HRP20090121T5 - Kondenzirani derivati kinolina i njihova upotreba - Google Patents
Kondenzirani derivati kinolina i njihova upotreba Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20090121T5 HRP20090121T5 HR20090121T HRP20090121T HRP20090121T5 HR P20090121 T5 HRP20090121 T5 HR P20090121T5 HR 20090121 T HR20090121 T HR 20090121T HR P20090121 T HRP20090121 T HR P20090121T HR P20090121 T5 HRP20090121 T5 HR P20090121T5
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- optionally
- substituent
- group
- carbonyl
- 6alkyl
- Prior art date
Links
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 519
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 394
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 141
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 138
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 113
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 99
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 72
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 67
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 50
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 19
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 326
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 147
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 110
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 93
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 71
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 35
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 28
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 22
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 claims description 20
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 claims description 20
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 13
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 12
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 12
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 9
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000014540 Functional gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GZGZZIWUTHPTJN-BHHQIGSJSA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-(methoxymethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-(4-pyrazol-1-ylphenyl)urea Chemical group N([C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1CC[C@H]2[C@@H]1C1=CC=CC=C1N[C@H]2COC)C(=O)NC(C=C1)=CC=C1N1C=CC=N1 GZGZZIWUTHPTJN-BHHQIGSJSA-N 0.000 claims description 4
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 claims description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 3
- FHDFHPQXVJGIGY-IWEOIBJYSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-(1h-imidazol-2-yl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-4-cyanobenzamide Chemical group C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC=CN1 FHDFHPQXVJGIGY-IWEOIBJYSA-N 0.000 claims description 3
- HZZPIUMZUICXOU-OZHIHCJWSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-(1h-imidazol-2-yl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical group C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=NC=CN1 HZZPIUMZUICXOU-OZHIHCJWSA-N 0.000 claims description 3
- JMAWVPBEIPDAKE-MZJRLMRESA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-phenylurea Chemical group C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)NC=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 JMAWVPBEIPDAKE-MZJRLMRESA-N 0.000 claims description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- UKIXMERQKUXWJA-RMNHWBOMSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-(methoxymethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-4-(difluoromethoxy)benzamide Chemical group N([C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1CC[C@H]2[C@@H]1C1=CC=CC=C1N[C@H]2COC)C(=O)C1=CC=C(OC(F)F)C=C1 UKIXMERQKUXWJA-RMNHWBOMSA-N 0.000 claims description 2
- BHYDIFHAROFHIZ-NEFLSZPGSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4s,9br)-4-propyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-2-methyl-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical group C1=C2NC(C)=NC2=CC(C(=O)N[C@@H]2CCCC[C@@H]2C(=O)N2CC[C@H]3[C@@H]2C2=CC=CC=C2N[C@H]3CCC)=C1 BHYDIFHAROFHIZ-NEFLSZPGSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 11
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 claims 3
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 claims 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 2
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005281 alkyl ureido group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- ILIGRHYVKLHSCF-WXGGYGAESA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-(methoxymethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-4-(dimethylamino)benzamide Chemical group N([C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1CC[C@H]2[C@@H]1C1=CC=CC=C1N[C@H]2COC)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 ILIGRHYVKLHSCF-WXGGYGAESA-N 0.000 claims 1
- ZBHOKIIPGTWXTA-YZNGJPBSSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-(methoxymethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-4-(methylamino)benzamide Chemical group C1=CC(NC)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)COC)CC2)CCCC1 ZBHOKIIPGTWXTA-YZNGJPBSSA-N 0.000 claims 1
- KCTUVUALNVBCGT-RMNHWBOMSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-(methoxymethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical group N([C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1CC[C@H]2[C@@H]1C1=CC=CC=C1N[C@H]2COC)C(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 KCTUVUALNVBCGT-RMNHWBOMSA-N 0.000 claims 1
- KOFHYLXEWKAQSR-RMNHWBOMSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-(methoxymethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical group N([C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1CC[C@H]2[C@@H]1C1=CC=CC=C1N[C@H]2COC)C(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 KOFHYLXEWKAQSR-RMNHWBOMSA-N 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 abstract description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000003995 melancholia Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 285
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 234
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 209
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 130
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 123
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 123
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 120
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 110
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 108
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 89
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 67
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 66
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 60
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 60
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 49
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 49
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 44
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 32
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 30
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 29
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 29
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 25
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 25
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 22
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 16
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 13
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 10
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 7
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 7
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 7
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 7
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 6
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 125000004549 quinolin-4-yl group Chemical group N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- PUANNVQABXUYKU-NWDGAFQWSA-N (1s,2r)-2-benzamidocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCC[C@H]1NC(=O)C1=CC=CC=C1 PUANNVQABXUYKU-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 5
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical class CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 5
- XSVCYDUEICANRJ-UHFFFAOYSA-K dysprosium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Dy+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F XSVCYDUEICANRJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 5
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000004871 hexylcarbonyl group Chemical group C(CCCCC)C(=O)* 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 125000004675 pentylcarbonyl group Chemical group C(CCCC)C(=O)* 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 4
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-M 2,2-dimethylbutanoate Chemical compound CCC(C)(C)C([O-])=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- QJEQJDJFJWWURK-DTWKUNHWSA-N (1s,2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(O)=O QJEQJDJFJWWURK-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 3
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEZRZVSKJDYYQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N(C)CCO)C=C1 AEZRZVSKJDYYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- MNKBJHRCYIORTJ-VCCOLTAQSA-N methyl 4-[[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]carbamoyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)CCCC1 MNKBJHRCYIORTJ-VCCOLTAQSA-N 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- ODQMGDXSUGUNHL-UVLNSHJZSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-6-bromohexanamide Chemical compound BrCCCCCC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 ODQMGDXSUGUNHL-UVLNSHJZSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- DCVICHWBECIALB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,3-dihydropyrrole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC=C1 DCVICHWBECIALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 2
- FTYOGLDPNBZSQC-UHFFFAOYSA-N (2-methylfuran-3-yl)methanol Chemical compound CC=1OC=CC=1CO FTYOGLDPNBZSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N (2s,4s)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[2,3-dihydrochromene-4,4'-imidazolidine]-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C(=O)N)[C@@]21NC(=O)NC2=O WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N 0.000 description 2
- QJHIHPHGCNAQSJ-HRCADAONSA-N (3as,4r,9br)-3a-methyl-4-thiophen-3-yl-1,2,3,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C=1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@@H]3NCC[C@@]32C)C=CSC=1 QJHIHPHGCNAQSJ-HRCADAONSA-N 0.000 description 2
- IFGBOFFTZWEESW-WUKNDPDISA-N (e)-3-(1-tritylimidazol-2-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=NC=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IFGBOFFTZWEESW-WUKNDPDISA-N 0.000 description 2
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 2
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKHIXCNJVHVHAG-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=COC=N1 BKHIXCNJVHVHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYVILFCVZUELEG-UHFFFAOYSA-N 1-tritylimidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QYVILFCVZUELEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical class COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- YVIXXPCJZAUQHJ-YGRLFVJLSA-N Cp-114271 Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1N=C(SC=1)C(F)(F)F)C1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 YVIXXPCJZAUQHJ-YGRLFVJLSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 2
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 2
- MHZPJXNHWUJVHA-KRWKQCLOSA-N [2-[(3as,4s,9bs)-1-[(1s,2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclohexanecarbonyl]-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinolin-4-yl]imidazol-1-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@@H]2C=3N(C=CN=3)COC(=O)C(C)(C)C)[C@H]2CC1 MHZPJXNHWUJVHA-KRWKQCLOSA-N 0.000 description 2
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- VPXKZDKWUGAOJY-NHTMILBNSA-N benzyl (3ar,4r,9br)-4-(4-fluorophenyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@@H](CCN2C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)[C@@H]2C2=CC=CC=C2N1 VPXKZDKWUGAOJY-NHTMILBNSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical class NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZBPOHHSBDTJQ-CFOQQKEYSA-L disodium;5-[(2r)-2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]-1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].C1([C@@H](O)CN[C@@H](CC=2C=C3OC(OC3=CC=2)(C([O-])=O)C([O-])=O)C)=CC=CC(Cl)=C1 FUZBPOHHSBDTJQ-CFOQQKEYSA-L 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFSMTCJISYLPPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(benzamidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NCC1(C(=O)OCC)CCCCC1 OFSMTCJISYLPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPOXIVCDRICEEV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-hydroxyoxan-4-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1(O)CCOCC1 OPOXIVCDRICEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMUFYVOEHQKORT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl-methylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N(C)CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C1 XMUFYVOEHQKORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYUXSQJHGJOPBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(NCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C1 BYUXSQJHGJOPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQBBOURFMZPYIA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-methoxyethyl(methyl)amino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N(C)CCOC)C=C1 YQBBOURFMZPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQCPFSMAHYYNDN-RLMVYGKWSA-N ethyl 4-[[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]amino]-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 IQCPFSMAHYYNDN-RLMVYGKWSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K indium(iii) chloride Chemical compound Cl[In](Cl)Cl PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- PJROXVOPRSDRGX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-methylimidazol-1-yl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1N1C=C(C)N=C1 PJROXVOPRSDRGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXSNXOMMJXTFEG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C(OC)=C1 UXSNXOMMJXTFEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXTJBDMQYMHNRW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-cyano-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C#N)C(OC)=C1 AXTJBDMQYMHNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCBBJVDPDKULDQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formyl-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 KCBBJVDPDKULDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMEDXVIWDFLGES-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 RMEDXVIWDFLGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- MLOZCIGRIBBBJU-FVTSRADUSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-(1h-pyrrol-2-yl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CN1 MLOZCIGRIBBBJU-FVTSRADUSA-N 0.000 description 2
- MJKADLDLSCEBDS-VCCOLTAQSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-(4-methylsulfanylphenyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](CCN2C(=O)[C@@H]3[C@@H](CCCC3)NC(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2C2=CC=CC=C2N1 MJKADLDLSCEBDS-VCCOLTAQSA-N 0.000 description 2
- WDBRASXFCFBPJJ-PROVFDEWSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-(methoxymethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-2h-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound C1=C2NN=NC2=CC(C(=O)N[C@@H]2CCCC[C@@H]2C(=O)N2CC[C@H]3[C@@H]2C2=CC=CC=C2N[C@H]3COC)=C1 WDBRASXFCFBPJJ-PROVFDEWSA-N 0.000 description 2
- ZLHOMSKRRPRXOD-WXGGYGAESA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-(methoxymethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-4-(1h-imidazol-2-yl)benzamide Chemical compound N([C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1CC[C@H]2[C@@H]1C1=CC=CC=C1N[C@H]2COC)C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=NC=CN1 ZLHOMSKRRPRXOD-WXGGYGAESA-N 0.000 description 2
- MJKADLDLSCEBDS-OGAPGDRWSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3as,4s,9bs)-4-(4-methylsulfanylphenyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1[C@@H]1[C@H](CCN2C(=O)[C@@H]3[C@@H](CCCC3)NC(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2C2=CC=CC=C2N1 MJKADLDLSCEBDS-OGAPGDRWSA-N 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 2
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 2
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 2
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- BIFDXOOJPDHKJH-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCCCC1 BIFDXOOJPDHKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical class COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHWFVAZYHMYBN-KVZCNWPJSA-N tert-butyl (2r)-2-[(3as,4s,9bs)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@H]2CC1 VMHWFVAZYHMYBN-KVZCNWPJSA-N 0.000 description 2
- KBYWJBXZDJXHDE-HOJAQTOUSA-N tert-butyl (3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)OC(C)(C)C)=CC=CC=C1 KBYWJBXZDJXHDE-HOJAQTOUSA-N 0.000 description 2
- KBYWJBXZDJXHDE-RLLQIKCJSA-N tert-butyl (3ar,4s,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)OC(C)(C)C)=CC=CC=C1 KBYWJBXZDJXHDE-RLLQIKCJSA-N 0.000 description 2
- JOZHBJSHAZIIFQ-AUOTXKHZSA-N tert-butyl n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 JOZHBJSHAZIIFQ-AUOTXKHZSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 2
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUANNVQABXUYKU-NEPJUHHUSA-N (1r,2s)-2-benzamidocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)C1=CC=CC=C1 PUANNVQABXUYKU-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 1
- PUANNVQABXUYKU-RYUDHWBXSA-N (1s,2s)-2-benzamidocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)C1=CC=CC=C1 PUANNVQABXUYKU-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- KSDDQEGWVBODMD-OULINLAESA-N (2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CS)CC1=CC=CC=C1 KSDDQEGWVBODMD-OULINLAESA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JQAOHGMPAAWWQO-MRVPVSSYSA-N (2r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC[C@@H]1C(O)=O JQAOHGMPAAWWQO-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- IJFUJIFSUKPWCZ-SQMFDTLJSA-N (2r,3r,4s)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(dibutylamino)-2-oxoethyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 IJFUJIFSUKPWCZ-SQMFDTLJSA-N 0.000 description 1
- YKXCWZVUWWQSAV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O YKXCWZVUWWQSAV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- FLNYLINBEZROPL-NSOVKSMOSA-N (2s,3s)-2-benzhydryl-n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN[C@@H]1[C@H](C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N2CCC1CC2 FLNYLINBEZROPL-NSOVKSMOSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- DQTIEQPPFXRUPG-PVAVHDDUSA-N (3as,4r,9br)-4-(4-fluorophenyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H]2CCN[C@H]2C2=CC=CC=C2N1 DQTIEQPPFXRUPG-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 1
- UOXACTFYQLJRRD-NJAFHUGGSA-N (3as,4r,9br)-4-(4-methylsulfanylphenyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1h-pyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1[C@H]1[C@H]2CCN[C@H]2C2=CC=CC=C2N1 UOXACTFYQLJRRD-NJAFHUGGSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-JFBQIPGGSA-N (3r,5r)-7-[(2s,6s,8s,8ar)-6-hydroxy-2-methyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-JFBQIPGGSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HEAUFJZALFKPBA-JPQUDPSNSA-N (3s)-3-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-JPQUDPSNSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- VMDKRSNUUUUARH-MQDBWYGVSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-2-[[(2s)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[[2-[[(2s)-2-[[2-(4-sulfooxyphenyl)acetyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(methylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@H](CCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC)C(=O)CC1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 VMDKRSNUUUUARH-MQDBWYGVSA-N 0.000 description 1
- SHVPYDDXNRMECJ-UHFFFAOYSA-N (4-formylimidazol-1-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCN1C=NC(C=O)=C1 SHVPYDDXNRMECJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMHZAHGTGIZZCT-LJQANCHMSA-N (4r)-2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-6-fluorospiro[isoquinoline-4,3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'-tetrone Chemical compound C1([C@]2(C(NC(=O)C2)=O)C2=O)=CC(F)=CC=C1C(=O)N2CC1=CC=C(Br)C=C1F BMHZAHGTGIZZCT-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RCRPCQMNXDKVHN-NSCUHMNNSA-N (e)-3-(1-methylimidazol-2-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound CN1C=CN=C1\C=C\C(O)=O RCRPCQMNXDKVHN-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- OQWPPHNRCXPRLA-ONXAHTSLSA-N (e)-n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-(1-methylimidazol-2-yl)prop-2-enamide Chemical compound CN1C=CN=C1\C=C\C(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)CCCC1 OQWPPHNRCXPRLA-ONXAHTSLSA-N 0.000 description 1
- IIYNNTRLTUPAKT-OPAQYBTGSA-N (e)-n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-(1-tritylimidazol-2-yl)prop-2-enamide Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)\C=C\C=2N(C=CN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 IIYNNTRLTUPAKT-OPAQYBTGSA-N 0.000 description 1
- AKGACWGVMPSHKG-BABWNWFESA-N (e)-n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-(1h-imidazol-2-yl)prop-2-enamide Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)\C=C\C=2NC=CN=2)=CC=CC=C1 AKGACWGVMPSHKG-BABWNWFESA-N 0.000 description 1
- QJCOXUXGPLXKOC-MHUNJHFXSA-N (e)-n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-(1h-imidazol-5-yl)prop-2-enamide Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)\C=C\C=2N=CNC=2)=CC=CC=C1 QJCOXUXGPLXKOC-MHUNJHFXSA-N 0.000 description 1
- PRYKKHPGZWNLCJ-XTGJKQDLSA-N (e)-n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)CCCC1 PRYKKHPGZWNLCJ-XTGJKQDLSA-N 0.000 description 1
- PDLYWTQFTMUHDI-BITMLTHNSA-N (e)-n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)CCCC1 PDLYWTQFTMUHDI-BITMLTHNSA-N 0.000 description 1
- TZCLRHWYGFDCRQ-QPHBDSAPSA-N (e)-n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)\C=C\C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 TZCLRHWYGFDCRQ-QPHBDSAPSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHXXQAIVSMYIS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-3-pentyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound FC(F)(F)C1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCCC)NC2=C1 AKHXXQAIVSMYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWIIXBEPINWPB-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=COC=N1 JBWIIXBEPINWPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCVPFDGNPVOOMW-UHFFFAOYSA-N 1-(benzamidomethyl)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NCC1(C(=O)O)CCCCC1 DCVPFDGNPVOOMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JENYLWOPERZRMF-MZJRLMRESA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,8,9,9b-octahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-phenylurea Chemical compound C1([C@@H]2NC3=C(CCC=C3)[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)NC=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 JENYLWOPERZRMF-MZJRLMRESA-N 0.000 description 1
- LVMJDDRURCEIOG-WQQDZJOZSA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)urea Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)NC=2C=C3OCOC3=CC=2)=CC=CC=C1 LVMJDDRURCEIOG-WQQDZJOZSA-N 0.000 description 1
- UGOOSWPGNIJYBZ-ILPIOFSMSA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea Chemical compound FC(F)(F)CNC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 UGOOSWPGNIJYBZ-ILPIOFSMSA-N 0.000 description 1
- VFOFBOSCMSNBFR-GAADBXLOSA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-(2-chlorophenyl)urea Chemical compound ClC1=CC=CC=C1NC(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)CCCC1 VFOFBOSCMSNBFR-GAADBXLOSA-N 0.000 description 1
- KGBYMKWUYLIESZ-SZIGWMETSA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-(2-ethoxyethyl)urea Chemical compound CCOCCNC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 KGBYMKWUYLIESZ-SZIGWMETSA-N 0.000 description 1
- KFUUZNKDIQJYAZ-AUOTXKHZSA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-(2-methylsulfonylethyl)urea Chemical compound CS(=O)(=O)CCNC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 KFUUZNKDIQJYAZ-AUOTXKHZSA-N 0.000 description 1
- GWZINOXHGQSRSQ-MWSVBYDQSA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-(2-phenylethyl)urea Chemical compound N([C@H]1[C@H](CCCC1)C(=O)N1[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC3=CC=CC=C32)C=2C=CC=CC=2)CC1)C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 GWZINOXHGQSRSQ-MWSVBYDQSA-N 0.000 description 1
- NIYJMYYOHDFYSO-VCCOLTAQSA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-(2-pyridin-2-ylethyl)urea Chemical compound N([C@H]1[C@H](CCCC1)C(=O)N1[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC3=CC=CC=C32)C=2C=CC=CC=2)CC1)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 NIYJMYYOHDFYSO-VCCOLTAQSA-N 0.000 description 1
- UIKVNSUZPNNVQU-MZJRLMRESA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-(3-chlorophenyl)urea Chemical compound ClC1=CC=CC(NC(=O)N[C@H]2[C@H](CCCC2)C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 UIKVNSUZPNNVQU-MZJRLMRESA-N 0.000 description 1
- HVHPUJJHBLQRCC-MZJRLMRESA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-(3-imidazol-1-ylpropyl)urea Chemical compound N([C@H]1[C@H](CCCC1)C(=O)N1[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC3=CC=CC=C32)C=2C=CC=CC=2)CC1)C(=O)NCCCN1C=CN=C1 HVHPUJJHBLQRCC-MZJRLMRESA-N 0.000 description 1
- UVOLNIMIEBXDMX-RCZACVGESA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-(3-methylbutyl)urea Chemical compound CC(C)CCNC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 UVOLNIMIEBXDMX-RCZACVGESA-N 0.000 description 1
- VLPIHCNEYZYRPE-VCCOLTAQSA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-(3-morpholin-4-ylpropyl)urea Chemical compound N([C@H]1[C@H](CCCC1)C(=O)N1[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC3=CC=CC=C32)C=2C=CC=CC=2)CC1)C(=O)NCCCN1CCOCC1 VLPIHCNEYZYRPE-VCCOLTAQSA-N 0.000 description 1
- UPOOFIURSRNQJQ-MZJRLMRESA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-(4-chlorophenyl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)CCCC1 UPOOFIURSRNQJQ-MZJRLMRESA-N 0.000 description 1
- ANLUBRGKYAGIAE-MZJRLMRESA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-(4-fluorophenyl)urea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)CCCC1 ANLUBRGKYAGIAE-MZJRLMRESA-N 0.000 description 1
- GTDLIXGLEHVMFI-VCCOLTAQSA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-(4-methoxyphenyl)urea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)CCCC1 GTDLIXGLEHVMFI-VCCOLTAQSA-N 0.000 description 1
- LNUPXLMCBKKVIX-FNHDUMSZSA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]urea Chemical compound N([C@H]1[C@H](CCCC1)C(=O)N1[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC3=CC=CC=C32)C=2C=CC=CC=2)CC1)C(=O)NCCCN1CCCC1=O LNUPXLMCBKKVIX-FNHDUMSZSA-N 0.000 description 1
- TZOOSQXITOMDOA-MZJRLMRESA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)CCCC1 TZOOSQXITOMDOA-MZJRLMRESA-N 0.000 description 1
- IAPCHQPKIPTVKP-VCCOLTAQSA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-benzylurea Chemical compound N([C@H]1[C@H](CCCC1)C(=O)N1[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC3=CC=CC=C32)C=2C=CC=CC=2)CC1)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 IAPCHQPKIPTVKP-VCCOLTAQSA-N 0.000 description 1
- AXZYIONBMNOWBI-SZIGWMETSA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-butylurea Chemical compound CCCCNC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 AXZYIONBMNOWBI-SZIGWMETSA-N 0.000 description 1
- BSRBXMMEJCFQBM-MZJRLMRESA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-cyclohexylurea Chemical compound N([C@H]1[C@H](CCCC1)C(=O)N1[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC3=CC=CC=C32)C=2C=CC=CC=2)CC1)C(=O)NC1CCCCC1 BSRBXMMEJCFQBM-MZJRLMRESA-N 0.000 description 1
- UNFJKZQEKASJMH-LKWPAVRVSA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 UNFJKZQEKASJMH-LKWPAVRVSA-N 0.000 description 1
- PCMNVMQTEJSROF-AUOTXKHZSA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-propan-2-ylurea Chemical compound CC(C)NC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 PCMNVMQTEJSROF-AUOTXKHZSA-N 0.000 description 1
- ZOGWHHUKVHRORA-DRJLMSAQSA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-pyridin-2-ylurea Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)NC=2N=CC=CC=2)=CC=CC=C1 ZOGWHHUKVHRORA-DRJLMSAQSA-N 0.000 description 1
- ZDABBERESHZEMQ-RCZACVGESA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)NC=2C=NC=CC=2)=CC=CC=C1 ZDABBERESHZEMQ-RCZACVGESA-N 0.000 description 1
- JAACUMYWETWSGK-LKWPAVRVSA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-thiophen-3-yl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-butylurea Chemical compound CCCCNC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C3=CSC=C3)[C@@H]2CC1 JAACUMYWETWSGK-LKWPAVRVSA-N 0.000 description 1
- PRYQJGVHEYUUHX-MXZFZVOGSA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-thiophen-3-yl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C3=CSC=C3)[C@@H]2CC1 PRYQJGVHEYUUHX-MXZFZVOGSA-N 0.000 description 1
- OCQFPWHOCWAGDX-SZIGWMETSA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-thiophen-3-yl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-phenylurea Chemical compound C=1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=CSC=1 OCQFPWHOCWAGDX-SZIGWMETSA-N 0.000 description 1
- KOOARDULJUTWFD-SZIGWMETSA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4s,9br)-4-cyclopropyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-(4-methoxyphenyl)urea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C3CC3)CC2)CCCC1 KOOARDULJUTWFD-SZIGWMETSA-N 0.000 description 1
- WECOQZXKKJCRCT-XWZZJKMASA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4s,9br)-4-cyclopropyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C3CC3)[C@@H]2CC1 WECOQZXKKJCRCT-XWZZJKMASA-N 0.000 description 1
- HEENMLSREANXNE-AUOTXKHZSA-N 1-[(1r,2s)-2-[(3ar,4s,9br)-4-cyclopropyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-phenylurea Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)NC=2C=CC=CC=2)CC1 HEENMLSREANXNE-AUOTXKHZSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEBFLTZXUXZPJO-UHFFFAOYSA-N 1-methylimidazole-2-carbaldehyde Chemical compound CN1C=CN=C1C=O UEBFLTZXUXZPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKSDYZGHFQPFEJ-BMFZPTHFSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl (3ar,4r,9br)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1,4-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2[C@@H]3N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]3[C@H](C(=O)OCC)NC2=C1 GKSDYZGHFQPFEJ-BMFZPTHFSA-N 0.000 description 1
- GKSDYZGHFQPFEJ-KBMXLJTQSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl (3ar,4s,9br)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1,4-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2[C@@H]3N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]3[C@@H](C(=O)OCC)NC2=C1 GKSDYZGHFQPFEJ-KBMXLJTQSA-N 0.000 description 1
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSNNWMYXJVGWGF-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,5a-hexahydro-1h-pyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1NC2C=CC=CC2=C2C1CCN2 HSNNWMYXJVGWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTBWDIQPPZCDHV-UHFFFAOYSA-N 2-(1-azaniumylcyclohexyl)acetate Chemical compound [O-]C(=O)CC1([NH3+])CCCCC1 JTBWDIQPPZCDHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYFWSIHUQWOOCI-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzamidocyclohexyl)acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1(CC(=O)O)CCCCC1 NYFWSIHUQWOOCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXSNCGQZZYJZFY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzamidooxan-4-yl)acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1(CC(=O)O)CCOCC1 QXSNCGQZZYJZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLHNEQMYCZXMSO-MZJRLMRESA-N 2-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C([C@@H]2[C@@H](CCCC2)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=O)=CC=CC=C1 HLHNEQMYCZXMSO-MZJRLMRESA-N 0.000 description 1
