (65 mg, 0,47 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadió gota a gota trietilamina (140 mg, 1,4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó (sobre Na_{2}SO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice básico (5 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (6:1-1:1, v/v) para dar una mezcla del compuesto del título (170 mg, 80%) en una forma amorfa. La mezcla se sometió a cromatografía líquida de alta resolución usando una columna ópticamente activa y se obtuvo el compuesto (2R,3S,3aR,9R,9bR) (61 mg) en una forma amorfa a partir de la primera fracción eluida, se obtuvo el compuesto (2S,3R,3aS,4S,9bS) (62 mg) en una forma amorfa a partir de la segunda fracción eluida, se obtuvo el compuesto (2R,3S,3aS,4S,9bS) (12 mg) en una forma amorfa a partir de la tercera fracción eluida y se obtuvo el compuesto (2S,3R,3aR,4R,9bR) (10 mg) en una forma amorfa a partir de la cuarta fracción eluida.
Ejemplo 179 N-((1R,2S)-2-[(3aR*,4R*,9bR*)-(5-Metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il)carbonil]ciclohexil}benzamida
326
Una mezcla de 5-metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (130 mg, 0,48 mmol), ácido (1S,2R)-2-(benzoilamino)ciclohexanocarboxílico (131 mg, 0,53 mmol), WSC (116 mg, 0,61 mmol), HOBt (97 mg, 0,63 mmol), acetonitrilo (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre Na_{2}SO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (150 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (4:1-1: 1, v/v) para dar el compuesto del título (200 mg, 84%) en una forma amorfa.
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando los compuestos mostrados en la Tabla 3, los ácidos carboxílicos sintetizados en los Ejemplos de Referencia y similares, de la misma manera que en el Ejemplo 179, a menos que se indique otra cosa.
Ejemplo 180 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-Ciclopropil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ci- clohexil)-4-metoxibenzamida
327
LC/MS (ESI) m/z: 474 (MH^{+}).
Ejemplo 181 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-Ciclopropil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ci- clohexil)-3-fenilpropanamida
328
LC/MS (ESI) m/z: 472 (MH^{+}).
Ejemplo 182 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-Ciclopropil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ci- clohexil)-4-fluorobenzamida
329
LC/MS (ESI) m/z: 462 (MH^{+}).
Ejemplo 183 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-Ciclopropil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ci- clohexil)-N'-fenilurea
330
LC/MS (ESI) m/z: 459 (MH^{+}).
Ejemplo 184 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-Ciclopropil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ci- clohexil)-N'-(4-metoxifenil)urea
331
LC/MS (ESI) m/z: 489 (MH^{+}).
Ejemplo 185 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-Ciclopropil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ci- clohexil)-N'-etilurea
332
LC/MS (ESl) m/z: 411 (MH^{+}).
Ejemplo 186 N-Fenil-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4(-3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbo- nil}ciclohexil)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
333 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 501 (MH^{+}).
Ejemplo 187 N-Etil-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbo- nil}ciclohexil)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
334 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 453 (MH^{+}).
Ejemplo 188 N-Butil-N'-(1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbo- nil}ciclohexil)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
335 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 481 (MH^{+}).
Ejemplo 189 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-Tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ci- clohexil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxamida
336
LC/MS (ESI) m/z: 527 (MH^{+}).
Ejemplo 190 N-((1R,2S)-2-(3aR,4R,9bR)-4-(3-Tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclo- hexil)tereftalamida
337
LC/MS (ESI) m/z: 529 (MH^{+}).
Ejemplo 191 2-Metil-N^{4}-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)tereftalamida
338
LC/MS (ESI) m/z: 543 (MH^{+}).
Ejemplo 192 2-Metil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil}-1H-bencimidazol-5-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
339 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 540 (MH^{+}).
Ejemplo 193 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-3a-Metil-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
340 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 500 (MH^{+}).
Ejemplo 194 4-Metoxi-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
341 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 476 (MH^{+}).
Ejemplo 195 N-Fenil-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
342
LC/MS (ESI) m/z: 461 (MH^{+}).
Ejemplo 196 N-(4-Metoxifenil)-N'-((1R,3S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
343
LC/MS (ESI) m/z: 491 (MH^{+}).
Ejemplo 197 N-(4-Fluorofenil}-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}]ciclohexil)urea
344
LC/MS (ESI) m/z: 479 (MH^{+}).
Ejemplo 198 N-Etil-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
345
LC/MS (ESI) m/z: 413 (MH^{+}).
Ejemplo 199 N-Butil-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
346
LC/MS (ESI) m/z: 441 (MH^{+}).
Ejemplo 200 N-1,3-Benzodioxol-5-il-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
347
LC/MS (ESI) m/z: 505 (MH^{+}).
Ejemplo 201 2-Metil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,8,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo(3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida
348
A una suspensión de hidrocloruro de (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(propil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexanoamina (203 mg, 0,490 mmol) en DMF (4 ml) se le añadieron ácido 2-metil-1H-bencimidazolo-5-carboxílico (86,2 mg, 0,490 mmol), trietilamina (0,206 ml, 1,47 mmol) y DEPC (0,0812 ml, 0,490 mmol) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. A la solución de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-metanol (1:0-9:1) para dar el compuesto del título (115 mg, 47%) en una forma amorfa.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,94 (3H, t, J = 6, 6 Hz), 1,20-2,11 (14H, m), 2,25-2,37 (1H, m), 2,97-2,66 (1H, m), 2,62 (3H, s), 2,95-3,04 (1H, m), 3,38-3,67 (3H, m), 4,31-3,42 (1H, m), 5,57 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 8,1, 0,9 Hz), 6,63-6,70 (1H, m), 6,98-7,04 (1H, m), 7,40-7,72 (3H, m), 8,06 (1H, s a).
LC/MS (ESI) m/z: 500 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 202 4-Ciano-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
349
LC/MS (ESI) m/z: 471 (MH^{+}).
Ejemplo 203 N-((1R)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
350 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 448 (MH^{+}).
Ejemplo 204 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-N'-fenilurea 
\vskip1.000000\baselineskip
351 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 463 (MH^{+}).
Ejemplo 205 N-(4-Fluorofenil)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
352
LC/MS (ESI) m/z: 481 (MH^{+}).
Ejemplo 206 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-N'-(4-metoxifenil)urea
353
LC/MS (ESI) m/z: 493 (MH^{+}).
Ejemplo 207 N-Etil-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-{metoximetil}-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
354
LC/MS (ESI) m/z: 415 (MH^{+}).
Ejemplo 208 N-1,3-Benzodioxol-5-il-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
355
LC/MS (ESI) m/z: 507 (MH^{+}).
Ejemplo 209 (2E)-N-((1R,2S)-2-{(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il}carbonil)ciclohexil}-3-[4-(trifluorometil)fenil]acrilamida
356
LC/MS (ESI) m/z: 542 (MH^{+}).
Ejemplo 210 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-4-(trifluorometil)benzamida
357
LC/MS (ESI) m/z: 516 (MH^{+}).
Ejemplo 211 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-6-metilnicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
358
LC/MS (ESI) m/z: 463 (MH^{+}).
Ejemplo 212 3,4-Difluoro-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3, 2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
359
LC/MS (ESI) m/z: 463 (MH^{+}).
Ejemplo 213 4-(Dimetilamino)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3, 2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
360
LC/MS (ESI) m/z: 491 (MH^{+}).
Ejemplo 214 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)tereftalamida
361
LC/MS (ESI) m/z: 491 (MH^{+}).
Ejemplo 215 N-((1R,2S)-2H[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-4-(trifluorometoxi)benzamida
362
LC/MS (ESI) m/z: 532 (MH^{+}).
Ejemplo 216 4-Ciano-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
363
LC/MS (ESI) m/z: 473 (MH^{+}).
Ejemplo 217 N-(Cianofenil)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
364
LC/MS (ESI) m/z: 488 (MH^{+}).
Ejemplo 218 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-1H-indolo-5-carboxamida
365
LC/MS (ESI) m/z: 487 (MH^{+}).
