TW200540155A - Fused quinoline derivative and use thereof - Google Patents

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TW200540155A
TW200540155A TW094113637A TW94113637A TW200540155A TW 200540155 A TW200540155 A TW 200540155A TW 094113637 A TW094113637 A TW 094113637A TW 94113637 A TW94113637 A TW 94113637A TW 200540155 A TW200540155 A TW 200540155A
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TW
Taiwan
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group
optionally
alkyl
carbonyl
substituent
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TW094113637A
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Masahiro Kajino
Nicholas William Hird
Naoki Tarui
Hiroshi Banno
Yasuhiko Kawano
Nobuhiro Inatomi
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
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Publication date
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Description

200540155 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種具備優越速激肽（tachykinin)受體 枯？作用之新穎稠合喹啉化合4勿，其製法，含該化合物之 鲁樂組合物，該化合物於藥劑等等之用途。 【先前技術】 ，激肽為一種神經肽之通稱，已知在哺乳動物體内有 P物貝（下文中稱為sp)、神經激肽_八（下文簡稱nka)及神 經激肽-Β(下文簡稱ΝΚΒ)。已知此等肽會與活體内存在之 受體結合（神經激肽-1、神經激肽-2、神經激肽_3，下文中 分別^稱ΝΚ-1、ΝΚ-2、ΝΚ-3)，而具有不同生物活性。 _特定言之，ΝΚ2受體拮抗劑適用於預防或治療依賴神 ，，肽Α之病變，其應適用於預防或治療疾病如：肺病（特 定言之，因氣喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病與肺部過敏卜胃 腸道疾病（特定言之，腸痙攣、易激性腸道症候群 # b〇Wel syndrome)、發炎性腸部疾病、非潰瘍性消化不良、 食迢回流與胃腸道病變）、中樞神經疾病（例如：憂鬱症、 焦慮症）、泌尿疾病（例如：排尿困難）、止痛疾病（例如：神 經性疼痛、與炎症相關之疼痛，如：風濕等等
Ther. Targets，（2003)vo】· 7(3)，ρ·343)。 迄今，已知有NK2受體之選擇性肽拮抗劑（Br. j.
Pharmacol·，1990，100, 588-592 與 WO 97/31941)。然而，此 等已知肽NK2拮抗劑之活性低，且代謝上不安定，因此很 難用為實際預防劑或治療劑。 义 316840 6 200540155 已知之選擇性非肽NK2受體拮抗劑為SR 48968 (Brit· J. Pharmacol· (1992)，vol· 105, ρ·77)，GR-159897 (Bioorg· Med. Chem. Lett· (1994)，vol. 4，p.1951)，CP 96345 (Science，1991，vol. 251，ρ·435)、RP 67580 (Proc· Nat. Acad· Sci· 1991，vol. 88，p.10208)、ZD 7944 (Abstracts of Papers，Part 1，214th National Meeting of the American Chemical Society，Las Vegas，NV，Sept 7-11，1997，MEDI 264)、WO 02/38547、WO 02/38548、WO 02/083663、WO 春 02/083664 等等。 此外，與含氮雜環稠合之喹啉衍生物說明於J. Org. Chem·，2000，65, 655-666 ; J. Org. Chem·，2003，68, 442-451 ; Org. Lett” 2001，3, 2189-2191 ; Org. Lett·，2001， 3， 4217-4220 ; Tetrahedron 57， 2001， 5615-5624 ;
Tetrahedron Letters 40，1999，1215-1218 ; Tetrahedron Letters 40，1999，3339-3342 ; Heterocycles，2004，63, φ 1685-1712 ;美國專利案 No· 5,288,725 等等。 【發明内容】 目前尚未發現安全且持續性極佳（例如：吸收性、代謝 性、活體内動力學），可作為因過度刺激NK2受體所引起 之上述多種疾病之醫療劑之具有強力NK2受體拮抗作用 之化合物。因此需要發展具有不同於已知NK2受體拮抗劑 之新穎化學結構且完全符合作為預防或治療此等病變之藥 物之化合物，及含該化合物作為活性成分之醫藥組合物。 本發明提供一種具有不同於已知NK2受體拮抗劑之 7 316840 200540155 '、矛員化學結構之化合物，其 且臨床上完全符合安全性與持續==體括抗作用， 代謝性、活體内動力學)等等，及包如：吸收性、 分之醫藥組合物。 3 ^化5物作為活性成 因此’本發明係有關下列⑴至[24博等。 Π]一種式（I)代表之化合物 物（I))或其鹽 有^候簡稱為化合
(I) R】為⑴未取代（亦即不存在），⑺氫原子 視需要具有取代基，或（4)醯基；’、 h，其可 Γ，為;(2)烴基’其可視需要具有取代基，⑺經 土 /、了視而要具有取代基，（4)胺美，1可、目+ 代基’⑺硫醇基，其可視需要具有;代基可 可視需要具有取代基或（7)醯基； ^ 二為:)未取代(亦即不存在)，⑺氫原子，(3)烴 視氣要具有取代基，⑽基，其可視需要具有取代基，、 胺基，其可視需要具有取代基，⑹硫醇基，其 有取代基或（7)醯基； 而安具 Μ與R5相同或相異，分別為⑴氫原子，（2)烴基，其可視 316840 200540155 需要具有取代基，⑽基，其可視需要具有取代基，（句 胺基’其可視需要具有取代基，（5)硫醇基，其可視需要具 有取代基或（6)醯基； R山6為（1)(環狀基’其可視需要具有取代基）_幾基；⑺稀基 端基’其可視需要具有取代基；（3m基μ基，具有選自下 列之取代基：⑴職基，其可視需要具有取代基，⑼胺基，
2視需要具有取代基與㈣雜環基，其可視需要具有取 r 土，或（4)雜環基，其可視需要具有取代基； R、R、R9與r]〇相同或相異，分別為 〇)氫原子，（2)i素，（3)氰基，（4)硝基，⑺烴基，其可 有取代基，⑹經基，其可視需要具有取代基，⑺ 具有取代基，(8)硫醇基，其可視需要 基；或基’其可視需要具有取代基或（10)酿 及R與R】0可與鄰接之碳原子共同形 R7 與 R8、R8 與 R9、 成個環； 11為整數1至5 ; …代表未取代（亦即不存在）或單鍵；及 =代表單鍵或雙鍵。 視需:1]項之化合物’其中r6為⑴(環狀基，其可 取代基:、二T基;(2)稀基幾基’其可視需要具有 其可視具有選自下列之取代基:⑴環烧基， “要具有取代基與（]·】）絲，其可視 次(4)雜環基，其可視需要具有取代美。 316840 9 200540155 [3]如上述[1]項之化合物，其中 R1為 (1) 未取代， (2) 氫原子， (3) C】.6烷基， (4) C7-i2方烧基，或 (5) Cle6烧基-魏基； R2為 *⑴氫原子， (2)(^-6烷基，其可視需要具有1至3個選自下列之取代基·· (1)經基’（2)(^-6烧氧基’（3’)〇7-12芳烧基氧基，（4，）單_ 或二-c】·6烷基胺基，（5，)N-Cl·6烷氧基_羰基_N_C] 6烷基胺 基’基’（7)Ci·6烧基-叛基胺基，其可視需要具有1 至3個鹵素’（sjCn2芳烧基氧基-羰基胺基與（9，)c1-6烧氧 基-羰基胺基，其可視需要具有1至3個鹵素， _ (3)〇：3_8環烷基， (4) C6_10芳基，其可視需要具有1至3個選自下列之取代 基··（l’）il素，（2，)(^6烷基，其可視需要具有1至3個鹵 素，（3’）氰基，（4，)C】_6烷氧基_羰基與（5，)Cl_6烷基_硫， (5) C^6烧氧基-叛基，或 (6) 5-或6-員雜環基，其可視需要具有選自下列之取代基： 〇’）羥基，（2’)C]_6烷基，其可視需要具有c] 6烷基_羰基氧 基，（3’）CV】9芳烷基，其可視需要具有c】_6烷氧基，（4，）C7_]2 芳烷基氧基，（5，)CVU芳烷基氧基-羰基，（6，）單<]6烷基_ 10 316840 200540155 月女曱酿基與（71)(^-6烷氧基-羰基； R3為 (1) 未取代， (2) 鼠原子，或 (3) Cw烷基； R4為氫原子； R5為氫原子； R6為 (1)下式代表之基團
其中A環為環戊烷、環己烷或雙環[2.2.2]辛烷；
Rn為 φ (Π胺基， (2’)C7-I2芳烷基胺基， (3’）CK6烷基-羰基胺基，其可視需要具有選自下列之取代 基：（1”）鹵素，（2”）羥基，（3，，)(V6烷氧基_羰基，（4”）單-或 二-C]·6烧基胺基，其可視需要經羥基取代，（5，，）嗎啉基， (6")C^6烷基-幾基胺基，（7，，）胺曱酸基胺基，（8，，) 5_或6_ 員芳香乐雜環基，（9’’)〇ν]0芳基胺基，（丨〇”)(5 —或員芳香 系雜環基羰基胺基與（11，，)Ck6垸氧基， (4’)C2•“$基^基胺基’其可視f要具有選自下列之取代 ]] 3 】6840 200540155 基：（in)C6]Q芳基，其可視需要具有選自下列之取代基： 鹵素、C]-6烷基、Cu烷氧基與鹵素-Ci_6烷基與（2”)5—或 6-員芳香系雜環基，其可視需要具有c] 6烷基， (5)〇3-8壤烧基-魏基胺基， (6’）Cm芳基-羰基胺基，其可視需要具有選自下列之取代 基：（1”）鹵素，（2，，）氰基，（3”)Cl·6烷基，其可視需要具有 月女基或Cu烷基-魏基胺基，（4”）鹵素_c1-6烧基，（5")羥基 蠢 烷基，（6，，)Cl 6烷氧基，（7”）羧基，（8")Ci 6烷氧基_羰 基’（9’’）單-或二-Cw烧基胺基，其可視需要具有羥基或 Cw烧氧基，（ίο，，）胺甲醯基，（11，，）鹵素/Η烷氧基， (12”）CK6烧基-羰基胺基，（13")胺基續酸基，（丨烧基 -石黃酿基與（15”）5_或6_員雜環基，或笨環與5_或6_員雜環 之稠合環基，其可具有選自下列之取代基：c] 6烷基與氧 代基， (7’)C#M2芳烷基-羰基胺基， _ (8’)6·6烷氧基-羰基胺基， (9’)（5-或6-員雜環基，或苯環與5-或6-員雜環之稠合環基）一 .基胺基，其可具有選自下列之取代基：（1")胺基，dC!-6 烧基’（3Π)鹵素-CV6烷基，（4，’)C6-u)芳基，（5”）氧代基與 (6’’）5-或6-員雜環基，其可視需要具有CK6烷基， G〇)C6_1Q芳基_石黃酿基胺基， (1Γ)胺甲醯基羰基胺基， (12’）3<]_6烷基-脲基，其可視需要具有選自下列之取代 基·· Π”）羥基，（2，，）羧基，（3”)Cu烧氧基，（4，，)C】_6烷氧基 3l6cS40 200540155 -叛基’（5 Κι·6烷氧基々炭基胺基，（6")胺基，素，（8”) 胺甲1基（9 )C]·6 $完基續酿基，（1G，，）雜環基，其可視需 要經氧代基取代與⑴"^焼基省基胺基， (13’)3Τ3·8環烷基_脲基， (14’）3A-1G芳基.基，其可視需要具有選自下列之取代 基：（1，，）函素，（2，，）氰基，（3，，）函素-Ci6烧基，（4”)Ci6烷 基，（8，，)胺曱酸基與（9，，)5_或卜員芳香系雜環基， (lS’P-Cu烷基-3-C6-10芳基-脲基， ⑽3-C7_12芳烧基·脲基，其可視需要具有選自下列之取 代基：（1")鹵素與PiCw烷氧基， (17’)3-(^.6烧氧基-腺基， (18’)3-C6-lf)芳基磺醯基_脲基， (19，)3-(5·或6_員雜環基’或苯環與5•或卜員雜環之稠合 環:l·脲基，其可具有5-或6-員雜環基，
(20’）六氫卩比咬基脲基，其可視需要具有 (2Γ)酞醯亞胺基，
Cl-6烧基-叛基 或 (2)如下式代表之基團
其中R12為⑺氫原子，（2，心1〇芳基遵基，其可視需要具 有i素基’ 〇’)(：7_]2芳燒基_氧魏基或（4，)c㈠。芳基_ 胺基羰基；m為〇或1 ;與p為〇或}， 316840 13 200540155 (3)如下式代表之基團
r13-hn 其中R13為C6-10芳基-羰基 (4)如下式代表之基團
其中B環為吡咯啶環或六氫吡啶環，其分別可視需要經胺 基取代；R14為（1’）氫原子，（2，）C7i2芳烷基，（3，）c】6烷基-羰基，（4’）C6-10芳基-羰基，（5，）(：7]2芳烷基_羰基，（6，)Ci6 烧氧基-無基或（7’）(^]2芳烧基-胺曱酸基， (5)C2-6烯基-魏基，其可視需要具有選自下列之取代基：（1，) 羧基，（2’)C]·6烷氧基-羰基與（3，）C6i()芳基_胺基羰基， 參（6)Ci·6烷基-羰基，其具有選自下列之取代基：（丨，）胺基， (2’)C6-1{)芳基-羰基胺基，（3，)c】·6烷氧基_羰基胺基與（4，)^ 或6-員雜環基，或苯環與5_或員雜環之稠合環，其分別 可視需要經氧代基取代， (7) 1，2,3,4-四氫萘羰基， (8) 具有Cm方烧基之π比嘻。定基，或 (9) 如下式代表之基團 316840 14 200540155 八
R ,]5/‘
”中R為C6-】〇芳基_羰基；^為〇 R7為氫原子； 次1 ;與s為0或1 ; R為（1)¾原子，（2)自素，⑺氰基 需要具有…㈣素爲。芳】nc其;:見 基9 ’（7)C6.]G芳基氧或⑻胺續醯基； " "、域 氫原子’⑺鹵素’⑺氰基，(4)c』基佩^ $為⑴氫原子，（2)鹵素，（3)Cn6燒基或（4)Ci_6烧氧基； η為2或3。 [4]如上述[1]或[2]項之化合物，其中 R1為 (1) 未取代， (2) 氫原子， (3) Cκ燒基或 (4) C】-6烧基-幾基； R2為 (1) 氫原子， (2) Cw烷基，其可視需要具有！至3個選自下列之取代 基·（1 )細基’（2’)〇ν6烧氧基’（3')C7-]2芳燒基氧基，（4，) 316840 15 200540155 單-C】.6 ：)：兀基基與燒氧基-魏基—n-C]_6炫基胺 基， (3) C3.8環烧基， (4) C6_I()芳基，其可視需要具有1至3個選自下列之取代 基·（1)鹵素’（2’) C〗·6烧基，其可視需要具有1至3個鹵 素’（3’）氰基與（4，)C】·6烷氧基-幾基，或 (5) 5-或6-員芳香系雜環基，其可視需要具有選自下列之取 代基·（Γ)羥基’（2’)C】_6烷基，其可視需要具有c】·6烷基- 羧基氧基，（3’)C7_1：2芳烷基，其可視需要具有Ci6烷氧基 與（4’)C7_12芳烧基氧基； R3為 (1) 未取代， (2) 氫原子或 (3) (^6 烷基； R4為氫原子； φ R5為氫原子； R6為 (1)如下式代表之基團
其中A環為環戊烷、環己烷或雙環[2 2 2]辛烷；Rn為〇，) 胺基’（2’)(：7·]2芳烷基胺基，（3，)(^6烷基-獄基胺基，其可 16 316840 200540155 視需要具有選自下列之取代基：（1”）鹵素，（2。羥基， OyCu烷氧基-羰基，（4”）二_Ci6烷基胺基與嗎啉基， (4f)C3-S環烷基-羰基胺基，（5，)C6](r芳基_羰基胺基，其可 視需要具有選自下列之取代基··（丨”）鹵素，（2，，）氰基， (3’’）(^6烷基，（4”）鹵素_C]6烷基，（5，，）羥基-c】.6烷基， (6”）Cb6烷氧基，（7”）羧基與（8”）Ci 6烷氧基_羰基，（6，）C7_】2 芳烷基-羰基胺基，（7，)Cn6烷氧基-羰基胺基，（8，)(5_或6_ 參員芳香系雜環基）-羰基胺基，（9，）六氫吡啶基羰基胺基， GOOCno芳基-磺醯基胺基，（11，)3_Ci 6烷基_脲基，其可視 需要具有選自下列之取代基：（1，，）羥基，（2”）羧基，（3，，）Ci4 烷氧基與（4”）Cl·6烷氧基_羰基，（12，)3_C38環烷基_脲基， (u’Wwo芳基_脲基，其可視需要具有選自下列之取代 基·（1 )鹵素，（2”）氰基，（3，，）鹵素-c】_6烷基，（4，，)C]-6烷 基，（5”）C]-6烷氧基與（6”）亞甲二氧基，（14，)3_c7_〗2芳烷基 -脲基，其可視需要具有選自下列之取代基：（1，，）鹵素與 癱^”:^“烷氧基八^^-^-或卜員芳香系雜環基卜脲基，。^) 六氫吡啶基脲基，較佳為N-六氫吡啶基脲基，其可視需要 具有C]·6烷基-羰基，或（17，)酞醯亞胺基， (2)如下式代表之基團
其中R1-為（Γ)氫原子，（2’)C6_]Q芳基-羰基，其可視需要具 有鹵素-c]_6烷基或（3，)C7]2芳烷基-氧羰基；爪為〇或j ; 316840 200540155 與P為〇或l， (3)如下式代表之基團
其中R13為C6_10芳基-裁基， (4)如下式代表之基團
其中B環為吡咯啶環或六氫吡啶環；rM為氫原子， (2，)C7·】'芳烷基，（3，)Cl-6烷基_羰基，（4，）〇6，芳基_羰基， (5’)(：7-〗2芳烷基-羰基或（6，)cK6烷氧基_羰基， (5)C2·6烯基-羰基，其可視需要具有選自下列之取代基：〇，) 羧基，（2’)Cw烷氧基_羰基與（3，)(：6⑼芳基-胺基羰基， 參（6)C]-6烷基，基，其具有選自下列之取代基··（】，）胺基， (2’)C6_h)芳基··羰基胺基與（3，)c】_6烷氧基-羰基胺基， (7) 1，2,3，心四氫萘基羰基或 ' (8) 具有C7·】2芳烧基之吡咯咬基； R7為氫原子； R8為⑴氫原子，（2)鹵素，（3)氰基，（U基，其可視 需要具有1至3個鹵素，（5)C6_]〇芳基H 基或（7)C6-w芳基氧基； & R9為⑴氫原子，(2)齒素，(3)氰基，(4)c]』基或(5 316840 18 200540155 烧氧基； 為（1)氫原子，（2)鹵素，（3)(:^6烷基或（4)(：].6梡氧基； 及 土’ η為2或3。 [5] 如上述[1]或[2]項之化合物，其中Ri為氫原子。 [6] 如上述⑴或[2]項之化合物，其中r2為⑴烷 基，其可視需要具有選自下列之取代基：（1，）Ci·6烷氧基與 (2’）單烧基胺基，（2)(：3-8環烷基，（3)C6-i〇芳基，其可 視需要具有鹵素或（4)5-或6-員芳香系雜環基，其可視需要 具有Cw烷基。 [7] 如上述Π]或[2]項之化合物，其中R3為（1)氫原子或 (2)Ci-6 烧基。 [8] 如上述[1]或[2]項之化合物，其中R6為 (1)如下式代表之基團
其中A’環為環己烷或雙環[2.22]辛烷， R 為（lf)ci·6烧基-羰基’其可視需要具有選自下列之取代 基··（1”）鹵素，（2，，）羥基，（3，，)Ci_6烷氧基^炭基與（4，，）嗎啉 基，（2’)C6_1G芳基-羰基，其可視需要具有選自下列之取代 基：（1，’）鹵素，（2，，）氰基，（3，，)CV6烷基，（4，，）鹵素-Cw烷 基，（5")羥基-CN6烷基，（6，，）(^6烷氧基與（7”)Ci.6烷氧基、 羰基，（3)(^]2芳烧基-魏基；（4’)(5-或6-員芳香系雜環基）、 19 316840 200540155 叛基；αγ】-6烷基-胺基羰基，其可視需要具有選自下列 之取代基：（1，基，（2，，)Cl.6燒氧基與（3，，)cw完氧基省 基；（6，)C3·8環烷基-胺基羰基；（7，)C6_]〇芳基-胺基羰基， 其可視需要具有取代基：（1，，）鹵素，（2，，）氰基，（3，，）鹵素—Cm 烷基，（4’’）Ci.6烷基，（5’’)<^6垸氧基與（6。亞甲二氧基； (WC^2芳烷基-胺基羰基，其可視需要具有選自下列之取 代基（Γ，）函素與（2”)Cl·6烷氧基；（9，)(5_或6_員芳香系雜環 基l·胺基羰基；或（10，）六氫吡啶基胺基羰基，較佳為1六 氫吡啶基胺基羰基，其可視需要具有Cw烷基_羰基，或 (2)如下式代表之基團 〆
R12’-HN
其中R 2為c6_I0芳基-羰基。 素 [9]如上述[1]或[2]項之化合物，其中y為氫原子或函 鹵素 [10]如上述[1]或[2]項之化合物，其中R9為氫原子或 鹵素。 [11]如上述[1]或[2]項之化合物，其中R】o為氫原 [12] 如上述[i]或[2]項之化合物，其中1Ίι為2。 [13] 1^((1尺，28>2-{[(3311，411，外11)-4-(11^咪唑、2 —基）2 3,3a，4,5,9b-六氫- ih-D比口各并[3.2-c]喹啉-1-基]幾義}产 苯酿胺， ”衣已基) 316840 20 200540155 冰笨基氺，-((1尺，23)-2-{[(33尺,411，外凡)-4-苯基-2,3>,4, 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）脲， 2-曱基-N-((lR,2S)-2-{[(3aR,4S，9bRM-丙基 _2,3,3a,4, 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-卜基]羰基}環己基）_1H_ 苯并咪唑-5-甲醯胺， N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(曱氧基甲基>2,3,3&，4, 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹喹-1-基]羰基}環己 基）-1Η-1，2,3-苯并三唑-5-甲醯胺， 4-(1Η-咪唑-2-基）-N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)l(曱 氧基曱基）-2,3,3&，4,5,91)-六氮-111-卩比略并[352-(：]嘆琳-1-基] 羰基}環己基）苯曱醯胺， N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(曱氧基曱基）-2,3,3^4, 5,9b-六氫-1H- D比洛并[3,2-c]喹啉-1-基]幾基}環己 基）-Ν’-[4-(1Η-吡唑-卜基）苯基]脲或 4-氰基-N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)冰（1Η-σ米。坐-2-籲基）-2,353a，4,5,9b-六氫-1Η-吡咯并[3,2-c]喹啉小基]羰基} 環己基）苯曱醯胺。 [14] 一種製造式（Ic)所代表化合物或其鹽之方法
(Ic) R R ίο 21 3)6840 200540155 其中R6’為⑴(環狀基，其可視需要具有取代基）_幾基，⑺ 烯基幾基，其可視需要具有取代基或（3)⑨基躲，其具有 k自下列之取代基.（物烧基’其可視需要具有取代基與 (η)胺基，其可視需要具有取代基，其他代號如上述[ 中之定義，其包括 ' (1)由式（II)代表之化合物或其鹽
其中各代號如上述[1]項中之定義， 與式（III)代表之化合物或其鹽 R2-CHO (III) 泰其中R2如上述[1]項中之定義， 與式（IV)代表之化合物或其鹽
P
其中p為保諼基’其他代號如上述[1]項中之定義 進行縮合反應’產生式（Ia)代表之化合物或其鹽 316840 22 200540155
da) 其中各代號如上述定義，然後去除保護基P，或 (2)由式（II)代表之化合物或其鹽 R· (II) 10
R 其中各代號如上述定義， φ與式（III)代表之化合物或其鹽 R-CHO (in) 其中R2如上述定義，與 式（V)代表之化合物或其鹽
NH-P’ 其中Rs相同或相異， 上述[1 ]項中之定義， 刀別為C】·6少元基’ P ’為保護基，η如 進行縮合反應，產生式（lb)代表今 I匕 23 3】684〇 200540155 合物或其鹽
(lb)
及由如上述（1)或（2)項所得式（VI)代表之化合物或其鹽 其中各代號如上述定義’然後去除保護基p，，
(VI) ♦其中各代號如上述定義， 與式（VII)代表之化合物或其鹽反應 R6、OH (VII) 其中R6’如上述定義。 [15]—種NK2受體拮抗劑，其包含具有如下式代表之 份結構式之化合物或其鹽 316840 24 200540155
(CH2)n
其中n為整數1至5;及 代表單鍵或雙鍵。 [16]如上述[丨]或[2]項之化合物之前藥。
[17]—種藥劑，其包含如上述Π]或[2]項之化合物或直 前藥。 ^ 六丨尔党體拮抗劑 [18]如上述[丨7]項之藥劑 nsi 。 问如上述[17]項之藥劑’其係用於預防或治療官能性 月腸道疾病之藥劑。 [20] 如上述[17]項之藥劑，其係用於預防或治療易激性 ^道症候群或非潰瘍性消化不良之藥劑。 μ [21] -種拮抗ΝΚ2受體之方法，其包 兵有效夏之如上述Π]或[2]項之化合物或其前藥。 [22] —種預防或治療官能性胃腸道疾病之方、 括對哺乳動物投與有效量之如上述[〗] ° 其前藥。 二 、之化合物或 前藥於製 前藥於製 [23]—種以如上述[丨]或[2]項之化合物或其 造NK2受體拮抗劑之用途。 /、 皮[24]—種以如上述[】]或[2]項之化合物或其 化預防或治療官能性胃腸道疾病之藥劑之 、
【實施方式】 〃 C 316840 25 200540155 由於根據本發明化合物（i)、其鹽與其前藥具有 受體拮抗作用，且毒性低，因此特別適用為預防或治療官 能性胃腸疾病（例如：易激性腸道症候群、非潰瘍性消化不 良等等）之藥劑。 下文詳細說明本發明。 η鹵素”可述及例如：氟、氯、溴、碘原子等等。 R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9 或 R10 之，，烴基其 可視需要具有取代基”可述及例如： 罄（i)c〗-6烷基（例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基、第二丁基、第三丁基、戊基'己基等等），其可視需 要具有1至5個選自下文中所述A群取代基中之取代基， (2) C2_6烯基（例如：乙烯基、丨_丙烯基、2-丙烯基，等等）， 其可視需要具有1至5個選自下文中所述A群取代基中之 取代基， (3) C2-6快基（例如··乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等等），其 拳可視需要具有1至5個選自下文中所述A群取代基中之取 代基， (4) C3-S環烷基（例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基（亦 即C3·6環烷基）、環庚基、環辛基、雙環[2·2·2]辛基等等）， 其可視需要具有1至5個選自下文中所述Α群取代基中 之取代基， (5) C6-1()芳基（例如：苯基、萘基、2_萘基等等），其可視 需要具有1至5個選自下文中所述A群取代基中之取代 基， 26 316840 200540155 (6 ) C 7 -1 2方少元基（例如··笑甲且 + 一 本甲基、苯乙基、1-萘基曱基、 萘基曱基等等），其可相#赴曰士 視而要具有1至5個選自下文中所述 A群取代基中之取代基等等。
Rl、R2、R3、R4、p5 R、R、R8、R9 或 R10 之，，臨基，，為 例如：
(1) C]·6烷基-幾基（例如：乙醯基、乙基幾基、丙基羰基、 異丙基㈣、丁基縣、異丁基㈣、第二丁基羰基、第 -丁基叛I戊基技基，己基幾基等等），其可視需要具有 1至5個選自下文中所述A群取代基中之取代基， (2) C2-6烯基-羰基(例如：乙烯基羰基、卜丙烯基羰基，孓 丙稀基羧基等等），其可視需要具有1至5個選自下文中 所述A群取代基中之取代基， (3)C2-6块基-幾基（例如：乙炔基羰基、卜丙炔基幾基、 丙炔基羰基等等)’其可視需要具有1至5個選自下文中所 述A群取代基中之取代基， (4) C3-6環烷基-羰基（例如：環丙基羰基、環丁基羰基、環 戊基羰基、環己基羰基等等），其可視需要具有1至5個選 自下文中所述A群取代基中之取代基， (5) C6_】0芳基-羰基（例如··苯曱醯基、丨_萘甲醯基、2_萘甲 醯基等等），其可視需要具有丨至5個選自下文中所述Α 群取代基中之取代基， ⑹C7-】2芳烷基_幾基（例如··苯甲基羰基、苯乙基羰基、】、 奈基甲基裁基、2-萘基甲基羰基等等），其可視需要具有1 至5個遥自下文中所述a群取代基中之取代基， 27 316840 200540155 (=)c〗·6烷氧基-羰基（例如··曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙 =基％基'兴丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、 上 氧土.基、苐二丁氧基叛基、戊氧基魏基、己氧基 羰基等等其可視需要具有1至5個選自下文中所述A 群取代基中之取代基， (y)C2-6烯基氧基_羰基（例如：乙烯基氧羰基、^丙烯基氧 罗厌基2丙烯基氧羰基等等），其可視需要具有1至$個選 自下文中所述A群取代基中之取代基， (9)C2·6炔基氧基_羰基（例如：乙炔基氧羰基、1_丙炔基氧 羰基、2-丙炔基氧羰基等等），其可視需要具有丨至〗個選 自下文中所述A群取代基中之取代基， (i〇)C2-6 %烷基氧基_羰基（例如··環丙基氧羰基、環丁基氧 羰基、環戊基氧幾基、環己氧基魏基等等），其可視需要具 有1至5個選自下文中所述a群取代基中之取代基， (u)c㈡〇芳基氧基_羰基（例如··苯氧基羰基、卜萘基氧羰 基、2-奈基氧羰基等等），其可視需要具有1至5個選自下 文中所述A群取代基中之取代基， ⑽C7.12芳烧基氧基_羧基（例如：苯甲基氧幾基、苯乙基 氧幾基、1-萘基甲氧基幾基、2_萘基甲氧基縣等等），^ 可視需要具有1至5個選自下文中所述A群取代基中之取 代基， (13)胺曱醯基，其可視需要經下列基團單-或二取代： (Ι’)^烧基（例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁美、 異丁基、第二丁基、第三丁基、戍基、己基等等)，其；視 316840 28 200540155 而要具有1至5個選自下文中所述A群取代基中之取代 基，（2’)C2·6烯基（例如··乙烯基、卜丙烯基、1丙烯基等等）， 其可視需要具有1至5個選自下文中所述A群取代基中之 取代基，（3 )C2-6炔基（例如··乙炔基、丙炔基、丙炔 基等等），其可視需要具有〗至5個選自下文中所述A群 取代基中之取代基，（4，）(：3 4環烷基（例如··環丙基、環丁 基、環戊基、環己基等等），其可視需要具有丨至5個選 鲁自下文中所述A群取代基中之取代基，（5，）C6i〇芳基（例 如·苯基、1-萘基、2-萘基等等），其可視需要具有丨至5 個選自下文中所述A群取代基中之取代基，（6，)C7i2芳基 烷基（例如：苯甲基、苯乙基、^萘基甲基、2_萘基曱基等 等），其可視需要具有1至5個選自下文中所述a群取代 基中之取代基’（7’）C〗·6烧基^炭基（例如：乙醯基、乙基幾 基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、第 一丁基羰基、第三丁基羰基、戊基羰基、己基羰基等等）， 看其可視需要具有1至5個選自下文中所述a群取代基中之 取代基，（8’)C2·6烯基省基（例如：乙烯基羰基、^丙稀基 羰基、2-丙烯基羰基等等），其可視需要具有1至5個選自 下文中所述A群取代基中之取代基，（9，)C2_6炔基-羰基（例 如·乙快基魏基、卜丙炔基魏基，2 -丙快基载基等等）， 其可視需要具有1至5個選自下文中所述a群取代基中之 取代基，（10’)(：3·6環烷基-幾基（例如：環丙基羰基、環丁基 羰基、環戊基羰基、環己基羰基等等），其可視需要具有1 至5個選自下文中所述A群取代基中之取代基，（u，）Cn〇 316840 29 200540155 二基-叛基（例如··苯甲醯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基等 等）其可視需要具有1至5個選自下文中所述A群取代 基中之取代基，（丨2’)〇7」2芳烷基·羰基（例如··苯甲基羰基、 苯乙基羰基、1-萘基甲基羰基、2-萘基甲基羰基等等），其 可視需要具有1至5個選自下文中所述A群取代基中之取 代基，（13’)C】·6烷氧基_羰基（例如：甲氧基羰基、乙氧基羰 基丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基 羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、 己氧基羰基等等），其可視需要具有1至5個選自下文中 所述A群取代基中之取代基，（14，)(：2·6烯基氧基羰基（例 =··乙烯基氧羰基、：U丙烯基氧羰基、2_丙烯基氧羰基等 等），其可視需要具有1至5個選自下文中所述A群取代 基中之取代基’（15 )C2_6炔基氧基隸基（例如：乙块基氧幾 基、1-丙炔基氧羰基、2-丙炔基氧羰基等等），其可視需要 具有1至5個選自下文中所述a群取代基中之取代基， 籲（16’)C3·6環烷基氧基羰基（例如：環丙基氧羰基、環丁基氧 羰基、環戊基氧羰基、環己氧基羰基等等），其可視需要具 有1至5個選自下文中所述A群取代基中之取代基， (nDC6-]。芳基氧基-羰基（例如：苯氧基羰基、^萘基氧羰 基、2-萘基氧羰基等等），其可視需要具有丨至5個選自下 文中所述A群取代基中之取代基，與（18，）(：7_]2芳基烷氧美 羰基（例如··苯曱基氧羰基、苯乙基氧羰基、^萘基曱氧二 羰基、2-蔡基曱氧基羰基等等），其可視需要具有丨 選自下文中所述A群取代基中之取代基， 316840 30 200540155 (14)胺磺醯基等等。 取代基群A : (1)C】·6烷基（例如：曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等等），其可視需 要具有1至3個選自下列之取代基（1，）鹵素（例如：氟、氣、 溴、碘），（2，）羥基，（3，）胺基’（4，)C6_iq芳基_羰基胺基（例 ^苯基Μ基絲、苯乙縣縣絲、萘絲基胺基等 等）’其可視需要具有鹵素_c] 6烷基（例如：三氟甲基等 等^ )C7'12芳烷基_氧羰基胺基（例如：苯甲基氧羰基胺 基等等）（6 )CK6烷基-羰基氧基（例如··乙醯氧基、乙美妒 基氧基L基氧基、異丙基㈣氧基、τ基縣氧^ ίΐίίΐ:基、第二丁基羰基氧基、第三丁基羰基氧基、 戍暴羰基氧基、己基羰基氧基等等）， ⑺c2_6稀基（例如：乙縣、〗·丙縣、2•丙稀基等 (3)C2-6块基（例如··乙炉其 、 ()c6·】。芳基（例如：苯基、萘基、2_蔡基等等），
St甲 19/㈣(例如：苯甲基、苯乙基、萘基，基、2-二二本甲基等等)，其可視需要具有1至3個c 基、異丁氧基^ 丙氧基、異丙氧基、丁氧 氧 土 弟—丁氧基、第二丁氧其、rV、^i甘 基等等）， ㊉一 丁乳基、戍乳基、己 (6)羥基， (7)C]·6烷氧基（例如： 丁氧基、異丁氧基、 :氧基、乙氧基、丙氧基、$丙氧基、 第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧二 316840 31 200540155 己氧基等等）， (8) C6-]Q芳基氧基（例如：苯氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基 等等）， (9) C7-12芳烧基氧基（例如·苯曱基氧基、苯乙基氧基、1** 萘基曱氧基、2-萘基曱氧基等等）， (10) (^-6烷基-羰基氧基（例如：乙醯氧基、乙基羰基氧基、 丙基徵基氧基、異丙基魏基氧基、丁基魏基氧基、異丁基 羰基氧基、第二丁基羰基氧基、第三丁基羰基氧基、戊基 *羰基氧基、己基羰基氧基等等）， (11) C2_6烯基羰基氧基（例如：乙烯基羰基氧基、1-丙烯基 羰基氧基、2-丙烯基羰基氧基等等）， (12) C2-6炔基-羰基氧基（例如：乙炔基羰基氧基、1-丙炔基 羰基氧基、2-丙炔基羰基氧基等等）， (13) CN6烷基硫基（例如：曱基硫基、乙基硫基、丙基硫基、 異丙基硫基、丁基硫基、異丁基硫基、第二丁基硫基、第 φ 三丁基硫基、戊基硫基、己基硫基等等）， (14) C 6 -1 〇芳基硫基（例如：苯基硫基、1 -索基硫基、2 -蔡基 硫基等等）， (15) C7_]2芳烷基硫基（例如：苯甲基硫基、苯乙基硫基、1-萘基曱基硫基、2-萘基曱基硫基等等）， (16) 叛基， (17) (:^烷基-羰基（例如：乙醯基、乙基羰基、丙基羰基、 異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、第二丁基羰基、第 三丁基羰基、戊基羰基、己基羰基等等）， 32 316840 200540155 (18) C2_6烯基羰基（例如：乙烯基羰基、1-丙烯基羰基、2-丙烯基羰基等等）， (19) C2_6炔基-羰基（例如：乙炔基羰基、1-丙炔基羰基、2-丙炔基羰基等等）， (20) C6_10芳基-羰基（例如··苯曱醯基、萘曱醯基、2-萘曱 醯基等等），
(21) C 7-10 芳烷基··羰基（例如：苯曱基羰基、苯乙基羰基、 1-萘基甲基羰基、2-萘基曱基羰基等等）， ® (22)(^-6烷氧基-羰基（例如：曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙 氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、 第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基 羰基等等）， (23) C2-6烯基氧基-羰基（例如：乙烯基氧羰基、1-丙烯基氧 羰基、2-丙烯基氧羰基等等）， (24) C2-6炔基氧基-羰基（例如：乙炔基氧羰基、1-丙炔基氧 φ羰基、1丙炔基氧羰基等等）， (25) C6-IG芳基氧基-羰基（例如：苯氧基羰基、卜萘基氧羰 基、2-萘基氧羰基等等）， (26) Cm芳烷基氧基-羰基（例如：苯曱基氧羰基、苯乙基 氧羰基、1-萘基曱氧基羰基、2-蔡基曱氧基羰基等等）， (27) 胺甲醯基， (28) 單-Cw烷基-胺曱醯基（例如：曱基胺曱醯基、乙基胺 曱醯基、丙基胺曱醯基、異丙基胺曱醯基、丁基胺曱醯基、 異丁基胺曱醯基、第二丁基胺曱醯基、第三丁基胺曱醯基、 33 316840 200540155 戊基胺曱醯基、己基胺曱醯基等等）， (29)二-Cw烷基-胺曱醯基（例如：二 A脸甲離装 ^ ^ . 甲基胺曱醯基、二乙 暴月女曱I基、—丙基胺甲酿基 等）， 乙基曱基胺曱醯基等 (3〇)CV10芳基-胺曱醯基（本文中有 基羰基）(例如：苯基胺曱醯美、宍1稱C6·10芳基-胺 T EW基奈基胺甲酿美耸耸、， (31)C7_12芳烷基-胺甲醯基（例如：笨甲 y其“
基胺曱醯基、萘基曱基胺曱醯基等等），土女-姐土、本乙 (32) (^4烧基磺醯基（例如：曱基續臨基、 基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、 第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基等等）， (33) C2·6烯基磺醯基（例如：乙烯基續酿基 基、2-丙烯基磺醯基等等）， 乙基石黃酿基、丙 異丁基續酿基、 、1 _丙烯基續醯 (3 4) C2 _ g快基石頁酿基（例如：乙缺其立 V J G炔丞石只醯基、^丙炔基磺醯 基、2-丙炔基磺醯基等等）， φ (35)胺基， (36) 皁-C]_6烷基胺基（例如：甲基胺基、乙基胺基、丙基胺 基、異丙基胺基、丁基胺基、異丁基胺基、第二丁基胺基、 第二丁基胺基、戊基胺基、己基胺基等等）， (37) 二-C〗·6烷基胺基（例如··二甲基胺基、二乙基胺基、二 丙基胺基、二異丙基胺基、N-乙基甲基胺基等等）， (38) 單-C：2·6烯基胺基（例如··乙烯基胺基、】_丙烯基胺基、 2-丙烯基胺基等等）， (39)一-C2-6烤基胺基（例如：二乙烯基胺基、二丙烯基） 316840 34 200540155 胺基、二（2 -丙彡布基）胺基等等）’ (40) 單-C2_6炔基胺基（例如：乙炔基胺基、1-丙炔基胺基、 2-丙炔基胺基等等）， (41) 二-C2-6炔基胺基（例如：二乙炔基胺基、二（1-丙炔基） 胺基、二（2-丙炔基）胺基等等）， (42) C6_1G芳基胺基（例如：苯基胺基等等）， (43) C7_12芳烷基胺基（例如：苯曱基胺基等等）， (44) 0：^烷基-羰基胺基（例如：乙醯基胺基、乙基羰基胺 ® 基、丙基羰基胺基，異丙基羰基胺基、丁基羰基胺基、異 丁基羰基胺基、第二丁基羰基胺基、第三丁基羰基胺基、 戊基羰基胺基、己基羰基胺基等等），其可視需要具有1 至3選自下列之取代基：（Γ)鹵素（例如：氟、氯、溴、碘）， (2’）C^6烷氧基-羰基（例如：曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙 氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、 第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基 φ 羰基等等），（3’）單-或二-Cw烷基胺基（例如：曱基胺基、 乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、異丁基胺 基、第二丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基、己基胺基、 二曱基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二異丙基胺基、 N-乙基-N-曱基胺基），其可視需要經羥基取代，（4’）羥基， (5 ’）C 1 坑基-裁基胺基（例如：乙臨基胺基、乙基獄基胺基、 丙基羰基胺基、異丙基羰基胺基、丁基羰基胺基、異丁基 羰基胺基、第二丁基羰基胺基、第三丁基羰基胺基、戊基 羰基胺基、己基羰基胺基等等），（6’）胺曱醯基胺基，（7’） 35 316840 200540155 雜環基（其中雜環基與τ文中所定義，，雜環基，其可視 中之’’雜環基"相同’ (8,)c“。芳基胺基(例如: 二雜環基)-編基㈣^ 相"= 視需要具有取代基”中之，，雜環基” 田/、（ ）C1·6烷乳基（例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、 兴丙巩基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基 戊氧基、己氧基等等）， 1乳基 (45) C3.8環院基-幾基胺基（例如：環丙基幾基胺基、環丁其 幾基胺基、環戊基羰基胺基、環己基幾基胺基等等）:土 (46) C：2_6烯基-羰基胺基（例如：乙烯基羰基胺基、丨_丙烯基 羰基胺基、2-丙烯基羰基胺基等等），其可視需要且有二 一至3個選自下列之取代基：（1，)C6 ]〇芳基（例如：苯基、卜 奈基、2-蔡基）’其可視需要具有〗至3個選自下列之取代 基：鹵素（例如：氟、氯、漠、礙）、c】6烧基（例如：甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 基、戊基、己基等等）、烷氧基（例如：曱氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、 第二丁氧基、戊氧基、己氧基等等）與鹵素_c] 6烷基（例如： 二氟曱基、2，2,2-二氟乙基），與（2’）雜環基（其中雜環基與 下文中所定義’’雜環基，其可視需要具有取代基，，中之，，雜 環基”相同），其可視需要具有C]·6烷基（例如：曱基、乙基\ 丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊 基、己基）， (47)(：2·6炔基-羰基胺基（例如：乙炔基羰基胺基、丙块基 316840 36 200540155 羰基胺基、2-丙炔基羰基胺基等等）， (4 8 )C^ ίο芳基-魏基胺基（例如：苯基獄基胺基、苯乙稀基 羰基胺基、萘基羰基胺基等等），其可視需要具有1至3 個選自下列之取代基：（Γ)鹵素（例如：氟、氯、溴、碘）， (2 烷基（例如：曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等等），其可視 需要具有1至3個選自下列之取代基：鹵素（例如：氟、 氯、漠、蛾）、經基、胺基與CI -6烧基-数基胺基（例如：乙 胃醯基胺基、乙基羰基胺基、丙基羰基胺基、異丙基羰基胺 基、丁基羰基胺基、異丁基羰基胺基、第二丁基羰基胺基、 第三丁基羰基胺基、戊基羰基胺基、己基羰基胺基），（3’)(^-6 烷氧基（例如：曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧 基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧 基等等），其可視需要具有1至3個鹵素（例如：氟、氯、 溴、碘），（4’)C】_6烷氧基-羰基（例如：曱氧基羰基、乙氧基 φ羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧 基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、 己氧基羰基等等），（5’）氰基，（6’）羧基，（7’）單-或二 烧基胺基（例如·曱基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基 胺基、丁基胺基、異丁基胺基、第二丁基胺基、第三丁基 胺基、戊基胺基、己基胺基、二曱基胺基、二乙基胺基、 二丙基胺基、二異丙基胺基、N-乙基曱基胺基），其可 視需要具有1至3個選自羥基與烷氧基之取代基（例 如：曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁 37 316840 200540155 氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基），（8’) 胺曱醯基，（9’）CV6烷基-羰基胺基（例如：乙醯基胺基、乙 基魏基胺基、丙基魏基胺基、異丙基魏基胺基、丁基幾基 胺基、異丁基羰基胺基、第二丁基羰基胺基、第三丁基羰 基胺基、戍基獄基胺基、己基魏基胺基）’（10 ’）胺基確驢基’ (llJCu烷基-磺醯基（例如：曱基磺醯基、乙基磺醯基、丙 基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、異丁基磺醯基、 第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基、戊基磺醯基、己基磺 * 醯基）與（12’）雜環基（其中該雜環基與下文中所定義”雜環 基，其可視需要具有取代基”中之”雜環基”相同），其可視 需要具有1至3個選自下列之取代基；CN6烷基（例如：曱 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第 三丁基、戊基、己基）與氧代基（=0)， (49)C7_]2芳烷基-羰基胺基（例如：苯曱基羰基胺基、苯乙 基羰基胺基等等）， φ (50)(雜環基（其中雜環基與下文中所定義”雜環基，其可視 需要具有取代基”中之”雜環基”相同））-羰基胺基（例 如：噻吩基羰基胺基、吡啶基羰基胺基、六氫吡啶基羰基 胺基（例如：N-六氫吡啶基羰基胺基等等），吡哄基羰基胺 基、咪唑基羰基胺基、苯并咪唑基羰基胺基、1H-苯并三 唑基羰基胺基、吲哚基羰基胺基、吡喃基羰基胺基、呋喃 基羰基胺基、1，2,3,6-四氫嘧啶基羰基胺基、四唑基羰基胺 基、吡唑基羰基胺基、喹噚啉基羰基胺基、喹啉基羰基胺 基、咪唑并[l，2-a]吡啶基羰基胺基、苯并噻唑基羰基胺基、 38 316840 200540155 3,4-二氫-2H-1，4-苯并卩f哄基羰基胺基、嘧啶基羰基胺基、 1，2,4-三唑基羰基胺基、2,3-二氫-1-苯并呋喃基羰基胺基、 2,卜苯并異卩琴唑基羰基胺基等等），其可具有丨至3個選自 下列之取代基：（Γ)胺基，烷基（例如：曱基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊 基、己基）’（3’）鹵素-C】·6烧基（例如：三氟曱基、2,2,2-三 氟乙基）’（4’)C㈡〇芳基（例如··苯基、萘基、2_萘基），（5，) 春氧代基（=0)與（以）雜環基（其中雜環基與下文中所定義，，雜 環基，其可視需要具有取代基’’中之，，雜環基，，相同），其可 視需要具有C!_6烷基（例如··甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基）， (51 )C】·6烷基-磺醯基胺基（例如··曱基磺醯基胺基、乙基磺 醯基胺基、丙基磺醯基胺基、異丙基磺醯基胺基、丁基磺 醯基胺基、異丁基磺醯基胺基、第二丁基磺醯基胺基、第 三丁基磺醯基胺基、戊基磺醯基胺基、己基磺醯基胺基等 φ 等）， (52) C2·6烯基-磺醯基胺基（例如：乙烯基磺醯基胺基、1_丙 烯基磺醯基胺基、2-丙烯基磺醯基胺基等等）， (53) C2·6炔基-磺醯基胺基（例如··乙炔基磺醯基胺基、^丙 炔基磺醯基胺基、2-丙炔基磺醯基胺基等等）， (54) CV】G芳基-磺醯基胺基（例如··苯基磺醯基胺基、萘基 磺醯基胺基等等）， 芳烷基-磺醯基胺基（例如：苯甲基磺醯基胺基 等）， ' 316840 39 200540155 (56) (^_6烷氧基-羰基胺基（例如：曱氧基羰基胺基、乙氧基 戴基胺基、丙氧基Μ基胺基、異丙氧基獄基胺基、丁氧基 羰基胺基、異丁氧基羰基胺基、第二丁氧基羰基胺基、第 三丁氧基魏基胺基、戊氧基叛基胺基、己氧基叛基胺基等 等），其可視需要具有1至3個鹵素（例如：氟、氯、溴、 蛾）， (57) Ν-〇ν6烷氧基-羰基-N-Cw烷基胺基（例如：Ν-第三丁 氧基羰基-N-曱基胺基、N-曱氧基羰基曱基胺基等等）， * (58)C6_IG芳基氧基-羰基胺基（例如：苯氧基羰基胺基等等）， (59) C7_12芳烷基氧基-羰基胺基（例如：苯甲基氧羰基胺基 等等）， (60) 胺甲醯基羰基胺基， (61) 3-C]_6烷基J尿基（例如：3-曱基脲基、3-乙基脲基、3-丙基脈基、3-異丙基脈基、3-丁基腺基、3 -戊基服基、3-異戊基脲基、3-己基脲基等等），可視需要具有1至3個選 ^ 自下列之取代基：（1 ’)C ! -6烧氧基（例如：曱氧基、乙氧基、 丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第 三丁氧基、戊氧基、己氧基等等），烷氧基-羰基（例 如：曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰 基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三 丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等等），（3’）羧基， (4’）羥基，（5’)C^烷氧基-羰基胺基（例如：甲氧基羰基胺 基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、異丙氧基羰基、 丁氧基羰基胺基、異丁氧基羰基胺基、第二丁氧基羰基胺 40 316840 200540155 基、第三丁氧基羰基胺基、戊氧基羰基胺基、己氧基羰基 胺基），（6，)胺基，（7，）鹵素（例如··敦、氯、漠、蛾），（8，) 月女曱醯基，（9’）C】_6烷基磺醯基（例如：曱基磺醯基、乙基 磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、異丁 基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基等等），（1〇，） 雜環基（其中雜環基與下文中所定義，，雜環基，其可視需要 具有取代基”中之”雜環基，，相同），其可視需要經氧代基取 φ代，與（11 )C】·6烷基"羰基胺基（例如··乙醯基胺基、乙基羰 基胺基、丙基羰基胺基、異丙基羰基胺基、丁基羰基胺基、 異丁基羰基胺基、第二丁基羰基胺基、第三丁基羰基胺基、 戊基羰基胺基、己基羰基胺基等等）， (62)3-C3·8環烷基-脲基（例如：3_環戊基脲基、3_環丁基脲 基、3-環戊基脲基、3_環己基脲基' 3_環庚基脲基、3_環辛 基脲基等等）， (Μ)3<6·1()芳基-脲基（例如·· 3_苯基脲基、3_萘基脲基等 •等其可視需要具有1至3個選自下列之取代基··（1，）鹵 素（例如··敦、氣、漠、块），（2，）氰基，（3，）c]6烷基（例如·· 曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、 第二丁基、戊基、己基等等），其可視需要具有1至3個 函素（例如··氟、氯、溴、蛾），（4，)c】-6烧氧基（例如··甲氧 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第 -丁氧基、第。丁氧基、；^氧基、己氧基等等），（5，)c" 伸烷二氧基（例如：-0CH20…-〇Ch2CH2〇_ _〇Ch2CH2 ch2(^、-〇ch2ch2ch2ch2〇-等等），（6’)c] 6烷氧基羰基（例 316840 200540155 如：曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰 基、丁氧基幾基、異丁氧基幾基'第二丁氧基幾基、第三 丁，氧基裁基、戊氧基羰基、己氧基羰基），（7，)胺曱醯基與 (8 W %基（其中雜環基與下文中所定義”雜環基，其可視 需要具有取代基，，中之，，雜環基，，相同）， (64)3 C〗_6烷基—3 —CV10芳基_脲基（其中6烷基部份基團 可述及例如·甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 _弟一丁基、罘三丁基、戊基、己基，等等，及c6-10芳基部 錄團可述及例如：苯基、r萘基、2_萘基，等等，明確 言之3-甲基-3-苯基脲基等等）， (65!3^7-12芳烷基-脲基（例如：弘苯甲基脲基、3_苯乙基脲 基等等），其可視需要具有個選自下列之取代基：（1，) 鹵素（例如：氟、氣、漠、碘），（2，）氰基，（3，)Ci 6烷基（例 如·曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁 基第一丁基、戊基、己基等等），其可視需要具有丨至3 參個鹵素（例如：敦、氣、漠、碘），（4，)Ci6烷氧基（例如：甲 氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、 第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等等），與（5,)(：^ 伸烷二氧基（例如：〇CH2〇 、 〇CH2CH2〇 、 ’〇CH2CH2CH20-、-0CH2CH2CH2CH20-等等）， (66)3-C】·6烷氧基-脲基（例如：3_曱氧基脲基、3_乙氧基脲 基、>丙氧基脲基、3-異丙氧基脲基、3_丁氧基脲基、3_ 異丁氧基脲基、3-(第二丁氧基）脲基、3_(第三丁氧基）脲 基、L戊氧基脲基、3-己氧基脲基）， 316840 42 200540155 (67) 3-CV1()芳基續醯基-脲基（例如·· 3_(苯基續酿基）脲基、 3-(1-奈基磺醯基）脲基、3-(2-萘基磺醯基）脲基）， (68) 3-(雜環基（其中雜環基與下文中所定義，，雜環基，其可 視需要具有取代基，，中之，，雜環基，，相同）)_脲基（例如：2_吡 啶基脲基、3-吡啶基脲基、4-吡啶基脲基、、（丨札苯并三唑 基）-脲基），其可視需要具有丨至3個選自下列之取代基： C]·6烷基（例如··曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 參基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等等）與雜環基（其 中雜環基與下文中所定義”雜環基，其可視需要具有取代 基’’中之”雜環基，，相同）， (69) 六氫吡啶基脲基，其可視需要具有丨至3個烷基 -羰基（例如：乙醯基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、 丁基羰基、異丁基羰基、第二丁基羰基、第三丁基羰基、 戊基羰基、己基羰基）， (70) 酞醯亞胺：