- WEQOFZFKUMWXAD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(phenylcarbamoylamino)cyclohexyl]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)NC1(CC(=O)O)CCCCC1 WEQOFZFKUMWXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNRQFBVVQUOLP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[[4-(2-chlorophenyl)-2-thiazolyl]amino]-oxomethyl]-1-indolyl]acetic acid Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(CC(=O)O)C=1C(=O)NC(SC=1)=NC=1C1=CC=CC=C1Cl ILNRQFBVVQUOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRRPAFVQMJZOED-MZJRLMRESA-N 2-[[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)CCCC1 QRRPAFVQMJZOED-MZJRLMRESA-N 0.000 description 1
- LUACLLSCZRRTIH-UPHRSURJSA-N 2-[[4-[(z)-4-[4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-yl)methyl]phenoxy]but-2-enoxy]phenyl]methyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1OC\C=C/COC(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)NC(=O)O1 LUACLLSCZRRTIH-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(phenyl)amino]ethyl 5-(5,5-dimethyl-2-oxido-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC=1NC(C)=C(C(=O)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C=1P1(=O)OCC(C)(C)CO1 NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEBFFOKESLAUSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyacetaldehyde Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC=O MEBFFOKESLAUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- OCWGRWAYARCRTQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(Cl)CN(C)C OCWGRWAYARCRTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCCBZCMSYUSCFM-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl JCCBZCMSYUSCFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNXBOEKNXAOOCP-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C1CCCCC1 BNXBOEKNXAOOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Chemical class CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBFUBNWKSDINIX-UHFFFAOYSA-N 2-methylfuran-3-carbaldehyde Chemical compound CC=1OC=CC=1C=O WBFUBNWKSDINIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHNMAZJVVFUXAQ-UHFFFAOYSA-N 2h-quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)O)CC=CC2=C1 SHNMAZJVVFUXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl)methyl)-1-phthalazine acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- UYGZODVVDUIDDQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-2-methyl-n-pentylsulfonylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(=O)NS(=O)(=O)CCCCC)=CC=C2N=C(C)N1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl UYGZODVVDUIDDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENDIZXLZPOKLK-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]bicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C1CC2CCC1C(NC(=O)OC(C)(C)C)C2C(O)=O DENDIZXLZPOKLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBRQCYIUQFHNX-MXJGHDLJSA-N 3-[[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 GXBRQCYIUQFHNX-MXJGHDLJSA-N 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- IWIQFRZKJADLEI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylimidazol-1-yl)benzoic acid Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 IWIQFRZKJADLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXOWTLDONRGYOT-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butanoic acid Chemical compound CN(C)CCCC(O)=O OXOWTLDONRGYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNUGWSVNXGNCTB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]benzoic acid Chemical compound OCCN(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WNUGWSVNXGNCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGNNSVNNEVOASM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-methoxyethyl(methyl)amino]benzoic acid Chemical compound COCCN(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 RGNNSVNNEVOASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- WUXOZBAMPIZMNG-MZJRLMRESA-N 4-[[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)CCCC1 WUXOZBAMPIZMNG-MZJRLMRESA-N 0.000 description 1
- GZOLOLSHCNGMHI-MZJRLMRESA-N 4-[[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]carbamoylamino]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1NC(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)CCCC1 GZOLOLSHCNGMHI-MZJRLMRESA-N 0.000 description 1
- LNKHBRDWRIIROP-UHFFFAOYSA-N 4-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LNKHBRDWRIIROP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2-oxazolidine-3,5-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NOC1=O QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEXCDDFWOIUBNR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C(N)=O PEXCDDFWOIUBNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZNZFDGESAPFCA-UHFFFAOYSA-N 4-carbamoyl-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C(N)=O AZNZFDGESAPFCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBHJRZMASFIJBE-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C#N MBHJRZMASFIJBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFQSKRGHSAULEW-RCZACVGESA-N 4-n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-thiophen-3-yl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-2-methylbenzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(C)=CC(C(=O)N[C@H]2[C@H](CCCC2)C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C3=CSC=C3)CC2)=C1 DFQSKRGHSAULEW-RCZACVGESA-N 0.000 description 1
- UOVRCZZPYWNWPN-SZIGWMETSA-N 4-n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-thiophen-3-yl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C3=CSC=C3)CC2)CCCC1 UOVRCZZPYWNWPN-SZIGWMETSA-N 0.000 description 1
- PZZTXICVCLBAGO-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound N1CCC2=C1C1=CC=CC=C1N=C2C1=CC=CC=C1 PZZTXICVCLBAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- JCPWIGCGJUGLJQ-OGFXRTJISA-N 5-[[(2r)-azetidin-2-yl]methoxy]-2-chloropyridine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1=NC(Cl)=CC=C1OC[C@@H]1NCC1 JCPWIGCGJUGLJQ-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- BANYJBHWTOJQDU-GDLZYMKVSA-N 5-fluoro-3-[2-[4-methoxy-4-[[(R)-phenylsulfinyl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1H-indole Chemical compound C1([S@](=O)CC2(OC)CCN(CCC=3C4=CC(F)=CC=C4NC=3)CC2)=CC=CC=C1 BANYJBHWTOJQDU-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 1
- GKONKWZBWAJBJL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-phenyl-1,2,3,3a,4,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C12CCNC2C2=CC=CC=C2N(C)C1C1=CC=CC=C1 GKONKWZBWAJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDOXJBFYYOMBGL-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methylimidazol-1-yl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=CN1C1=CC=C(C(O)=O)C=N1 VDOXJBFYYOMBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKYKPTRYDKTTJY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(cyclopentylmethyl)-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1CCCC1 BKYKPTRYDKTTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXDSDFLDYNISKD-UHFFFAOYSA-N 6-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1CCOCC1 XXDSDFLDYNISKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWFKXYLAKWFQLF-UHFFFAOYSA-N 6-pyrazol-1-ylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1N=CC=C1 QWFKXYLAKWFQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIHKILSPWGDWPR-UHFFFAOYSA-N 6708-37-8 Chemical compound C1CC2C3C(=O)OC(=O)C3C1C=C2 YIHKILSPWGDWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N Benzylhydrochlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical group CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000017164 Chronobiology disease Diseases 0.000 description 1
- BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N Clinofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1(C=2C=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=2)CCCCC1 BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- VXLCNTLWWUDBSO-UHFFFAOYSA-N Ethiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(CC)NC2=C1 VXLCNTLWWUDBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100023374 Forkhead box protein M1 Human genes 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229940121931 Gluconeogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical class OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N Glyclopyramide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCC1 HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000907578 Homo sapiens Forkhead box protein M1 Proteins 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108010081368 Isophane Insulin Chemical group 0.000 description 1
- 102000005237 Isophane Insulin Human genes 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical class NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Chemical class NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Chemical class 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102100029268 Neurotrophin-3 Human genes 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004140 Oncostatin M Human genes 0.000 description 1
- 108090000630 Oncostatin M Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Chemical class NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Chemical class OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHUUBYQTCDQWRA-UHFFFAOYSA-N Pioglitazone hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 GHUUBYQTCDQWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 102000002727 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRNKCZRCMIVKA-UHFFFAOYSA-N Simfibrate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OC(C)(C)C(=O)OCCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 JLRNKCZRCMIVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010041303 Solar dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 1
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- LFUIWEODOJULDW-HZQVHCLVSA-N [(3ar,4r,9br)-4-(methoxymethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinolin-1-yl]-[(1s,2r)-2-aminocyclohexyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H]1[C@@H]2C3=CC=CC=C3N[C@H]1COC)CN2C(=O)[C@H]1CCCC[C@H]1N LFUIWEODOJULDW-HZQVHCLVSA-N 0.000 description 1
- OEGKXLPDYOTHIM-GWMFYKKISA-N [(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinolin-1-yl]-[(1s,2r)-2-aminocyclohexyl]methanone Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 OEGKXLPDYOTHIM-GWMFYKKISA-N 0.000 description 1
- BFMKGKXUASSSSD-YXUFSYFISA-N [(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinolin-1-yl]-[(2r)-piperidin-2-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1([C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC3=CC=CC=C32)C=2C=CC=CC=2)CC1)C(=O)[C@H]1CCCCN1 BFMKGKXUASSSSD-YXUFSYFISA-N 0.000 description 1
- BFMKGKXUASSSSD-SMKRPERISA-N [(3as,4s,9bs)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinolin-1-yl]-[(2r)-piperidin-2-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1([C@H]2[C@H]([C@H](NC3=CC=CC=C32)C=2C=CC=CC=2)CC1)C(=O)[C@H]1CCCCN1 BFMKGKXUASSSSD-SMKRPERISA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- MKOMESMZHZNBIZ-UHFFFAOYSA-M alagebrium Chemical compound [Cl-].CC1=C(C)SC=[N+]1CC(=O)C1=CC=CC=C1 MKOMESMZHZNBIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N ampiroxicam Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(C)OC(=O)OCC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011249 ampiroxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N azosemide Chemical compound C=1C=CSC=1CNC=1C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=1C1=NN=N[N]1 IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004988 azosemide Drugs 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- UDSRUCAJZSIRHZ-UHFFFAOYSA-N benzamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1.NC(=O)C1=CC=CC=C1 UDSRUCAJZSIRHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- USCIPFPCIWACHE-VJTSUQJLSA-N benzyl (3ar,4r,9br)-5-methyl-4-phenyl-3,3a,4,9b-tetrahydro-2h-pyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](N(C2=CC=CC=C2[C@@H]11)C)C=2C=CC=CC=2)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 USCIPFPCIWACHE-VJTSUQJLSA-N 0.000 description 1
- FYENWDUXBMFOSU-SOTLVIRWSA-N benzyl 2-[(3ar,4r,9br)-1-[(1s,2r)-2-benzamidocyclohexanecarbonyl]-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinolin-4-yl]pyrrole-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FYENWDUXBMFOSU-SOTLVIRWSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- SAGINAGERRNGGV-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound OCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SAGINAGERRNGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNONXQMKXTNQH-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound O=CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QSNONXQMKXTNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQFYLZXBFWWJHR-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[P+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 QQFYLZXBFWWJHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229950007003 benzylhydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JFSHUTJDVKUMTJ-QHPUVITPSA-N beta-amyrin Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C JFSHUTJDVKUMTJ-QHPUVITPSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005885 boration reaction Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- AVVIDTZRJBSXML-UHFFFAOYSA-L calcium;2-carboxyphenolate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O AVVIDTZRJBSXML-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZQNPDAVSHFGLIQ-UHFFFAOYSA-N calcium;hydrate Chemical compound O.[Ca] ZQNPDAVSHFGLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 1
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical group [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000008371 chromenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229950003072 clinofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002492 clobenzorex Drugs 0.000 description 1
- LRXXRIXDSAEIOR-ZDUSSCGKSA-N clobenzorex Chemical compound C([C@H](C)NCC=1C(=CC=CC=1)Cl)C1=CC=CC=C1 LRXXRIXDSAEIOR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002281 colonystimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003206 cyclopenthiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N diethylpropion Chemical compound CCN(CC)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 229950003102 efonidipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950000269 emiglitate Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 1
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNSORORLFIHBNN-VHEBQXMUSA-N ethyl (e)-3-(1-tritylimidazol-2-yl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=NC=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MNSORORLFIHBNN-VHEBQXMUSA-N 0.000 description 1
- UBESIXFCSFYQNK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=COC=N1 UBESIXFCSFYQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCBMUZAFIHZTSW-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyanocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C#N)CCCCC1 ZCBMUZAFIHZTSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEWIMVJKELSRSO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-hydroxycyclohexyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1(O)CCCCC1 VEWIMVJKELSRSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOHUEYINVDLUSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylfuran-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=COC=1C DOHUEYINVDLUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORNCXVWCDBWHE-VODPUCHDSA-N ethyl 3-[[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]amino]-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 ZORNCXVWCDBWHE-VODPUCHDSA-N 0.000 description 1
- NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N ethyl 4-[2-[(2r,3r,4r,5s)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- TWNOVENTEPVGEJ-UHFFFAOYSA-K europium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Eu+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F TWNOVENTEPVGEJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N farglitazar Chemical compound N([C@@H](CC1=CC=C(C=C1)OCCC=1N=C(OC=1C)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 229950007256 fidarestat Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000007674 genetic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- 229950002888 glyclopyramide Drugs 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 230000009390 immune abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229950003977 lintitript Drugs 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N manidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003963 manidipine Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000006063 methoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- JZGZNFTYKTVTIG-STQMWFEESA-N methyl (1s,2s)-2-benzamidocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)C1=CC=CC=C1 JZGZNFTYKTVTIG-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- LLEXCSBUSVRBCA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C(OC)=C1 LLEXCSBUSVRBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQKAXUWMJHHZHS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-carbamoyl-3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(N)=O)C(C)=C1 LQKAXUWMJHHZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSEBQGULDWDIRW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 MSEBQGULDWDIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNOMOMKDVVBZMS-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(2-methylimidazol-1-yl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OC)=CC=C1N1C(C)=NC=C1 PNOMOMKDVVBZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLQYMRACGWNDMH-WQQDZJOZSA-N methyl 6-[[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]amino]-6-oxohexanoate Chemical compound COC(=O)CCCCC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 BLQYMRACGWNDMH-WQQDZJOZSA-N 0.000 description 1
- FFBPRHFKXVNLDV-UHFFFAOYSA-N methyl 6-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OC)=CC=C1N1CCOCC1 FFBPRHFKXVNLDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNCLEEDBRQOXRG-UHFFFAOYSA-N methyl 6-pyrazol-1-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OC)=CC=C1N1N=CC=C1 ZNCLEEDBRQOXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 229950002259 minalrestat Drugs 0.000 description 1
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 1
- WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N mitiglinide Chemical compound C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical class OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- SRRQCXZWHOFVGN-WICQSXRISA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-3a-methyl-4-thiophen-3-yl-3,4,5,9b-tetrahydro-2h-pyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound C=1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@@H]3N(CC[C@@]32C)C(=O)[C@@H]2[C@@H](CCCC2)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=CSC=1 SRRQCXZWHOFVGN-WICQSXRISA-N 0.000 description 1
- BIHVTQOAMCDNGC-HEFPDXONSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-(1,3-oxazol-4-yl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=COC=N1 BIHVTQOAMCDNGC-HEFPDXONSA-N 0.000 description 1
- JYEWSPFFQWVQCD-HEFPDXONSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-(1,3-thiazol-5-yl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=CN=CS1 JYEWSPFFQWVQCD-HEFPDXONSA-N 0.000 description 1
- BVAWJYBLZCSZCH-IWEOIBJYSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-(1-methylimidazol-2-yl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound CN1C=CN=C1[C@H]1[C@@H](CCN2C(=O)[C@@H]3[C@@H](CCCC3)NC(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2C2=CC=CC=C2N1 BVAWJYBLZCSZCH-IWEOIBJYSA-N 0.000 description 1
- CYXBDSNAGGFJMK-RCZACVGESA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-(2-methylfuran-3-yl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound O1C=CC([C@H]2[C@@H]3[C@@H](N(CC3)C(=O)[C@@H]3[C@@H](CCCC3)NC(=O)C=3C=CC=CC=3)C3=CC=CC=C3N2)=C1C CYXBDSNAGGFJMK-RCZACVGESA-N 0.000 description 1
- QXLZZGVSWBBQRP-YZNGJPBSSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-(acetamidomethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound N([C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1CC[C@H]2[C@@H]1C1=CC=CC=C1N[C@H]2CNC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 QXLZZGVSWBBQRP-YZNGJPBSSA-N 0.000 description 1
- IUUCSINFYFYEQS-JXNNMWDUSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-(aminomethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound N([C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1CC[C@H]2[C@@H]1C1=CC=CC=C1N[C@H]2CN)C(=O)C1=CC=CC=C1 IUUCSINFYFYEQS-JXNNMWDUSA-N 0.000 description 1
- ZUDJBKDOHQBLKI-YZNGJPBSSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-(ethoxymethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound N([C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1CC[C@H]2[C@@H]1C1=CC=CC=C1N[C@H]2COCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZUDJBKDOHQBLKI-YZNGJPBSSA-N 0.000 description 1
- GJRQXRYBSBFTMG-JXNNMWDUSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-(hydroxymethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound N([C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1CC[C@H]2[C@@H]1C1=CC=CC=C1N[C@H]2CO)C(=O)C1=CC=CC=C1 GJRQXRYBSBFTMG-JXNNMWDUSA-N 0.000 description 1
- BZUCOAUHRHIQHN-RMNHWBOMSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-(methoxymethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound N([C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1CC[C@H]2[C@@H]1C1=CC=CC=C1N[C@H]2COC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BZUCOAUHRHIQHN-RMNHWBOMSA-N 0.000 description 1
- MMEYKIRUMHJKNE-UJLVOTIOSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-(oxan-4-yl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound C1([C@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CCOCC1 MMEYKIRUMHJKNE-UJLVOTIOSA-N 0.000 description 1
- VBCQXAIILXTWSK-IWEOIBJYSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-cyclopropyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound C1([C@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 VBCQXAIILXTWSK-IWEOIBJYSA-N 0.000 description 1
- PRSQQKWAPWMNRG-AUOTXKHZSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-1-methylimidazole-2-carboxamide Chemical compound CN1C=CN=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)CCCC1 PRSQQKWAPWMNRG-AUOTXKHZSA-N 0.000 description 1
- UCNVEKQXBBMIJB-LKWPAVRVSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-1h-imidazole-2-carboxamide Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)C=2NC=CN=2)=CC=CC=C1 UCNVEKQXBBMIJB-LKWPAVRVSA-N 0.000 description 1
- SKIMQCDIEPULQF-MXJGHDLJSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)C=2NC=NC=2)=CC=CC=C1 SKIMQCDIEPULQF-MXJGHDLJSA-N 0.000 description 1
- MIVXLSUASNHJBI-AUOTXKHZSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 MIVXLSUASNHJBI-AUOTXKHZSA-N 0.000 description 1
- NVSDELXFGVUWPR-VCCOLTAQSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)CCCC1 NVSDELXFGVUWPR-VCCOLTAQSA-N 0.000 description 1
- QUZUXQDMZPGGTQ-AUOTXKHZSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 QUZUXQDMZPGGTQ-AUOTXKHZSA-N 0.000 description 1
- ZSIGTNQDORGLAV-YLXXWHEUSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-2-phenylacetamide Chemical compound N([C@H]1[C@H](CCCC1)C(=O)N1[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC3=CC=CC=C32)C=2C=CC=CC=2)CC1)C(=O)CC1=CC=CC=C1 ZSIGTNQDORGLAV-YLXXWHEUSA-N 0.000 description 1
- FNRNSCNEVPPLDM-FCBKNNHXSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3,4-dimethoxybenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)CCCC1 FNRNSCNEVPPLDM-FCBKNNHXSA-N 0.000 description 1
- VXILOZIMGLEWOO-MZJRLMRESA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3,5-bis(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N[C@H]2[C@H](CCCC2)C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 VXILOZIMGLEWOO-MZJRLMRESA-N 0.000 description 1
- ZLPXZJSMDCTGFD-MZJRLMRESA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-fluorobenzamide Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)N[C@H]2[C@H](CCCC2)C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 ZLPXZJSMDCTGFD-MZJRLMRESA-N 0.000 description 1
- SAXYTVWVAHOSOU-VCCOLTAQSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)N[C@H]2[C@H](CCCC2)C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 SAXYTVWVAHOSOU-VCCOLTAQSA-N 0.000 description 1
- WCVNDOQBPKUYBJ-VCCOLTAQSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)N[C@H]2[C@H](CCCC2)C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 WCVNDOQBPKUYBJ-VCCOLTAQSA-N 0.000 description 1
- IUXFXPRIWDZNIR-WQQDZJOZSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)C=2C=C3N=CNC3=CC=2)=CC=CC=C1 IUXFXPRIWDZNIR-WQQDZJOZSA-N 0.000 description 1
- DCNGPIBZIUVUDA-UVLNSHJZSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-4-(dimethylamino)butanamide Chemical compound CN(C)CCCC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 DCNGPIBZIUVUDA-UVLNSHJZSA-N 0.000 description 1
- ATERPSIFYLMWER-VCCOLTAQSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-4-(hydroxymethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)CCCC1 ATERPSIFYLMWER-VCCOLTAQSA-N 0.000 description 1
- RVBJHQAJEUSRDT-MZJRLMRESA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)CCCC1 RVBJHQAJEUSRDT-MZJRLMRESA-N 0.000 description 1
- UUXAYCHYJURYCO-MZJRLMRESA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-4-chlorobenzamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)CCCC1 UUXAYCHYJURYCO-MZJRLMRESA-N 0.000 description 1
- XFCNGICEXIZZHC-VCCOLTAQSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-4-cyanobenzamide Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=CC=CC=C1 XFCNGICEXIZZHC-VCCOLTAQSA-N 0.000 description 1
- UPMAMNFKMXATSM-MZJRLMRESA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-4-fluorobenzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)CCCC1 UPMAMNFKMXATSM-MZJRLMRESA-N 0.000 description 1
- DNHLNMCDJNXDID-MAPNDMMUSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-4-hydroxybutanamide Chemical compound OCCCC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 DNHLNMCDJNXDID-MAPNDMMUSA-N 0.000 description 1
- XLMXWYGQKBPYOW-VCCOLTAQSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)CCCC1 XLMXWYGQKBPYOW-VCCOLTAQSA-N 0.000 description 1
- JLZWCYDOLMWAMJ-VCCOLTAQSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C=3C=CC=CC=3)CC2)CCCC1 JLZWCYDOLMWAMJ-VCCOLTAQSA-N 0.000 description 1
- MWFDLJRYPHLHCQ-YLXXWHEUSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-4-morpholin-4-ylbutanamide Chemical compound N([C@H]1[C@H](CCCC1)C(=O)N1[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC3=CC=CC=C32)C=2C=CC=CC=2)CC1)C(=O)CCCN1CCOCC1 MWFDLJRYPHLHCQ-YLXXWHEUSA-N 0.000 description 1
- KLURZUNJZGRSQX-QKVKGWLYSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-4-phenylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)N2CCC(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 KLURZUNJZGRSQX-QKVKGWLYSA-N 0.000 description 1
- BPEFHEZRMUDVIY-YLXXWHEUSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-6-(2-hydroxyethylamino)hexanamide Chemical compound OCCNCCCCCC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 BPEFHEZRMUDVIY-YLXXWHEUSA-N 0.000 description 1
- JISAEMNTDPLVER-UVLNSHJZSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-6-hydroxyhexanamide Chemical compound OCCCCCC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 JISAEMNTDPLVER-UVLNSHJZSA-N 0.000 description 1
- WXCSZVZIDQAIDE-GTVHSJCCSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-6-morpholin-4-ylhexanamide Chemical compound N([C@H]1[C@H](CCCC1)C(=O)N1[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC3=CC=CC=C32)C=2C=CC=CC=2)CC1)C(=O)CCCCCN1CCOCC1 WXCSZVZIDQAIDE-GTVHSJCCSA-N 0.000 description 1
- XMRIGYFUXKWBJV-LKWPAVRVSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 XMRIGYFUXKWBJV-LKWPAVRVSA-N 0.000 description 1
- UOCCTROPVAYCRX-MZJRLMRESA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 UOCCTROPVAYCRX-MZJRLMRESA-N 0.000 description 1
- IMSZDMKLIVWYDB-MZJRLMRESA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)C2CCCCC2)=CC=CC=C1 IMSZDMKLIVWYDB-MZJRLMRESA-N 0.000 description 1
- ZQSHONHNOPAXJL-UVLNSHJZSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]hexanamide Chemical compound CCCCCC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 ZQSHONHNOPAXJL-UVLNSHJZSA-N 0.000 description 1
- YTAMSWZZBABPQX-KBHCACLRSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=CC=CC=C1 YTAMSWZZBABPQX-KBHCACLRSA-N 0.000 description 1
- XISQLQXYOPUOST-RCZACVGESA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)N2CCCCC2)=CC=CC=C1 XISQLQXYOPUOST-RCZACVGESA-N 0.000 description 1
- IMAJHNIXGOILDY-MXJGHDLJSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]propanamide Chemical compound CCC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 IMAJHNIXGOILDY-MXJGHDLJSA-N 0.000 description 1
- XGUQZGXTBLVBND-MAPNDMMUSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]pyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)C=2N=CC=NC=2)=CC=CC=C1 XGUQZGXTBLVBND-MAPNDMMUSA-N 0.000 description 1
- OPOFGMAXKHDNKT-UNGKGPIBSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-thiophen-3-yl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-2h-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound C=1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)C=2C=C3N=NNC3=CC=2)C=CSC=1 OPOFGMAXKHDNKT-UNGKGPIBSA-N 0.000 description 1
- YCMUONLZHYUMCI-SZIGWMETSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-thiophen-3-yl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound C=1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=CSC=1 YCMUONLZHYUMCI-SZIGWMETSA-N 0.000 description 1
- WDOOITPMKBMYDO-GNVIFPFFSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-8-fluoro-4-phenyl-2,3,3a,4,5,8,9,9b-octahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound N([C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1CC[C@@H]2[C@@H](NC3=C([C@H]12)CC(C=C3)F)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 WDOOITPMKBMYDO-GNVIFPFFSA-N 0.000 description 1
- XSRKIGIVLZTYTJ-JNALCYHLSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-9-(dimethylamino)-4-(methoxymethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound N([C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1CC[C@H]2[C@@H]1C1=C(N(C)C)C=CC=C1N[C@H]2COC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XSRKIGIVLZTYTJ-JNALCYHLSA-N 0.000 description 1
- MOGYSCFMQNOAIZ-IPMHEFKYSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4s,9br)-3a-methyl-4-phenyl-3,4,5,9b-tetrahydro-2h-pyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@@H]3N(CC[C@@]32C)C(=O)[C@@H]2[C@@H](CCCC2)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 MOGYSCFMQNOAIZ-IPMHEFKYSA-N 0.000 description 1
- OPXTUBISWNADPJ-RMNHWBOMSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4s,9br)-4-(2-aminoethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound N([C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1CC[C@H]2[C@@H]1C1=CC=CC=C1N[C@H]2CCN)C(=O)C1=CC=CC=C1 OPXTUBISWNADPJ-RMNHWBOMSA-N 0.000 description 1
- BUHFUEJYZGDKQK-WXGGYGAESA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4s,9br)-4-(2-methylpropyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound N([C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1CC[C@H]2[C@@H]1C1=CC=CC=C1N[C@H]2CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BUHFUEJYZGDKQK-WXGGYGAESA-N 0.000 description 1
- YOYGHELWHUSBLX-UVLNSHJZSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4s,9br)-4-cyclopropyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-3-phenylpropanamide Chemical compound N([C@H]1[C@H](CCCC1)C(=O)N1[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC3=CC=CC=C32)C2CC2)CC1)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 YOYGHELWHUSBLX-UVLNSHJZSA-N 0.000 description 1
- UEEDJGQSIVZTRW-AUOTXKHZSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4s,9br)-4-cyclopropyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-4-fluorobenzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C3CC3)CC2)CCCC1 UEEDJGQSIVZTRW-AUOTXKHZSA-N 0.000 description 1
- GGEVRKYUFHBRFF-SZIGWMETSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4s,9br)-4-cyclopropyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C(=O)N2[C@@H]3[C@@H]([C@@H](NC4=CC=CC=C43)C3CC3)CC2)CCCC1 GGEVRKYUFHBRFF-SZIGWMETSA-N 0.000 description 1
- VBCQXAIILXTWSK-AUOTXKHZSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4s,9br)-4-cyclopropyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 VBCQXAIILXTWSK-AUOTXKHZSA-N 0.000 description 1
- ZASWUZOQZINNTR-RCZACVGESA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4s,9br)-4-piperidin-4-yl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CCNCC1 ZASWUZOQZINNTR-RCZACVGESA-N 0.000 description 1