Ejemplo 219 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-1H-1,2,3-benzotriazolo-5-carboxamida
366
A una solución (5 ml) de hidrocloruro de (1R,2S)-2-([(3aR,9R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexanoamina (200 mg, 0,480 mmol) en THF se le añadieron trietilamina (0,199 ml, 1,44 mmol), ácido 1H-1,2,3-benzotriazolo-5-carboxílico (78,3 mg, 0,480 mmol) y DEPC (0,079 ml, 0,528 mmol) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la solución de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (1:1-1:9) para dar el compuesto del título (187 mg, 80%) en una forma amorfa.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,86-0,88 (1H, m), 1-26 (1H, m), 1,43-1,96 (10H, m), 2,08-2,21 (2H, m), 2,41 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,37-3,48 (3H, m), 3,58-3,76 (3H, m), 4,57 (1H, m), 5,66 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,53 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 7,6,7,7 Hz), 7,03 (1H,dd, J = 7,3,7,6 Hz), 7,31-7,34 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,17 (1H, s).
LC/MS (ESI) m/z: 489 (MH^{+}).
Ejemplo 220 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)etanodiamida
367
LC/MS (ESI) m/z: 415 (MH^{+}).
Ejemplo 221 3-Hidroxi-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)propanamida
368
LC/MS (ESI) m/z: 416 (MH^{+}).
Ejemplo 222 2-Etoxi-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-{metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)acetamida
369
LC/MS (ESI) m/z: 430 (MH^{+}).
Ejemplo 223 N^{2}-Acetil-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo(3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)glicinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
370 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 443 (MH^{+}).
Ejemplo 224 N^{2}-(Aminocarbonil)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)glicinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
371 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 444 (MH^{+}).
Ejemplo 225 3-Hidroxi-2,2-dimetil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil}-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)propanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
372 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 444 (MH^{+}).
Ejemplo 226 (2E)-3-(1H-lmidazol-4-il)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]-quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)acrilamida 
\vskip1.000000\baselineskip
373 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 464 (MH^{+}).
Ejemplo 227 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3-,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-2-(1H-tetrazol-1-il)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
374 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 454 (MH^{+}).
Ejemplo 228 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-4-oxo-4 H-pirano-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
375 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 466 (MH^{+}).
Ejemplo 229 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-4H-indolo-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
376 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 487 (MH^{+}).
Ejemplo 230 4-(Acetilamino)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-{metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
377 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 505 (MH^{+}).
Ejemplo 231 N-{2-[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)amino]-2-oxoetil}-2-furamida 
\vskip1.000000\baselineskip
378 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 495 (MH^{+}).
Ejemplo 232 2-Ciano-N-({1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
379 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 473 (MH^{+}).
Ejemplo 233 3-Ciano-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
380 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 473 (MH^{+}).
Ejemplo 234 4-(Difluorometoxi)-N-((1R,2S)-24[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
381 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 514(MH^{+}).
Ejemplo 235 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidina-4-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
382 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 481 (M).
Ejemplo 236 3-Amino-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
383 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 454 (MH^{+}).
Ejemplo 237 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-1H-bencimidazol-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
384 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 488 (MH^{+}).
Ejemplo 238 N^{1}-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-N^{2}-fenilglicinamida
385
LC/MS (ESI) m/z: 477 (MH^{+}).
Ejemplo 239 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)-4-(metilamino)benzamida
386
LC/MS (ESI) m/z: 477 (MH^{+}).
Ejemplo 240 2-(Dimetilamino)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
387
LC/MS (ESI) m/z: 491 (MH^{+}).
Ejemplo 241 3-(Dimetilamino)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
388
LC/MS (ESI) m/z: 491 (MH^{+}).
Ejemplo 242 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-1H-pirazol-4-carboxamida
389
LC/MS (ESI) m/z: 438 (MH^{+}).
Ejemplo 243 4-(Acetilamino)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)butanamida
390
LC/MS (ESI) m/z: 471 (MH^{+}).
Ejemplo 244 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-1H-indolo-3-carboxamida
391
LC/MS (ESI) m/z: 487 (MH^{+}).
Ejemplo 245 4-(Aminosulfonil)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
392
LC/MS (ESI) m/z: 527 (MH^{+}).
Ejemplo 246 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)quinoxalina-6-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
393 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 500 (MH^{+}).
Ejemplo 247 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)quinolina-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
394 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 499 (MH^{+}).
Ejemplo 248 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-i]carbonil}ciclohexil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
395 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 490 (MH^{+}).
Ejemplo 249 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-2,1-bencisoxazolo-3-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
396 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 489 (MH^{+}).
Ejemplo 250 4-(1H-lmidazol-1-il)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
397 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH^{+}).
Ejemplo 251 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
398 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 502 (MH^{+}).
Ejemplo 252 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-4-(3-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
399 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 544 (MH^{+}).
Ejemplo 253 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-1,3-benzotiazol-6-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
400 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 505 (MH^{+}).
Ejemplo 254 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-6-piperidin-1-ilnicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
401 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 532 (MH^{+}).
Ejemplo 255 4-Ciano-2-fluoro-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
402
LC/MS (ESI) m/z: 490 (MH^{+}).
Ejemplo 256 4-Ciano-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-3-metilbenzamida
403
LC/MS (ESI) m/z: 487 (MH^{+}).
Ejemplo 257 4-Ciano-3-fluoro-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H»pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
404
LC/MS (ESI) m/z: 491 (MH^{+}).
Ejemplo 258 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-4-(1H-pirrolo-1-il)benzamida
405
LC/MS (ESI) m/z: 513 (MH^{+}).
Ejemplo 259 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida
406
LC/MS (ESI) m/z: 488 (MH^{+}).
Ejemplo 260 N-1H-1,2,3-Benzotriazol-6-il-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo [3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
407
LC/MS (ESI) m/z: 504 (MH^{+}).
Ejemplo 261 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
408 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 545 (MH^{+}).
Ejemplo 262 Dihidrocloruro de 4-(aminometil)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
409 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 477 (MH^{+}).
Ejemplo 263 4-[(Acetilamino)metil]-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
410 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 519 (MH^{+}).
Ejemplo 264 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-4-(1H-pirazol-1-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
411
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH^{+}).
Ejemplo 265 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
412
LC/MS (ESI) m/z: 515 (MH^{+}).
Ejemplo 266 4-[(2-Hidroxietil)amino-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
413
LC/MS (ESI) m/z: 507 (MH^{+}).
Ejemplo 267 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
414
LC/MS (ESI) m/z: 546 (MH^{+}).
Ejemplo 268 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,9R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil}-4-morfolin-4-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
415
LC/MS (ESI) m/z: 533 (MH^{+}).
Ejemplo 269 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
416
LC/MS (ESI) m/z: 519 (MH^{+}).
Ejemplo 270 4-[(2-Hidroxietil)(metil)amino]-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
417
LC/MS (ESI) m/z: 521 (MH^{+}).
Ejemplo 271 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
418
LC/MS (ESI) m/z: 528 (MH^{+}).
Ejemplo 272 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
419
LC/MS (ESI) m/z: 528 (MH^{+}).
Ejemplo 273 4-[(2-Metoxietil)(metil)amino]-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil}-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil}benzamida
420
LC/MS (ESI) m/z: 535 (MH^{+}).
Ejemplo 274 4-Ciano-3-metoxi-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c)quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
421
LC/MS (ESI) m/z: 503 (MH^{+}).
Ejemplo 275 3-Ciano-4-metoxi-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
422
LC/MS (ESI) m/z: 503 (MH^{+}).
Ejemplo 276 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida
423
LC/MS (ESI) m/z: 516 (MH^{+}).
Ejemplo 277 N-[4-(1H-lmidazol-1-il)fenil]-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
424
LC/MS (ESI) m/z: 529 (MH^{+}).
Ejemplo 278 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)-4-(metilsulfonil)benzamida
425
LC/MS (ESI) m/z: 526 (MH^{+}).
Ejemplo 279 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-2-metil-1H-bencimidazol-5-carboxamida
426
LC/MS (ESI) m/z: 502 (MH^{+}).
Ejemplo 280 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxamida
427
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH^{+}).
Ejemplo 281 4-(1H-lmidazol-2-il)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
428
A una solución de hidrocloruro de (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexanoamina (200 mg, 0,480 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadieron trietilamina (0,199 ml, 1,44 mmol), ácido 4-(1H-imidazol-2-il)benzoico (99,0 mg, 0,529 mmol) y DEPC (0,079 ml, 0,529 mmol) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la solución de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-metanol (1:0-4:1) para dar el compuesto del título (150 mg, 61%) en una forma amorfa.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,25-2,50 (11H, m), 2,96-2,99 (1H, m), 3,34-3,42 (5H, m), 3,54-3,57 (2H, m), 3,70-3,72 (1H, m), 4,17 (1H, m), 4,30 (1H, m), 5,64 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,52 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 7,5, 7,5 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 7,5, 7,5 Hz), 7,15-7,20 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,83-7,93 (4H, m).