• 〇 (71)雜環基（其中雜環基與下文中所定義”雜 需要具有取伏其，，由 具有取代甚”由 A厶 4J· μ , 一 55 -> 55 ^ 4J· 1 —,
1，2,3-卩f 二唑基、j 雜環基，其可視 例如：5- >吡咯基、 t、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、 1’2,4fcD亏二唑基、丨，3,4·噚二唑基、呋咱基、 316840 43 200540155 1，2,3-噻二唑基、1;2,4•噻二唑基、噻二唑基、m 三唑基、1，2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、嗒啡基、嘧啶基、 口比口并基,、三哄基，等等，與8_至12_員芳香系稠合雜環基， 如·本开呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[幻噻吩基、吲哚基、 3H筹朵基、_啉基、㈣縣、異餐啉基、ι㈣哇 苯并咪唑基、苯并噚唑基、〗,2_苯并異噚唑基、2，卜 苯并異嗜唾基、苯并噻唾基、苯并卩比喃基、！，2-苯并異嚷 唑基、.苯并三哇基、喹琳基、異嗤琳基、嗜琳基、嗤 唑啉基、_啉基、駄哄基、萘咬基…票呤基、嗓咬基、 咔唑基、α-昨啉基、々__基、r部琳基、d丫咬基、啡 響基、啡噻㈣、啡哄基、啡嗜噻基、噻蒽基、啡咬基、 P琳基、_D井基，各并Π，2姻哄基、吼哇并n，5_a] 、比咬基、味唾并Π，2姻咬基"米唾并似姻咬基、㈣ ㈣基、Μ并[1，2·物定基、山·三蝴4,3-a] 基、U，4-三唾并[4,3_b]。荅哄基、苯并嗜哄基，等等， ^ 3-至8_員飽和或不飽和非芳香系雜環基，如：環氧乙烷 =、心且基、環氧丙烧基、硫雜環丁烧、㈣基、卩比洛咬 t二氫咲喃基、峨基、六氫吼絲、四賴基、 馬林基、硫嗎琳基、六新啡0壮装 Q ^ 古石山丄，2比并基、3·六氮環戊并刚口各基、 繼基、高碳六氣鴨、1;2,3細㈣基， ㈣㈣㈣基’其中上述芳香系單環雜環基或 =„稠合雜環基之雙鍵為部份或完全餘和，如：二請 口疋基、二氫嘧啶基、m扣 啉基、3 4 -气9U η “ 林基，2,3，心四氯異嗤 ，4-一虱-2Η-Μ·本并嗎基、2,3_二氫小苯并咲喃 316840 44 200540155 基、1，3-苯并二氧雜茚滿基、色烯基等等） (72) 函素（例如：氟、氣、溴、碘）， (73) 疊氮化物， (74) 硝基， (75) 氰基， (76) 氧代基（=〇)， (77) C]_6 伸：^基（例如·· Ci4 伸烷基，如：{%·、_Ch2CH2_、 鲁-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2_，等等）， (78) (^.4 伸烧二氧基（例如·· _〇cH2〇·、_〇Ch2CH2〇_、 -〇CH2CH2CH2〇一、_OCH2CH2cH2CH2〇_，等等）， (79) 如下式代表之基團：Ri2_NH_(CH2)p·，其中Rl2為（1，）氫 原子，（2’)CV10芳基·幾基（例如：苯甲醯基、^萘甲醯基、 2-萘曱醯基），其可視需要具有！至3個鹵素_Ci6烷基（例 士 一氟曱基2,2,2-二氟乙基^◦。(^七芳烧基-氧幾基“列 如·苯曱基氧羰基、苯乙基氧羰基、萘基曱氧基羰基、 _ 2-奈基甲氧基羰基）或（4，)(：6^芳基_胺基羰基（例如：笨基 胺基羰基、萘基胺基羰基、2_萘基胺基羰基），p為〇或 1， ^ (80) 如下式代表之基團：Ri5-NH_(CH2)r_，其中R]5為 芳基-羰基（例如：笨曱醯基、丨-萘曱醯基、1萘曱醯基），^ 為0或1， 如上述取代基群尚可視需要在可取代之位置上具有1 至3個選自如上述取代基群A中之取代基。 R2、R3、R4、R5、R?、Rs、R9 或 R]o 中”經基其可視 316840 45
^至5個（較佳為〗至3個）〗至3種選自氮原子、硫原子與 氧原子之雜原子作為環組成原子。 ^ ’’芳香系雜環基”可述及例如或6-員芳香系單環雜 環基，如··呋喃基、噻吩基、吡咯基、噚唑基、異噚唑基、 噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、丨，2,3_噚二唑基、丨，2，冬 200540155 需要具有取代基”之取代基可述及例如：如上述Rl、R2、 R3、R4、R5、R7、R8HRI0之”烴基，其可視需要具有 取代基π。 尺2、]^、114、115、117、尺8、]19或]^中，，胺基，其可視 需要具有取代基"之取代基可述及例如：如上述R】、R2、 R3、R4、R5、R7、RSHRI0之”烴基’其可視需要具有 取代基π，取代基數目為1或2。 R2、R3、R4、R5、R7、R8HRl〇 中”硫醇基，其可 視需要具有取代基"可述及例如··如式·· _SR2〇代表之美團 (其中R20為烴基，其可視需要具有取代基）、如式 代表之基團（其中為烴基，其可視需要具有取代基）與 如式-S(0)2R22代表之基團（其中R22為烴基，其可視需1要具 有取代基PR2G、R21或R22中，，烴基，其可視需要具:取^ 基"可述及彼等類似上述R1、R2、R3、r4、r5、r7、^、 R9或R]G之”烴基，其可視需要具有取代基，，。 “6、“8、1^或11】。中”雜環基，其可視需要具 有取代基”中之”雜環基，，在本說明書中，除非另有說 明，否則可述及例如·· 5-至員（單環、雙環或三環）芳香 系雜環基或非芳香系雜環基，其中除了碳原子外，另包含 316840 46 200540155 卩f二唾基、1，3，4-卩f二。坐基、咲咱基、），2,ρ塞二嗤基、 噻二。坐基、1，3,4-噻二唾基、丨幻—三唑基、u，心三唑基、 四唑基、批咬基、°荅哄基、嘧啶基、Μ基、三哄基等等， 與8-至員芳香系稠合雜環基，如：苯并咲。南基、異苯 并咲喃基、苯并[k]噻吩基、卩引D朵基、3H_d引噪基、卩引卩朵琳 基、、，異Π引卩朵基、異卩引卩朵琳基、1H_+坐基、苯并味峻基、 本开％。坐基、1,2-苯并異曙唾基、2>1_苯并異Df絲、苯并 噻唑基、苯并卩比嗔基、！,2_苯并異嚷唾基、ih_苯并三唾基、 f林f、異喹啉基…曾啉基、喹唑啉基、喹卩琴啉基、‘哄 土、奈絲1呤基、0基、㈣基、I轉基、々· 2啉基、r -昨啉基、口丫咬基、啡嗜哄基、啡嚷哄基、吩哄 基、啡喂噻基、噻蒽基、啡咬基、啡繞琳基、 ㈣并Π，2-·哄基、卩比唾并[以姻咬基、咪唾并_ 开[1，5姻％基、㈣并π，2伽哄基、味 丄开定基、三唾并f4,3L定基、】2 4二 上Ltr。員芳香系單環雜環基與苯環稠合，或雜環之如 稠合，二貝二香Γ環雜環基中相同或相異之兩個雜環 苯環柄入 述5_或6_員芳香系單環雜環基盘 噻吩基等等）等等。 两悬本开卜] 和非芳非香方基”可述及例如：3-至8~員飽和或不飽 基、硫雜ST如 乙炫基、“基、環氧丙烧 丁烧基、賴、吼略咬基、 3J6S40 47 200540155 S予少兀基、六虱D比咬基（含沭六氫[]比咬基）、四氮吼喃基、嗎 琳基、硫嗎啉基、力氫吼哄基、3_六氯環戍并刚嘻基、 ^炭六氫吡啶基、高碳六氫吡哄基、u二6_四氫鳴啶基等 等，或非方香系雜環基，其中上述芳香系單環雜環基或芳 香系稠合雜環基之雙鍵為部份或完全飽和，如：二氫吡啶 基、二氫嘧啶基、1，2,3,4-四氫喹啉基、i，2,3,4_四氫異喹啉 基、3,4-二氫-2H-M-苯并噚啡基、2,3_二氫_卜苯并呋喃 •基 1，3 -本并一氧雜印滿基、色稀基等等。 如上述’’雜環基”中之”5 —或6-員雜環基”可述及例如： 呋喃基、噻吩基、吡咯基、噚唑基、異噚唑基、噻唑基、 異_唑基、咪唑基、卩比唑基、卩萼二唑基、丨又各卩署二 唑基、1，3,4·噚二唑基、呋咱基、l52,3_噻二唑基、丨又冬噻 一°坐基、1，3,4-噻二。坐基、i，2,3-三唾基、三唾基、四 唑基、吡啶基、嗒哄基、嘧啶基、吡啡基、三哄基、吡喃 基、吡咯啶基、四氫呋喃基、硫醇烷基、六氫吡啶基、四 春氫吼喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吼D井基等等，及” 5 -或6-員芳香系雜環基”可述及例如··呋喃基、噻吩基、〇比 咯基、噚唑基、異噚唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、 口比唑基、1，2,3-卩等二唑基、1，2,4-卩署二唑基、i，3,4-卩等二唑基、 呋咱基、1，2,3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、]53,4_噻二唑基、 1，2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、嗒哄基、 嘧啶基、吡畊基、三畊基等等。 如上述π雜環基”之’’苯環與5-或6-員雜環之稠合環，，可 述及例如··異吲哚基、苯并咪唑基、1,3-笨并二氧雜茚滿基、 48 316840 200540155 圭基’哚基、_啉基、2,3-二氫小苯并_ 基】，2-本弁異噚唑基、苯并[I塞哇A 、， 贫丑π土土 # 土丄基】，4—本开噚畊基、昱 本开咲録、色稀基、3H__基、】明絲、屋 b 啉基、，苯并_基料 #Α'_«、異_ 有取代,R、R ,,、R或R】G中，，雜環基，其可視需要具 代t #代基可述及選自如上述取代基群A之取 代基寺寻。取代基數目為1至5。 (衣狀基，其可視需要具有取代基-羰基"之”環狀 基，其可視需要具有取代基”可述及⑴碳環（h〇m〇cycnc Γϋ其可視需要具有取代基與（2)雜環基，其可視需要具 有取代基。 反袠基，其可視需要具有取代基，，之，，碳環基，，可述及 = %烷基（例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 :庚f、環辛f、雙環[2.2.2]辛基等等)，(2)C6-]。芳基(例 與2苯1、1_萘基、2_萘基等等）與（3)由（1)之C3-8環烷基 ”（2)之與C6w芳基稠合形成之基團（例如：1，2,3,4-四氫萘 基）。 卜 反環，其可視需要具有取代基"之，，取代基，，可述及彼 等取代基群A之取代基。取代基數目為1至5。 2 ^ J衣基，其可視需要具有取代基，，可述及彼等類似 R R、R7、R8、R9或R]〇中”雜環基，其可視需要具有取 代基”。 R之稀基羰基，其可視需要具有取代基”可述及c2-6 49 316840 200540155 烯基-羰基（例如：乙烯基羰基、^丙烯基羰基、2_丙烯基羰 基等等）’其可視需要具有1至5個選自如上述取代基群a 之取代基等等。 R之’’烷基羰基，其具有選自下列之取代基：⑴環烷 基，其可視需要具有取代基，（ii)胺基，其可視需要具有取 代基與（m)雜環基，其可視需要具有取代基，，之，，烷基羰基，， 叮C及例如· C1 _6烧基-獄基（例如··乙醯基、乙基幾基、 丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、第二丁 基羰基、第三丁基羰基、戊基羰基、己基羰基等等）等等。 R6之”烧基羰基，其具有選自下列之取代基：⑴環烷 基其可視需要具有取代基，（ii)胺基，其可視需要具有取 代基與（iii)雜環基，其可視需要具有取代基，，之"環烷基， 八可視而要具有取代基”可述及例如：G·6環烧基（例如： %丙基、環丁基、環戊基、環己基等等），其可視需要具有 1至5個選自如上述取代基群A之取代基， R之"烷基羰基，其具有選自下列之取代基：⑴環烷 基，其可視需要具有取代基，（ii)胺基，其可視需要具有取 代基與（iii)雜環基，其可視需要具有取代基，，之，，胺基，其 可視需要具有取代基，，可述及彼等類似如上述R2、R3、R4、 R、R 6、R8、R9或Rl0中，，胺基，其可視需要具有取代基”。 R之”烷基羰基，其具有選自下列之取代基：⑴環烷 基，其可視需要具有取代基，（11)胺基，其可視需要具有取 代基與（ni)雜環基，其可視需要具有取代基，，之，，雜環基， 其可視需要具有取代基”可述及彼等類似如上述R2、R6、 316840 50 200540155 …、R9或R1。中，，雜環基，其可視需要具有取代基”， 且取代基係選自取代基群A。 如上述烷基羰基之取代基數目為〗至3個。 ^，、〜^""與鄰接之碳原子共同形 成之衣可述及⑴碳環，其可視需要具#】至5個選自如上 ίΤΓΐ: A之取代基，或(2)雜環，其可視需要具有！ 至5個砥自如上述取代基群A之取代美。 其可視需要具有1至5_自如上述取代基群 丙二;二:環 7L及， 基_如3 元％、環己炫環等等），芳 1灼如·本核、奈環等等），等等。 之"雜要具有1至5_自下狀取代基” 環、雙環或H吞則可述及例如：5-至員（單 了碳原子外Γ/ 2糸雜縣或非芳㈣雜環基，其中除 丁丁外另包含1至5個（較佳Λ 自氮原子、硫原子盘氧# = 1至3個）1至3種選 ,，芳未U ^虱原子之雜原子作為環組成原子。 及例如：5_或 % ’如：口去咕與 只万日糸單壞雜 噻唑環、盈噻二1刀銥、吡咯環、噚唑環、異噚唑環、 曙二終134= m _ . ，，亏—唑％、呋咱環、1,2 3-咦-岫γ Ί D塞-唾環、U，4-噻二峻環、…一，3萎-唾核、1，2,4· 四唾環、^環、糾環、三哇環、 咲麵、苯并_分=二如夫喃環、異苯并 5丨木¥、異吲哚環、1Η-吲唑環、 316840 5] 200540155 苯并米坐％、苯并喝哇環2 ㈣環、苯并噻哇環、苯并吼喃環、、二，、叫^ 开二唑環、喹啉環、異喹啉環、兩义、 __環、_環、萘咬環…票吟環 a-味啉環、p卡啉環、7__環咬L坐環、 啡_井環、啡π井環、啡_環、龍環、^ _井環、 環、顿仰㈣環^^^物林 ，、咪唾并…姻卜定環、咪唾二，5,卜定 吡°疋％、：1,2,4_三唾并[4,3孙荅〇并 :^4,3-幻 (較佳為雜環中如上述5_或卜 =开％哄基等等 稠合，或雜产夕；、香系早核雜環基與苯環 或相異之兩：_二5:二員：香系單環雜環基中相同 丨口摊咏裯合，更佳為雜環中 香系單環雜環基盥茉璟辋入处5 —或員芳 Π比喃美、— 特別佳為笨并咲喝基、笨并 比南基本开[b]噻吩基等等）等等。 本开 ：3^ 系才准％，如··環氧乙烷環、
硫雜環丁燒、㈣環、㈣咬氧丙燒環、 ⑽0吟六氫Π比咬環、四氫卩比紅㉛夫广展、硫醇炫環 六氯_環、3-六氯環蝴C A〇,d!^ 環，其中上述芳香孚單環雜環其 或非方香系雜 建為=或完全飽和’如:二氣^環、：： ，四風嘆琳環、似4-四氣異嗤啉環、3,4-_:氣 316840 52 200540155 :2H上4-苯并―環、2,3_二氫小苯并咲喃環、u•苯并二 氧雜印滿環、色烤環等等。 田η為正數2至5時’ R4與R5可能隨n之隨意變化 而相異。 、11較佳為⑴未取代，⑺氫原子，（3)Ci 6烷基，其可 視需要具有1至5個選自如上述取代基群A中之取代美， (呢_]2芳燒基，其可視需要具有】至5個選自如上述取土代 鲁基群A中之取代基，或（5)c^烷基-羰基，其可視需 =1至自如上述取代基群八之取代基j更佳為& ^代’ (2)氫原子’ (3)Ci6烷基，其可視需要具有】至5 ^選自如上述取代基群A之取代基，或（U基-幾基， ;可視需要具有1至5個選自如上述取代基群A之取代 基0 其中」R】較佳為⑴未取代，⑺氫原子，（3)c] 6烧基， ''方烷基或（5)Cl·6烷基幾基，且特別佳為⑴未取 • 原子，（3)Ci.6烧基或(4)C].6烧基·羰基。 特定言之，以氫原子較佳。 車乂4土 R為（1)氫原子，⑺c"烧基，其可視需要具有1 其，=選自如上述取代基群A中之取代基，⑺&環烧 二：、^要具有1至5個選自如上述取代基群A中之 厂基’、（4)C6.】0芳基，其可視需要具有】至5個選自如 带基群A之取代基，（5)C】.6院氧基i基，其可視 二八1至5個選自如上述取代基群A之取代基，與 )5·或6-員雜環基，其可視需要具有1至$個選自如上述 3]6840 53 200540155 取代基群A中之取代基，且更佳為（1)氫原子，（2)c】 6烷 基，其可視需要具有1至5個選自如上述取代基群a中之 取代基’（3)C3_8環烷基，其可視需要具有}至5個選自如 上述取代基群A之取代基，（4)C6_ig芳基，其可視需要具 有1至5個選自如上述取代基群人之取代基，與（5)5_或 貝芳香系雜環基，其可視需要具有1至5個選自如上述 取代基群A中之取代基。 其中較佳為（1)氫原子，（2)Ci 6烷基，其可視需要具有 1至3個選自下列之取代基：〇，)羥基，(2，)c】6烷氧基， (3’Κ7·12芳烷基氧基，（4，）單·或二_c】 6烷基胺基，（5，)n_c^ 烷氧基-羰基-N-Cw烷基胺基，（6，）胺基，（7，）Ci 6烷基_羰 基胺基，其可視需要具有1至3個_素，（8，）C7】2芳烷基 氧基％基胺基與（9’)Ci_6垸氧基-羰基胺基，其可視需要具 有1至3個鹵素，（3)(：3·8環烧基，（4)c6 i〇芳基，其可視 需要具有1至3個選自下列之取代基：（1，）鹵素，（2，）Ch 烷基，其可視需要具有工至3個鹵素，（3，）氰基，（4，)c】6 烷氧基·羰基與烷基硫基，（5)c "烷氧基_羰基與 (6)5-或6-員雜環基，其可視需要具有選自下列之取代基： (1 )經基，（2’）C】·6烷基，其可視需要具有烷基羰基氧 f，（acv】9芳烷基，其可視需要具有Cw烷氧基，（4，)c^ 芳烷基氧基’（5’)Cm芳烷基氧基_羰基，（6，)單烷基_ 月女曱醯基與（7’)Cl-6烷氧基-羰基，且更佳為（1)氫原子， (2)C]_6烷基，其可視需要具有i至3個選自下列之取代基·· (·)罗工基（ii)CK6 $兀氧基，（i].i)c7 】2芳烧基氧基，（]·ν)單6 316840 54 200540155 基與⑺n々6絲基·㈣_N々6㈣胺基，（^ 衣几土，（4)C6·】0芳基’其可視需要具有1至3個選自下列 =基：⑴齒素’ (1队_6烧基，其可視需要具有… 個鹵素，（iii)氰基盥r·^ ^ ^ # ，、（）】·6烷巩基-羰基，與（5)5-或6-員 =系雜環基’其可視需要具有選自下列之取代基··⑴ ^ (11)Cl·6烧基’其可視需要具有C】-6烧基幾基氧基， 二=:院基’其可視^要具有k燒氧基與— 考寸疋5之，季父佳為⑴Ci6烧基，其可視需要具有選自 下、列之!1代基：（1)Ci·6烧氧基與⑻單&烧基胺基， (2)C3_8 環烧基，（3)cfi 1Λ^：其，、曰 + 1八6」0方基’其可視需要具有鹵素，與（4)5· 或-貝方香糸雜環基’其可視需要具有c]6烷基。 R3較佳為⑴未取代，⑺氫原子或（U基，其可 視需要具有U5個選自如上述取代基群入中之取代基。 t:?3較佳為〇)未取代’⑺氫原子或(3)C“6烷基。 特疋5之，較佳為（1)氫原子或（2)c丨·6烷基。 R4與R5較佳為氫原子。 R6為， (1)如下式代表之基團
其中Α環為環戊烷、環己烷或雙環[2·2·2]辛烷； 316840 55 200540155 R11為 (1 )胺基，
(2，)C 7-12芳烧基胺基， (:)Cl·:烷基-幾基胺基，其可視需要具有選自下列之取代 :.(1 )鹵素’（2 )搜基，（3”)c】_6燒氧基_幾基，（4”)單·或 ]-6烧基胺基’其可視需要經經基取代，（5”）嗎琳基， (6”Κν6烷基-羰基胺基，(7")胺甲醯基胺基，("5_或卜員 •芳香系雜環基，（9，，心〇芳基胺基，〇〇”)(5_或卜員芳㈣ 雜環基）-羰基胺基與（11”)Ci6烷氧基， (4 )C2·6烯基-羰基胺基，其可視需要具有選自下列之取代 基：（I’OCwo芳基，其可視需要具有選自下列之取代基： 鹵* Ci-6烷基、C]·6烷氧基與鹵素_c〗·6烷基與（2")5_或 6一員芳香系雜環基，其可視需要具有Ci 6烷基， (5’)C3·8環烷基-羰基胺基， (6 )C6-10芳基-羰基胺基，其可視需要具有選自下列之取代 _基：（1，，）齒素，（2”）氰基，（3，，)Cl-6烧基，其可視需要具有 胺基或Cl·6烷基-羰基胺基，（4，，）_素<]_6烷基，（5”）羥基 -c]_6 烷基，（6”）(：]_6烷氧基，（7，，）羧基，（8，，)Ci 6 烷氧基 土 （9 )單-或一-C]_6烧基胺基，其可視需要具有經基戍 C!-6燒氧基’（10，，）胺甲醯基’（11，，）鹵素_C16烷氧基， (2 )(2]_6燒基_魏基胺基’（13 )¾基續酿基，（i4”）c】6烧其 磺醯基與（15，，）5-或6-員雜環基，或苯環與5-或6_員雜環2 稠合環，其可具有選自下列之取代基：C]_6烷基與氧代基， (7)C7-]2芳烷基-羰基胺基， 3]6840 56 200540155 (8 )C】·6丨元氣基-幾基胺基， (9，)(5-或6-員雜環基，或苯環與5_或6_員雜環之稠合 羰基胺基’其可具有選自下列之取代基：（胺基 、 烷基，（3，，）鹵辛_c 、户其，Μ，ΜΓ ^ ]'6 )口 $ Q-6烷基，（4 )C6.]〇芳基，（5”）氧代基盘 (6”)5-或6-員雜環基，其可視需要具有6烷基， ” (i〇)C6-IQ芳基-石黃g盘基胺基， (11’）胺曱醯基羰基胺基， (广c〗-6烧基-脲基，其可視需要具有選自下列 基·（1")羥基，（2，，）魏基，（3，，）C ^ ^ ^ ^ 孝厂山美rv,、r ()卜6说乳基，（4，，）cw烧氧基 -叛基（5 KV6烧氧基_隸基胺基，（6”）胺基，（7”）函素 =甲醯基’（9’’)Cl.6烧基㈣基，⑽）雜環基，其可視恭 要經虱代基取代與（11，，）Ci_6烷基_羰基胺基， 而 (13’)LC3_8環烷基—脲基， (上4:)=芳基.基，其可視需要具有選自下列 基· （1)齒素，（2，，）氰基，（3”鳩素·Ci6烷基，（ 烷基，（5”）(^6烷氧基，（6”） 1_6 鲈其 J τ 一乳基，烧氧基一 (8 )月女甲臨基與（9,’)5·或6-員芳香系雜環基， (15，）3&6燒基_3_c6 ]〇芳基_脲基， 土 (16 )3{7·12芳烷基·脲基，其 基·（1 )函素與（2，，)CN6烷氧基， n (17’)3<】·6烷氧基_脲基， OSh-CqG芳基磺醯基·脲基， (19 )3-(5-或6-員雜環基，或笨 合環，1可呈右5 ^ r。a 或卜貝雜環脲基之稠 j具有5-或6-貝雜環基， 316840 57 200540155 (20’）六氫吡啶基脲基，其可視需要具有c]_6烷基-羰基 或 (2Γ)酞醯亞胺基， (2)如下式代表之基團
其中R12為（Γ)氫原子，（2，)C6_10芳基-羰基，其可視需要具 有鹵素-Cw烷基，（wc^2芳烷基_氧羰基或⑼芳基_ 胺基羰基；m為〇或丨；與p為〇或1， (3)如下式代表之基團 r13-hn
其中R13為C6-10芳基_幾基，
(4)如下式代表之基團
其中B環為0比咯。定環或六氫D比σ定環，其分別可視需要經胺 基取代；R】4為（1，）氫原子，（2，）C7 η芳烷基，（3，）c】6烷基_ 羰基，（4’）C6_10芳基-羰基，（5，)C7_]2芳烷基·羰基，（6，)c^ 烷氧基-羰基或（7’）C7·]2芳烷基·胺甲醯基， (5)C2·6烯基-羰基’其可視需要具有選自下列之取代基： 58 316840 200540155 叛基，（2’）C]·6烧氧基省基與（3，)C6i()芳基-胺基羰基， (6) C!·6 ：)：元基-羰基，其具有選自下列之取代基：（1，）胺基， θ’）。6·!。芳基省基胺基，（3’）c】_6烷氧基省基胺基與（4，)5一 或6-員雑環基’或苯環與5-或6-員雜環之稠合環，其分別 可視需要經氧代基取代， (7) 1，2,3,心四氫萘基羰基， (8) 吡咯啶基，其具有（：7·]2芳烷基，或 (9) 較佳為如下式代表之基團
其中R15為C6_i〇芳基-幾基；r為0或1 ; s為〇或1，且 較佳為 (1)如下式代表之基團
其中A環為環戊烷、環己烷或雙環[2·2·2]辛烷；為（1，) 胺基，（2f)C7]2芳炫基胺基，（3f)C】_6烷基-魏基胺基，其可 視需要具有選自下列之取代基··（1”）鹵素、（2”）羥基、 (3’’）CV6烷氧基_羰基、（4”）二<]·6烷基胺基與（5”）嗎啉基， (4’)C3_S環烷基-羰基胺基’（5’)C6_]G芳基-羰基胺基，其可 316840 59 200540155 視需要具有選自下列之取代基：（1”）鹵素、（2")氰基、 (3”）C]-6烷基、（4")鹵素-(^6烷基、（5”）羥基-Cu烷基、 (6”）(：】_6烷氧基、（7”）羧基與（8，，）(：】.6烷氧基-羰基，（6，)(：7.12 芳烧基-羰基胺基，烷氧基-羰基胺基，（8，)(5-或6-員芳香系雜環基）-羰基胺基，（9，）六氫吡啶基羰基胺基， (i〇’）C6-]Q芳基-磺醯基胺基，（11，)3_Cl 6烷基-脲基，其可視 需要具有選自下列之取代基：（1，，）羥基，（2，，）羧基，（3，，）(^_6 籲烷氧基與（4")(^·6烷氧基-羰基，（i2，)3-C3·8環烷基-脲基， (13’)3-C6-1G芳基-脲基，其可視需要具有選自下列之取代 基··（1”）鹵素、（2，，）氰基、烷基、（4，，)Ci 6烷 基、（5，，)(^6烷氧基與（6，，）亞曱二氧基，（14，)3-C7_i2芳烷基 _脲基，其可視需要具有選自下列之取代基··（1，，）鹵素與 (2”K]-6烧氧基，（15，)3-(5-或6-員芳香系雜環基）·脲基，〇6，) 六氫吡啶基脲基，較佳為沭六氫吡啶基脲基，其可視需要 具有C】·6烧基-羰基或（17，）耿醯亞胺基， 籲（2)如下式代表之基團
(2)C!·6芳基-羰基，其可視需要具 7·】2芳烷基-氧羰基； 其中R12為（lf)氫原子， 有鹵素-Ci_6烷基或（3JC 與p為0或1， (3)如下式代表之基團 3]6840 60 200540155
(4)如下式代表之基團
其中B環為D比嘻。定環或六氫卩定環；rH為〇，）氫原子、 (2’）〇：7-12芳烷基、（3’）(^_6烷基-魏基、（4，）C6-10芳基-幾基、 GOCn2芳烷基-羰基或（6，)Ci 6烷氧基_羰基， (5) C2-6烯基-羰基，其可視需要具有選自下列之取代基：（1’) 叛基、（2)(^-6烧氧基-幾基與（3’)C6d〇芳基-胺基魏基， (6) Cu烧基-数基，其具有選自下列之取代基：（1’）胺基、 (2’)C6.h)芳基-獄基胺基與（3，)cl 6烷氧基-羰基胺基， 參（乃1，2,3,4·四氫蔡基羰基，及 (8)吡洛啶基，其具有^12芳烷基。 其中特別佳為 (1)如下式代表之基團
其中A’環為環己烷或雙環[2·2·2]辛烷，Rn，為（l，)Ci·6烷基-羰基，其可視需要具有選自下列之取代基：（1”）鹵素、（2”) 316S40 200540155 羥基、(3”)Ci_6絲基-羰基與(4")嗎啉基，⑺C6I。芳基_ 羰基，其可視需要具有選自下列之取代基：⑺齒素、（2") 基、(Π"烷氧基與(7，，)Cl-6烷氧基-羰基，(3，)C'i2芳烷 基-减基’（4，)(5·或6·員芳香系雜環基）省基，⑺C].6烧基 -胺基裁基，其可視需要具有選自下列之取代基··⑺經 基、⑺k絲基與（3，，)c].6絲純基，⑹CM環燒 基-胺基Μ基’（7，)(V1()芳基-胺基羰基，其可視需要具有選 自，下列之取代基:(1”)齒素、(2”)氣基侧素-Cl-6烧基、 (:)(：“烷基、(5’)Cl_6烷氧基與(6”)亞甲二氧基，⑻“ 芳烧基-胺基録，其可視需要具有選自下列之取代 函素與（2”)Cl-6烧氧基，（9，)(5_或6_員芳香系雜環基）_胺基 =或（1〇，)六=絲胺基㈣，較料N•六魏咬基胺 土叛基’其可視需要具彳C16烷基-羰基，及 (2)如下式代表之基團
R12，-HI^ 其中R12’為Cno芳基-幾基。 R7較佳為氫原子。 R幸父佳為（1)氧原子，（2、忐去X ^ ^ )齒素（3)亂基、（4)C]-6烷基， 八可視茜要具有1至3㈣素，⑺c㈣芳基·隸，⑹Cl6 燒氧基，⑺C6,芳基氧基與(8)_基， 片 子，⑺函素，㈣基，(4)c"烧基， )；，、 316840 200540155 燒氧基與（7)C6.1() CI4烷基與Cw 至3個鹵素，（5)cv】〇芳基_羰基，（6)c]—6 方基氧基。特定言之，以氫原子、鹵素、 烷氧基較佳，以氫原子與鹵素特別佳。 R9較佳為⑴氫原子，⑺㈣，（3)氰基，（某 =(5) 2烧氧f。特定言之，以氫原子、_素、氰基與‘ 、兀基較佳，以氫原子與由素特別佳。
R10較佳為（1)氫原子’（2)i素，（3)Ci 6院基與⑷ 烷氧基。特定言之，較佳為氫原子與鹵素。 η較佳為2與3。特定言之，11為2較佳。 式（I)代表之化合物中，以如下式代表之化合物特別佳
其中各代號如上述定義。 明確言之，化合物（I)之較佳實例可述及： N-((lR,2S)-2-{[(3aR,4R，9bR)-4-苯基 _2 3,3a,4,5 9b 六氫 吡咯并[3,2-C]喹啉]-基]羰基}環已基）苯曱醯胺， 316840 63 200540155 六氫-m-卩比洛并[3,2-c]嗤啉小基]縣}環已基）苯甲醒胺， N-((lR，2S)-2-{((3aR54R，9bR)-4-(lHJj；t^4^2|、q ^ 丞）-253山，45 5,91>六氫]H-吡咯并[3,2-c]喹啉小基）幾基}環己美）笨 醯胺， 甲 队（（111，23)-2-{[(3&11，4尺,外尺）-4-環丙基_2,3,33,4 5 915_^气 -1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）笨曱醯胺，八虱 N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(lH-咪唑 基）·2 3 & * 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基)’苯&甲’ 醯胺（實例81)， N-苯基-N，-((lR，2S)-2-{[(3aR54R，9bRM-笨基 _2,3,3a 4 5 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）脲（實例 135)， 、 2-曱基-1^((111，23)-2-{[(3&11，43，外11)|丙基_2,3533,455591 八鼠-1H -卩比17各弁[3,2-c]嗤琳-1-基]魏基}環己基）_ih_苯并 咪唑-5-曱醯胺（實例201)， 馨 N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-（曱氧基甲基）_2,3,3μ，5, 9b-六氫-1Η-卩比嘻并[3,2-c]喹啉_卜基]幾基！環己基）_ιΗ· 1，2,3-苯并三唑-5-曱醯胺（實例219)， 4-（1心咪嗤-2-基）->1-((11^23)-2-{[(3&仏54以別11)冬（曱氧基 曱基）-2,3,3&，4,5,91)-六氫-11'1-口比口各并[352-(：]嗤啉_卜基]魏基} 環己基）苯曱醯胺（實例281)， >H(lR52S)-2-{[(3aR54R59bR)j(曱氧基甲基）·2,3,3Μ，5, 9b-六氫-1 Η - D比略并[3,2-c]喹啉-1-基]魏基}環己基）_ν，一 [4-(ΙΗ-吡唑小基）笨基]脲（實例28句， 316840 64 200540155
4-氰基-N-((lR52S)-2-{[(3aR54R59bR)j(1H_ 咪唑 I 基>2,3,3a，4,5,9b-六氫- ΙΗ-吼咯并[3,2-c]喹啉·1-基]羰基} 環己基）苯甲酿胺（實例304)， 等等。 其中’特別佳為 N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(lH-咪唑-2-基）-2,353a，4,5,9b-六氫-1H-吼咯并[3,2_c]喹啉 基] 羰基}環己基）苯曱醯胺（實例81)， 鲁 N-苯基-N’-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-苯基-2,3,3a，4,5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）脲（實例 135)， 2-曱基-N-{(lR，2S)-2- {[(3aR，4S，9bR)-4-丙基-2,3,3a，4,5,9b_ 六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]魏基}環己基卜1H_苯并 咪唑-5-甲醯胺（實例201)， N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(曱氧基曱基）-2,353a，4,55 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉小基]羰基}環己基） _ 苯并三唑-曱醯胺（實例219)， 4-（1H』米唑冬基）-N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(曱氧基 曱基）-2,3,3&，4,5,913-六氫一111-吼咯并[352-(：]喹琳-1-基]羰基} 環己基）苯曱醯胺（實例281), N-((lR52S)-2-{[(3aR54R59bR)-4-(曱氧基曱基）-253 53a，455, 六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹琳小基]羰基}環己 基）-Ν、[4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]脲（實例284)與 4-氰基谷（（lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(lH- p米哇_2_ 基）-2,3,33,4,5,91>六氫-11^卩比咯并[352<]喹啉-卜基]羰基} 316840 65 200540155 環己基）苯曱醯胺（實例304)。 化合物（I)之鹽類可述及例如：金屬鹽、銨鹽、與有機 鹼形成之鹽類、與無機酸形成之鹽類、與有機酸形成之鹽 類、與驗性或酸性胺基酸形成之鹽類等等。金屬鹽之較佳 貫例可述及例如：鹼金屬鹽類，如··納鹽、_鹽等等；驗 土金屬鹽類，如··鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等等；鋁鹽等等。與 有機鹼形成之鹽類較佳實例可述及例如：與三甲基胺、三 乙基胺、吡啶、皮考啉、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙 醇胺、三乙醇胺、環己基胺、苯曱基胺、二環己基胺、N，N，-二苯曱基乙二胺、三曱醇胺基曱烷[亦即參（羥基甲基）甲基 胺]、第二丁基胺等等形成之鹽類。與無機酸形成之鹽類較 佳實例可述及例如：與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、碟酸， 等等形成之鹽類。與有機酸形成之鹽類較佳實例可述及例 如：與曱酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、富馬酸、草酸、酒 石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺 •酸、對曱苯磺酸等等形成之鹽類。與鹼性胺基酸形成之鹽 類較佳實例可述及例如：與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等等 形成之鹽類，與酸性胺基酸形成之鹽類較佳實例可述及例 如：與天冬胺酸、麩胺酸等等形成之鹽類。 其中，以醫藥上可接受之鹽類較佳。例如：當化合物 具有酸性官能基時，可述及例如··無機鹽類，如··鹼金屬 鹽類（例如··鈉鹽、鉀鹽等等），鹼土金屬鹽類（例如··鈣鹽、 鎂鹽、鋇鹽等等）等等，㈣等f，且#化合物具有驗性官 能基時，可述及例如：與無機酸形成之鹽類，如··鹽酸、 3]6840 66 200540155 虱狂、桃、硫酸、碟酸等等， 酸 如：乙酸、酿酸、富馬酸、草酸、酒石酸:匕成之鹽類， 破拍酸、甲續酸、對甲苯續酸等等馬來酸、檸檬 化合物⑴可為水合物或非水合物。 物 水合物可述及例如：〇 5水合物、 2水合物等等。 火ϋ物、1.5水合 當化合物（I)包含光學異構物時 合物均在本發明範圍内。告兩 先予異構物與其混 身已:之方法進行光學解二可：:構物可依據本 虽化合物（I)呈組態異構物、 物，等料，可依需要，採用已知形異構 當化合物⑴具有立體異構物時===離。 混合物亦包括在本發明範圍Θ。 /、冓物與其 η當物(1)為光學活性化合物之混合物(例 :與=…可依本身已知之光學解析法，分離成⑻ 化合物（I)可標記同位素（例如：3H、〗4c、35s)，等等。 化合物（I)之前藥為—種可於活體内生理條件下，受到 酵素、胃酸等等反應而轉化成化合物（1)之化合物。因此該 化合物可經酵素性之氧化、還原、水解##反應，或經胃 酸水解等等，轉化成化合物（I)。 化合物（I)之前藥實例可述及化合物⑴中胺基經醯 化、烷化或磷酸化得到之化合物（例如：化合物⑴中胺基經 二十碳烷醯基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、（5_f基 316S40 67 200540155 ::代]，3-二氧戊烯(d】oxolene)-4·基)甲氧基羰基化、四 虱呋。南基化L定基曱基化、特_基氧基甲基化、第 :丁基化等等得到之化合物);化合物(I)中經基經醯化、烷 基化、磷酸化、石朋酸化得到之化合物（例士〇 :化合物附声 基經乙酸化、棕櫚酿基化、丙醯基化、特戊醒基化、琥： 富馬醯基化、丙胺醯基化、=甲基胺基甲基幾基 化等等得到之化合物）；化合物（1)中幾基經醋化或酿胺化得 到之化合物（例如：化合物（1)中叛基經乙基醋化、苯基酉旨 化、叛基曱基醋化、二甲基胺基甲基酿化、特戍酿基氧基 甲基醋，、乙氧基㈣氧基乙基0|化、耿醯基§旨化、（^ 曱基-2-氧代-i，3-二氧戊烯_4_基）曱醋化、環己基氧幾基乙 基S旨化 '甲基醯胺化等等得到之化合物）等等。此等化合物 可由化合物（I)依本身已知之方法製備。 此外，化合物⑴之前藥可為可於，，醫藥研究與發展 (Pharmaceutical Research and Development), vol. ?5 (Drug • Design)，163-198(1990)，Hirokawa 出版公司，，中說明之生 理條件下轉化成化合物（I)之化合物。 化合物（I)之製法說明於下文中。反應圖中之化合物包 括鹽類，且此等鹽類可述及例如：彼等類似化合物⑴等等 之鹽類。 ’ 本叙明可使用之芳香系胺溶劑、齒化烴溶劑、脂系烴 溶劑、芳香烴溶劑、醚溶劑、醯胺溶劑與腈溶劑可述及例 如：下列溶劑。 芳香系胺類溶劑： 316840 68 200540155 鹵化烴溶劑：二氯T烷、二氯乙烷等等， 月曰系經溶劑.戊燒、己貌、庚烧等等， 芳香煙溶劑：曱苯、二甲苯等等， _溶劑：乙醚、四氫呋喃等等， 醯胺溶劑：n，n-二甲基甲醯胺、N，N_二甲基乙醯胺等等 腈溶劑：乙腈、丙腈等等， ’ 至溫通常指約1 〇 °C至約3 5 °C。
反應圖1
其中p為保護基，其他代號如上述定義。 反應圖1係有關化合物（Ia)之合成法，其中化合物⑴
中，R =H，R6=P(其中P為保護基）與n=2或3，其可依據 R.A. Batey等人之方法合成（Chem c__，^州，⑹）。由 ，口物（II)、化合物⑽)與化合物（IV)三種成份於觸媒之存 σ，產生立體異構物之混合物··内接型 夕掛型（exo-f贿）。此反應宜在沒有溶劑下或於對反應惰 之溶劑之存在下進行。溶劑沒有特別限制，只要可以進 仃反應即可，例如：芳香,㈣溶劑、鹵化煙 溶劑、芳香烴溶劑、越溶劑、酿胺溶劑、猜溶劑、盆中2 =多種之混合物等等。其中較佳為乙臆1苯料。反 患度通常在销至贿之間，較佳為室溫下。反應時 316840 69 200540155 間通常為1至24小時，較佳為1至2小時。可使用之觸 媒為質子酸（例如：硫酸、三氟乙酸等等）與路易士酸（例 如：BF3.Et20、TiCl4、A1C13、InCl3、Dy(OTf)3、Yb(OTf)3、 Sc(〇Tf)3、La(〇Tf)3、Eu(OTf)3、Cu(OTf)2、Zn(OTf)2 等等） 等等。 p所代表之保護基可述及例如：肽化學上常用之基團 等等。例如：說明於”有機合成法之保護基（Protective
Groups in Organic Synthesis)’’，第 3 版（1999)，作者 Theodora W· Greene，Peter G. Μ· Wuts，Wiley-Interscience 出版等等。明確言之，可述及第三丁基胺甲酸酯基（B〇C基 團）、笨曱基胺曱酸酯基（Cbz基團）等等。 反應圖2
其中Rs相同或相異，分別為C]·6烷基（例如：甲基、乙基 專等）’ P*為保護基，其他代號如上述定義。 反應圖2係有關一種合成化合物（Ib)之方法，其中化 合物(I)中’ R】=r3= mH，r6=p，（其中p,為保護 基）’其係改用化合物（V)替代反應圖i之化合物（Iv)， 化合物（Π)及化合物（III)，於觸媒之存在下縮合，合成化ς 物（lb)。此反應之溶劑沒有特別限制，只要可以進行^ 即可，可使用例如：芳香系胺溶劑、鹵化烴溶劑、：系】 316840 70 200540155 溶劑、芳香烴溶劑、醚溶劑、醯胺溶劑、腈溶劑、其中兩 種或多種之混合物等等。其中，較佳為乙腈、曱苯等等。 反應溫度通常在〇它至10(rc之間，較佳為5〇艺至6〇它下。 反應時間通常為1至24小時，較佳為2至3小時。 上述反應中，P，所代表之保護基可述及彼等類似如上 述P所代表之保護基。 反應圖1或反應圖2所製得内接型與外掛型化合物之 立體異構物混合物可依已知方式單離及純化，如：分餾法、 結晶法、層析法等等。 反應圖3
其中R為（1)(環狀基，其可視需要具有取代基）_戴基，（2) 籲烯基羰基，其可視需要具有取代基或（3)烷基羰基，其具有 選自下列之取代基：⑴環烷基，其可視需要具有取代基， 與（ii)胺基，其可視需要具有取代基，其他代號如上述定義。 反應圖3係有關在内接型與外掛型化合物（(Ia)或（Ib)) 混合物，或其單離之立體異構物中脫除保護基。保護基可 依據本身已知方法脫除，如：說明於，，有機合成法之保護基 (Protective Groups in Organic Synthesis)，，，第 3 版（1999)， 作者 Theodora W· Gieene，Peter G. M. Wuts，Wiley-
Interscience出版等等方法。 316840 71 200540155 化合物⑻製法包括由化合物(νί)與化 適縮合劑之存在下，若必要時，於驗之存在下反應。)二 ⑽)之用量為每u莫耳化合物（vi)使用約〗·〇莫耳至 亇1 Γ ^幸以土約1 1吴耳至1 2莫耳。縮合劑之用量為 =.0旲耳化合物（VI)使用約10至】5莫耳，較佳約Μ 旲耳至1.3莫耳。縮合劑可述及例如：碳化二醯亞胺 (DCC(亦即！，3_二環己基碳化二醯亞胺(亦即卜乙
基-3_(3_二甲基胺基丙基）碳化二醯亞胺鹽酸鹽）、DIC(亦即 ^二甲基胺基異丙基氯鹽酸鹽）等等），碟酸衍生物（例如： 氰基:酉夂_乙g曰、—苯基磷醯基疊氮化物、(亦即 雙(—2-氧代基_3_嗜唾D定基）磷醯基氣）等等）等冑。驗之用量 為母1.0莫耳化合物（VI)使用約2〇莫耳至5 〇莫耳，較佳 约3.〇莫耳至4.0莫耳。可使用之鹼可述及例如：盖機鹼 類’如：氫化納、氫氧化納、氫氧化鉀等等，芳香系胺類， —比定—曱基卩比σ定等等，三級胺類，如：三乙基胺、 :丙基胺、三丁基胺、環己基二甲基胺、4_二甲基胺基吡 疋Ν’Ν-一甲基苯胺、Ν_甲基六氫吡啶、Ν_曱基吡咯啶、 Ν曱基嗎啉等等’氨或其中兩種或多種之混合物等等。此 外j化合物（Ic)製法亦可由化合物（VI)與化合物（VII)之反應 眭何生物（例如：酸鹵化物、酸酐、活性酯、酯、酸咪唑化 物、酸疊氮化物等等）等等反應製得。 此反應宜在沒有溶劑下或於對反應惰性之溶劑之存在 下進打。溶劑沒有特別限制，只要可以進行反應即可，例 如·方香系胺溶劑、鹵化烴溶劑、脂系烴溶劑、芳香烴溶 316840 72 200540155 劑:醚溶劑、醯胺溶劑、腈溶劑、其中2種或多種之混合 物等等。其中較佳為乙腈、N，N•二曱基曱醯胺等等。反應 溫度通常在0。匚至40t:之間，較佳為室溫下（約1〇。〇至= 35〇C，更佳為約15。〇至約25。〇。反應時間通常為〇 5至 24小時，較佳為1至2小時。 經氧化劑處理，如··二氧化錳、ddq(亦 即2,3-二氯_5,6_二氰基_M_苯醌）等等，轉化成相應之氧化 型〇 、任何情況下若進-步需要時，化合物（1)可依任何已知 脫除保護基法、醯化法、燒化法、氫化法、氧化法、還原 法、碳鏈加長法或取代基交換反應法單獨進行或组合=中 兩種:多種反應法來合成。此等反應說明於例如：
Shinjlkkenkagakuk〇za(新實驗化學講座）〗4，_ m (Maruzen出版社），等等。 5 中單::1 寻:：合物(1)可利用本身已知方法自反 純化’如：萃取法、濃縮法、中和法、過濟法、 再結晶法、管柱層析法、薄層層析法、製備型 法叫中塵製備性液相層析法(肴 :依上述反應得到之所需產物為游離型時，可依習知 •化成鹽’或當得到之所需產物為 法轉化成游離型或另-種鹽。所得化合物(1)可：：;:: 法自反應混合物中單離與純化，如：移/已知方 劑萃取法mrn、再 A ”辰縮法、溶 丹、σ日日法、層析法等等。 3)6840 73 200540155 “根據本發明化合物⑴、其鹽與其前藥（下文中有時候： %為本發明化合物）具有優越之NK2受體括抗作用。 明化合物展現低毒性⑽D :急性毒性、慢性毒性、= 〖生二生殖性毒性、心臟毒性、藥物交互作用、致癌性卜： 此安全。 本發明者已發現該三環化合物及其鹽具有如 之部份結構式 代表
其中η為整數1至5;及 二^代表單鍵或雙鍵， 具有強力NO受體括抗作用，因此安全且持續性極佳⑼ 如·吸收性、代謝性、活體内動力學）。 本發明化合物具有極佳之NK2受體拮抗作用，適用 預防與/或治療哺乳動物（例如：小白氣、大老鼠、倉鼠: 兔子、貓、狗、牛、羊、猴子、人類等等)疾病之藥劑，二. 發炎或過敏性疾病（例如：異位性體質（at〇py)、皮膚炎、皰 疹、乾癬、氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、痰、鼻炎^ 風濕性關節炎、骨關節《、ff疏鬆症、多發性硬化、人結 膜炎、膀胱炎等等）、疼痛、偏頭痛、神、經性疼痛、播疼症、 咳漱，及中枢神經系統疾病[例如：精神分裂症、巴金森氏 症、憂鬱症、焦慮神經機能症、強迫性神經機能症、恐 316840 74 200540155 默氏症㈣附]，胃腸疾病[例如： 化不口等rt(例如：易激性腸道症候群、非潰瘍性消 =良二寺），、;貝瘍性結腸炎、克隆氏症（crohn，s disea、 L、酉母陽性螺旋格蘭陰性細菌(例如：幽門螺旋 =baCter pyl〇ri)，等等)引起之異常(例炎、二 =等等卜區吐、排尿異常(例如:頻尿、尿失禁等： 循知i疾病（例如：狹心、戌 古 ) 狹一症、-血屋、心臟衰竭、栓塞等等）、 免f異节、癌症、HIV感染、心血管疾病、日嘴 、 性_、共濟失調、智力障礙或生理時間失調等等。用人 其中適用為預防與/或治療官能性胃腸疾 激性腸道症候群、非潰蕩 、'1 D ·易 A… 貝居㈣化不良’等等）之藥劑。 广"月化合物呈藥劑投與哺乳動物如 守’投樂法通常包括例如：口服法，：扭 注射、VV;二劑等等’及非經腸式投藥η 王片]、丸诏寻寻。”非經腸式投 肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内'滴=内、 陰道、腹膜内、腫瘤内、近腫瘤處投：内：直腸' 藥至損傷處之方法。 與直接投 雖然本發明化合物之劑量隨投藥途徑、症 化，但當例如··經口投金 寺寺·艾 人，體重40至80八Γ 腸道症候群患者（成 月丑重40至80公斤，例如：6〇公 如，至〗_毫克/公斤趙重/天’量為例 毫克，公斤體綠，更佳為〇.5至]〇〇C°〇