- QYFURGZFHQPJEW-NEFLSZPGSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4s,9br)-4-propyl-2,3,3a,4,5,8,9,9b-octahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]-2-methyl-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=C2N=C(C)NC2=CC(C(=O)N[C@@H]2CCCC[C@@H]2C(=O)N2CC[C@H]3[C@@H]2C2=C(C=CCC2)N[C@H]3CCC)=C1 QYFURGZFHQPJEW-NEFLSZPGSA-N 0.000 description 1
- LRWFPIZEMUPRSL-ICGPBDGJSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3ar,4s,9br)-4-propyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound N([C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1CC[C@H]2[C@@H]1C1=CC=CC=C1N[C@H]2CCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 LRWFPIZEMUPRSL-ICGPBDGJSA-N 0.000 description 1
- MOGYSCFMQNOAIZ-UGAWQQRASA-N n-[(1r,2s)-2-[(3as,4r,9bs)-3a-methyl-4-phenyl-3,4,5,9b-tetrahydro-2h-pyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound C1([C@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3N(CC[C@]32C)C(=O)[C@@H]2[C@@H](CCCC2)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 MOGYSCFMQNOAIZ-UGAWQQRASA-N 0.000 description 1
- BUHFUEJYZGDKQK-DSHJYVFPSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3as,4r,9bs)-4-(2-methylpropyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound N([C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1CC[C@@H]2[C@H]1C1=CC=CC=C1N[C@@H]2CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BUHFUEJYZGDKQK-DSHJYVFPSA-N 0.000 description 1
- SRRQCXZWHOFVGN-NBVLCSFOSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3as,4s,9bs)-3a-methyl-4-thiophen-3-yl-3,4,5,9b-tetrahydro-2h-pyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound C=1([C@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3N(CC[C@]32C)C(=O)[C@@H]2[C@@H](CCCC2)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=CSC=1 SRRQCXZWHOFVGN-NBVLCSFOSA-N 0.000 description 1
- MLOZCIGRIBBBJU-TZSGAMSQSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3as,4s,9bs)-4-(1h-pyrrol-2-yl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound C1([C@H]2NC3=CC=CC=C3[C@@H]3[C@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CN1 MLOZCIGRIBBBJU-TZSGAMSQSA-N 0.000 description 1
- BLTYAXZQFYZEDK-DSHJYVFPSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3as,4s,9bs)-4-(furan-3-yl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound C=1([C@H]2NC3=CC=CC=C3[C@@H]3[C@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=COC=1 BLTYAXZQFYZEDK-DSHJYVFPSA-N 0.000 description 1
- UOCCTROPVAYCRX-GZGDWUIASA-N n-[(1r,2s)-2-[(3as,4s,9bs)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound C1([C@H]2NC3=CC=CC=C3[C@@H]3[C@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 UOCCTROPVAYCRX-GZGDWUIASA-N 0.000 description 1
- LRWFPIZEMUPRSL-AZQMGYJQSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3as,4s,9bs)-4-propyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound N([C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1CC[C@@H]2[C@H]1C1=CC=CC=C1N[C@H]2CCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 LRWFPIZEMUPRSL-AZQMGYJQSA-N 0.000 description 1
- YCMUONLZHYUMCI-DSHJYVFPSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3as,4s,9bs)-4-thiophen-3-yl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound C=1([C@H]2NC3=CC=CC=C3[C@@H]3[C@H]2CCN3C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2NC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=CSC=1 YCMUONLZHYUMCI-DSHJYVFPSA-N 0.000 description 1
- AVIPXWWJRWPLTK-NOEUETFMSA-N n-[(1r,2s)-2-[(3as,4s,9bs)-8-fluoro-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound N([C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1CC[C@H]2[C@H](NC3=CC=C(C=C3[C@H]21)F)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 AVIPXWWJRWPLTK-NOEUETFMSA-N 0.000 description 1
- SJEILRKCKIEUGK-RCDLYJBLSA-N n-[(2r,3s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]-3-bicyclo[2.2.2]octanyl]benzamide Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@@H]2C3CCC(CC3)[C@@H]2NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 SJEILRKCKIEUGK-RCDLYJBLSA-N 0.000 description 1
- SJEILRKCKIEUGK-NUDNIJAQSA-N n-[(2r,3s)-2-[(3as,4s,9bs)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]-3-bicyclo[2.2.2]octanyl]benzamide Chemical compound C1([C@H]2NC3=CC=CC=C3[C@@H]3[C@H]2CCN3C(=O)[C@@H]2C3CCC(CC3)[C@@H]2NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 SJEILRKCKIEUGK-NUDNIJAQSA-N 0.000 description 1
- SJEILRKCKIEUGK-HTZBICOESA-N n-[(2s,3r)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]-3-bicyclo[2.2.2]octanyl]benzamide Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@@H]2CCN3C(=O)[C@H]2C3CCC(CC3)[C@H]2NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 SJEILRKCKIEUGK-HTZBICOESA-N 0.000 description 1
- SJEILRKCKIEUGK-FMRCEGNESA-N n-[(2s,3r)-2-[(3as,4s,9bs)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]-3-bicyclo[2.2.2]octanyl]benzamide Chemical compound C1([C@H]2NC3=CC=CC=C3[C@@H]3[C@H]2CCN3C(=O)[C@H]2C3CCC(CC3)[C@H]2NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 SJEILRKCKIEUGK-FMRCEGNESA-N 0.000 description 1
- CAEYUCSAHGFDTM-SZIGWMETSA-N n-[2-[[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]carbamoylamino]ethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCCNC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 CAEYUCSAHGFDTM-SZIGWMETSA-N 0.000 description 1
- CPGWSLFYXMRNDV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylcarbamoyl chloride Chemical compound ClC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 CPGWSLFYXMRNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- AXTDZHQPXGKMIB-UHFFFAOYSA-N octan-2-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCC(C)[NH3+] AXTDZHQPXGKMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000026792 palmitoylation Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229950001707 penflutizide Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960003890 pimagedine Drugs 0.000 description 1
- 229960002827 pioglitazone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001085 piretanide Drugs 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 108010001062 polysaccharide-K Proteins 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003145 progesterone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076038 prosaptide Proteins 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108020000494 protein-tyrosine phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- AMSFJLOSSXXNQS-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(C(=O)O)C=CC3=CN=C21 AMSFJLOSSXXNQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N rivoglitazone Chemical compound CN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- ZCBUQCWBWNUWSU-SFHVURJKSA-N ruboxistaurin Chemical compound O=C1NC(=O)C2=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1CCO[C@H](CN(C)C)CCN1C3=CC=CC=C3C2=C1 ZCBUQCWBWNUWSU-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N saredutant Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN(CC1)CCC1(NC(C)=O)C1=CC=CC=C1 PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K scandium(iii) trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Sc+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 229960004058 simfibrate Drugs 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035322 succinylation Effects 0.000 description 1
- 238000010613 succinylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- VMHWFVAZYHMYBN-VGCGRUFVSA-N tert-butyl (2r)-2-[(3ar,4r,9br)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC[C@@H]1C(=O)N1[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N[C@H]2C=3C=CC=CC=3)[C@@H]2CC1 VMHWFVAZYHMYBN-VGCGRUFVSA-N 0.000 description 1
- HDCDOIAYOILSJN-SXWKCWPCSA-N tert-butyl (3ar,4s,9br)-3a-methyl-4-phenyl-3,4,5,9b-tetrahydro-2h-pyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2NC3=CC=CC=C3[C@H]3[C@]2(C)CCN3C(=O)OC(C)(C)C)=CC=CC=C1 HDCDOIAYOILSJN-SXWKCWPCSA-N 0.000 description 1
- OCPPRJKFXMIYHK-GIVPXCGWSA-N tert-butyl (4ar,5r,10br)-5-phenyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2h-benzo[h][1,6]naphthyridine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2[C@H]3CCCN([C@H]3C3=CC=CC=C3N2)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=CC=C1 OCPPRJKFXMIYHK-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 1
- OCPPRJKFXMIYHK-SESVDKBCSA-N tert-butyl (4as,5r,10bs)-5-phenyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2h-benzo[h][1,6]naphthyridine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]3CCCN([C@@H]3C3=CC=CC=C3N2)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=CC=C1 OCPPRJKFXMIYHK-SESVDKBCSA-N 0.000 description 1
- VIBQTJLMJANION-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3,4-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC=C1 VIBQTJLMJANION-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHXYTJUJCUWHDW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-methyl-2,3-dihydropyrrole-1-carboxylate Chemical compound CC1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 KHXYTJUJCUWHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVITYSPGUDAEMP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-phenyl-2,3-dihydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC2=C1C1=CC=CC=C1N=C2C1=CC=CC=C1 RVITYSPGUDAEMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWNQXCJDTXXBNP-IGLFNLRGSA-N tert-butyl n-[[4-[[(1r,2s)-2-[(3ar,4r,9br)-4-(methoxymethyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydropyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carbonyl]cyclohexyl]carbamoyl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound N([C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)N1CC[C@H]2[C@@H]1C1=CC=CC=C1N[C@H]2COC)C(=O)C1=CC=C(CNC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 BWNQXCJDTXXBNP-IGLFNLRGSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006209 tert-butylation Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CS1 DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N tolrestat Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=S)C1=CC=CC2=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C21 LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003069 tolrestat Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWBHRVGYSMBMIO-UHFFFAOYSA-M tributylstannanylium;acetate Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)OC(C)=O PWBHRVGYSMBMIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N zenarestat Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1F SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006343 zenarestat Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229950005346 zopolrestat Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
Abstract
Spoj, naznacen time, da je predstavljen formulom (I) gdje R1 je (1) ne supstituiran, (2) vodikov atom, (3) ugljikovodicna skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A ili (4) acil; R2 je (1) vodikov atom. (2) ugljikovodicna skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, (3) hidroksi koji opcijski ima ugljikovodicnu skupinu koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, (4) amino koji opcijski ima 1 ili 2 ugljikovodicne skupine koje opcijski imaju supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, (5) skupina predstavljena formulom -SR20 gdje je R20 ugljikovodicna skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, (6) skupina predstavljena formulom -S(O)R21 gdje je R21 ugljikovodicna skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, (7) skupina predstavljena formulom -S(O)2R22 gdje je R22 ugljikovodicna skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, (8) heterociklicka skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, ili (9) acil; R3 je (1) nesupstituiran, (2) vodikov atom, (3) ugljikovodicna skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, (4) hidroksi koji opcijski ima ugljikovodicnu skupinu koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, (5) amino koji opcijski ima 1 ili 2 ugljikovodicne skupine koje opcijski imaju supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, (6) skupina predstavljena formulom -SR20 gdje je R20 ugljikovodicna skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, (7) skupina predstavljena formulom -S(O)R21 gdje je R21 ugljikovodicna skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, (8) skupina predstavljena formulom -S(O)2R22 gdje je R22 ugljikovodicna skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, ili (9) acil; R4 i R5 su isti ili razliciti i svaki je (1) vodikov atom, (2) ugljikovodicna skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, (3) hidroksi koji opcijski ima ugljikovodicnu skupinu koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, (4) amino koji opcijski ima 1 ili 2 ugljikovodicne skupine koje opcijski imaju supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, (5) skupina predstavljena formulom -SR20 gdje je R20 ugljikovodicna skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, (6) skupina predstavljena formulom -S(O)R21 gdje je R21 ugljikovodicna skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, (7) skupina predstavljena formulom -S(O)2R22 gdje je R22 ugljikovodicna skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, ili (8) acil; R6 je (1) (ciklicka skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A)-karbonil, (
Description
Predloženi izum odnosi se na novi kondenzirani kinolinski spoj koji ima nadmoćno antagonističko djelovanje prema tahikinin receptoru, na postupak za njegovu proizvodnju, farmaceutski sastav koji sadrži spoj, upotrebu spoja za farmaceutsko sredstvo i slično.
Stanje tehnike
Tahikinin je generički naziv za skupinu poznatih neuropeptida, i tvari P (koju se u nastavku naziva SP), neurokinina (za koji se u nastavku koristi kratica NKA) i neurokinina B (za koji se u nastavku koristi kratica NKB) u sisavcima. Zna se da se ovi peptidi vežu s njihovim receptorima (neurokinin 1, neurokinin 2, neurokinin 3, za koje se u nastavku koriste kratice NK1, NK2, NK3) koji prisutni in vivo pokazuju razna biološka djelovanja.
Posebno, smatra se, da se NK2 receptor antagonist može upotrijebiti za profilaksu ili liječenje patologije ovisne o neurokininu, a oni se smatraju korisnim za profilaksu ili liječenje bolesti kao što su plućne bolesti (posebno, bronhospazma zbog astme, kašalj, kronične opstrukcijske plućne bolesti i plućnu anafilaksu), bolesti gastro-intestinalnog trakta (posebno, enterospame, sindrom nadraženih crijeva, upalne crijevne bolesti, dispepsija koja nije povezana sa čirom, ezofagusni refluks i GI poremećaji trakta), središnje nervne bolesti (npr. melankolija, anksioznost), urinarne bolesti (npr. disurija), bol (npr. neurotska bol, bol povezana s upalnom bolesti kao što je reumatizam i slično) (Expert Opin. Ther. Targets, (2003) sv. 7(3), str. 343).
Zbog toga su selektivni peptidni antagonisti za NK2 receptor bili poznati (Br. J. Pharmacol., 1990, 100, 588-592 i WO 97/31941). Međutim, ti poznati peptidni NK2 antagonisti pokazuju slabo djelovanje i metabolički su nepostojani, i stoga ih je teško staviti u upotrebu za praktična profilaktička ili terapeutska sredstva.
Kao selektivni ne-peptidni NK2 receptor antagonisti poznati su SR 48968 (Brit. J. Pharmacol. (1992), sv. 105, str. 77), GR-159897 (Bioorg. Med. Chem. Lett. (1994), sv. 4, str. 1951), CP 96345 (Science, 1991, sv. 251, str. 435), RP 67580 (Proc. Nat. Acad. Sci. 1991, sv 88, str. 10208), ZD 7944 (Abstracts of Papers, Part 1, 214th National Meeting of American Chemical Society, Las Vegas, NV, Sept 7-11, 1997, MEDI 264), WO 02/38547, WO 02/38548, WO 02/083663, WO 02/083664 i slično.
K tome, kao kinolinski derivati kondenzirani s heterociklom, koji sadrži dušik, poznati su spojevi opisani u J. Org. Chem., 2000, 65, 655-666; J. Org. Chem., 2003, 68, 442-451; Org. Lett., 2001, 3, 2189-2191; Org. Lett., 2001, 3, 4217-4220; Tetrahedron 57, 2001, 5615-5624; Tetrahedron Letters 40, 1999, 1215-1218; Tetrahedron Letters 40, 1999, 3339-3342; Heterocikles, 2004, 63, 1685-1712; US patent br. 5,288,725, i slično. Journal of Medicinal Chemistry 35 (1992) 1845-1852 opisuje spojeve koji imaju djelomično strukturu koju prikazuje formula
[image]
za liječenje bolesti ezofagusnog refluksa.
Opis izuma
Do sada nije bio pronađen spoj koji ima mogućnost antagonističkog djelovanja prema NK2 receptoru, čija je upotreba sigurna i koji je bolji u trajanju (npr. u pogledu sposobnosti apsorpcije, metabolizma, kinetike in vivo) kao terapeutsko sredstvo za gore spomenute razne bolesti, a za koje se smatra da ih uzrokuje hiperstimulacija prema NK2 receptoru. Stoga je bio poželjan razvoj spoja koji ima novu kemijsku strukturu drugačiju od poznatih NK2 receptor antagonista i koji potpuno zadovoljava kao lijek za profilaksu ili liječenje takve patologije, kao također i farmaceutski sastav koji kao aktivan sastojak sadrži takav spoj.
Predloženi izum osigurava spoj koji ima novu kemijsku strukturu, drugačiju od poznatih NK2 receptor antagonista, koji pokazuje bolje djelovanje NK2 receptor antagonista i koji klinički potpuno zadovoljava sa stajališta sigurnosti i trajanja (npr. sposobnosti apsorpcije, metabolizma, kinetike in vivo) i slično, i farmaceutski sastav koji kao aktivan sastojak sadrži takav spoj.
S tim u skladu, predloženi izum se odnosi na spoj kojeg prikazuje formula (I)
[image]
u kojoj
R1 je
(1) nesupstituiran,
(2) vodikov atom,
(3) ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine A supstituenata ili
(4) acil;
R2 je
(1) vodikov atom,
(2) ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(3) hidroksi koja opcijski ima ugljikovodičnu skupinu, koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(4) amino koji opcijski ima 1 ili 2 ugljikovodične skupine koje opcijski imaju supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(5) skupina formule -SR20 u kojoj R20 je ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(6) skupina formule-S(O)R21, u kojoj R21 je ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(7) skupina formule-S(O)2R22 u kojoj R22 je ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(8) heterociklička skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A ili
(9) acil;
R3 je
(1) nesupstituiran,
(2) vodikov atom,
(3) ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(4) hidroksi koji opcijski ima ugljikovodičnu skupinu koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(5) amino koji opcijski ima 1 ili 2 ugljikovodične skupine, koje opcijski imaju supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(6) skupina formule -SR20 u kojoj R20 je ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(7) skupina formule -S(O)R21 u kojoj R22 je ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(8) skupina formula -S(O)2R22 u kojoj R22 je ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A ili
(9) acil;
R4 i R5 su jednaki ili različiti i svaki je
(1) vodikov atom,
(2) ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(3) hidroksi koji opcijski ima ugljikovodičnu skupinu koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(4) amino koji opcijski ima 1 ili 2 ugljikovodične skupine koje opcijski imaju supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(5) skupina formule -SR20 u kojoj R20 je ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(6) skupina formule -S(O)R21 u kojoj R21 je ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(7) skupina formule -S(O)2R22 u kojoj R22 je ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A ili
(8) acil;
R6 je
(1) (ciklička skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A)-karbonil,
(2) alkenilkarbonil koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(3) alkilkarbonil koji ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine
(i) cikloalkil koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(ii) amino koja opcijski ima 1 ili 2 ugljikovodične skupine koje opcijski imaju supstituent(e) odabran iz skupine supstituenta A i
(iii) heterociklička skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A ili
(4) heterociklička skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A;
R7, R8, R9 i R10 su jednaki ili različiti i svaki je
(1) vodikov atom,
(2) halogen,
(3) cijano,
(4) nitro,
(5) ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(6) hidroksi koji opcijski ima ugljikovodičnu skupinu koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(7) amino koji opcijski ima 1 ili 2 ugljikovodične skupine koje opcijski imaju supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(8) skupina formule -SR20 u kojoj R20 je ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(9) skupina formule -S(O)R21 u kojoj R21 je ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(10) skupina formule -S(O)2R22 u kojoj R22 je ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(11) heterociklička skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A ili
(12) acil;
n je cijeli broj od 1 do 5;
--- predstavlja nesupstituiranu ili jednostruku vezu;
--- predstavlja jednostruku vezu ili dvostruku vezu; i skupinu supstituenata A čine:
(1) C1-6-alkil koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine (1’) halogen, (2’) hidroksi, (3’) amino, (4’) C6-10-aril-karbonilamino koji opcijski ima halogeno-C1-6-alkil, (5’) C7-12-aralkil-oksikarbonilamino, (6’) C1-6-alkil-karboniloksi,
(2) C2-6-alkenil,
(3) C2-6-alkinil,
(4) C6-10-aril,
(5) C7-19-aralkil koji opcijski ima 1 do 3 C1-6-alkoksi skupine,
(6) hidroksi,
(7) C1-6-alkoksi,
(8) C6-10-ariloksi,
(9) C7-12-aralkiloksi,
(10) C1-6-alkil-karboniloksi,
(11) C2-6-alkenil-karboniloksi,
(12) C2-6-alkinil-karboniloksi,
(13) C1-6-alkiltio,
(14) C6-10-ariltio,
(15) C7-12-aralkiltio,
(16) karboksi,
(17) C1-6-alkil-karbonil,
(18) C2-6-alkenil-karbonil,
(19) C2-6-alkinil-karbonil,
(20) C6-10-aril-karbonil,
(21) C7-12-aralkil-karbonil,
(22) C1-6-alkoksi-karbonil,
(23) C2-6-alkeniloksi-karbonil,
(24) C2-6-alkiniloksi-karbonil,
(25) C6-10-ariloksi-karbonil,
(26) C7-12-aralkiloksi-karbonil,
(27) karbamoil,
(28) mono-C1-6-alkil-karbamoil,
(29) di-C1-6-alkil-karbamoil,
(30) C6-10-aril-karbamoil,
(31) C7-12-aralkil-karbamoil,
(32) C1-6-alkilsulfonil,
(33) C2-6-alkenilsulfonil,
(34) C2-6-alkinilsulfonil,
(35) amino,
(36) mono-C1-6-alkilamino,
(37) di-C1-6-alkilamino,
(38) mono-C2-6-alkenilamino,
(39) di-C2-6-alkenilamino,
(40) mono-C2-6-alkinilamino,
(41) di-C2-6-alkinilamino,
(42) C6-10-arilamino,
(43) C7-12-aralkilamino,
(44) C1-6-alkil-karbonilamino koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine (1’) halogen, (2’) C1-6-alkoksikarbonil, (3’) mono- ili di-C1-6-alkilamino opcijskisupstituiran s hidroksi, (4’) hidroksi, (5’) C1-6-alkil-karbonilamino, (6’) karbamoilamino, (7’) hetero-ciklička skupina, (8’) C6-10-arilamino, (9’) (heterociklička skupina)-karbonilamino i (10’) C1-6-alkoksi,
(45) C3-8-cikloalkil-karbonilamino,
(46) C2-6-alkenil-karbonilamino koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine (1’) C6-10-aril koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil, C1-6-alkoksi i halogen-C1-6-alkil i (2’) heterociklička skupina koja opcijski ima C1-6-alkil,
(47) C2-6-alkinil-karbonilamino,
(48) C6-10-aril-karbonilamino koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine (1’) halogen, (2’) C1-6-alkil koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, hidroksi, amino i C1-6-alkil-karbonilamino, (3’) C1-6-alkoksi koji opcijski ima 1 do 3 halogena, (4’) C1-6-alkoksi-karbonil, (5’) cijano, (6’) karboksi, (7’) mono- ili di-C1-6-alkilamino koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana između hidroksi i C1-6-alkoksi, (8’) karbamoil, (9’) C1-6-alkil-karbonilamino, (10’) aminosulfonil, (11’) C1-6-alkil-sulfonil i (12’) hetero-ciklička skupina koja opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana između C1-6-alkila i okso(=O),
(49) C7-12-aralkil-karbonilamino,
(50) (heterociklička skupina)-karbonilamino koji može imati 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine (1’) amino, (2’) C1-6-alkil, (3’) halogen-C1-6-alkil, (4’) C6-10-aril, (5’) okso(=O) i (6’) heterociklička skupina koja opcijski ima C1-6-alkil,
(51) C1-6-alkil-sulfonilamino,
(52) C2-6-alkenil-sulfonilamino,
(53) C2-6-alkinil-sulfonilamino,
(54) C6-10-aril-sulfonilamino,
(55) C7-12-aralkil-sulfonilamino,
(56) C1-6-alkoksi-karbonilamino koji opcijski ima 1 do 3 halogena,
(57) N-C1-6-alkoksi-karbonil-N-C 1-6-alkilamino,
(58) C6-10-ariloksi-karbonilamino,
(59) C7-12-aralkiloksi-karbonilamino,
(60) karbamoilkarbonilamino,
(61) 3-C1-6-alkil-ureido koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine (1’) C1-6-alkoksi, (2’) C1-6-alkoksikarbonil, (3’) karboksi, (4’) hidroksi, (5’) C1-6-alkoksi-karbonilamino, (6’) amino, (7’) halogen, (8’) karbamoil, (9’) C1-6-alkilsulfonil, (10’) heterociklička skupina opcijskisupstituirana s okso i (11’) C1-6-alkil-karbonilamino,
(62) 3-C3-8-cikloalkil-ureido,
(63) 3-C6-10-aril-ureido koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabran iz skupine koju čine (1’) halogen, (2’) cijano, (3’) C1-6-alkil koja opcijski ima 1 do 3 halogena, (4’) C1-6-alkoksi, (5’) C1-4-alkilendioksi, (6’)
C1-6-alkoksi-karbonil, (7’) karbamoil i (8’) heterociklička skupina,
(64) 3-C1-6-alkil-3-C6-10 aril-ureido,
(65) 3-C7-12-aralkil-ureido koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine (1’) halogen, (2’) cijano, (3’) C1-6-alkil koji opcijski ima 1 do 3 halogena, (4’) C1-6-alkoksi i (5’) C1-4-alkilendioksi,
(66) 3-C1-6-alkoksi-ureido,
(67) 3-C6-10-arilsulfonil-ureido,
(68) 3-(heterociklička skupina)-ureido koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana između C1-6-alkila i heterocikličke skupine,
(69) piperidilureido koji opcijski ima 1 do 3 C1-6-alkil-karbonilne skupine,
(70) ftalimido,
(71) heterociklička skupina,
(72) halogen,
(73) azido,
(74) nitro,
(75) cijano,
(76) okso(=O),
(77) C1-6-alkilen,
(78) C1-4-alkilendioksi,
(79) skupina formule: R12-NH-(CH2)p- u kojoj R12 je (1’) vodikov atom, (2’) C6-10-aril-karbonil koji opcijski ima 1 do 3 halogen-C1-6-alkilne skupine, (3’) C7-12-aralkil-oksi-karbonil ili (4’) C6-10-aril-aminokarbonil, i p je 0 ili 1, i
(80) skupina formule: R15-NH-(CH2)r- u kojoj R12 je C6-10-aril-karbonil, i r je 0 ili 1,
ili njegova sol.
(2.) Spoj formule (I) u kojoj R6 je
(1) (ciklička skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A)-karbonil,
(2) alkenilkarbonil koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A,
(3) alkilkarbonil koji ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine
(i) cikloalkil koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A i
(ii) amino koji opcijski ima 1 ili 2 ugljikovodične skupine koje opcijski imaju supstituent(e) odabran iz
skupina supstituenta A ili
(4) heterociklička skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A.
(3.) Spoj iz (1.) gdje
R1 je
(1) nesupstituiran,
(2) vodikov atom,
(3) C1-6-alkil,
(4) C7-12-aralkil ili
(5) C1-6-alkil-karbonil;
R2 je
(1) vodikov atom,
(2) C1-6-alkil koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine (1’) hidroksi, (2’) C1-6-alkoksi, (3’) C7-12-aralkiloksi, (4’) mono- ili di-C1-6-alkil-amino, (5’) N-C1-6-alkoksi-karbonil-N-C1-6-alkilamino, (6’) amino, (7’) C1-6-alkil-karbonilamino koji opcijski ima 1 do 3 halogena, (8’) C7-12-aralkiloksi-karbonilamino i (9’)
C1-6-alkoksi-karbonilamino koji opcijski ima 1 do 3 halogena,
(3) C3-8-cikloalkil,
(4) C6-10-aril koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine (1’) halogen, (2’) C1-6-alkil koji opcijski ima 1 do 3 halogena, (3’) cijano, (4’)
C1-6-alkoksi-karbonil i (5’) C1-6-alkil-tio,
(5) C1-6-alkoksi-karbonil, ili
(6) 5- ili 6-člana heterociklička skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1’) hidroksi, (2’) C1-6-alkil koja opcijski ima C1-6-alkil-karboniloksi, (3’) C7-19-aralkil koja opcijski ima C1-6 alkoksi, (4’) C7-12-aralkiloksi, (5’) C7-12-aralkiloksi-karbonil, (6’) mono-C1-6-alkil-karbamoil i (7’) C1-6-alkoksi-karbonil;
R3 je
(1) nesupstituiran,
(2) vodikov atom ili
(3) C1-6-alkil;
R4 je vodikov atom;
R5 je vodikov atom;
R6 je
(1) skupina formule
[image]
u kojoj prsten A je ciklopentan, cikloheksan ili biciklo-[2.2.2]oktan;
R11 je
(1’) amino,
(2’) C7-12-aralkilamino,
(3’) C1-6-alkil-karbonilamino koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") halogen, (2") hidroksi, (3") C1-6alkoksi-karbonil, (4") mono- ili di-C1-6-alkilamino, opcijskisupstituiran s hidroksi, (5") morfolino, (6") C1-6-alkil-karbonilamino, (7") karbamoilamino, (8") 5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina, (9")
C6-10-arilamino, (10") (5- ili 6-člana aromatska hetero-ciklička skupina)-karbonilamino i (11") C1-6-alkoksi,
(4’) C2-6-alkenil-karbonilamino koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") C6-10-aril koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil, C1-6-alkoksi i halogeno-C1-6-alkil i (2") 5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina koja opcijski ima C1-6-alkil,
(5’) C3-8-cikloalkil-karbonilamino,
(6’) C6-10-aril-karbonilamino koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") halogen, (2") cijano, (3") C1-6-alkil koji opcijski ima amino ili C1-6-alkil-karbonilamino, (4") halogeno-C1-6-alkil, (5") hidroksi-C1-6-alkil, (6") C1-6-alkoksi, (7") karboksi, (8")
C1-6-alkoksi-karbonil, (9") mono- ili di-C1-6-alkilamino koja opcijski ima hidroksi ili C1-6-alkoksi, (10") karbamoil, (11") halogeno-C1-6-alkoksi, (12") C1-6-alkil-karbonilamino, (13") aminosulfonil, (14") C1-6-alkil-sulfonil i (15") 5- ili 6-člana heterociklička skupina, ili kondenzirana prstenasta skupina benzenovog prstena i 5- ili 6-člani heterocikl, koji može imati supstituent(e) odabran između C1-6-alkila i okso,
(7’) C7-12-aralkil-karbonilamino,
(8’) C1-6-alkoksi-karbonilamino,
(9’) (5- ili 6-člana heterociklička skupina, ili kondenzirana prstenasta skupina benzenovog prstena i 5- ili 6-člani heterocikl-karbonilamino, koji može imati supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") amino, (2") C1-6-alkil, (3") halogeno-C1-6-alkil, (4") C6-10-aril, (5") okso i (6") 5- ili 6-člana heterociklička skupina koja opcijski ima C1-6-alkil,
(10’) C6-10-aril-sulfonilamino,
(11’) karbamoilkarbonilamino,
(12’) 3-C1-6-alkil-ureido koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") hidroksi, (2") karboksi, (3") C1-6-alkoksi, (4") C1-6-alkoksi-karbonil, (5") C1-6-alkoksi-karbonilamino, (6") amino, (7") halogen, (8") karbamoil, (9") C1-6-alkilsulfonil, (10") heterociklička skupina opcijskisupstituirana s okso i (11") C1-6-alkil-karbonilamino,
(13’) 3-C3-8-cikloalkil-ureido,
(14’) 3-C6-10-aril-ureido koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") halogen, (2") cijano, (3") halogeno-C1-6-alkil, (4") C1-6-alkil, (5") C1-6-alkoksi, (6") metilendioksi, (7") C1-6-alkoksi-karbonil, (8") karbamoil i (9") 5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina,
(15’) 3-C1-6-alkil-3-C6-10-aril-ureido,
(16’) 3-C7-12-aralkil-ureido koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") halogen i (2") C1-6-alkoksi,
(17’) 3-C1-6-alkoksi-ureido,
(18’) 3-C6-10-arilsulfonil-ureido,
(19’) 3-(5- ili 6-člana heterociklička skupina, ili kondenzirana prstenasta skupina benzenovog prstena i 5- ili 6-člani heterocikl-ureido, koji može imati 5- ili 6-članu heterocikličku skupinu,
(20’) piperidilureido koji opcijski ima C1-6-alkil-karbonil, ili
(21’) ftalimido,
(2) skupina formule
[image]
u kojoj R12 je (1’) vodikov atom, (2’) C6-10-aril-karbonil koji opcijski ima halogen-C1-6-alkil, (3’) C7-12-aralkil-oksikarbonil ili (4’) C6-10-aril-aminokarbonil; m je 0 ili 1; i p je 0 ili 1,
(3) skupina formule
[image]
u kojoj R13 je C6-10-aril-karbonil,
(4) skupina formule
[image]
u kojoj prsten B je pirolidinski prsten ili piperidinski prsten, od kojih je svaki opcijskisupstituiran s amino; R14 je (1’) vodikov atom, (2’) C7-12-aralkil, (3’) C1-6-alkil-karbonil, (4’) C6-10-aril-karbonil, (5’) C7-12-aralkil-karbonil, (6’) C1-6-alkoksi-karbonil ili (7’) C7-12-aralkil-karbamoil,
(5) C2-6-alkenil-karbonil koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1’) karboksi, (2’) C1-6-alkoksi-karbonil i (3’) C6-10-aril-aminokarbonil,
(6) C1-6-alkil-karbonil koji ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1’) amino, (2’) C6-10-aril-karbonil-amino, (3’) C1-6-alkoksi-karbonilamino i (4’) 5- ili 6-člana heterociklička skupina, ili kondenzirana prstenasta skupina benzenovog prstena i 5- ili 6-članog heterocikla, od kojih svaki može biti opcijskisupstituiran s okso,
(7) 1,2,3,4-tetrahidronaftilkarbonil,
(8) pirolidinil koji ima C7-12-aralkil, ili
(9) skupina formule
[image]
u kojoj R15 je C6-10-aril-karbonil; r je 0 ili 1; i s je 0 ili 1;
R7 je vodikov atom;
R8 je (1) vodikov atom, (2) halogen, (3) cijano, (4) C1-6-alkil koja opcijski ima 1 do 3 halogena, (5) C6-10-arilkarbonil, (6) C1-6-alkoksi, (7) C6-10-ariloksi ili (8) sulfamoil;
R9 je (1) vodikov atom, (2) halogen, (3) cijano, (4)
C1-6-alkil ili (5) C1-6-alkoksi;
R10 je (1) vodikov atom, (2) halogen, (3) C1-6-alkil ili (4) C1-6-alkoksi; i
n je 2 ili 3.