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH^{+}).
Ejemplo 282 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida
429
LC/MS (ESI) m/z: 556 (MH^{+}).
Ejemplo 283 N-(4-Ciano-3-metilfenil)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
430
LC/MS (ESI) m/z: 502 (MH^{+}).
Ejemplo 284 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-N'-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]urea
431
A una suspensión de ácido 4-(1H-pirazol-1-il)benzoico (271 mg, 1,44 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadieron trietilamina (0,200 ml, 1,44 mmol) y difenilfosforilazida (0,310 ml, 1,44 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80ºC durante 2 h. Esta mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió gota a gota a una solución de dihidrocloruro de (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexanoamina (200 mg, 0,480 mmol) y trietilamina (0,200 ml, 1,44 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (5:5-0:1) para dar el compuesto del título (194 mg, 76%) en una forma amorfa.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,86-2,14 (7H, m), 2,28-2,32 (2H, m), 2,93 (1H, m), 3,32-3,40 (5H, m), 3,52-3,65 (3H, m), 3,81-3,93 (2H, m), 4,11-4,19 (2H, m), 5,57 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,07 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,41-6,44 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 7,4, 7,4 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,15-7,16 (1H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,70 (1H, s), 7,79 (1H, s).
LC/MS (ESI) m/z: 529 (MH^{+}).
Ejemplo 285 N-(3-Ciano-4-metoxifenil)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
432 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 518 (MH^{+}).
Ejemplo 286 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-6-morfolin-4-ilnicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
433 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 534 (MH^{+}).
Ejemplo 287 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
434 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 529 (MH^{+}).
Ejemplo 288 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9,b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-6-(1H-pirazol-1-il)nicotinamida
435
LC/MS (ESI) m/z: 515 (MH^{+}).
Ejemplo 289 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-N'-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)urea
436
LC/MS (ESI) m/z: 549 (MH^{+}).
Ejemplo 290 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-4-(1,3-oxazol-5-il)benzamida
437
LC/MS (ESI) m/z: 515 (MH^{+}).
Ejemplo 291 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-4-tiomorfolin-4-ilbenzamida
438
LC/MS (ESI) m/z: 549 (MH^{+}).
Ejemplo 292 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-4-(1-oxidotiomorfolin-4-il)benzamida
439
A una solución del compuesto del Ejemplo 291 (398 mg, 0,725 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml) se le añadió una solución acuosa (7 ml) de peroximonosulfato potásico (267 mg, 0,435 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Se añadió una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (7:3-0:1) para dar el compuesto del título (191 mg, 47%) en forma de un aceite incoloro.
LC/MS (ESI) m/z: 565 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos del Ejemplo 293 - Ejemplo 310 se sintetizaron por amidación o ureación usando pivalato de [2-((3aR,4R,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-aminociclohexil]carbonil}-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il-1H-imidazol-1-il]metilo y después retirada del grupo pivaloiloximetilo de la misma manera que en el Ejemplo 81.
Ejemplo 293 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-Imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-N'-fenilurea
440
LC/MS (ESI) m/z: 485 (MH^{+}).
Ejemplo 294 (2E)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-lmidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]acrilamida 
\vskip1.000000\baselineskip
441 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 564 (MH^{+}).
Ejemplo 295 N-Etil-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
442 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 437 (MH^{+}).
Ejemplo 296 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-Imidazol-2-il)-2,3,-3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-4-(trifluorometil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
443 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 538 (MH^{+}).
Ejemplo 297 (2E)-3-(4-Fluorofenil)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)acrilamida
444
LC/MS (ESI) m/z; 514 (MH^{+}).
Ejemplo 298 N-(4-Fluorofenil)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
445
LC/MS (ESI) m/z: 503 (MH^{+}).
Ejemplo 299 N-Butil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea
446
LC/MS (ESI) m/z: 465 (MH^{+}).
Ejemplo 300 (2E)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-3-tien-2-ilacrilamida
447
LC/MS (ESI) m/z: 502 (MH^{+}).
Ejemplo 301 3-Cloro-4-fluoro-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a.4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
448
LC/MS (ESI) m/z: 522 (MH^{+}).
Ejemplo 302 2-Fluoro-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
449
LC/MS (ESI) m/z: 488 (MH^{+}).
Ejemplo 303 4-Cloro-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il}-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
450 
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS (ESI) m/z: 504 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 304 4-Ciano-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
451 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió dihidrocloruro de pivalato de [2-((3aR,4R,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-aminociclohexil]carbonil}-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il)-1H-imidazol-1-il]metilo (7,16 g, 13,0 mmol) en acetato de etilo .(170 ml) y se añadió una solución acuosa al 10% de carbonato sódico (140 ml) y cloruro de 4-cianobenzoílo (2,59 g, 15,6 mmol) con refrigeración con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y la capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-metanol (1:0-10:1, v/v) para dar una forma amorfa. Ésta se disolvió en metanol (200 ml), se añadió gota a gota amoniaco acuoso al 28% (100 ml) y la mezcla se agitó durante 5 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-metanol (1:0-5:1, v/v) para dar el compuesto del título (6,06 g, 94%) en una forma amorfa.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,34-2,06 (9H, m), 2,11-2,29 (1H, m), 2,44-2,56 (1H, m), 2,62-2,74 (1H, m), 2,89-2,97 (1H, m), 3,43-3,60 (2H, m), 4,20-4,32 (2H, m), 4,88 (1H, d, J = 3,0 Hz), 5,70 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,54-6,61 (1H, m), 6,74-6,82 (1H, m), 7,0-0-7,10 (3H, m), 7,40-7,49 (2H, m), 7,69-7,78 (2H, m), 7,88-7,99 (2H, m), 9,67 (1H, s a).
LC/MS (ESI) m/z: 495 (MH^{+}).
Ejemplo 305 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-Imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-3-(trifluorometil)benzamida
452
LC/MS (ESI) m/z: 538 (MH^{+}).
Ejemplo 306 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)tereftalamida
453
LC/MS (ESI) m/z: 513 (MH^{+}).
Ejemplo 307 N-(4-Cianofenil)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil}urea
454
LC/MS (ESI) m/z: 510 (MH^{+}).
Ejemplo 308 3-Ciano-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
455
LC/MS (ESI) m/z: 495 (MH^{+}).
Ejemplo 309 4-Ciano-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il) carbonil}ciclohexil)-3-metilbenzamida
456
LC/MS (ESI) m/z: 509 (MH^{+}).
Ejemplo 310 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-lmidazol-2-il)-2,3,3a.4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxamida
457
LC/MS (ESI) m/z: 511 (MH^{+}).
Ejemplo 311 (1R*,2S*)-N-Fenil-2-{((3aR*,4R*,9bR*)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il)carbonil}ciclohexanocarboxamida
458
y
(1S*,2R*)-N-fenil-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexanocarboxamida (racemato)
459
A una mezcla del compuesto sintetizado en el Ejemplo de Referencia 8 (242 mg, 0,75 mmol), ácido (1S*,2R*)-2-(anilinocarbonil)ciclohexanocarboxílico (222 mg, 0,90 mmol) y trietilamina (0,313 ml, 2,25 mmol) en DMF (7,5 ml) se le añadió DEPC (0,151 ml, 0,90 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (2:1, v/v). El compuesto del título (1R*,2S*,3aR*,4R*,9bR*) (163 mg, 45%) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco a partir de la primera fracción eluida.
LC/MS (ESI) m/z: 480 (MH^{+}).
El compuesto del título (1S*,2R*,3aR*,4R*,9bR*) (76 mg, 21%) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco a partir de la segunda fracción eluida.
LC/MS (ESI) m/z: 480 (MH^{+}).
Ejemplo 312 N-(1-{2-Oxo-2-[(3aR*,4R*,9bR*)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]etil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
460
El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando ácido [1-(benzoilamino)ciclohexil]acético.
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH^{+}).
Ejemplo 313 N-[(1-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)metil]benzamida
461
El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando ácido 1-[(benzoilamino)metil]ciclohexanocarboxílico.
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH^{+}).
Ejemplo 314 N-(4-{2-Oxo-2-[(3aR*,9R*,9bR*)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]etil}tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida
462
El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en Ejemplo-1 y usando ácido [4-(benzoilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il]acético.
LC/MS (ESI) m/z: 496 (MH^{+}).