為〇.】至^克/公斤體重/天，亦較佳為u5Q 3】6840 75 200540155 I克/公斤體重/天，特別 此用量可一天投華一欠^土為1至25毫克/公斤體重/天。 乂或一天分2或3次投藥。 I明化合物可與醫藥上可 體製劑，如··錠劑、膠嚢且呈固 如：糖聚、注射液等等經口或非經腸式投藥。衣副， 醫藥=劑起始，多種有機或無機載劑作為 山 又 月丨，其係呈賦形劑、潤滑劑、結合劑虚 固體製劑中；呈溶劑、溶解助劑、懸浮劑等 、β域劑與平滑劑加至液體製劑中；等等
用如：防腐劑、抗氧化劑、著色劑 J 等作為製劑之添加物。 a寻 雖然醫藥組合物隨劑型'投藥方法、載劑等等變化， 但衣造組合物時之本發明化合物添加比例通常占根據 方法之製劑總量之0.01至1〇〇%(w/w)，較佳為〇1 : 95%(w/w) 〇 主 例如：本發明化合物可與其他活性成分（下文中簡稱 用藥物）組合投藥。 开 雖然本發明化合物當單獨使用時展現極佳之取2受 體拮抗作用’但若與一種或多種併用藥物共同使用時，可 進步加強其效果（多重藥物之組合用法）。 併用之樂物可述及例如下列： (1)糖尿病％藥劑 糖尿病之醫療劑可述及：騰島素製劑（例如：自牛與緒 之胰臟中萃取之動物胰島素製劑；採用大腸捍菌 316840 76 200540155 (心或酵母經基因工程技術合成之人類胰島素 製劑；鋅胰島素；魚精蛋白鋅胰島素；騰島素之片段或衍 生物（例如：腸-i等等）等等）、騰島素抗性改良劑（例如： 皮格嗒松（pi〇gmaz〇ne)鹽酸鹽、特格嗒松（tr〇sigHtaz〇ne)、 洛格嗒松（rosiglitazone)或其馬來酸鹽、jtt_5〇i、 MCC-555、YM-440、GI-262570、KRPJ97、FK.614、CS-011 等等）、α-糖苷酶抑制劑（例如：弗格布斯（v〇gHb〇se)、阿 咔布斯（acarbose)、米格利特（miglit〇1)、蒽格利特（emiglitate) 荨專）、雙胍類（例如·苯弗明（phenf〇rmin)、二甲雙胍 (metformin)、布弗明（buformin)等等）、磺醯基脲類（例如： 特本醯胺（tolbutamide)、格本醯胺（glibenclamide)、格赛 (gliclazide)、氯丙醯胺（chi〇rpr〇pamide)、特赛酿胺 (tolazamide)、乙醯己醯胺（acet〇hexamide)、糖普醯胺 (glyclopyiamide)、格皮理得（giimepiride)等等），與其他胰 島素促分泌素（例如：拉普格林奈（repag】inide)、赛格林奈 _ (senaglinide)、米格奈（mitig】inide)或其辦鹽水合物、 GLP]、納格林奈（nateglinide)等等）、二肽基肽酶IV抑制 劑（例如·· NVP-DPP-278、ΡΊΜ00、P32/98 等等）、β3 促效 劑（例如·· Cl-316243、SR-58611-A、Ul-TG-307、AJ-9677、 ΑΖ40140等等）、搬粉狀蛋白質促效劑（例如··普靈肽 (pra_mhnt】de)等等）、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑（例如··釩酸 等等）、糖生成作用抑制劑（例如··肝醣磷酸酶抑制劑、葡 萄糖磷酸酶抑制劑、胰增血糖素拮抗劑等等）、SGLT (亦 即釣-葡萄糖共同運輸劑）抑制劑（例如：T-；[〇95等等）等等。 77 3】6840 200540155 (2) 糖尿病併發症之醫療劑 酸糖還原酶抑制劑（例如：特洛抑制劑（tolrestat)、依 帕抑制劑（epalrestat)、森納抑制劑（zenarestat)、索普抑制 劑（zopolrestat)、菲達抑制劑（fidarestat)(SNK-860)、明納抑 制劑（111比&1代51&〇(八111-509)、0：丁-112等等）、神經性因子（例 如：NGF、NT-3等等）、AGE抑制劑（例如：ALT-945、皮 美 口定（pimagedine)、普特新（pyratoxanthine)、N-苯醯曱基曝 唑鍚溴化物（ALT766)、EXO-226等等）、活性氧清除劑（例 寒如··硫辛酸等等）、腦血管鬆弛劑（例如··特普瑞（tiapuride) 等等）等等。 (3) 抗高血脂劑 作為膽固醇合成抑制劑之抑制素（statin)化合物（例 如：普瓦抑制素（pravastatin)、辛瓦抑制素（simvastatin)、 洛瓦抑制素（lovastatin)、亞特瓦抑制素（atorvastatin)、弗瓦 抑制素（fluvastatin)、色瓦抑制素（cerivastatin)或其鹽類（例 _如：鈉鹽等等）等等）、鯊烯合成酶抑制劑或具有降低三酸 甘油S旨作用之袪脂抑制劑（fibrate)化合物（例如：苯祛脂抑 制劑（bezafibrate)、克洛祛脂抑制劑（clofibrate)、辛弗祛脂 抑制劑（simfibrate)、克諾袪脂抑制劑（clinofibrate)等等）等 (4) 抗高血壓劑 血管收縮素轉化酵素抑制劑（例如：卩卡特利 (captopril)、安拉普（ena]april)、狄拉普（delapril)等等）、血 管收縮素II拮抗劑（例如：咯斯丹（losartan)、甘達斯丹 78 316840 200540155 (candesartan cilexetil)等等）、1弓拮抗劑（例如：曼得平 (manidipine)、吩得平（nifedipine)、默得平（amlodipine)、 抑得平（efonidipine)、尼克得平（nicardipine)等等）、克尼定 (clonidine)等等。 (5)抗肥胖劑 作用在中樞神經系統上之抗肥胖劑（例如：狄吩弗胺 (D ex fenfluramine)、弗氛胺（fenfluramine)、吩特明 (phentermine)、希特胺（sibutramine)、安普蒙 (amfepramon)、狄噻胺（dexamphetamine)、麻辛得 (mazindol)、苯基丙醇胺、克苯利（clobenzorex)等等）、胰 脂酶抑制劑（例如：歐斯特（orlistat)等等）、/33促效劑（例 如：Cl-316243、SR-5 8611-A、Ul-TG-307、AJ-9677、AZ40140 等等）、肽類降食慾劑（例如：痩體素（leptin)、CNTF (纖毛 神經性因子）等等）、縮膽囊肽促效劑（例如：靈特利 (lintitript)、FP1-15849 等等）等等。 φ⑹利尿劑 黃嘌呤素衍生物（例如：可可鹼與水楊酸鈉、可可鹼與 水楊酸鈣等等）、噻哄類製劑（例如：乙噻畊（ethiazide)、環 戊噻哄（cyclopenthiazide)、 三氯曱基噻哄 (trichloromethiazide)、氫氯噻哄（hydrochlorothiazide)、氫 氟噻哄（hydroflumethiazide)、苯曱基氫氯噻畊、戊氟噻畊 (penflutizide)、聚噻畊（polythiazide)、曱基氯噻畊 (methyclothiazide)等等）、抗醛固酮製劑（例如：螺旋内酯 固醇（spironolactone)、胺苯喋啶（triamterene)等等）、碳酸 79 316840 200540155 鹽脫水酶抑制劑（例如：乙醯唑醯胺（acetazolamide)，等 專）氣笨石只^胺製齊彳（例如：氯塔酮（chlortalidone)、美弗 赉（mefiuside)、印達酿胺（indapamide)等等）、。坐噻酿胺 (aZ〇Senilde)、異色普（isosorbide)、伊嗒酸（ethacrynic acid)日丹奈（piretanide)、布丹奈（bumetanide)、弗色胺 (furosemide)等等。 (7)化療劑 φ 烷化劑（例如：環磷醯胺、抑弗醯胺（ifosfamide)等等）、 代謝拮抗劑（例如：胺曱喋呤、氟尿嘧啶或其衍生物等 專）抗癌抗生素（例如·絲裂黴素（mitomycin)、亞德理亞 黴素（addamycin)等等）、植物衍生之抗癌劑（例如··長春新 鹼（vmeristme)、長春地辛（vindesine)、紫杉醇等等）、順鉑 (cisplatm)、碳鉑（carb〇platin)、抑特赛（et〇p〇side)等等。特 定言之，5-氟尿嘧啶衍生物，如：弗特隆（furtul〇n)、新弗 特隆（neo-furtulon)等等。 _ (8)免疫醫療劑 微生物或細菌衍生成分（例如：胞壁醯基二肽衍生物、 比班尼（picibaml)等等）、具有加強免疫活性之多醣（例如·· 香姑多醣（lentinan)、西佐糖（schiz〇phyllan)、雲芝多醣 (krestin)等等）、遺傳工程技術得到之細胞激素（例如：干擾 素、介白素（IL)等等）、群落刺激劑（例如：粒細胞群落刺激 因子、促紅血球生成素等等）等等。特定言之，iM、n_2、 11-12等等。 (9)在動物模式或臨床用it已確定具有改善惡病質作用之 316840 80 200540155 藥物 黃體酮（progesterone)衍生物（例如：曱地孕酮 (Megesterol)乙酸鹽）[Journal of Clinical 〇iicology，v〇i· 12，p.213-225，（1994)]、甲氧氯普胺（metoclopramide)藥劑、 四氫類大麻酚藥劑（參見上述文獻）、脂肪代謝改善藥劑（例 如：二十五碳稀酸等等 ^British Journal of Cancer, vol· 68，p. 314-318 (1993)]、生長激素、IGF-1、針對誘發惡病質 (cachexia)因子之抗體，如：TNF-oc、LIF、11-6、蒽康抑制 •素（Oncostatin)M 等等。 (10) 消炎劑 類固醇製劑（例如：第塞美松（dexamethasone)等等）、 玻尿酸鈉、環氧化酶抑制劑（例如：吲哚美辛 (indomethacin)、酮洛芬（ketoprofen)、氯索洛芬 (loxoprofen)、美洛希康（mei〇xicam)、安普希康 (ampiroxicam)、希克普（celecoxib)、洛克普（rofecoxib)等等） 鬌等等。 (11) 其他 糖化抑制劑（例如：ALT-711等等）、神經再生刺激劑（例 如：Y-128、VX853、普太德（prosaptide)等等）、中樞神經 系統作用藥劑（例如：抗抑鬱劑如··去曱丙米畊 (desipramine)、阿米替林（amitriptyline)、丙米畊 (imipramine)、呋咯希汀（furoxetine)、帕咯希汀 (paroxetine)、得赛平（doxepin)、D卡馬西平（carbamazepine) 等等）、抗抽搐劑（例如：拉莫三畊（】am〇trigine))、抗心律 81 316840 200540155 不整劑（例如：米西樂汀（mexiletine))、乙醯基膽鹼受體配 位體（例如：ABT-594)、内皮素受體拮抗劑（例如： ABT-627)、一元胺吸收抑制劑（例如：曲馬朵（tramadol))、 〇引1:1朵胺吸收抑制劑（例如：卩夫洛希汀（furoxetine)、帕洛希丁 (paroxetine))、麻醉止痛劑（例如：嗎啡）、GABA受體促效 劑（例如：加巴喷丁（gabapentin))、GABA吸收抑制劑（例 如··迪加本（tiagabine))、α 2受體促效劑（例如··克尼定 (clonidine))、局部止痛劑（例如：辣椒素）、蛋白質激酶c 馨抑制劑（例如：LY-333531)、解焦慮劑（例如：苯并二吖坪 (benzodiazepin))、填酸二酯酶抑制劑（例如：希丹菲 (sildenafil))、多巴胺受體促效劑（例如：阿朴嗎啡 (apomorphine))、抗膽驗激導性（anticholinergic)劑、α !受 體阻斷劑（例如：丹索辛（tamsulosin))、肌肉愁弛劑（例如： 背克芬（baclofen)等等）、鉀通道開放劑（例如：尼克蘭迪 (nicorandil))、鈣通道阻斷劑（例如：吩得平（nifedipine))、 鲁預防與/或治療阿茲海默症之藥物（例如：得尼皮 (donepezil)、利瓦斯迪明（rivastigmine)、加蘭它命 (galantamine)、巴金森氏症醫療劑（例如：1-多巴（d〇pa))、 抗血栓劑（例如：阿斯匹靈、希洛塔索（cilostazol))、NK2 受體括抗劑、HIV感染醫療劑（例如：賽克納菲 (saquinavir)、奇多菲啶（zidovudine)、蘭菲啶（lamivudine)、 尼菲啶（nevirapine))、慢性阻塞性肺病醫療劑（例如：赛米 特（salmeterol)、得特平漠化物（thiotropium bromide)、希洛 米特（ciIomi]ast))等等。 82 316840 200540155 組合使用本發明化合物盥 與併用I#物之投Μ η、Λ/、耗時，本發明化合物 物τη: 有限制。本發明化合物盘併用溢 物可同時或不同時投與患者 ”併用樂 用法氺玄0 妍用樂物之劑量可依據臨床 用法决疋，且可依投藥對 冰 等適當選擇。 奴条延仪、疾病、組合法等 Μ明化合物與併㈣物之投藥模式沒有特別限制， 明化合物與併用藥物共同 模式實例包括下列： 此寺奴樂 (1)本發明化合物血併用龜从门+ * 南丨… U开用樂物同時製造，產生單一投荜繫 劑。（2)本發明化合物盥併 又条衣 一併用樂物分開製造，產生兩種萝 依相同投藥途徑同時投藥，本發明化合物與併用； 物分開製造，產生兩種掣兩丨，、货用樂 投溢士 π 衣，依相同投藥途徑，但不同時 二_明化合物與併用藥物分開製造， ::依不同投藥途徑同時投藥，本發明化合物與併用； ，製造’產生兩種製劑，依不同投藥途徑，不二 才又樂（例如：本發明化合物盥併 投溢、耸$ 丁“ ”幵用-物依此順序或相反順序 劑：)寺寺。下文中，此等投藥模式統稱為本發明之組合藥 本發明之組合藥劑毒性低，例如：本發明化合物或 如上述併用藥物可依據本身已知方式與醫藥上可接受之載 I合’產生醫藥組合物’例如：鍵劑（包括糖衣鍵、膜衣 錠）、粉劑、粒劑、膠囊（包括軟膠囊）、溶液、注射液、、栓 劍、·持續釋出劑料，其可安全地經。或非經腸式投藥（例 如：局部、經直腸、靜脈等等）。 3】6840 83 200540155 使用= 製造本發明組合藥劑之醫藥上可接受之載劑可 使用被寺顙似如上述本發明醫藥組合物所使用之載劑。 比例= 二合藥劑中，本發明化合物與併用藥物之化合 比例:依技樂對象、投藥途徑、疾病等等適當調整。 型式：ΐ.本發明組合藥劑中本發明化合物之含量依製劑 "，、，通常占製劑總量約〇·〇】至100重量〇/之 内，較佳為約0.1至5〇重 重里之耗圍 %。 U重里/〇,亦較佳為約0.5至20重量 ► 例如·本發明組合華杳丨巾 而異，通常占製劑總量：二至::含量依製劑型式 較佳為約(U至50重4二至100重量%之範圍内， 本發明組合藥加= 佳為約°:5至2〇重量%。 劑型式而異，通常占制 ^劑等等）之含量依製 為約i。至二:製劑總量約1至Μ物 含量右本發明化合物與併用藥物分開製造時，可採用相同 本：組合藥劑之劑量依本發明化合物之種類 广件、藥物型式、投藥方法、投藥、，、 公斤生腸道症候群之患者而言(成人，體重::： π ) ’ 3亥組合半杳,丨視告 、、、勺 〇.01至約100毫克/公斤/工 毛克斤/天’較佳約 公斤，天，特定言之約〇:二更佳約0.1至約-切 15至約3。毫克/公斤:天'V°毫克/公斤/天，尤其約 可天投樂一次或分數次投 3】6840 84 200540155 異，因此有時 必須超出上述 樂。當然，由於如上述劑量會隨不同條件而 候可能低於上述劑量即已足夠，有時候可能 劑量範圍。 b _併用藥物之用量可設定在任何數值，除非出 之副作用。併用藥物之每日劑量隨病情嚴重性 二體重、患者之敏感性差異、投藥期、投藥間隔：及！ 樂製劑之性質、藥理學、種類、有效成份之種類 ^西
=有-定限制’例如：若口服時，藥物用量範圍通常每 么斤哺乳動物體重約0·001至2000毫克，較佳約 綱毫克，亦較佳約〇.…〇〇冑克，通常一天分四 投與本發明組合藥劑時，雖其可同時投藥，但本發明 化合物可在併用藥物投藥之後投藥，或併用藥物可在ς發 明化合物投藥之後投藥。當間隔一段時間投藥時，間隔時 間會隨所投與之有效成份、藥物型式及投藥方法而里"且 例如二當先投與併用藥物時，一種投藥方法實例為：投與 併用樂物後1分鐘至3天之内投與本發明化合物，較佳為 ㈣分鐘S !天之内，更佳為在15分鐘…、時之内投 藥。當先投與本發明化合物時，一種投藥方法實例為在投 與本發明化合物後1分鐘至！天之内投與併用藥物，較佳 為在10分鐘至6小時之内，更佳為在15分鐘至1小時之 内投藥。 ’ 實例 本發明在下文中利用了列參考實例、實例、製備實例 316840 85 200540155 與實驗實例進一步詳細說明，但並未構成限制範圍。 下列參考實例與實例中，”％"指重量百分比，除非另 有說明。 ^-NMR光譜係使用四曱基矽烷作為内標準，採用 Varian Gemini-200 (200MHz)分光計、Mercury-300(300 MHz)分光計或 Bruker AVANCE AV300 (300 MHz)分光計 測定。所有ά數值均以ppm表示。 說明書中其他縮寫定義如下： 籲s ·· 單蜂 d ： 雙峰 dd : t ： q : 雙重雙峰 參峰 肆峰 111 · 多峰 br ： • J： 寬峰 偶合常數 Hz : 赫兹 DMF ： 队:Nl·二曱基曱醯胺 CDC13 ·· 氘化氣仿 DMSO-d6 ： 二曱亞碉-d6 Boc · 第三丁氧羰基 cbz · 苯曱基氧羰基 M g S Ο 4 硫酸鎮 N a 2 S 0 4 · 硫酸納 86 316840 200540155 WSC ： 卜乙基-3-(二曱基胺其石I、山" 土妝基丙基）碳化二亞胺鹽 HOBt : 卜羥基_1H-笨并·三唑單水合物 现 DEPC ： 氰基磷酸二乙酯
Dy(0Tf)3 :三氟甲磺酸鏑 TFA ： 三氟乙酸 “於室溫下，’通常指約10°c至35°Γ夕r F1 α； I王ML之乾圍，且沒有特別 限制。 參考實例1 (3aR*,9bR*)-2,3,3a，4,5,5a,9a,9b->v 氫]H_□比 π各并[3,2 c]嘆 啉-1-羧酸第三丁酯
取鈉（1·2克，50毫莫耳）溶於曱醇（15毫升）中，於室溫 下添加苯胺（0.9克，10毫莫耳），混合物攪拌1〇分鐘。添 ⑩加此混合物至多聚曱醛（0.42克，14毫莫耳）之曱醇（1〇毫 升）¾浮液中，於至溫下攪拌混合物5小時。反應混合物倒 至冰水中，混合物經乙萃取。萃液脫水（無水硫酸錢）， 減壓蒸發溶劑。殘質溶於甲醇（20毫升），添加2,3_二氫 口比ϋ各-1 -叛酸弟二丁 S旨（8 5 0耄克，5毫莫耳），混合物回流 加熱18小時。殘質經管柱層析法，使用石夕膠（3 〇克），以己 烧-乙酸乙醋溶離（9:1至4:1，v/v)，產生標題化合物（180 毫克，12%)之非晶型 H-NMR(CDC]3)(5 : 1.48(9H，d5 】=6·1Ηζ)，1·76-2·01(2Η，m)， 87 316840 200540155 2.23-2.45 (1H，m)，3· 13-3· 57(5 H，m)5 5.09(1 H，d(M=47.2, 4.0Hz)，6.54-6.85(2H，m)，7.10-7.23 (2H，m)。 LC/MS (ESI)m/z ·· 275 (MH+) 〇 參考實例2 (3aR*54R'9bR*；M-苯基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-吡咯并 [3,2-c]喹啉-1-羧酸第三丁酯
(3aR*，4S*，9bR*)-4-苯基-2,353a，4,559b-六氫 “Η-吡咯并 [3,2-c]喹琳-1-緩酸第三丁酯
取苯曱搭（2.92克，28毫莫耳）、苯胺（2.56克，28毫 莫耳）、2,3-二氫-1H-D比嘻小緩酸第三丁酯（3.4克，25毫 莫耳）與Dy(OTf)3(〇.61克，1·38毫莫耳）於乙腈（50毫升) 中，於室溫下授拌2小時。反應混合物減壓濃縮，加水， 合物經乙酸乙酯萃取。萃液經飽和鹽水洗滌，脫水（無水 硫酸鎂），減壓蒸發溶劑。殘質經管柱層析法，使用矽膠（丨5〇 克）’以己烷-乙酸乙酯溶離（4:1，ν/ν)。自第一份溶離份得 到標題化合物（3aR'4R*，9bR*)(2.7克，31%)之非晶型。 】H、NMR(CDC13) (5 : 1.42· 1.62(10H，m)，2.08-2.28(1 H，m)5 88 316840 200540155 2· 52-2.59(1 H，m)，3.32-3.49(2H，ni)53.92(lH5m)，4.74(lH，m)， 5.3 6(lH?dd?J=42.857.0Hz)?6.5 8(lH?d5J=8.1Hz)56.78(lH5m)? 6·98-7·13(1Η5ηι)，7·23-7·49(5Η，ηι)，7·55-7·72 (lH，m)。 LC/MS (ESI)m/z ·· 351(MH+) 自第二份溶離份中得到標題彳匕合物 (3aR*，4S*，9bR*)(4.0 克，46%)之非晶型。 ^-NMRCCDCls)^ ： 1.49 (9H5s)52.03-2.13 (2H5m)?2.54-2.64 (lH5m)，3.31-3.39(lH，m)，3.50(lH5brs)，4.21-4.24(lH，m)， 4.3 5-4,3 8(lH5m)，4.83(lH，brs)，6.57(lH，d，J=7.6Hz)，6.65-6·79(1Η,ιη)，7·05-7·34 (6H，m)，7.49 (lH，s)。 LC/MS (ESI)m/z ： 351(MH+) 參考實例3 (3aR*，4R'9bR*)-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹 啉-1，4-二羧酸1-第三丁酯乙酯
(3&11*，43*，外11*)-2,3,33,4,5,913-六氫-11吡咯并[3,2_£：]喹啉 二羧酸1-第三丁酯心乙醋
在二羥乙酸乙酯（50%曱苯溶液，13.76克，67.4毫莫 316840 89 200540155 耳）與苯胺（5.6毫升，61·3毫莫耳）之甲苯⑽毫升）溶液中 添加㈣鎮α95克，32.85毫莫耳），混合物於下㈣ 30分鐘。於〇C下添加2,3_二氮_lH•吼p各小叛酸第三丁醋 (HU7克，6L3毫莫耳）之甲苯溶液（5〇毫升）與三氟甲磺 酉文鈿（1.47克’ 3.0耄莫耳）’混合物於室溫下攪拌〗6小時。 添加飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物經乙酸乙酯萃取。萃液 經飽和鹽水洗滌，脫水（無水硫酸鎂），減壓蒸發溶劑。殘 _枭經矽膠官柱層析法，以己烷-乙酸乙酯溶離（4:丨至j， ν/v)。自第一份溶離份中得到標題化合物 (3aR*，4R*，9bR*)(9.83 克，46%)之油狀物。 ^-NMRCCDCls) 5 ： 1.33 (3H?t5J=7.0 Hz)?1.73-2.10 (2H? ηι)，2·82-2·99 (1Η，γπ)，3·22-3·64 (2Η，πι)，4·20-4·38 (4H， m)，5.29 (lH?dd?J=21.2 Ηζ，8·0 Ηζ)，6·57 (lH，d，J=8.0 Ηζ)，6·72 (lH，t，J=7.8 Ηζ)，7·04 (lH，t，J=7.8Hz)， 7.55 (lH?dd?J=36.0 Ηζ?6.8 Hz) φ LC/MS (ESI)m/z ： 347 (ΜΗ+) 自第二份溶離份中得到標題化合物（3aR*，4S*， 9bR*)(6.99 克，33%)之油狀物。 】Η-ΝΜΙΙ(€0(：13) ά :1.23(3H，t，J=7.4Hz)，1.52(9H，s)，2.00-2.17(2H3m)?2.84-2.99(1 H?m)?3.25-3.63(2H?m)?3.89(1 H?s)? 4.1(M.25(3H，m)，5.00(lH，brs)，6.56(lH，d，J=8.0Hz)，6.72 (1H， t，J=7.0 Ηζ)，7·03 (lH，t，J=7.0 Hz)，7.54 (lH，brs)。 LC/MS (ESI)m/z : 347 (MHT)。 參考實例4 90 316840 200540155 (3aR*，4R*，9bRX(4-氟苯基）_2,3,3a，4,5,9b_ 六氫 略并[3,2-c]喹啉-1-幾酸苯曱基酿
取4-氟苯曱醛（7〇〇毫克，5·6毫莫耳）、苯胺（525毫克， 5.6毫莫耳）、N-Cbz-4-胺基丁基醛二甲基縮醛（1·5克，5.6 0宅莫耳）與Dy(OTf)3(170毫克，〇·ΐ9毫莫耳）於60°C下， 在乙腈（10毫升）中攪拌2小時。反應混合物減壓濃縮，加 水，混合物經乙酸乙酯萃取。萃液經飽和鹽水洗滌，脫水（經 無水硫酸鎂），減壓蒸發溶劑。殘質經管柱層析法，使用矽 膠（30克），以己烷-乙酸乙酯溶離（4 : 1，v/v)，產生標題 化合物（540毫克，24%)之非晶型。 ]H-NMR(CDC13) ： 1.99-2.34(lH?m)?2.43-2.61(lH?m)5 3.28-3.54(2H，m)53.82-3.94(lH5m)，4.71(lH，d，J=2.2Hz)，5,09-春 5.54(3H，m)56.58(lH，d，J=7.8HZ)56.63-6.82(lH，m)，7.07(3H5t， J=8.5 Ηζ)，7·20-7·76 (9H，m)。 LC/MS (ESI)m/z ： 403 (MH+) 改用多種不同醛替代參考實例2之笨甲醛、參考實例 3之一.乙酸乙醋及參考實例4之4 -氟笨曱酸，及改用多 種不同經取代之苯胺替代苯胺，合成經取代之 253,3a,4,5,9b·六氮-1H-卩比洛弁[3,2-c]嗤琳衍生物。合成之 化合物不於表1。 316840 91 200540155
No· P R X y Z 1 Boc H Η H H 2 Boc 苯基 Η H H 3 Boc 苯基 F H H 4 Boc 苯基 Cl H H 5 Boc 苯基 Me H H 6 Boc 苯基 OMe H H 7 Boc 苯基 CN H H B Cbz 苯基 Bu H H 9 Boc 苯基 H F H 10 Boc 苯基 H Cl H 11 Boc 苯基 H Me H 12 Boc 苯基 H OMe H 13 Boc 苯基 * H CN H 14 Boc 苯基 H H F 15 Boc 苯基 H H Cl 16 Boc 苯基 H H Me 17 Cbz 4 -氟苯基 H H H 18 Boc 4-氟苯基 F H H 19 Cbz 4-氟苯基 H H H 20 Cbz 4 -甲苯基 H H H 21 Boc 4-氰基苯基 H H H 22 Boc 4-(甲基硫基）苯基 H H H 23 Cbz 3 -氣苯基 H H H 24 Cbz 2-氣苯基 H H H 25 Cbz 1-萘基 H H H 26 Boc 2-呋喃基 H H H 2 7 Boc 3-呋喃基 H H H 28 Boc 2-甲基-3_咲**南基 H H H 29 Boc 2-噻吩基 H H H 92 316840 200540155
30 Boc 3_噻吩基 Η Η Η 31 Cbz 吡啶-2-基 Η Η Η 32 Boc 吡啶-3-基 Η Η Η 33 Cbz 口比咬-4-基 Η Η Η 34 Boc 卜Cbz-吡咯_2-基 Η Η Η 35 Cbz Ι-Boc-吡咯-3-基 Η Η Η 36 Cbz 1-曱基吡咯-2-基 Η Η Η 3 7 Cbz 卜特戊醯基氧甲基-咪唑-2-基 Η Η Η 38 Cbz 1-特戊醯基氧甲基-咪唑-4-基 Η Η Η 39 Boc 1，3-噻唑-2-基 Η Η Η 40 Boc 1，3-嚷唾-5-基 Η Η Η 41 Boc 1，3-噚唑-4-基 Η Η Η 42 Boc 乙基 Η Η Η 43 Cbz 丙基 Η Η Η 44 Cbz 異丙基 Η Η Η 45 Boc 環丙基 Η Η Η 46 Cbz 異丁基 Η Η Η 47 Cbz 第三丁基 Η Η Η 48 Cbz 丁基 Η Η Η 49 Cbz 己基 Η Η Η 50 Boc 苯甲基氧甲基 Η Η Η 51 Cbz (第三丁氧基羰基）（甲基）-胺基甲基 Η Η Η 52 Boc 4 - (N-Cbz-六氫吡啶基） Η Η Η 53 Boc N-Cbz-胺基甲基 Η Η Η 54 Boc 2-(N-Cbz-胺基乙基） Η Η Η 55 Boc 四氩-2H-吡喃-4-基 Η Η Η 56 Cbz 1 - (4-甲氧基苯甲基）咪唑-2-基 Η Η Η 57 Cbz 1 - (4-甲氧基笨甲基)〇比唑-5-基 Η Η Η 58 Cbz 1-(三苯甲基）吡唑-5-基 Η Η Η 59 Cbz 1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基 Η Η Η 60 Boc 乙氧甲基 Η Η Η 61 Boc 乙氧羰基 Η Η Η 93 3]6840 200540155 參考實例5 (3aRMR*，9bR*)-4_(經基甲基”，^仏爪六氫叩^比 咯并[3,2-c]喹啉-1-羧酸第三丁酯
翁喃-乙醇混合物（200毫升-200毫升）溶液中添加氫硼化鈉 (8 · 5克，2 2 6 · 2毫莫耳），授拌混合物3 〇分鐘。於〇下添 加（3aR*，4R*，9bR*)- 2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H_D比咯并[3,2<] 喹琳-1,4-二羧酸1-第三丁酯‘乙酯（14.6克，46.6毫莫耳） 之四氫呋喃（50毫升）溶液，於室溫下攪拌混合物μ小時。 添加飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯，分離有機層，水層 經乙酸乙酯萃取。有機層脫水（無水硫酸鎂），減壓蒸發溶 劑。殘質經矽膠管柱層析法，以己烷-乙酸乙酯溶離（丨：9， 籲v/v)，產生標題化合物（326毫克，96%)之油狀物。 】H-NMR(CDC13)(5 ·· 1.53(9H，d，J=11.8Hz)，1.67-2.48 (4H，m)5 3.22-3.83(5H?m)?4.17(lH5brs)?5.21(lH?dd?J=22.0?7.8Hz)?6. 53(1 H5d?J=8.2Hz)56.7 l(lH?t3J=7.2Hz)?7.03( lH?t?J-7.2Hz)? 7.55 (lH，dd，J=31.2, 7.0 Hz) 〇 LC/MS (ESI)m/z : 305 (MH+)〇 參考實例6 (3aR*，4R*，9bR*)-4-(曱氧基甲基）-2,3,3a，4,559b-六氫]Η- 吡咯并[3,2-c]喹啉-L·羧酸第三丁酯 94 316840 200540155
於氮蒙氣與0°C下，在參考實例5所合成化合物（8.34 克’ 27.4耄莫耳）之四氫咲喃（250毫升）溶液中添加氫化鈉 (60%油中，1·21克，32.8毫莫耳），攪拌混合物3〇分鐘。 添加曱基蛾（2.04毫升，32·8毫莫耳），於室溫下授拌混合 物16小時。加水，混合物經乙酸乙酯萃取，脫水（經無水 _硫酸鎂），減壓蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法，以己烧 -乙酉义乙酉曰〉谷離（1:2’ ν/ν)’產生標題化合物（8·ιι克，93%) 之淡黃色油狀物。
iH-NMR(CDCl3)d : 1·53(9Η，(Μ=11·4ΗΖ)，1·66-2·09 (2H，m)， 2.28-2.47(lH5m)53.24.3.55(4H?m)?3.41(3H?s)?3.7〇.3.82(lH? m)，4.10-4.22(lH，m)，5.21(lH，dd，J=22.2,7.6HZ)，6.51(lH，d5J= 850HZ)，6.71(lH，U=7.4HZ),7.02(lH，U=7.4HZ)，7.55(lH，dd，J = 34.0 與 7·4 Hz)。 _ LC/MS (ESI)m/z : 319 (MH+) 參考實例7 (3&11*，外11*)-2,3,38,4,5,91>六氫-111-〇比略并[352<]_啉
取參考實例1所合成之化合物（160毫克，〇·58毫莫耳） 溶於乙酸乙酯（5耄升）中，添加4N鹽酸之乙酸乙酯溶液（5 耄升），攪拌混合物3小時。傾析分離不可溶物，懸浮於 乙酸乙S曰中，添加飽和碳酸氫鋼水溶液，經乙酸乙酯萃取。 316840 95 200540155 卒液脫水（經無水硫酸鎮）’蒸發溶劑。殘質減壓乾燥，產 生標題化合物（70毫克，69%)之非晶型。 】H-NMR(CDCl3)H.57-1.72(lH，m)，2.08-2.24(lH，m)，2.36-2.59(lH，m)，2.84(lH，t，J=ll · 1Ηζ)，2·91 -3·01 (lH，m)，3.〇8-3 2〇 (2H，m)，3.5 5-3.77(lH，m)53.95-4.09(2H，m)56.56-6.80(2H，m) 7.02-7.42 (2H，m)。 ’ LC/MS (ESI)m/z : 175 (MH+) 參考實例8 (3aS'4R*，9bR*)-4-苯基-2,3,3&，455,91>六氫-11^1]比咯并 [3,2-c]喹啉二鹽酸鹽
取（3aR*，4R*，9bR*)-4·苯基-2,3,3a，4,5,9b-六氫比 咯并[3,2-c]喹啉-1-羧酸第三丁酯（2.65克，7.56毫莫耳）溶 於乙酸乙酯（10毫升）中，添加4N鹽酸之乙酸乙酯溶液（2〇 春毫升），於室溫下攪拌混合物12小時。過濾收集沉澱晶體， 以乙酸乙酯洗滌，減壓乾燥，產生標題化合物（2·6〇克， 77%) 〇 】H_NMR(DMSO-d6) 5 :1·33-1·45(1Η5ιώ)，1·88_2.04 (lH，m)， 2.81-2.92(lH，m)，2.96-3.11(2H，m)，4.59(lH5d，J=2.4HZ)，4.98 導 5.46(3H，m)，6.76 (lH，t，J=7.1Hz)，6.86 (1H，d，J=8.1 Ηζ)，7·12 (lH，t，J=7. lHz)，7.32(2H，dd，J=17.9,7.4Hz)，7.3 8-7.49(4H，m)5 8.55 (lH，bi· 5)，10·33 (lH，br s)。 LC/MS (ESI)m/z ： 251 (MH+) 316840 96 200540155 參考實例9 (3aS*,4R*，9bR*)-4-(4·氟苯基）_2,3,3μ，，_ 六氮 _m令各 并[3,2-c]喹啉
取（3aR*，4R*，9bR*M♦氟笨基）_2,3,3a，4,5,9b_ 六氫 -1H-卩比洛并[3,2-C]喹啉小幾酸苯曱基酉旨（5〇〇毫克，】24毫 莫耳）與10%纪/¼(50%水溶液，〇 3克）之乙醇（2〇毫升） 溶液於氫蒙氣與室溫下攪拌2小時。濾出觸媒，混合物經 乙醇洗滌。減壓蒸發溶劑，產生標題化合物（35〇毫克，約 100%)之油狀物。 ^-NMRCCDCls) ά ： l-34-1.44(lH5m)?1.84-1.98(lH?m)?2.51-2.70(1 H?m)?2.72-2.82(1 H?m)52.86-2.97(1 H?m)53.76(1 H5s)?4. 52( 1 H，d，J=8 · 1 Hz)，4.62(1 H，d5J=3.2Hz)，6.53-6.70(lH，m)，6.7 φ 8-6.84(lH?m)56.97-7.12(3H? m)?7.21-7.30 (2H5m)57.37-7.46 LC/MS (ESI)m/z ： 269 (MH+) 參考實例10 (3aS*，4R*，9bR*)-4-(2,3,3a，4,5,9b-六氫- iH-D比咯并[3,2-c] 喹啉-4-基）苯基腈二-三氟乙酸鹽
97 316840 200540155 取（33尺*，411*，9611*)-4-(2,3,3&，4,55913-六氫-11^0比咯并 [3,2-c]喹啉-1-羧酸第三丁酯（670毫克，178毫莫耳）溶於 氣仿（1耄升）中’添加三氟乙酸（1 ·〇毫升），混合物於室溫 下攪拌1小時。反應混合物減壓濃縮，殘質懸浮於氯仿 中，再蒸發溶劑一次。殘質經醚洗滌，減壓乾燥，產生標 題化合物（710毫克，79%)之無色晶體。 ^-NMRCDMSO-de) 5 ： 1.29-1.45(lH5m)?l.81-2.02 (lH?m)? • 2.81-3 ·20(3Η，ιη)，4·69( lH，d，J=3 ·2Ηζ)，4·97-5.13(1 H，m)，6_29( 1 H，brs)，6.65( lH，brs)，6.71-6.94(2H，m)，7.10-7.33(1 H，m)，7.5 9-8.10 (5H，m)，8.54 (lH，br s)，9.70 (lH，br s)。 LC/MS (ESI)m/z : 276 (MH+) 參考實例11 (3&3*，411*，外11*)冬(4-氯苯基）-2,353&5455,91^六氫-11^吡咯 并[3,2-c]喹啉二鹽酸鹽
在（3aR*，4R*5 9bR*)-4-(4-氣笨基）-2,3,33,455,913-六氫 -1H-D比略并[3,2- c]喹啉-1·羧酸苯曱基酯（730毫克，1.75 耄莫耳）與10%鈀/碳（50%水溶液，〇·3克）之乙醇（1〇毫 升）溶液中添加鹽酸之曱醇溶液（1毫升），於室溫與氫蒙氣 下授拌混合物3小時。過濾反應混合物，以曱醇水溶液洗 條，濾液濃縮。殘質減壓乾燥，產生標題化合物粗產物之 油狀物（350毫克，約100%)。 316840 98 200540155 ^-NMRCCDCh) δ · 1.28-1.48(lH,m)?l.86-2.03 (lH，m)， 2.79-2.93(lH?m)52.95-3.20(2H5m)?4.18(lH?brs)?4.61(lH5s)? 5.02(lH，S)，6.22(lH5brS)56.76(lH，t，J=7.4HZ)，6,85(lH，d，J=8· lHz)?7.12(lH?t5J=7.4Hz)?7.32(lH5dJ=7.6Hz)57.38-7.75(4H? m)，8.59 (lH，br s)，10.6 (lH，br s)。 LC/MS (ESI)m/z ·· 285 (MH+) 依參考實例7至參考實例11說明 H杳办丨A »主Ί丄 斗目同方法，分別排 除簽考貫例6及表1中化合物之cbz糞 #所合成之化合物示於表2。 ®^Boc °
99 200540155
表2
No. R X Y Z 鹽 1 Η Η H H 一 2 苯基 Η H H 2HC1 3 苯基 F H H 2HC1 4 苯基 Cl H H 2HC1 5 苯基 Me H H 2HC1 6 苯基 OMe H H 2HC1 7 苯基 CN H H 2HC1 8 苯基 Bu H H 2HC1 9 苯基 H F H 2HC1 10 苯基 H Cl H 2HC1 11 苯基 H Me H 2HC1 12 苯基 H OMe H 2HC1 13 苯基 H CN H 一 14 苯基 H H F 2HC1 15 苯基 H H Cl 2HC1 16 苯基 H H Me 2HC1 17 4-氟苯基 H H H 一 18 4-氟苯基 F H H 2HC1 19 4-氣苯基 H H H 2HC1 20 4-甲苯基 H H H - 100 316840 200540155
21 4-氰基苯基 Η Η Η 2TFA 22 4-(甲基硫基）苯基 Η Η Η 2HC1 23 3-氣苯基 Η Η Η 2HC1 24 2-氣苯基 Η Η Η 2HC1 25 1-萘基 Η Η Η 26 2-咲®1¾基 Η Η Η 2TFA 27 3-呋喃基 Η Η Η 2TFA 28 2-甲基-3-咲喃基 Η Η Η 2HC1 29 2-噻吩基 Η Η Η 2TFA 30 3-噻吩基 Η Η Η 2TFA 31 吡啶-2-基 一 Η Η Η 一 32 吡啶-3-基 Η Η Η 3TFA 33 口比咬_4-基 Η Η Η 一 34 Ι-Cbz-吡咯-2-基 Η Η Η 2TFA 35 1 - Boc-卩比咯-3-基 Η Η Η 一 36 1-曱基吡咯-2-基 Η Η Η 一 37 1-特戊醯基氧曱基-咪唑-2-基 Η Η Η 2HC1 38 1-特戊醢基氧甲基-咪唑-4-基 Η Η Η 一 39 1，3-噻唑-2-基 Η Η Η 2TFA 40 1，3-噻唑-5-基 Η Η Η 2HC1 41 1，3-嗜°坐-4-基 Η Η Η 2HC1 42 乙基 Η Η Η 2HC1 43 丙基 Η Η Η — 44 異丙基 Η Η Η 一 45 環丙基 Η Η Η 2HC1 46 異丁基 Η Η Η 一 47 第三丁基 Η Η Η - 48 丁基 Η Η Η 一 49 己基 Η Η Η 一 50 苯甲基氧甲基 Η Η Η 2HC1 51 (第三丁氧基羰基）（曱基）-胺基甲基 Η Η Η 一 52 4-(N-Cbz-六氫吡啶基） Η Η Η 2HC1 53 N-Cbz-胺基甲基 Η Η Η 2HC1 ]0] 316840 200540155 54 2-(N-Cbz-胺基乙基） 55四氫-2H-吡喃-4-基 56 1-（4-曱氧基苯甲基）咪唑—2〜基 57 1-（4-甲氧基笨甲基)卩比唑一5〜基 5 8 1-（三苯甲基）π比唾一 5-基 59卜三苯甲基一 1Η-1，2, 4-三唑〜5〜基 60乙氧甲基 ‘ 61甲氧甲基
Η Η Η 2HC1 Η Η Η 2HC1 Η Η Η 一 Η Η Η — Η Η Η 一 Η Η Η 一 Η Η Η 2HC1 Η Η Η 2HC1
參考實例12順式-3 -(甲氧基幾基）雙環[2 ΟΗ OMe
〇 ·2·2]辛婦-2-缓酸 取 3a，4,7,7a-四氫 7 克，m毫莫耳)懸浮於甲醇并咲u小時。減壓蒸發溶劑，產(^讀）中’懸浮液回流加熱產生軚碭化合物（11 ·6克，97%) (日日體。
]H-NMR(CDC13)(5 : 1.27‘1·38(2η3.27 (4H?m)?3.59 (3H?s)?6.26-6.4l 參考實例13 m)，l47].64(2H，m)，2.89-(2H，m) 〇 順式-3-{[(苯甲基氧基）羰基]胺基丨雙環 酸曱酷 ·2·2]辛-5-烯-2-羧
取麥考實例12所合成化合物（1〇 5克，5〇 2毫莫耳） 316840 102 200540155 溶於二氯甲烷（150毫升）中，於-HTC下添加三乙基胺（5.3 克’ 52.7耄莫耳）與氯碳酸乙酯（5·7克，52·7毫莫耳），於 室溫下攪拌混合物2〇分鐘。在此混合物中添加疊氮化鈉 (6.5克，1〇〇毫莫耳）、四丁基銨硫酸鹽（34克，1〇毫莫 耳）與水（50毫升）之混合物，混合物於5艺下攪拌3小時。 加水至反應混合物中，混合物經氣仿萃取。萃液經水洗滌， 脫水（經無水硫酸鈉），減壓蒸發溶劑，產生順式_3气疊氮化 物幾基）雙環[2.2.2]辛-5-稀-2-幾酸曱酯。 此產物（50毫莫耳）溶於L2-二氣乙烷（15〇毫升）中， 添加對甲苯磺酸水合物（觸媒量），混合物回流加熱15小 時。在反應混合物中添加苯曱醇（16·2克，15〇毫莫耳）與（乙 醯基氧基）（三丁基）錫烷酸酯（175毫克，〇·5亳莫耳），混 合物回流加熱12小時。減壓蒸發溶劑。殘質經管柱層析 法，使用矽膠（100克），以己烷·乙酸乙酯溶離（3:1，ν/ν)， 自第一份溶離份中得到產生標題化合物（7·7克，46%)之晶 體。 H-NMR(CDC13) δ ： 1 13-1.62-(6H5m)?2.69-2.80(lH5m)5 3.04(lH，d，J=9.8Hz)，3.45 (3H，S)，4.29-4.41 (1Η，ηι)，4·96-5·13 (2H，m)，6.16(lH，t，J=7.2 Ηζ)，6·54 (lH，t，J=7.2 Ηζ)，7·29-7 39 (5H，m) o 參考實例14 順式-3-胺基雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸甲酯 ^]pOMe 〇 316840 103 200540155 取參考實例13所合成之化合物（3.8克，11·5毫莫耳） 溶於曱醇（50毫升）中，混合物於1〇〇/0鈀/碳（5〇〇/0水溶液，L〇 克）之存在下，於室溫與氫蒙氣下攪拌12小時。濾出觸媒， 殘質經曱醇洗滌。濾液減壓濃縮，產生標題化合物（2.35 克，約100%)之油狀物。 】H-NMR(CDC13) 5 : 1·23·2·03(10Η，πι)，2·75-2·77(1Η，πι)5 3.34(lH,dd，J=9.6,3.5 Ηζ)，3·71 (s，3H)。 參考實例15 順式-3-[(第三丁氧羰基）胺基]雙環[2·2·2]辛烷-2-羧酸曱酯
取麥考實例14所合成之化合物（21克，η·5毫莫耳） 懸浮於二氣甲烷（400毫升）中，添加二碳酸二_第三^_醋
膠（100克），以己烷-乙酸乙酯溶離 化合物（2.7克，83%)之非晶型。 (41.6克’ 19.i毫莫耳）’授拌混合物2小時。加水至反應 混合物巾，分離之水層經氯仿萃取。合併有機層，脫水（經 無水硫酸納）’減壓蒸發溶劑。殘質經管柱層析法，使用矽 (1:1，v/v)，產生標題 H-NMR (CDC13) <5 : 1·35-1·92 ncm 、 (19Η，ηι)，2·96 (lH，d，J=10.3 ηζ)，3·66-3·67 (3H，m)，4.02<l〇 、 T (1H，m)，5.72 (lH，d，J=9.3
Hz) 〇 參考實例16 順式-3-[(第三丁氧基羰基）胺基]雙 土」又％[2·2·2]辛烷羧酸 316840 104 200540155
取參考實例15之化合物（5·7克，19.5毫莫耳）、曱醇 (5耄升）與1N氫氧化納水溶液（5毫升）於室溫下授拌1】 時。添加1N氫氧化鈉水溶液（5毫升）至反應混合物中，再 攪拌混合物1小時，以1N鹽酸中和。過濾收集所得晶體， 以水洗滌，減壓乾燥，產生標題化合物（5.2克，94%)。 ^-NMR (COC\3)5 ： 1.34^2.33 (18H?m)?2.81-3.08 (lH5m)? 4·05-4·17 (1Η，ηι)，5·78-5·85 (lH，m)，7.01-7.10 (lH，m)。 參考實例17 {(2R*53S*)-3-[(3aR*54R*59bR*H4-苯基-2,3,3M，5,9b-六 氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基）羰基]雙環[2·2·2]辛-2-基} 胺曱酸第三丁酯
於冰冷卻下，在參考實例8所合成化合物（500毫克， 2·〇毫莫耳）、參考實例16所合成化合物（566毫克，2.0毫 莫耳）、三乙基胺（〇·61毫升，4.4毫莫耳）、乙腈（10毫升） 與四氫呋喃（10毫升）之混合物中滴加DEPC (359毫克，2.2 毫莫耳），於相同溫度下攪拌混合物1 5分鐘，於室溫下1小 時。在反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙 105 316840 200540155 s旨萃取混合物。萃液經飽和鹽水洗滌，脫水（經無水硫酸 納），減壓蒸發溶劑。殘質經管柱層析法，使用矽膠（30克）， 以己烧-乙酸乙酯溶離（6:1至2:1，v/v)，產生標題化合物 (750毫克，75%)之非晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 502 (MH+) 參考實例18 (2R*’3S*)-3-[(3aR*，4R*，9bR*)-(4-苯基-2,3,3a，4,5,9b-六氫 -1H-吡咯并[3,2-c]唼啉基）羰基]雙環[2·2·2]辛烷_2-胺鹽 _酸鹽
取參考實例17所合成化合物（73〇毫克，丨46毫莫耳）溶 於乙酸乙酯（5毫升）中，添加4N鹽酸之乙酸乙酯溶液（5毫 _升），混合物攪拌3小時。過濾收集所得晶體，以乙酸乙酯 洗蘇與乾燥，產生標題化合物63〇毫克，92%)。 LC/MS (ESI)m/z ： 402 (ΜΗ+) 參考實例19 (lR，2S)_2]{(3aR，4R，9bR；MH253,3a，4,5,9卜六 氫-1H- 吡咯并[3,2-c]喹啉-l-基}羰基}環己基胺曱酸第三丁酯 316840 106 200540155
(lR，2S)-2-{[(3aS，4S，9bS)_4_ 苯基-2,3,3a4’，5,9b4^ 各并[3,2_c]喹啉-1-基]幾基j環己基胺曱酸酯第三丁酯
义人、'〇
於0C下，在參考實例8所合成化合物（13克，4〇 2毫 莫耳）與（lS，2R)-2-[(第三丁氧羰基）胺基]環己烷羧酸（11 7 克’ 48.2笔莫耳）之DMF(20〇毫升）溶液中滴加三乙基胺 (16.9笔升’ 121毫莫耳）後，添加DEpc(6 74毫升，4〇 2 鲁笔莫耳）之DMF (40宅升）溶液◎於相同溫度下攪拌混合物 30分鐘，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物經乙酸乙酯萃 取2次。萃液經飽和鹽水洗滌，與脫水（無水硫酸鎂）。減 壓濃縮後，所得殘質經管柱層析法，使用矽膠，以己烷-乙酸乙酯溶離(10:1至1:卜，。自第一份溶離份中得； (lR，2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4H2,3,3a,4,5外六氯仰 吡咯并[3,2-C]喹啉-i-基]羰基}環己基胺甲酸第三丁醇 (9.57克，50%)之無色非晶型。 曰 LC/MS (ESI)ni/z : 476 (MH+)。 316840 107 200540155 自第二份溶離份中得到（1R，2S)_2·川3aS，4S，9bS)‘4j 基-2,3,38,4,5,91)-六氫-1}^吡咯并[352<]喹啉-1-基]幾基}環 己基胺曱酸第三丁酯（9.53克，5〇%)之無色非晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 476 (MH+) 依參考實例1 9之相同方法，採用表2中化合物合成表 3化合物。
!TR
No. R ~i~一 2 3-噻吩基 3 1-丙基 4 環丙基 5 甲氧基甲基 6 1，3-Π§ 吐-4-基 7 2-甲基-3-呋喃基 8 1，3-噻唑-5-基 9 乙氧基曱基 10 l-Cbz-吡咯-2-基 11 四氫-211_吡喃-4-基
316840 108 200540155 參考實例20
特戊酸{2-[(3aR*，4R*，9bR*)小（{(1S，2R)|第三丁 氧基羰 基}胺基）環己基]獄基}-2,3,3&，4,5,91>六氫-11^1]比略并 [3,2-c]喹啉-心基丨-ΙΗ-咪唑-1-基）曱酯
2之特戊酸 {2-[(3&3*，411*，9511*)-2,3,3&，4,5,91)-六氫-111-0比略并[3,2·^] 喹啉-4-基]-1H-味°坐- l-基}曱酯二鹽酸鹽，得到標題化合 物0 LC/MS (ESI)m/z : 580 (MH+) 參考實例21 ((lR52S)-2-{[(3aR，4R，9bRM-(lil· 咪唑 I 基 攀9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉_1_基]羰基}環己基）胺甲酸 第三丁酯
與 ((lR52S)-2-{[(3aS，4S59bSM-(lHl·咪唑丄基）ϋ3Μ 5 % 六氫]Η-吡咯并[3,2-c]喹啉小基]羰基}環已基）胺甲酸第 316840 109 200540155 三丁酯
在參考貫例20所合成化合物（5·81克，毫莫耳）之 曱醇（150毫升）溶液中添加25%氨水（120毫升），混合物攪 拌4小時。蒸發溶劑，所得殘質經管柱層析法，使用矽膠， 以乙酸乙酯-甲醇溶離（1:0至9:1，Wv)。自第一份溶離份 中得到（（lR，2S)-2-{[(3aR54R，9bR)-4-(lH-咪唑 基）-2,3,3a， 4,5,9b-六氫-1H-D比洛并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）胺 甲酸第三丁酯（2.00克，43%)之無色非晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 466 (MH+) 自第二份溶離份中得到（（lR，2S)-2-{((3aS，4S，9bS)-4-(1士咪唑！基）-2,3,33,4,5,913-六氫-11^吡咯并[352-〇:]喹啉 鲁-1-基）羰基}環己基）胺曱酸第三丁酯（2.11克，45%)之無色 非晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 466 (MH+) 參考實例22 特戊酸{2-[(3311，41处11)-1-({(1552以)|[(第三丁氧基羰基） 胺基]環己基}羰基）-2,3,3&，4,5,91>六氫-1H-D比咯并[3,2-c] 喹啉-4-基]-1 Η-咪唑-卜基}甲酯 】】〇 316840 200540155 义人、、〇