(4.) Spoj iz (1.) ili (2.), u kojem
R1 je
(1) nesupstituiran,
(2) vodikov atom,
(3) C1-6-alkil ili
(4) C1-6-alkil-karbonil;
R2 je
(1) vodikov atom,
(2) C1-6-alkil koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine (1’) hidroksi, (2’) C1-6-alkoksi, (3’) C7-12-aralkiloksi, (4’) mono-C1-6-alkilamino i (5’) N-C1-6-alkoksi-karbonil-N-C1-6-alkilamino,
(3) C3-8-cikloalkil,
(4) C6-10-aril koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine (1’) halogen, (2’) C1-6-alkil koji opcijski ima 1 do 3 halogena, (3’) cijano i (4’) C1-6-alkoksi-karbonil, ili
(5) 5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran između (1’) hidroksi, (2’) C1-6-alkila koji opcijski ima C1-6-alkil-karboniloksi, (3’) C7-12-aralkila koja opcijski ima C1-6-alkoksi i (4’) C7-12-aralkiloksi;
R3 je
(1) nesupstituiran,
(2) vodikov atom ili
(3) C1-6-alkil;
R4 je vodikov atom;
R5 je vodikov atom;
R6 je
(1) skupina formule
[image]
u kojoj prsten je ciklopentan, cikloheksan ili biciklo-[2.2.2]oktan;
R11 je
(1’) amino,
(2’) C7-12-aralkilamino,
(3’) C1-6-alkil-karbonilamino koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") halogen, (2") hidroksi, (3") C1-6-alkoksi-karbonil, (4") di-C1-6-alkil-amino i (5") morfolino,
(4’) C3-8-cikloalkil-karbonilamino,
(5’) C6-10-aril-karbonilamino koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") halogen, (2") cijano, (3") C1-6-alkil, (4") halogeno-C1-6-alkil, (5") hidroksi-C1-6-alkil, (6") C1-6-alkoksi, (7") karboksi i (8") C1-6-alkoksi-karbonil,
(6’) C7-12-aralkil-karbonilamino,
(7’) C1-6-alkoksi-karbonilamino,
(8’) (5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina)-karbonilamino,
(9’) piperidinokarbonilamino,
(10’) C6-10-aril-sulfonilamino,
(11’) 3-C1-6-alkil-ureido koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") hidroksi, (2") karboksi, (3") C1-6-alkoksi i (4") C1-6-alkoksi-karbonil,
(12’) 3-C-3-8-cikloalkil-ureido,
(13’) 3-C5-10-aril-ureido koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") halogen, (2") cijano, (3") halogeno-C1-6-alkil, (4") C1-6-alkil, (5") C1-6-alkoksi i (6") metilendioksi,
(14’) 3-C7-22-aralkil-ureido koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") halogen i (2") C1-6-alkoksi,
(15’) 3-(5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina)-ureido,
(16’) piperidinoureido koji opcijski ima C1-6-alkil-karbonil ili
(17’) ftalimido,
(2) skupina formule
[image]
u kojoj R12 je (1’) vodikov atom, (2’) C6-10-aril-karbonil koji opcijski ima halogen-C1-6-alkil ili (3’) C7-12-aralkil-oksikarbonil; m je 0 ili 1; i p je 0 ili 1,
(3) skupina formule
[image]
u kojoj R13 je C6-10-aril-karbonil,
(4) skupina formule
[image]
u kojoj prsten B je pirolidinski prsten ili piperidinski prsten; R14 je (1’) vodikov atom, (2’) C7-12-aralkil, (3’)
C1-6-alkil-karbonil, (4’) C6-10-aril-karbonil, (5’) C7-22-aralkil-karbonil ili (6’) C1-6-alkoksi-karbonil,
(5) C2-6-alkenil-karbonil koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1’) karboksi, (2’) C1-6-alkoksi-karbonil i (3’) C6-10-aril-aminokarbonil,
(6) C1-6-alkil-karbonil koji ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1’) amino, (2’) C6-10-aril-karbonilamino i (3’) C1-6-alkoksi-karbonilamino,
(7) 1,2,3,4-tetrahidronaftilkarbonil ili
(8) pirolidinil koji ima C7-12-aralkil;
R7 je vodikov atom;
R8 je (1) vodikov atom, (2) halogen, (3) cijano, (4) C1-6-alkil koja opcijski ima 1 do 3 halogena, (5) C6-10-aril-karbonil, (6) C1-6-alkoksi ili (7) C6-10-ariloksi;
R9 je (1) vodikov atom, (2) halogen, (3) cijano, (4) C1-6-alkil ili (5) C1-6-alkoksi;
R10 je (1) vodikov atom, (2) halogen, (3) C1-6-alkil ili (4) C1-6-alkoksi; i
n je 2 ili 3.
(5.) Spoj iz (1.) ili (2.), u kojem R1 je vodikov atom.
(6.) Spoj iz (1.) ili (2.), u kojem R2 je
(1) C1-6-alkil koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1’) C1-6-alkoksi i (2’) mono-
C1-6-alkilamino,
(2) C3-8-cikloalkil,
(3) C6-10-aril koji opcijski ima halogen ili
(4) 5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina koja opcijski ima C1-6-alkil.
(7.) Spoj iz (1.) ili (2.) u kojem R3 je (1) vodikov atom ili (2) C1-6-alkil.
(8.) Spoj iz (1.) ili (2.) u kojem R6 je
(1) skupina formule
[image]
u kojoj prsten A’ je cikloheksan ili biciklo[2.2.2]oktan,
R11 je
(1’) C1-6-alkil-karbonil koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") halogen, (2") hidroksi, (3") C1-6-alkoksi-karbonil i (4") morfolino,
(2’) C6-10-aril-karbonil koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") halogen, (2") cijano, (3") C1-6-alkil, (4") halogeno-C1-6-alkil, (5") hidroksi-C1-6-alkil, (6") C1-6-alkoksi i (7") C1-6-alkoksi-karbonil,
(3’) C7-12-aralkil-karbonil,
(4’) (5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina)-karbonil,
(5’) C1-6-alkil-aminokarbonil koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") hidroksi, (2") C1-6-alkoksi i (3") C1-6-alkoksi-karbonil,
(6’) C3-8-cikloalkil-aminokarbonil,
(7’) C6-10-aril-aminokarbonil koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") halogen, (2") cijano, (3") halogeno-C1-6-alkil, (4") C1-6-alkil, (5") C1-6-alkoksi i (6") metilendioksi,
(8’) C7-12-aralkil-aminokarbonil koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") halogen i (2") C1-6-alkoksi,
(9’) (5- ili 6-člana aromatska hetero-ciklička skupina)-aminokarbonil ili
(10’) piperidinoaminokarbonil koji opcijski ima
C1-6-alkil-karbonil, ili
(2) skupina formule
[image]
u kojoj R12’ je C6-10-aril-karbonil.
(9.) Spoj iz (1.) ili (2.) u kojem R8 je vodikov atom ili halogen.
(10.) Spoj iz (1.) ili (2.) u kojem R9 je vodikov atom ili halogen.
(11.) Spoj iz (1.) ili (2.) u kojem R10 je vodikov atom ili halogen.
(12.) Spoj iz (1.) ili (2.) u kojem n je 2.
(13.) Spoj N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil)cikloheksil)benzamid ili njegova sol.
(14.) Spoj N-fenil-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo-[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil)cikloheksil)urea ili njegova sol.
(15.) Spoj 2-metil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,9,5,9b-heksahidro-1H-pirolo-[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil)cikloheksil)-1H-benzimidazol-5-karboksamid ili
njegova sol.
(16.) Spoj N-((1R,2S)-2-{[(3aR,9R,9bR)-4-(metoksi-metil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-
il]karbonil}cikloheksil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-karboksamid ili njegova sol.
(17.) Spoj 4-(1H-imidazol-2-il)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,9R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-
pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid ili njegova sol.
(18.) Spoj N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksi-metil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-
il]karbonil}cikloheksil)-N’-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]urea ili njegova sol.
(19.) Spoj 4-cijano-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]-
kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid ili njegova sol.
(20.) Spoj N-((1R,2s)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)-4-(trifluormetil)benzamid ili njegova sol.
(21.) Spoj 9-(dimetilamino)-N-((1R,2S)-2-([(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]-kinolin-1-il]karbonil)cikloheksil)benzamid ili njegova sol.
(22.) Spoj N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil)cikloheksil)-4-(trifluor-metoksi)benzamid ili
njegova sol.
(23.) Spoj 4-(difluormetoksi)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil)-cikloheksil)benzamid ili njegova sol.
(24.) Spoj N-((1R,2s)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)-4-(metilamino)benzamid ili njegova sol.
(25.) Postupak za pripravu spoja formule (Ic)
[image]
u kojoj R6’ je
(1) (ciklička skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A)-karbonil,
(2) alkenilkarbonil koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A ili
(3) alkilkarbonil koji ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine
(i) cikloalkil koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine supstituenata A i
(ii) amino koji opcijski ima 1 ili 2 ugljikovodične skupine koje opcijski imaju supstituent(e) odabran između supstituenata skupine A,
a ostali simboli i supstituenti skupine A su definirani kao u zahtjevu 1, ili njegove sol,
koji obuhvaća
[1] podvrgavanje spoja formule (II)
[image]
u kojoj je svaki simbol definiran kao u zahtjevu 1, ili njegove soli,
spoja formule (III)
R2-CHO (III)
u kojoj je R2 definiran kao u zahtjevu 1, ili njegove soli, i
spoja formule (IV)
[image]
u kojoj P predstavlja zaštitnu skupinu, a ostali simboli su definirani kao u zahtjevu 1, ili njegove soli
reakciji kondenzacije, čime se dobije spoj formule (Ia)
[image]
u kojoj je svaki simbol definiran kao gore, ili njegovu sol, i zatim odstranjivanju zaštitme skupine P, ili
[2] podvrgavanje spoja formule (II)
[image]
u kojoj je svaki simbol definiran kao gore, ili njegove soli,
spoja formule (III)
R2-CHO (III)
u kojoj je R2 definiran kao gore, ili njegove soli, i spoja formule (V)
[image]
u kojoj su Rs jednaki ili različiti i svaki je C1-6-alkil, P’ je zaštitna skupina, i n je definiran kao u zahtjevu 1, ili njegove soli
reakciji kondenzacije, čime se dobije spoj formule (Ib)
[image]
u kojoj je svaki simbol definiran kao gore, ili njegova sol, i zatim odstranjivanje zaštitne skupine P’, i
reakciju spoja formula (VI)
[image]
u kojoj je svaki simbol definiran kao gore, ili njegove soli, koju se dobije gore u [1] ili [2], sa spojem formule (VII)
R6’-OH (VII)
u kojoj je R6’ definiran kao gore, ili njegovom soli.
(26.) NK2 receptor antagonist koji sadrži spoj prema (1.) ili (2.) ili njegovu sol.
(27.) Sredstvo za profilaksu ili liječenje bolest ovisne o neurokininu koje sadrži spoj prema (1.) ili (2.) ili njegovu sol.
(28.) Farmaceutsko sredstvo koje sadrži spoj prema (1.) ili (2.).
(29.) Farmaceutsko sredstvo prema (28.) koje je antagonist NK2 receptora.
(30.) Farmaceutsko sredstvo prema (28.) koje je sredstvo za profilaksu ili liječenje bolest ovisne o neurokininu.
(31.) Farmaceutsko sredstvo prema (28.) koje je sredstvo za profilaksu ili liječenje funkcionalnih gastrointestinalnih bolesti.
(32.) Farmaceutski sredstvo prema (28.) koje je sredstvo za profilaksu ili liječenje sindroma nadraženih crijeva ili dispepsije koja nije povezana sa čirom.
(33.) Upotreba spoja prema (1.) ili (2.) za proizvodnju antagonist NK2 receptora.
(34.) Upotreba spoja prema (1.) ili (2.) za proizvodnju sredstva za profilaksu ili liječenje bolesti ovisnih o neurokininu.
(35.) Upotreba spoja prema (1.) ili (2.) za proizvodnju sredstva za profilaksu ili liječenje funkcionalnih gastro-intestinalnih bolesti.
Opis izuma u pojedinostima
Budući da spoj (I) i njegova sol prema predloženom izumu imaju antagonističko djelovanje prema NK2 receptoru i pokazuju manju toksičnost, oni su posebno korisni kao sredstva za profilaksu ili liječenje funkcionalnih gastrointestinalnih bolesti (npr. sindrom nadraženih crijeva, dispepsija koja nije povezana s čirom i slično).
Najbolji način za provedbu izuma
Predmetni izum se objašnjava u sljedećim pojedinostima.
Kao „halogen“, na primjer, atom fluora, klora, broma, joda i slično, može se spomenuti.
Kao „ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e)" za R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 ili R10, na primjer,
(1) C1-6-alkil (npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenatata A koji će se spomenuti kasnije,
(2) C2-6-alkenil (npr. etenil, 1-propenil, 2-propenil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabran iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije,
(3) C2-6-alkinil (npr. etinil, 1-propinil, 2-propinil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabran iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije,
(4) C3-8-cikloalkil (npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklo-pentil, cikloheksil (tj. C-3-6-cikloalkil) cikloheptil, ciklooktil, biciklo[2.2.2]oktil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije,
(5) C6-10-aril (npr. fenil, 1-naftil, 2-naftil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije,
(6) C7-12-aralkil (npr. benzil, fenetil, 1-naftilmetil, 2-naftilmetil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije, i slično, mogu se spomenuti.
Kao "akril" za R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 ili R1, na primjer,
(1) C1-6-alkil-karbonil (npr. acetil, etilkarbonil, propilkarbonil, izopropilkarbonil, butilkarbonil, izobutil-karbonil, sek-butilkarbonil, terc-butilkarbonil, pentil-karbonil, heksilkarbonil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije,
(2) C2-6-alkenil-karbonil (npr. etenilkarbonil, 1-propenilkarbonil, 2-propenilkarbonil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabran iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije,
(3) C2-6-alkinil-karbonil (npr. etinilkarbonil, 1-propinilkarbonil, 2-propinilkarbonil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije,
(4) C3-6-cikloalkil-karbonil (npr. ciklopropilkarbonil, ciklobutilkarbonil, ciklopentilkarbonil, cikloheksilkarbonil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabran iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije,
(5) C6-10-aril-karbonil (npr. benzoil, 1-naftoil, 2-naftoil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije,
(6) C7-12-aralkil-karbonil (npr. benzilkarbonil, fenetil-karbonil, 1-naftilmetilkarbonil, 2-naftilmetilkarbonil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije,
(7) C1-6-alkoksi-karbonil (npr. metoksikarbonil, etoksi-karbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksi-karbonil, izobutoksikarbonil, sek-butoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, pentoksikarbonil, heksiloksikarbonil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije,
(8) C2-6-alkeniloksi-karbonil (npr. eteniloksikarbonil, 1-propeniloksikarbonil, 2-propeniloksikarbonil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije,
(9) C2-6-alkiniloksi-karbonil (npr. etiniloksikarbonil, 1-propiniloksikarbonil, 2-propiniloksikarbonil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije,
(10) C3-6-cikloalkiloksi-karbonil (npr. ciklopropiloksi-karbonil, ciklobutiloksikarbonil, ciklopentiloksikarbonil, cikloheksiloksikarbonil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije,
(11) C6-10-ariloksi-karbonil (npr. fenoksikarbonil, 1-naftiloksikarbonil, 2-naftiloksikarbonil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije,
(12) C7-12-aralkiloksi-karbonil (npr. benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil, 1-naftilmetoksikarbonil, 2-naftil-metoksikarbonil itd.) koja opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije,
(13) karbamoil opcijskimono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine (1’) C1-6-alkil (npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije, (2’) C2-6-alkenil (npr. etenil, 1-propenil, 2-propenil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije, (3’) C2-6-alkinil (npr. etinil, 1-propinil, 2-propinil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije, (4’) C3-6-cikloalkil (npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklo-heksil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabran iz skupine supstituenatato koji će se spomenuti kasnije, (5’) C6-10-aril (npr. fenil, 1-naftil, 2-naftil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije, (6’) C7-12-aralkil (npr. benzil, fenetil, 1-naftil-metil, 2-naftilmetil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije, (7’) C1-6-alkilkarbonil (npr. acetil, etilkarbonil, propilkarbonil, izopropilkarbonil, butil-karbonil, izobutilkarbonil, sek-butilkarbonil, terc-butil-karbonil, pentilkarbonil, heksilkarbonil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenta odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije, (8’) C2-6-alkenilkarbonil (npr. etenilkarbonil, 1-propenilkarbonil, 2-propenilkarbonil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije, (9’) C2-6-alkinilkarbonil (npr. etinil-karbonil, 1-propinilkarbonil, 2-propinilkarbonil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije, (10’) C3-6-cikloalkilkarbonil (npr. ciklopropilkarbonil, ciklobutil-karbonil, ciklopentilkarbonil, cikloheksilkarbonil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije, (11’) C6-10-arilkarbonil (npr. benzoil, 1-naftoil, 2-naftoil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije, (12’) C7-12-aralkilkarbonil (npr. benzilkarbonil, fenetilkarbonil, 1-naftilmetilkarbonil, 2-naftilmetilkarbonil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije, (13’) C2-6-alkoksikarbonil (npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, secbutoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, pentoksikarbonil, heksiloksikarbonil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije, (14’) C2-6-alkeniloksikarbonil (npr. eteniloksikarbonil, 1-propeniloksikarbonil, 2-propenil-oksikarbonil itd.) koja opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije, (15’) C2-6-alkiniloksi-karbonil (npr. etiniloksikarbonil, 1-propiniloksikarbonil, 2-propiniloksi-karbonil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije, (16’) C3-6-cikloalkiloksi-karbonil (npr. ciklopropil-oksikarbonil, ciklobutiloksikarbonil, ciklopentiloksi-karbonil, cikloheksiloksikarbonil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije, (17’) C6-10-ariloksikarbonil (npr. fenoksikarbonil, 1-naftiloksikarbonil, 2-naftiloksi-karbonil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije, i (18’) C7-22-aralkiloksi-karbonil (npr. benziloksi-karbonil, fenetiloksikarbonil, 1-naftilmetoksikarbonil, 2-naftilmetoksikarbonil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine supstituenata A koji će se spomenuti kasnije,
(14) sulfamoil, i slično mogu se spomenuti.