Ejemplo 315 N-((1S,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-Fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ci- clohexil)benzamida
463
El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando ácido (1S,2S)-2-(benzoilamino)ciclohexanocarboxílico.
LC/MS (ESI) m/z: 480 (MH^{+}).
Ejemplo 316 N-((1R,2S)-2-[(3aR*,4R*,9bR*)-(5-Acetil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil]ciclohexil}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
464 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (130 mg, 0,27 mmol) del Ejemplo 1 y trietilamina (69 mg, 0,30 mmol) se disolvieron en cloroformo (2 ml), se añadió cloruro de acetilo (99 mg, 0,33 mmol) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a 60ºC durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (150 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (3:1-0:1, v/v) para dar el compuesto del título (65 mg, 46%) en una forma amorfa.
LC/MS (ESI) m/z: 522 (MH^{+}).
Ejemplo 317 N-((1R,2S)-2-{[(4aR*5R,10bR*)-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidrobenzo[h]-1,6-naftiridin-1 (2H)-il]carbonil}ciclohexil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
465 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió TFA (1 ml) a ((1R,2S)-2-{[(4aR*,5R*,10bR*)-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidrobenzo[h]-1,6-naftiridin-1(2H)-il]carbonil}ciclohexil)carbamato de terc-butilo (69 mg, 0,14 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 min. A la solución de reacción se le añadió hielo y la mezcla se basificó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en dimetilacetamida (2 ml), se añadió cloruro de benzoílo (28 mg, 0,17 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa al 6% de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (10 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (7:1-3:1, v/v) para dar el compuesto del título (45 mg, 65%) como una forma amorfa incolora.
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH^{+}).
Ejemplo 318 N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(3-Tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclopentil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
466 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió TFA (1 ml) a (3aR*,4R*,9bR*)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-carboxilato de terc-butilo (178 mg, 0,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 min. A la solución de reacción se le añadió hielo, la mezcla se basificó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml) y se añadieron ácido (1S,2R)-2-(benzoilamino)ciclopentanocarboxílico (117 mg, 0,5 mmol) y trietilamina (101 mg, 1,0 mmol). Se añadió DEPC (82 mg, 0,5 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa al 6% de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (30 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (5:1-2:1, v/v) para dar el compuesto del título (104 mg, 44%) en forma de un polvo incoloro.
LC/MS (ESI) m/z: 472 (MH^{+}).
Ejemplo 319 N-Fenil-N'-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea 
\vskip1.000000\baselineskip
467 
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 135 y usando dihidrocloruro de (1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexilamina, se sintetizó el compuesto del título.
LC/MS (ESI) m/z: 495 (MH^{+}).
Ejemplo 320 N-(1-{2-Oxo-2-[(3aR*,4R*,9bR*)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]etil}ciclohexil)-N'-fenilurea
468
LC/MS (ESI) m/z: 509 (MH^{+}).
Ejemplo 321 N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-(1H-Imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
469
El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en Ejemplos 80 y 81 y usando dihidrocloruro de pivalato de [2-((3aS,4S,9bS)-1H[(1S,2R)-2-aminociclohexil]carbonil}-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il)-1H-imidazol-1-il]metilo.
LC/MS (ESI) m/z: 470 (MH^{+}).
Los compuestos del Ejemplo 322 y el Ejemplo 323 se sintetizaron por amidación usando 2-((3aR,4R,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-aminociclohexil]carbonil}-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de bencilo y después retirada del grupo Cbz de la misma manera que en el Ejemplo 64.
Ejemplo 322 4-Ciano-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-pirrol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
470
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH^{+}).
Ejemplo 323 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-Pirrol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil}tereftalamida
471
LC/MS (ESI) m/z: 512 (MH^{+}).
Ejemplo 324 (3aS,4S,9bS)-1-{[(2R)-1-Benzoilpiperidin-2-il]carbonil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina
472
El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 75 y usando dihidrocloruro de (3aS,4S,9bS)-4-fenil-1-[(2R)-piperidin-2-ilcarbonil]-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina.
LC/MS (ESI) m/z: 466 (MH^{+}).
Ejemplo 325 N-((1R,2S)-2-{[4-(3-Tienil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
473
Una mezcla de N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida y N-((1R,2S)-2-{[(3aS*,4R*,9bS*)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida (422 mg, 0,87 mmol) se disolvió en tolueno (30 ml), se añadió dióxido de manganeso (7,6 g, 87 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con metanol. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (30 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (9:1-2:1, v/v). La cristalización en éter diisopropílico dio el compuesto del título (70 mg, 17%) en forma de cristales de color pardo pálido.
LC/MS (ESI) m/z: 482 (MH^{+}).
Ejemplo 326 N-fenil-N'-((1R,2S)-2-[{4-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il)carbonil]ciclohexil}urea
474
De la misma manera que en el Ejemplo 325 y usando N-fenil-N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)urea, se sintetizó el compuesto del título.
LC/MS (ESI) m/z: 491 (MH^{+}).
Ejemplo 327 1-{[(1S,2R)-2-(Benzoilamino)ciclohexil]carbonil}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-4-carboxilato de etilo
475
De la misma manera que en el Ejemplo 325 y usando 1-{[(1S,2R)-2-(benzoilamino)ciclohexil]carbonil}-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-4-carboxilato de etilo, se sintetizó el compuesto del título.
LC/MS (ESI) m/z: 472 (MH^{+}).
Ejemplo 328 N-((1R,2S)-2-{[4-(1H-lmidazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida
476
De la misma manera que en el Ejemplo 325, se sometió pivalato de [2-((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[(1S,2R)-2-{benzoilamino)ciclohexil]carbonil}-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il)-1H-imidazol-1-il]metilo a la reacción de oxidación para sintetizar pivalato de [2-{1-{[(1S,2R)-2-(benzoilamino)ciclohexil]carbonil}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-4-il)-1H-imidazol-1-il]metilo, y después se sintetizó el compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 81 por retirada del grupo pivaloiloximetilo.
LC/MS (ESI) m/z: 466 (MH^{+}).
Ejemplo 329 N-{1-[2-Oxo-2-(4-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il)etil]ciclohexil}benzamida
477
A una mezcla de ácido {1-[(anilinocarbonil)amino]ciclohexil}acético (0,551 g, 2,11 mmol) y DMF (0,016 ml) en diclorometano (20 ml) se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,275 ml, 3,17 mmol). Después de agitar durante 1 h, el disolvente se evaporó para dar el cloruro de ácido correspondiente en forma de un polvo. A una solución de 4-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina (0,346 g, 1,41 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió hidruro sódico (al 60% en aceite, 0,0676 g, 1,69 mol) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió una solución del cloruro de ácido mencionado anteriormente en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a 60ºC durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se le añadieron agua y acetato de etilo; y la capa orgánica separada se lavó con salmuera saturada y se secó (sobre MgSO_{4} anhidro). Después de la concentración a presión reducida, el residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (9:1-2:3, v/v) para dar el compuesto del título (0,17 g, 25%) en una forma amorfa incolora a partir de la fracción objeto.
LC/MS (ESI) m/z: 490 (MH^{+}).
Ejemplo 330 (2R)-N-{2-Feniletil)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil} piperidina-1-carboxamida
478
De la misma manera que en el Ejemplo 135 y usando dihidrocloruro de (3aS,4S,9bS)-4-fenil-1-[(2R}-piperidin-2-ilcarbonil]-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina e isocianato de fenetilo, se sintetizó el compuesto del título.
LC/MS. (ESI) m/z: 509{MH^{+}).
Ejemplo 331 N-{2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-{3-Tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}fenil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
479
Se añadió TFA (2 ml) a (3aR*,4R*,9bR*)-4-{3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolina-1-carboxilato de terc-butilo (219 mg, 0,61 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 min. A la solución de reacción se le añadió hielo y la mezcla se basificó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml) y se añadieron ácido 2-(benzoilamino)benzoico (162 mg, 0,67 mmol) y trietilamina (124 mg, 1,2 mmol). Se añadió DEPC (99 mg, 0,61 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa al 6% de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, se secó (sobre MgSO_{4} anhidro) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice (30 g) eluyendo con hexano-acetato de etilo (9;1-3: 1, v/v) para dar el compuesto del título (126 mg, 43%) en forma de cristales incoloros.
LC/MS (ESI) m/z: 480 (MH^{+}).