與 特戊酸[(第三丁氧基羰基） 月女基]環己基}.基）-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-卩比洛并[3,2-c]
喹啉-4-基]-1H-咪唑-1-基}曱酯
於冰冷卻下，在參考實例21所合成化合物（3aR,4R， 9bR)(2.42克，5.19毫莫耳）之DMF (5〇毫升）溶液中添加氫 化納（60%油巾，〇·27克，6·75毫莫耳），於室溫下授掉混 合物1小時。於冰冷卻下滴加特戊酸氯甲酯（〇·98毫升， _ 75毛莫耳），方、至值下授拌混合物2小時。蒸發溶劑，所 '寻殘貝、.二乙S义乙g曰稀釋，以水與飽和鹽水洗滌，與脫水（經 無水石爪酉夂鎂）。減壓〉農縮|，所得殘質經石夕膠管柱層析法， 以己烧-乙酸乙醋溶離㈤i Q••卜v/v)。自所需溶離份中 仔到標題化合物（2·51克，83%)之無色非晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 580 (ΜΗ+) ，依相同方法，採用參考實例21所合成化合物 (S，4S，9bS) ’ 製備特戊酸(2-[(3aS，4S，9bS)-l_ (i(1S，2R)·2‘[(弟三丁氧基幾基）胺基]環己基㈣ 316840 200540155 基）-253,33,455,91^六氫-111-吼咯并[352-〇]喹啉-4-基]-1^1-咪 唑-1-基）曱酯 LC/MS (ESI)m/z : 580 (MH+) 參考實例23 (lR52S)-2_{[(3aR，4R59bR)_4_ 笨基-25353a54,5,9b-六氫]H. 吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基胺二鹽酸鹽 2HCI ^ ^ h2n )=〇
Ό 取含（lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-苯基 _2,3,3a，4,5,9b- 六氫-1H-吡咯并[3,2_c]喹啉+基據基}環己基胺曱酸第三 -曰（71克5.7¾莫耳）、4N鹽酸之乙酸乙酯溶液（1〇毫 :):二T毫升)之混合物於室溫下攪拌-夜。反應混合 物減H彡質自乙酸乙醋中再結 (2·29克’ 9G%)之無色粉末。 LC/MS (ESI)m/z : 375 (MH+) 依參考實例23之相同方 化合物及表3中化合物 /考貝例22合成之 口成表4與表5中化合物。 316840 112 200540155
表4
No. R 1 苯基 2 3-噻吩基 3 I-戍酿氧基甲基-味唆-2-基 4 1-丙基 5 環丙基 6 甲氧基甲基 7 1，3-噚唑-4-基 8 2-甲基-3-呋喃基 9 1，3-噻唑-5-基 10 乙氧基甲基 11 1 - Cbz-D 比洛-2-基 12 四氫-2H-卩比喃-4-基 113 316840 200540155
表5
No. R 1 苯基 2 3-噻吩基 3 1-特戊醯氧基甲基-咪唑-2-基 4 1-丙基 5 環丙基 6 甲氧基甲基 7 1，3-曙唑-4-基 8 2-甲基_3_咲01¾基 9 1，3-噻唑-5-基 10 乙氧基甲基 11 1-Cbz-D|t 咯-2-基 12 四氣-2H-D比喃-4-基 參考實例24 (3aR*，4S*，9bR*)-3a-曱基-4-苯基-2,3,3&，4,5,9)3-六氫-111-吡咯并[3,2-c]喹琳-1-羧酸第三丁酯（内接型）
於冰冷卻下，在苯曱醛（425毫克，4.0毫莫耳）、苯胺 1]4 316840 200540155 (372毫克’ 4·〇毫莫耳）與乙腈（8毫升）之混合物中添加 N-Boc-3-曱基二氫吡咯（732克，4〇毫莫耳）與Dy(QTf)3 (122耄克，〇· 19毫莫耳），於相同溫度下攪拌混合物3〇分 鐘，再於室溫下攪拌1小時。反應混合物減壓濃縮，加水， 混合物經乙酸乙酯萃取。萃液經飽和鹽水洗滌，脫水（經無 水硫酸鎂）與減壓濃縮。殘質經管柱層析法，使用矽膠（3〇 克），以己烷-乙酸乙酯溶離（4:1，v/v)，產生標題化合物（78〇 毫克，53%)之非晶型。 ^ ^-NMRCCDC^) 5 ： 0.88 (3H?s)?l .24-1.36 (1Η?ηι)?1.49-1.59 (9H?m)?2.39-2.56(1 H5m)53.24-3.58(2H?m)?3.95-4.02(1 H?m)? 4.31-4.35( lH?m)54.87(1 H5dJ-54.〇Hz)?6.53(1 H?d5J-8.3Hz)? 6.76(lH，tJ=7.7Hz)57.02-7.11(iH，m)，7.30-7.40(4H5m)57.40-7.48 (lH，m)，7.48-7.79 (lH，m)。 LC/MS (ESI)m/z ： 365 (MH+) 參考實例25 鲁（3aR*，4R*，9bR*)-3a-甲基_4-(3,吩基）_2,3,3a，4,5,9b_六氫 -1H-卩比洛并[：>，2-c]喹啉-1·致酸第三丁酷（内接型）
標題化合物係依參考實例24之相同方法，使用3_噻 吩苯甲酸合成。 3H-NMR(CDC13) ά : 0.92(3H?s)5i.23-1.38 (1 H5m)? 1.53(9H?d? J二 18 ·3Ηζ)，2·36-2·53( 1Η，】τ〇,3·23、3.59(2H，m)，3.94-4.05( 1H， 115 316840 200540155 m)，4.47 (lH，d，JM.4 Hz)，4.764.93(lH5m)，6.52 (lH，d，J=7.8 Hz)，6.76(lH，t J=7.6Hz)，7.02-7.09( lH，m)，7· 11—7.19( lH，m)， 7.21-7.40 (2H5m)5 7.60 (lH，dd，J=72.5, 7·3 Hz)。 LC/MS (ESI)m/z : 371 (MH+) 參考實例26 (3aS*，4S*，9bR*)-3a-曱基-4-苯基-2,3,3a，4,559b-六氫·ΐΗ-D比 咯并[3,2-c]喹琳二鹽酸鹽
HCI 取參考實例24所合成化合物（730毫克，2·〇毫莫耳） 溶於乙酸乙酯（10毫升）中），添加4Ν鹽酸之乙酸乙醋溶液 (1 〇耄升）’授拌混合物12小時。過濾收集所得晶體，以 乙酸乙酯洗務，減壓乾燥，產生標題化合物（6g5毫克，約 100%)之晶體。 LC/MS (ESI)m/z · 265(MH+) 籲參考實例27 (3aS*，4R*，9bR*)-3a-甲基-4-(3·噻吩基）-2,3,3&，4,5,9^六氫 - 1H-D比咯并[3,2-c]喹啉
取參考實例25所合成化合物（9〇〇毫克，2·43毫莫耳） 懸浮於三氟乙酸（5毫升）中，攪拌懸浮液3〇分鐘。反應混 合物經飽和碳酸氫鈉水溶液中和，以氯仿萃取。萃液脫水 (經無水硫酸鎂）’減壓蒸發溶劑，產生標題化合物（8〇〇毫 Π6 316840 200540155 克，約100%)之晶體。· LC/MS (ESI)m/z : 271(M+H+) 參考實例28 (2-氧代基乙基）胺甲酸苯甲基酯
於-78°C下，滴加草醯氯（L72毫升，2〇·0毫莫耳）之一 氯甲烷溶液（30毫升）至二甲亞碉（2·84毫克，4〇 〇毫 之二氯曱烷溶液（10毫升）中，混合物於相同溫度下^掉 分鐘。添加（2-羥基乙基）胺甲酸苯甲基酯（1 95克，〇古 莫耳）之二氯曱烷溶液（45毫升）至反應混合物中，混合物^ 攪拌15分鐘。添加三乙基胺（6 93毫升，5〇〇毫莫耳），攪 掉混合物5分鐘。提高溫度至室溫，反應混合物攪拌 小時。反應混合物減壓濃縮，加水至殘質中，混合物經乙 酸乙酯萃取。萃液經飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水， 鬌與減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法，以己烷_乙酸乙 酯溶離（7:3至3:2 ’ Wv)，產生標題化合物（93〇毫克，48〇/〇) 之無色油狀物。 Η-NMR(CDC13)占：4·14(2Η，(Μ=5·1Ηζ)，5·13 (2H，s)，5.47 (lH，br)，7.31-7.37(5H，m)59.64 (lH，s)。 參考實例29 1，3-Π琴嗤-4-基曱醇
316840 ]】7 200540155 於-78t下，在氫化鋰鋁（2·69克，7〇9毫莫耳）之四氫 呋喃（50毫升）懸浮液中滴加唑羧酸乙酯（5〇〇 克，35.4耄旲耳）之四氫呋喃（5〇毫升）溶液。反應混合物 於相同溫度下攪拌2小時，使溫度慢慢回升至。攪拌 、J 4後加水（2.7 ^:升）後，依序添加15%氫氧化納水溶 液（2.7毫升）與水（8」㈣），麟混合物。反應混合物經 無水硫酸鎂脫水，經矽藻土 (celite)濾出沉澱，濾液濃縮。 殘質經砍膠管柱層析法，以乙酸乙g旨溶離，產生標題化合 物（930毫克，27%)之無色油狀物。 lH_NMR(CDCl3) 5 : 3.27(lH,brS)，4.64(2H,S)，7.64(lH,S)， 7·90 (lH，s) 〇 參考實例3 0 1，3-Π萼。坐-4«曱酸
^ 1，3-噚唑_4_基曱醇（1 88克，193()毫莫耳）之氣仿 (200宅升）溶;夜中添加二氧化猛（33 〇克，379毫莫耳卜混 合物於室溫下㈣—夜。滤出不可溶物，絲減壓濃縮， 產生標題化合物（1.00克，54%)之無色油狀物。 H NMR(CDC13)(5 : 7.99 (1H,s)58.32 (lH,s),10.0 (lH,s) 參考實例3 1 (2-甲基-3-D夫喃基）曱醇
Π8
HO 316840 200540155 於下，在氫化鋰鋁（5」7克，130毫莫耳）之四氫 咲南（300js升）洛液中滴加2_甲基一 3•咲喃甲酸乙醋（Μ』 克64.9毛莫耳）之四氣咲嚼（1〇毫升）溶液。反應混合物於 :同溫度下攪拌4小時，使温度慢慢回升至(TC，再㈣ /m a物1小％，加水與丨5%氫氧化鈉水溶液後，添加無水 硫酸鎂至混合物中。混合物過濾、，濾'液減壓濃縮。殘質經 矽膠官柱層析法，以己烷_乙酸乙酯溶離（8:2，v/v)，產生 標題化合物（7·98克，約100%)之無色油狀物。 H-NMR(CDC13)5 : 2·29 (3H，s)，4.47 (2H，d，J=5.4 Ηζ)，6·36 (lH，d，J=1.5 Ηζ)，7·26 (lH，d，J=l，5 Hz)。 參考實例32 2-甲基-3-咲σ南甲酿
在（2-曱基-3-呋喃基）曱醇（2·〇〇克，ΐ7·8毫莫耳）之氯 鲁仿（200毫升）溶液中添加二氧化錳（33 〇克，379毫莫耳）， 混合物於室溫下攪拌16小時後，再於60。(：下攪拌3小時。 濾出不可溶物，濾液減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法， 以己烷-乙酸乙酯溶離（95:5至90:10，ν/ν)，產生標題化合 物（235毫克，12%)之無色油狀物。 : 2.59(3H，s)，6.68(lH，s)，7.29(lH，s)，9.93 (lH，s) 〇 參考實例33 特戍酸（4 -曱酸基-IH-。米咬-1-基）曱酿 119 316840 200540155
OHC 於o°c下，在氫化鈉（60%油中，丨〇克，26毫莫耳）之 四氫呋喃（10毫升）懸浮液滴加1H-咪唑曱醛（1·92克，2〇 宅莫耳）之DMF(5毫升）溶液，混合物於室溫下攪拌丨小 日可。再於0C下滴加特戊酸氯曱基酯（3 ·92克，2ό毫莫耳）， 於室溫下攪拌混合物丨小時。反應混合物減壓濃縮，加 水’混合物經乙酸乙酯萃取。萃液經6%碳酸氫鈉水溶液 與飽和鹽水洗滌，脫水（無水硫酸鎂），減壓蒸發溶劑。殘 質經管柱層析法，使用矽膠（1〇〇克），以己烷-乙酸乙酯溶 離（4:1至1 ; 2，v/v)，產生標題化合物（4.11克，98%)之淡 黃色油狀物。 1H>NMR(CDC13) (5 : 1.18(9H，S)，5.90(2H，S)，7.77-7.79(2H， • m)，9.90 (lH，s) 〇 參考實例34 4-（胺基羰基）-3-曱基苯甲酸甲酯
取4-溴-2-甲基苯曱醯胺（〗·65克，7.75毫莫耳）、三乙 基胺（2.17毫升，1 5.5毫莫耳）、乙酸鈀（0.0873克，0·388 毫莫耳）、1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂絡鐵（0.215克，0.388 毫莫耳）、曱醇（5毫升）與DMF (15毫升）之混合物於一氧化 316840 120 200540155 碳蒙氣與70°C下攪拌22小時。冷卻至室溫後，反應混合 物經乙酸乙酯稀釋，以水及飽和鹽水洗滌，脫水（無水硫酸 鎂）。減壓濃縮後，所得晶體自乙酸乙酯中再結晶，產生標 題化合物（1.05克，70%)之淡褐色針狀體。 iHaMR(CDCl3) ά : 2·53(3Η，〇,3·39(3Η，δ)，5·73-5·96(2Η，πι)5 7·50 (lH，d，J=7.5 Ηζ)，7·85-7·94 。 參考實例35 4-(胺基羰基）-3-曱基苯曱酸
〇 在參考實例34所合成化合物（〇·759克，3.39毫莫耳） 之曱醇（20毫升）溶液中滴加in氫氧化鈉水溶液（79毫 升，7.9毫莫耳），混合物於6〇t下攪拌2·5小時。冷卻至 室溫後，反應混合物減壓濃縮至約一半體積。加水，混合 物經乙醚洗滌。有機層經水萃取，且於〇〇c下滴加6ν鹽酸 鲁（1.5毫升）至合併水層中。過濾收集沉澱之無色粉末，以水 洗務，產生標題化合物（〇· 643克，91%)。 iH-NMR(DMS〇-d6)5 :2.40(3H，s)，7.44(lH，d，J=7.8 Ηζ)，7.52 (lH，br s)，7.75-7.89 (3H，m)。 參考實例36 (2E)-3-(l-三苯甲基咪唑-2-基）丙烯酸乙酯
316840 121 200540155 在氫化納（60%油中，〇.8ll克，2〇3毫 喃（60毫升）懸浮液中滴加（二乙氧 、）之四虱呋
一 ^ 虱基~鉍基）乙酸乙酯（4 W 宅升，21.8毫莫耳），攪拌混合物 （· 3 基小三苯甲基娜.28克，156二滴加含2_甲酿 凡 b笔莫耳）之四氫呋咗nn ΐ升tl，料混合物鮮8小時。加水至反應混合物 勿經乙酸乙醋萃取。萃液經飽和鹽水洗務鱼脫水 (無水硫酸镇）。減屋濃縮後’所得殘質經石夕膠管柱法 ::己^乙酸乙輯(9··…自所需溶曰離份中 传到“題化合物（3.28克’ 52%)之無色粉末。 lH_NMR(CDC1如：⑶⑽风心认⑽郎力心
Hz)56.51(lH5d,J=15.3H2)56.68(lH5(U=15.3Hz),6.86(lH,dJ = 1.2 Hz),7.G8-7.16 (7H，m),7.28-7.35 (9H，m)。 參考實例37 (2Ε)-3-(1-三苯曱基‘1Hh2d丙烯酸
ofe〇H ό 依爹考貫例35之㈣方法，使用參考實例36所得化 合物’合成標題化合物。 H-NMR(DMSO-d6) ό · 6 28(1H，d J[=15 〇Hz) 6 55(iH d， J=15.0Hz)?6.82(lH?d5j^1 2Hz) ? 〇〇 7 〇8(6H m) ? 1〇(m h2HZ)，7Wl45 ⑽吨12 i(iH brs)。 參考實例38 ㈣丙稀酸 122 316840 200540155
OH 35之相同方法，使用2_甲 36之h甲醯基_1三苯曱基 依參考實例36與參考實例 醯基-1 -曱基咪唑替代參考實例 T7米t?坐’合成標題化合物。 'H-NMRCDMSO-de) ^ ^ • 3.76(3H，S)56e53(1HdJ=15 7.05(1H5s)J.33(1H?s)J.46(1H^15.3Hz)〇 參考實例39
(3aR*,4R*,9bR*)-5.^.4^^.25353Mj559b^A_1H^ 咯并[3,2_(：]_啉-1-緩酸苯甲基酉旨
取氫化鈉（60%油中，12〇毫克，3〇毫莫耳）懸浮於 DMF(12 耄升）中，添加（3aR*，4R*，9bR*)-4-苯基-2,3,3a，4 _ 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉羧酸苯甲基酯（96〇毫 克，2·5毫莫耳），於室溫下攪拌混合物1〇分鐘。添加甲基 碘（426毫克，3·0毫莫耳），於室溫下攪拌混合物3小時。 加水至反應混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。萃液經飽 和鹽水洗滌，脫水（經無水硫酸鈉），蒸發溶劑。殘質經管 柱層析法，使用矽膠（30克），以己烷-乙酸乙酯溶離（5:丄， v/v)，產生標題化合物（330毫克，33%)之非晶型。 】H-NMR(CDC13) 5 ·· 1.5Κ1.58(1Η，ηι)，1·87-2·16(1Η，Γη), 2.3 9-2.62(lH?m)?2.74(3H5d5J=2.0Hz)?3.25-3.48(2H5 m)?4.49 316840 123 200540155 (lH?ddJ=6.2?3.8Hz)55.1 5-5.43(3H5m)56.64-6?85(2H5m)?7.11 -7.23 (1Η，ηι)，7·24-7·59 (11Η，ηι) LC/MS (ESI)m/z : 399 (MH+) 0 參考實例40 (3aR*,4R*，9bR*)-5-曱基-4_ 苯基-2,3,3&，4,5,91>六氫-11^比 咯并[3,2-c]喹啉
取麥哼I例jy所合成化合物（300毫克，〇·75毫莫耳） 溶於乙醇（10毫升）中，於10%鈀/碳（50%水溶液，〇.15 克）之存在下，於室溫下進行氫化反應2小時。溏出觸媒， 以乙醇洗務。濾液與洗液合併，減廢漢縮，產生標題化合 物之油狀物（150耄克，65%)。此產物未再純化即用於下一 個反應。
m),4.41(lHAJ=4.6Hz)56.76-6.83(2H5m)57.16-7.39(7H,m)^ LC/MS (ESI)m/z ·· 265 (MH+) 參考實例41 二甲基)錢基]氧基}乙基)-胺基]苯甲酸 4_[(2-{[第三丁基（二甲基）矽〕 乙酯
316840 ]24 200540155 在{[弟一 丁基（一甲基）石夕烧基]氧基}乙酸（2⑼克， ^莫耳）之二氯曱烷（50毫升）溶液中添加扣胺基苯曱酸乙 酉曰（1.90克，11.5耄莫耳），混合物於室溫下攪拌丨小時。 添加二乙醯氧基氫硼化鈉（3·41克，161毫莫耳），攪拌混 合物一夜。於冰冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混 合物中，混合物經乙酸乙g旨萃取。萃液經無水硫酸鎮脫水， 與減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法，以己烷_乙酸乙醋溶 離（4 1至1 · 1 ’ v/v) ’產生標題化合物（[Μ克，95%)之無 色油狀物。 ^ ^^NMRCCDCls) 5 ： 0.00(6H?s)?0.83 (9H5s)?1.29 (3H?tJ=6.9
Hz)?3.21(2H5t?J=5.1Hz)53.75(2H5t5J=5.1Hz)54.24(2H?q?J=6. 9 Hz)，6.50 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.80 (2H，d，J=8.1 Hz)。 參考實例42 4-[(2-{[第二丁基（二曱基）矽烷基]氧基）乙基）（甲基）胺基] 苯甲酸乙酉旨 在4-[(2-·([第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基}乙基）胺基] 笨曱酸乙酯（2.52克，7.79毫莫耳）之二氯曱烷（32毫升）溶 液中添加37%甲醛水溶液（2·〇8毫升，25.7毫莫耳）與三乙 醯氧基氫硼化鈉（6.93克，32.7毫莫耳），混合物回流加熱 一夜。添加碳酸氫鈉水溶液至反應混合物中，以乙酸乙酯 个取反應。有機層紅無水耐酸鎖脫水，減壓濃縮。殘質經 3]6840 125 200540155 石夕膠管柱層析法，以己烷_乙酸乙酯溶離〇:〇至7:3， 產生標題化合物（2.33克，89%)之無色油狀物。 ^-NMRCCDCls) 5 ： 0.00(6H5s)?0.87 (9H5s)51.36 (3H5t?J=,7 1
Hz)53.053H，s)，3.53(2H，t，J=5.9HZ)，3.78(2H，t，J=5.9 Hz) 4 31 (2H，q，J=7.1 Ηζ)，6·64 (2H，d，J=7.2 Ηζ)，7·88 (2HdjU
Hz) 〇 ，，'2 參考實例4 3 4-[(2-羥基乙基）（曱基）胺基]苯甲酸乙酯 於室溫下，在4-[(2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基 乙基）（曱基）胺基]苯曱酸乙酯（2·33克，6·9〇毫莫耳）之"四 氫呋喃溶液（30毫升）中添加氟化四丁基銨（1〇M甲苯溶 液，10.4笔升，ΐ〇·4耄莫耳），混合物攪拌一夜。反應混 鲁合物減壓濃縮後，殘質經矽膠管柱層析法，以己烷_乙酸乙 酯溶離（3:2至1:4，ν/ν)，產生標題化合物（1 u克 ，72%) 之無色油狀物。 ^-NMRCCDC^)^ ： 1.36 (3Η>Μ=7.1 Hz),3.〇7 (3H,s),3.57 (2H,t,J=5.4 Hz),3.84 (2H,t,J=5.4 Hz)54.3l (2H,q,J=7.1
Hz)，6.70 (2H，d，Jf=8,0 Hz)，7.89 (2H，d，J=8.〇Hz)。 參考實例44 [(2-經基乙基）（曱基）胺基]笨曱酸 316840 126 200540155
OH 在‘[(2-羥基乙基）（甲基）胺其 一 女基]本甲酸乙酯（500毫 克，2.24毫莫耳）之甲醇溶液（1()毫升 、 升）中添加1M氫氧化納 水溶液（10毫升），混合物於室溫下糌 「筏拌3小時。加水至反 應混合物中，混合物經乙醚洗滌。添加1M鹽酸（1〇毫升" 混合物經二氯甲烷萃取’減壓濃縮，產生標題化合物⑴9 毫克，27%)之白色固體。 ^H-NMRCCDC^)^ ： 3.07 (3H,3),3.56 (2HsU=6.〇 Hz), 3.78
(2H,t5J=6.0Hz)53.84(lH,s)56.70(2H5(U=8.9H2)57.90(2Hi(U = 8·9 Hz)。 參考實例45 4-(4-曱基-1H-咪唾-1-基）苯甲酸曱酯 广Μ
取4-氟苯甲酸曱酯（1 ·〇〇克，6.49毫莫耳）、4-曱基tr米 唾（559毫克，6·81毫莫耳）、碳酸鉀（941毫克，6.81毫莫 耳）與DMF(30毫升）之混合物於ll〇°C下攪拌24小時。加 水至反應混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。萃液經無水 硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。殘質經管柱層析法，使用鹼性 矽膠，以乙酸乙酯-曱醇溶離（1··0至1··1，v/v)，產生標題 化合物（137毫克，10%)之無色油狀物。 127 316840 200540155 ^H.NMRCCDC,) , ： 2,1(3H,s)53.95(3H,s)57.〇7(1H,s). 7,41_7.44 (2H，m)，7·85 (!H，s)，8.11-8.19 (2H，m)。 參考實例46 ? 4一(4-曱基咪唑基）苯曱酸 〇
在」（4甲基-1Η^米唾小基）苯甲酸甲醋（⑴毫克， 0.635笔莫耳）之甲醇溶液（5毫升）中添加氫氧化納（5毫 升）此σ物於至溫下攪拌3小時。添加1Μ鹽酸毫升） 至反應混合物中，減壓蒸發溶劑。殘質未再純化即用於下 一個反應。 H NMR(CDC13)(5 · 2.5G(3H，s)，7.68(1H，s),7.77 (2H，d，J=8.3 Hz)，8.22 (2H，d，J=8.3 Ηζ)，9·77 (1H5s)。 參考實例47 ❿心[(2-曱氧基乙基）（曱基）胺基]苯甲酸乙酯 γΛ
I 在^舡[(2-羥基乙基）（曱基）胺基]苯曱酸乙酯（611毫克， 2·74笔莫耳）之r>MF(l〇毫升）溶液中添加氫化鈉（6〇%油 中，143毫克’ 3·56毫莫耳）與甲基蛾（〇·222毫升，3 56毫 莫耳）’於室溫下攪拌混合物一夜。加水至反應混合物中， 混合物經乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶 劑。殘質”膠管柱層析法，以己乙酸乙_溶離（1:〇至 316840 128 200540155 7:3，v/v)，產生標題化合物（467毫克，72%)之無色油狀物。 3H>NMR(CDC13) (5 ： 1.36 (3H?t5J-7.2 Hz)?3.06 (3H?s)? 3.35 (3H?s)53.56-3.5 8(4H?m)?4.31(2H?q?J=7.2Hz)?6.66(2H?d5J= 7·2 Ηζ)，7·90 (2H，d，J=7.2 Hz)。 參考實例48 ^[(2-曱氧基乙基）（曱基）胺基]苯曱酸 〇
在心[(2-曱氧基乙基）（甲基）胺基]苯曱酸乙酯（467毫 克’丨·97毫莫耳）之甲醇溶液（10毫升）中添加1M氫氧化鈉 水溶液（10毫升），混合物於5〇r下攪拌3小時。反應混合 物減壓濃縮，添加水與乙醚至殘質中。分離有機層，水層 經鹽酸（1〇毫升）中和，經乙酸乙酯萃取。萃液經無水 石瓜鎂脫水，減壓濃縮，產生標題化合物（34〇毫克，82%) 之白色固體。
參考實例4 9 4_(溴曱基）-3-甲氧基苯曱酸
甲酯 取 > 甲氧基I曱基苯甲酸甲0旨〇〇〇克，55·5毫莫 (盈萨:臭琥珀,亞胺(】0·7克，60·9毫莫耳)、2,2，-偶氮雙 埶一 / (1、·6、毛克）與乙酸乙酯（200毫升）之混合物回流加 六、、仗減壓洛發溶劑，添加己烧至殘質中。濾'出沉殿， 316840 129 200540155 濾液減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法，以己烷-乙酸乙酯 溶離（9:1至7··3，v/v)，產生標題化合物（12.8克，92%)之 無色油狀物。 iH-HMR(CDCl3) (5 : 3·92 (3H，S)，3.95(3H，S)，4.55 (2H，s)，7.38 (lH，d，J=8.1Hz)，7.53(lH，d· Ηζ)，7·60 (lH，dd，J=1.558.1
Hz) 〇 參考實例50
4-曱醯基-3-曱氧基苯曱酸甲酯 在4-(溴甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯〇〇克，116毫莫 耳）之二曱亞碉（16毫升）溶液中添加碳酸氫鈉（1〇〇克，13·6 毫莫耳），混合物於5(TC下攪拌3小時。加水至反應混合 物中，混合物經乙酸乙酯萃取。萃液經無水硫酸鎂脫水，減 鲁壓热發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法，以己烷-乙酸乙酯溶 離（1:0至7··3，V/V)，產生標題化合物（87〇毫克，39%)之無 色油狀物。 H-NMR(CDC13)5 : 3.96(3H，s)53.99(3H5s)，7.67(1H，s)，7.68 (lH，d，J=8.9 Ηζ)，7·88 (lH.，d5J=8.9 Hz)，10.51(lH，s)。 參考實例51 4-氰基-3-曱氧基苯曱酸曱酯 130 316840 200540155
在4-曱fe基-3-曱氧基苯曱酸甲酯（87〇毫克，4·48毫 莫耳）之曱酸〉谷液（20耄升）中添加羥基胺鹽酸鹽（4〇5毫 克’ 5·82毫莫耳），於室溫下授拌混合物1小時。提高溫 度至50 C，混合物再攪拌24小時。加水至反應混合物中， 混合物經飽和石居酸細4、、令、、六丄β ~ ^ ^ _
化合物（780毫克，91%)之無色油狀物。 】H-NMR(CDC13)(5 : 3.96(3H，S)，3.99(3H，S)，7.62-7.69(3H，m)。 參考實例52 4-氰基-3-甲氧基苯甲酸
在4氰基曱氧基苯甲酸甲酯（7〇〇毫克，3·6ό毫莫 耳）之甲醇溶液（37毫升）中添加1M氫氧化鈉水溶液（37毫 升）方；至/JEL下授拌混合物一夜。減壓蒸發溶劑，殘質溶於 水中，犯合物經乙_洗縣。水層經1 μ鹽酸中和，以二氯 曱烷萃取。萃液經無水硫酸鎂脫水，減壓濃縮，產生標癉 化合物（690毫克，約！ 〇〇%)之白色固體。 參考實例53 ]3] 3168^° 200540155 6 -嗎琳-4 -基於驗酸甲g旨
取6-氯菸鹼酸曱酯（1.02克，5.93毫莫耳）、嗎啉（ο」7 毫升，6.52毫莫耳）、碳酸鉀（1.06克，7.71毫莫耳）與 DMF(20毫升）之混合物於l〇〇°C下攪拌6小時。反應混合 物冷卻至室溫，加水，混合物經乙酸乙酯萃取。萃液經飽 和鹽水洗滌，脫水（經無水硫酸鎂），與減壓濃縮。過滤收 集所得固體，以二異丙基醚洗滌，產生標題化合物（〇·93 克，71%)之無色粉末。 'H-NMRCCDCls)^ ： 3.64.3.70(4H?m)53.78-3.85 (4H?m)?3.88 (3H，s)，6.57(lH，dd，J=9·0,0·6Ηζ)，8.05( 1 H，dd5J=9.〇,2 4Hz)，8 81 (lH，dd，J=2.4,0.6 Hz) 〇 參考實例54 6-(1 Η-Π比唾-1-基）於驗酸曱醋
在D比17各（〇·356克，5·23毫莫耳）之DMF(20毫升）懸浮 液中添加氫化鈉（60%油中，0.233克，5.81毫莫耳）。攪掉 5小時後，添加6-氯於驗酸曱酯（1 ·〇〇克，5 ·81毫莫耳）， 攪拌混合物27小時。加水至反應混合物中，混合物經乙 酸乙酯萃取。萃液經飽和鹽水洗滌，與脫水（無水硫酸鎂）， 減壓濃縮後，過濾收集沉澱固體，以己烷洗滌，產生標題 316840 132 200540155 化合物（0.683克，64%)之無色粉末。 】H-NMR(CDC13) ο 3.97 (3H，s)，6.51 (lH5dd5J=4.252.4 Ηζ)，7·75-7·81 (lH，m)，8.05 (1H，dd，J=12.6,0.9 Hz)，8.40 (1 H，dd，J=12,6,3.3Hz)，8.62(l H，dd，J=4.2，l ·2Ηζ)，9·〇3(ΐ H，dd， J=3.3,0.9Hz)。 參考實例55 6-(2 -曱基米唾-1-基）終驗酸曱酉旨
依參考實例54之相同方法，使用2-曱基咪唑合成標 題化合物。 】H-NMR(CDC13) (5 : 2.67(3H5s)53.99(3H,s)，7.05(lH，d，J= 1·5Ηζ)，7·35-7·43(2Η，πι)，8·40-8·47(1Η，ιτι)，9·14-9·17(1Η，ηι)。 下列參考實例56至參考實例58之化合物係依參考實 例35之相同方法，於室溫下水解。 參考實例56 6-嗎啉-4-基菸鹼酸
^-NMRCDMSO-di) 〇 ： 3.56^3.62(4H?m)53.65-3.71(4H?m)? 6.86(1 H5d?J-9.0Hz)57.95(1 H5dd?J-9.0?2.4Hz)?8.64(1 H?d?J= 316840 133 200540155 2.4 Hz)。 參考實例57 6-(1Η-唯唑-1-基）菸鹼酸
^-NMRCDMSO-dg) 5 ： 6.65 (lH5dd5J=2.75l .5 Hz)?7.92 (lH?dd?J=1.5?0.6 Hz)，8.04 (lH，dd，J=8.7,0.9 Hz)?8.44 (lH，dd，J=8.7,2.1 Hz)，8.70 (1 H，dd，J=2.7,0.6 Hz)，8.96 (lH，dd，J=2.1，0.9 Hz)。 參考實例58 6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基）菸鹼酸
•】H-NMR(CD3OD) 5 ： 2.05 (3H，s)，6.52 (lH，d，J=2.7 Hz)， 7.01-7 ·05(2Η，ηι)，7.89( lH5dd，J=9.6,3.3Hz)58.48(lH，ddJ=3.3 ，1·2 Hz)。 參考實例59 1-[(苯曱醯基胺基）曱基]環己烷羧酸乙酯
取卜氰基環己烷羧酸乙酯〇〇·〇克，55.]毫莫耳）之乙 134 316840 200540155 醇（200毫升）溶液於阮來鎳（10克）之存在下，於4〇t與氫 冡氣（4大氣壓）下攪拌12小時。濾出觸媒，濾液減壓濃縮。 添加乙酸乙酯（300毫升）與1〇%碳酸鈉水溶液（15〇毫升）至 殘質中，於0C下滴加笨曱醯基氯（6.34毫升，55.1毫升）， 於室溫下授拌混合物6小時。分離有機層，水層經乙酸乙 g旨卒取。合併有機層，經無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮後， 殘質經石夕膠管柱層析法，以己烷-乙酸乙酯溶離（3:丨至 1:1，v/v)，產生標題化合物（10.2克，63%)之無色油狀物。 Η-NMR(CDC13) 5 : 1.29(3H，t，J=7.0Hz)，1.4(M.70(8H，m)， 2.04(2H，t，J=8.0Hz)，3.61(2H，d，J=6.0Hz)，4.21(2H，q，J=7.4Hz) ，6·60 (lH，br s)，7.26-7.53 (3Η，πι)，7·73-7·78 (2H，m)。 參考實例60 1-[(苯曱醯基胺基）曱基]環己烷羧酸
在1-[(苯曱醯基胺基）曱基]環己烷羧酸乙酯（102克， 35.1耄莫耳）之乙醇（5〇毫升）溶液中添加5〇%氫氧化鉀水 >谷液（4毫升），混合物回流加熱6小時。加水（4〇〇毫升）， 反應混合物經乙醚洗滌。水層經5N鹽酸酸化（pH 2)，過濾 收集沉澱，以水洗滌，於50°c下減壓乾燥。自乙醇-甲苯 中再結晶，產生標題化合物（6·83克，74%)之無色晶體。 ^^NMRCCDC^)^ :1.05-L63(8H?m)5l.85-2.03 (2H5br)?3.38 (2H?d?J-6.2 Hz)?7.39-7.5 8 (3H5m)57.75-7.88(2H?m)?8.3〇 316840 135 200540155 (lH，br s)，12.21 (lH，s)。 參考實例61 (1 -發基環己基）乙酸乙酯
於氮蒙氣下，在環己酮（9.52克，97.0毫莫耳）、鋅粉 (7·6克’ 116.4毫莫耳）與少量碘之THF(10〇毫升）溶液中滴 加溴乙酸乙酯（11.8毫升，1〇6 7毫莫耳），混合物回流加熱 5小時。於冰冷卻下小心添加丨〇%硫酸（丨〇〇毫升），以乙酸 乙酯萃取混合物。萃液經飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經無 水石瓜酸鎮脫水，減壓濃縮，產生標題化合物〇 7·2克，94%) 之無色油狀物。 lR^UR(COCh)6 ： 1.27(3H5tJ=7.0Hz)51.35>1.71 (10H?m)? 2.46 (2H，s)，3.43 (lH，s)，4.17 (2H，q，J=7.4 Hz)。 參考實例62 春(笨曱醯基胺基）環己基]乙酸
灰0 C下，在（1-每基環己基）乙酸乙酯（I? 1克，％ 1
硫酸（50毫升），於室溫下攪拌混合物12小時。加水 耄升）至反應混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。萃液經飽 和碳酸氫納水溶液與飽和鹽水依序洗；條， 水。減壓濃縮饭’添加乙醇（5 0赛斗、命a 經無水硫酸鎂脫 添加乙醇（50毫升）與50%氫氧化鉀水溶 316840 136 200540155 液（1〇毫升）至殘質中，混合物回流加熱6小時。加水（400 笔升）至反應混合物中，混合物經乙醚洗滌。水層經5N鹽 酸酸化（pH 2)，混合物經乙酸乙醋萃取。萃液經飽和鹽水 洗知、脫水（經無水硫酸鈉），及減壓濃縮。所得固體自乙 醇-曱苯中再結晶，產生標題化合物（181克，75%)之益色 晶體。 H-NMR(CDC13) (5 :1.14-1.62 (8H?m)?2.25-2.43 (2H?m)?2.74 (2H，s)，3.32(1H，s)，7.36_7.57 (3H，m)，7.73-7.8() (2H，m)，ll 93 P (lH?s) 〇 LC/MS (ESI)m/z : 262 (MH+) 〇 參考實例63 (4-羥基四氫·2Η-吡喃-4-基）乙酸乙酯
於氮蒙氣下，在四氫-4Η-吡喃-4J同（5.5克，51.6毫莫 籲耳）、鋅粉（4.05克，61.9毫莫耳）與少量碘之四氫呋喃（6〇 宅升）溶液中滴加演乙酸乙醋（6·28毫升，56.7毫莫耳）。回 流加熱6小時後，於冰冷卻下小心滴加1〇%硫酸（5〇毫 升），混合物經乙酸乙酯萃取。萃液經飽和碳酸氫鈉水溶液 洗滌，經無水硫酸鎂脫水與減壓濃縮，產生標題化合物 (6.73克，69%)之無色油狀物。 ^-NMRCCDCh) 5 ： 1.29 (3H?t?J=7.0 Hz)? 1.62-1.68 (4H? m)，2.48 (2H，s)，3.67-4.00 (5H，m)，4.19 (2H，q，J=6.8 Hz)。 參考實例64 316840 137 200540155 [4-(苯曱醯基胺基）四氫_2Η-吡喃_4_基]乙酸 〇0
〇^N^C〇〇H 於冰冷卻下，在（4-羥基四氫_2H•吡喃_4_基）乙酸乙酯 (6.73克35·8耄莫耳）與苯甲腈（4 〇5毫升，39·3毫莫耳) 混合物中添加濃硫酸（25毫升）。於室溫下攪拌16小時後， 方、冰冷部下添加反應混合物至水（1〇〇毫升）中，混合物經乙 馨I乙S曰卒取。卒液經飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後，以飽和 鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，添加乙醇（50 毫升）〃 5 0 A氫氧化钟水溶液（1 〇宅升）至所得殘質中，混合 物回流加熱6小時。加水（200毫升）至反應混合物中，混合 物經乙醚洗滌。水層經5N鹽酸酸化（pH 2)，經乙酸乙酯_ 四氫呋喃（2:1，v/v)萃取。萃液經飽和鹽水洗滌，脫水（經 無水硫酸鈉），減壓濃縮。過濾收集所得固體，以二異丙醚 洗條’產生標題化合物（1 ·64克，17%)之無色晶體。 φ ]H-NMR (DMSO-d6) (5 :1.59^1.75(2H5m)52.23>2.42 (2H?m)5 2.80 (2H，s)，3.50-3.67 (4H，m)，7.3 8-7.54 (3H，m)，7.76-7.87 (3H，ni) 〇 LC/MS (ESl)m/z ： 264 (MH+) 參考實例65 (lS，2S)-2-(苯曱醯基胺基）環己烷羧酸
316840 138 200540155 上取（lR，2S)-2-(苯曱醯基胺基）環己烧羧酸（2.47克， 笔莫耳）、1-[3-(一曱基胺基）丙基]_3_乙基碳化二醯亞胺鹽 酸鹽（2.30克，12毫莫耳）、乙腈(25毫升）與四氯咲喃⑵ 毫升）之混合物於室溫下授拌3〇分鐘。反應混合物減壓濃 縮，添加曱醇（25毫升），混合物於6〇t下攪拌3小時。反 應混合物減壓濃縮，添加稀鹽酸，混合物經乙酸乙酯萃取。 萃液經碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水依序洗滌，脫水（經無水 硫酸鎂）。減壓蒸發溶劑。添加28%甲醇鈉之甲醇溶液（ι % 克，10毫莫耳）與曱醇（3〇毫升）至殘質中，混合物回流加 熱5小時。於冰冷卻下添加1N鹽酸（u毫升），減壓蒸發 曱醇。添加碳酸氫鈉水溶液至所得殘質中，混合物經乙酸 乙酯萃取。萃液經飽和鹽水洗滌，脫水（經無水MgS〇4)， 減壓蒸發溶劑。過濾收集所得固體，以二異丙醚洗滌，產 生（lS，2S)-2-(苯曱醯基胺基）環己烷羧酸甲酯（133克，51%) 之無色粉末。 φ H-NMR (CDC13) δ :1.15-1.85 (6H5m)51.94^2.05 (lH?m)? 2.15-2.27(lH，m)，2.42(lH，dt，J=3.4，11.3Hz)，3.65(3H，s)，4.10-4-24(lH,m),6.06(lH5d,J=8.1Hz),7.38-7.52 (3H,m),7.69-7.75 (2H，in)。 在如上述製得之化合物（1·23克，4.69毫莫耳）之溶液 中添加曱醇（30毫升）與in氫氧化鈉水溶液（1〇毫升），混 合物於60°C下攪拌1小時。反應混合物減壓濃縮，於冰冷 部下添加1N鹽酸（11毫升）。過濾收集所得固體，以水洗 膝與減壓乾燥，產生標題化合物（1· 14克，98%)之無色粉 139 3]6840 200540155 末。 ^-NMRCCDCh) (5 : !·16] ·90(6Η，ηι)51 ·97·2·〇8(1 H，m)， 0,4·1 Ηζ)，7·38-7·52 (3Η，ηι)，7·7ΐ·7 77(2Η，πι)。 蒼考貫例66 (4&11*，511*，1(^11*)-5-本基-3,4,4&，5,6，101)，六氫苯并[11]-1，6- 萘啶-1(2Η)-羧酸第三丁酯
萘啶-1(2Η)-羧酸第三丁酯
取苯曱酸（531宅克，5毫莫耳）溶於乙腈（15毫升）中， 於〇°C下添加苯胺（466毫克，5毫莫耳），於相同溫度下攪 拌混合物1小時。於0T：下添加3,心二氫吡啶_1(2Η)_羧酸 第三丁酯（917毫克，5毫莫耳）與Dy(〇Tf)3(153毫克，〇·25 愛莫耳）’再攪拌混合物1 ·5小時。加水至反應混合物中， 以乙酸乙酯萃取混合物。萃液經6%碳酸氫鈉水溶液與飽 和鹽水洗/條’脫水（無水硫酸鎖）’減壓蒸發溶劑。殘質經 管柱層析法，使用矽膠（100克），以己烷-乙酸乙酯溶離 316840 140 200540155 (19 : 1至6:1，v/v)，自第一份溶離份中得到標題化合物 (4aR*，5R*，10bR*)(109 毫克，6%)之無色非晶型。 ^^NMRCCDCls) (5 ： 1.20-1.70 (13H?m)?l .98-2.12 (lH?m)? 2·45,2·60(1Η，ηι)53·80-4· 12(2H，m)，4.80(lH，brs)，5 ·63-5·85(1 H，m)，6.57-6.63(lH，m)，6.73(lH，t J=7.6Hz)，6.93-7.18(2H，m)， 7.27-7.48 (5H，m)。 LC/MS (ESI)m/z : 365 (MH+) 〇 自第二份溶離份中得到標題化合物（4aS*，5R*， 10bS*)(1.26克，69%)之無色非晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 365 (MH+) 〇 參考實例67 ((lR，2S)-2-{[(4aR*，5RM0bR*>5_ 笨基 _3,4,4a 5,6，1〇b_ 六 氫苯并[h]-l，6-萘啶-1(2H)-基]羰基}環己基）胺曱酸第三丁 酉旨
添加TFA(1毫升）至（4aR'5R*，1〇bR，5苯基 -3,4,4&，5,6，101)-六氫苯并[11]-156_萘啶_1(211)_羧酸第三丁 酉曰（195笔克，0.54耄莫耳）中，於室溫下攪拌混合物3分 鐘，添加冰水至反應混合物中，以8N氫氧化鈉水溶液鹼 化此合物經乙酸乙酯卒取，萃液經飽和鹽水洗滌，脫水（經 無水硫酸鎂），減壓蒸發溶劑。殘質溶於四氫呋喃（3毫升） 316840 】4] 200540155 中，添加（lS，2R)-2-[(第三丁氧基羰基）胺基]環己垸緩酸 〇31毫克，0.54毫莫耳）與三乙基胺（1〇9毫克，毫莫 耳），於下添加DEPC(88毫克，0·54毫莫耳），於室溫 下攪拌混合物一夜。加水至反應混合物中，混合物經乙酸 乙醋卒取。萃液經6%碳酸氫納水溶液與飽和鹽水洗蘇， 脫水（無水硫酸鎂），減壓蒸發溶劑。殘質經管柱層析法， 使用石夕膠（30克），以己烧-乙酸乙酯溶離（9:1至4:1，ν/ν)， 產生標題化合物（69毫克，26%)之無色非晶型。 LC/MS (ESI)m/z ： 490 (MH+)。 參考實例68 {1-[(苯胺基羰基）胺基]環己基}乙酸
在（1-胺基環己基）乙酸（0.232毫克，1β48毫莫耳）之 1.4- 二卩等烷（9毫升）與水（3毫升）之混合物溶液中添加3〇% _氫氧化鈉水溶液至pH 9。於35°C下滴加苯基異氰酸醋（〇24 宅升’ 2.22宅莫耳），添加30%氫氧化鈉水溶液調整溶液 至pH 9。反應混合物於40°C下攪拌1.5小時，減壓濃縮。 添加5N鹽酸酸化溶液（pH3)，混合物經乙酸乙酯萃取。萃 液經飽和鹽水洗滌，脫水（經無水硫酸鎂）。減壓濃縮後， 過濾收集沉澱固體，以二異丙醚洗滌，產生標題化合物 (0.228克）之無色粉末，其中仍含有雜質。 ^^NMRCDMSO-d,) ： I*12-1.30(2H?m)5l.35>1.60(6H?m)5
2.04- 2.1 7(2 H?m)5 3.32 (2H?s) ,6.80-6.90(1 H 5m)5 7.1 6-7.24(2 H 316840 142 200540155 m)，7.29-7.40 (2H，m)。 參考實例69 (2化)-2-{[(3&11541^外1〇-4-苯基-253,33,455,913-六氫-1丨吡咯 并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（低極 性）
與 (2R)-2-{[(3aS，4S59bS)-4-苯基-2,3,33,4,8,91^六氫-111-吡咯 并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（高極 性）
依參考實例19之相同方法，改用N-Boc-D-高碳脯胺 酸替代（lS，2R)-2-[(第三丁氧基羰基）胺基]環己烷羧酸，合 成標題化合物。
(7H,m)?2.25-2.64(2H5m),3.44-3.78(3H,m)53.84-4.02(2H5m)5 4.66-4.82 (2H5m),5.76-5.87 (lH5m)5 6.58 (1 H,d,J=8.151 .： Hz),6.69-6.77 (1 H,m),7.〇2-7.10 dH5m)57.27-7.53 (6H,m) 〇 316840 143 200540155 (3aS，4S，9bS)-型：h-NMi^CDClJ 占：1.26-1 ·51 (9Η， m)5l.54-2.10(7H?m)?2.18-2.38(1 H5m)?2.42-2.56(1 H5m)53 20 -3·46 (2Η，ηι)，3·49·3·60 (lH，m)，3.77-4.09 (2H，m)，4·6(Μ·94 (2H?m)?5.74-5.85(1 H5m)56.57(1 H5dd?J=8.1?1.2Hz)?6.67^6.76 (1Η，ηι)，7·00-7·09 (lH，m)，7.28-7.60 (6H，m) 0 參考實例70
(3aS，4S，9bS)-4-苯基小[(2R)-六氫D比啶-2·基幾 基]-2,3,3a，4,5,9b-六氫卩比咯并[3,2-c]喹啉二鹽酸鹽 依參考實例23之相同方法，使用（2R)-2-{[(3aS，4S，9bS) -4-苯基-2,3,3a，4,5,9b-六氫一1H-卩比洛并[3,2-c]喹啉-1-基]幾 基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（高極性）合成標題化合物。 φ ]H-NMR(CD3〇D) (5 :1.60-2.00 (9H5m)?2.18-2.35 (2H，m)， 2·67-2·79( lH，m)，3.02-3.14( lH，m)，3.34-3.44(1 H，m)，3.47-3.7 3 (2H，m)，4.03-4.12 (lH，m)，5.69 (lH，d，J=7.2 Ηζ)，6·82-6·90 (2H,m)，7.10-7.18(lH，m)，7.31-7.46(3H，m)，7.50-7.57(2H，m)， 7.60-7.67 。 參考實例71 本基- 2，：)-一氫-1H-D比ϋ各并[3,2-c]喹琳-1-級酸第三丁酿 144 316840 200540155
取（3aR*，4S*，9bR*)-4-苯基-2,3,3a54,5,9b-六氫-1H-吼
略并[3,2-c]_啉-1-魏酸第三丁酯（2〇·5克，58·6毫莫耳）、 二氧化錳（50·9克，586毫莫耳）與曱苯（4〇〇毫升）之混合物 於120 C下攪拌4小時。反應混合物冷卻至室溫，經矽藻 土濾出不可溶物，殘質經乙酸乙酯洗滌。合併濾液與洗液， 減壓濃縮。所得殘質經管柱層析法，使用鹼性矽膠，以己 烷-乙酸乙酯溶離（10:1至8··1，ν/ν)。取濃縮之所需溶離份 自己烷-乙酸乙酯中再結晶，產生標題化合物（11 ·7克，58%) 之無色針狀晶體。 H-NMR(CDC13)<5 : 1·57 (9H，s)，3.31 (2H，t，J=8.1 Hz)，4.28 (2H，U=8· 1 Ηζ)，7·40·7·54(4Η，πι)57·61-7.68(1 Η，ηι)，7·78-7·84 (2H，m)，8.10-8.17 (2H，m) 〇 參考實例72 t苯基-2,3-二氫-1Η-吡咯并[3,2-c]喹啉
在參考λ例71所合成化合物（I〗·？克，33.8毫莫耳） 之曱醇（100耄升）溶液中滴加4N鹽酸之乙酸乙酯溶液（1〇〇 耄升），混合物於60°C下攪拌30分鐘。反應混合物減壓濃 縮，過濾收集所得粉末，以乙酸乙酯洗滌，產生標題化合 物之鹽酸鹽（9.14克，96%)。 〇 316840 145 200540155 加水（2耄升）至上述鹽酸鹽（〇·2〇6毫克，〇 728毫莫耳） 中，混合物經滴加1N氫氧化鈉水溶液鹼化（pH11)。反應 混合物經二氯曱烷萃取2次，合併之萃液脫水（無水硫酸 鎂），減壓濃縮，產生標題化合物（〇 185克，約之無 色晶體。 】H-NMR(CDC13)(5 : 3.39 (2H，t，J=9.0 Ηζ)，3·84 (2H，t，J=9.0 Hz)?4.80( lH5brs)?7.32-7.54(4H?m)37.56-7.65(2H?m)?7.80-7. 89 (2H，m)，8.01-8.10 (lH，m) 〇 #參考實例73 (3aR，4R，9bR)_4-本基小[(2R)-六氫 D比咬-2-基叛基]-2,3,3a，4, 5,9b-六氮-1H -卩比略并[3,2-c]嗤琳二鹽酸鹽
依參考實例23之相同方法，使用（2R)-2-{[(3aR，4R， 9bR)-4-苯基-2,3,3&，4,5,913-六氫-111-吼咯并[3,2-(：]喹啉-1-基]幾基}六氫卩比咬-1 -叛酸第三丁醋（低極性）合成標題化合 物。 】H-NMR(CD3OD) :1.61-2.00 (8Η，ηι)，2·10·2· 18(1 H，m)， 2.20-2.37( 1 H，m)，2.5 8-2.69(1 H，m)，3 ·02-3 · 13(1 H，m)，3.21-3.6 8(4H，m)，4.08-4.16(1 H，m)，5.79(1 H，d，J=7.5Hz)，6.71-6.82 (2H?m)57.05-7.1 6(1 H?m)57.30-7.45(4H5m)?7.49-7.56(2H?m)〇 參考實例74 146 316840 200540155 (4-{[((lR，2S)-2-{[(：>aR，4R，9bR)-4-(甲氧基曱基）_2,3,3a，4 5,9b-六氫-1H-吡咯并[He]喹啉小基]羰基}環己基）胺基] 羰基}苯曱基）胺曱酸第三丁酯
依參考實例19之相同方法，使用心{[(第三丁氧基幾 基）胺基]曱基}苯甲酸與（1化，23)-2-{[(3311，411，处11)-4-(甲氧 基曱基）-2,3,3&54,5,91^六氫-111-〇比咯并[3,2<]喹啉-1-基]羰 基}環己烷胺二鹽酸鹽，合成標題化合物。 LC/MS (ESI)m/z : 577 (MH+) 實例1 N-((1R，2S)-2-{[(3aR*，4R*，9bR*)| 苯基-2,3,3a54,559b-六 氫1Η-Π比π各并[3,2-c]嗤啉-基]羰基}環己基）苯甲醢胺
斤於冰冷卻下，在（3aR'4S*，9bs*)4_ 苯基 _2,3,3a，4,5,9b_ 六氯]Η-吼嘻并[3,2_c]喹啉（62〇毫克，2·47毫莫耳）、 (lS’2R)-2-(笨甲酿基胺基）環己烧缓酸（π〗毫克，2·7毫莫 耳二乙基胺（〇·72毫升，5·2毫莫耳）、乙腈（17毫升）與 :氫呋喃（17毫升）之混合物中滴加DEpc(44〇毫克，2.7 毫莫耳），攪拌混合物】〇分鐘。使混合物回升至室溫，攪 316840 ]47 200540155 拌混合物i小時。添加飽和碳酸氫鋼水溶液至反應混合物 中，混合物經乙酸乙i旨萃取。萃液脫水（經無水硫酸鋼）， 蒸發溶劑。殘質經管柱層析法，使用矽膠（3〇克），以己烷_ 乙酸乙醋溶離（9:1至7:3，v/v)，產生標題化合物（73/毫 克，62%)之非晶型。 LC/MS (ESI)m/z=480 (MH+) 下列貫例2至實例49化合物係依據實例〗之相同方 法，使用參考實例7至參考實例9與表2中化合物合成。 •實例2 ° N-((lR，2S)-2-{[(3aR*，4R*，9bR*)-8-氟苯基·2,3,3α，4 5 9b-六氫-1Η-吡咯并[3,2-c]喹啉]-基]羰基}環己基）苯甲醯 胺