Supstituenti skupina A:
(1) C1-6-alkil (npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil itd.) koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine (1’) halogen (npr. fluor, klor, brom, jod), (2’) hidroksi, (3’) amino, (4’) C6-10-aril-karbonilamino (npr. fenilkarbonilamino, naftilkarbonilamino itd.) stililkarbonil-amino, koji opcijski ima halogen-C1-6-alkil (npr. trifluormetil itd.), (5’) C7-12-aralkil-oksikarbonilamino (npr. benziloksikarbonilamino itd.), (6’) C1-6-alkilkarbonil-oksi (npr. acetoksi, etilkarboniloksi, propilkarboniloksi, izopropilkarboniloksi, butilkarboniloksi, izobutilkarbonil-oksi, sek-butilkarboniloksi, terc-butilkarboniloksi, pentil-karboniloksi, heksilkarboniloksi itd.,
(2) C2-6-alkenil (npr. etenil, 1-propenil, 2-propenil itd.),
(3) C2-6-alkinil (npr. etinil, 1-propinil, 2-propinil itd.),
(4) C6-10-aril (npr. fenil, 1-naftil, 2-naftil itd.),
(5) C7-19-aralkil (npr. benzil, fenetil, 1-naftilmetil, 2-naftilmetil, tritil itd.) koja opcijski ima 1 do 3 C1-6-alkoksi (npr. metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentoksi, heksiloksi itd.),
(6) hidroksi,
(7) C1-6-alkoksi (npr. metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentoksi, heksiloksi itd.),
(8) C6-10-ariloksi (npr. fenoksi, 1-naftiloksi, 2-naftil-oksi itd.),
(9) C7-12-aralkiloksi (npr. benziloksi, fenetiloksi, 1-naftilmetoksi, 2-naftilmetoksi itd.),
(10) C1-6-alkil-karboniloksi (npr. acetoksi, etil-karboniloksi, propilkarboniloksi, izopropilkarboniloksi, butilkarboniloksi, izobutilkarboniloksi, sek-butilkarbonil-oksi, terc-butilkarboniloksi, pentilkarboniloksi, heksil-karboniloksi itd.),
(11) C2-6-alkenil-karboniloksi (npr. etenilkarboniloksi, 1-propenilkarboniloksi, 2-propenilkarboniloksi itd.), (12) C2-6-alkinil-karboniloksi (npr. etinilkarboniloksi, 1-propinilkarboniloksi, 2-propinilkarboniloksi itd.),
(13) C1-6-alkiltio (npr. metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, izobutiltio, sek-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, heksiltio itd.),
(14) C6-10-ariltio (npr. feniltio, 1-naftiltio, 2-naftiltio itd.),
(15) C7-12-aralkiltio (npr. benziltio, fenetiltio, 1-naftilmetiltio, 2-naftilmetiltio itd.),
(16) karboksi,
(17) C1-6-alkil-karbonil (npr. acetil, etilkarbonil, propilkarbonil, izopropilkarbonil, butilkarbonil, izobutil-karbonil, sek-butilkarbonil, terc-butilkarbonil, pentil-karbonil, heksilkarbonil itd.),
(18) C2-6-alkenil-karbonil (npr. etenilkarbonil, 1-propenilkarbonil, 2-propenilkarbonil itd.),
(19) C2-6-alkinil-karbonil (npr. etinilkarbonil, 1-propinilkarbonil, 2-propinilkarbonil itd.),
(20) C6-10-aril-karbonil (npr. benzoil, 1-naftoil, 2-naftoil itd.),
(21) C7-12-aralkil-karbonil (npr. benzilkarbonil, fenetilkarbonil, 1-naftilmetilkarbonil, 2-naftilmetilkarbonil itd.),
(22) C1-6-alkoksi-karbonil (npr. metoksikarbonil, etoksi-karbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksi-karbonil, izobutoksikarbonil, sek-butoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, pentoksikarbonil, heksiloksikarbonil itd.),
(23) C2-6-alkeniloksi-karbonil (npr. eteniloksikarbonil, 1-propeniloksikarbonil, 2-propeniloksikarbonil itd.),
(24) C2-6-alkiniloksi-karbonil (npr. etiniloksikarbonil, 1-propiniloksikarbonil, 2-propiniloksikarbonil itd.),
(25) C6-10-ariloksi-karbonil (npr. fenoksikarbonil, 1-naftiloksikarbonil, 2-naftiloksikarbonil itd.),
(26) C7-12-aralkiloksi-karbonil (npr. benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil, 1-naftilmetoksikarbonil, 2-naftil-metoksikarbonil itd.),
(27) karbamoil,
(28) mono-C1-6-alkil-karbamoil (npr. metilkarbamoil, etilkarbamoil, propilkarbamoil, izopropilkarbamoil, butil-karbamoil, izobutilkarbamoil, sek-butilkarbamoil, terc-butil-karbamoil, pentilkarbamoil, heksilkarbamoil itd.),
(29) di-C1-6-alkil-karbamoil (npr. dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil, dipropilkarbamoil, N-etil-N-metilkarbamoil itd.),
(30) C6-10-aril-karbamoil (ovdje se ponekad koristi kraticu kao C6-10-aril-aminokarbonil) (npr. fenilkarbamoil, naftilkarbamoil itd.),
(31) C7-12-aralkil-karbamoil (npr. benzilkarbamoil, fenetilkarbamoil, naftilmetilkarbamoil itd.),
(32) C1-6-alkilsulfonil (npr. metilsulfonil, etil-sulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butilsulfonil, izobutilsulfonil, sek-butilsulfonil, terc-butilsulfonil itd.),
(33) C2-6-alkenilsulfonil (npr. etenilsulfonil, 1-propenilsulfonil, 2-propenilsulfonil itd.),
(34) C2-6-alkinilsulfonil (npr. etinilsulfonil, 1-propinilsulfonil, 2-propinilsulfonil itd.),
(35) amino,
(36) mono-C1-6-alkilamino (npr. metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, izobutilamino, sek-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, heksilamino itd.),
(37) di-C1-6-alkilamino (npr. dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diizopropilamino, N-etil-N-metilamino itd.),
(38) mono-C2-6-alkenilamino (npr. etenilamino, 1-propenilamino, 2-propenilamino itd.),
(39) di-C2-6-alkenilamino (npr. dietenilamino, di (1-propenil)amino, di(2-propenil)amino itd.),
(40) mono-C2-6-alkinilamino (npr. etinilamino, 1-propinilamino, 2-propinilamino itd.),
(41) di-C2-6-alkinilamino (npr. dietinilamino, di (1-propinil)amino, di(2-propinil)amino itd.),
(42) C6-10-arilamino, (npr. fenilamino itd.),
(43) C7-12-aralkilamino (npr. benzilamino itd.),
(44) C1-6-alkil-karbonilamino (npr. acetilamino, etil-karbonilamino, propilkarbonilamino, izopropilkarbonilamino, butilkarbonilamino, izobutilkarbonilamino, sek-butilkarbonil-amino, terc-butilkarbonilamino, pentilkarbonilamino, heksil-karbonilamino itd.) koja opcijski ima 1 do 3 supstituenata odabrana iz skupine koju čine (1’) halogen (npr. fluor, klor, brom, jod), (2’) C1-6 alkoksi-karbonil (npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, sek-butoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, pentoksikarbonil, heksiloksikarbonil itd.), (3’) mono- ili di-C1-6-alkilamino (npr. metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, izobutilamino, sek-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, heksilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diizopropilamino, N-etil-N-metilamino) opcijskisupstituiran s hidroksi, (4’) hidroksi, (5’) C1-6-alkil-karbonilamino (npr. acetilamino, etilkarbonilamino, propilkarbonilamino, izopropilkarbonilamino, butilkarbonil-amino, izobutilkarbonilamino, sek-butilkarbonilamino, terc-butilkarbonilamino, pentilkarbonilamino, heksilkarbonilamino itd.), (6’) karbamoilamino, (7’) heterociklička skupina (u kojoj heterociklička skupina je ista kao "heterociklička skupina" iz "heterocikličke skupine koja opcijski ima supstituent(e) "definiran dolje), (8’) C6-10-arilamino (npr. fenilamino itd.), (9’) (heterociklička skupina)-karbonilamino (u kojoj heterociklička skupina je ista kao "heterociklička skupina" u "heterocikličkoj skupini koja opcijski ima supstituent(e)" definiran dolje), i (10’) C1-6-alkoksi (npr. metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentoksi, heksiloksi itd.),
(45) C3-8-cikloalkil-karbonilamino (npr. ciklopropil-karbonilamino, ciklobutilkarbonilamino, ciklopentilkarbo-nilamino, cikloheksilkarbonilamino itd.),
(46) C2-6-alkenil-karbonilamino (npr. etenilkarbonil-amino, 1-propenilkarbonilamino, 2-propenilkarbonilamino itd.) koja opcijski ima 1 do 3 supstituenata odabrana iz skupine koju čine (1’) C6-10-aril (npr. fenil, 1-naftil, 2-naftoil) koji opcijski ima 1 do 3 supstituenata odabrana iz niza koji čine halogen (npr. fluor, klor, brom, jod), C1-6-alkil (npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil itd.), C1-6-alkoksi (npr. metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentoksi, heksiloksi itd.) i halogen-C1-6-alkil (npr. trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil), i (2’) heterociklička skupina (u kojoj heterociklička skupina je ista kao "heterociklička skupina" u "heterocikličkoj skupini" koja opcijski ima supstituent(e) definirano dolje) koji opcijski ima C1-6-alkil (npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil),
(47) C2-6-alkinil-karbonilamino (npr. etinilkarbonilamino, 1-propinilkarbonil-amino, 2-propinilkarbonilamino itd.),
(48) C6-10-aril-karbonilamino (npr. fenilkarbonilamino, stililkarbonilamino, naftilkarbonilamino itd.) koji opcijski ima 1 do 3 supstituenata odabrana iz skupine koju čine (1’) halogen (npr. fluor, klor, brom, jod), (2’) C1-6-alkil (npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil itd.) koji opcijski ima 1 do 3 supstituenata odabran iz halogen (npr. fluor, klor, brom, jod) hidroksi, amino i C1-6-alkil-karbonil-amino (npr. acetilamino, etilkarbonilamino, propilkarbonil-amino, izopropilkarbonilamino, butilkarbonilamino, izobutil-karbonilamino, sek-butilkarbonilamino, terc-butilkarbonil-amino, pentilkarbonilamino, heksilkarbonilamino), (3’) C1-6-alkoksi (npr. metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentoksi, heksiloksi itd.) koji opcijski ima 1 do 3 halogena (npr. fluor, klor, brom, jod), (4’) C1-6-alkoksikarbonil (npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, sek-butoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, pentoksikarbonil, heksiloksikarbonil itd.), (5’) cijano, (6’) karboksi, (7’) mono- ili di-C1-6-alkilamino (npr. metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, izobutilamino, sek-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, heksilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diizopropilamino, N-etil-N-metilamino) koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana između hidroksi i C1-6-alkoksi (npr. metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentoksi, heksiloksi), (8’) karbamoil, (9’) C1-6-alkil-karbonilamino (npr. acetilamino, etilkarbonil-amino, propilkarbonilamino, izopropilkarbonil-amino, butil-karbonilamino, izobutilkarbonilamino, sek-butil-karbonilamino, terc-butilkarbonilamino, pentilkarbonilamino, heksilkarbonil-amino), (10’) aminosulfonil, (11’) C1-6-alkil-sulfonil (npr. metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropil-sulfonil, butilsulfonil, izobutilsulfonil, sek-butilsulfonil, terc-butilsulfonil, pentilsulfonil, heksil-sulfonil) i (12’) heterociklička skupina (u kojoj heterociklička skupina je ista kao "heterociklička skupina" u "heterocikličkoj skupini koja opcijski ima supstituent(e)" definiran dolje) koja opcijski ima 1 do 3 supstituenata odabrana između C1-6-alkila (npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil) i okso(=O),
(49) C7-12-aralkil-karbonilamino (npr. benzilkarbonil-amino, fenetilkarbonilamino itd.),
(50) (heterociklička skupina (u kojoj heterociklička skupina je ista kao "heterociklička skupina" u (heterocikličkoj skupini koja opcijski ima supstituent(e)" definiran dolje))-karbonilamino (npr. tienil-karbonilamino, piridilkarbonilamino, piperidil-karbonilamino (npr. piperidinokarbonilamino itd.), pirazinil-karbonilamino, imidazolilkarbonilamino, benzimidazolil-karbonilamino, 1H-benzotriazolilkarbonilamino, indolil-karbonilamino, piranil-karbonilamino, furanilkarbonilamino, 1,2,3,6-tetrahidro-pirimidinilkarbonilamino, tetrazolilkarbonilamino, pirazolil-karbonilamino, kinoksalinilkarbonilamino, kinolilkarbonil-amino, imidazo[1,2-a]piridilkarbonilamino, benzotiazolil-karbonilamino, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazinilkarbonilamino, pirimidinilkarbonilamino, 1,2,4-triazolilkarbonilamino, 2,3-dihidro-1-benzofuranilkarbonil-amino, 2,1-benzoisoksazolil-karbonilamino itd.), koji može imati 1 do 3 supstituenata odabrana iz skupine koju čine (1’) amino, (2’) C1-6-alkil (npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil), (3’) halogeno-C1-6-alkil (npr. trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil), (4’) C6-10-aril (npr. fenil, 1-naftil, 2-naftil), (5’) okso(=O) i (6’) heterociklička skupina (u kojoj heterociklička skupina je ista kao "heterociklička skupina" u "heterocikličkoj skupini koja opcijski ima suptituent(e)" definiran dolje) koja opcijski ima C1-6-alkil (npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil), (51) C1-6-alkil-sulfonilamino (npr. metilsulfonil-amino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, izopropil-sulfonilamino, butilsulfonil-amino, izobutilsulfonilamino, sek-butilsulfonilamino, terc-butilsulfonilamino, pentil-sulfonilamino, heksilsulfonilamino itd.),
(52) C2-6-alkenil-sulfonilamino (npr. etenilsulfonil-amino, 1-propenilsulfonilamino, 2-propenilsulfonilamino itd.),
(53) C2-6-alkinil-sulfonilamino (npr. etinilsulfonil-amino, 1-propinilsulfonilamino, 2-propinilsulfonilamino itd.),
(54) C6-10-aril-sulfonilamino (npr. fenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino itd.),
(55) C7-12-aralkil-sulfonilamino (npr. benzilsulfonil-amino itd.),
(56) C1-6-alkoksi-karbonilamino (npr. metoksikarbonil-amino, etoksikarbonilamino, propoksikarbonilamino, izopropoksikarbonilamino, butoksikarbonilamino, izobutoksi-karbonilamino, sek-butoksikarbonilamino, terc-butoksi-karbonilamino, pentoksikarbonilamino, heksiloksikarbonilamino itd.) koji opcijski ima 1 do 3 halogena (npr. fluor, klor, brom, jod),
(57) N-C1-6-alkoksi-karbonil-N-C1-6-alkilamino (npr. N-terc-butoksikarbonil-N-metilamino, N-metoksikarbonil-N-metilamino itd.),
(58) C6-10-ariloksi-karbonilamino (npr. fenoksikarbonil-amino itd.),
(59) C7-12-aralkiloksi-karbonilamino (npr. benziloksi-karbonilamino itd.),
(60) karbamoilkarbonilamino,
(61) 3-C1-6-alkil-ureido (npr. 3-metilureido, 3-etil-ureido, 3-propilureido, 3-izopropilureido, 3-butilureido, 3-pentilureido, 3-izopentilureido, 3-heksilureido itd.) koji opcijski ima 1 do 3 supstituenata odabrana iz skupine koju čine (1’) C1-6-alkoksi (npr. metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentoksi, heksiloksi itd.), (2’) C1-6-alkoksi-karbonil (npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, sek-butoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, pentoksikarbonil, heksiloksikarbonil itd.), (3’) karboksi, (4’) hidroksi, (5’) C1-6-alkoksi-karbonilamino (npr. metoksikarbonilamino, etoksi-karbonilamino, propoksikarbonilamino, izopropoksikarbonil-amino, butoksikarbonilamino, izobutoksikarbonilamino, sek-butoksikarbonilamino, terc-butoksikarbonilamino, pentoksi-karbonilamino, heksiloksikarbonilamino), (6’) amino, (7’) halogen (npr. fluor, klor, brom, jod), (8’) karbamoil, (9’) C1-6-alkilsulfonil (npr. metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butilsulfonil, izobutil-sulfonil, sek-butilsulfonil, terc-butilsulfonil itd.), (10’) heterociklička skupina (u kojoj heterociklička skupina je ista kao "heterociklička skupina" u "heterocikličkoj skupini koja opcijski ima supstituent(e)" definiran dolje) opcijskisupstituiran s okso, i (11’) C1-6-alkil-karbonilamino (npr. acetilamino, etilkarbonilamino, propilkarbonilamino; izopropilkarbonilamino, butilkarbonilamino, izobutilkarbonil-amino, sek-butilkarbonilamino, terc-butilkarbonilamino, pentilkarbonilamino, heksilkarbonilamino itd.),
(62) 3-C3-8-cikloalkil-ureido (npr. 3-ciklopentilureido, 3-ciklobutilureido, 3-ciklopentilureido, 3-cikloheksilureido, 3-cikloheptilureido, 3-ciklooktilureido itd.),
(63) 3-C6-10-aril-ureido (npr. 3-fenilureido, 3-naftil-ureido itd.) koji opcijski ima 1 do 3 supstituenata odabrana iz skupine koju čine (1’) halogen (npr. fluor, klor, brom, jod), (2’) cijano, (3’) C1-6-alkil (npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil itd.) koji opcijski ima 1 do 3 halogena (npr. fluor, klor, brom, jod), (4’) C1-6-alkoksi (npr. metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentoksi, heksiloksi itd.), (5’) C1-4-alkilendioksi (npr.-OCH2O-,-OCH2CH2O-,-OCH2CH2CH2O-, -OCH2CH2CH2CH2O-itd.), (6’) C1-6-alkoksi-karbonil (npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, sek-butoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, pentoksikarbonil, heksiloksikarbonil), (7’) karbamoil i (8’) heterociklička skupina (u kojoj heterociklička skupina je ista kao "heterociklička skupina" u "heterocikličkoj skupina koja opcijski ima supstituent(e)" definiran dolje),
(64) 3-C1-6-alkil-3-C6-10-aril-ureido (gdje se mogu spomenuti skupine kao C1-6-alkil, na primjer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil i slično, i kao C6-10-arilna skupina, na primjer fenil, 1-naftil, 2-naftil i slično, posebno 3-metil-3-fenilureido i slično),
(65) 3-C7-12-aralkil-ureido (npr. 3-benzilureido, 3-fenetilureido itd.) koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine (1’) halogen (npr. fluor, klor, brom, jod), (2’) cijano, (3’) C1-6-alkil (npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil itd.) koji opcijski ima 1 do 3 halogena (npr. fluor, klor, brom, jod) (4’) C1-6-alkoksi (npr. metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentoksi, heksiloksi itd.), i (5’) C1-4-alkilendioksi (npr.-OCH2O--OCH2CH2O-, -OCH2CH2CH2O-,-OCH2CH2CH2CH2O-itd.),
(66) 3-C1-6-alkoksi-ureido (npr. 3-metoksiureido, 3-etoksiureido, 3-propoksiureido, 3-izopropoksiureido, 3-butoksiureido, 3-izobutoksiureido, 3-(sek-butoksi)ureido; 3-(terc-butoksi)ureido, 3-pentoksiureido, 3-heksiloksiureido),
(67) 3-C6-10-arilsulfonil-ureido (npr. 3-(fenilsulfonil)-ureido, 3-(1-naftilsulfonil)ureido, 3-(2-naftilsulfonil) ureido),
(68) 3-(heterociklička skupina (u kojoj heterociklička skupina je ista kao "heterociklička skupina" u "hetero-cikličkoj skupini koja opcijski ima supstituent(e)" definiran dolje))-ureido (npr. 2-piridilureido, 3-piridil-ureido, 4-piridilureido, 3-(1H-benzotriazolil)-ureido) koja opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana između C1-6-alkil (npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil itd.) i heterocikličke skupine (u kojoj heterociklička skupina je ista kao "heterociklička skupina" u "heterocikličkoj skupini koja opcijski ima supstituent(e)" definiran dolje),
(69) piperidilureido koji opcijski ima 1 do 3 C1-6-alkil-karbonila (npr. acetil, etilkarbonil, propilkarbonil, izopropilkarbonil, butilkarbonil, izobutilkarbonil, sek-butilkarbonil, terc-butilkarbonil, pentilkarbonil, heksil-karbonil),
(70) ftalimid:
[image]
(71) heterociklička skupina (u kojoj heterociklička skupina je ista kao "heterociklička skupina" u "hetero-cikličkoj skupini koja opcijski ima supstituent(e)" definiran dolje, i na primjer, 5- ili 6-člana aromatska monociklička heterociklička skupina kao što je furil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, pirazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksa-diazolil, 1,3,4-oksadiazolil, furazanil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil i slično, i 8-do 12-člana aromatska kondenzirana heterociklička skupina kao što je benzofuranil, izobenzofuranil, benzo[b]tienill, indolil, 3H-indolil, indolinil, izoindolil, izoindolinil, 1H-indazolil, benz-imidazolil, benzoksazolil, 1,2-benzizoksazolil, 2,1-benz-izoksazolil, benzotiazolil, benzopiranil, 1,2-benzizo-tiazolil, 1H-benzotriazolil, kinolil, izokinolil, kinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, ftalazinil, naftiridinil, purinil, buterizinil, karbazolil, α-karbolinil, β-karbolinil, γ-karbolinil, akridinil, fenoksazinil, fenotiazinil, fenazinil, fenoksatiinil, tiantrenil, fenantridinil, fenantrolinil, indolizinil, pirolo[1,2-b]piridazinil, pirazolo[1,5-a]-piridil, imidazo[1,2-a]piridil, imidazo [1,5-a]piridil, imidazo[1,2-b]piridazinil, imidazo-[1,2-a]pirimidinil, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridil, 1,2,4-triazolo[4-,3-b]piridazinil, benzoksazinil i slično, i 3- do 8-člana zasićena ili nezasićena ne-aromatska heterociklička skupina kao što je oskiranil, azetidinil, oksetanil, tietanil, piranil, pirolidinil, tetrahidrofuril, tiolanil, piperidil, tetrahidroiranil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, 3-heksahidrociklopenta[c]pirolil, homopiperidil, homo-piperazinil, 1,2,3,6-tetrahidropirimidinil i slično, i slično, ili ne-aromatska heterociklička skupina u kojoj su dvostruke veze gore spomenute aromatske monocikličke heterocikličke skupine ili aromatske kondenzirane heterocikličke skupine djelomično ili u cjelosti zasićene, kao što je dihidropiridil, dihidropirimidil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolil, 1,2,3,4-tetrahidroisokinolil, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazinil, 2,3-dihidro-1-benzofuranil, 1,3-benzo-dioksaindanil, kromeni i slično, i koje se mogu spomenuti), (72) halogen (npr. fluor, klor, brom, jod),
(73) azido,
(74) nitro,
(75) cijano,
(76) oksi(=O),
(77) C1-6-alkilen (npr. C1-4-alkilen kao što je-CH2-, -CH2CH2-,-CH2CH2CH2-,-CH2CH2CH2CH2-i slično),
(78) C1-4-alkilendioksi (npr.-OCH2O-,-OCH2CH2O-, -OCH2CH2CH2O-,-OCH2CH2CH2CH2O-i slično),
(79) skupina formule: R12-NH-(CH2)p-u kojoj R12 je (1’) vodikov atom, (2’) C6-10-arilkarbonil (npr. benzoil, 1-naftoil, 2-naftoil) koji opcijski ima 1 do 3 halogen-C1-6-alkila (npr. trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil), (3’) C7-22-aralkil-oksikarbonil (npr. benziloksikarbonil, fenetil-oksikarbonil, 1-naftilmetoksikarbonil, 2-naftilmetoksi-karbonil) ili (4’) C6-10-aril-aminokarbonil (npr. fenilamino-karbonil, 1-naftilaminokarbonil, 2-naftilaminokarbonil), i p je 0 ili 1,
(80) skupina formule: R15-NH-(CH2)r-u kojoj R15 je C6-10-aril-karbonil (npr. benzoil, 1-naftoil, 2-naftoil), i r je 0 ili 1.
Gore spomenuta skupina supstituenata ima dalje opcijski1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine supstituenata A definiranih kao gore na položaju koji se može supstituirati.
Kao supstituent "hidroksi koji opcijski ima supstituent" za R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 ili R10 može se spomenuti, na primjer, gore spomenuta "ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e)" za R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 ili R10.
Kao supstituent "amino koji opcijski ima supstituent(e)" za R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 ili R20 može se spomenuti, na primjer, gore spomenuta "ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e)" za R1, R2, R3, R4, R5, R7 R8, R9 ili R10, i broj supstituenata je 1 ili 2.
Kao "tiol koji opcijski ima supstituent" za R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 ili R10 mogu se spomenuti, na primjer, skupina formule -SR20 (u kojoj R20 je ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e)), skupina formule-S(O)R21 (u kojoj R21 je ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e)) i skupina formule-S(O)2R22 (u kojoj R22 je ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e)). Kao "ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e)" za R20, R21 ili R22 mogu se spomenuti skupine slične gore spomenutim "ugljikovodičnim skupinama koje opcijski imaju supstituent(e)" za R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 ili R10.
Kao "heterociklička skupina" iz "heterocikličke skupine koja opcijski ima supstituent(e)" za R2, R6, R7, R8, R9 ili R10, u predloženom opisu, ako nije navedeno drugačije, mogu se spomenuti, na primjer, 5- do 14-člana (monociklička, biciklička ili triciklička) aromatska heterociklička skupina ili ne-aromatska heterociklička skupina koja osim ugljikovih atoma kao članove prstena sadrži i 1 do 5 (ponajprije 1 do 3) od 1 do 3 vrste hetero atoma odabranih između atoma dušika, sumpora i kisika.
Kao "aromatska heterociklička skupina" može se spomenuti, na primjer, 5- ili 6-člana aromatska monociklička heterociklička skupina kao što je furil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, pirazolil, 1,2,3-oksadi-azolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, furazanil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 2,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil i slično, i 8-do 12-člana aromatska kondenzirana heterociklička skupina kao što je benzofuranil, izobenzofuranil, benzo[b]tienill, indolil, 3H-indolil, indolinil, izoindolil, izoindolinil, 1H-indazolil, benz-imidazolil, benzoksazolil, 1,2-benzizo-ksazolil, 2,1-benz-izoksazolil, benzotiazolil, benzopiranil, 1,2-benz-izotiazolil, 1H-benzotriazolil, kinolil, izokinolil, kinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, ftalazinil, naftiridinil, purinil, buterizinil, karbazolil, α-karbolinil, β-karbolinil, γ-karbolinil, akridinil, fenoksazinil, feno-tiazinil, fenazinil, fenoksatiinil, tiantrenil, fenan-tridinil, fenantrolinil, inodolizinil, pirolo[1,2-b]-piridazinil, pirazolo[1,5-a]piridil, imidazo[1,2-a]piridil, imidazo[1,5-a]piridil, imidazo[1,2-b]piridazinil, imdazo[1,2-a]pirimidinil, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridil, 1,2,4-triazolo-[4,3-b]piridazinil, 1,4-benzoksazinil i slično (ponajprije, heterocikl u kojem gore spomenuta 5- ili 6-člana aromatska monociklička heterociklička skupina je kondenzirana s benzenovim prstenom, ili heterocikl u kojem su kondenzirana dva ista ili dva različita heterocikla gore spomenute 5- ili 6-člane aromatske monocikličke heterocikličke skupine, još bolje heterocikl u kojem je gore spomenuta 5- ili 6-člana aromatska monociklička heterociklička skupina kondenzirana s benzenskim prstenom, posebno ponajprije benzofuranil, benzopiranil, benzo[b]tienill itd.) i slično.
Kao "ne-aromatska heterociklička skupina" može se spomenuti, na primjer, 3- do 8-člana zasićena ili nezasićena nearomatska hetero-ciklička skupina kao što je oksiranil, azetidinil, oksetanil, tietanil, piranil, pirolidinil, tetrahidrofuril, tiolanil, piperidil (koji sadrži piperidino), tetrahidro-piranil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, 3-heksahidro-ciklo-penta[c]pirolil, homo-piperidil, homopiperazinil, 1,2,3,6-tetrahidropirimidinil i slično, ili ne-aromatska hetero-ciklička skupina u kojoj dvostruke veze gore spomenute aromatske monocikličke hetero-cikličke skupine ili aromatske kondenzirane heterocikličke skupine su djelomično ili u cjelosti zasićene, kao što je dihidropiridil, dihidro-pirimidil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolil, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolil, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoks-azinil, 2,3-dihidro-1-benzofuranil, 1,3-benzodioksaindanil, kromenil, i slično.
Od gore spomenutih "heterocikličkih skupina", kao "5- ili 6-člana heterociklička skupina", može se spomenuti, na primjer, furil, tienill, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, pirazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, furazanil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, piranil, pirolidinil, tetrahidrofuril, tiolanil, piperidil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil i slično, i kao "5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina" može se spomenuti, na primjer, furil, tienill, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, pirazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksa-diazolil, 1,3,4-oksadiazolil, furazanil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil i slično.
Od gore spomenutih "heterocikličkih skupina", kao "kondenzirana prstenasta skupina benzenovog prstena i 5- ili 6-članog heterocikla" mogu se spomenuti, na primjer, izoindolil, benzimidazolil, 1,3-benzodioksaindanil, 1H-benzo-triazolil, indolil, kinoksalinil, 2,3-dihidro-1-benzofuranil, 1,2-benzoisoksazolil, benzotiazolil, 1,4-benzoksazinil, izobenzofuranil, kromenil, 3H-indolil, 1H-indazolil, izokinolil, kinolil, ftalazinil, kinazolinil, kinolinil, indolinil, izoindolinil, benzofuranil i slično.
Kao "supstituent(e)" "heterocikličke skupine koja opcijski ima supstituent(e)" za R2, R6, R7, R8, R9 ili R10, može se spomenuti supstituent odabrati iz gore spomenute skupine A supstituenata i slično. Broj supstituenata je 1 do 5.
Kao ciklička skupina koja opcijski ima supstituent(e)" u "(cikličkoj skupini koja opcijski ima supstituent(e))-karbonil" za R2 se može spomenuti (1) homociklička prstenasta skupina koja opcijski ima supstituent(e) i (2) heterociklička skupina koja opcijski ima supstituent(e).
Kao "homociklička prstenasta skupina" u "homocikličkoj prstenastoj skupini koja opcijski ima supstituent(e)", može se spomenuti (1) C3-8-cikloalkil (npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklo-oktil, biciklo[2.2.2]oktil itd.), (2) C6-10-aril (npr. fenil, 1-naftil, 2-naftil itd.) i (3) skupina u kojoj C3-8-cikloalkil u (1) i C6-10-arilu u (2) su kondenzirani (npr. 1,2,3,4-tetra-hidronaftil).
Kao "supstituent" u "homocikličkoj prstenastoj skupini koja opcijski ima supstituent(e)" mogu se spomenuti oni koji su slični gore spomenutoj skupini A supstituenata. Broj supstituenata je 1 do 5.
Kao "heterociklička skupina koja opcijski ima supstituent(e)" mogu se spomenuti oni koji su slični gore spomenutoj "heterocikličkoj skupini koja opcijski ima supstituent(e)" za R2, R6, R7, R8, R9 ili R10.
Kao "alkenilkarbonil koji opcijski ima supstituent(e)" za R6 mogu se spomenuti C2-6-alkenil-karbonil (npr. etenilkarbonil, 1-propenilkarbonil, 2-propenilkarbonil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz gore spomenute skupine supstituenata A, i slično.
Kao "alkilkarbonil" u "alkilkarbonilu koji ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine i) cikloalkil koji opcijski ima supstituent(e), (ii) amino koji opcijski ima supstituent(e) i (iii) heterociklička skupina koja opcijski ima supstituent(e)" za R6 se mogu spomenuti, na primjer, C1-6-alkil-karbonil (npr. acetil, etil-karbonil, propilkarbonil, izopropilkarbonil, butilkarbonil, izobutilkarbonil, sek-butilkarbonil, terc-butilkarbonil; pentilkarbonil, heksilkarbonil itd.) i slično.
Kao "cikloalkil koji opcijski ima supstituent(e)" u "alkil-karbonilu koji ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine i) cikloalkil koji opcijski ima supstituent(e), (ii) amino koji opcijski ima supstituent(e) i (iii) heterociklička skupina koja opcijski ima supstituent(e)" za R6 se može spomenuti, na primjer, C3-6-cikloalkil (npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil itd.) koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz gore spomenute skupine A supstituenata, i slično.
Kao "amino koji opcijski ima supstituent(e)" u "alkilkarbonilu koji ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine i) cikloalkil koji opcijski ima supstituent(e), (ii) amino koji opcijski ima supstituent(e) i (iii) heterociklička skupina koja opcijski ima supstituent(e)" za R6 se mogu spomenuti oni slični gore spomenutim za "amino koji opcijski ima supstituent(e)" za R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 ili R10.
Kao "heterociklička skupina koja opcijski ima supstituent(e)" u "alkilkarbonilu koji ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine i) cikloalkil koja opcijski ima supstituent(e), (ii) amino koja opcijski ima supstituent(e) i (iii) heterociklička skupina koja opcijski ima supstituent(e)" za R6 se mogu spomenuti oni slični gore spomenutim za "heterocikličku skupinu koja opcijski ima supstituent(e)" za R2, R6, R7, R8, R9 ili R10, i "supstituent" je odabran iz skupine supstituenata A.
Broj supstituenata, koje ima gore spomenuti alkilkarbonil je 1 do 3.
Kao prsten koji tvore R7 i R8, R8 i R9 ili R9 i R10 zajedno sa susjednim ugljikovim atomima može se spomenuti (1) homociklički prsten koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz gore spomenute skupine A supstituenata, ili gore spomenuta "heterociklička skupina koja opcijski ima supstituent(e)" za R2, R6, R7, R8, R9 ili R10, i "supstituent" je odabran iz skupine supstituenata A.