Ejemplo de formulación 1
480
El compuesto del ejemplo 1 (10,0 g) y el estearato de magnesio (3,0 g) se granularon con una solución acuosa de almidón soluble (70 ml, 7,0 g como almidón soluble), los gránulos se secaron y se mezclaron con lactosa (70,0 g) y almidón de maíz (50,0 g) (lactosa, almidón de maíz, almidón soluble y estearato de magnesio son productos de la farmacopea japonesa 14ª ed.). La mezcla se comprime para dar comprimidos.
Ejemplo experimental 1
Actividad inhibidora de unión a receptor de radioligando usando una fracción de membrana de células CHO que expresan el receptor hNK2
Se cultivaron células CHO que expresaban el receptor hNK2 (producidas por EUROSCREEN) en medio HAM-F12 que contenía 400 \mug/ml de Geneticina, 100 U/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina y suero inactivado al 10%. El medio se retiró y las células adheridas se lavaron con PBS, y se añadió PBS que contenía EDTA 5 mM para separar las células del matraz. Las células se recuperaron por centrifugación, se suspendieron en tampón de suspensión (Tris-HCl 15 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 2 mM, EDTA 0,3 mM y EGTA 1 mM), se rompieron por medio de un homogeneizador POLYTRON (fabricado por KINEMATICA) y se centrifugaron a 800 xg durante 10 minutos. El sobrenadante se recuperó y se ultracentrifugó a 100.000xg durante 25 minutos. La fracción precipitada se suspendió en tampón de suspensión B (Tris-HCl 7,5 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 12,5 mM, EDTA 0,3 mM, EDTA 1 mM y sacarosa 250 mM) y se crioconservó (a -80ºC) como una muestra de receptor.
A una placa de microensayo de 96 pocillos se le añadió un tampón de ensayo (50 \mul, Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), albúmina de suero bovino al 0,02%, 2 \mug/ml de quimostatina, 40 \mug/ml de bacitracina, 40 \mug/ml de APMSF, MnCl_{2} 3 mM). A esto se le añadieron 20 \mug/ml de muestra de membrana suspendida en el tampón de ensayo (50 \mul). Se añadió un tampón de ensayo (50 \mul) que contenía dimetilsulfóxido al 2% para examinar la unión total, se añadió una concentración 4 \muM de solución de NKA no marcada (producida por Peptide Institute, Inc) (50 \mul) diluida con un tampón de ensayo que contenía dimetilsulfóxido al 2% para examinar la unión no específica, y se añadió un compuesto de ensayo diluido con un tampón de ensayo (50 \mul, que contenía dimetilsulfóxido al 2%) para examinar la actividad inhibidora de la unión del compuesto de ensayo. Además, se añadió una concentración 400 \muM de [^{125}I]-NKA (producida por Amersham Biosciences) (50 \mul) a cada pocillo.
Después de la reacción a 25ºC durante 30 minutos, la reacción se interrumpió por filtración rápida en una placa Unifilter (GF/C) (fabricada por PerkinElmer) usando un recolector de células (fabricado por PerkinElmer) y las células se lavaron 5 veces con tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) que contenía albúmina de suero bovino al 0,02% (250 \mul). La placa de filtro GF/C se secó y se añadieron 20 \mul de MicroScinti-O (fabricado por PerkinElmer) y se midió la radiactividad en un Topcount (fabricado por PerkinElmer). Se usó la placa de filtro GF/C, que se había sumergido en polietilenimina al 0,3% durante un día.
La unión específica se muestra por el valor obtenido restando la unión no específica de la unión total. La actividad inhibidora de la unión del compuesto de ensayo se muestra por la relación del valor obtenido restando el valor medido asociado con la adición de compuesto de ensayo de la unión total, con respecto al valor de la unión específica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
Los resultados se muestran en la Tabla 6.
TABLA 6
481
482
483
484
485
486
487
Ejemplo experimental 2
Evaluación de actividad antagonista determinada por la concentración de calcio intracelular usando el compuesto de ensayo, Neuroquinina A y células CHO que expresan el receptor hNK2
Se sembraron células CHO que expresan el receptor hNK2 en una placa de 96 pocillos a 3X10^{4} células/pocillo y se cultivaron durante 24 horas. Después el medio se aspiró y se añadió tampón HEPES (pH 7,4)-HBSS 20 mM (50 \mul). A esto se le añadió tampón de reactivo 1X preparado (50 \mul, kit de ensayo de calcio FLIPR: Molecular Devices Corporation, Japón) y la mezcla se hizo reaccionar a 37ºC durante 1 hora. Se añadió un compuesto de ensayo diluido con tampón HEPES (pH 7,4)-HBSS 20 mM (50 \mul, que contenía dimetilsulfóxido al 0,4%) para examinar la actividad antagonista del compuesto de ensayo. Posteriormente se añadió una solución de neuroquinina 20 nM (50 \mul) y se midió el cambio en la concentración de calcio intracelular por FLIPR (Molecular Devices Corporation, Japón). Como resultado, el compuesto de ensayo inhibía el aumento en la concentración de calcio intracelular debido a la Neuroquinina A. Los resultados se muestran en la tabla 7.
TABLA 7 Ensayo de actividad antagonista
488
Aplicabilidad industrial
Como el compuesto (I) de la presente invención, o una sal del mismo, tiene acción antagonista del receptor NK2 y tiene baja toxicidad, es particularmente útil como agente para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades gastrointestinales funcionales (por ejemplo, síndrome del intestino irritable, dispepsia no ulcerosa y similares).
Esta solicitud se basa en la solicitud de patente número 2004-134705 presentada en Japón.

Claims (35)

1. Un compuesto representado por la fórmula (i)
489
en la que
R^{1}
(1)
está sin sustituir,
(2)
es un átomo de hidrógeno,
(3)
es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A o
(4)
es acilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es
(1)
un átomo de hidrógeno,
(2)
un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(3)
hidroxi que tiene opcionalmente un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(4)
amino que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidrocarbonados que tienen opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(5)
un grupo representado por la fórmula -SR^{20} en la que R^{20} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(6)
un grupo representado por la fórmula -S(O)R^{21} en la que R^{21} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(7)
un grupo representado por la fórmula -S(O)_{2}R^{22} en la que R^{22} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados el grupo de sustituyentes A,
(8)
un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A o
(9)
acilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3}
(1)
está sin sustituir,
(2)
es un átomo de hidrógeno,
(3)
es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(4)
es hidroxi que tiene opcionalmente un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(5)
es amino que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidrocarbonados que tienen opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(6)
es un grupo representado por la fórmula -SR^{20} en la que R^{20} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(7)
es un grupo representado por la fórmula -S(O)R^{21} en la que R^{21} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(8)
es un grupo representado por la fórmula -S(O)_{2}R^{22} en la que R^{22} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados el grupo de sustituyentes A o
(9)
es acilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno es
(1)
un átomo de hidrógeno,
(2)
un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(3)
hidroxi que tiene opcionalmente un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados el grupo de sustituyentes A,
(4)
amino que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidrocarbonados que tienen opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(5)
un grupo representado por la fórmula -SR^{20} en la que R^{20} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(6)
un grupo representado por la fórmula -S(O)R^{21} en la que R^{21} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(7)
un grupo representado por la fórmula -S(O)_{2}R^{22} en la que R^{22} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados el grupo de sustituyentes A o
(8)
acilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} es
(1)
(grupo cíclico que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A)-carbonilo,
(2)
alquenilcarbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(3)
alquilcarbonilo que tiene sustituyentes seleccionadosentre
(i)
cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(ii)
amino que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidrocarbonados que tienen opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A y
(iii)
un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A o
(4)
un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A;
\newpage
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes y cada uno es
(1)
un átomo de hidrógeno,
(2)
halógeno,
(3)
ciano,
(4)
nitro,
(5)
un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(6)
hidroxi que tiene opcionalmente un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(7)
amino que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidrocarbonados que tienen opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(8)
un grupo representado por la fórmula -SR^{20} en la que R^{20} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(9)