實例3 >^{(111，23)-2-{[(3&11*，411*，％11*)-8'氣-4-苯基453,3&，4 5% -六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉小基]裁基}環己基}苯曱隨胺
316840 148 200540155 LC/MS (ESI)m/z ： 514 (MH+) 實例4 N-((1R，2S)-2-{[(3aR*，4R*,9bR*)| 曱基-心苯基-2,353a，45 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2_c]喹啉小基]羰基}環己基）笨甲 醯胺
實例5 N-CClRJSp-UPaRMRMbR*)·^-曱氧基-4-苯基-2,3,3a，4, 5,91)-六氫-ΙΗ』比略并[3，；2-c]喹啉-卜基懷基}環己基）苯甲 醯胺
LC/MS (ESI)m/z ： 510 (MH+) 實例6 N-((lR，2S)-2-{((3aR*，4R*，9bR*>7·氟-4·苯基-2,3,3a，4， 5,9b4 氫-ΙΗ』比口各并[He]唾啉小基豫基}環己基）苯曱 醯胺 149 316840 200540155 Ο
ο Ό
LC/MS (ESI)m/z : 498 (ΜΗ+) 實例7 N-((lR，2S)-2-{[(3aR*，4R*，9bR*)-7'氯一 苯基 _2,3,3a，4,5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）苯甲醯 胺
LC/MS (ESI)m/z : 514 (MH+) 實例8
N-((lR52S)-2-{[(3aR*,4R*59bR*)-6^_4^^_253j3M59b -六氫-m-卩比略并[3,2-c]喹啉小基]幾基}環己基）苯曱臨胺
LC/MS (ESI)m/z : 498 (MH+) 〇 實例9 苯基）-2,3,3a5455 5 N^((lR?2S)-2-{[(3aR*?4R*?9bR*)^4^4^
\ 弗L 3]6840 150 200540155 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉+基]獄基})環己基）苯甲醯 胺
LC/MS (ESI)m/z : 498 (MH+)。 實例10 N-((lR，2S)-2-{[(3aRMR*，9bR*)-8-氟 1(4-氟苯基>2,3,3a， 4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[352-C]_啉小基]羰基}環己基）笨 曱醯胺
φ LC/MS (ESI)m/z : 516 (MH+) 〇 實例Π N-((lR，2S)-2-{[(3aR*，4R*，9bR*)l(2-氯苯基）-2,3,3a，4,5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2_c]喹啉小基]羰基}環己基）苯甲醯 胺
151 316840 200540155 LC/MS (ESI)m/z : 514 (MH+)。 實例12 N-(（lR52S)l{[(3aR*54R*，9bR*)l(4-氰基苯基）-2,3,3a，4, 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）苯曱 酿胺
LC/MS (ESI)m/z ： 505(MH+)。 實例13 N-((lR，2S)-2-{[(3aR*，4R*，9bR*)-4-(3-氯苯基）-2,3,3a，4, 559b4 氫-ΙΗ·吼口各并[3,2_c確啉-1-基懷基}環己基）苯甲
LC/MS (ESI)m/z : 514(MH+)。 實例14 N-((lR，2S)-2-{[(3aR*，4R*，9bR*)-4-(2-氣苯基）-2,3,3a，4,5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）苯甲醯 316840 152 200540155
實例15 N-((lR，2S)-2-{[(3aR*，4R*，9bR*)-((2-呋喃基）_2,353a，4,5, 9b-六氫-1H-D比略并[3,2-c]喹琳小基]幾基}環己基）苯甲醯 胺
LC/MS (ESI)m/z ： 470 (MH+)。 實例16 N-((lR，2S)-2-{[(3aR*，4R*，9bR*)-4-(3-呋喃基）-2,3,3a，4,5, 鲁9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹琳-1-基]羰基}環己基）苯甲醯 胺
LC/MS (ESI)m/z : 486 (MH+) 〇 實例17 N-((lR52S)-2-{[(3aR*，4R*，9bR*)-4，(2-噻吩基）-2,3,3a，4,5, 153 316840 200540155 9b4氫-ΙΗ』比咯并[3,2_c]唾啉-1-基]幾基}考 胺
己基）苯甲醯 LC/MS (ESI)m/z : 486 (MH+) 〇 實例18 N-((lR52S)-2-{[(3aS'4S*，9bSH(3-噻吩基）-2,3,3μ，5, 9b-六氫-1Η-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）苯甲醯 胺
_ LC/MS (ESI)m/z : 486 (MH+)。 實例19 N-((lR，2S)-2-{[(3aR*，4R*，9bR*)-44l^f-24-2,3,3a，4,55 9b-六氫-1 Η-卩比洛并[3，2-c]喹啉小基]裁基}環己基）苯甲酿 胺 Ο
-〇
154 316840 200540155 LC/MS (ESI)m/z ·· 481 (MH+) 〇 實例20 -2,3,3a，4,55 己基）笨曱醯 1((111，28)-2-{[(3&11*，411*，处11*)-扣吡咬一;^基 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基μ袁 胺
實例21 4仏9bRH{[(1S’2Ra(苯甲酿基胺基）環己 基]罗厌基}-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H- D比口各并[3,2-c]嗤啉_4· 基）-1Η-吡咯-1-羧酸苯曱基酯
LC/MS (ESI)m/z : 603 (MH+)。 實例22 3-((3aR*54R*，9bR*)-l-{[(lS，2R>2-(苯甲醯基胺基）環己基] 羰基}-2,3,33,4,5,9卜六氫]1^-吡咯并[3,2-(:]喹啉_4-基）-11^ 吡咯-1-羧酸第三丁酯 155 316840 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 569(MH+)。 實例23 N-((lR52S)-2-{[(3aR*，4R*，9bR*)-4-(l-f*-lH4lt，-2-基）-2,3,33,4,5,913-六氫-111-卩比咯并[3,2<]喹啉-1-基]羰基} 環己基）苯曱醯胺
鲁實例24 特戊酸[2-((3&11*5411*，外11*)-1-{[(13,211)，2-(苯曱醯基胺基） 環己基]羰基}-2, 3,33,4,5591>六氫-111-卩比咯并[3,2-(：]喹啉 -4-基咪唑-ι_基]甲酯
156 316840 200540155 實例25 N-((lR，2S)l{[(3aR*54R*，9bR*)冰（1,3-噻唑-2-基）-2,3,3a， 4,5,9b-六氫-1H-吼咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）苯 曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 487 (MH+)。 實例26 N-{(lR，2S)，2-[((3aR*，4R'9bR*)-4-乙基-2,3,3a，4,5,9b-六 氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基）羰基]環己基}苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 432 (MH+) 〇 鲁實例27 !^({111，23}-2-{[(3&11*，45*，％11*)-4-丙基-2,353354,5,91)-六 氫吡咯并[3,2-c]喹琳基]羰基}環己基）苯曱醯胺
實例28
N-((lR52S)-2-[(3aR*54S*，9bR*)-4-異丙基-2,3,3a，4,5,9b-A ]yi 316840 200540155 氫-1 Η-吼ϋ各并[3，2-c]喹啉-1 -基]幾基）環己基）苯甲酸胺
LC/MS (ESI)m/z : 446 (MH+)。 實例29
N-((lR52S)-2-{[(3aR*，4S*，9bR*)-4-環丙基·2,3,3μ，5 % 六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）苯甲酿胺
LC/MS (ESI)m/z : 444 (MH+) 〇 實例30 N-{(lR，2S)-2_[((3aR*，4S*，9bR*)_4-第三丁基·2,3,3μ 5 9b-六氫-1Η-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基）幾基]環己基}苯甲酸 φ胺
LC/MS (ESI)m/z : 460 (MH+)。 實例31 N-{(1R，2S)冬[((3aR*，4S*，9bR*M-丁基-2,3,3a54,559b-六 氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基）羰基]環己基}笨甲酿胺 316840 ]58 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 460 (MH+)。 實例32 N-[(lR，2S)-2-({(3aR*，4S*，9bR*>4-[(苯曱基氧基）曱 基]-2,3，3a，4,5,9b-六氫-1H-卩比咯并[3,2-c]喹啉-l-基}羰基） 環己基]苯甲醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 524 (MH+)。 實例33 [((3aR*，4R'9bR*)-l-{[(lS，2R)-2-(苯甲醯基胺基）環己基] 裁基}-2,3,38,4,5,91>-六氫-111-口比略并[3,2-(；]喹琳-4-基）甲基] 馨曱基胺曱酸第三丁酯
LC/MS (ESI)m/z : 547 (MH+)。 實例34 N-[(1R，2S>2-（{(3aR*，4R*，9bR*；m(4-甲氧基苯甲 基）-11'1』米13坐-2-基]-2,3,33,4,5591)-六氣-1}^-口比17各并[3 2。]眩 316840 159 200540155 啉-i-基}羰基）環己基]苯曱醯胺
LC/MS (ESI) m/z ·· 560 (MH+)。 實例35 义[(111，23)-2-({(3311*，411*外11*)冰[1-(4-曱氧基苯甲 基）-111-吡唑-5-基]-25353&，4,5,91)-六氫-111-吡咯并[3,2<]喹 啉-l-基}羰基）環己基]苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 590 (MH+) 〇 拳實例36 1((111523)-2-{[(3&以*，4&*，处&*)|(1-三苯曱基-1士吡唑 -5-基）-2,3,3a，4,559b-六氫-1H-卩比咯并[3,2-c]喹啉-基]羰 基}環己基）苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 712 (ΜΗ+)。 316840 160 200540155 實例37 N-（（lR，2S)-2-{[(3aR*，4R*，9bR*)_4-(l-三苯曱基]H-l，2, 4-三唑-5-基）-2,3,33,4,5,91>六氫-11^吼咯并[3,2<]喹琳-1-基]羰基}環己基）苯曱醯胺
LC/MS(ESI)m/z : 713(MH+)。 實例38 N-{(lR，2S)-2-[(3aR*，9bR*)-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-吡咯并 [3,2-c]喹啉-1-基羰基]環己基}笨曱醯胺
LC/MS(ESI)m/z : 404 (MH+) 〇 實例39 N-(（1R，2S)-2-{[(3aR'4R*，9bR*M·(心曱基苯基）-2,3,3a，4, 5,91)-六氫-1H-□比。各并[3,2_c]嗟啉-基]魏基}環己基）笨甲 醯胺 316840 ]6] 200540155
LC/MS (ESI)m/z ·· 494 (MH+) 〇 實例40
N 鑛(（lR，2S)-2-{[(3aR*，4R*，9bR*；M-(l-萘基）-2,3,3a，4,5,91> 六氫-lH-吡咯并[352-c]喹啉-l-基]羰基}環己基）苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 530 (MH+)。 實例41 N-((lR，2S)-2-{[(3aR*，4R*，9bRX^^KA_233a45 # 9b-六氫，♦各并[3,2调啉小基]幾基}^己基)苯甲酿 胺
LC/MS (ESI)m/z : 481(MH+) 〇 實例42 316840 162 200540155 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3，c]喹啉小基]羰基}環己基）苯甲 臨胺
LC/MS (ESI)m/z : 536 (MH+)。 實例43
N-{(lR，2S)_2_[((3aR*，4R*，9bR*)-4-己基 j，3,3m，5 丄 氫-1H-卩比洛并[3,2-c]喹啉基）羰基]環己基}苯曱酿胺
LC/MS (ESI)m/z ·· 488(ΜΗ+) 〇 實例44 >^{(111，23)-2-[{(3311*，411*，％11*)-7-甲基|笨美2334 醯胺 &
LC/MS (ESI)m/z : 494(MH+)。 實例45 316840 163 200540155 N-((lR，2S)l{[〇aR*，4R*，9bR*) j 氰基 I 笨基·2,3,3μ, 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）苯甲 醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 505 (MH+) 〇 實例46 N-((lR，2S)-2-{[(3aR*，4R*，9bR*)各氯 | 苯基 q，3,3m，5 9b-六氫-1 Η-卩比17各并[3，2-c]嗤琳-1 -基]幾基}環己基）笨曱萨 胺
LC/MS (ESI)m/z : 514 (MH+) 〇 實例47 N-((lR，2S)-2-{[(3aR*，4R*，9bR*)-6-曱基-4-笨基义3,3a，4, 5,91)-六氮-11_1-〇比洛弁[3,2-〇]嗤琳-1-基]獄基}環己基）笨曱 醯胺 316840 164 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 494 (MH+) 〇 實例48 N-((lR，2S)-2-{[(3aR*，4R*，9bR*)-7-甲氧基-4-苯基 -2,3,3&，4,5,913-六氫-111-吡咯并[352-(：]喹啉-1-基]羰基}環己 基）苯甲醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 510 (MIT)。 實例49 φ 特戊酸[4-((3aR*，4R*59bR*)小{[(lS，2R)-2-(苯曱醯基胺基) 環己基]羰基}-2,3,3&，4,5,91^六氫」1^吡咯并[3,2<]喹啉| 基）-1Η-咪唑-1-基]酯
LC/MS (ESI)m/z : 584 (MH+)。 316840 165 200540155 實例50 N-((lR，2S)-2 - {[(3aR*，4R*，9bR*) +(經基曱基）^3,3μ，5 9b-六氫吡咯并[3,2-c]喹啉小基]幾基}環己基）笨曱酸
取實例32所合成化合物（850毫克，ι·62毫莫耳）溶於 乙醇（25毫升）中，於10%鈀/碳之存在下（5〇%水溶液，5〇〇 毫克）’於至/亚下進行氫化反應12小時。反應混合物過淚， 以乙醇洗滌。合併濾液與洗液，減壓濃縮。殘質經管柱層 析法，使用矽膠（10克），以己烷-乙酸乙酯溶離（4:1至w， v/v) ’產生標題化合物（130毫克，19%)之非晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 434 (MH+)。 實例5 1 參 N-{(lR，2S)l{[(3aR*，4R*，9bR*)-4-(甲氧基曱基）·2,3 3μ， 5,9b-六氫-1Η-吡咯并[3,2<]喹啉-1-基]羰基}環己基}苯曱
取風化納（60%油中，14毫克，〇1毫莫耳）懸浮於四氯 呋南（1毛升）中，於冰冷卻下添加實例5〇所合成化合物㈠$ 毫克，0·08毫莫耳），攪拌懸浮液1小時。添加甲基碘（14 316840 366 200540155 毫f、，°，1毫莫耳），於冰冷卻下攪拌混合物30分鐘後， 至’皿下攪#Γ 2小日^。添加飽和碳酸氫納水溶液至反應混 口物中’此合物經乙酸乙酯萃取。萃液脫水(經無水硫酸 鈉）’減壓蒸發溶劑。殘質經管柱層析法，使用㈣（ι〇 幻，以己燒-乙m容離（4:1，ν/ν)，產生標題化合物（3〇 毫克，84%)之非晶型。 LC/MS (ESI)m/z ： 448 (MH+) 〇 實例52 4,5,9b-六氫_1H-吡咯并[3,2_c]喹啉-卜基]羰基}環己基’)苯 曱醯胺
取實例22所合成化合物（537毫克，0.94毫莫耳）溶於 二氯曱烧（3毫升）中，於〇。〇下添加TFA(i毫升），於室溫 下攪拌混合物3小時。添加冰水至反應混合物中，以8N 鼠氧化鈉水溶液驗化，以乙酸乙醋萃取混合物。萃液經飽 和鹽水洗條，脫水（無水硫酸錢），減壓蒸發溶劑。所得殘 質經管柱層析法，使用矽膠（30克），以己烷-乙酸乙酯溶離 (4:1至l:l，v/v)，產生標題化合物（71毫克，16%)之無色非 晶型。 LC/MS(ESI)m/z : 469 (MH+)。 167 316840 200540155 實例53 N-[(1R，2S)冬（{(3aR*54R*，9bR*)，4-[(甲基胺基）甲基]·2,3, 3a，4,5,9b-六氫-1Η-吼咯并[3,2_c]喹啉-；[_基}羰基）環己基] 苯曱醯胺二鹽酸鹽
取實例33所合成化合物（13〇毫克，0.238毫莫耳）溶於 乙酸乙自旨（5毫升）中，添加4N鹽酸之乙酸乙酯溶液（5毫 升），攪拌混合物3小時。過濾收集所得沉澱，以乙酸乙酯 洗;ίτ、’減壓乾燥’產生標題化合物（1 1 〇毫克，8 9%)。 LC/MS (ESI)m/z : 447 (ΜΗ+)。 實例54 N-((lR，2S)l{[(3aR*54R*，9bR*)l(lH-tf2D_2,3,3a， 籲4,5,9b-六氫]Η-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）苯 曱醯胺
取實例24所合成化合物（200毫克，〇·34毫莫耳）溶於甲 醇（4毫升）中，於室溫下添加28%氨水溶液（6毫升）。於室溫 下攪拌混合物4小時。反應混合物減壓濃縮，與乙醇共沸。 316840 168 200540155 殘質經管柱層析法，使用鹼性矽膠（30克），以乙酸乙酯-曱 醇溶離（1:0至11:1，v/v)，產生標題化合物（152毫克，95%) 之無色粉末。 LC/MS (ESI)m/z : 470 (MH+)。 實例55 1^((1123)-2-{[(3311*5411*5处11*)-心（111-咪唑-心基）-253,3&， 4,5,9b-六氫]H-吡咯并[3,2-c]喹啉小基]幾基}環己基）苯 甲醯胺
依實例54之相同方法，使用實例49所合成化合物， 合成標題化合物。LC/MS (ESI)m/z ·· 470 (MH+)。 實例56 籲 N-((lR52S)l{[(3aR*54R*，9bR*)-KlH-D 比唑-5·基）-2,3,3a， 4’5’9b〜氫-1H-卩比π各并[3,2_c]喹啉小基爐基}環己基）苯 甲醯胺
316840 169 200540155 (37毫克’ 0.23毫莫耳），攪拌混合物3()分鐘。加水至反 應混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。萃液經碳酸氫 納水溶液與飽和鹽水洗滌，脫水（經無水硫酸鎂），減壓蒸 發溶劑。殘質經管柱層析法，使用鹼性矽膠（3〇克），以乙 酸乙酯-曱醇溶離（1:0至19:1，v/v)，產生標題化合物（65毫 克，79%)之無色粉末。 LC/MS (ESI)m/z : 470 (MH+)。 實例57 N-((1R，2S) - 2-{[(3&尺*，411*，91311*)-4-(11^1，2,4-三唑-5-基）-2, 3,3a，4,5,9b-六氫]H-吡咯并[3,2_c]喹啉_1_基懷基}環己基) 苯曱醯胺
依實例56之相同方法，使用實例37化合物，合成標 題化合物。 ' LC/MS (ESI)m/z : 471 (MH+) 〇 實例58 N-{(lR，2S)-2-[((3aR，4R，9bR)-4-苯基-2,3,3a，4,5,9b-丄氣 -1H-D比洛并[3,2-c]喹啉小基）魏基]環己基}苯甲酸胺 316840 170 200540155
r〇 N-{(lR，2S)-2-[((3aS,4S,9bS)-4-苯基 _2,3山，45外六氫 -1H-卩比咯并[3,2_c]喹啉基）羰基]環己基}苯曱醯胺
取實例1所合成化合物（1.38克，2.88毫莫耳）經矽膠 管柱層析法’以己烷-乙酸乙酯溶離（3:1，v/v)，自第一份 溶離份產生標題化合物（3aR，4R，9bR)(486毫克，35%)之非 鲁晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 480 (MH+)。 自弟一份溶離份產生標題化合物（3aS54S，9bS)(678毫 克，49%)之非晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 480 (MH+)。 下列實例59至實例63化合物係依實例58之相同方 法’經管柱層析法分離。 實例59 N_((lR，2S)-2-[(3aR54S59bRH4,環丙基-2,3,3a545559b、丄一 316840 171 200540155 -1H-吡咯并[3，c]喹啉小基）魏基]環己基）苯甲醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 444 (MH+)。 實例60 N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(3-噻吩基）-253,33,4,5,9ΐ3· 六氫-1Η-卩比洛并[3,2-c]__-l-基]羰基}環己基）苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 486 (MH+)。 與 參>1-((111，25)-2-{[(333,45，处8)-4-(3-噻吩基）_2,3,3&，4,5 91)-六 氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環已基）苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 486 (MH+)。 實例61 N-⑴R，2SW-{[(3aR，4R，9bR)| 氟 + 苯基 _2,3,3a，m 六氫-m-吼哈并[3,2-c]喧啉-1-基]羰基}環己基）苯曱醯胺 316840 172 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 499 (MH+) 〇 與 N-((lR，2S)-2-{[(3a3,4S，9bS)-8-氟-4-苯基-2,3,3a，4,5,9b-A 氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 499 (MH+)。 實例62 N-{(lR，2S)-2-[(3aR，4S，9bRH4-丙基-2,3,3a，4,5,9b _ -1 Η-D比嘻并[3,2-c]喹琳小基）羰基]環己基}苯曱酿胺
LC/MS (ESI)m/z : 446 (MH+)。 與 N-{(lR52S)l[(3aS，4S59bSH(丙基、253,3a545559b 六 < -1H-吡咯并[3,2-c]喹啉」-基）羰基]環己基}笨甲酿胺八風 316840 173 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 446 (MH+)。 實例63 N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(3-呋喃基）-2,3,3a，4,5,9b- 六氫_1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）苯曱醯胺
0 〇0 Ν Ά
LC/MS (ESI)m/z : 486(MH+) 〇 與 ]^((111，23)-2-{[(333,43，补3)冬(3-呋喃基）-25353354,5591)-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉基]羰基}環己基）苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 486(MH+) 〇 實例64 I\M(lR，2S)-2-{[(3aR，4R59bR)-4-{lH-吼咯-2-基}-253,3a，45 5,91>六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]魏基}環己基）苯曱 睡胺 316840 174 200540155
與 N-((lR，2S)-2-{[{3aS，4S,9bS}-4-(lH-吡咯 _2-基）·2,3 3a 4 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）苯’甲 醯胺
取2-((3&尺*，4尺*，外尺*)-1-{[(15,2以)-2-(苯曱醯基胺基） 環己基]羰基卜2,3,3&54,5,91)-六氫-111-吡咯并[352-(：]喹琳-4-基）-lH-D比洛-1-叛酸苯曱醋（4 07毫克，0.67毫莫耳）溶於甲 φ醇（3毫升）中，添加10% !巴/碳（5〇%水溶液，24〇毫克）， 於氫I氣下授掉混合物2小時。反應溶液過滤，減壓濃縮。 所得殘質經管柱層析法，使用矽膠（30克），以己烷-乙酸乙 S旨溶離（9:1至4:1，v/v)。自第一份溶離份產生標題化合 物（3aR，4R，9bR)(64毫克，20%)之無色非晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 469 (MH+) 0 自第二份溶離份產生標題化合物（3aS，4S，9bS)(78毫 克，25%)之無色非晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 469 (MH+)。 175 3】6840 200540155 實例65 >^((1尺523)-2-（{(3&尺，4115处1〇-4-[4-(曱基硫基）苯基]-2,3,33, 4,5,9b-六氫-1H-吼咯并[3,2-c]喹啉-l-基}羰基）環己基）苯 曱醯胺
N-[(lR，2S>2-{{(3aS，4S，9bS：M-[4-(曱基硫基）苯基]-2,3,3a， 4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2_c]喹啉小基}羰基}環己基]苯
於冰冷卻下，在（3aS，4R，9bR)-4-[4-(甲基硫基）苯 基；R，3,3a54,5,9b-六氫-1H - D 比咯并[3,2-c]喹啉（1 1〇 克，3 〇 笔莫耳）與（lS，2R)-2-(苯甲醯基胺基）環己烷羧酸（〇·74克， 3·〇笔莫耳）之DMF(20毫升）懸浮液中添加三乙基胺（〇91 克，9·〇耄莫耳），然後添加DEPC(0.49克，3.0毫莫耳）之 DMgF(5笔升）溶液。反應混合物於室溫下攪拌16小時，反 應混合物倒至冰水中，以乙_萃取混合物。萃液經飽和鹽 316840 ]76 200540155 水洗滌，經無水硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。殘質經石夕膠管 柱層析法，以己烷-乙酸乙酯溶離（2:1至ι:1，v/v)，自第 一份溶離份中產生 N-[(lR，2S)-2-({(3aR，4R59bR)l[4‘（曱 基硫基）苯基]-253,3a，4,559b-六氫-1H-卩比洛并[3,2<腫啉小 基}羰基）環己基]笨曱醯胺（0.45克，29%)。 LC/MS (ESI)m/z : 526 (MH+) 〇 自第二份溶離份得到 N-[(lR，2S)-2-(丨（3aS， 4S，9bS)-4-[4-(曱基硫基）苯基]-2,3,33,455,91)-六氫-1札吡咯 并[3,2<]喹啉-1-基}羰基）環己基]苯曱醯胺（0·42克，27〇/〇)。 LC/MS (ESI)m/z : 526 (ΜΗ+)。 下列實例66至實例68化合物係依參考實例65之相同 方法，使用表2中化合物合成。 實例66 沁（（1以，23)-2_{[(3&11，43,9匕11)-4-異丁基-2,3,3&，455,91>六氫 -1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）苯甲醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 460 (MH+)。 與 N-((lR52S)-2-{[(3aS，4R，9bS)-4-異丁基 J，3,3a，4,5,9b-六氫 吡咯并[3,2-c]喹琳基]羰基}環己基）苯甲醯胺 ΓΠ 316840 200540155
、、二石夕膠f柱層析法後，自乙酸乙酯-異丙基喊中再結 晶’產生無色晶體，熔點173·3·173·41。 LC/MS (ESI)m/z : 460 (ΜΗ+)。 實例67 4-((3aR，4S，9bR)-l-{[(i s，2R)-2-(苯曱贐基胺基）環己基]羰 基}-2,353&，4,5,91六氫-111-口比咯并[3,2-(：]喹啉-4-基）六氫吡 啶-1-羧酸苯曱基酯
LC/MS (ESI)m/z : 621 (MH+) 〇 實例68 2-((3&11，435外11)-1-{[(13,21〇-2-(苯甲醯基胺基）環己基]羰 基}-2，〕，3&，4,5,91)-六氫-111-〇比口各并[352-(：]喹啉-4-基）乙基胺 曱酸苯曱基酯 178 316840 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 581 (MH+)。 實例69 N-((lR’2S)-2-{[(3aR，4S，9bR)-4-六氫 D比咬 _4_ 基 _2 3 3a 4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2_c]喹啉_丨·基]羰基}環己基 甲醯胺
Ο
取實例67所合成化合物（〇·4ΐ克，〇·66毫莫耳）與10% φ鈀/碳（50%水溶液，〇·〇4克）之甲醇（50毫升）懸浮液於室溫 與於氫篆氣下攪拌4 8小時。濾、出觸媒，以甲醇洗滌，減 壓蒸發溶劑。殘質經管柱層析法，使用鹼性矽膠（3()克）， 以乙酸乙酯-甲醇溶離（3:1，ν/ν)。自甲醇-醚中再結晶，產 生標題化合物（0.16克，50%)之白色晶體。 LC/MS (ESI)m/z : 487 (ΜΗ+)。 實例70 ‘((33凡485外尺)-1-{[(135211)-2兴苯甲醯基胺基）環己基]羰 基卜2,3,33,4,5,91^六氫-1]^吡咯并[352<]喹啉-4-基）-^乙 179 316S40 200540155 基六氫吡啶-1-曱醯胺
取實例69所合成化合物（〇·20克，0.41毫莫耳）、三 乙基胺（0·17克，1.64毫莫耳）、異氰酸乙酯（〇·〇58克，0.82 毫莫耳）與四氫呋喃（20毫升）之混合物於室溫下攪拌6〇小 時。加水至反應混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。萃液 經飽和鹽水洗滌，脫水（經無水硫酸鈉），減壓蒸發溶劑， 殘λ自己烧-乙酸乙酯中再結晶，產生標題化合物（〇. 克，87%)之白色晶體。 LC/MS (ESI)m/z : 558 (ΜΗ+)。 實例71 修 N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4S59bR)-4-(2-胺基乙基）-2,3,3a，4, 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2_c]喹啉基]羰基}環己基）笨曱 醯胺
依貫例69之相同方法，使用實例68所合成化合物 合成標題化合物。 ISO 316840 200540155 LC/MS (ESI)m/z : 447 (MH+)。 實例72 ((3aR，4R，9bR)小{[lS，2R]-2-(苯曱醯基胺基）環己基}叛 基）-2,3,3a，455,9b-六氫-1H-吼咯并[3,2-c]喹啉基]甲基胺 曱酸苯曱基酯
於冰冷卻下’在（3aR*，4R*59bR*)-4-(([苯曱基氧基]羰 基）月女基）曱基）-2,3,3a，4,5,9b -六氫-1H-D比略并[3,2_c]喹啉 -1-羧酸第三丁酯（1·29克，2.93毫莫耳）之曱醇溶液（14毫 升）中滴加4Ν鹽酸之乙酸乙酯溶液（1·94毫升，7·77毫莫 耳）。反應混合物於室溫下攪拌一夜，減壓濃縮。殘質溶於 四虱卩夫喃（15宅升）中，於冰冷卻下添加三乙基胺（0.868 毫升，6.21毫莫耳）、（1匕3]1)-2_(苯甲醯基胺基）環己烷羧 酸（563毫克，2·28毫莫耳）與DEPC((Ul〇毫升，2 〇7毫莫 耳），混合物於相同溫度下攪拌2小時。加水至反應混合物 中，扣合物經乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鎂脫水， 減壓濃縮溶劑。殘質經矽膠管柱層析法，以己烷_乙酸乙酯 (9:1至1:1，v/v)，自第一份溶離份中產生標題化合 物（69.6毫克，6%)之非晶型。自第二份溶離份中得到 ((SaRMR*，·)小{[1S，2R]_2一（苯甲酿基胺基）環己基}魏 基）-2,3,3&，455,913-六氫-1叫比咯并[3,2-(：]11啉-4-基]曱基胺 316840 181 200540155 曱酸苯曱酯（480毫克，41%)。 LC/MS (ESI)m/z : 567 (MH+)。 實例73 N-((lR，2S)-2-{[(3aR*，4R*59bR*；M-(胺基曱基）-2,353a5 4,5,9b-六氫-ΙΗ-卩比咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）笨 曱醯胺
取含實例 72 所製得（(3aR*，4R*，9bR*)-l-{(is，2R)| (苯曱醯基胺基）環己基}羰基）_2,3,3a54,559b-六氫-HD比略 并[3,2-c]喹琳-4-基]甲基胺曱酸苯曱酯（480毫克，〇·847毫 莫耳）之甲醇（8毫升）溶液於1〇%鈀/碳（50%水溶液，1〇〇 毫克）之存在下，於氫蒙氣下攪拌4天。濾出觸媒，渡液減 _壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法，以己烷-乙酸乙醋溶離 (1:0至1:1，ν/ν)，產生標題化合物（283毫克，77%)之非晶 型。 LC/MS (ESI)m/z ·· 433 (ΜΗ+)〇 實例74 >^[(1以，25)-2-({(3311*，411*，9511*)-4-[(乙醯基胺基）甲 基]-2,3,33,4,5,913-六氫-11^吼咯并[352-(：]喹啉_1-基}羰美） 環己基]笨曱醯胺 & 316840 182 200540155
、〇 〇Λ、Ό
-…f 丫 於冰冷卻下，在合杏 — 只例73所合成化合物（163毫克， 一 旲耳)之四氫呋喃(3毫升)溶液中添加乙酸野(0.179 宅升，1·88 毫草：§：、，+ 毛旲耳）’於室溫下攪拌混合物10分鐘。反應 混合物減壓濃縮，殘皙妳总 欠貝、、、工s柱層析法，使用鹼性矽膠，以 己烧-乙酸乙g旨滚雜彳5? · 〇 a (8·2至〇:1，v/v)，產生標題化合物（117 毫克，60%)之非晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 475 (MH+)。 實例75 N-((lR52S)-2-{[(3aR,4R59bR)-4.(2-f ^-3-D^^ ^).2,3,3a, 4,5,9b-六氫-1H-吼略并[π。]喹啉小基]裁基}環己基）苯 曱醯胺
於冰冷卻下，在（1R，2S)-2-{[(3aR，4R，9bRM-(21* -3-呋喃基）-2,353&，4,5,91)-六氫-111-卩比咯并[3,2-〇]喹啉-1-基] 幾基}環己烷胺鹽酸鹽（2〇1毫克，0.445毫莫耳）之二氣曱 烧（5毫升）懸浮液中添加三乙基胺（0.203毫升，1.47毫莫耳） 與苯曱醯基氣（0.0568毫升，0.490毫莫耳）。反應混合物於 室溫下攪拌一夜，加水，以二氣曱烷萃取。萃液經無水硫 183 316840 200540155 酸錤脫水’減壓蒸發溶劑。殘質經石夕取、管柱層析法，以己 烷-乙酸乙酯溶離（4:1至3:2, V/V)，產生標題化合物（176 毫克，82%)之非晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 484(MH+)。 下列實例76至實例80之化合物係依據實例75之相同 方法，使用表3中化合物合成。 實例76 N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(l，3-噚唑-4-基）-2,3,3a，4,5, $ 9b -六氫-1H-D比洛并[3,2-c]喹啉-1-基]幾基}環己基）苯曱酿 胺
鲁 LC/MS (ESI)m/z ·· 471 (MH+)。 實例77 N-((lR,2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(乙氧基甲基）-2,3,3a，4, 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）苯曱 醯胺
184 316840 200540155 LC/MS (ESI)m/z : 462 (MH+)。 實例78 N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(l，3-噻唑-5-基）-2,3,3a，4, 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉基]羰基}環己基）苯甲 醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 487 (MH+)。 實例79 N_((lR，2S)_2-{[(3aR，4R，9bR)-4-四氫-2H- D比喃-4-基 -2,3,3&，4,5,91)-六氫-111-吡咯并[3,2<]喹啉-1-基]羰基}環己 基）苯甲醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 488 (MH+)。 實例80 特戊酸[2、(3311，41^外11)-1-{[(1852&)-2-(苯曱醯基胺基）環 185 316840 200540155 己基]% 基}、2,3,3254,5,91^六氫-111-〇比咯并[3,2-(：]喹啉-4-基）_1H_咪唑、1-基]曱酯
H 取特戊酸[2-((3aR，4R，9bR)小{[(1S，2R)·2-胺基環己基] φ 羰基}-2,3,3&54,5,913-六氫-111-口比咯并[3,2<]喹啉-心基）-11^ 咪唑基]甲酯二鹽酸鹽（1·2δ克，2·31毫莫耳）溶於乙酸 乙酯（30毫升）中，於冰冷卻下添加1〇%碳酸鈉水溶液（15 耄升）與苯甲醯基氯（0.303毫升，〇·26〇毫莫耳）。反應混合 物方；至溫下攪拌1小時，分離之有機層經飽和鹽水洗滌， 經無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑。殘質經石夕膠管柱層析 法，以己烷-乙酸乙酯溶離（3:2至ι··9，ν/ν)，產生標題化 合物（1.25克，93%)之非晶型。 φ LC/MS (ESI)m/z ·· 584 (ΜΗ+)。 實例81 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2_c]喹啉基]羰基丨環己基）苯甲 醯胺
316840 186 200540155 取實例80所合成化合物（1·25克，2.14毫莫耳）溶於 曱醇（50毫升）中，添加25%氨水溶液（25毫升），混合物攪 拌4小時。蒸發溶劑，所得殘質經管柱層析法，使用矽膠， 以乙酸乙酯-甲醇溶離（1:〇至9:1，v/v)。自所需溶離份中 得到標題化合物（0.929克，92%)之無色非晶型。 4-NMR(CDC13) 5 ·· 1·35-2·23(12Η，1Ώ)，2·35-2·50(1Η，ιη)， 2 ·5 5-2.68(1 H，m)，2.82-2.95 (lH，m)，3.3 8-3 ·44(2Η，ηι)，4·25-4·4 2 (2H，m)，4.77 (lH，d，J=2.7 Ηζ)，5·65 (lH，d，J=6,9 Ηζ)，6·51 (lH，dd，J=8.1，0.9Hz)，6.69-6.76(lH，m)，6.93-7.05(lH，m)，7.20 -7.28(3H，m)，7.34-7.51 (4H，ηι)，7·72-7·85 (2H，m)。 LC/MS (ESI)m/z : 470 (MH+)。 實例82 N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(l-曱基 口米。坐-2· 基）-2,3,3354,5,91^六氫-11^口比咯并[3,2-(；]喹啉_;1_基]羰基} 環己基）苯曱醯胺
於冰冷卻下’在實例81所合成化合物〇19毫克，〇·252 笔莫耳）之DMF(1宅升）溶液中添加氫化鈉（6〇%油中，121 笔克，0.30耄莫耳），攪拌混合物！小時。滴加曱基碘 (0.0187 *升，0.30 d：莫耳），於室溫下授掉混合物一夜。 187 316840 200540155 加水至反應混合物中，混合物經乙酸乙醋萃取。萃液經無 水硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。殘質經管柱層析法，使用 矽膠，以己烷-乙酸乙酯溶離（5:95，v/v)，產生標題化合物 (76.5毫克，63%)之非晶型。 LC/MS (ESI)m/z ： 484 (MH+)。 實例83 N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4S，9bR)-3a-曱基-4·笨基 j，3,3a，4,5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉小基]幾基}環己基）苯曱酸 胺
與 笨基-2,3,3a，4,5, 環己基）苯曱醯 N-((lR，2S)-2-{[(3aS，4R，9bS)-3a-曱基-4. 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉]-基]羰基} 胺
氫]Η-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽（21〇黑吉，，a’，5,9b-六 懸浮於乙腈(3毫升)中，添二 =，〇·62毫莫耳) 叫毫升）、三乙基胺 )88 200540155 (2心宅克’ 2·6毫莫耳），懸浮液於室溫下攪拌15分鐘。 添加（1S，2R>2_(苯甲醯基胺基）環己烷羧酸〇7〇毫克，〇 68 笔莫耳）至此懸浮液中，於冰冷卻下添加depc(iio毫克， 0.68笔莫耳）’混合物攪拌1 〇分鐘。使反應混合物回升室 zm ’授拌1小時。添加飽和碳酸氫納水溶液，混合物經乙 酸乙酯萃取。萃液脫水（無水硫酸鎂），減壓蒸發溶劑。殘 貪經官柱層析法，使用矽膠（丨0克），以己烷-乙酸乙酷溶離 (9··1至l:l，v/v)，產生非對映異構性混合物（17〇毫克，56〇/〇) 之非晶型。 取所得非對映異構物之混合物（150毫克）經管柱層析 法，使用矽膠（10克），以己烷-乙酸乙酯溶離（4:1至ι:1， v/v) ’自第一份溶離份中產生標題化合物（3aR，4s，9bR^40 毫克，27%)之非晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 494 (MH+)。 自第二份溶離份中得到標題化合物（3aS，4R，9bS)(20毫 φ克，I3%)之非晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 494 (MH+) 〇 實例84 N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)_3a，曱基-4-(3,噻吩基）_2,3,3a 4,5,9b-六氫-1H-D比咯并[3,2-c]喹啉基]羰基}環己基）苯 曱醯胺 316840 189 200540155
N-((lR,2S)^{[(3aS，4S，9bS)-3a-曱基-4-(3-噻吩基）_2,3,3a 4,5,9b-六氫]比咯并[3,2_c]喹啉-基]羰基}環己基）苯 曱醯胺
於冰冷卻下，在（3aS*, 4R'9bR*)_3a_甲基_4 (3-噻吩 _ 土）2,、氫 比略并[3,2_c]喹啉（75〇 毫克， 2古77毫莫耳）、（1S,2R)_2_(苯甲臨基胺基）環己錢酸⑽ 宅克，2.77毫莫耳）、三乙基胺（6〇6毫克，6 1〇毫莫耳）、 乙腈（]4毫升）與四氯咲0南〇4毫升）之混合物中添加 dEPC(5G()毫克，3 G5毫莫耳）’混合物授拌分鐘。使 混合物回升室溫，攪拌12小時。添加飽和碳酸氯納水溶 液至反應混合物中’以乙酸乙醋萃取混合物。萃液脫水（經 無水硫酸鈉），減壓蒸發溶劑。殘質經管柱層析法，使用石夕 勝⑽克），以己烧-乙酸乙酿溶離（4:1至 316840 190 200540155 第一份溶離份中產生標題化合物（3aR，4R，9bR)(110毫克， 8%)之非晶型。 LC/MS (ESI)m/z ·· 500 (MH+)。 自第二份溶離份中得到標題化合物（3aS，4S，9bS)(150 毫克，10%)之非晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 500 (MH+)。 實例85 N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-苯基-2,3,3a，4,5,9b-六氫 -1H-吡咯并[3,2-c]喹啉_1_基]羰基}環己基）乙醯胺
於室溫下，在參考實例23所合成化合物（0.135克，0.3 書毫莫耳）、10%碳酸氫鈉水溶液（5毫升）與乙酸乙酯（10毫升） 之混合物中添加乙醯氯（0.032毫升，0.45毫莫耳），攪拌 混合物30分鐘。反應混合物經乙酸乙酯萃取。萃液經飽和 鹽水洗滌，與脫水（經無水硫酸鎂）。減壓蒸發溶劑，所得 殘質經矽膠管柱層析法，以己烷-乙酸乙酯溶離（3:2至 0:1，v/v)，自所需溶離份中產生標題化合物（0.124克，99%) 之非晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 418 (MH+)。 下列實例86至實例117化合物係採用相應之酸氣， 191 316S40 200540155 依實例85之相同方法合成。 實例86
-1H-D比嘻并[3,2-c]喹啉小基]幾基}環己基）丙醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 432 (MH+) 〇 實例87 N-((lR52S)l{[(3aR54R，9bR)-4-苯基-2,3,3a，4,5,9b-六氫 -1H-D比嘻并[3,2-c]喹啉_1-基]幾基}環己基）_心（三氟曱基） 苯曱醯胺 Ο
r〇 LC/MS (ESI)m/z : 548 (MH+)。 實例88 N-((lR，2S)-2-{[(3aR54R，9bR)-4-笨基-2,3,3a，4,559b-六氫 -吡咯并[3,2_c]喹啉小基]魏基}環己基雙（三氟曱 基）苯曱臨胺 192 316840 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 616 (MH+)。 實例89 N-((lR，2S)-2-{[(3aR54R，9bR)-4-笨基-2,3,3a，4,5,9b-六氫 -1H-吡咯并[3,2-c]喹啉]-基]羰基}環己基）噻吩-2-曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 486 (MH+)。 實例90 鲁 4-甲氧基-N-((lR，2S)-2-{[(3aR54R59bR)-4-苯基 _2,3 3a 4 5,9b-六氫-1H-D比咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）笨甲 醯胺
LC/MS (ESI)m/z ·· 510 (MH+)。 實例91 316840 193 200540155 苯基-2,353a，4,559b-六氫 -1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1H-基]幾基}環己基）異菸鹼醯胺 。Ο
LC/MS (ESI)m/z ·· 481 (MH+) 〇 實例92 4-氟-N - (（1R，2S)冬{[(3aR，4R，9bR)-4-苯基-2,3,3a，4,5,9bj 氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]幾基}環己基）苯甲醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 498 (MH+)。
實例93 N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4·苯基-2,353a，4,559b-六氫 1H-吼咯并[3,2-c]喹啉小基]羰基}環己基）己醯胺 Ο,
Ό LC/MS (ESI)m/z : 474(MH+)。 實例94 194 316840 200540155 2-曱氧基善（（lR，2S)-2-{[(3aR，4R59bR)| 苯基·2,3 ^ 4 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基)’苯’甲 醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 510 (MH+)。 實例95 3-甲乳基-N-((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)-4-苯基-2,3,3a，4, 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基）羰基}環己基）笨曱 醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 510 (MH+)。 實例96 3-氟-]^((111，23>2-{[(3&11，4以，补11)-4-苯基-2,3,3&，4,5,91)-六 氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉_1_基]羰基}環己基）苯甲醯胺 ,Ο