Broj supstituenata koji ima gore spomenuti alkil-karbonil je 1 do 3.
Kad n predstavlja cijeli broj od 2 do 5, R4 i R5 mogu biti različiti, odnosno, zbog suviška skupina n.
R1 je ponajprije (1) nesupstituiran, (2) vodikov atom, (3) C1-6-alkil koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz gore spomenute skupina supstituenata A, (4)
C7-12-aralkil koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz gore spomenute skupine supstituenata A, ili (5) C1-6-alkil-karbonil koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz gore spomenute skupine supstituenata A, i još bolje (1) nesupstituiran, (2) vodikov atom, (3) C1-6-alkil koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz gore spomenute skupine supstituenata A, ili (4) C1-6-alkil-karbonilkoji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz prije spomenute supstituentske skupine A. Od tih, R2 je povoljno (1) nesupstituiran, (2) vodikov atoma, (3) C1-5-alkil, (4) C7-12-aralkil ili (5) C1-6-alkil-karbonil, a ososbito najbolje (1) nesupstituiran, (2) vodikov atom, (3) C1-6-alkil ili (4) C1-6-alkil-karbonil.
Posebno se preferira vodikov atom.
Za R2, (1) vodikov atom, (2) C1-6-alkil koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz
gore spomenute supstituentske skupine A, (3) C3-8-cikloalkil, koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz gore spomenute skupina A supstituenata, (4) C6-10-aril koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz gore spomenute skupine A supstituenata, (5) C1-6-alkoksi-karbonil koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz gore spomenute skupine A supstituenata i (6) 5- ili 6-člana heterociklička skupina koja opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz gore spomenute skupine A supstituenata, kojima se daje prednost, i (1) vodikov atom, (2) C1-6-alkil koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabran iz gore spomenute skupina A supstituenata, (3) C3-8-cikloalkil koja opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz gore spomenute skupine A supstituenata, (4) C6-10-aril koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabran iz gore spomenute skupine A supstituenata i (5) 5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina koja opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz gore spomenute skupine A supstituenata, kojima se daje veću prednost.
Od tih, veću prednost imaju (1) vodikov atom, (2) C1-6-alkil koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine (1’) hidroksi, (2’) C1-6-alkoksi, (3’) C7-12-aralkiloksi, (4’) mono- ili di-C1-6-alkilamino, (5’) N-C1-6-alkoksi-karbonil-N-C1-6-alkilamino, (6’) amino, (7’) C1-6-alkil-karbonilamino koji opcijski ima 1 do 3 halogena, (8’) C7-12-aralkiloksi-karbonilamino i (9’) C1-6-alkoksi-karbonilamino koji opcijski ima 1 do 3 halogena, (3)
C3-8-cikloalkil, (4) C6-10-aril koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine (1’) halogen, (2’) C1-6-alkil koji opcijski ima 1 do 3 halogena, (3’) cijano, (4’) C1-6-alkoksikarbonil i (5’) C1-6-alkil-tio, (5) C1-6-alkoksi-karbonil i (6) 5- ili 6-člana heterociklička skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1’) hidroksi, (2’) C1-6-alkil koji opcijski ima C1-6-alkil-karboniloksi, (3’) C7-19-aralkil koji opcijski ima C1-6-alkoksi, (4’) C7-12-aralkiloksi, (5") C7-12-aralkiloksi-karbonil, (6’) mono-C1-6-alkil-karbamoil i (7’) C1-6-alkoksi-karbonil imaju prednost, i (1) vodikov atom, (2) C1-6-alkil koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine i) hidroksi, (ii) C1-6-alkoksi, (iii) C7-12-aralkiloksi, (iv) mono-C1-6-alkilamino i (v)
N-C1-6-alkoksi-karbonil-N-C1-6-alkilamino, (3) C3-8-cikloalkil, (4) C6-10-aril koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine i) halogen, (ii) C1-6-alkil koji opcijski ima 1 do 3 halogena, (iii) cijano i (iv) C1-6-alkoksi-karbonil, i (5) 5- ili 6-člana aromatska hetero-ciklička skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine i) hidroksi, (ii) C1-6-alkil koji opcijski ima C1-6-alkilkarboniloksi, (iii) C7-12-aralkil koji opcijski ima C1-6-alkoksi i (iv) C7-12-aralkiloksi.
Posebno, prednost imaju (1) C1-6-alkil koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine i) C1-6-alkoksi i (ii) mono-C1-6-alkilamino, (2) C3-8-cikloalkil, (3) C6-10-aril koji opcijski ima halogen, i (4) 5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina koja opcijski ima C1-6-alkil.
R3 je ponajprije (1) nesupstituiran, (2) vodikov atom ili (3) C1-6-alkil koji opcijski ima 1 do 5 supstituenata odabranih iz gore spomenuti skupine A supstituenata.
Od tih, R3 je ponajprije (1) nesupstituiran, (2) vodikov atom ili (3) C1-6-alkil.
Posebno, prednost ima (1) vodikov atom ili (2) C1-6-alkil.
Kao R4 i R5 prednost imaju vodikovi atomi.
Kao R6, posebnu prednost ima
(1) skupina formule
[image]
u kojoj prsten je ciklopentan, cikloheksan ili biciklo[2.2.2]oktan;
R11 je
(1’) amino,
(2’) C7-12-aralkilamino,
(3’) C1-6-alkil-karbonilamino koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") halogen, (2") hidroksi, (3") C2-6-alkoksi-karbonil, (4") mono- ili di-C1-6-alkilamino opcijskisupstituiran s hidroksi, (5") morfolino, (6") C1-6-alkil-karbonilamino, (7") karbamoilamino, (8") 5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina, (9") C6-10-arilamino, (10") (5- ili 6-člana aromatska hetero-ciklička skupina)-karbonilamino i (11") C1-6-alkoksi,
(4’) C2-6-alkenil-karbonilamino koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") C6-10-aril koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil, C1-6-alkoksi i halogen-C1-6-alkil i (2") 5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina koja opcijski ima C1-6-alkil,
(5’) C3-8-cikloalkil-karbonil-amino,
(6’) C6-10-aril-karbonilamino koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") halogen, (2") cijano, (3") C1-6-alkil koji opcijski ima amino ili C1-6-alkil-karbonil-amino, (4") halogeno-C2-6-alkil, (5") hidroksi-C1-6-alkil, (6") C1-6-alkoksi, (7") karboksi, (8")
C1-6-alkoksi-karbonil, (9") mono- ili di-C1-6-alkilamino koji opcijski ima hidroksi ili C1-6-alkoksi, (10") karbamoil, (11") halogen-C1-6-alkoksi, (12") C1-6-alkil-karbonilamino, (13") amino-sulfonil, (14") C1-6-alkil-sulfonil i (15") 5- ili 6-člana heterociklička skupina, ili kondenzirana prstenasta skupina benzenovog prstena i 5- ili 6-člani heterocikl, koji može imati supstituent(e) odabran između C1-6-alkila i okso,
(7’) C7-12-aralkil-karbonilamino,
(8’) C1-6-alkoksi-karbonilamino,
(9’) (5- ili 6-člana heterociklička skupina, ili kondenzirana prstenasta skupina benzenovog prstena i 5- ili 6-člani heterocikl)-karbonilamino, koji može imati supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") amino, (2") C1-6-alkil, (3") halogeno-C1-6-alkil, (4") C6-10-aril, (5") okso i (6") 5- ili 6-člana heterociklička skupina koja opcijski ima C1-6-alkil,
(10’) C6-10-aril-sulfonilamino,
(11’) karbamoilkarbonilamino,
(12’) 3-C1-6-alkil-ureido koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") hidroksi, (2") karboksi, (3") C1-6-alkoksi, (4") C1-6-alkoksi-karbonil, (5") C1-6-alkoksi-karbonilamino, (6") amino, (7") halogen, (8") karbamoil, (9") C1-6-alkilsulfonil, (10") heterociklička skupina opcijskisupstituirana s okso i (11") C1-6-alkil-karbonilamino,
(13’) 3-C3-8-cikloalkil-ureido,
(14’) 3-C6-10-aril-ureido koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") halogen, (2") cijano, (3") halogeno-C1-6-alkil, (4") C1-6-alkil, (5") C1-6-alkoksi, (6") metilendioksi, (7") C1-6-alkoksi-karbonil, (8") karbamoil i (9") 5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina,
(15’) 3-C1-6-alkil-3-C6-10-aril-ureido,
(16’) 3-C7-12-aralkil-ureido koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") halogen i (2") C1-6-alkoksi,
(17’) 3-C1-6-alkoksi-ureido,
(18’) 3-C6-10-arilsulfonil-ureido,
(19’) 3-(5- ili 6-člana heterociklička skupina, ili kondenzirana prstenasta skupina benzenovog prstena i 5- ili 6-člani heterocikl)-ureido, koji može imati 5- ili 6-članu heterocikličku skupinu,
(20’) piperidilureido koji opcijski ima C1-6-alkil-karbonil, ili
(21’) ftalimid,
(2) skupina formule
[image]
u kojoj R12 je (1’) vodikov atom, (2’) C6-10-aril-karbonil koji opcijski ima halogen-C1-6-alkil, (3’) C7-12-aralkil-oksikarbonil ili (4’) C6-10-aril-aminokarbonil; m je 0 ili 1; i p je 0 ili 1,
(3) skupina formule
[image]
u kojoj R13 je C6-10-aril-karbonil,
(4) skupina formule
[image]
u kojoj prsten B je pirolidinski prsten ili piperidinski prsten, od kojih je svaki opcijskisupstituiran s amino; R14 je (1’) vodikov atom, (2’) C7-12-aralkil, (3’) C1-6-alkil-karbonil, (4’) C6-10-aril-karbonil, (5’) C7-12-aralkil-karbonil, (6’) C1-6-alkoksikarbonil ili (7’) C7-12-aralkil-karbamoil,
(5) C2-6-alkenil-karbonil koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1’) karboksi, (2’) C1-6-alkoksi-karbonil i (3’) C6-10-aril-aminokarbonil,
(6) C1-6-alkil-karbonil koji ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1’) amino, (2’) C6-10-aril-karbonil-amino, (3’) C1-6-alkoksikarbonilamino i (4’) 5- ili 6-člana heterociklička skupina, ili kondenzirana prstenasta skupina benzenskog prstena i 5- ili 6-članog heterocikla, od kojih je svaki opcijskisupstituiran s okso,
(7) 1,2,3,4-tetrahidronaftilkarbonil,
(8) pirolidinil koji ima C7-12-aralkil, ili
(9) skupina formule
[image]
u kojoj R15 je ponajprije C6-10-aril-karbonil; r je 0 ili 1; i s je 0 ili 1, i
(1) skupina formule
[image]
u kojoj prsten je ciklopentan, cikloheksan ili biciklo-[2.2.2]oktan; R11 je (1’) amino, (2’) C7-12-aralkilamino, (3’) C1-6 alkil-karbonilamino koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") halogen, (2") hidroksi, (3") C1-6-alkoksi-karbonil, (4") di-C1-6-alkil-amino i (5") morfolino, (4’) C3-6-cikloalkil-karbonilamino, (5’) C6-10-arilkarbonilamino koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") halogen, (2") cijano, (3") C1-6-alkil, (4") halogeno-C1-6-alkil, (5") hidroksi-C1-6-alkil, (6") C1-6-alkoksi, (7") karboksi i (8") C1-6-alkoksi-karbonil, (6’) C7-12-aralkil-karbonilamino, (7’) C1-6-alkoksi-karbonilamino, (8’) (5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina)-karbonilamino, (9’) piperidino-karbonilamino, (10’) C6-10-aril-sulfonilamino, (11’) 3-C1-6-alkil-ureido koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") hidroksi, (2") karboksi, (3") C1-6-alkoksi i (4") C1-6-alkoksi-karbonil, (12’) 3-C3-8-cikloalkil-ureido, (13’) 3-C6-10-aril-ureido koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") halogen, (2") cijano, (3") halogeno-C1-6-alkil, (4") C1-6-alkil, (5") C1-6-alkoksi i (6") metilendioksi, (14’) 3-C7-12-aralkil-ureido koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") halogen i (2") C1-6-alkoksi, (15’) 3-(5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina)-ureido, (16’) piperidil-ureido, ponajprije piperidinoureido, koji opcijski ima C1-6-alkil-karbonil ili (17’) ftalimid,
(2) skupina formule
[image]
u kojoj R12 je (1’) vodikov atom, (2’) C6-10-aril-karbonil koji opcijski ima halogen-C1-6-alkil ili (3’) C7-12-aralkil-oksikarbonil; m je 0 ili 1; i p je 0 ili 1,
(3) skupina formule
[image]
u kojoj R13 je C6-10-aril-karbonil,
(4) skupina formule
[image]
u kojoj prsten B je pirolidinski prsten ili piperidinski prsten; R14 je (1’) vodikov atom, (2’) C7-12-aralkil, (3’)
C1-6-alkil-karbonil, (4’) C6-10-aril-karbonil, (5’) C7-12-aralkil-karbonil ili (6’) C1-6-alkoksi-karbonil,
(5) C2-6-alkenil-karbonil koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1’) karboksi, (2’) C1-6-alkoksi-karbonil i (3’) C6-10-aril-aminokarbonil,
(6) C1-6-alkil-karbonil koji ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1’) amino, (2’) C6-20-aril-karbonilamino i (3’) C1-6-alkoksi-karbonilamino,
(7) 1,2,3,4-tetrahidronaftilkarbonil, i
(8) pirolidinil koji ima C7-12-aralkil imaju veću prednost. Od tih, posebnu prednost imaju
(1) skupina formule
[image]
u kojoj prsten A’ je cikloheksan ili biciklo[2.2.2]oktan, R11’ je (1’) C1-6-alkil-karbonil koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") halogen, (2") hidroksi, (3") C1-6-alkoksi-karbonil i (4") morfolino, (2’) C6-10-aril-karbonil koji opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") halogen, (2") cijano, (3") C1-6-alkil, (4") halogeno-C1-6-alkil, (5") hidroksi-C1-6-alkil, (6") C1-6-alkoksi i (7") C1-6-alkoksi-karbonil, (3’) C7-12-aralkil-karbonil, (4’) (5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina)-karbonil, (5’) C1-6-alkil-amino-karbonil koji opcijski ima supstituent(s) odabran iz skupine koju čine (1") hidroksi, (2") C1-6-alkoksi i (3") C1-6-alkoksi-karbonil, (6’) C3-8-cikloalkil-aminokarbonil, (7’) C6-10-aril-aminokarbonil koja opcijski ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") halogen, (2") cijano, (3") halogeno-C1-6-alkil, (4") C1-6-alkil, (5") C1-6-alkoksi i (6") metilendioksi, (8’) C7-12-aralkil-amino-karbonil opcijskikoji ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine (1") halogen i (2") C1-6-alkoksi, (9’) (5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina)-aminokarbonil ili (10’) piperidilaminokarbonil, ponajprije piperidino-aminokarbonil, koji opcijski ima C1-6-alkil-karbonil, i
(2) skupina formule
[image]
u kojoj R12’ je C6-10-aril-karbonil.
Kao R7 prednost ima vodikov atom.
Kao R8 prednost ima (1) vodikov atom, (2) halogen, (3) cijano, (4) C1-6-alkil koji opcijski ima 1 do 3 halogena, (5) C6-10-aril-karbonil, (6) C1-6-alkoksi, (7) C6-10-ariloksi i (8) sulfamoil, a (1) vodikov atom, (2) halogen, (3) cijano, (4) C1-6-alkil koji opcijski ima 1 do 3 halogena, (5) C6-10-aril-karbonil, (6) C1-6-alkoksi i (7) C6-10-ariloksi imaju još veću prednost. Posebno, vodikov atom, halogen, C1-6-alkil i C1-6-alkoksi imaju prednost, a vodikov atom i halogen imaju posebnu prednost.
Kao R9 prednost imaju (1) vodikov atom, (2) halogen, (3) cijano, (4) C1-6-alkil i (5) C1-6-alkoksi. Posebno, vodikov atom, halogen, cijano i C1-6-alkil imaju prednost, a vodikov atom i halogen imaju posebnu prednost.
Kao R10 prednost imaju (1) vodikov atom, (2) halogen, (3) C1-6-alkil i (4) C1-6-alkoksi. Posebno, vodikov atom i halogen imaju prednost.
Kao n, 2 i 3 imaju prednost. Posebnu prednost ima n = 2.
Spoj formule (I),
[image]
u kojoj je svaki simbol definiran kao gore ima posebnu prednost.
Specifično, kao primjeri spoja (I), kojima se daje prednost mogu se spomenuti:
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)
benzamid,
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)
benzamid,
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-pirol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid,
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-ciklopropil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid,
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil)cikloheksil)benzamid (primjer 81),
N-fenil-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)urea (primjer 135),
2-metil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)-1H-benzimidazol-5-karboksamid (primjer 201),
N-((1R,2S)-2-([(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-karboksamid (primjer 219),
4-(1H-imidazol-2-il)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]-kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)benzamid (primjer 281),
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)-N’-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]urea (primjer 284),
4-cijano-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)benzamid (primjer 304),
i slično.
Od tih spojeva, posebnu prednost imaju:
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid (primjer 81),
N-fenil-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,9,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)urea (primjer 135),
2-metil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,9,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)-1H-benzimidazol-5-karboksamid (primjer 201),
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-karboksamid (primjer 219),
4-(1H-imidazol-2-il)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]-kinolin-1-il]karbonil)cikloheksil)benzamid (primjer 281),
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)-N’-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]urea (primjer 284) i
4-cijano-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid (primjer 304).
Kao soli spoja (I) mogu se spomenuti, na primjer, metalne soli, amonijeve soli, soli s organskim bazama, soli s anorganskim kiselinama, soli s organskim kiselinama, soli s bazičnim ili kiselim amino kiselinama, i slično. Kao primjeri metalnih soli kojima se daje prednost mogu se spomenuti, na primjer, soli alkalijskih metala, kao što je natrijeva sol, kalijeva sol i slično; soli zemno alkalijskih metala kao što je kalcijeva sol, magnezijeva sol, barijeva sol i slično; aluminijeva sol, i slično. Kao primjeri soli s organskim bazama kojima se daje prednost mogu se spomenuti, na primjer, soli trimetilamina, trietilamina, piridina, pikolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciklo-heksilamina, dicikloheksilamina, N,N’-dibenziletilenediamina, trometamina [tj. tris(hidroksimetil)metilamin], terc-butil-amina i slično. Kao primjeri soli s anorganskim kiselinama kojima se daje prednost mogu se spomenuti, na primjer, soli solne kiseline, bromovodične kiseline, dušične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline i slično. Kao primjeri soli s organskim kiselinama kojima se daje prednost mogu se spomenuti, na primjer, soli mravlje kiseline, octene kiseline, trifluoroctene kiseline, ftalne kiseline, fumarne kiseline, oksalne kiseline, vinske kiseline, maleinske kiseline, limunske kiseline, sukcinske kiseline, jabučne kiseline, metansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline, p-toluensulfonske kiseline i slično. Kao primjeri soli s bazičnim amino kiselinama kojima se daje prednost mogu se spomenuti, na primjer, soli arginina, lisina, ornitina i slično, i kao primjeri soli s kiselim amino kiselinama kojima se daje prednost mogu se spomenuti, na primjer, soli aspartinske kiseline, glutaminske kiseline i slično.
Od tih soli, prednost imaju farmaceutski prihvatljive soli. Na primjer, ako spoj ima kiselu funkcionalnu skupinu, mogu se spomenuti, na primjer, anorganske soli kao što su soli alkalijskih metala (npr. natrijeva sol, kalijeva sol itd.), soli zemno alkalijskih metala (npr. kalcijeva sol, magnezijeva sol, barijeva sol itd.) i slično, amonijeve soli i slično, a kad spoj ima bazičnu funkcionalnu skupinu mogu se spomenuti, na primjer, soli s anorganskim kiselinama kao solne kiseline, bromovodične kiseline, dušične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiselina i slično, i soli s organskim kiselinama kao što su soli octene kiseline, ftalne kiseline, fumarne kiseline, oksalne kiseline, vinske kiseline, maleinske kiseline, limunske kiseline, sukcinske kiseline, metansulfonske kiseline, p-toluensulfonske kiseline i slično.
Spoj (I) može biti hidrat ili ne-hidrat. Kao hidrat može se spomenuti, na primjer, 0,5 hidrat, 1 hidrat, 1,5 hidrat, 2 hidrat i slično.
Kad spoj (I) može imati optičke izomere, dotični optički izomeri i njihove smjese su uglavnom obuhvaćeni u predloženom izumu. Po želji, ti izomeri se mogu optički rastaviti postupcima koji su kao takvi poznati, ili se mogu proizvesti pojedinačno.
Kad je spoj (I) prisutan kao konfiguracijski izomer, diastereomer, konformer ili slično, oni se mogu izolirati po želji poznatim sredstvima za rastavljanje, odnosno čišćenje.
Kad spoj (I) ima stereoizomer, takav izomer sam i njihove smjese su također obuhvaćene u predloženom izumu.
Kad se spoj (I) dobije kao smjesa optički aktivnih spojeva (npr. racemat), on se može rastaviti na pojedinačne oblike, (R) oblik i (S) oblik, pomoću sredstava za optičko rastavljanje koja su kao takva poznata.
Spoj (I) se može obilježiti s izotopom (npr. 3H, 14C, 35S) i slično.
Predlijek spoja (I) znači spoj koji se prevodi u spoj (I) pod fiziološki uvjetima in vivo kao rezultat reakcije s enzimom, želučanom kiselinom itd. Takav spoj se prevodi u spoj (I) enzimskom oksidacijom, redukcijom, hidrolizom ili sličnim, ili hidrolizom zbog želučane kiseline ili sličnog, itd.
Kao predlijek spoja (I) može se spomenuti spoj dobiven podvrgavanjem amino skupine spoja (I) aciliranju, alkilaciji ili fosforilaciji (npr. spoj dobiveni podvrgavanjem amino skupine spoja (I) eikozanoilaciji, alanilaciji, pentilamino-karbonilaciji, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metoksi-karbonilaciji, tetrahidrofuranilaciji, pirolidilmetilaciji, pivaloiloksimetilaciji, terc-butilaciji, itd.); spoj dobiven podvrgavanjem hidroksi skupine u spoju (I) acilaciji, alkilaciji, fosforilaciji i boraciji (npr. spoj dobiven podvrgavanjem hidroksi skupine spoja (I) acetilaciji, palmitoilaciji, propanoilaciji, pivaloilaciji, sukcinilaciji, fumarilaciji, alanilaciji, dimetilaminometil-karbonilaciji, itd.); spoj dobiveni podvrgavanjem karboksi skupine spoja (I) esterifikaciji ili amidaciji (npr. spoj dobiven podvrgavanjem karboksi skupine spoja (I) etil-esterifikaciji, fenil-esterifikaciji, karboksimetil-esterifikaciji, dimetilamino-metil-esterifikaciji, pivaloil-oksimetil-esterifikaciji, etoksikarboniloksietil-esterifikaciji, ftalidil-esterifikaciji, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil-esterifikaciji, cikloheksiloksikarbonil-etil-esterifikaciji, metilamidaciji, itd.) i slično. Ti spojevi se mogu proizvesti iz spoja (I) postupcima koji su kao takvi poznati.
K tome, predlijek spoja (I) može biti spoj, koji se prevodi u spoj (I) pod fiziološkim uvjetima kako je opisano u Pharmaceutical Research i Development, sv. 7 (Drug Design), str. 163-198 (1990), objavljeno od Hirokawa Publishing Co.
U nastavku se opisuju postupci priprave spoja (I). Spojevi u shemama uključuju soli, i kao takve soli mogu se spomenuti, na primjer, one koje su slične solima spoja (I) i slično.
Kao aromatska aminska otapala i halogenirana ugljikovodična otapala, alifatska ugljikovodična otapala, aromatska ugljikovodična otapala, eterska otapala, amidna otapala i nitrilna otapala koja se koriste u predloženim postupcima priprave, mogu se upotrijebiti, na primjer, slijedeća otapala.
Aromatska aminska otapala:
halogenirana ugljikovodična otapala: metilen klorid, dikloretan i slično,
alifatska ugljikovodična otapala: pentan, heksan, heptane i slično
aromatska ugljikovodična otapala: toluen, ksilen i slično,
eterska otapala: dietil eter, tetrahidrofuran i slično
amidna otapala: N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid i slično
nitrilna otapala: acetonitril, propionitril i slično.
Sobna temperatura općenito znači približno 10°C do približno 35°C.
Shema 1
[image]
u kojoj P je zaštitna skupina, a ostali simboli su definirani kao gore.
Shema 1 odnosi se na postupak sinteze spoja (Ia), u kojem u spoju (I) R1 = H, R6 = P (u kojoj P je zaštitna skupina) i n = 2 ili 3, koji se može sintetizirati prema postupku od R.A. Batey et al. (Chem. Commun., 1999, 651). Tri komponente spoj (II), spoj (III) i spoj (IV) se kondenziraju u prisutnosti katalizatora, čime se dobije smjesu stereoizomera: endo oblik i ezgo oblik. Povoljno je da se ovu reakciju provodi bez otapala ili u prisutnosti otapala koje je inertno prema reakciji. Budući da otapalo nije posebno ograničeno sve dok se reakcija odvija, mogu se upotrijebiti, na primjer, aromatska aminska otapala, halogenirana ugljikovodična otapala, alifatska ugljikovodična otapala, aromatska ugljikovodična otapala, eterska otapala, amidna otapala, nitrilna otapala, njihove mješavine od dvije ili više vrsta. Od tih otapala prednost se daje acetonitrilu, toluenu i slično. Reakcijska temperatura je općenito od -30°C do 100°C, ponajprije sobna temperatura. Vrijeme reakcija je općenito od 1 sata do 24 sata, ponajprije 1 sat do 2 sata. Kao katalizator se može upotrijebiti protonska kiselina (npr. sumporna kiselina, trifluoroctena kiselina itd.) i Lewisove kiseline (npr. BF3·Et2O, TiCl4, AlCl3, InCl3, Dy(OTf)3, Yb(OTf)3, Sc(OTf)3, La(OTf)3, Eu(OTf)3, Cu(OTf)2, Zn(OTf)2, itd.) i slično.
Kao zaštitne skupine koje predstavlja P mogu se spomenuti skupine koje se općenito upotrebljavaju u kemiji peptida i slično. Mogu se spomenuti, na primjer, skupine opisane u Protective Groups in Organic Synthesis, 3. izd. (1999), autora Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, objavljeno od Wiley-Interscience, i slično. Posebno, terc-butoksikarbonilna skupina (BOC skupina), benziloksikarbonilna skupina (Cbz skupina i slično.
Shema 2
[image]
u kojoj Rs su jednaki ili različiti i svaki je C1-6-alkil (npr. metil, etil itd.), P’ je zaštitna skupina, a ostali simboli su definirani kao gore.
Shema 2 se odnosi na postupak sinteze spoja (Ib), u kojem, u spoju (I), R1 = R3 = R4 = R5 = H, R6 = P’ (gdje P’ je zaštitna skupina), i spoj (V) umjesto spoja (IV) u shemi 1 se kondenzira sa spojem (II) i spojem (III) u prisutnosti katalizatora za sintezu spoja (Ib). Budući da otapalo za ovu reakciju nije posebno ograničeno sve dok se reakcija odvija, mogu se upotrijebiti, na primjer, aromatska aminska otapala, halogenirana otapala, alifatska ugljikovodična otapala, aromatska ugljikovodična otapala, eterska otapala, amidna otapala, nitrilna otapala, njihove mješavine od dvije ili više vrsta, i slično. Od tih otapala, prednost se daje acetonitrilu, toluenu i slično. Reakcijska temperatura je općenito 0°C do 100°C, ponajprije 50°C do 60°C. Vrijeme reakcije je općenito od 1 sata do 24 h, ponajprije 2 sata do 3 sata.