un grupo representado por la fórmula -S(O)R^{21} en la que R^{21} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(10)
un grupo representado por la fórmula -S(O)_{2}R^{22} en la que R^{22} es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(11)
un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A o
(12)
acilo;
n es un número entero de 1 a 5;
- - - representa que está sin sustituir o un enlace sencillo;
\underline{\text{---}} representa un enlace sencillo o un doble enlace; y; el grupo de sustituyentes A consiste en
(1)
alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') halógeno, (2') hidroxi, (3') amino, (4') aril C_{6-10}-carbonilamino que tiene opcionalmente halógeno-alquilo C_{1-6}, (5') aralquil C_{7-12}-oxicarbonilamino, (6') alquil C_{1-6}-carboniloxi,
(2)
alquenilo C_{2-6},
(3)
alquinilo C_{2-6},
(4)
arilo C_{6-10},
(5)
aralquilo C_{7-19} que tiene opcionalmente de 1 a 3 grupos alcoxi C_{1-6},
(6)
hidroxi,
(7)
alcoxi C_{1-6},
(8)
ariloxi C_{6-10},
(9)
aralquiloxi C_{7-12},
(10)
alquil C_{1-6}-carboniloxi,
(11)
alquenil C_{2-6}-carboniloxi,
(12)
alquinil C_{2-6}-carboniloxi,
(13)
alquiltio C_{1-6},
(14)
ariltio C_{6-10},
(15)
aralquiltio C_{7-12},
(16)
carboxi,
(17)
alquil C_{1-6}-carbonilo,
(18)
alquenil C_{2-6}-carbonilo,
(19)
alquinil C_{2-6}-carbonilo,
(20)
aril C_{6-10}-carbonilo,
(21)
aralquil C_{7-12}-carbonilo,
(22)
alcoxi C_{1-6}-carbonilo,
(23)
alqueniloxi C_{2-6}-carbonilo,
(24)
alquiniloxi C_{2-6}-carbonilo,
(25)
ariloxi C_{6-10}-carbonilo,
(26)
aralquiloxi C_{7-12}-carbonilo,
(27)
carbamoílo,
(28)
mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo,
(29)
di-alquil C_{1-6}-carbamoílo,
(30)
aril C_{6-10}-carbamoílo,
(31)
aralquil C_{7-12}-carbamoílo,
(32)
alquilsulfonilo C_{1-6},
(33)
alquenilsulfonilo C_{2-6},
(34)
alquinilsulfonilo C_{2-6},
(35)
amino,
(36)
mono-alquilamino C_{1-6},
(37)
di-alquilamino C_{1-6},
(38)
mono-alquenilamino C_{2-6},
(39)
di-alquenilamino C_{2-6},
(40)
mono-alquinilamino C_{2-6},
(41)
di-alquinilamino C_{2-6},
(42)
arilamino C_{6-10},
(43)
aralquilamino C_{7-12},
(44)
alquil C_{1-6}-carbonilamino que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') halógeno, (2') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (3') mono- o di-alquilamino C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, (4') hidroxi, (5') alquil C_{1-6}-carbonilamino, (6') carbamoilamino, (7') un grupo heterocíclico, (8') arilamino C_{6-10}, (9') (grupo heterocíclico)-carbonilamino y (10') alcoxi C_{1-6},
(45)
cicloalquil C_{3-8}-carbonilamino,
(46)
alquenil C_{2-6}-carbonilamino que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') arilo C_{6-10} que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y halógeno-alquilo C_{1-6} y (2') un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente alquilo C_{1-6},
(47)
alquinil C_{2-6}-carbonilamino,
(48)
aril C_{6-10}-carbonilamino que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') halógeno, (2') alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino y alquil C_{1-6}-carbonilamino, (3') alcoxi C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos, (4') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (5') ciano, (6') carboxi, (7') mono- o di-alquilamino C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi y alcoxi C_{1-6}, (8') carbamoílo, (9') alquil C_{1-6}-carbonilamino, (10') aminosulfonilo, (11') alquil C_{1-6}-sulfonilo y (12') un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6} y oxo (=O),
(49)
aralquil C_{7-12}-carbonilamino,
(50)
(grupo heterocíclico)-carbonilamino que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') amino, (2') alquilo C_{1-6}, (3') halógeno-alquilo C_{1-6}, (4') arilo C_{6-10}, (5') oxo (=O) y (6') un grupo heterocíclico tiene opcionalmente alquilo C_{1-6},
(51)
alquil C_{1-6}-sulfonilamino,
(52)
alquenil C_{2-6}-sulfonilamino,
(53)
alquinil C_{2-6}-sulfonilamino,
(54)
aril C_{6-10}-sulfonilamino,
(55)
aralquil C_{7-12}-sulfonilamino,
(56)
alcoxi C_{1-6}-carbonilamino que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos,
(57)
N-alcoxi C_{1-6}-carbonil-N-alquilamino C_{1-6},
(58)
ariloxi C_{6-10}-carbonilamino,
(59)
aralquiloxi C_{7-12}-carbonilamino,
(60)
carbamoilcarbonilamino,
(61)
3-alquil C_{1-6}-ureído que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') alcoxi C_{1-6}, (2') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (3') carboxi, (4') hidroxi, (5') alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, (6') amino, (7') halógeno, (8') carbamoílo, (9') alquilsulfonilo C_{1-6}, (10') un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con oxo, y (11') alquil C_{1-6}-carbonilamino,
(62)
3-cicloalquil C_{3-8}-ureído,
(63)
3-aril C_{6-10}-ureído que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') halógeno, (2') ciano, (3') alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos, (4') alcoxi C_{1-6}, (5') alquilenodioxi C_{1-4}, (6') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (7') carbamoílo y (8') un grupo heterocíclico,
(64)
3-alquil C_{1-6}-3-aril C_{6-10}-ureído,
(65)
3-aralquil C_{7-12}-ureído que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') halógeno, (2') ciano, (3') alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos, (4') alcoxi C_{1-6} y (5') alquilenodioxi C_{1-4},
(66)
3-alcoxi C_{1-6}-ureído,
(67)
3-arilsulfonil C_{6-10}-ureído,
(68)
3-(grupo heterocíclico)-ureído que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6} y un grupo heterocíclico,
(69)
piperidilureído que tiene opcionalmente de 1 a 3 grupos alquil C_{1-6}-carbonilo,
(70)
ftalimido,
(71)
un grupo heterocíclico,
(72)
halógeno,
(73)
azido,
(74)
nitro,
(75)
ciano,
(76)
oxo (=O),
(77)
alquileno C_{1-6},
(78)
alquilenodioxi C_{1-4},
(79)
un grupo representado por la fórmula: R^{12}-NH-(CH_{2})p-
en la que R^{12} es (1') un átomo de hidrógeno, (2') aril C_{6-10}-carbonilo que tiene opcionalmente de 1 a 3 grupos halógeno-alquilo C_{1-6}, (3') aralquil C_{7-12}-oxicarbonilo o (4') aril C_{6}._{10}-aminocarbonilo, y p es 0 ó 1, y
(80)
un grupo representado por la fórmula: R^{15}-NH-(CH_{2})r- en la que R^{15} es aril C_{6-10}-carbonilo, y r es 0 ó 1,
o una sal del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{6} es
(1)
(grupo cíclico que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A)-carbonilo,
(2)
alquenilcarbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
(3)
alquilcarbonilo que tiene sustituyentes seleccionados entre
(i)
cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A y
(ii)
amino que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidrocarbonados que tienen opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A o
(4)
un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1}
(1)
está sin sustituir,
(2)
es un átomo de hidrógeno,
(3)
es alquilo C_{1-6},
(4)
es aralquilo C_{7-12} o
(5)
es alquil C_{1-6}-carbonilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es
(1)
un átomo de hidrógeno,
(2)
alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') hidroxi, (2') alcoxi C_{1-6}, (3') aralquiloxi C_{7-12}, (4') mono- o di-alquilamino C_{1-6}, (5') N-alcoxi C_{1-6}-carbonil-N-alquilamino C_{1-6}, (6') amino, (7') alquil C_{1-6}-carbonilamino que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos, (8') aralquiloxi C_{7-12}-carbonilamino y (9') alcoxi C_{1-6}-carbonilamino que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos,
(3)
cicloalquilo C_{3-8},
(4)
arilo C_{6-10} que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') halógeno, (2') alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos, (3') ciano, (4') alcoxi C_{1-6}-carbonilo y (5') alquil C_{1-6}-tio,
(5)
alcoxi C_{1-6}-carbonilo, o
(6)
un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1') hidroxi, (2') alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente alquil C_{1-6}-carboniloxi, (3') aralquilo C_{7-12} que tiene opcionalmente alcoxi C_{1-6}, (4') aralquiloxi C_{7-12}, (5') aralquiloxi C_{7-12}-carbonilo, (6') mono-alquil C_{1-6}-carbamoílo y (7') alcoxi C_{1-6}-carbonilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3}
(1)
está sin sustituir,
(2)
es un átomo de hidrógeno o
(3)
es alquilo C_{1-6};
R^{4} es un átomo de hidrógeno;
R^{5} es un átomo de hidrógeno;
R^{6} es
\vskip1.000000\baselineskip
(1)
un grupo representado por la fórmula
490
en la que el anillo A es ciclopentano, ciclohexano o biciclo[2.2.2]octano;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} es
(1')
amino,
(2')
aralquilamino C_{7-12},
(3')
alquil C_{1-6}-carbonilamino que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') hidroxi, (3'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (4'') mono- o di-alquilamino C_{1-6}, opcionalmente sustituido con hidroxi, (5'') morfolino, (6'') alquil C_{1-6}-carbonilamino, (7'') carbamoilamino, (8'') un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, (9'') arilamino C_{6-10}, (10'') (grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros)-carbonilamino y (11'') alcoxi C_{1-6},
(4')
alquenil C_{2-6}-carbonilamino que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') arilo C_{6-10} que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y halógeno-alquilo C_{1-6} y (2'') un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente alquilo C_{1-6},