195 316840 200540155 LC/MS (ESI)m/z : 498 (MH+)。 實例97 2_ 曱基善（（1以，28)士{[(3&11，411，外11)-4-苯基_2,353&54 5,9b-六氫]H-吡咯并[3,2-c]喹啉+基]羰基}環己基）苯甲 醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 494 (MH+)。 實例98 3-甲基-N-((lR52S)-2-{[(3aR54R59bR>4-苯基-2,3,3a，4,5,9b 六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹琳基]羰基}環己基）苯甲醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 494 (MH+)。 實例99 4·曱基->K(IR，2S)-2-{[(3aR，4R59bR)-4-苯基-2,3,3a，4,5,9b· 六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉小基]魏基}環己基）苯曱醯胺 316840 196 200540155
LC/MS (ESI)m/z ·· 494 (MH+)。 實例100 4-{[((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4·苯基·2,3,3&，455,9ι 六氮 -1H-D比咯并[3，2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）胺基]羰基}苯 曱酸曱酯
LC/MS (ESI)m/z : 538 (MH+)。 實例101 參（2E)冬苯基屮-((111525)‘2-{[(3311541补11)1笨基-2,3山4 5 ^ 3 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉小基]羰基}環己基）丙歸 基醯胺
LC/MS (ESl)m/z : 506 (MH+) 〇 實例102 ]97 3]6840 200540155 4-氰基-N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R59bll)-4-苯基-2,3,3a，4,5,9b 六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉基]羰基}環己基）苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z ·· 505 (MH+) 〇 實例103 3-苯基-N-((lR52S)-2-{[(3aR，4R59bR> 心苯基-2,3,3a，4,5,9b 六氫-1H-吡咯并[3,2_c]喹啉-1-基]羰基丨環己基）丙醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 508 (MH+) 〇 鲁實例104 3,4-一 甲氧基-N-((lR，2S)-2-([ (3aR，4R，9bR)-4-笨基·2 3 3a 4,5,9b-六氫-1 HM3比咯并[3,2-c]喹啉-1-基;I羰基）環己基）笨 曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 540 (MH+) 〇 316840 198 200540155 實例1 0 5 (2Ε>3气‘甲氧基苯基）-Ν-{(1ί1523)-2」[(3&Ι154ί15^Γ^心笨 基e2,3,3a，4，H六氫·1Η』比略并[3,2_c]喹啉小基]羧基}環 己基}丙烯基醯胺 〇 Ο
LC/MS (ESI)m/z : 536 (MH+)。 實例106 (2£)-1^-((111，28)-2-{[(3311，41%11)-4-苯基-2,353&，4,559]^六 氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）-3_[4_(三氟甲 基）苯基]丙稀基酿胺 ο. Ο
LC/MS (ESI)m/z : 574 (MH+)。 實例107 N-((lR，2S)_2-{[(3aR54R59bR)-4-苯基-2,353a，455,9b-六氯 -1Η-Π比洛并[3,2-(：]_琳-1-基]叛基}環己基）_2_萘曱酿胺 316840 199 200540155
LC/MS (ESI)m/z ： 530 (MH+)。 實例108 4-氧代基-4-[((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)l 苯基-2,3,3a，4, 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）胺基] 丁酸乙酯
LC/MS (ESI)m/z : 504 (MH+) 〇 實例109 _ 6-溴-isK(lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4j*-253,3a，4,559be 氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉· 1-基]羰基}環己基）己醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 554,555 (MH+) 〇 實例110 2-曱基·N-GIRJSH-UGaR/RJbRM-苯基-253 53M，5591> 316840 200 200540155 六氫-1H-吼咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）丙醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 446 (MH+) 〇 實例111 2,2-二甲基-N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-苯基-253,3a，4, 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）丙醯 胺
LC/MS (ESI)m/z : 460 (MH+)。 鲁實例112 2-苯基-N-((lR，2S)-2_{[(3aR，4R，9bR)-4-苯基 j，3,3a，4,5,9b- 六氫-m-吡咯并[3,2-c]喹啉小基]截基}環己基）乙醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 494 (MH+)。 20] 316840 200540155 實例113 N-((】R，2S)-2-{[(3aR，4R59bR)-4-苯基-2Λ3、4,5,9^ 六氫 -1Η』比咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）環己烷曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 486 (MH+)。 實例114 4-氯-N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bRM-苯基 氫-1H-D比嘻并[3,2-c]嗤琳-1-基]幾基}環己基）苯曱醢胺
LC/MS (ESI)m/z : 514 (MH+)。 實例115 3- 氧代基 _3-[((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)·、笨基 j，3,3a54, 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2_c]喹琳-1-基]羰基丨環己基）胺基] 丙酸乙酉旨 316840 202 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 490 (ΜΗ+) ο 實例116 6-氧代基，6-[{(lR，2S)冬{[(3aR54R59bR)| 笨基·2 3 3a 4 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基丨胺基] 己酸曱酯
LC/MS (ESI)m/z : 518 (MH+)。 實例117 鲁 6-嗎琳-4_ 基 _N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R59bR)-4-笨基 -2,3,33,4,5,913-六氫-111-〇比咯并[352<]喹啉-1-基]羰基}環己 基）己醯胺
取 6-溴-N-((lR，2S):{[(3aR，4R，9bR；M，苯基-2,3,3a， 203 316840 200540155 4,5,9b-六氫-1H-吼咯并[3>c]喹啉·卜基]羰基}環己基）己 酿胺（166毫克，0.30毫莫耳）、嗎啉（28微升，0.331毫莫耳) 與碳酸鉀（207毫克，1·5毫莫耳）於乙腈（3毫升）中回流加熱6 小時。加水至反應混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。萃 液脫水（經無水硫酸納）。減壓蒸發溶劑，所得殘質經驗性 矽膠管柱層析法，以乙酸乙酯溶離，產生標題化合物（153 毫克，91%)之白色固體。 LC/MS (ESI)m/z : 559 (ΜΗ+)。 實例118 6-[(2-羥基乙基）胺基苯 基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-D比咯并[3,2-c]喹啉-1·基]羰基}環 己基）己醯胺
取 6H((1R，2s)-2-{[(3aR，4R,9bRM-笨基 _2 3 3a， 4,5,9b-六氫-1H-卩比咯并[3,2_c]喹啉基憤基}環己基’)己 醯胺（150毫克’ 0.27毫莫耳）於2_胺基乙_毫升）中土，於 60 拌$小時。加水至反應混合物中，混合物經乙酸 乙酯萃取。萃液脫水(經無水硫酸鈉）。減壓蒸發溶劑，所 得殘質經驗性Μ管柱層析法，以乙酸乙^甲醇溶離 (5:卜Wv)，產生標題化合物〇〇6毫克，73%)之白色固體。 316840 204 200540155 LC/MS (ESI)m/z : 533 (MH+)。 實例119 6-羥基->1-((111，28)-2-{[(3811,411,崎)-4-苯基-2,3,33,4,5,913-六氫-1H-吡咯并[3,2_c]喹啉]_基]羰基丨環己基）己醯胺 〇 Ο • °Η °?Ό 取氯化鈣（88毫克，〇·8毫莫耳）、氫硼化鈉（6〇毫克，j 6 毫莫耳）、四氫呋喃（2·5毫升）與乙醇（2·5毫升）之混合物於氮 蒙氣下，在冰冷卻下攪拌30分鐘。於冰冷卻下，在混合物 中添加 6-氧代基-6-[((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)-4-苯基 2,3’33,4,5,91?-六氫-1^1-吡咯并[352<]喹啉-1-基）羰基}環己 基基]己酸曱酯（106毫克，〇·2〇毫莫耳），混合物於室溫 下攪拌16小時。加水，反應混合物經乙酸乙酯萃取。萃液 參脫水（經無水硫酸鈉）。減壓蒸發溶劑，所得殘質經管柱層 析法，使用鹼性矽膠，以乙酸乙酯溶離，產生標題化合物 (89毫克，92%)之白色固體。 LC/MS (ESI)m/z : 490 (ΜΗ+)。 實例120 4-(經基曱基）|((111，25)士{[(3811，411，遞)1苯基-2,3533 4,5,9b-六氫吡咯并[3,2_c]喹啉基]羰基}環己基）笨 曱醯胺 316840 205 200540155
η Ό 依貫例119之相同方法，使用4-{[((lR，2S)-2- {[(3aR，4R，9bR)-4-苯基 _2,3,3a，4,5,9b-六氫-iH-吼 σ各并 [3,2-c]唾啉-1_基]幾基}環己基）胺基]幾基丨苯曱酸曱酯合 成標題化合物。 LC/MS (ESI)m/Z : 510 (MH+)。 實例121 4-羥基-N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R59bR)-4-苯基 j，3,3a，4,5,9b- 六氫-1H-卩比洛并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）丁醯胺
依貫例119之相同方法，使用4-氧代基 -4-(((lR，2S)士(((3aR，4R，9bR)-4_ 苯基-2,353a，4,5,9b_ 六氫 - 1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基）羰基）環己基）胺基）丁酸乙酯 合成標題化合物。 LC/MS (ESI)m/z ： 462(ΜΗ+) 實例122 4-{[((lR，2S)-2-{[(3aR,4R，9bR)-4-苯基 _2,3,3a，4,5,9b_ 六氫 -1H-吡咯并[3,2_c]喹啉基]羰基}環己基）胺基]羰基}笨 316840 206 200540155 曱酸 〇
在心{[((1尺，23)-2-{[(3&11，411，％11)-4-苯基-2,3,3&，4,5, 籲9b-六氫-1H-吡咯并[3,2_c]喹啉基]羰基丨環己基）胺基]羰 基}苯甲酸曱酯（77毫克，〇·ΐ4毫莫耳）之四氫呋喃（4毫升） 與曱醇（1毫升）溶液中添加2N氫氧化鈉水溶液（1毫升）， ’心合物於60 C下攪拌16小時。反應混合物於冰冷卻下經 外加3N鹽酸中和（pH 7)。混合物減壓濃縮，以乙酸乙酯_ 四氫呋喃混合溶劑（2:1，v/v)萃取。萃液脫水（經無水硫酸 鈉），減壓蒸發溶劑。所得固體經異丙基醚_己烷（1:2，v/v) 洗游：’產生標題化合物（51毫克，68%)之白色固體。 _ LC/MS (ESI)ni/z : 524 (MH+)。 實例123 2-{[((lR，2S)-2-U(3aR，4R,9bR)-4-笨基 _2,3,3a，4,5,9b_ 六氫 •】H-吡咯并[3,2_c]喹啉基]羰基}環己基）胺基]羰基}苯 曱酸
316840 207 200540155 取蒼考實例23所合成化合物〇35毫克，〇·3〇毫莫 耳）、酞酸酐（53毫克，〇·36毫莫耳）與三乙基胺（91·5微升， 〇·66耄莫耳）於氣仿（4毫升）中回流加熱2〇小時。減壓蒸發 溶劑，加水，混合物經乙酸乙酯萃取。萃液經無水硫酸鈉 脫水，減壓蒸發溶劑。所得殘質自乙酸乙酯-己烷中再結 晶’產生標題化合物（136毫克，87%)之白色固。 LC/MS (ESI)m/z : 524 (ΜΗ+)。 實例124 2-((lR，2S)-2-{[(3aR,4R，9bR)-4-苯基 _2,3,3a，4,5,9b_ 六氫 -111-1]比洛并[3,2-〇]喹啉-1-基]羰基}環己基）_11^_異吲1]朵 -1，3(2H)-二酮 ' ’、
於冰冷卻下，在實例123所合成化合物（7〇毫克，〇 13 毫莫耳）與三乙基胺（20.9微升，0.]5毫莫耳）之DMF(5毫升） 溶液中添加DEPC (24.5微升，0.15毫莫耳），於室溫下攪 拌混合物4小時。加水至反應混合物中，混合物經乙酸乙 2曰卒取。卒液經飽和鹽水洗滌，脫水（經無水硫酸鈉）。減 壓蒸發溶劑，所得殘質經矽膠管柱層析法，以己烷_乙酸乙 酉曰/谷# : 1至1:1，v/v)，產生標題化合物（Μ毫克，71 %) 之白色固體。
20S 316840 200540155 LC/MS (ESI)m/z : 506 (MH+)。 實例125 (4-(二曱基胺基）-N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)冰笨基 -2,353a54,5,9b-六氫-1H-吼咯并[3,2-c]喹啉小基]羰基}環己 基）丁醯胺
於冰冷卻下，在參考實例23所合成化合物〇35毫克， 0.30毫莫耳）、4-(二曱基胺基）丁酸（60毫克，〇·36毫莫耳） 與三乙基胺（0.167毫升，1.2毫莫耳）之DMF (3毫升）混合 物中添加DEPC(0.060毫升，〇·36毫莫耳）。於室溫下授掉 反應混合物12小時，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸 ❿乙酯萃取混合物。萃液經飽和鹽水洗滌，脫水（經無水硫酸 鈉）。減壓蒸發溶劑，所得殘質經鹼性矽膠管柱層析法，以 乙酸乙酯-曱醇（1:〇至9:丨，v/v)溶離份中得到標題化合物 (129耄克’ 88%)之白色固體。 LC/MS (ESI)m/z ·· 489 (MH+) 〇 “下列實例126至實例133化合物係使用相應羧酸，依 參考貝例12 5之相同方法合成。 實例126 4·嗎啉-ζμ基鼻((11^2外2][(3311，411，91311)冰笨美_9。， 316840 209 200540155 4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,24]唼啉小基]羰基}環己基）丁 醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 531 (MH+)〇 實例127 N-((lR52S)-2-{[(3aR，4R59bR)l 苯基 _2,353a，4,5,9b-六氫 - 1H』比咯并[3,2-c]喹琳-1-基]幾基}環己基）批畊_2_曱醯胺
φ LC/MS(ESI)m/z ·· 482 (MH+)。 實例128 (2E)_3-(l^^咪唑-4-基）-N_((lR，2S；l·2-{[(3aR，4R，9bR；M-苯 基-2,3,33,4,5,9^六氫-111-卩比咯并[352<]喹啉-1-基]羰基}環 己基）丙稀基醯胺 3】6840 210 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 496 (MH+) 〇 實例129 N-((lR，2S)-2_{[(3aR，4R，9bR)-4-苯基-2,3>54,5別·六氮 -111_〇比π各并[3,2-c]喹啉小基]幾基}環己基）-1口米。坐曱 酿胺
• LC/MS (ESI)m/z ： 470 (MH+) 〇 實例130 (2Ε)-3-(1-曱基-1H-咪唑-2-基）-N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R， 9bH)-4-笨基 j，3,3a，4,5,9b-六氫]Η-吡咯并[3,2-c]喹啉-1- 基]羰基}環己基）丙烯基醯胺 316840 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 510 (MH+)。 實例131 N-（（lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-苯基-2,3,3a，4,5,9b-六氮 -1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）-111-咪峻-5-甲
φ LC/MS (ESI)m/z : 470 (MH+)。 實例132 1-曱基-N-((lR，2S)-2-{[(3aR,4R，9bRM-笨基 _2 3 3a 4 5 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2_c]喹啉·基]羰基}環己基蜂’ 唑-2-曱醯胺 ’、 316840 212 200540155
LC/MS (ESI)m/z ·· 484 (MH+)。 實例133 N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-苯基-2,353a，4,5,9b-六氫 -1比吡咯并[3,2-〇]喹琳-1-基]羰基}環己基）-111-苯并咪唑 -5-曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 520 (MH+) 〇 ❿實例134 (2Ε)·3-(1Η-咪唑 _2-基）-N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-笨 基-2,353&，455,91>六氫-11^卩比咯并[3,2<]喹啉-1-基]羰基}環 己基）丙烯基醯胺
在參考實例23所合成化合物（0.319克，0.712毫莫 213 316840 200540155 耳）、（2Ε)-3-(1-三苯甲基]仏咪唑：基）丙烯酸（〇·298克， 0.783宅莫耳）與DMF(l〇毫升）之混合物中添加三乙基胺 (0.3毫升，2.14毫莫耳）後，於〇。(：：下添加1：)]£]?(：(〇127毫升， 〇·783毫莫耳）。混合物於相同溫度下攪拌3〇分鐘。加水， 以乙酸乙酯萃取混合物。萃液經飽和鹽水洗滌，脫水（無水 硫酸鎂）。減壓濃縮後，所得殘質經管柱層析法，使用矽膠， 以己烧_乙酸乙酯溶離（4:1至3:7，v/v)。自所需溶離份中得 •到 苯基·2,3,3&，4,5,9ι 六氫-1Η-卩比咯并[3,2-c]喹啉-丨-基]羰基}環己基）_3·(1_三苯 曱基]Η-咪唑-2-基）丙烯基醯胺（0.457克，87%)之無色非晶 型。所得化合物溶於四氫呋喃（5毫升）中，滴加6Ν鹽酸 (0.206爱升，1 24愛莫耳）’混合物回流加熱3〇分鐘。於〇 C下滴加8Ν氫氧化鈉水溶液（0.2毫升），以乙酸乙酯萃取混 合物。萃液脫水（無水硫酸鎂），減壓濃縮後，所得殘質經 官柱層析法，使用矽膠，以乙酸乙酯-甲醇溶離（1:〇至7:3， φ ν/ν)。自所需溶離份中得到標題化合物（〇228克，Μ%)之無 色非晶型。 LC/MS (ESI)m/z ： 496 (MH+) 〇 實例135 N-苯基-N，-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-苯基-2,3,3a，4, 5’-六氫-出·卩比p各并[3,2_c確啉小基揀基}環己基）腺 2)4 316840 200540155
於室溫下，在參考實例23所合成化合物（〇135克，〇 3 笔莫耳）、乙酸乙酯（10毫升）與10%碳酸鈉水溶液（5毫升） 之混合物中添加笨基異氰酸酯（0 039毫升，0 36毫莫耳）， 鲁攪拌混合物30分鐘。反應混合物經乙酸乙酯萃取。萃液經 飽和鹽水洗滌，與脫水（經無水硫酸鎂）。減壓蒸發溶劑， 所得殘質經管柱層析法，使用矽膠，以己烷_乙酸乙酯溶離 (9:1至4:6，ν/ν)。自所需溶離份中得到標題化合物（〇135 克，91%)之非晶型。 ^^NMRCCDC^) (5 : 1·35-2·00(7Η，ηι)，2·15·2·48(3Η，ηι)， 2·83-2·97(1Η，ηι)，3·40-3·60(3Η，πι)，3·80-4·18(2Η，ιιι)，4·5 8(1Η 5d?J=2.1Hz)?5.67(lH?dJ=7.2Hz)?5.90-6.01(lH?m)56.50-6.60 • (lH，m)，6.62-6.70(l H，m)，6.89(lH，brs)56.94-7.07(2H，m)，7· 1 8 -7·50 (10H，m) 〇 LC/MS (ESI)m/z : 495 (ΜΗ+)〇 實例13 6 N-(4-氣苯基）|_((1!1,25)-2-{[(3<411，尺)-4-苯基-2,3,33, 4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-l-基]羰基）環己基）脲 2]5 316840 200540155
取蒼考貫例23所合成化合物㈧·〗72克，〇·384亳莫 耳）、二乙基胺（0.163宅升，115毫莫耳）與4_氯苯基異氰 _酸酯（0.0709克，0.461毫莫耳）於四氫呋喃（1〇毫升）中攪 拌4.5小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物中， 混合物經乙酸乙酯萃取。萃液經飽和鹽水洗滌，脫水（無水 硫酸鎂），減壓蒸發溶劑。殘質經管柱層析法，使用矽膠（3〇 克），以己烷-乙酸乙酯溶離（19:1至1:4，ν/ν)。自所需溶離 份中得到標題化合物（〇·21〇克，約1〇〇%)之非晶型。 LC/MS (ESI)m/z ： 529 (MH+) 〇 下列實例137至實例155與實例1 59之化合物係使用 φ相應之異氰酸酯，依實例135或實例136之相同方法合成。 實例137 N-(4-甲氧基苯基）|_((1]^，2外2_{[(3成411，91311)冰苯基 _2,3,3a，4,5,9b-六氫』比咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基） 脲
216 316840 200540155 LC/MS (ESI)m/z ： 525(MH+) 實例138 N-(4-曱基苯基）UORJSp-UOalMRJbRX 苯基 _2,3,3a，4,5,9b-六氫]H-吡咯并[3,2_c]喹啉小基]羰基}環己 基）服
LC/MS (ESI)m/z ： 509(MH+) 實例139 N-(4-氟苯基）-1^((111，23)-2，{[(3&11，4115扑11)-4-苯基-2,353&， 4,5,9b-六氫-1H-吼咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）脲
LC/MS (ESI)m/z ·· 513 (MH+)。 實例]40 N-((1R，2S)-2-{[(3aR，4R59bR)-心苯基-2,3,3a，4,5,9b-六氫 吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）-N，-[4-(三氟曱 基）苯基]脲 217 316840 200540155
LC/MS (ESI)m/z ·· 563 (MH+) 〇 實例141 Ν-(3·氯苯基）-1^((1匕23)_2_{((3&115411，％11)_4-苯基-2,3,3&， 4,5,9b-六氫-1H-D比咯并[3,2-c]喹啉-1-基）羰基}環己基）脲
LC/MS (ESI)m/z : 529 (MH+) 〇 實例142 N-(2-氯苯基）-1^((111，28)士{[(3311，411591^)|苯基-2,353&， 春4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉小基]獄基}環己基）脲
LC/MS (ESI)m/z : 529 (MH+)。 實例143 N-笨曱基-Ν’-((ΠΙ，28)-2-{[(33ΐ154ΙΙ，^ί〇-4-苯基 -2,353a，4,559b-六氫-1Η-吼咯并[3,2-c]喹啉-基]羰基}環己 218 316840 200540155 基）脲
LC/MS (ESI)m/z : 509 (MHV 實例144 N-(4-甲氧基苯曱基）-N’-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR；M*^S -2,3,3&，4,5,915-六氫-111-卩比咯并[3,2<]喹啉-1-基]羰基}環己 基）脲
LC/MS (ESI)m/z ·· 539(MH+) 〇 ❿實例145 N-(4-氟苯曱基）-N’-((lR，2S；M{[(3aR54R，9bR)-4-苯基 -2,3,33,4,5,91>-六氫-111-卩比咯并[3,2<]喹啉-1-基]羰基}環己 基）脲
LC/MS (ESI)m/z ： 527 (MH+) 316840 219 200540155 實例146 N-(2-苯基乙基）-N、(（lR，2S>2-{[(3aR54R，9bR；M-苯基 -2,3,33,4,5,913-六氫-11^吼咯并[3524]喹啉-1-基]羰基}環己 基）脲
LC/MS (ESI)m/z : 523 (MH+) 〇 實例147 N-(4-氰基苯基）-N’-((lR，2S)-2-{[(3aR54R59bR)-4-苯基 -2,3,3&54,5,913-六氫-1仏卩比咯并[352-(：]喹琳-1-基]羰基}環己 基）脲
LC/MS (ESI)m/z ·· 520 (MtT) 〇 實例148 >^1，3-苯并二曙茂-5-基->1’-((11^，28)-2-{[(3311，411，9611)-4-苯基-2,3533,4,5,91)-六氫-11^卩比咯并[352-(：]喹啉-1-基]羰基} 環己基）脲 220 316840 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 539 (MH+) 〇 實例149 N-環己基 1-((1以，23)_2-{[(3&化，411別及)|笨基-23,3^4, 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基丨環己基）脲
LC/MS (ESI)m/z : 501 (MH+) 〇 實例150 N-(4-異丙基苯基）-N，-((lR52S)-2-{[(3aR，4R，9bR：l· 笨基 鲁-2,353a54,559b-六氫-1H-D比咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己 基）脲
LC/MS (ESI)m/z : 537 (MH+)。 實例1 5 1 N-乙基-N、((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-苯基-2,353a，4, 221 316840 200540155 5,9b-六氫-lHl·吡咯并[3,2-c]喹啉小基]魏基}環己基）脲
LC/MS (ESI)m/z : 447 (MH+) 〇 實例152 N-異丙基-N，-((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)| 苯基-2,3,3a，4, 5,9b-六氫-1H』比咯并[3,2-c]喹啉-1-基）羰基}環己基）脲 人λ、'〇 Η Η 1
〜Γ'"〇 LC/MS (ESI)m/z ·· 461 (ΜΗ+)。 實例153 參 N- 丁基-N，-((lR52S)-2][(3aR，4R，9bR)+笨基 _2,3,3a，4, 5,9b-六氫-1H-D比咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基]環己基}脲 〇 N 义 H H人 ° Η QO" LC/MS (ESI)m/z : 475 (MH+)。 實例154 Ν-己基-N，-((lR52S)l{[(3aR54R59bR) j 笨基 _2,3,3Μ5 316840 222 200540155 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2_c]喹啉基]羰基}環己基）脲
LC/MS (ESI)m/z ·· 503 (MH+)。 實例155 N-{[((lR，2S)-2-{[(3aR54R，9bR)-4-苯基-2,353a，4,559b-六氫 -1H-D比洛并[3,2-c]喹琳-1-基]敷基}環己基）胺基]叛基卜点_ 丙胺酸乙酯
LC/MS (ESI) m/z : 519 (MH+)。 鲁實例I56 N-(3-羥基丙基）-Nf-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR：M-苯基 -253,3a，4,559b-六氫-1H-D比咯并[3,2-c]喹啉小基]羰基}環己 基)脲 Η
Ο 依實例120之相同方法，使用實例】55所合成化合物， 223 316840 200540155 合成標題化合物。 LC/MS (ESI)m/z ·· 477 (MH+) 〇 實例157
比咯并[3,k]喹啉小基]羰基}環己基）胺基]裁基}|
取貝例155所合成化合物（〇·2ΐι克，〇·4〇7毫莫耳）與 1Ν虱氧化納水溶液（〇·814毫升，〇·8ΐ4毫莫耳）於曱醇（1〇 笔升）中，於60 C攪拌2小時。冷卻至室溫後，反應混合 物加水稀釋，添加1Ν鹽酸（0.814毫升）。混合物經二氯曱 烷萃取2次，合併之萃液脫水（無水硫酸鎂），減壓蒸發溶 鲁劑。？成男經管柱層析法，使用石夕夥（3〇克），以乙酸乙醋· 曱醇溶離（1:0至4:1，ν/ν)，自所需溶離份中得到標題化合 物（〇·Π1克，86°/〇)之非晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 491 (ΜΗ+) 〇 實例158 N 〜3'{[((1尺，23)-2-{[(33尺，4以，补11)-4-苯基-253,3&，4,5591^六 氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉小基]獄基}環己基）胺基]羰基卜 万-丙胺酿胺 224 3]6840 200540155
取貝例157所合成化合物（〇I 氯化銨（〇.〇261克，0.488 a毛莫耳）、 0.488耄莫耳）與氰基膦酸― 辦夂—G 3曰（υ·07耄升，0.418毫莫耳、
於DMF(5毫升）中，於冰a 、 、， 不令部下攪拌1小時，於室溫下攪 拌1小^添加飽和碳冑氫納水溶液與水至反應混合物 中此s物、、二乙g文乙酯卒取。萃液經飽和鹽水洗滌，脫水（無 水硫酸鎮），減壓蒸發溶劑。殘質經管柱層析法，使用驗性 矽膠（30克），以乙酸乙酯_甲醇溶離（1:〇至4」，，自 所需溶離份中得到標題化合物（〇117克，69%)之非晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 490 (MH+)。 實例159 春 4-({[((1尺，25)-2-{[(3311，411，处11)-4-苯基-2,3,33,4,5,913-六氫 -1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1 -基]幾基}環己基）胺基]幾基}胺 基）苯曱酸乙酉旨 〇
LC/MS (ESI)m/z : 567 (MHV 225 316840 200540155 實例1 6 0 M{[((lR，2S)-2-{[(3aR,4R，9bRM·苯基 _2,3,3&，4,5,91)_六氫 ]H-吡咯并[3,2_c]喹啉基]羰基}環己基）胺基]羰基}胺 基）苯甲醯胺
依實例157與實例158之相同方法，使用實例159所 合成化合物，合成標題化合物。 LC/MS (ESI)m/z ·· 538 (MH+) 〇 實例161 N-(3-曱氧基丙基）-1^’-((111，28)-2-{[(33&，411，9匕11)-4_苯基 _ -2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉·l-基]羰基}環己 基）脲
Me0^K
取參考實例23所合成化合物（0.209克，0.467毫莫 耳）、1，卜羰基二咪唑（0.151克，0.934毫莫耳）與三乙基胺 (0.21毫升，1.49毫莫耳）於DMF(5毫升）中，於冰冷卻下 316840 226 200540155 … 方、相同溫度下添加3-甲氧基丙基胺(0.143毫 升，1.4毫莫耳）與三乙基胺（〇196毫升，14毫莫耳），於 至狐下攪拌混合物14 +日寺。加水至反應混合物中，混合物 經乙酸乙S旨萃取。萃液經飽和鹽水絲，脫水（經無水硫酸 鎂）’減壓洛發溶劑。殘質經管柱層析法，使用矽膠（3〇克）， 以乙g义乙g曰-曱醇溶離（1:〇至4:1，ν/ν)，自所需溶離份中 得到標題化合物（0.226克，99%)之非晶型。 • LC/MS (ESI)m/z : 491 (ΜΗ+)。 下列實例162至實例174之化合物係使用相應胺，依 實例161之相同方法合成。 實例162 N-(2-乙氧基乙基）-N’-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R,9bR)-4-苯基 -2,3,3&,455,913-六氫-1}1-吡咯并[3,2-(：]喹啉小基]幾基}環己 基）脲
LC/MS (ESI)m/z : 491(MHV 實例163 Ν-(2-(曱基磺醯基）乙基）^-((1以，28)-2-{[(33以，4115处&)-4-苯基-2,3,3354,5,91>六氫-11^吼咯并[3,2<]喹啉-1-基]羰基} 環己基）脲 227 316840 200540155
LC/MS (ESI)m/z ·· 525 (MH+)。 實例164 N-((lR，2S)_2-{((3aR，4R，9bR)-4-苯基，2,3,3&，4,5,91)_六氫 -ΙΗ-吡咯并[3,2-c]喹啉-1_基）羰基}環己基）-N’_(2_D比啶-2_ 基乙基）腺
Ο LC/MS (ESI)m/z : 524 (MH+) 〇 實例165 φ N-[2-(([((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-苯基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-L·基]羰基}環己基）胺基]羰基） 胺基）乙基]乙醯胺
AcHN^^n Η
Ο
LC/MS (ESI)m/z:504(MHV 實例166 228 316840 200540155 1(3-曱基丁基）-：^，-((111，23)-2-{[(3311,4115%11)-4-苯基 -2,3,33,4,5,91)-六氫-111-〇比17各并[3,2-(：]嗤琳-1-基]獄基}環己 基）脲
LC/MS (ESI)m/z : 489 (MH+)。 實例167 N-(3-嗎啉-4-基丙基）-N’-((lR，2S)-2 - {[(3aR，4R，9bR)-4 -苯基 -2,3,38,4,5,91)-六氫-111-卩比17各并[352-〇]喹啉-1-基]幾基}環己 基）脲
LC/MS (ESI)m/z : 546 (MHV 實例168 N-[3-(2-氧代基吡咯啶]-基）丙基] 411，外11)-4-苯基-2,3533,455,91)-六氫-11^0比咯并[3,2'(：]喹啉 -l-基）羰基}環己基）脲 316840 229 200540155 ? 〇
Ο LC/MS (ESI)m/z : 544 (ΜΗ+)。 實例169 Ν-[3-(1Η-咪嗤-1-基）丙基]·ν，-((1ΙΙ，23)-2-{[(3&ΙΙ,4ΙΙ， %11)-4-苯基-2,3,3&，4,5,913-六氫-1}^日比嘻并[352-0]喹啉-1-基]羰基}環己基）脲 η
LC/MS (ESI)m/z ·· 527 (ΜΗ+)。 實例170 鲁 N-((lR，2S)-2_{[(3aR，4R，9bRM_ 笨基 _2,3,3M，5,9b-六氫 -1H-吡咯并[3,2-c]喹啉小基]羰基}環己基）-N’-吡啶I基 脲
LC/MS (ESI)m/z ·· 496 (MH+)。 實例1 71 230 316840 200540155 N-((lR，2S)-2-{[(3aR54R59bR)-4-苯基 _2,3,3a，4,5,9b-六氫 -1H-口比口各并[3,2-c] _琳-1-基]幾基）環己基）_n，-口比咬-3-基 脲 土
LC/MS (ESI)m/z ·· 496 (MH+卜 實例172 4-苯基-N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-苯基-2,3,3a，4,5,9b- 六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羧基}環己基）六氫吡咬 -1-曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 563 (MH+) 〇 實例173 N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-苯基-2,3,3a，4,5,9b·六氮 ]比吡咯并[3,2<]喹啉_1-基]羰基}環己基）->^(2,2,2-三敦 乙基）脲 316840 23] 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 501 (MH+) 實例174 N-曱氧基-1^((1尺，23)-2-{[(3&11，4化，外尺)-4-苯基-253,33,4,5, 9b-六氫吡咯并[3,2-c]喹琳小基]幾基}環己基）脲
LC/MS (ESI)m/z : 449 (MH+) 0 參實例I75 N-(l-乙醯基六氫吼啶 4-基）-N，-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R， 9bR；M-苯基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-ΙΗ-吼咯并[3,2-c]喹啉-1- 基]羰基}環己基）脲
取N-乙醯基異六氫吡啶_4-羧酸（0.343克，2.01毫莫 316840 232 200540155 耳）、二乙基胺（0·282毫升，2·〇1 €莫耳）與二苯基碟醯基 疊氮化物（0.432毫升，2.01毫莫耳）於甲苯〇〇毫升）中，於 帆下攪拌2小時。使反混合物冷卻至室溫，滴加至含參 考實例23所合成化合物（〇 18克，〇 4〇2毫莫耳）與三乙基 胺（0.169笔升’ 1.21耄莫耳）之四氫呋喃（5毫升）懸浮液中， 攪拌混合物21小時。加水至反應混合物中，混合物經乙酸 乙酯萃取。萃液經水與飽和鹽水洗滌，脫水（經無水硫酸 鎂）’減壓蒸發溶劑。殘質經管柱層析法，使用矽膠（3〇克）， 以乙酸乙酯-曱醇溶離（1:〇至7:3 , ν/ν)，自所需溶離份中 得到標題化合物（〇·192克，88%)之非晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 544 (ΜΗ+)。 實例176 N-曱基 4 苯基-N’-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR：M-苯基 -2,3，.3a，4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己 基）脲
取參考實例23所合成化合物（0.134克，0.299毫莫 耳）、三乙基胺（0.135毫升，0.963毫莫耳）與N-曱基苯 基胺曱醯基氯（0.056克，〇·33毫莫耳）於二氣曱烷（5毫升） 中擾拌24小時。添加飽和礙酸氫鈉水溶液至反應混合物 中，混合物經乙酸乙酯萃取。萃液經飽和鹽水洗滌，脫水（經 233 316840 200540155 ^水硫酸鎂），減壓蒸發溶劑。殘質經管柱層析法，使用石夕 膠（3〇克），以己烷_乙酸乙酯溶離（7:3至1 : 4，…），自 所而冷離份中得到標題化合物（〇 139克，Μ%)之非晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 509 (MH+)。 實例177 N-(〇R，2S)-2,滅风遞Μ·苯基-2,3,3a，4,5,9b_ 六氫 -1H-吡咯并[3,2_c]喹啉基]羰基丨環己基）六氫吡啶_ι_甲
酿胺
於室溫下，在參考實例23所合成化合物（〇135克，〇 3 毛莫耳）、乙酸乙酯（10毫升）與1〇%碳酸氫鈉水溶液（5毫升） 之混合物中添加六氫吡啶-1-羰基氯（0.089克，0.6毫莫 耳）’攪拌混合物3小時。反應混合物經乙酸乙酯萃取，萃 夜、、二飽和鹽水洗務’脫水（無水硫酸鎮）。減壓蒸發溶劑， 所得殘質溶於四氫呋喃（5毫升）中，於室溫下添加三乙基胺 (0·084毫升，〇·6毫莫耳）與六氫吡啶羰基氯（〇 〇44克， 〇 · 3宅莫耳）’攪拌混合物3天。反應混合物減壓濃縮，添 加1 〇%碳酸鈉水溶液。混合物經乙酸乙酯萃取，萃液經飽 和鹽水洗滌，與脫水（經無水硫酸鎂）。減壓蒸發溶劑，殘 貝經管柱層析法，使用矽膠，以己烷-乙酸乙酯溶離（7:3至 234 316840 200540155 〇:ι，ν/ν)，自所需溶離份中得到標題化合物（〇125克，％ 之非晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 487 (MH+)。 實例178 N-((2R53S)-3-{[(3aR，4R59bR)-4-苯基-2,3,3a，4,5,9b 六气 -1H-口比嘻并[3,2-c]喹啉_1-基]幾基}雙環[2·2 2]辛·2_其)^ 曱醯胺 &
與 N-((2S，3R)-3-{[(3aS，4S，9bS)-4-苯基-25353a5455,9b-六 ^ -111-〇比口各并[3,24]喹啉-1-基]幾基}雙環[2.2.2]辛‘2美）1 鲁甲醯胺 ^ >-NH )=0
N-((2R，3S)-3-{[(3aS,4S，9bS)-4-苯基-2,3,3a，4,5,9b-六氣 ]H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}雙環12.2.2)辛· 316840 235 200540155 曱醯胺
與 N-((2S，3R)冬{[(3aR，4R，9bR)-4-苯基-2,353a，4,5,9b-六氮 -1H-吡咯并[352-c]喹啉小基]幾基}雙環[2义2]辛_2_基）笨 曱醯胺
在參考實例23所合成化合物（200毫克，〇 42毫莫耳） 與苯甲臨氣（65毫克，0.47毫莫耳）之二氯曱烷（4毫升）溶液 中滴加三乙基胺（140毫克，1 ·4毫莫耳），混合物於室溫下 攪拌1小時。加水至反應混合物中，以氣仿萃取混合物。 萃液脫水（經無水硫酸鈉），蒸發溶劑。殘質經管柱層析法， 使用驗性矽膠（5克），以己烷-乙酸乙酯溶離（6:1至1 ·· 1， ν/ν) ’產生標題化合物（170毫克，80%)之非晶型混合物。 混合物經高效液相層析法，使用光學活性管柱溶離，自第 一份溶離份中得到化合物（2R，3S53aR，4R，9bR)(61毫克）之 236 3]6840 200540155 非晶型，自第二份溶離份中得到化 4S，9bS)(62毫克）之非晶型，自第三份溶離份中得到化合4, L2R，3S，3aS,4S’9bS)(12毫克）之非晶型，自第四份溶離^ 付到化合物（2S,3R,3aR.4R,9bR)(l〇毫克）之非曰 實例179 00 ° N-{(lR，2S)-2-[(3aR*，4R*，9bR*)_(5_ f 基 _4 苯基 3 % 4,5外六氫-mi各并[3,2_c]_+基）幾基]^己基= 曱醯胺
取 5-曱基_4一苯基_2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-D比咯并[3,2-c] 喹啉（130毫克，0·48毫莫耳）、（1S，2R)_2_(苯曱醯基胺基） 環己烷羧酸（131毫克，0.53毫莫耳）、WSC(116毫克，0.61 #耄莫耳）、H〇Bt(97毫克，〇·63毫莫耳）、乙腈（5毫升）與四 氫呋喃（5毫升）之混合物於室溫下攪拌12小時。添加飽和 碳酸氫鈉水溶液至反應混合物中，混合物經乙酸乙酯萃 取。萃液經飽和鹽水洗滌，脫水（經無水硫酸鈉），蒸發溶 劑。殘質經管柱層析法，使用矽膠（1 5〇克），以己烷-乙酸 乙酯溶離（4:1至1:1，ν/ν)，產生標題化合物（200毫克， 84%)之非晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 494(ΜΗ+) 〇 下列化合物係使用表3所示化合物、參考實例所合成 237 316840 200540155 羧酸類，等等，依實例179之相同方法合成，除非另有說 明。 實例180 N-((lR，2S)-2_{[(3aR，4S59bR)-4·環丙基-2,3,3a，4,5,9b·六氫 吡咯并[3,2-c]喹啉小基]魏基}環己基）+曱氧基苯曱 酿胺
LC/MS (ESI)m/z ·· 474 (MH+) 〇 實例181 N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4S，9bRM-環丙基-2,3,3a54,559b-六氫 吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）-3-笨基丙醯胺
A LC/MS (ESI)m/z : 472 (MH+)。 實例182 N-((lR，2S)-2_{[{3aR，4S59bR}-4·環丙基六氫 吡咯并[3,2-c]喹啉小基]獄基}環己基）_心氟苯甲酸胺 316840 238 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 462 (MH+)。 實例183 N-((lR，2S)-2-{[(3aR54S，9bR)-4-環丙基-2,3,3a，4,5,9b-六氬
-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]幾基}環己基）_N’_苯基脲
LC/MS (ESI)m/z : 459 (MH+)。 實例184 N-（（lR，2S)-2-{[(3aR，4S，9bRM-環丙基-2,3,3a，4,559b-六氫 春-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉小基]羰基}環己基）-N，-(4-曱氧基 苯基）脲
LC/MS (ESI)m/z : 489 (MH+) 〇 實例185 N-((lR52S)-2][(3aIMS59bR)-4-環丙基六氫 316840 239 200540155 -1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）·Ν，_乙基脲
Η V LC/MS (ESI)m/z ·· 411 (ΜΗ+) 〇 實例186 苯基 |-((111，23)_2_{[(3成411，9从)_4_(3_噻吩基）-2,3,33, 4,5,9b-六氫-1H-D比咯并[3,2_c]喹琳小基]羰基}環己基）脲
LC/MS (ESI)m/z : 501(MH+)。 實例187 _ N-乙基-N，-((1R，2S)冬{[(3aR，4S，9bR)·心(3 肩吩基）-2,3,3a， 4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉小基]叛基}環己基）_脲
Η Η X
LC/MS (ESI)m/z ·· 453 (ΜΉ+)。 實例188 N-丁基->1，，(（1128>2-{[(；^14115外11)-4-(3-噻吩基>25333, 316840 240 200540155 4,5,9b-六氫]比咯并[3,2_c]喹啉小基懷基}環己基）脲
LC/MS (ESI)m/z : 481 (MH+) 〇 實例189 N-{(lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(3·噻吩基）-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-卩比咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基}-1Η-1，2,3-苯并三°坐-5-曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 527 (MH+)。 實例190 N-((]R52S>2-{[(3aR，4R，9bR；M，(3-噻吩基）-2,3,3a，4,5,9b- 六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）對酞醯胺 241 316840 200540155
LC/MS (ESI)m/z ·· 529 (MH+) 〇 實例191 2-甲基-N〜4'((111，23)-2-{[(3&11，411，补11)-4-(3-噻吩基 -2,3,3a，4,5，9b-六氫-1H-卩比咯并[3,2-c]喹啉-1-基）羰基]環 己基}對酞醯胺
_ LC/MS (ESI)m/z : 543 (MH+) 〇 實例192 2-甲基-N-((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)-4-(3-噻吩基）-2,3,3a， 4,5,9b_六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基）羰基}環己 基:Μ苯并咪唑-5-曱醯胺