U gore spomenutoj reakciji, kao zaštitna skupina koju predstavlja P’ mogu se spomenuti zaštitne skupine koje su slične onima koje su gore spomenute i označene s P.
Smjesu stereoizomera endo oblika i egzo oblika spojeva dobivenih u shemi 1 ili shemi 2 (Ia ili Ib) može se izolirati i očistiti pomoću poznatih sredstava, kao što je frakcijska kristalizacija, kromatografija i slično.
Shema 3
[image]
u kojoj R6’ je (1) (ciklička skupina koja opcijski ima supstituent(e))-karbonil, (2) alkenil-karbonil koji opcijski ima supstituent(e) ili (3) alkilkarbonil koji ima supstituent(e) odabran iz skupine koju čine i) cikloalkil koji opcijski ima supstituent(e) i (ii) amino koji opcijski ima supstituent(e), a ostali simboli su definirani kao gore.
Shema 3 se odnosi na odstranjivanje zaštitne skupine u stereoizomernoj smjesi endo oblika i egzo oblika spojeva ((Ia) ili (Ib)), ili u njihovim izoliranim stereoizomerima. Zaštitnu skupinu se može odstraniti metodama koje su kao takve poznate, kao što su postupci opisani u Protective Groups in Organic Synthesis, 3. izd. (1999), autora Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts, objavljeno od Wiley-Interscience, i slično.
Spoj (Ic) može se dobiti postupkom koji uključuje reakciju spoja (VI) sa spojem (VII) u prisutnosti prikladnog sredstva za kondenzaciju i, ako je potrebno, baze. Količina spoja (VII) koju se treba uzeti je približno 1,0 mol do 1,5 mola, ponajprije približno 1,1 mol do 1,2 mola po 1,0 molu spoja (VI). Količina sredstva za kondenzaciju koju se treba uzeti je približno 1,0 do 1,5 mola, ponajprije približno 1,1 mola do 1,3 mola po 1,0 molu spoja (VI). Kao sredstva za kondenzaciju mogu se spomenuti, na primjer, karbodiimidi (DCC (tj. 1,3-dicikloheksilkarbodiimid), WSC (tj. 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorid), DIC (tj. 2-dimetilaminoizopropilklorid hidroklorid) itd.), derivati fosfotinske kiseline (npr. dietil cijanofosfat, difenil-fosforil azid, BOP-Cl (tj. bis(2-okso-3-oksazolidinil)-fosforil klorid) itd.) i slično. Količina baze koju se treba upotrijebiti je približno 2,0 mola do 5,0 mola, ponajprije približno 3,0 mola do 4,0 mola po 1,0 molu spoja (VI). Kao baze mogu se upotrijebiti, na primjer, anorganske baze kao što je natrijev hidrid, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid i slično, aromatski amini kao što je piridin, lutidin i slično, tercijarni amini kao što je trietilamin, tri-propilamin, tributilamin cikloheksildimetilamin, 4-dimetil-aminopiridin, N,N-dimetilanilin, N-metilpiperidin, N-metil-pirolidin, N-metilmorfolin i slično, amonijak ili njihovu mješavinu od dviju ili više vrsta, i slično. K tome, spoj (Ic) može se također dobiti metodom koja uključuje reakciju spoja (VI) s reaktivnim derivatom spoja (VII) (npr. kiselinski halid, kiselinski anhidrid, aktivan ester, ester, kiselinski imidazolid, kiselinski azid itd.), i slično.
Povoljno je da se tu reakciju provodi bez otapala ili u prisutnosti otapala koje je inertno prema reakciji. Budući da otapalo nije posebno ograničeno sve dok se reakcija odvija, mogu se upotrijebiti, na primjer, aromatska aminska otapala, halogenirana ugljikovodična otapala, alifatska ugljikovodična otapala, aromatska ugljikovodična otapala, eterska otapala, amidna otapala, nitrilna otapala, mješavine od dviju ili više vrsta tih otapala, i slično. Od tih otapala prednost ima acetonitril, N,N-dimetilformamid i slično. Reakcijska temperatura je općenito 0°C do 40°C, ponajprije sobna temperatura (pribl. 10°C do pribl. 35°C, još bolje pribl. 15°C do pribl. 25°C). Vrijeme reakcije je općenito 0,5 sata do 24 h, ponajprije 1 sat do 2 h.
Spoj (Ic) može se prevesti u odgovarajući oksidirani oblik obradom s oksidacijskim sredstvom, kao što je manganov dioksid, DDQ (tj. 2,3-diklor-5,6-dicijano-1,4-benzokinon) i slično.
U svakom slučaju, ako se želi dalje, spoj (I) može se sintetizirati poznatom deprotekcijom, acilacijom, alkilacijom, hidrogenacijom, oksidacijom, redukcijom, produljenjem ugljikovog lanca ili samo reakcijom zamjene supstituenta, ili u kombinaciji s dva ili više supstituenata. Kao te reakcije mogu se upotrijebiti, na primjer, postupci opisani u Shinjikkenkagakukoza 14, sv. 15, 1977 (Maruzen Press) i slično.
Tako dobiven spoj (I) može se izolirati i očistiti iz reakcijske smjese postupcima koji su kao takvi poznati, kao što je ekstrakcija, koncentracija, neutralizacija, filtracija, distillacija, prekristalizacija, kromatografija na stupcu, tankoslojna kromatografija, preparativna visokoučinka tekućinska kromatografija (HPLC), preparativna tekućinska kromatografija pod smanjenim tlakom (preparativna LC pod smanjenim tlakom) i slično.
Kad se gore spomenutom reakcijom željeni proizvod dobije u slobodnom obliku, on se konvencionalnim metodama može prevesti u sol ili, ako se željeni proizvod dobije kao sol, on se konvencionalnim metodama može prevesti u slobodan oblik ili u drugu sol. Tako dobiven spoj (I) može se izolirati i očistiti iz reakcijske smjese poznatim postupcima, kao što je fazni prijenos, koncentriranje, ekstrakcija otapala, frakcioniranje, kristalizacija, prekristalizacija, kromatografija i slično.
Spoj (I), njegova sol i njegov predlijek prema predloženom izumu (koji se u nastavku spominje ponekad kraće kao spoj predloženog izuma) ima nadmoćno antagonističko djelovanje prema NK2 receptoru. Spoj predloženog izuma pokazuje nisku toksičnost (npr. akutnu toksičnost, kroničnu toksičnost, genetičku toksičnost, reproduktivnu toksičnost, kardiotoksičnost, interakciju s lijekovima, karcinogenost) i on je siguran.
Sadašnji izumitelji pronašli su da triciklički spoj čiju djelomičnu strukturu prikazuje formula
[image]
u kojoj n je cijeli broj od 1 to 5; i --- predstavlja jednostruku vezu ili dvostruku vezu, i njegova sol imaju jako antagonističko djelovanje prema NK2 receptoru, i oni su sigurni i imaju dulje trajanje (npr. sposobnost apsorpcije, metabolizam, in vivo kinetika).
Spojevi predloženog izuma koji imaju nadmoćno antagonističko djelovanje prema NK2 receptoru mogu se upotrijebiti kao sredstva za profilaksu i/ili liječenje bolesti kao što je upala ili alergijske bolesti (npr. površinski dermatitis, herpes, psorijaza, astma, bronhitis, kronična opstrukcijska plućna bolest, sputum, rinitis, reumatizam, artritis, osteoartritis, osteoporoza, multipla skleroza, konjunktivitis, cistitis i slično), bol, migrena, neuralgijska bol, pruritus, kašalj, i daljnje bolesti središnjeg nervnog sistema [npr. šizofrenija, Parkinsonizam, melankolija, anksiozna neuroza, kompulzivna neuroza, panični poremećaj, demencija (npr. Alzheimerova bolest i slično) i slično], gastrointestinalne bolesti [na primjer funkcionalne gastrointestinalne bolesti (npr. sindrom nadraženih crijeva, dispepsija koja nije povezana sa čirom i slično), ulcerativni kolitis, Crohnova bolest, nenormalnosti uzrokovane s pozitivnim herikalnim gram negativnim bakterijama ureaze (npr. Helicobacter pylori i slično) (npr. gastritis, čir na želucu i slično) i slično], povraćanje, nenormalno uriniranje (npr. polakiurija, inkontinencija urina, i slično), cirkulacijske bolesti (npr. angina pektoris, hipertenzija, otkazivanje srca, tromboza i slično), imunosne nenormalnosti, rak, HIV infekcija, kardiovaskularne bolesti, solarni dermatitis, spolna manjkavost, ataksija, disgnozija ili poremećaj cirkadijanog ritma i slično kod sisavaca (npr. miševi, štakori, hrčci, zečevi, mačke, psi, goveda, ovce, majmuni, ljudi i slično).
Ovi spojevi mogu upotrijebiti kao sredstva za profilaksu i/ili liječenje funkcionalnih gastrointestinal bolesti (npr. sindrom nadržanih crijeva, dispepsija koja nije vezana sa čirom i slično.
Kad se spoj predloženog izuma daje kao farmaceutsko sredstvo sisavcu kao što je čovjek i slično, davanje općenito uključuje, na primjer, oralno davanje kao tablete, kapsule (uključiv meke kapsule, mikrokapsule), prah, granule i slično, i parenteralno davanje kao injekcije, čepića, pilula i slično. "Parenteralno" davanje uključuje intravenko, intramuskularno, supkutano, intraorgansko, intranazalno, intradermalno, instilacijsko, intracerebralno, rektalno, vaginalno, intraperitonealno i intratumorsko davanje, te davanje u blizini tumora i slično, kao i davanje izravno u leziju.
Dok se doza spoja predloženog izuma mijenja ovisno o načinu davanja, simptomima i slično, ona iznosi, na primjer, 0,01-1000 mg/kg tjelesne težine dnevno, ponajprije 0,01-100 mg/kg tjelesne težine dnevno, još bolje 0,5-100 mg/kg tjelesne težine dnevno, posebno ponajprije 0,1-10 mg/kg tjelesne težine dnevno, nadalje ponajprije 1-50 mg/kg tjelesne težine dnevno, posebno ponajprije 1-25 mg/kg tjelesne težine dnevno, za, na primjer, oralno davanje pacijentima sa sindromom nadraženih crijeva (odrasli, tjelesne težine 40 do 80 kg: npr. 60 kg). Ta količina može se dati jednom dnevno ili u 2 ili 3 dnevna obroka.
Spoj predloženog izuma može se dati s farmakološki prihvatljivim nosačima i oralno ili parenteralno se daje u obliku krutih pripravaka kao što su tablete, kapsule, granule, prah i slično; ili u obliku tekućih pripravaka kao što je sirup, injekcija i slično.
Kao farmakološki prihvatljivi nosači upotrebljavaju se razni organski ili anorganski nosači, koji se obično upotrebljavaju kao polazni materijali za pripravke i koji se dodaju kao pomoćna sredstva, lubrikanti, veziva i sredstva za dezintegraciju krutih pripravaka; otapala, sredstva za potpomaganje otapanja, sredstva za suspendiranje, sredstva za izotoničnost, puferi i sredstva za ublažavanje tekućih pripravaka; i slično. Ako je potrebno mogu se također upotrijebiti i dodaci za pripravke kao što su konzervanski, antioksidanti, bojila, sladila i slično.
Dok se farmaceutski sastav mijenja ovisno o obliku doziranja, načinu davanja, nosaču i slično, sastav se može proizvesti dodatkom spoja predloženog izuma u općem omjeru od 0,01-100% (masa/masa), ponajprije 0,1-95% (masa/masa) od ukupne količine pripravka po konvencionalnom postupku.
Na primjer, spoj predloženog izuma može se upotrijebiti u kombinaciji s drugim aktivnim sastojcima (što se ovdje dalje naziva kratko kao konkomitantni lijek).
Dok spoj predloženog izuma pokazuje nadmoćno antagonističko djelovanje prema NK2 receptoru kad se on upotrebljava kao jedino sredstvo, njegov učinak se može ipak još više pojačati tako da se on uzme zajedno s jednim ili više konkomitantnih lijekova (kombinirana upotreba više sredstava).
Kao konkomitantni lijekovi mogu se spomenuti, na primjer, slijedeći.
(1) Terapeutska sredstva za dijabetes
Inzulinski pripravci [npr. životinjski inzulinski pripravci ekstrahirani iz goveđeg ili svinjskog pankreasa; humani inzulinski pripravci sintetizirani tehnikom genetskog inženjeringa upotrebom Escherichia coli ili kvašćevih gljivica; inzulin cink; protamin cink inzulin; fragment ili derivat inzulina (npr. INS-1 itd.) i slično], sredstva za poboljšavanje inzulinske rezistencije (npr. pioglitazon hidroklorid, troglitazon, rosiglitazon ili njegov maleat, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614, CS-011 itd.), inhibitori α-glukozidaze (npr. vogliboza, akarboza, miglitol, emiglitat itd.), bigvanidi (npr. fenformin, metformin, buformin itd.), sulfoniluree (npr. tolbutamid, glibenclamid, gliklazid, klorpropamid, tolazamid, aceto-heksamid, gliklopiramid, glimepirid itd.) i druge inzulinske izlučevine (npr. repaglinid, senaglinid, mitiglinid ili hidrat njegove kalcijeve soli, GLP-1, nateglinid itd.), inhibitori dipeptidilpeptidaze IV (npr. NVPDPP-278, PT-100, P32/98 itd.), β3 agonisti (npr. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140 itd.), amirin agonisti (npr. pramlintid itd.), inhibitori fosfotirozin fosfataze (npr. vanadijeva kiselina itd.), inhibitori glukoneogeneze (npr. inhibitori glikogen fosforilaze, inhibitori glukoza-6-fosfataze, glukagon antagonisti itd.), inhibitori SGLT-a (tj. ko-transporter natrij-glukoze) (npr. T-1095 itd.) i slično.
(2) Terapeutska sredstva za diabetičke komplikacije
Inhibitori reduktaze aldoze (npr. tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat (SNK-860), minalrestat (ARI-509), CT-112 itd.), neurotrofni faktori (npr. NGF, NT-3 itd.), AGE inhibitori (npr. ALT-945, pimagedin, piratoksatin, N-fenaciltiazolij bromid (ALT-766), EXO-226 itd.), čistači aktivnog kisika (npr. tioktinska kiselina itd.), cerebralni vazodilatatori (npr. tiapurid itd.) i slično.
(3) Antihiperlipidemijska sredstva
Spojevi statina koji su inhibitori sinteze kolesterola (npr. pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin ili njihove soli (npr. natrijeva sol itd.), inhibitori skvalen sintaze ili fibratni spojevi koji imaju djelovanje u smislu sniženja triglicerida (npr. bezafibrat, klofibrat, simfibrat, klinofibrat itd.) i slično.
(4) Hipotenzivna sredstva
Inhibitori enzima koji pretvara angiotenzin (npr. kaptopril, enalapril, delapril itd.), angiotenzin II antagonisti (npr. losartan, kandesartan cileksetil itd.), antagonisti kalcija (npr. manidipin, nifedipin, amlodipin, efonidipin, nikardipin itd.), klonidin i slično.
(5) Sredstva protiv debljine
Lijekovi protiv debljine koji djeluju na središnji nervni sistem (npr. deksfenfluramin, fenfluramin, fentermin, sibutramin, anfepramon, deksamfetamin, mazindol, fenil-propanolamin, klobenzoreks itd.), inhibitori pankreasne lipaze (npr. orlistat itd.), β3 agonisti (npr. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140 itd.), anorektički peptidi (npr. leptin, CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor) itd.), kolecistokinin agonisti (npr. lintitript, FPL-15849 itd.) i slično.
(6) Diuretička sredstva
Derivati ksantina (npr. teobrom i natrij salicilat, teobrom i kalcijev salicilat itd.), tiazidni pripravci (npr. etiazid, ciklopentiazid, triklormetiazid, hidroklortiazid, hidroflumetiazid, benzilhidroklortiazid, penflutizid, politiazid, metiklotiazid itd.), antialdosteronski pripravci (npr. spironolakton, triamteren itd.), inhibitori karbonatne dehidrataze (npr. acetazolamid itd.), pripravci klorbenzen-sulfonamida (npr. klortalidon, mefruzid, indapamid itd.), azosemid, izosorbid, etakrinična kiseline, piretanid, bumetanid, furosemid i slično.
(7) Kemoterapeutska sredstva
Alkilacijska sredstva (npr. ciklofosfamid, ifosfamid itd.), metabolički antagonisti (npr. metotreksat, 5-fluor-uracil itd.), karcinostatički antibiotici (npr. mitomicin, adriamicin itd.), karcinostatici dobiveni od biljaka (npr. vinkristin, vindezin, taksol itd.), cisplatin, karboplatin, etoposid i slično. Posebno, 5-fluoruracilni derivati kao što je furtulon, neo-furtulon i slično.
(8) Imunoterapeutska sredstva
Komponente dobivene od mikroorganizama ili bakterija (npr. derivati muramil dipeptida, picibanil itd.), polisaharidi koji pojačavaju imunitet (npr. lentinan, šizofilan, krestin itd.), genetički modificirani citokini (npr. interferoni, interleukini (IL) itd.), sredstva koja stimuliraju kolonije (npr. faktor koji stimulira koloniju granulocita, eritropojetin itd.) i slično. Posebno, IL-1, IL-2, IL-12 i slično.
(9) Farmaceutska sredstva za koja je dokazano da pokazuju učinak poboljšavanja kaheksije u životinjskom model ili u kliničkoj upotrebi
Derivati progesterona (npr. megestrol acetat) [Journal of Clinical Oncology, sv. 12, str. 213-225, (1994)], metoklopramidna farmaceutska sredstva, tetrahidrokanabinolna farmaceutska sredstva (gore spomenuta literatura), sredstva za poboljšavanje metabolizma masti (npr. eikosapentaenonska kiselina itd.) British Journal of Cancer, sv. 68, str. 314-318 (1993)], hormon rasta, IGF-1, antitijela protiv TNF-α, LIF, IL-6 i onkostatin M, koji su faktori koji uvode kaheksiju, i slično.
(10) Antiflogistici
Steroidna sredstva (npr. deksametazon itd.), natrijev hijaluronat, inhibitori ciklooksigenaze (npr. indometacin, ketoprofen, loksoprofen, meloksikam, ampiroksikam, celekoksib, rofekoksib itd.) i slično.
(11) Ostalo
Inhibitori glikacije (npr. ALT-711 itd.), stimulatori nervne regeneracije (npr. Y-128, VX853, prosaptid itd.), lijekovi koji djeluju na središnji nervni sistem (npr. antidepresivi kao što je desipramin, amitriptilin, imipramin, fluoksetin, paroksetin, doksepin, karbamazepin itd.), antikonvulzanti (npr. lamotrigin), antiaritmici (npr. meksiletin), ligandi acetilkolin receptora (npr. ABT-594), antagonisti endotelin receptora (npr. ABT-627), inhibitori vezanja monoamina (npr. tramadol), inhibitori vezanja indoleamina (npr. furoksetin, paroksetin), narkotički analgetici (npr. morfin), agonisti GABA receptora (npr. gabapentin), inhibitori GABA vezanja (npr. tiagabin), agonisti α2 receptora (npr. klonidin), fokalni analgetici (npr. kapsaicin), inhibitori protein kinaze C (npr. LY-333531), anksiolitici (npr. benzodiazepini), inhibitori fosfodiesteraze (npr. sildenafil), dopamin receptor agonisti (npr. apomorfin), antikolinergička sredstva, blokeri α1 receptora (npr. tamsulosin), relaksanti mišića (npr. baklofen i slično), sredstva za otvaranje kalijevog kanala (npr. nikorandil), blokeri kalcijevog kanala (npr. nifedipin), profilaktički i/ili terapeutski lijekovi za Alzheimerovu bolest (npr. donepezil, rivastigmin, galantamin), terapeutski lijek za Parkinsonizam (npr. L-dopa), antitrombotici (npr. aspirin, cilostazol), NK2 receptor antagonisti, terapeutski lijek za HIV infekciju (npr. sakvinavir, zidovudin, lamivudin, nevirapin), terapeutski lijek za kronične opstrukcijske plućne bolesti (npr. salmeterol, tiotropij bromid, kilomilast) i slično.
Za kombiniranu upotrebu spoja predloženog izuma i konkomitantnog lijeka, vrijeme davanja spoja predloženog izuma i konkomitantnog lijeka nije ograničeno. Spoj predloženog izuma i konkomitantni lijek mogu se dati osobi istovremeno ili se mogu dati u različita vremena. Dozu konkomitantnog lijeka može se odrediti prema dozi kliničke upotrebe i može ju se prikladno odabrati ovisno o osobi primaocu, načinu davanja, bolesti, kombinaciji i slično.
Način davanja spoja predloženog izuma i konkomitantnog lijeka nije posebno ograničen i dovoljno je ako se spoj predloženog izuma i konkomitantni lijek kombiniraju pri davanju. Primjeri takvog načina davanja uključuju slijedeće:
(1) Spoj predloženog izuma i konkomitantni lijek se proizvode istovremeno, čime se dobije jedan pripravak koji se daje. (2) Spoj predloženog izuma i konkomitantni lijek se proizvode odvojeno, čime se dobiju dvije vrste pripravaka koji se daju istovremeno istim putem. (3) Spoj predloženog izuma i konkomitantni lijek se proizvode odvojeno, čime se dobiju dvije vrste pripravaka koji se daju istim putem davanja ali u različito vrijeme. (4) Spoj predloženog izuma i konkomitantni lijek se proizvode odvojeno čime se dobiju dvije vrste pripravaka koji se daju istovremeno različitim putevima davanja. (5) Spoj predloženog izuma i konkomitantni lijek se proizvode odvojeno, čime se dobiju dvije vrste pripravaka koji se daju različitim putevima davanja i u različita vremena. (Na primjer, spoj predloženog izuma i konkomitantni lijek se daju tim redoslijedom ili obrnutim redoslijedom) i slično. U nastavku se taj način davanja spominje skraćeno kao konkomitantno sredstvo predloženog izuma.
Konkomitantno sredstvo predloženog izuma ima nisku toksičnost, i, na primjer, spoj predloženog izuma ili (i) gore spomenuti koncomitantni lijek mogu se pomiješati postupcima koji su kao takvi poznati, s farmakološki prihvatljivim nosačem, čime se dobiju farmaceutski sastavi, na primjer, tablete (uključiv tablete prevučene sa šećerom), puderi, granule, kapsule (uključiv meke kapsule), otopine, injekcije, čepići, sredstva za usporeno oslobađanje i slično, koji se mogu sigurno dati oralno ili parenteralno (npr. lokalno, rektalno, venski, i slično).
Kao farmakološki prihvatljiv nosač koji se može upotrijebiti za pripravu konkomitantnog sredstva predloženog izuma, mogu se upotrijebiti sredstva slična onima koja su gore spomenuta za farmaceutske sastave predloženog izuma.
Omjer mješanja spoja predloženog izuma i konkomitantnog lijeka u konkomitantnom sredstvu predloženog izuma može se odgovarajuće odabrati ovisno o osobi primaocu, o putu davanja, bolesti i slično.
Na primjer, sadržaj spoja predloženog izuma u konkomitantnom sredstvu predloženog izuma razlikuje se ovisno o obliku pripravka i on je uobičajeno u području od približno 0,01 do 100 mas. %, ponajprije od približno 0,1 do 50 mas. %, nadalje ponajprije od približno 0,5 do 20 mas. % računato prema ukupnom pripravku.
Sadržaj konkomitantnog lijeka u konkomitantnom sredstvu predloženog izuma razlikuje se ovisno o obliku pripravka i on je obično u području od približno 0,01 do manje od 100 mas. %, ponajprije od pribl. 0,1 do 50 mas. %, nadalje ponajprije od približno 0,5 do 20 mas. % računato prema ukupnom pripravku.
Sadržaj dodataka kao što je nosač i slično u konkomitantnom sredstvu predloženog izuma razlikuje se ovisno o obliku pripravka i on je obično u području od približno 1 do 99,99 mas. %, ponajprije od pribl. 10 do 90 mas. % računato prema ukupnom pripravku.
U slučaju kad su spoj predloženog izuma i konkomitantni lijek pripravljeni odvojeno, njihovi sadržaji se mogu prilagoditi.
Doza konkomitantnog sredstva predloženog izuma razlikuje se o vrsti spoja predloženog izuma, starosti, tjelesnoj težini, stanju, obliku lijeka, načinu davanja, periodu davanja i slično, i na primjer, za pacijenta koji pati od sindroma nadržanih crijeva (odrastao, tjelesna težina: približno 60 kg) kombinirano sredstvo se daje oralno, općenito dozom od približno 0,01 do približno 1000 mg/kg/dnevno, ponajprije približno 0,01 do pribl. 100 mg/kg/dnevno, još bolje približno 0,1 do približno 100 mg/kg/dnevno, posebno približno 0,1 do približno 50 mg/kg/dnevno, naročito pribl. 1,5 do približno 30 mg/kg/dnevno u pogledu spoja predloženog izuma ili konkomitantnog lijeka, odnosno jednom dnevno ili podijeljeno na nekoliko puta dnevno. Naravno, budući da se doza, kako je gore opisano, mijenja ovisno o raznim uvjetima, ponekad mogu biti dovoljne količine manje od gore spomenutih doza, i nadalje, ponekad se moraju dati količine iznad ovog područja.
Količinu konkomitantnog lijeka može se namjestiti na bilo koju vrijednost ako su njegovi sporedni učinci problematični. Dnevna doza konkomitantnog lijeka razlikuje se ovisno o ozbiljnosti, starosti, spolu, tjelesnoj težini, osjetljivosti primaoca, periodu davanja, intervalu i naravi, farmakologiji, vrsti farmaceutskog pripravka, vrsti učinkovitog sastojka i slično, i nije posebno ograničena, i količina lijeka je u slučaju oralnog davanja, na primjer, obično u rasponu od približno 0,001 do 2000 mg, ponajprije od približno 0,01 do 500 mg, nadalje ponajprije od približno 0,1 do 100 mg po 1 kg tjelesne težine sisavca i to se obično daje u jednom do podijeljeno u 4 obroka za jedan dan.
Za davanje konkomitantnog sredstva predloženog izuma, spoj predloženog izuma može se dati nakon davanja konkomitantnog lijeka ili se konkomitantni lijek može dati nakon davanja spoja predloženog izuma, iako se oni mogu dati istovremeno. Ako se oni daju s vremenskim intervalom, taj se interval razlikuje ovisno o učinkovitom sastojku koji se želi dati, o obliku lijeka i o načinu davanja, i na primjer, kad se konkomitantni lijek daje kao prvi, postupak kojim se spoj predloženog izuma daje je, na primjer, unutar vremenskog raspona od 1 minute do 3 dana, ponajprije od 10 minuta do 1 dana, još bolje od 15 minuta do 1 sata nakon davanja konkomitantnog lijeka. Kad se spoj predloženog izuma daje kao prvi, postupak kojim se daje konkomitantni lijek je u vremenskom rasponu, na primjer, unutar vremenskog raspona od 1 minute do 1 dana, ponajprije od 10 minuta to 6 sati, još bolje od 15 minuta do 1 sata nakon davanja spoja predloženog izuma.
Primjeri
Predloženi izum se u nastavku opisuje u više pojedinosti pomoću slijedećih usporedbenih primjera, primjera, primjera priprave i eksperimentalnih primjera, koji nisu zamišljeni kao ograničavajući.
U slijedećim usporedbenim primjerima i primjerima, "%" znači maseni postotak, ako nije navedeno drugačije.
1H-NMR spektri su izmjereni s tetrametilsilanom kao unutarnjim standardom upotrebom spektrometra Varian Gemini-200 (200 MHz), spektrometra Mercury-300 (300 MHz) ili spektrometra Bruker AVANCE AV300 (300 MHz). Sve vrijednosti δ su navedene u ppm.