(5')
cicloalquil C_{3-8}-carbonilamino,
(6')
aril C_{6-10}-carbonilamino que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') ciano, (3'') alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente amino o alquil C_{1-6}-carbonilamino, (4'') halógeno-alquilo C_{1-6}, (5'') hidroxi-alquilo C_{1-6}, (6'') alcoxi C_{1-6}, (7'') carboxi, (8'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (9'') mono- o di-alquilamino C_{1-6} que tiene opcionalmente hidroxi o alcoxi C_{1-6}, (10'') carbamoílo, (11'') halógeno-alcoxi C_{1-6}, (12'') alquil C_{1-6}-carbonilamino, (13'') aminosulfonilo, (14'') alquil C_{1-6}-sulfonilo y (15'') un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros o un grupo de anillo condensado de anillo benceno y heterociclo de 5 ó 6 miembros, que puede tener sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6} y oxo,
(7')
aralquil C_{7-12}-carbonilamino,
(8')
alcoxi C_{1-6}-carbonilamino,
(9')
(grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, o grupo de anillo condensado de anillo benceno y heterociclo de 5 ó 6 miembros)-carbonilamino, que puede tener sustituyentes seleccionados entre (1'') amino, (2'') alquilo C_{1-6}, (3'') halógeno-alquilo C_{1-6}, (4'') arilo C_{6-10}, (5'') oxo y (6'') un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente alquilo C_{1-6},
(10')
aril C_{6-10}-sulfonilamino,
(11')
carbamoilcarbonilamino,
(12')
3-alquil C_{1-6}-ureído que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') hidroxi, (2'') carboxi, (3'') alcoxi C_{1-6}, (4'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (5'') alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, (6'') amino, (7'') halógeno, (8'') carbamoílo, (9'') alquilsulfonilo C_{1-6}, (10'') un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con oxo y (11'') alquil C_{1-6}-carbonilamino,
(13')
3-cicloalquil C_{3-8}-ureído,
(14')
3-aril C_{6-10}-ureído que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') ciano, (3'') halógeno-alquilo C_{1-6}, (4'') alquilo C_{1-6}, (5'') alcoxi C_{1-6}, (6'') metilendioxi, (7'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (8'') carbamoílo y (9'') un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros,
(15')
3-alquil C_{1-6}-3-aril C_{6-10}-ureído,
(16')
3-aralquil C_{7-12}-ureído que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno y (2'') alcoxi C_{1-6},
(17')
3-alcoxi C_{1-6}-ureído,
(18')
3-arilsulfonil C_{6-10}-ureído,
(19')
3-(grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros o grupo de anillo condensado de anillo benceno y heterociclo de 5 ó 6 miembros)-ureído, que puede tener un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
(20')
piperidilureído que tiene opcionalmente alquil C_{1-6}-carbonilo, o
(21')
ftalimido,
(2)
un grupo representado por la fórmula
491
\quad
en la que R^{12} es (1') un átomo de hidrógeno, (2') aril C_{6-10}-carbonilo que tiene opcionalmente halógeno-alquilo C_{1-6}, (3') aralquil C_{7-12}-oxicarbonilo o (4') aril C_{6-10}-aminocarbonilo; m es 0 ó 1; y p es 0 ó 1,
(3)
un grupo representado por la fórmula
492
en la que R^{13} es aril C_{6-10}-carbonilo,
\newpage
(4)
un grupo representado por la fórmula
493
\quad
en la que el anillo B es un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina, cada uno opcionalmente sustituido con amino; R^{14} es (1') un átomo de hidrógeno, (2') aralquilo C_{7-12}, (3') alquil C_{1-6}-carbonilo, (4') aril C_{6-10}-carbonilo, (5') aralquil C_{7-12}-carbonilo, (6') alcoxi C_{1-6}-carbonilo o (7') aralquil C_{7-12}-carbamoílo,
(5)
alquenil C_{2-6}-carbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1') carboxi, (2') alcoxi C_{1-6}-carbonilo y (3') aril C_{6-10}-aminocarbonilo,
(6)
alquil C_{1-6}-carbonilo que tiene sustituyentes seleccionados entre (1') amino, (2') aril C_{6-10}-carbonilamino, (3')_{ }alcoxi C_{1-6}-carbonilamino y (4') un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros o un grupo de anillo condensado de anillo benceno y heterociclo de 5 ó 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con oxo,
(7)
1, 2, 3,4-tetrahidronaftilcarbonilo,
(8)
pirrolidinilo que tiene aralquilo C_{7-12}, o
(9)
un grupo representado por la fórmula
494
en la que R^{15} es aril C_{6-10}-carbonilo; r es 0 ó 1; y s es 0 ó 1;
R^{7} es un átomo de hidrógeno;
R^{8} es (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) ciano, (4) alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos, (5) aril C_{6-10}-carbonilo, (6) alcoxi C_{1-6}, (7) ariloxi C_{6-10} o (8) sulfamoílo;
R^{9} es (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) ciano, (4) alquilo C_{1-6} o (5) alcoxi C_{1-6};
R^{10} es (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C_{1-6} o (4) alcoxi C_{1-6}; y
n es 2 ó 3,
4. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que
R^{1}
(1)
está sin sustituir,
(2)
es un átomo de hidrógeno,
(3)
es alquilo C_{1-6} o
(4)
es alquil C_{1-6}-carbonilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es
(1)
un átomo de hidrógeno,
(2)
alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') hidroxi, (2') alcoxi C_{1-6}, (3') aralquiloxi C_{7-12}, (4') mono-alquilamino C_{1-6} y (5') N-alcoxi C_{1-6}-carbonil-N-alquilamino C_{1-6},
(3)
cicloalquilo C_{3-8},
(4)
arilo C_{6-10} que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1') halógeno, (2') alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos, (3') ciano y (4') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, o
(5)
un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1') hidroxi, (2') alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente alquil C_{1-6}-carboniloxi, (3') aralquilo C_{7-12} que tiene opcionalmente alcoxi C_{1-6} y (4') aralquiloxi C_{7-12};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3}
(1)
está sin sustituir,
(2)
es un átomo de hidrógeno o
(3)
es alquilo C_{1-6};
R^{4} es un átomo de hidrógeno;
R^{5} es un átomo de hidrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} es
(1)
un grupo representado por la fórmula
495
en la que el anillo A es ciclopentano, ciclohexano o biciclo[2.2.2]octano;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} es
(1')
amino,
(2')
aralquilamino C_{7-12},
(3')
alquil C_{1-6}-carbonilamino que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') hidroxi, (3'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo, (4'') di-alquilamino C_{1-6} y (5'') morfolino,
(9')
cicloalquil C_{3-8}-carbonilamino,
(5')
aril C_{6-10}-carbonilamino que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') ciano, (3'') alquilo C_{1-6}, (4'') halógeno-alquilo C_{1-6}, (5'') hidroxi-alquilo C_{1-6}, (6'') alcoxi C_{1-6}, (7'') carboxi y (8'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo,
(6')
aralquil C_{7-12}-carbonilamino,
(7')
alcoxi C_{1-6}-carbonilamino,
(8')
(grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros)-carbonilamino,
(9')
piperidinocarbonilamino,
(10')
aril C_{6-10}-sulfonilamino,
(11')
3-alquil C_{1-6}-ureído que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') hidroxi, (2'') carboxi, (3'') alcoxi C_{1-6} y (4'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo,
(12')
3-cicloalquil C_{3-8}-ureído,
(13')
3-aril C_{6-10}-ureído que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') ciano, (3'') halógeno-alquilo C_{1-6}, (4'') alquilo C_{1-6}, (5'') alcoxi C_{1-6} y (6'') metilendioxi,
(14')
3-aralquil C_{7-22}-ureído que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno y (2'') alcoxi C_{1-6},
(15')
3-(grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros)-ureído,
(16')
piperidinoureído que tiene opcionalmente alquil C_{1-6}-carbonilo o
(17')
ftalimido,
(2)
un grupo representado por la fórmula
496
\quad
en la que R^{12} es (1') un átomo de hidrógeno, (2') aril C_{6-10}-carbonilo que tiene opcionalmente halógeno-alquilo C_{1-6} o (3') aralquil C_{7-12}-oxicarbonilo; m es 0 ó 1; y p es 0 ó 1,
(3)
un grupo representado por la fórmula
497
en la que R^{13} es aril C_{6-10}-carbonilo,
(4)
un grupo representado por la fórmula
498
\quad
en la que el anillo B es un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina; R^{14} es (1') un átomo de hidrógeno, (2') aralquilo C_{7-12}, (3') alquil C_{1-6}-carbonilo, (4') aril C_{6-10}-carbonilo, (5'} aralquil C_{7-12}-carbonilo o (6') alcoxi C_{1-6}-carbonilo,
(5)
alquenil C_{2-6}-carbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1') carboxi, (2') alcoxi C_{1-6}-carbonilo y (3') aril C_{6-10}-aminocarbonilo,
(6)
alquil C_{1-6}-carbonilo que tiene sustituyentes seleccionados entre (1') amino, (2') aril C_{6-10}-carbonilamino y (3') alcoxi C_{1-6}-carbonilamino,
(7)
1,2,3,4-tetrahidronaftilcarbonilo o
(8)
pirrolidinilo que tiene aralquilo C_{7-12};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} es un átomo de hidrógeno;
R^{8} es (1) un átomo de hidrógeno, (2} halógeno, (3) ciano, (4) alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente de 1 a 3 halógenos, (5) aril C_{6-10}-carbonilo, (6) alcoxi C_{1-6} o (7) ariloxi C_{6-10};
R^{9} es (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) ciano, (4) alquilo C_{1-6} o (5) alcoxi C_{1-6};
R^{10} es (1) un átomo de hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C_{1-6} o (4) alcoxi C_{1-6}; y n es 2 ó 3.
5. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno.
6. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{2} es
(1)
alquilo C_{1-6} que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1') alcoxi C_{1-6} y (2') mono-alquilamino C_{1-6},
(2)
cicloalquilo C_{3-8},
(3)
arilo C_{6-10} que tiene opcionalmente halógeno o
(4)
un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente alquilo C_{1-6}.
7. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{3} es (1) un átomo de hidrógeno o (2) alquilo C_{1-6}.
8. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{6} es
(1)
un grupo representado por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
499 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el anillo A' es ciclohexano o biciclo[2.2.2]octano, R^{11'} es
(1')
alquil C_{1-6}-carbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') hidroxi, (3'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo y (4'') morfolino,
(2')
aril C_{6-10}-carbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') ciano, (3'') alquilo C_{1-6}, (4'') halógeno-alquilo C_{1-6}, (5'') hidroxi-alquilo C_{1-6}, (6'') alcoxi C_{1-6} y (7'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo,
(3')
aralquil C_{7-12}-carbonilo,
(4')
(grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros)-carbonilo,
(5')
alquil C_{1-6}-aminocarbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') hidroxi, (2'') alcoxi C_{1-6} y (3'') alcoxi C_{1-6}-carbonilo,
(6')
cicloalquil C_{3-8}-aminocarbonilo,
(7')
aril C_{6-10}-aminocarbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno, (2'') ciano, (3'') halógeno-alquilo C_{1-6}, (4'') alquilo C_{1-6}, (5'') alcoxi C_{1-6} y (6'') metilendioxi,
(8')
aralquil C_{7-12}-aminocarbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre (1'') halógeno y (2'') alcoxi C_{1-6},
(9')
(grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros)-aminocarbonilo o
(10')
piperidinoaminocarbonilo que tiene opcionalmente alquil C_{1-6}-carbonilo, o
\newpage
(2)
un grupo representado por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
500 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{12'} es aril C_{6-10}-carbonilo.
9. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{8} es un átomo de hidrógeno o halógeno.
10. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{9} es un átomo de hidrógeno o halógeno.
11. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{10} es un átomo de hidrógeno o halógeno.
12. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que n es 2.
13. N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)benzamida o una sal de la misma.
14. N-fenil-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)urea o una sal de la misma.
15. 2-metil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil}-1H-bencimidazol-5-carboxamida o una sal de la misma.
16. N-((1R,2S)-2-{[(3aR,9R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxamida o una sal de la misma.
17. 4-(1H-imidazol-2-il)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,9R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida o una sal de la misma.
18. N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-N'-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]urea o una sal de la misma.
19. 4-ciano-N-(1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-<1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)benzamida o una sal de la misma.
20. N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-4-(trifluorometil)benzamida o una sal de la misma.
21. 9-(Dimetilamino)-N-((1R,2S)-2-([(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)benzamida o una sal de la misma.
22. N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)-4-(trifluorometoxi)benzamida o una sal de la misma.
23. 4-(Difluorometoxi)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoximetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil)ciclohexil)benzamida o una sal de la misma.
24. N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Metoximetil)-2,3_{>}3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-c]quinolin-1-il]carbonil}ciclohexil)-4-(metilamino)benzamida o una sal de la misma.
\newpage
25. Un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (Ic)
\vskip1.000000\baselineskip
501 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{6'} es
(1)
(grupo cíclico que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A)-carbonilo,
(2)
alquenilcarbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A o
(3)
alquilcarbonilo que tiene sustituyentes seleccionados entre
(i)
cicloalquilo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A y
(ii)
amino que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos hidrocarbonados que tienen opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A,
y los otros símbolos y el grupo de sustituyentes A son como se han definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo, que comprende
[1]
someter un compuesto representado por la fórmula (II)
502
\quad
en la que cada símbolo es como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (III)
(III)R^{2}-CHO
\quad
en la que R^{2} es como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo, y un compuesto representado por la fórmula (IV)
503
\quad
en la que P es un grupo protector, y los otros símbolos son como se han definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo, a una reacción de condensación para dar un compuesto representado por la fórmula (Ia)
504
\quad
en la que cada símbolo es como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo, y después eliminar el grupo protector P, o
[2]
someter un compuesto representado por la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
505 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que cada símbolo es como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (III)
(III)R^{2}-CHO
\quad
en la que R^{2} es como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo, y un compuesto representado por la fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
506 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que Rs son iguales o diferentes y en cada caso es alquilo C_{1-6}, P' es un grupo protector, y n es como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo, a una reacción de condensación para dar un compuesto representado por la fórmula (Ib)
\vskip1.000000\baselineskip
507
\quad
en la que cada símbolo es como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo, y después eliminar el grupo protector P', y hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (VI)
508
\quad
en la que cada símbolo es como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo, que se ha obtenido en [1] o [2] anteriormente, con un compuesto representado por la fórmula (VII)
(VII)R^{8'}-OH
en la que R^{8'} es como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Un antagonista del receptor NK2 que comprende un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, o una sal del mismo.
27. Un agente para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad dependiente de neuroquinina A que comprende un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, o una sal del mismo.
28. Un agente farmacéutico que comprende el compuesto de la reivindicación 1 ó 2.
29. El agente farmacéutico de la reivindicación 28, que es un antagonista del receptor NK2.
30. El agente farmacéutico de la reivindicación 28, que es un agente para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad dependiente de neuroquinina A.
31. El agente farmacéutico de la reivindicación 28, que es un agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades gastrointestinales funcionales.
32. El agente farmacéutico de la reivindicación 28, que es un agente para la profilaxis o tratamiento de síndrome del intestino irritable o dispepsia no ulcerosa.
33. Uso del compuesto de la reivindicación 1 ó 2 para la producción de un antagonista del receptor NK2.
34. Uso del compuesto de la reivindicación 1 ó 2 para la producción de un agente para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad dependiente de neuroquinina A.
35. Uso del compuesto de la reivindicación 1 ó 2 para la producción de un agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades gastrointestinales funcionales.
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