242 316840 200540155 LC/MS (ESI)m/z : 540 (MH+) 〇 實例193 N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-3a-曱基·4-(3-噻吩基 y2,3 3a 4,5,9b-六氫-1H-吼咯并[3,2-c]喹啉-卜基]羰基}環己基）笨 曱醯胺 Ο
LC/MS (ESI)m/z : 500 (MH+) 〇 實例194 4-甲氧基-N-((lR，2S)-2-[(3aR,4S，9bR)-4-丙基-2,3,3a，4,55 9b-六氫-1H-D比洛并[3,2-c]喹啉小基]幾基）環己基）苯甲醯 胺
LC/MS (ESI)m/z ·· 476 (MH+)。 實例195 N-苯基-N’-GlRjSp-UGaR/SJbR)冰丙基-2,3,3a，4,5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）脲 243 316840 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 461 (MH+)。 實例196 N-(4-曱氧基苯基）-N’-((lR，2S)-2-{[(3aR，4S59bRX 丙基 -2,3,3a，4,5,9b-六氫-1 Η-口比洛并[3,2-c]喹啉-1 -基]羰基}環己 基）脲
LC/MS (ESI)m/z : 491 (MHV 實例197 籲1^_(4，氟苯基）-：^、((111，23)-2-{[(3&11，455讣11)-4-丙基-253533, 4,5,9b-六氫-1H-D比咯并[3,2-c]喹琳-1-基]羰基}環己基）脲
LC/MS (ESI)m/z : 479 (MH+) 〇 實例198 N-乙基-N，-((lR52S)-2-{[(3aR，4S59bR；M-丙基-2,353a，4, 244 316840 200540155 5,9b-六氫-1H-吼咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）脲
LC/MS (ESI)m/z ·· 413(MH+) 〇 實例199 N- 丁基-N’-((lR，2S)-2][(3aR，4S，9bR；M-丙基-2,3,3a，4,5, 9bj氫-ΙΗ-吡咯并[3,2_c]喹啉小基懷基}環己基）脲
LC/MS (ESI)m/z : 441(MH+) 〇 實例200 籲 N-l，3-苯并二曙茂冬基-N，-((iR，2S)|{[(3aR，4S59bRM-丙基-2,3,3&，4,5,913-六氫-111-口比略并[3,2-(：]_啉_1-基]羰基} 環己基）服
LC/MS (ESI)m/z : 505 (MH+) 〇 實例201 3】6840 245 200540155 2-曱基-Ν-((ΐΚ，2δ)_2__{[(3^43，·)_4_ 丙基 _2,3,3a,4,5,9b_ 六氫-1H-吡咯并[3,2_c]喹啉_卜基]羰基}環己基）_ih_苯并 咪吐-5 -甲醯胺 八， φ 於冰冷卻下，在丙 基）-2,3,3a，4,5,9b-六氫_1H•吡咯并[3, 2_c]喹啉基]羰基} 環己烷胺鹽酸鹽（203毫克，0.490毫莫耳）2DMF(4毫升） 懸浮液中添加2-曱基_1H-苯并咪唑羧酸（86 2毫克， 〇.490 I莫耳）、二乙基胺（〇.2〇6毫升，1.47毫莫耳）與DEPC (0.0812笔升，0.490爱莫耳），混合物於室溫下攪拌15小 時。加水至反應溶液中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層 經飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘 ❿質經管柱層析法，使用㈣，以乙酸乙㉜^醇溶離（1:〇至 9:1)，產生標題化合物（U5毫克，47%)之非晶型。 ^H-NMRCCDCls)^ ： 0.94 (3H,U=6.6 Hz), 1.20-2.11 (14H, m),2.25-2.37(lH>m)?2.47-2.66 (lH?m),2.62 (3H,s),2.95-3.〇4 (lH5m),3.38-3.67(3H5m),4.31.3.42 (lH,m),5.57 (lH,d,J=6.9
Hz),6.47(lH,dd,J=8.1,0.9Hz),6.63-6.70(lH,m),6.98-7.04(l H，m)，7.40-7.72 (3H，m)，8.〇6 (lH，br s)。 LC/MS (ESI)m/z : 500 (MH+) 〇 實例202 316840 246 200540155 心氰基-N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4S59bR)-4-丙基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 471 (MH+)。 實例203 N-((lR)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(曱氧基甲基 氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）苯甲醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 448 (MH+)。 φ 實例2〇4 N-((lR，2S)，2-{[(3aR54R59bR)-4-(曱氧基甲基）'3,3m， 5,9b-六氫-1Η-吡咯并[3,2-c]喹啉基]羰基丨環己基）_Ν，·苯 基脲
316840 247 200540155 實例205 N-(4-氟苯基）-N’-((lR，2S)l{[(3aR，4R，9bR)-4-(曱氧基曱 基）-2,3,3&，4,5,913-六氫-111-吼咯并[352-(：]喹啉-1-基]羰基} 環己基）脲
LC/MS (ESI)m/z : 481 (MH+) 〇 實例206 1^((111，23)-2-{[(3&11，411，9匕11)冰（甲氧基甲基）-2,3,3&54, 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉小基]羰基}環己 基）-N’-{4-曱氧基苯基}脲
LC/MS (ESI)m/z : 493 (MH+) 〇 實例207 N-乙基-N、((lR52S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(曱氧基曱 基）-2,3,33,4,5,91^六氫-111-〇比咯并[3,2_(：]喹啉-卜基]羰基} 環己基）脲 316840 248 200540155
LC/MS (ESI)in/z : 415 (MH+) 0 實例208 N-l，3-苯并二噚茂-5-基-N，_((lR，2S)-2-{[(3aR，4R， 9bR)-4-(甲氧基曱基）-2,3,3&，4,5,91>六氫-111-吡咯并[3,2-(：] 喹啉-1-基]羰基}環己基）脲
LC/MS (ESI)m/z : 507 (MH+) 〇 #實例2〇9 (2E)-N-((lR，2S)-2-{(3aR，4R，9bR)l(曱氧基甲基）-2,3,3a，4, 5,9b-六氫]Η-吡咯并[3,2_c]喹啉小基）羰基）環己 基）-3-[4-(三氟曱基）苯基]丙烯基隨胺
316840 249 200540155 LC/MS (ESI)m/z : 542 (MH+) 0 實例210 N-{(lR,2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(曱氧基甲基）·2 3,3a 4 5 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉_1·基]羰基}環己基卜4_(三 氟曱基）苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 516 (ΜΗ+)。 實例211 N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R59bR)-4-(曱氧基甲基）_2 3 3a4 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉小基]幾基}環己基）冬甲 基於鹼醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 463 (MH+)。 實例212 氧基甲 ^基]绩基} 3,4- 一氟-N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(曱 基;)-2,3,33,4,5,913-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉] 環己基）笨曱醯胺 316840 250 200540155
LC/MS (ESI)m/z ： 463 (MH+) 實例213 4-(二曱基胺基）-N-((lR52S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(甲氧基曱 基）-2,3’3&，4,5,91)-六鼠-111-〇比口各弁[3,2-。]嗤琳-1«1>基]罗炭某} 環己基）苯甲醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 491 (MH+)。 實例214 • N-((1R，2S)l{[(3aR，4R，9bR>4-(甲氧基甲基）-2,3,3Μ 5, 9b-六氫-1Η-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]幾基}環己基）對酞醯 胺
LC/MS (ESI)m/z ： 491 (MH+) 251 316840 200540155 實例215 N-(1R，2S)-2_{[(3aR，4R，9bR)-4-(曱氧基甲基 >2,3,3a54,55 91)-六氬-111-卩比17各并[352-£：]喹琳_1-基]幾基}環己基）-4-(-三 氟曱氧基）苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/s : 532 (MH+)。 實例216 4-氰基-N-((lR，2Sh2-{[(3aR54R59bR)-K 甲氧基曱基）_2,3, 3&，4,5,913-六氫-111-口比咯并[3,2<]喹啉小基]羰基}環己基） 苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z ·· 473 (MHV 實例217 N-(氰基苯基）-N’（（lR，2S)-2-{[(3aR54R59bR)l(甲氧基曱 基）-2,3,3a，4,5,9b-六氫·1Η-〇比咯并[3,2_c]喹啉-】一基]幾基） 環己基）脲 316840 252 200540155
LC/MS (ESI)m/z ： 488 (MH+) 〇 實例218 • TsKdRJSVS.UPaR/RJbR)，#、曱氧基甲基）2,3,3a，4 5, 9b-六氫-1H-D比洛并[3,2-c]喹啉-1-基]魏基}環己基）-ih-d引 哚-5-曱醯胺
_ LC/MS (ESI)m/z : 487 (MH+)。 實例219 N-(((lR，2S)-2-{[(3aR,4R，9bR)-4-(甲氧基曱基）-2,3,3a，4,5, 9b-六氫-1H1比咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己 基）-1Η-1,2,3-苯并三唑甲醯胺
316840 253 200540155 於冰冷卻下，在（1R，2S)-2-{[(3aR54R59bR)-4-(甲氧基 曱基）-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基} 環己烧胺鹽酸鹽（2〇〇毫克，0.480毫莫耳）之THF溶液（5 毫升）中添加三乙基胺（〇·199毫升，1.44毫莫耳）、1Η-1，2,3_ 苯并三唑-5-羧酸（78.3毫克，0.480亳莫耳）與DEPC(0.079 愛:升’ 0.528毫莫耳），混合物於室溫下攪拌丨小時。加水 至反應溶液中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫 酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經管柱層析法，使用矽膠， ®以己烷：乙酸乙酯溶離（1:1至1:9)，產生標題化合物（187毫 克，80%)之非晶型。 'H-NMRCCDCls)^ ： 〇.86-0.88(lH?m)?l .26(lH?m)?l .43-1.96 (10H，m)，2.08-2.21(2H，m)，2.41(lH，m)，2.95(lH，m)，3.37-3.48 (3H，m)，3.58-3.76(3H，m)，4.57(lH，m)，5.66(lH，(U=6.9HZ)，6· 53(lH5d5J=7.3Hz)?6.69(lH?dd5J=7.657.7Hz)?7.〇3(lH5dd5J=7. 3?7.6Ηζ)?7.31-7.34(1Η?ηι)?7.48(1Η?(Μ=7.2Ηζ)?7?66(1Η?ίΜ= • 7·7Ηζ)，8·17 (lH，s)。 LC/MS (ESI)m/z : 489 (MH+)。 實例220 N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)l(甲氧基甲基）一2,3,3a，4,5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）乙二醯 胺 254 316840 200540155
LC/MS(ESI)m/z : 415 (MH+)。 實例221 3-羥基-N-((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)-4-(甲氧基甲 基）-2,3,3&，4,5,91>-六氫-11^卩比咯并[3,2<]喹啉-1-基）羰基} 環己基）丙醯胺
_ LC/MS (ESI)m/z : 416 (MH+)。 實例222 2-乙氧基-N-((lR52S)-2-{[(3aR，4R，9bR)4-(曱氧基甲 基）-2,3,33,4,5,91>-六氫-11^比洛并[3,2-(：]喹啉_1-基]幾其} 環己基）乙醯胺 ^16840 255 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 430 (MH+)。 實例223 N 〜2 〜乙醯基-N 〜1'((111，23)-2-{[{3311，411，处11}-4-(甲氧基曱 基）-2,3,33,4,5,91)-六氫-111-哦咯并[3,2<]喹啉-1-基]羰基} 環己基）甘胺醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 443 (MH+) 〇 φ實例224 N〜2'(胺基羰基）-N〜l'((lR，2S)-2-{[(3aR,4R，9bR)-4-(曱氧 基曱基）-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基}羰 基）環己基）甘胺醯胺
LC/MS(ESI)m/z : 444 (MH+)。 256 316840 200540155 實例225 3-羥基-2,2- 二曱基-N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(曱氧 基曱基）-2,353a，455,9b-六氫]吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰 基}環己基）丙醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 444 (MH+)。 實例226 (2£)-3-(11!-咪唑-4-基）^^((111，23)-2-{((3&11，4115外11)-4-(曱 氧基甲基）-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H』比咯并[3,2-c]喹啉-1-基) 羰基}環己基）丙烯基醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 464 (MH+)。 實例227 N-((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)-4-(甲氧基曱基）-2,3,3a，4,5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基）羰基}環己基）-2-(1Η-四口坐-1-基）乙酸胺 257 316840 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 454 (MH+) 〇 實例228 N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(曱氧基曱基）-2,3,3a，4,5 9b-六氫-1 Η-卩比嘻并[3,2-c]_琳-1 -基]数基}環己基）-4 -氧代 基-4H-吡喃-2-曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 466(MH+) 〇 實例229 籲 N-((lR52S)l{[(3aR，4R59bR)-4-(曱氧基甲基）·2,3,33,4,5, 9b -六氫-1Η-卩比略并[3,2-c]喹啉-1-基]魏基}環己基）_4h_d引 哚-2-甲醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 487 (MH+) 實例230 316S40 258 200540155 4-(乙醯基胺基）_义（（111，28)-2-([(321154115%11)-44曱氧基甲 基）-25j,3a，4,5,9b-六氫-1H-口比咯并[3,2-c]喹啉_ι 一基]魏基） 環己基）苯甲醯胺 ^ ^
LC/MS (ESI)m/z ·· 505(MH+)。 實例231 >^{2-((（111，23)-2-{[(3311，41外11)-心（曱氧基甲基）_2 3 334 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）胺 基）-2-氧代乙基}_2_咲喃甲醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 495 (MH+) 〇 實例232 2-氰基 |((lR，2S)!{[(3aR，4R，9bR)|(曱氧基曱美） J，3,3a，4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2_c]喹啉-^基]羰基}環己 基）苯曱醯胺 < 316840 259 200540155
LC/MS (ESI)m/z ·· 473 (MH+)。 實例233 3-氰基-N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR；M-(曱氧基甲基）-2,3, 3&，4,5,91>六氫-111-卩比洛并[3,2-(：]_啉-1-基]羰基}環己基) 苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z ·· 473 (MH+) 〇 實例234 籲 4-(二氟曱氧基）-N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R59bR)-4-(曱氧基甲 基）-2,3,3&，4,5,913-六氫-111-吼咯并[352<]喹啉-1-基]羰基} 環己基）苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z ·· 514 (MH+) 〇 實例235 316840 260 200540155 N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R,9bR)-4-(曱氧基甲基）_2,353a 4,5, 9b-^、鼠-1H-D比17各弁[3,2-c]嗤琳-1-基]幾基}環己基）·2 6_二 氧代基-1，2,3,6-四氫嘧啶-4-甲醯胺
LC/MS(ESI)m/z : 481(Μ) 〇 實例236 3-胺基屮-((111，23)-2-{[(3&11，411，处11)冰（甲氧基甲基）_2,3, 3a，4,5,9b-六氫-1Η·卩比咯并[3,2-c]喹啉-ΐ_基]羰基}環己 基）-1Η-1，2, 4-三唾-5 -甲酿胺
LC/MS(ESI)m/z : 454 (MH+)。 實例237 N-((1R，2S)，2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(曱氧基甲基 >23山4 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-卜基]羰基}環己基）_1Η1 笨并咪唑-2-曱醯胺 3]6840 261 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 488 (MH+)。 實例238 甲氧基 f 基）2 3 以 4 5,9b-六氫H各并[3,2_c]喹啉小基]幾基}環己基）们: 苯基甘胺醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 477 (MH+) 〇 實例239 φ N-((lR52S)-2-{[(3aR54R，9bR)4-(甲氧基甲基）_2,3,33,4,5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹琳-1-基]羰基}環己基）-心（甲 基胺基）苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 477 (MH+) 〇 實例240 262 316840 200540155 2-(二甲基胺基）-N-((lR52S)-2-{[(3aR54R59bR)-4-曱氧基曱 基]-2,3,3&，4,5,91>六氫-111-吼咯并[3524]喹啉-1-基}羰基） 環己基）苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 491 (MH+)。 實例241 3-(二曱基胺基）-N-((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)-4-{f 氧基曱 基卜253,3&54,5,913-六氫-111-〇比咯并[352<]喹啉-1-基）羰基} 環己基）苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z ： 491 (MH+) ° 實例242 N-((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)-4-(曱氧基曱基；μ2,3,3&，4 5,9b-六氫]Η-吡咯并[3,2-C]喹啉-1-基）羧基}環己基）]Η 口比唾-4-甲酸胺 316840 263 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 438 (MH+)。 實例243 4-(乙醯基胺基）-N-((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)-4-(甲氧基甲 基）-2,3,3&，4,5,913-六氫-111-口比咯并[3,2-〇]喹啉-卜基）羰基} 環己基）丁醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 471 (MH+) 〇 實例244 魯 N-((1R，2S)冬{((3aR，4R，9bR)-4-(甲氧基甲基）ί3μ，5 9b-六氫-1Η-吡咯并[3,2_c]喹啉小基）羰基}環己基）_1h_d引 哚-3-甲醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 487(MH+)。 實例245 316840 264 200540155 胺基磺醯基）-仏(（11152:§)_2_{((33]^411591^)_4_(曱氧基曱 基）-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-吼咯并[3,2-c]喹啉_1-基）羰基} 環己基）苯曱酸胺
LC/MS (ESI)m/z ·· 527 (MH+)。 實例246 (曱氧基甲基）·2,3,3Μ，5, 9b-六氫-1Η-吡咯并[3,2-c]喹琳-1-基）羰基丨環己基）喹卩琴啉 -6-甲醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 500(MH+)。 實例247 N-((1R，2S)士{((3aR，4R，9bR)l(甲氧基曱基）2,3,3a，4,5, 9b-六氫-1Η-吡咯并[3,2-c]喹啉基）羰基}環己基）喹啉_2_ 甲醯胺 316840 265 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 499(MH+) 〇 實例248 N-((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bRM-(甲氧基甲基>2,3,3μ，5, 9b-六氫-1Η-吡咯并[3,2-c]喹琳_1·基）羰基}環己基）_2,3_二 氫-1-苯并呋喃-5-甲醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 490 (ΜΗ+)。 實例249 _ N-((lR52S)，2-{((3aR54R59bR)-4-(曱氧基甲基 >2,3,3μ，5, 9b-六氫-1Η-吡咯并[3,2-c]喹啉小基）羰基}環己基”山苯 并異噚唑-3-曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 489(MH+)。 實例250 316840 266 200540155 4-(1Η-咪唑-卜基甲氧基 甲基）-2,3,3&，4,5,913-六氫-1^1-〇比1?各并[3,2<]嗤啉小基）幾基} 環己基）笨曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 514(MH+)。 實例251 N-((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)-4-(曱氧基曱基）-253,3a，4, 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉小基）魏基}環己基）-2-甲 基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-曱醯胺
實例252 N-((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)-心（曱氧基甲基）-2,3,3a，4,5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2_c]喹啉-卜基）羰基}環己基）-4-(3-曱 基-5-氧代基_4,5-二氫-1H-吡唑-1-基）苯曱醯胺 267 316840 200540155
LC/MS (ESI)m/z ·· 544 (MH+) 〇 實例253 N-((lR，2S)l{((3aR，4R，9bR)-4-(曱氧基甲基）_2,3,3μ,5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基）羰基}環己基兴丨^-笨 并噻唑-6-曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 505(MH+)。 籲實例254 N-((lR，2S)-2-{((3aR54R，9bR)-H 曱氧基甲基 >2,3,3μ，5, 9b-六氫-1Η-吡咯并[3,2-c]喹琳小基）獄基}環己基）_6_六氮 吡啶-1-基菸鹼醯胺
LC/MS (E51)m/z ·· 532 (ΜΉ+)〇 316840 268 200540155 實例255 4-氰基-2-氟-N-((lR，2S)-2-{((3aR54R，9bR)-心（甲氧基甲 基）-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-吼咯并[3,2-c]喹啉-1-基）羰基} 環己基）苯甲醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 490 (MH+)。 實例256 4-氰基-N - (（lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)-4-(甲氧基曱基）-2,3, 3a，4,5,9b-六氫-1H-口比咯并[3,2-c]喹啉-1·基）羰基}環己 基>3-甲基苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 487(MH+) 〇 實例257 心氰基-3-氟-N-((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)-4-(甲氧基甲 基;)-2,3,3&，4,5,913-六氫-111-吼咯并[352-(：]喹啉-1-基）羰基} 環己基）-苯曱醯胺 269 316840 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 491(MH+)。 實例258 >K(lR52S)-2-{((3aR54R59bRM-(甲氧基甲基 >2,3,33,4,5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉小基）羰基}環己基）_4_(1h_ 吡咯-1-基）苯甲醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 513 (MH+) 〇 實例259 N-((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)-4-(甲氧基曱基）·233 ^ 9b-六氫U比咯并[3,2_c]喹琳基）羰基}環己基’广 并咪唆-5-曱驢胺 土 ^ ^
ch3 316840 270 200540155 LC/MS (ESI)m/z : 488 (MH+)。 實例2 6 0 苯并三唑-6_ 基-N，-((lR，2S)-2-{((3aR，4R5 9bR)-4-(甲氧基曱基）_2,3,33,4,5,913-六氫-111-吡咯并[3,2<] 喹啉-1·•基）獄基}環己基）脲
LC/MS (ESI)m/z:504(MH+) 〇 實例261 N-((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)-4-（曱氧基甲基）-2,3,3a，4,5, 9b-六氫-1 Η-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基）羰基}環己基）-4-(2-曱 基-1,3-噻唑-4·基）苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 545 (MH+) 〇 實例262 4-(胺基曱基）-N-((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)-4-(曱氧基甲 基）-2,3,38,4,5,913-六氫-111-卩比咯并[3,2-(：]喹啉小基）幾美) 環己基）苯曱醯胺二鹽酸鹽 316840 271 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 477(MH+) 〇 實例263
4-[(乙蕴基胺基）曱基]善(（iR，2S)|{((3aR，4R，9bR)-4-(曱 氧基曱基）-253,3&，4,5,91>六氫-111-口比咯并[3,2<]喹啉-1-基)
LC/MS (ESI)m/z : 519(MH+)。 φ 實例264 N-((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)-4-(甲氧基甲基）_2,3,3a，4,5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基）魏基}環己基M_(1H_ 吡唑-1-基）苯曱醯胺
316840 272 200540155 LC/MS (ESI)m/z : 514(MH+)。 實例265 N - (（lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)l(曱氧基曱基）-2,3,3a54,55 9b-六氫-1H-口比17各弁[352-c]嗤琳-1-基）幾基}環己基）·4_ (1H-1，2,4-三唑-1-基）苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z ： 515 (MH+) 〇 實例266 心[(2-羥基乙基）胺基]-N-((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)-4-(曱 氧基曱基：)-2,3,38,4,5,91>-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基） 羰基}環己基）苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z ·· 507(MH+) 〇 實例267 1^((111，25)-2-{((33]1,4尺，敵)-4-(甲氧基曱美）2 3 3345 爪六氫-m-·并[3,2_c]嗟啉小譲基^己基^二·，甲 基六氫吡哄-1-基）苯甲醯胺 316840 273 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 546 (MH+)。 實例268 N-((lR52S)-2-{((3aR，4R59bR；M-(甲氧基甲基;)-2,3,3&，4,5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-卜基）羰基}環己基嗎啉 -4-苯甲醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 533 (MH+) 〇 實例269 鲁 N-((1R，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)-4-(曱氧基曱基）-2,3,3a，4,5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基）羰基}環己基）-4-曱基 -3,4-二氮-211-1，4-苯弁1%啡-7-曱酿胺
LC/MS (ESI)m/z : 519 (MH+)。 274 316840 200540155 實例270 羥基乙基）（曱基）胺基]_N_((1R，2S)_2_{((3aR，4R， 9bR)-4-(甲氧基曱基六氫]Η·吡咯并[3,2_c] 喹啉-1-基）羰基}環己基）苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 521(MH+) 〇 實例271 N-((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR；M-(曱氧基甲基）-2,3,3a，4,5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉小基）魏基}環己基）_4-(2·曱 基-1Η-咪唑-1-基）苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 528 (ΜΗ+) 〇 實例272 N-((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bRM-(曱氧基曱基）一2,3,3a，4,5 9b-六氫]Η』比咯并[3，c]喹啉小基）魏基}環己基）-4_(4_曱 基-1H-咪唑-1-基）笨曱醯胺 316840 275 200540155
LC/MS (ESI)m/z ： 528 (MH+) 0 實例273 心[(2-曱氧基乙基）（曱基）胺基]-N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R， 9bR)-4-(曱氧基曱基>2,3,33,4,5,913-六氫-111-吡咯并[3,2-(；] 嗤琳-1-基]叛基}環己基）苯曱隨胺
LC/MS (ESI)m/z : 535(MH+) 〇 _ 實例274 4-氰基-3,曱氧基-N-((lR，2S)l{((3aR，4R，9bR)-4-(曱氧基 曱基:)-2,3,3η，4,5,913-六氫-1H-吼咯并[3,2_c]喹啉j •基）羰基} 環己基）苯曱醯胺
316840 276 200540155 LC/MS (ESl)m/z : 503(MH+)。 實例275 3-氰基-4-甲氧基善(（1R52S)_2_{((3aR，4R，9bR)_4_(甲氧基 曱基）-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-吼咯并[3,2-c]喹啉基）羰基} 環己基）苯曱醯胺 Λ ^
LC/MS (ESI)m/z : 503(MH+)。 實例276 N-((lR，2S)-2-{((3aR54R59bR)-4-(曱氧基甲基）·2,3,3&，4,5, 9b-六氫-ΙΗ-卩比咯并[3,2-c]喹啉-1-基）羰基}環己基）β1，2•二 曱基-1Η-苯并咪唑-5-曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 516 (ΜΗ+)。 實例277 Ν-[4-(1Η-咪唑小基）苯基；^NL((1R，2s)-24((3aR，4R， 9bR)-心（曱氧基曱基）_2,3·33,455591^六氫-1H4比咯并[3,2<] 喹啉-1-基）羰基}環己基）脲 316840 277 200540155
八々/〇Me Η LC/MS (ESI)m/z : 529(MH+) ° 實例278 N-((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)-4-(曱氧基曱基）-2,3,3a，4,5, 9b-六氫]H-吡咯并[3，c]喹啉-i-基）羰基}環己基M•(甲 基石黃酸基）苯甲醯胺
LC/MS (ESI)m/z ·· 526 (MH+)。 實例279 φ N-((lR，2S)-2-{((3aR54R59bR：M-(曱氧基曱基）-2,3,3a，4,5, 9b-六氫-1H-D比咯并[3,2-c]喹啉-1-基）羰基}環己基l·2·曱基 -1H-苯并咪唑-5-曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 502(MH+) 〇 實例280 316840 278 200540155 N-((lR，2S)-2-{((3aR54R，9bR)-4-(曱氧基曱基）-2,3,3a5455 5 9b-六氫]Η-吡咯并[3,2-c]喹啉+基）羰基}環己基）j笨基 -11~1_咪。坐-4_曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 514(MH+)。 實例281 4-(11^米唾|基）-1^((111，23)-2]((33115411，处11)-4-(甲氧基 甲基）-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1_基）幾基} 環己基）苯甲酿胺
於冰冷卻下，在（1R2S)_2_{[(3aR，4R,9bR)_4_(甲氧基 甲基口…以^外六氫-爪口比口各并⑶〜卿林+基換基} 環己烧胺鹽酸鹽_毫克，0.480毫莫耳）之四氯咲喃（5毫 升）溶液中添加三乙基胺（0.199毫升，】44毫莫耳）、4七H_ ㈣-2-基）苯甲酸（99.〇毫克’ 〇 529毫莫耳）與附c⑴㈣ 笔升’ 0—529毫莫耳）’於室溫下攪拌混合物]小時。加水 至反應溶液中，混合物經乙酸乙酿萃 辦我給I ^ 卞取有機層經無水硫 酉义鎮脫水，減壓濃縮。所得殘質經管 x貝、工s拄層析法，使用矽膠， 316840 279 200540155 以乙酸乙酯-曱醇溶離（1:0至4 : 1)，產生標題化合物（15〇 毫克，61%)之非晶型。 】H-NMR(CDC13)占：1·25·2·50 (llH，m)，2.96-2.99 (lHm) 3.34-3.42 (5Η，ηι)，3·54-3·57 (2H，m)，3.70-3.72 (iH，m)，4 17 (lH，m)，4.30(lH，m)，5.64(lH，d，J=6.6 Ηζ)，6·52 (lH，d，J=7.5
Hz),6.68(1 H5 dd，J=7.5， 7.5Hz)?7.02(lH5ddJ=7.5?7 5Hz) 7.15-7.20 (2H?m)57.36 (lH5d5 J=7.5 Hz)57.42 (lH5d3J=7 5 Hz)，7.83-7.93 (4H，m)。 ’ LC/MS (ESI) m/z : 514 (MH+)。 實例282 N-((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)4-(曱氧基甲基）_2,3,33,4,5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉小基）羰基}環己基）_2_(三 氟曱基）-1Η-苯并咪唑-5-曱醯胺
LC/MS (ESI) m/z : 556(MH+)。 實例283 N-(4-氰基 曱基苯基 >Νχ(11ΐ52^2_{((3α，4Ιι， 9bR)-4-(甲氧基曱基 喹啉· 1-基）羰基}環己基）脲 316840 280 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 502 (MH+) 〇 實例284 Ν-(（lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)-4-(甲氧基曱基）_2,3,3a，4,5, .六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-丨_基）羰基}環己 基>>!’-[4-(111-吡唑小基）苯基]脲
於至溫下，在4-(1Η-吡唑-1-基）苯曱酸（271毫克，144 毛莫耳）之曱苯（5耄升）懸浮液中添加三乙基胺（〇·2〇〇毫 瘳=’1·44毫莫耳）與二苯基磷醯基疊氮化物（〇·3ι〇毫升，144 毫莫耳混合物於8(TC下攪拌2小時。使此反應混合物 冷部至至溫，滴加至（1R，2s)_2_{((3aR，4R，9bR)_4^曱氧基 曱基）Ua，4,5,9b_六氫一iH-吼口各并[3,2-c]喹啉小基）幾基} 環己烧f二鹽酸鹽_ «克，〇屬毫莫耳）與三乙基胺 (ο·2〇ο笔升，i·44毫莫耳）之四氫咲喃（5毫升）溶液中。於 室溫下攪拌混合物3小時，加水，混合物經乙酸乙醋萃取。 有，^、、二石反g夂氫納水溶液洗務，經無水硫酸鎮脫水，與減 1辰‘所;^殘質經管柱層析法，使用石續，以己烧-乙酸 316840 281 200540155 乙酯溶離（5:5至0:1)，產生標題化合物（194毫克，76%) 之非晶型。 】H-NMR(CDC13)o : 0.86-2·14(7Η，ΐΉ)52·28-2·32(2Η，ηι)，2·93 (lH，m)53.32-3.40(5H，m)，3.52-3565(3H，m)，3·81-3.93(2Η，ιή)5 4.11.4.19(2H?m)?5.57(lH?d5J=6.9Hz)?6.07(lH?d?J=6.0Hz)?6. 41-6·44(1Η，ηι)，6·50 (1H，d，J=7.8 Ηζ)，6·64 (lH，dd，J=7.4,7.4 Hz)，7.01(lH，dd，J=7.8,7.8Hz)，7.15-7.16(lH，m)57.3 9(2H，d，J= 8·9 Ηζ)，7·51 (2H，d，J=8.9 Ηζ)，7·70 (1H，9)，7.79 (lH，s)。 ’ LC/MS (ESI)m/z : 529 (MH+)。 實例285 N-(3-氰基-4-曱氧基苯基）-N，-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R, 9bR)-4-(曱氧基曱基）_2,3,3&，4,5,91>六氫-111-吡咯并[3,2-(：] 喹啉-1 -基]幾基}環己基）脲
LC/MS (ESI)m/z ·· 518 (MH+)。 實例286 l^((lR，2S)-2-{((3aR54R，9bR)_4-(曱氧基曱基）-2,3,3a，4,55 9b-六氫-1 Η-吡咯并[3,2_c]喹啉小基）幾基}環己基）冬嗎啉 -4-基於驗酸胺 282 316840 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 534 (MH+)。 實例287 N - (（1化，23)-2-{((3&以，41处仏)-4-(甲氧基曱基>2,3,3345 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉小基）幾基}環己基）_6々·甲 基-1Η -味唾-1 -基）於驗醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 529 (ΜΗ+)。 實例288 φ Ν-((1Ι1525)-2-{((3&ΙΙ，4Ι15^ΙΙ)-4-(曱氧基甲基）-2,3,3a，4,5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉_1_基）羰基}環己基）-6-(lH-吡唑-1-基）菸鹼醯胺
LC/MS (ESI)m/z ·· 515 (ΜΗ+)。 實例289 283 316840 200540155 N-((lR，2S)-2-{((3aR，4R59bR)-4-(甲氧基甲基）_2,3,335455, 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2_c]_啉小基）獄基}環己基）-Ν，-(6_ 嗎啉冰基吡啶-3-基）脲
LC/MS (ESI)m/z : 549 (ΜΗ+)。 實例290 N-((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)-4-(曱氧基甲基）_2,3,3α，4,5, 9bj氫]Η-吡咯并[3,2-c]喹啉小基）獄基}環己基）·4_(1，3· 口号唾-5-基）苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 515 (ΜΗ+)。 實例291 N-((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)-4-(曱氧基甲基 >2,353a，4,5 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉小基）援基}環己基）_4_硫嗎 啉-4-基苯曱醯胺 316840 284 200540155
IC/MS (ESI)m/z ·· 549 (MH+)。 實例292 N-((lR，2S)-2-{((3aR，4R，9bR)-4-(甲氧基甲基 >2,3,3^4,55 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基）羰基}環己基）-4_(〗_氧 基硫嗎D林-4 -基）苯甲酿胺
於〇 C下，在實例291所合成化合物（398毫克，0.725 I莫耳）之四氫咲喃（7毫升）溶液中添加過氧單硫酸钟（267 毛克，0.435耄莫耳）之水溶液（7毫升），於相同溫度下攪 拌此a物1小k。添加飽和硫代硫酸納水溶液，混合物經 乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑。 殘質經管柱層析法，使用矽膠，以己烷-乙酸乙酯溶離（7:3 至〇·1)，產生標題化合物（191毫克，47%)之無色油狀物。 LC/MS (ESI)m/z : 565 (廳+)。 下列κ例293至實例3 10之化合物係依醯胺化法或脲 316840 285 200540155 基化法，使用特戊酸 環己基懷基卜2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-吼咯并[3,2_c確啉_4· 基]-1Η♦坐-1-基）甲醋合成後，依實例81之相同方法脫除 特戊醯氧甲基。 實例293 N-((lR，2S)-2][(3aR，4R，9bR)-4-(lH-咪唑基 3 3a 4 5 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）_N，·苯 基脲 、"
LC/MS (ESI)m/z : 485 (MH+)。 實例294 (2E)-N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(lH- 口米嗓·2·美）2 3 • 3M，5,9b-六氫-1Η-吡咯并[He]喹啉小基]獄基}環’己 基）-3-[4-(二氟曱基）苯基]丙稀基酿胺
LC/MS (ESI)m/z : 564 (MH+) 〇 實例295 N-乙基-NL((lR，2S)-2-{[(3aR54R59bR)KlH、咪唾 1基）_2 316840 286 200540155 3,3&，4,5,913-六氫-111-〇比。各并[3,2-〇]嘆啉-1-基]幾基}環己基） 脲
LC/MS (ESI)m/z : 437 (MH+)。 實例296 N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(lH-咪唑-2-基）-253,3a，45 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1_基]幾基}環己基）-4-(三 氟曱基）苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z ： 538 (MH+)。 實例297 (2E)-3-(4_ 氟苯基；^N-((iR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)l{lH-咪 唑-2-基}-2,3538，4,5,913-六氫-1}1-卩比咯并[3,2-(：]喹啉-1-基] 羰基}環己基）丙烯基醯胺 316840 287 200540155
LC/MS(ESI)m/z : 514 (MH+)。 實例298 N-(4-氟苯基）-N’-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(lH-咪唑 -2-基）-2,3,3&，4,5,913-六氫-111-口比咯并[3,2<]喹啉-1-基]羰 基}環己基）脲
LC/MS (ESI)m/z : 503 (MH+) 〇 馨實例299 N-丁基 _N’-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(lH-咪唾 _2一 基）-2,3,3&，4,5,91>六氫-11^吼咯并[3,2-(：]喹啉-1-基]幾美} 環己基）脲
316840 288 200540155 LC/MS (ESI)m/z : 465 (MH+)。 實例300 (2Ε)-Ν_((1Ι1528；μ2-{[(3&Π，4ΙΙ，^ίΙ；Μ-(1Η·咪唑 _2•基）2 3 3&，4,5,91)-六氫-1^1-0比略并[3;>2-〇]唾啉-1-基]幾基丨譬己 基）-3-¾吩-2-基丙稀基酿胺
LC/MS (ESI)m/z ·· 502 (MH+)。 實例301 3-氯-4-氟-N-((lR52S)-2-{[(3aR54R，9bR)|(lHw米唾 _2 基）-2,3,3354,5,913-六氫-111-〇比咯并[3,2<]喹啉-1_基]幾美 環己基）苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z ·· 522 (MH+)。 實例302 2-氟-N-((lR，2S)-2_([(3aR，4R，9bRM-(lH-咪唑么基）_2 3 3a，4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2_c]喹啉小基]魏基）環己基j 苯曱醯胺 316840 289 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 488 (MH+) 〇 實例303 4'氣-N-{(lR，2S)-2-{[(3aR54R59bR)-4-(lH』^j*-2-*)-2,3, 3a，4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基} 笨曱醯胺
實例304 _ 4_ 氰基-N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R59bR)-4-(lH-咪唑-2-基）-2,3, 3&，4,5,91^六氫]士吡咯并[3,2-(：]喹啉-1-基]羰基}環己基） 苯曱酿胺
取特戊酸[2-((3aR54R59bR)]」[(iS，2R)-2-胺基環己基] 斂基厂253 533,4,5,91>六氫-1}^吼咯并[352<]喹啉-4-基）-111_ 290 316840 200540155 切基]甲_二鹽酸鹽⑽克，n.o毫莫耳）溶於乙酸 乙醋⑽毫升）中，添加10%石炭酸納水溶液（】4〇毫升），於 冰冷卻下添加4·氰基笨甲酿基氯（2 59克，15 6毫莫: f應混合物於室溫下攪拌2小時，分離之水層經乙酸乙醋 卞取/併之有機層經無水硫酸鎮脫水，減職發溶劑。 歹欠貝I石夕朦官柱層析法’以乙酸乙酉旨_曱醇溶離（1〇至 10.1 ν/ν)，產生非晶型。此產物溶於甲醇（200毫升）中， ，加28%氨水溶液⑽毫升），混合物攪拌5 +時。減壓 蒸發溶劑，殘質經矽膠管柱層析法，以乙酸乙酯-甲醇溶離 (1.0至5.1，ν/ν)，產生標題化合物（6 〇6克，94%)之非晶 型〇
H-NMR(CDCl3)5.1.34-2.06(9H5m)，2.11-2.29(lH，m)，2.44-2·56 (lH，m)，2.62-2.74 (1Η，ηι)52·89·2.97(1Η5ηι)，3.43-3.60 (2H5m)，4.20_4.32(2H，m)，4·88( 1 H，d，J=3·0Ηζ)，5·7〇(ιH，d J= 7.5Hz)，6.54-6.61(lH，m)，6.74-6.82(lH，m)，7.00-7.10(3H，m)5 7·40-7·49(2Η，ιτι)，7·69-7·78(2Η，ηι)，7·88-7.99(2Η5ιτι)，9·67( 1H ，brs) o LC/MS (ESI)m/z : 495 (MH+) 〇 實例305 N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bRM-(lH-咪唑 1 基）-2,3,3a，4, 5,9b-六氫]H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]幾基}環己基）·3·(_ 三氟甲基）苯曱醯胺 316840 29] 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 538 (MH+)。 實例306 N-((lR,2S)-2-{{(3aR，4R，9bR)-4-(lH-咪唑-2-基）-2,3,3a，4, 5,9b·六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉小基}羰基}環己基）對酞 酿胺
LC/MS (ESI)m/z : 513 (MH+)。 •實例307 N-(4-氰基苯基）_N，-((lR52S)-2-{[(3aR54R，9bR卜4-(1Η-咪唑 -2-基）-2,3,33,455,91>六氫-1}^口比咯并[3,2-(：]喹啉小基]羰 基}環己基）脲 人'、‘0
292 316840 200540155 LC/MS (ESI)m/z : 510 (MH+)。 實例308 3-氰基-N-((lR52S)-2-{[(3aR，4R59bR)-4-(lH-咪唑—2-基）_2 3 3a，4,5,9b-六氫-1 Η-D比嘻并[3,2-c]喹啉-1基]幾基}環己基）苯 曱醯胺
LC/MS (ESJ)m/z : 495 (MH+)。 實例309 4-氰基->^((111523)-2-{[(3311，411，处11)-4-(111-咪唑-2-基）-2,3, 3a，4,5,9b-六氫-1H-D比咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己 基）-3 -曱基苯曱酿胺
LC/MS (ESI)m/z : 509 (MH+) 〇 實例310 N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R59bR)-4-(lH-咪唑-2-基）-2,3,3a5 4,5,9b-六氫吡咯并[3,2-c]喹啉小基]羰基}環己 基}-1 H-1，2,3-苯并味嗤-5-曱醯胺 316840 293 200540155
LC/MS (ESI)m/z : 511 (MH+)。 實例3 11 (1R*，2S*)-N-苯基-2-(((3aR*，4R*，9bR*)j-苯基-2,3,3a，4,5, 9b-六氫-1H-D比洛并[3,2-c]喹啉小基）羰基）環己烧曱醯胺
與 (1S*，2R*)-N-苯基 9b-六氫]Η-卩比洛并[3,2_c]喹琳-；μ基]羰基}環己烷曱醯胺 (消旋物）
於〇°C下’在參考實例8所合成化合物（242毫克，0.75 毫莫耳）、（lS*，2R*)j-(苯胺基羰基）環己烷羧酸（222毫克， 0.90宅莫耳）與三乙基胺（〇313毫升，2 25毫莫耳）之 294 316840 200540155 DMF(7.5毫升）溶液中添加DEPC (〇 151毫升，〇 9〇毫莫 耳）’於室溫下攪拌混合物1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶 液’以乙酸乙酯萃取反應混合物。萃液經飽和鹽水洗滌， 脫水（經無水硫酸鈉）。減壓蒸發溶劑，所得殘質經矽膠管 柱層析法，以己烷_乙酸乙酯溶離（2:丨，ν/ν)。自第一份溶 每隹伤中得到標題化合物（lR'2S*53aR*，4R*，9bR*)(163毫 克，45%) 〇 LC/MS (ESI)m/z ： 480 (MH+) 〇 Φ 自第二份溶離份中得到標題化合物（ls*,2R*，3aR*， 4R*，9bR*)(76 毫克，21〇/0)之白色固體。 ，，， LC/MS (ESI)m/z : 480 (MH+)。 實例3 12
標題化合物係依實例1 °兒明之相同方法，使用[H苯 曱醯基胺基）環己基]乙酸合成。 LC/MS (B51)m/z : 494 (MH+) 〇 實例3 13 2’3,3a，4,5,9b-六氫-1H-吼 N-[(卜{[(3aR*，4R*，9bR*)-4j4 316840 295 200540155 咯并[3,2<]喹啉-1-基]羰基}環己基）甲基]笨曱酿胺
標題化合物係依實例1說明之相同方法，使用丨_[(苯 曱醯基胺基）甲基]環己烷羧酸合成。 LC/MS (ESI)m/z : 494 (MH+) 〇 實例314 N-(4]2-氧代基-2-[(3aR*，4R*，9bR*)| 苯基 _2,3,3a，4,5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]乙基}四氫_2H-吡喃 -4-基）苯曱醯胺
標題化合物係依實例1說明之相同方法，使用[4_(苯 曱醯基胺基）四氫-211-吡喃-4-基]乙酸合成。 LC/MS (ESI)m/z : 496 (MH+)。 實例3 15 N-((1S，2S)IU(3aRMR*，9bR*)+苯基·2,3,3Μ，5,9卜六 氫-1Η-吡咯并[3,2-C]喹啉-1-基]羰基}環己基）苯甲醯胺 316840 296 200540155
標題化合物係依實例1說明之相同方法，使用 (lS，2S)-2-(苯曱醯基胺基）環己烷羧酸合成。 LC/MS (ESI)m/z : 480 (MH+) 〇 實例316 N-{(lR，2S)-2-[(3aR*54R*，9bR*)-(5-乙醯基|苯基-2,3,3a，4, 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基）裁基]環己基}苯甲 醯胺
^取貫例1化合物（130毫克，〇·27毫莫耳）與三乙基胺（69 毫克，〇.3〇毫莫耳）溶於氣仿（2毫升）中，於冰冷卻下添加 乙醯氯(99。亳克，0·33毫莫耳)，於室溫下攪拌混合物i小 時，於60〇C下2水η士 , , ^ 可。加水至反應混合物中，混合物經乙 酸乙S旨萃取。基该妞从 ^ 、 卞液、二飽和鹽水洗滌，脫水（無水硫酸鎂），
条發〉谷劑。殘質縛答a I '貝、、工&桎層析法，使用矽膠〇5〇克），以己烧 .“Q/、 ·至0:1，Wv)，產生標題化合物（65毫 克，46%)之非晶型。 316840 297 200540155 LC/MS (ESI)m/z ·· 522 (MH+)。 實例317 Ν·((1ΪΙ，23)-2_{[(4αίΙ*，5ΙΙΜ(^ΙΙ*)-5-苯基-3,454a，5,6，l〇b 六氫苯并[hH，6-萘啶-1(2H)-基]羰基}環己基）苯曱醯胺
添加 TFA(1 毫升）至（（iR，2S)-2-{[(4aR*，5R*，l〇bRH 苯基-354,4&，55651013-六氫苯并[11]-1，6-萘啶-1(211)-基]羰基} 環己基）胺曱酸第三丁酯（69毫克，〇· μ毫莫耳）中，於室溫 下攪拌混合物3分鐘。添加冰至反應溶液中，混合物經 8Ν氫氧化納水溶液鹼化，經乙酸乙酯萃取。萃液經飽和鹽 水洗滌，脫水（無水硫酸鎂），減壓蒸發溶劑。所得殘質溶 於二甲基乙醯胺（2毫升），於0^下添加苯甲醯基氣（28毫 克，0.17毫莫耳），於室溫下攪拌混合物〗小時。加水至 反應此合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。萃液經碳酸 氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，脫水（無水硫酸鎂），減壓蒸 發溶劑。殘質經管柱層析法，使用矽膠（〗〇克），以己烷_ 乙酸乙醋溶離（7:1至3:1，v/v)，產生標題化合物⑷毫克， 65%)之無色非晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 494 (MH+)。 實例3 1 8 3】6840 298 200540155 义(（1尺，25)-2-{((3设*，伙*，91^*)_4-(3_噻吩基）_2,3,3345 处-六氫-1別比咯并[3,2<]喹啉_1_基）幾基}環戊基）苯甲’萨 胺 皿
添加 TFA(1 毫升）至（3aR*，4R*，9bR*)冰(3-噻吩基）_2 3 3a，4,5,9b-六氫-1H4比咯并[3,2_c]喹啉羧酸第三丁酯 (178毫克，0.5毫莫耳）中，於室溫下攪拌混合物3分鐘。 加冰至反應溶液中，混合物經8N氫氧化鈉水溶液鹼化， 以乙酸乙酯萃取混合物。萃液經飽和鹽水洗滌，脫水c經無 水硫酸鎂），減壓蒸發溶劑。所得殘質溶於四氫呋喃（3毫升） 中，添加（lS，2R)-2-(苯甲醯基胺基）環戊烷羧酸（117毫克， 〇·5耄莫耳）與三乙基胺（101毫克，！ 〇毫莫耳）。於〇它下 添加DEPC(82毫克，〇·5毫莫耳），混合物於室溫下攪拌3〇 刀I里。加水至反應混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。萃 液經6%碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，脫水（無水硫酸 鎂）’減壓洛發溶劑。殘質經管柱層析法，使用矽膠克）， 以己烷-乙酸乙酯溶離（5:1至2:1，ν/ν)，產生標題化合物 (104毫克，44%)之無色粉末。 LC/MS (ESI)ni/z : 472 (ΜΗ+) 〇 實例3 1 9 316840 299 200540155 N-苯基 U(1R，2S) j{[(3aS，4S，9bS)冬苯基-2,3,3a，4,5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2_c]喹啉基]羰基}環己基）脲
依實例135之相同方法，使用（iR，2s)-2-{[(3aS，4S， 9bS)-4-苯基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-卩比咯并[3,2-c]喹啉-1- 基]羰基}環己基胺二鹽酸鹽，合成標題化合物。 LC/MS (ESI)m/z : 495 (MH+)。 實例320 N-(l，{2-氧代基 _2-((3aR*，4R*，9bR*)l 笨基-2,3,3a，4,5,9b- 六虱-1H-D比洛并[3,2-c]喹啉-1-基）乙基}環己基苯基脲
LC/MS (ESI)m/z : 509 (MH+)。 實例321 >H(lR，2S)-2-{[(3aS，4S，9bS)l(m-咪唑 |基 >2,3,3μ 5 9b-六氫]Η-吡咯并[3,2-c]喹啉小基]幾基}環己基）苯甲酿 胺 316840 300 200540155
標題化合物係依實例80與81之相同方法，使用特戊 酸[2-((3aS，4S，9bS)-：U{[(lS，2R)-2-胺基環己基]羰 基}-2,3,3&’4,5,91)-六氯-^}-口比洛弁[352-(：]嗤琳-4-基）-111-口米 ®唑-l-基]曱酯二鹽酸鹽合成。 LC/MS (ESI)m/z : 470 (MH+) 〇 實例322與實例323化合物係採用醯胺化法，使用 2-((3aR，4R，9bR)小{[(is，2R)-2-胺基環己基]羰基}-2,353a，45 5,9b-六氫]Η-吡咯并[3,2-c]喹琳-4-基）-lH-D比咯-1-羧酸苯 曱酯後，依實例64之相同方法脫除Cbz基團。 實例322 φ 4-氰基-1^((1123)-2_{[(3&1154115卯11)-心（111』比咯-2-基）-2,3, 3a，4,5,9b-六氫-1H-D比咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基） 苯曱醯胺
LC/MS (ESI)m/z : 494 (MH+)。 316840 301 200540155 實例323 N-((1R’2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(lH-口比口各·2-基）_2,3 3a 4 5 9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉基]羰基}環己基）對酞醯 胺
.ί ..Π LC/MS (ESI)m/z : 512 (MH+)。 實例324 ·苯曱醯基六氫0卜定_2_基據基卜4
標題化合物係依實例75《相同方法 (3aS，4Mbs)_4_ 苯基·】_[(2R)_ 六氫基縣 ρ，3,3Μ 5,9b-六氫-1Η-吡咯并[3,2彳]喹啉二鹽 5
LC/MS(E51)m/z：466 (MHV 實例325 氫-1HMJ比咯并[3,2_c]_ N-((lR，2S)-2-{[4‘(3-噻吩基）·2,3_ 二 啉-1-基]羰基}環己基）苯甲醯胺 3】6840 302 200540155
取]^((111，23)-2-{[(3311*，411*5处11*)-4-(3-噻吩基）-2,35 3a，4,5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉小基]羰基}環己基） •苯曱醯胺與 N-((lR，2S)-2-{[(3aS*，4R*，9bS*)-4-(3-噻吩 基）-2,353a54,5,9b-六氫-1H-吼咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基} 環己基）苯醯胺（422毫克，0·87毫莫耳）溶於曱苯（30毫升） 中，添加二氧化錳（7·6克，87毫莫耳），混合物回流一夜。 反應混合物經矽藻土過濾，以曱醇洗滌。濾液減壓濃縮。 殘質經管柱層析法，使用石夕膠（3 0克），以己烧-乙酸乙酯 溶離（9:1至2:1，ν/ν)。自二異丙醚中再結晶，產生標題 φ化合物（70毫克，Π%)之淡褐色晶體。 LC/MS (ESI)m/z : 482 (ΜΗ+)。 實例326 N-苯基-N，-{(lR，2S)-2-[(4-苯基-2,3-二氫吡咯并[3,2-c] 喹啉-1-基）羰基]環己基}脲
303 316840 200540155 依實例325之相同方法，使用N-苯基-N，-((lR，2S)-2-{[{3aS，4S，9bSM‘苯基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-lHUCi比洛并 [3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）脲，合成標題化合物。 LC/MS (ESI)m/z ： 49l(MH+) 0 實例327 卜{[(lS，2R)-2-(本曱醢基胺基）環己基]幾基}-2,3 -二氫 口比p各并[3,2_c]喹啉叛酸乙g旨
依實例325之相同方法，使用1 基胺基）環己基]羰基}-25353a54,559b-六氫-1H-D比咯并p，2_c] 嗤琳· 4 -叛酸乙酷’合成標題化合物。 φ LC/MS (ESI)m/z : 472 (MH+) 〇 實例328 2基）_2,3-二氫-1H、卩比π各并 N-((lR，2S)_2-{[4-(lH_ 咪唑 士 基）_2> [3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基）笨甲酿胺
316840 304 200540155 依貫例325之相同方法，由特戊酸[2_((3aR*，4R*， 9bR*)小miS52R)l(苯甲醯基胺基）環己基]叛 基卜2,3,3&，4,5,9^六氫-11^吡咯并[352_(；]喹啉_4_基）_1]9[_咪 唾小基]曱醋進行氧化反應，合成特戊酸 (2-(1-{[(^21^2-(苯甲醯基胺基）環己基]羰基卜2,3•二氫 -1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-基）·1Η-咪唑基）曱酯，然後依 貫例81之相同方法，脫除特戊醯氧甲基，產生標題化合物。 LC/MS (ESI)m/z ·· 466 (ΜΗ+) 〇 實例329 N {1-[2-氧代基-2-(4-苯基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉 -1-基）乙基]環己基}苯甲醯胺
〇 在{1-[(苯胺基羰基）胺基]環己基}乙酸（0·551克，2 u 毫莫2)與DMF(0.016毫升）之二氯甲烷（2〇毫升）混合物中 j加草酿氯（〇·275毫升，3·17毫莫耳）。授拌1小時後， 洛發溶劑，產生相應之醯基氣之粉末。在4•苯基_2,3·二氖 -吡咯并[3,2_c]喹啉（〇 346克，1 w毫莫耳）之甲苯 笔升）溶液中添加氫化鈉（60%油中，0.0676克，ΐ·69毫莫 耳），攪拌混合物30分鐘。添加如上述醯基氣之二氯曱烷 (10毫升）溶液，於室溫下攪拌混合物】小時後，於6〇它下 316840 305 200540155 攪拌16小時。冷卻至室溫後，添加水與乙酸乙酯至反應混 合物中，分離之有機層經飽和鹽水洗滌，脫水（經無水硫酸 I美）。減壓濃縮後’所得殘質經管柱層析法，使用石夕膠，以 己烧-乙酸乙S旨溶離（9··1至2:3，v/v)，自所需溶離份中得 到標題化合物（〇·17克，25%)之無色非晶型。 LC/MS (ESI)m/z : 490 (MH+) 〇 實例330 (2R)-N-(2-苯基乙基）|{[(3aR，4R，9bR>4-苯基-2,3,3a，4, 5,9b-六氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}六氫吡啶
0 依貫例135之相同方法，使用（3aS，4s，9bS)_4·苯基 參-1-[(2R)-六氫吡啶心基羰基]_2,3,33,4,5,91^六氫_1]^比咯 并[3,2 c]唾啉一鹽酸鹽與異氰酸苯乙基酯，合成標題化合 物。 LC/MS (ESI)m/z : 509 (MH+)。 實例331 N-(2-{[(3aRMR*，9bR*)_4_(3·噻吩基“，…，^外六氫 -1H-批p各并[3,2-c]喹啉-1·基]羰基丨苯基）苯甲酸胺 3議0 306 200540155
添加 TFA(2 毫升）至（3aR*，4R*，9bR*M_(3_ 噻吩 _基）_2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H刈比咯并[3,2-c]喹啉_ι_羧酸第三 丁酯（219毫克，〇·61毫莫耳）中，於室溫下攪拌混合物3 分鐘。加冰至反應溶液中，混合物經8N氫氧化鈉水溶液 鹼化，經乙酸乙酯萃取。萃液經飽和鹽水洗滌，脫水（無水 硫酸鎂），減壓蒸發溶劑。所得殘質溶於四氫呋喃（3毫升卜 添加2-(苯曱醯基胺基）苯曱酸（162毫克，〇·67毫莫耳）與三 乙基胺（124毫克，^毫莫耳）。於ye下添加DEpc (99 毫克，0.61毫莫耳），於室溫下攪拌混合物3〇分鐘。加水 鲁至反應混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。萃液經6%碳 酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，脫水（無水硫酸鎂），減壓 蒸龟洛劑。殘質經管柱層析法，使用石夕膠（3 〇克），以己烧_ 乙酸乙酯溶離（9:1至3:1，V/V)，產生標題化合物（126毫 克，43%)之無色晶體。 LC/MS (ESI)m/z : 480 (MH+)。 調配物實例1 (I)實例1化合物 316840 307 200540155 (2)乳糖 70.0 克 (3)玉米殿粉 50.0 克 (4)可溶性澱粉 7.0 克 (5)硬脂酸鎂 3.0 克 取實例1化合物（10.0克）與硬脂酸鎂（3 〇克）與可溶性 澱粉溶液（70毫升，7.0克可溶性澱粉）製成顆粒，乾燥， 與乳糖（70.0克）及玉米澱粉（50.0克）混合（乳糖、玉米澱 籲粉、可溶性澱粉與硬脂酸鎂均為日本藥典（Japanese Pharmacopoeia)第14版上之產品）。壓縮混合物成錠劑。 實驗實例1 採用表現hNK2受體之CHO細胞之膜部份之放射性配位 體受體結合性抑制活性 表現hNK2受體之CHO細胞（由EUROSCREEN製造） 於含400微克/毫升健大黴素、1〇〇單位/毫升青黴素、1〇〇 鲁微克/毫升鏈黴素與10%去活性血清之HAM-F12培養基中 培養。排除培養基，吸附之細胞經PBS洗滌，添加含5 mM EDTA之PBS，使培養瓶上之細胞剝離。離心回收細胞， 懸浮於懸浮緩衝液 A(15 mM Tris-HCl (pH 7.5)、2 mM MgCl2、0.3 niM EDTA、1 mM EGTA)中，以 POLYTRON 均質器瓦解細胞（KINEMATICA製造），於800xg下離心10 分鐘。回收上澄液，於100000xg下超離心25分鐘。取沉 澱部份懸浮於懸浮缓衝液B(7.5 mM Tris-HCl (pH 7.5)、 ]2·5 mM MgCl2、0·3 mM EDTA、1 ]nM EDTA、250 mM 蔑 308 316840 200540155 糖）中，冷凍乾燥（_80°C)形成受體樣本。 添加分析緩衝液（50微升，50 mM Tris-HCl (pH 7.4)、 0.02%牛血清白蛋白；2微克/毫升凝乳酶抑制素 (chymostatiii)、4〇微克/毫升桿菌肽、40微克/毫升APMSF、 3 mM MnCl2)至96孔微分析板中。添加分散於分析缓衝液 (50微升）中之20微克/毫升膜樣本。添加含2%二甲亞楓 之分析緩衝液（50微升），檢測總結合性，添加4 // Μ含未 標記之ΝΚΑ(由peptide Institute，Inc·製造）於含2%二曱亞 翁楓之分析緩衝液中稀釋之溶液（50微升），以檢測非專一結 合性，添加經分析緩衝液（50微升，含2%二曱亞楓）稀釋 之試驗化合物，以檢測試驗化合物之結合抑制活性。此外， 在各孔中添加 400 // M[125I卜NKA(由 Amersham
Biosciences製造）溶液（50微升）。 於25°C下反應30分鐘，經單一過濾板（GF/C)(Perkin Elmer製造），使用細胞收集器（perkin Elmer製造）快速過 φ濾，中止反應，以50 mM Tris-HCl(pH 7.4)緩衝液（含0.02% 牛血清白蛋白）(250微升）洗滌細胞5次。GF/C過濾板乾 燥’添加 20 微升 MicroScinti-0(Perkin E】mer 製造），於 Topcount計數器（perkin E]mer製造）上測定放射活性。所使 用之GF/C過濾板已先浸過0.3%聚伸乙亞胺一天。 專一結合性以總結合性扣除非專一結合性所得數值表 示。試驗化合物之結合抑制活性以總結合性扣除添加試驗 化合物所測定相關數值後所得數值對專一結合性數值之比 例。 309 316840 200540155 其結果示於表6。 表6 實例No. hNK2受體結合抑制活性ICa(nM) 1 <10 6 7 8 9 5678903578912346 111112222225555 5
ο ο ο ο ο ο οοοοοοοοοο ο IX 11 11 11 11 11 11 IX lx 11 ία IX ΙΑ n 11 11 1χ Ίχ II H 310 316840 200540155
58 <10 59 <10 60 <1 61 <10 62 <1 63 <1 64 <1 66 <10 68 <10 75 <10 76 <10 78 <10 79 <10 81 <1 82 <10 83 <10 85 <10 86 <10 87 <10 89 <10 90 <1 91 <10 92 <10 93 <10 311 316840 200540155 94 <10 95 <10 96 <10 97 <10 98 <1 99 <10 100 <10 101 <1 •102 <10 103 <1 104 <1 105 <1 106 <10 107 <1 108 <10 •109 <10 114 <10 116 <10 117 <10 119 <10 120 <10 127 <10 128 <10 129 <10 312 316840 200540155
132 <10 133 <1 134 <1 135 <1 136 <10 137 <1 138 <1 139 <1 140 <10 141 <10 143 <10 144 <10 145 <10 146 <10 147 <10 148 <1 149 <10 150 <10 151 <10 152 <10 153 <1 154 <1 155 <10 156 <10 200540155
159 <10 160 <1 161 <10 162 <10 164 <1 166 <1 168 <10 170 <10 171 <10 172 <10 173 <10 175 <10 178 <10 180 <1 181 <1 182 <1 183 <1 184 <1 185 <10 186 <1 187 <1 188 <1 189 <1 190 <1 314 316840 200540155 191 <1 192 <1 193 <1 194 <1 195 <1 196 <1 197 <1 198 <10 •199 <10 200 <1 201 <1 202 <1 204 <1 205 <1 206 <1 φ 208 <1 209 <1 210 <1 211 <10 212 <1 213 <1 215 <1 216 <10 217 <1 200540155
218 <1 219 <1 229 <1 232 <10 233 <10 234 <1 237 <1 238 <10 239 <1 241 <10 244 <10 245 <10 246 <10 247 <10 248 <1 249 <10 250 <1 252 <1 253 <10 254 <1 256 <1 258 <1 259 <10 261 <] 316 316840 200540155
263 <10 264 <1 265 <1 266 <10 267 <10 268 <10 269 <1 270 <10 271 <10 272 <1 273 <1 274 <10 275 <1 276 <10 277 <1 278 <10 279 <1 280 <1 281 <1 282 <10 283 <1 284 <1 285 <1 286 <10 317 316840 200540155 287 <10 288 <1 289 <10 290 <1 291 <1 293 <1 294 <1 295 <10 •296 <1 297 <1 298 <1 299 <1 300 <1 301 <1 302 <1 φ 303 <1 304 <1 305 <1 306 <10 307 <1 308 <1 309 <1 310 <1 312 <10 31S 316840 200540155 321 <10 322 <1 323 <1 326 <10 實驗實例2 使用試驗化合物、神經激肽A與表現hNK2受體之CHO 細胞測定細胞内鈣濃度來分析拮抗劑活性 * 接種表現hNK2受體之CHO細胞至96孔板中，密度 3x 104個細胞/孔，培養24小時。然後吸出培養基，添加 20 mM HEPES (pH 7.4)-HBSS緩衝液（50微升）。添加已製 備之lxReagent緩衝液（50微升，FLIPR妈分析套組：日本 Molecular Devices Corporation)，混合物於 37°C 下反應 1 小時。添加經20 mM HEPES (pH 7.4)-HBSS缓衝液（50微 升，含0.4%二曱亞楓）稀釋之試驗化合物，以檢測試驗化 •合物之拮抗活性。然後，添加20 nM神經激肽A溶液（50微 升），以 FLIPR (曰本 Molecular Devices Corporation)測定 細胞内鈣濃度。結果發現試驗化合物可抑制神經激肽A所 提高之細胞内鈣濃度。結果示於表7。 表7.拮抗活性分析法 試驗化合物 抑制率（％) 10// Μ 1 β Μ 實例1化合物 97 45 3]9 316840 200540155 由於本發明化合物（I)、其鹽與其前藥具有NK2受體拮 抗作用，且具有低毒性，因此特別適用為預防與/或治療官 能性胃腸疾病（例如：易激性腸道症候群、非潰瘍性消化不 良，等等）之藥劑。 本申請案係依據在日本申請之專利申請案 No.2004-134705，其揭示内容已以引用之方式完全併入本 文中。
320 316840

Claims (1)

  1. 200540155 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)代表之化合物或其鹽
    其中 R1為⑴未取代，（2)氫原子，⑺烴基，其可 取代基，或（4)醯基； I/、^ R2為〇)氫原子’⑺烴基’其可視需要具有取代基，（3 經基，其可視需要具有取代基’⑷胺基，其可視^要】 ^取代基’（5)硫醇基’其可視需要具有取代基 二 壤基，其可視需要具有取代基或（7)醯基； * R3為⑴未取代，⑺氫原子，（3)煙基，其可視需要具肩 取代基’（4)經基’其可視需要具有取代基，⑺胺基， 其可視需要具有取代基，⑹硫醇基，其可 ^ 代基或（7)醯基； I# R4與R5相同或相異，分別為⑴氫原子，（2)煙基，其 可視需要具有取代基，（基，其可視需要具有取^ 基、，（4)胺基，其可視需要具有取代基，（5)硫醇基，其 可視需要具有取代基或（6)醯基； "(1)(環狀基，其可視需要具有取代基)·羰基，⑺稀 基叛基，其可視需要具有取代基，（3)烧基㈣有選 316840 32] 200540155 自下列之取代基.⑴環絲，其可視需要具有取代基， ⑻胺基’其可視需要具有取代基與㈣雜環基，立可視 需要具有取代基或⑷雜縣，其可視需要具有取 R、R、R與尺]〇相同或相異，分別為 ⑴氫原子’（2)鹵素’（3)氰基，（4)石肖基，⑺煙基，其 可視需要具有取代基，⑹經基，其可視需要具有取代 基’⑺胺基，其可視需要具有取代基，⑻硫醇基，其
    可視需要具有取代基，(9)雜環基，其可視需要具有取代 基或（10)醯基；或 R7與^^'及以…可與鄰接 形成環； η為整數1至5; 代表未取代或單鍵；及 二^代表單鍵或雙鍵。 2.如申請專利範圍第！項之化合物，其中R6為⑴(環狀 基’其可視需要具有取代基）_羰基，⑺烯基幾基，其可 視需要具，取代基，（3)烧基幾基，具有選自下列之取代 基、⑴知、烷基，其可視需要具有取代基與⑴）胺基，其 可視需要具有取代基，或⑷雜環基，其可視需要具有取 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1為 (】）未取代， (2)氫原子， 316840 322 200540155 (3) Ck烷基， (4) C7_】2芳烧基，或 (5) cK6烷基-羰基； R2為 (1) 氫原子， (2) CK6烷基，其可視需要具有1至3個選自下列之取 代基：（Γ)羥基，（2，）Cl-6烷氧基，（3，)(^】2芳烷基氧基， (4’）單-或二-cle6烷基胺基，（5’)N-(V6烷氧基_羰基 -N-C]_6烷基胺基，（6’）胺基，（7’）cU6烷基_羰基胺基， 其可視需要具有1至3個函素，（8，)C7-】2芳烷基^基、 Ik基胺基與（9’)(^6燒氧基-碳基胺基，其可視需要具有 1至3個鹵素， (3) 0：3_8環烷基， (4) C6_1()芳基，其可視需要具有1至3個選自下列之 取代基：（Γ)鹵素，烷基，其可視需要具有！至 3個鹵素，（3’）氰基，（4，)C】_6烷氧基_羰基與烷 基-硫基’ (5) C】·6烷氧基-羰基，或 (6) 5-或6-員雜環基，其可視需要具有選自下列之取代 基：（lf)羥基，（2’）CV6烷基，其可視需要具有Cw烷基 -羰基氧基，（39(:^9芳烷基，其可視需要具有c】_6烷氧 基，（4’)Cw2芳烷基氧基，（5，)C7〗2芳烷基氧基_羰基， (6，）單-C】·6烷基-胺曱醯基與（7，)Cw烷氧基_羰基； R3為 323 316840 200540155 (1) 未取代， (2) 氫原子，或 (3) C].6 燒基； R4為氫原子； R5為氫原子； R6為 (1)下式代表之基團
    其中A環為環戊烷、環己烷或雙環[2·2·2]辛炫· R11為 兀， (1’）胺基， (2)C7_12芳院基胺基， 尤取 ……!·6烷基-羰基胺基，其可視需要具有選自下列之 Τ代基:(1”)·素’ (2’，)羥基’ (3”)c】6烷氧基_羰基，(4") 單-或二-C】·6烷基胺基，其可視需要經羥基取代，（5") 嗎啉基，烷基-羰基胺基，（7")胺甲醯基胺基， (8”)5?戈广員芳香系雜環基，ΤΑ】〇芳基胺基，（】〇„)(5_ 或6_貝芳香系雜環基）·羰基胺基與（1厂，)(：1-6烷氧基， (4’）Cy烯基-羰基胺基，其可視需要具有選自下列 取代基（I )c6.】0芳基，其可視需要具有選自下列 代基：齒素、C"淀基、c“6炫氧基與齒素心6 324 3l6S^° 200540155 (2”）5-或6-員芳香系雜環基，其可視需要具有Cw烷基， (5)(^3_8%烧基_幾基胺基， (6’)C6-1G芳基-羰基胺基，其可視需要具有選自下列之 取代基：（1”）豳素，（2”）氰基，（3”)Ci 6烷基，其可視需 要具有胺基或Cl_6烷基-羰基胺基，（4”）鹵素_Ci6烷基而 (5”）羥基烷基，eiCu烷氧基，羧基，（8，，)Ci 6 烷氧基-羰基，（9”）單_或二-Cw烷基胺基，其可視需要 具有羥基或Cw烷氧基，（1〇，，）胺曱醯基，（11，，）鹵素 ’ 烷氧基’（12")ci·6烷基-羰基胺基，（13，，）胺基磺醯基， (iqc^6烷基-續醯基與（15，，)5-或6_員雜環基，或苯環 與5-或6-員雜環之稠合環基，其可具有選自下列之取代 基：Cr6烷基與氧代基（οχο)， (?’)C7-12芳烧基_羰基胺基， (8’)(^-6烷氧基-羰基胺基， (9’)(5-或6-員雜環基，或苯環與5-或6_員雜環之稠合 φ 環基）_羰基胺基，其可具有選自下列之取代基：（1")胺 基，PICu烷基，（3，，）鹵素-Cu烷基，（4，，)C6_10芳基， (5”）氧代基與（6”)5-或6-員雜環基，其可視需要具有C!-6 烷基， (l〇’)C6-1()芳基-磺醯基胺基， (1Γ)胺甲醯基羰基胺基， 烷基-脲基，其可視需要具有選自下列之取 代基··（1，，）羥基，（2，，）羧基，（3”)(^-6 烷氧基，（4")Cl·6 烷氧基-羰基，烷氧基-羰基胺基，（6”）胺基’（7”） 3】6840 325 200540155 函素，（8，，）胺甲臨基，（9，，）Ci.6烷基伽基，（ι〇”）雜产 基，其可視需要經氧代基取代與（11，，）c ,衣 基 6 Λ兀H炭基胺 (13’)3-C3-8環烷基-脲基，
    (14’）3-(：6·1()芳基-脲基，其可視需要具有選自下列之 取代基：（1”）函素’（2，，）氰基，（3”鳩素<16垸基，（4，，)c， 烷基，（5，，）(^6烷氧基’（6，，）亞甲二氧基，（7，,)Ci产^6 基-幾基，（8”）胺甲酿基與（9”)5_或6_員芳香系雜 (1533-(^-6 烷基-3-C6·!◦芳基_脲基， (16’）3-C7_】2芳烷基-脲基，其可視需要具有選自下列 之取代基··（1’’）鹵素與（2”)Cr6烷氧基， (17’)3-CV6烷氧基·脲基， (18’)3-C6-h)芳基磺醯基-脲基， (19，）3-(5-或6-員雜環基，或苯環與5_或6_員雜環之 稠合壤）-脈基’其可具有5-或6 -員雜環基， (20，）六氫吡啶基脲基，其可視需要具有（：】6烷基-羰 基，或 (2Γ)酞醯亞胺基， (2)如下式代表之基團
    其中R為（1 )氫原子，（2’)C6_】G芳基-羰基，其可視需要 具有鹵素-c〗·6烷基，（3，)(ν]2芳烷基-氧羰基或（4，)c㈡〇 326 316840 200540155 芳基-胺基羰基；m為〇或1;與13為〇或i， (3)如下式代表之基團
    (4)如下式代表之基團 R丨 N B
    其中B環為卩比u各咬環或六氫吡啶環，其分別可視需要經 胺基取代；R14為（1，）氫原子，（2，)C7 I2芳烷基，（3，)c] 6 烷基-羰基，（4’)C6-]0芳基-羰基，（5，)C712芳烷基_羰基， eDCr6烷氧基—羰基或（7，)(：7·ΐ2芳烷基_胺甲醯基， (5)C2-6烯基-羰基，其可視需要具有選自下列之取代
    基：（1，)缓基，（2，)Ci-6烧氧基_幾基與（3，)(：6]〇芳基·胺基 羰基， ⑹C]-6炫基_魏基’其具有選自下列之取代基··⑺胺美， ::芳基」3:)Ci.6燒氧基，基胺：與 r貞料基，或苯環與5~或6^雜環之铜合 %，其为別可視需要經氧代基取代， (7)1，2,3,4·四氫蔡幾基， (8) 具有Cm芳烧基之d比略σ定基，或 (9) 如下式代表之基團 316840 327 200540155
    匈VU1L原子，（2)函素，（3)氰基 視需要具有1至烧基’其可
    烷氧芙，* '、’）6’芳基-羰基’⑹〜 9氧基（7)C6-10芳基氧基或（8)胺磺醯基. R為⑴氫原子，（2)齒素，⑺氰基 烷氧基； 凡Μ烷基或（5)CV6 R10 及 為⑴氫原子，⑺_素，（3)Ci 6烧基或（4)c】_6烧氧基； η為2或3。 4·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 R】為 ’、 (1) 未取代， (2) 氫原子， (3) CK6烧基或 (4) CK6烧基-幾基； R2為 (1) 氫原子， 1至3個選自下列之取 ’（306-12芳烷基氧基， (2) 6·6烷基，其可視需要具有 代基：（1，）羥基，（2，)C]_6烷氧基 316840 328 200540155
    基胺基， (3) C3e8環烷基， (4) C6-1G芳基，其可視需要具有2至3個選自下列之取 代基·（1 )鹵素，（2’)C】·6烧基，其可視需要具有j至3 個鹵素’（3’）氰基與（4’)Ci·6烷氧基-羰基，或 (5) 5-或6-員芳香系雜環基，其可視需要具有選自下列 之取代基：（1，）羥基，（2，)Cl·6烷基，其可視需要具有Ci6 烧基-Ik基氧基’（3’)C7]2芳烧基，其可視需要具有6 烷氧基與（4’)C7-12芳烷基氧基； R3為 (1) 未取代， (2) 氫原子或 (3) C1-6 烧基； R4為氮原子； R5為氮原子； R6為 (1)如下式代表之基團
    其中A環為環戊烷、環己烷或雙環[2·2·2]辛烷；R1】為（1，) 胺基’（2’)C7_]2芳烷基胺基，烷基省基胺基，其 329 316S40 200540155 可視需要具有選自下列之取代基：（1”）_素，經基， (3’’）C"烷氧基-幾基，（4”）二-C"烷基胺基與（5")嗎琳 基，（4’)(：3·8環烧基-魏基胺基，（5，)C6.1(r芳基省基胺基， 其可視需要具有選自下列之取代基：（1，，）_素，（2，，）氛 基’（3’’）C】-6烧基，（4，，）鹵素烧基，（5，，）經基6 烷基，（6”）0^·6烷氧基，（7”）羧基與（8，，）Ci·6烷氧基_羰基，6 (6’)Cm芳烷基-羰基胺基，（7，)C〗·6烷氧基-羰基胺基， (8’)（5-或6-員芳香系雜環基）_羰基胺基，（9，）六氫σ比啶基 羰基胺基，（10’)(：6-1()芳基-續醯基胺基，（丨丨，)％^^“烧基 -脲基’其可視需要具有選自下列之取代基：（1 ”）經基， (2 )羧基，（3’）(^·6烧氧基與（4”)(^6烧氧基_羰基， (12’)3Τ3·8環烷基-脲基，（13，)3_C6ig芳基·脲基，其可 視需要具有選自下列之取代基··（ ！ ”）鹵素，（2，，）氰基，（3，，） 鹵素-Ci-6烷基，（4”）CN6烷基，（5，，)Cu烷氧基與（6，，）亞 曱二氧基，（14’)3-(：7·12芳烷基-脲基，其可視需要具有 ρ 遙自下列之取代基·· 〇，，）鹵素與（2”）c】6烷氧基， (15’)3-(5·或6-員芳香系雜環基）_脲基，（16，）六氫吼啶基 脲基，其可視需要具有C^6烷基_羰基，或（17，)酞醯亞 胺基， (2)如下式代表之基團
    其中R -為（1’）氫原子，（2，)c6⑼芳基_羰基，其可視需要 3]6840 330 200540155 具有鹵素-c】_6烷基或（3，)C7]2芳烷基_氧羰基；㈤為〇或 1;與Ρ為〇或1， (3)如下式代表之基團
    其中R13為C6_10芳基-幾基， (4)如下式代表之基團
    其中Β環為吡咯啶環或六氫吡啶環；rm為（丨，）氫原子， P’K7」2芳烧基，（3)(^6烷基_羰基，（4，）C6-1()芳基-羰 基，（5’)〇ν】2芳烷基-碳基或（6，)Ci6烷氧基_幾基， (5) C2-6烯基·羰基，其可視需要具有選自下列之取代 • 基：（1’)魏基，（2，)Ci·6烷氧基省基與（3，)C6-】。芳基-胺基 羰基， (6) C〗_6烷基-羰基，其具有選自下列之取代基：（丨，）胺 基，芳基省基胺基與（3，)c】 6烷氧基_叛基胺基， (7) 1，2,3,4_四氫萘基羰基或 (8) 具有C7-l2芳烧基之卩比U各17定基； R7為氫原子； R8為（1)氫原子，（2)il素，（3)氰基，（4)C].6烷基，其可 視需要具有1至3個鹵素，（5)C6-10芳基-羰基，（6)Cw 331 316840 200540155 烧氧基或（7)C6-i〇芳基氧基； R9為（1)氫原子，（2)鹵素，（3)氰基，（4)C]-6烷基或（5)c]f 烷氧基； R10為（1)氫原子，（2)鹵素，（3)(^-6烷基或（4)Ci6烷氧 基；及 η為2或3。 5·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Rl為氯原 6·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2為（1 )匸】6 烧基’其可視需要具有選自下列之取代基：（丨，)。^燒 氧基與（2’）單-Ck烧基胺基，（2)C3·8環烧基，（3)(^1〇芳 基，其可視需要具有鹵素或（4)5-或6-員芳香系雜環基， 其可視需要具有Cw烷基。 7·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3為（1)氫 原子或（2)CN6烷基。 二 參8·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中…為 (1)如下式代表之基團
    其中A’環為環己烧或雙環[2·2·2]辛烷， RU為（l’)C〗-6烷基-羰基，其可視需要具有選自下列之取 代基：（1")鹵素，（2，，）羥基，（3”)Cn6烷氧基_羰基與（4，，: 嗎啉基’（2’)CV1()芳基-羰基，其可視需要具有選自下列 316840 332 200540155 之取代基：（1，，）鹵素，（2，，）氰基，（3”）c]-6烷基，（4，，）函 素-C】-6烷基，（5，，）羥基-Cl6烷基，（6”)(：ι·6烷氧基與 烷氧基-羰基，芳烷基·羰基，•或 6-員芳香系雜環基）-羰基，（5，)c】_6烷基_胺基羰基，其可 視需要具有選自下列之取代基：（1”）羥基，（2，，）(：16烷氧 基與烷氧基_羰基，（6，)(：3·8環烷基_胺基羰基， (71)^^芳基-胺基羰基，其可視需要具有下列之取代 基：（Γ，）函素，（2”）氰基，（3”）齒素·〇ι_6烧基，（4")c】-6 烷基，烷氧基與（6”）亞曱二氧基，a，)。u芳烷 基-胺基羰基，其可視需要具有選自下列之取代 齒素與⑺心6烧氧基’（9，)(5·或6·員芳香系雜^基）_ 胺基羰基或（10’）六氫吡啶基胺基羰基，其可視需要具有 Ci-6烧基-幾基，或 (2)如下式代表之基團
    其中R12為CVio芳基·幾基。 9.如申請專利範圍第i或2項之化合物，其中r8為氮原 子或έ素。 10‘如申請專利範圍第i或2項之化合物，其中R9為畫 子或鹵素。 〜Λ ” η ·如申6月專利範圍第1或2項之化合物，其中尺】0 子或鹵素。 —里” 333 200540155 12·如申請專利範圍第}或2項之化合物，其中n為2。 13. N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)_4，（lH-_^-2«^)-2 3 3a 4,5,9b-六氫吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基） 苯曱醯胺， N-苯基-N’-((1R，2S)士{[(3aR，4R，9bR)冰笨基 _2 3, 3a，4,5,9b-六氫_1Η·吼咯并[3,2-c]喹啉_1_基]羰基}環己 基）脲， 甲基 4((1]^，23)-2-{[(3311，435外11)| 丙基-2,3, 3a，4,5,9b-六氫-1Η-吼咯并[3,2-c]喹琳_卜基]羰基}環己 基）-1Η-笨并咪。坐-5-曱醯胺， N-((lR52S)-2-{[(3aR54R，9bR)-4·(甲氧基曱基）_2,3, 3a，4,5,9b-六氫♦并[3,2-c]喹啉小基]裁基}環己 基）·1Η-1，2,3 -本并三唾_5_甲酿胺， 4-(1Η^米唾：基）善((1R 2S)|{[(3aR，4R 9bR) 曱氧基甲基）-2,353a54,5,9b-六氫-1H-D比咯并[3,2-c] • 喹啉―1·基]羰基}環己基）苯甲醯胺， N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(甲氧基曱基）_2,3, 3a，4,5,9b-六氫吡咯并[3,2_c]喹啉]•基]羰基}環己 基）-N’-[4_(1H-D比哇基）笨基]脲或 心氛基-N-((lR，2S)-2-{[(3aR，4R，9bR)-4-(lH-咪唑 -2-基）-2,3,33,4,5,91>-六氫-11^卩比咯并[352<]喹啉_1一基] 幾基}環己基）苯甲酿胺。 14. 一種製造式（Ic)所代表化合物或其鹽之方法 316S40 334 200540155
    (Ic)
    [其中R6’為（1)(環狀基，其可視需要具有取代基）_魏基， (2)烯基It基’其可視需要具有取代基或（3)烧基幾基， 其具有選自下列之取代基：⑴環烷基，其可視需要具有 取代基與（ii)胺基，其可視需要具有取代基，其他代號 如申請專利範圍第i項之定義]，其包括： & Π]由式（π)代表之化合物或其鹽 R R' 〇
    R- 、NH2 (Π) 10 R (其中各代號如申請專利範圍第1項之定義） 與式（III)代表之化合物或其鹽 R2-CHO (III) (其中R2如申請專利範圍第1項之定義） 及式（IV)代表之化合物或其鹽 335 316840 200540155 八 X .(CRV)n (IV) 3 R (其中P為保護基， 定義） 其他代號如申請專利範圍第 項之 進行縮合反應，產生式（la)代表之化合物或其鹽
    ·····*· P
    ··· R7 da) (其中各代唬如上述定義），然後去除保護基p ;或 [2]由式（II)代表之化合物或其鹽
    R( (Π) 10 R (其中各代號如上述定義） 與式（III)代表之化合物或其鹽 R2^CHO (III) 316840 336 200540155 (其中R2如上述定義） 及式（V)代表之化合物或其鹽
    0R (其中Rs彼此相同或相異，分別為Cl_6烷基，P，為保護 基’ η如申請專利範圍第1項之定義） 進行縮合反應，產生S(Ib)代表之化合物或其鹽
    (lb) (〃中各代唬如上述定義），然後去除保護基p，·以及 由如上述⑴或（2)項所得之式（VI)代表之化合物或其鹽
    (VI) (其中各代號如上述定義） 與式（vn)代表之化合物或其鹽 316840 337 200540155 r6、〇h (VII) (其中R6如上述定義）反應。 15·—種NK2受體拮抗劑，其包含具有如下式代表之部份 結構式之化合物或其鹽
    其中η為整數1至5;及 二二代表單鍵或雙鍵。 16. 17. 一種申請專利範圍第1或2項之化合物之前藥。 一種藥劑，其包含如申請專利範圍第〗或2項之化合 或其前藥。 σ 1 8 ·如申請專利範圍帛17項之藥劑，其係Ν Κ 2受體拮抗劑。 19. =申請專利範圍第17項之藥劑，其係用於預防或治"療 吕能性胃腸道疾病之藥劑。 20. 如申凊專利範圍第17項之藥劑，其係用於預防或治療 易激性腸道症候群（Irritab】e b〇we】 synd_e)或非潰瘍 性消化不良之藥劑。 、两 上抗NK2文體之方法，其包括對哺乳動物投與有 ^里之如中請專利範圍第1或2項之化合物或其前藥。 2.:種預防或治療官能性胃腸道疾病之方法，其包括對續 礼動物投與有效量之如中請專利範圍第1或2項之化合 物或其前藥。 ^ 33S 316840 200540155 23. —種申請專利範圍第1或2項之化合物或其前藥之用 途，其係用於製造NK2受體拮抗劑。 24. —種申請專利範圍第1或2項之化合物或其前藥之用 途，其係用於製造預防或治療官能性胃腸道疾病之藥 劑0 339 316840 200540155 七、指定代表圖：本案無圖式 (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    5 316840
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