Ostale kratice upotrijebljene u opisu imaju slijedeća značenja.
s: singl
d: dubl
dd: dubl doubl
t: triplet
q: kvartet
m: multiplet
br: broad (širok)
J: coupling constant (konstanta povezivanja)
Hz: Hertz
DMF: N,N-dimetilformamid
CDCl3: deuterirani kloroform
DMSO-d6 : dimetil sulfokside-d6
Boc: terc-butoksikarbonil
Cbz: benziloksikarbonil
MgSO4 : magnezijev sulfat
Na2SO4 : natrijev sulfat
WSC : 1-etil-3-(dimetilaminopropil) karbodiimid hidroklorid
HOBt: 1-hidroksi-1H-benzotriazol monohidrat
DEPC: dietil cijanofosfat
Dy(OTf)3: disprosijev triflat
TFA: trifluoroctena kiselina
Pri sobnoj temperaturi općenito znači područje od približno 10°C do 35°C, ali to nije posebno ograničeno u strogom smislu.
Usporedbeni primjer 1
terc-butil (3aR*,9bR*)-2,3,3a,4,5,5a,9a,9b-oktahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-karboksilat
[image]
Natrij (1,2 g, 50 mmolova) se otopi u metanolu (15 ml), doda se anilin (0,9 g, 10 mmolova) pri sobnoj temperaturi i smjesu se miješa 10 min. Tu smjesu se doda u suspenziju paraformaldehida (0,42 g, 14 mmolova) u metanolu (10 ml) i smjesu se miješa 5 sati pri sobnoj temperaturi. Rakcijsku smjesu se prelije u ledenu vodu i smjesu se ekstrahira s dietil eterom. Ekstrakt se osuši (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u metanolu (20 ml), doda se terc-butil 2,3-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat (850 mg, 5 mmolova) i smjesu se grije 18 sati pod refluksom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (30 g) i ispere se s heksan-etil acetatom (9:1-4:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (180 mg, 12%) kao amorfan oblik.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9H, d, J = 6, 1 Hz), 1,76-2,01 (2H, m), 2,23-2,45 (1H, m), 3,13-3,57 (5H, m), 5,09 (1H, dd, J = 47,2, 4,0 Hz), 6,54-6,85 (2H, m), 7,10-7,23 (2H, m), LC/MS (ESI) m/z : 275 (MH+).
Usporedbeni primjer 2
terc-butil (3aR*,4R*,9bR*)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-karboksilat
[image]
i
terc-butil (3aR*,4S*,9bR*)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-karboksilat
[image]
Benzaldehid (2,92 g, 28 mmolova), anilin (2,56 g, 28 mmolova), terc-butil 2,3-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat (3,4 g, 25 mmolova) i Dy(OTf)3 (0,61 g, 1,38 mmola) se miješaju 2 sata u acetonitrilu (50 ml) pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom, doda se vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (bezvodni MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (150 g) i ispere s heksan-etil acetatom (4:1, v/v). Naslovni spoj (3aR*,4R*,9bR*) (2,7 g, 31%) je dobiven kao amorfan oblik iz prve isprane frakcije.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,42-1,62 (10H, m), 2,08-2,28 (1H, m), 2,52-2,59 (1H, m), 3,32-3,49 (2H, m), 3,92 (1H, m), 4,74 (1H, m), 5,36 (1H, dd, J = 42,8, 7,0 Hz), 6,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,78 (1H, m), 6,98-7,13 (1H, m), 7,23-7,49 (5H, m), 7,55-7,72 (1H, m).
LC/MS (ESI) m/z: 351 (MH+).
Naslovni spoj (3aR*,4S*,9bR*) (4,0 g, 46%) se dobije kao amorfan oblik iz druge isprane frakcije.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,49 (9H, s), 2,03-2,13 (2H, m) 2,54-2,64 (1H, m), 3,31-3,39 (1H, m), 3,50 (1H, br s), 4,21-4,24 (1H, m), 4,35-4,38 (1H, m), 4,83 (1H, br s), 6,57 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,65-6,79 (1H, m), 7,05-7,34 (6H, m), 7,49 (1H, s).
LC/MS (ESI) m/z: 351 (MH+).
Usporedbeni primjer 3
1-terc-butil 4-etil (3aR*,4R*,9bR*)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1,4-dikarboksilat
[image]
i
1-terc-butil 4-etil(3aR*,4S*,9bR*)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1,4-dikarboksilat
[image]
U otopinu etil glioksilata (50%-tna toluenska otopina, 13,76 g, 67,4 mmola) i anilina (5,6 ml, 61,3 mmola) u toluenu (250 ml) doda se magnezijev sulfat (3,95 g, 32,85 mmola) i smjesu se miješa 30 min pri 0°C. Pri 0°C doda se otopinu terc-butil 2,3-dihidro-1H-pirol-1-karboksilata (10,37 g, 61,3 mmola) u toluenu (50 ml) i skandijev triflat (1,47 g, 3,0 mmola) i smjesu se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi. Doda se zasićena vodenu otopinu natrijevog hidrogen karbonata i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši se (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere s heksan-etil acetatom (4:1 - 2:1, v/v). Naslovni spoj (3aR*,4R*,9bR*) (9,83 g, 46%) je dobiven kao ulje iz prve isprane frakcije.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,73-2,10 (2H, m), 2,82-2,99 (1H, m), 3,22-3,64 (2H, m), 4,20-4,38 (4H, m), 5,29 (1H, dd, J = 21,2 Hz, 8,0 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,72 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 36,0 Hz, 6,8 Hz).
LC/MS (ESI) m/z: 347 (MH+).
Naslovni spoj (3aR*, 4S*, 9bR*) (6.99 g, 33%) se dobije kao ulje iz druge isprane frakcije.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,52 (9H, s), 2,00-2,17 (2H, m), 2,84-2,99 (1H, m), 3,25-3,63 (2H m), 3,89
(1H, s), 4,10-4,25 (3H, m), 5,00 (1H, br s), 6,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,72 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,03 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,54 (1H, br s).
LC/MS (ESI) m/z: 347 (MH+).
Usporedbeni primjer 4
Benzil (3aR*,4R*,9bR*)-4-(4-fluorfenil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-karboksilat
[image]
4-fluorbenzaldehid (700 mg, 5,6 mmola), anilin (525 mg, 5,6 mmolova), N-Cbz-4-aminobutilaldehid dimetilacetal (1,5 g, 5,6 mmolova) i Dy(OTf)3 (170 mg, 0,19 mmola) se miješaju 2 sata pri 60°C u acetonitrilu (10 ml). Reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom, doda se vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (30 g) i ispere s heksan-etil acetatom (4:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (540 mg, 24%) kao amorfan oblik.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,99-2,34 (1H, m), 2,43-2, 61 (1H, m), 3,28-3,54 (2H, m), 3,82-3,94 (1H, m), 4,71 (1H,d, J = 2,2 Hz), 5,09-5,54 (3H, m), 6,58 (1H,d, J = 7,8 Hz), 6,63-6,82 (1H, m), 7,07 (3H,t, J = 8,5 Hz), 7,20-7,76 (9H, m).
LC/MS (ESI) m/z: 403 (MH+).
Upotrebom raznih aldehida umjesto benzaldehida iz usporedbenog primjera 2, etil glioksilata iz usporedbenog primjera 3 i 4-fluorbenzaldehida iz usporedbenog primjera 4, kao također i raznih supstituiranih anilina umjesto anilina, sintetizirani su supstituirani derivati 2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolina. Sintetizirani spojevi su
prikazani u tablici 1.
[image]
Tablica 1
[image] [image]
Usporedbeni primjer 5
terc-butil (3aR*,9R*,9bR*)-4-(hidroksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-karboksilat
[image]
U otopinu kalcijevog klorida (12,5 g, 113,1 mmolova) u mješavini tetrahidrofurana i etanola (200 ml-200 ml) doda se pri 0°C natrijev borhidrid (8,5 g, 226,2 mmolova) i smjesu se miješa 30 min. Pri 0°C doda se otopinu 1-terc-butil 4-etil (3aR*,4R*,9bR*)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]-kinolin-1,4-dikarboksilata (14,6 g, 46,6 mmolova) u tetra-hidrofuranu (50 ml) i smjesu se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi. Doda se zasićenu vodenu otopinu natrijevog hidrogen karbonata i etil acetat, organski sloj se odvoji, a vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se osuši (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispire s heksan-etil acetatom (1:9, v/v), čime se dobije naslovni spoj (326 mg, 96%) kao ulje.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,53 (9H, d, J = 11,8 Hz), 1,67-2,48 (4H, m), 3,22-3,83 (5H, m), 4,17 (1H, br s), 5,21 (1H, dd, J = 22,0, 7,8 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,71 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,03 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 31,2, 7,0 Hz).
LC/MS (ESI) m/z: 305 (MH+).
Usporedbeni primjer 6
terc-butil (3aR*, 4R*, 9bR*)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-karboksilat
[image]
U otopinu spoja (8,34 g, 27,4 mmola) sintetiziranog u usporedbenom primjeru 5 u tetrahidrofuranu (250 ml) pri 0°C i pod atmosferom dušika doda se natrijev hidrid (60% u ulju, 1,21 g, 32,8 mmola) i smjesu se miješa 30 min. Doda se metil jodid (2,04 ml, 32,8 mmola) i smjesu se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom, osuši (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere s heksan-etil acetatom (1:2, v/v), čime se dobije naslovni spoj (8,11 g, 93%) kao blijedo žuto ulje.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,53 (9H, d, J = 11,4 Hz), 1,66-2,09 (2H, m), 2,28-2,47 (1H, m), 3,24-3,55 (4H, m), 3,41 (3H, s), 3,70-3,82 (1H, m), 4,10-4,22 (1H, m), 5,21 (1H, dd, J = 22,2, 7,6 Hz), 6,51 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,71 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 34,0 i 7,4 Hz).
LC/MS (ESI) m/z: 319 (MH+).
Usporedbeni primjer 7
(3aR*, 9bR*)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin
[image]
Spoj (160 mg, 0,58 mmola) sintetiziran u usporedbenom primjeru 1 se otopi u etil acetatu (5 ml), doda se 4N otopinu solne kiseline u etil acetatu (5 ml) i smjesu se miješa 3 sata. Netopivi materijali se odvoje dekantiranjem, suspendira se u etil acetatu i doda se zasićenu vodenu otopinu natrijevog hidrogen karbonata. To se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se osuši (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari. Ostatak se osuši pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (70 mg, 69%) kao amorfan oblik.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,57-1,72 (1H, m), 2,08-2,24 (1H, m), 2,36-2,59 (1H, m), 2,84 (1H, t, J = 11,1 Hz), 2,91-3,01 (1H, m), 3,08-3,20 (2H, m), 3,55-3,77 (1H, m), 3,95-4,09 (2H, m), 6,56-6,80 (2H, m), 7,02-7,42 (2H, m).
LC/MS (ESI) m/z: 175 (MH+).
Usporedbeni primjer 8
(3aS*,4R*,9bR*)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo-[3,2-c]kinolin dihidroklorid
[image]
terc-butil (3aR*,4R*,9bR*)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-karboksilat (2,65 g, 7,56 mmolova) se otopi u etil acetatu (10 ml) i doda se 4N otopinu solne kiseline u etil acetatu (20 ml) i smjesu se miješa 12 sati pri sobnoj temperaturi. Istaloženi kristali se skupe filtracijom, isperu s etil acetatom i osuše pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (2,60 g, 77%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,33-1,45 (1H, m), 1,88-2,04 (1H, m), 2,81-2,92 (1H, m), 2,96-3,11 (2H, m), 4,59 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,98-5,46 (3H, m), 6,76 (1H, t, J = 7,1 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,32 (2H, dd, J = 17,9, 7,4 Hz), 7,38-7,49 (4H, m), 8,55 (1H, br s), 10,33 (1H, br s). LC/MS (ESI) m/z: 251 (MH+).
Usporedbeni primjer 9
(3aS*,4R*,9bR*)-4-(4-fluorfenil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin
[image]
Smjesu od benzil (3aR*,4R*,9bR*)-4-(4-fluorfenil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-karboksilata (500 mg, 1,24 mmola) i 10% paladija na ugljenu (50%-tni vodeni, 0,3 g) u etanolu (20 ml) miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika. Katalizator se odfiltrira i smjesu se ispere s etanolom. Otapalo se ispari pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (350 mg, pribl. 100%) kao ulje.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,34-1,44 (1H, m), 1,84-1,98 (1H, m), 2,51-2,70 (1H, m), 2,72-2,82 (1H, m), 2,86-2,97 (1H, m), 3,76 (1H, s), 4,52 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,62 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,53-6,70 (1H, m), 6,78-6,84 (1H, m), 6,97-7,12 (3H, m), 7,21-7,30 (2H, m), 7,37-7,46 (2H, m). LC/MS (ESI) m/z: 269 (MH+).
Usporedbeni primjer 10
(3aS*,4R*,9bR*)-4-(2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]-kinolin-4-il)benzonitril ditrifluoracetat
[image]
terc-butil (3aR*,4R*,9bR*)-4-(2,3,3a,4,5,9b-heksa-hidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-karboksilat (670 mg, 1,78 mmola) se otopi u kloroformu (1 ml), doda se trifluoroctenu kiselinu (1,0 ml) i smjesu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom, ostatak se suspendira u kloroformu i otapalo se ponovno ispari. Ostatak se ispere s eterom i osuši pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (710 mg, 79%) kao bezbojni kristali.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,29-1,45 (1H, m), 1,81-2,02 (1H, m), 2,81-3,20 (3H, m), 4,69 (1H, d, J = 3,2 Hz), 4,97-5,13 (1H, m), 6,29 (1H, br s), 6,65 (1H, br s), 6,71-6,94 (2H, m), 7,10-7,33 (1H, m), 7,59-8,10 (5H, m), 8,54 (1H, br s), 9,70 (1H, br s). LC/MS (ESI) m/z: 276 (MH+).
Usporedbeni primjer 11
(3aS*,4R*,9bR*)-4-(4-klorfenil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin dihidroklorid
[image]
U smjesu od benzil (3aR*,4R*,9bR*)-4-(4-klorfenil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-karboksilata (730 mg, 1,75 mmola) i 10%-tnog paladija na ugljenu (50%-tni, vodeni, 0,3 g) u etanolu (10 ml) doda se metanolnu otopinu solne kiseline i (1 ml) i smjesu se miješa 3 sata pri sobnoj temperaturi i pod pod atmosferom vodika. Reakcijsku smjesu se profiltrira, ispere se s vodenim metanolom i filtrat se koncentrira. Ostatak se osuši pod smanjenim tlakom, čime se dobije sirov naslovni spoj kao ulje. (350 mg, pribl. 100%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,28-1,48 (1H, m), 1,86-2,03 (1H, m), 2,79-2,93 (1H, m), 2,95-3,20 (2H, m), 4,18 (1H, br s), 4,61 (1H, s), 5, 02 (1H, s), 6,22 (1H, br s), 6,76 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,38-7,75 (4H, m), 8,59 (1H, br s), 10,6 (1H, br s). LC/MS (ESI) m/z: 285 (MH+).
Na isti način kako je opisano od usporedbenog primjera 7 do usporedbenog primjera 11, Cbz skupina i Boc skupine su odstranjene iz spojeva usporedbenih primjera 6 i tablice 1, i sintetizirani su spojevi prikazani u tablici 2.
[image]
Tablica 2
[image] [image]
Usporedbeni primjer 12
cis-3-(metoksikarbonil)biciklo[2.2.2]okt-5-en-2-karboksilna kiselina
[image]
3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-etano-2-benzofuran-1,3-dion (10,2 g, 57,2 mmolova) se suspendira u metanolu (70 ml) i suspenziju se grije 12 sati pod refluksom. Otapalo se ispari pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (11,6 g, 97%) kao kristali.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,27-1,38 (2H, m), 1,47-1,64 (2H, m), 2,89-3,27 (4H, m), 3,59 (3H, s), 6,26-6,41 (2H, m).
Usporedbeni primjer 13
Metil cis-3-{[(benziloksi)karbonil]amino}biciklo[2.2.2]okt-5-en-2-karboksilat
[image]
Spoj (10,5 g, 50,2 mmolova) sintetiziran u usporedbenom primjeru 12 se otopi u diklormetanu (150 ml), pri -10°C se doda trietilamin (5,3 g, 52,7 mmola) i etil klorkarbonat (5,7 g, 52,7 mmola) i smjesu se miješa 20 min pri istoj temperaturi. K toj smjesi doda se smjesu natrijevog azida (6,5 g, 100 mmola), tetrabutil amonijevog sulfata (3,4 g, 10 mmolova) i vode (50 ml) i smjesu se miješa 3 sata pri 5°C. U reakcijsku smjesu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s kloroformom. Ekstrakt se ispere s vodom, osuši (preko bezvodnog Na2SO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom, čime se dobije metil cis-3-(azidekarbonil)biciklo[2.2.2]okt-5-en-2-karboksilat.
Ovaj proizvod (50 mmolovaa) se otopi u 1,2-dikloretanu (150 ml), doda se hidrat p-toluensulfonske kiseline (katalitičku količinu) i smjesu se grije 1,5 sata pod refluksom. U reakcijsku smjesu se dodaju benzilni alkohol (16,2 g, 150 mmolovaa) i (acetiloksi)(tributil)stanan (175 mg, 0,5 mmola) i smjesu se grije 12 sati pod refluksom. Otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gel (100 g) i ispere se s heksan-etil acetatom (3:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (7,7 g, 46%) kao kristali iz prve isprane frakcije.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13-1,62 (6H, m), 2,69-2,80 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,45 (3H, s), 4,29-4,41 (1H, m), 4,96-5,13 (2H, m), 6,16 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,54 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,29-7,39 (5H, m).
Usporedbeni primjer 14
Metil cis-3-aminobiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat
[image]
Spoj (3,8 g, 11,5 mmola) sintetiziran u usporedbenom primjeru 13 se otopi u metanolu (50 ml) i smjesu se miješa 12 sati u prisutnosti 10%-tnog paladija na ugljenu (50%-tni, vodeni, 1,0 g) pri sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika. Katalizator se odfiltrira i ostatak se ispere s metanolom. Filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (2,35 g, pribl. 100%) kao ulje.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23-2, 03 (10H, m), 2,75-2,77 (1H, m), 3,34 (1H, dd, J = 9,6, 3,5 Hz), 3,71 (s, 3H).
Usporedbeni primjer 15
Metil cis-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]biciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat
[image]
Spoj (2,1 g, 11,5 mmola) sintetiziran u usporedbenom primjeru 14 se suspendira u diklormetanu (400 ml), doda se di-terc-butil dikarbonat (41,6 g, 19,1 mmolova) i smjesu se miješa 2 sata. U reakcija smjesu se doda vodu i odvojen vodeni sloj se ekstrahira s kloroformom. Organski slojevi se sjedine, osuše (preko bezvodnog Na2SO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (100 g) i ispere se s heksan-etil acetatom (1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (2,7 g, 83%) kao amorfan oblik.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,35-1,92 (19H, m), 2,96 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,66-3,67 (3H, m), 4,02-4,10 (1H, m), 5,72 (1H, d, J = 9,3 Hz).
Usporedbeni primjer 16
cis 3-[(terc-butoksikarbonil)amino]biciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilna kiselina
[image]
Smjesu spoja (5,7 g, 19,5 mmolova) sintetiziranog u usporedbenom primjeru 15, metanola (5 ml) i 1N vodene otopine natrijevog hidroksida (5 ml) miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu se doda 1N vodenu otopinu natrijevog hidroksida (5 ml) i smjesu se dalje miješa 1 h i neutralizira s 1N solnom kiselinom. Dobiveni kristali se skupe filtracijom, isperu s vodom i osuše pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (5,2 g, 94%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,34-2,33 (18H, m), 2,81-3,08 (1H, m), 4,05-4,17 (1H, m), 5,78-5,85 (1H, m), 7,01-7,10 (1H, m).
Usporedbeni primjer 17
terc-butil 1(2R*,3S*)-3-[(3aR*,4R*,9bR*)-(4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il)-karbonil]biciklo[2.2.2]okt-2-il}karbamat
[image]
U smjesu spoja (500 mg, 2,0 mmola) sintetiziranog u usporedbenom primjeru 8, spoja (566 mg, 2,0 mmola) sintetiziranog u usporedbenom primjeru 16, trietilamina (0,61 ml, 4,4 mmola), acetonitrila (10 ml) i tetrahidrofurana (10 ml) doda se kap po kap DEPC (359 mg, 2,2 mmola) uz hlađenje ledom i smjesu se miješa pri istoj temperaturi 15 min i pri sobnoj temperaturi 1 sat. U reakcijsku smjesu se doda zasićenu vodenu otopinu natrijevog hidrogen karbonata i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši se (preko bezvodnog Na2SO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (30 g) i ispere se s heksan-etil acetatom (6:1-2:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (750 mg, 75%) kao amorfan oblik.
LC/MS (ESI) m/z: 502 (MH+).
Usporedbeni primjer 18
(2R*,3S*)-3-[(3aR*,4R*,9bR*)-(4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il)karbonil]biciklo-
[2.2.2]oktan-2-amin hidroklorid
[image]
Spoj (730 mg, 1,46 mmola) sintetiziran u usporedbenom primjeru 17 se otopi u etil acetatu (5 ml), doda se 4N otopinu solne kiseline u etil acetatu (5 ml) i smjesu se miješa 3 sata. Dobiveni kristali se skupe filtracijom, isperu se s etil acetatom i osuše, čime se dobije naslovni spoj (630 mg, 92%).
LC/MS (ESI) m/z: 402 (MH+).
Usporedbeni primjer 19
terc-butil (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-
heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil-karbamat
[image]
i
terc-butil-(1R,2S)-2-[(3aS,4S,9bS)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil-karbamat
[image]
U otopinu spoja (13 g, 40,2 mmola) sintetiziranog u usporedbenom primjeru 8 i (1S,2R)-2-[(terc-butoksikarbonil)-amino]cikloheksankarboksilne kiseline (11,7 g, 48,2 mmolova) u DMF-u (200 ml) doda se kap po kap trietilamin (16,9 ml, 121 mmol) pri 0°C i zatim otopinu DEPC-a (6,74 ml, 40,2 mmola) u DMF-u (40 ml). Smjesu se miješa pri istoj temperaturi 30 min, doda se zasićenu vodenu otopinu natrijevog hidrogen karbonata i smjesu se ekstrahira dva puta s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl i osuši (preko bezvodnog MgSO4). Ostatak dobiven nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (10:1-1:1, v/v). terc-butil (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-ciklo-heksilkarbamat (9,57 g, 50%) je dobiven kao bezbojan amorfan oblik iz prve ciljne isprane frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 476 (MH+).
terc-butil (1R,2S)-2-{(3aS,4S,9bS)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksilkarbamat (9,53 g, 50%) je dobiven kao bezbojan amorfan oblik iz druge ciljne isprane frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 476 (MH+).
Na isti način kao u usporedbenom primjeru 19, sintetizirani su spojevi u tablici 3 upotrebom spojeva iz tablice 2.
[image]
Tablica 3
[image]
Usporedbeni primjer 20
{2-[(3aR*,4R*,9bR*)-1-({(1S,2R)-2-[(terc-butoksikarbonil)-amino]cikloheksil}karbonil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-4-il]-1H-imidazol-1-il}metil pivalat
[image]
Naslovni spoj je dobiven na isti način kao u usporedbenom primjeru 19 i upotrebom {2-[(3aS*,4R*,9bR*)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-4-il]-1H-imidazol-1-il}metil pivalat dihidroklorida iz tablice 2.
LC/MS (ESI) m/z: 580 (MH+).
Usporedbeni primjer 21
terc-butil ((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)karbamat
[image]
i
terc-butil ((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)karbamat
[image]
U otopinu spoja (5,81 g, 10 mmolova) sintetiziranog u usporedbenom primjeru 20 u metanolu (150 ml) doda se 25%-tnu vodenu otopinu amonijaka (120 ml) i smjesu se miješa 4 sata. Otapalo se ispari, dobiveni ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela i ispere se s etil acetat-metanolom (1:0-9 : 1, v/v). terc-butil ((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksa-hidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-l]karbonil)cikloheksil)-karbamat (2,00 g, 43%) se dobije kao bezbojan amorfan oblik iz prve frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 466 (MH+).
terc-butil ((1R,2S)-2-{([(3aS,4S,9bS)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)karbamat (2,11 g, 45%) je dobiven kao bezbojan amorfan oblik iz druge isprane frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 466 (MH+).
Usporedbeni primjer 22
{2-[(3aR,4R,9bR)-1-({(1S,2R)-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-cikloheksil}karbonil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-4-il]-1H-imidazol-1-il]metil pivalat
[image]
i
{2-[(3aS,45,9bS)-1-({(1S,2R)-2-[(terc-butoksikarbonil)-amino]cikloheksil}karbonil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-4-il]-1H-imidazol-1-il}metil pivalat
[image]
U otopinu spoja (3aR,4R,9bR) (2,42 g, 5,19 mmolova) sintetiziranog u usporedbenom primjeru 21 u DMF-u (50 ml) doda se natrijev hidrid (60% u ulju, 0,27 g, 6,75 mmolova) uz hlađenje s ledom i smjesu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi. Klormetil pivalat (0,98 ml, 6,75 mmolova) se doda kap po kap uz hlađenje s ledom i smjesu se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari i dobiveni ostatak se razrijedi s etil acetatom, ispere se s vodom i sa zasićenom otopinom NaCl i osuši (preko bezvodnog MgSO4). Ostatak dobiven nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (1:1-0:1, v/v). Naslovni spoj (2,51 g, 83%) se dobije kao bezbojan amorfan oblik iz ciljane frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 580 (MH+).
Na isti način i upotrebom spoja (3aS,4S,9bS) sintetiziranog u usporedbenom primjeru 21, sintetiziran je (2-[(3aS,4S,9bS)-1-({(1S,2R)-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-cikloheksil}karbonil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-4-il]-1H-imidazol-1-il)metil pivalat.
LC/MS (ESI) m/z: 580 (MH+).
Usporedbeni primjer 23
(1R,2S)-2-([(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil)cikloheksilamin
dihidroklorid
[image]
Smjesu od terc-butil (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksilkarbamata (2,71 g, 5,7 mmolova), 4N otopine solne kiseline u etil acetatu (10 ml) i metanola (30 ml) miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim pritiskom i ostatak kristalizira iz etil acetata, čime se dobije naslovni spoj (2,29 g, 90%) kao bezbojni prah.
LC/MS (ESI) m/z: 375 (MH+).
Na isti način kao u usporedbenom primjeru 23 i upotrebom spojeva sintetiziranih u usporedbenom primjeru 22 i spojeva iz tablice 3, sintetizirani su spojevi iz tablice 4 i tablice 5.
[image]
Tablica 4
[image]
[image]
Tablica 5
[image]
Usporedbeni primjer 24
terc-butil (3aR*,4S*,9bR*)-3a-metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-karboksilat (endo
oblik)
[image]
U smjesu benzaldehida (425 mg, 4,0 mmola), anilina (372 mg, 4,0 mmola) i acetonitrila (8 ml) doda se N-Boc-3-metildihidropirol (732 mg, 4,0 mmola) i Dy(OTf)3 (122 mg, 0,19 mmola) uz hlađenje ledom i smjesu se miješa 30 min pri istoj temperaturi i 1 sat pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom, doda se vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (preko bezvodnog MgSO4) i koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (30 g) i ispere se s heksan-etil acetatom (4:1, v/v), čime se dobije
naslovni spoj (780 mg, 53%) kao amorfan oblik.
11H-NMR (CDCl3) δ: 0,88 (3H, s), 1,29-1,36 (1H, m), 1,49-1,59 (9H, m), 2,39-2,56 (1H, m), 3,24-3,58 (2H, m), 3,95-4,02 (1H, m), 4,31-4,35 (1H, m), 4,87 (1H, d, J=54,0 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,76 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,02-7,11 (1H, m), 7,30-7,40 (4H, m), 7,40-7,48 (1H, m), 7,48-7,79 (1H, m).
LC/MS (ESI) m/z: 365 (MH+).
Usporedbeni primjer 25
terc-butil (3aR*,4R*,9bR*)-3a-metil-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-karboksilat (endo oblik)
[image]
Naslovni spoj je sintetiziran na isti način kao u usporedbenom primjeru 24 i upotrebom 3-tiofenkarbaldehida.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,92 (3H, s), 1,23-1,38 (1H, m), 1,53 (9H, d, J = 18,3 Hz), 2,36-2,53 (1H, m), 3,23-3, 59 (2H, m), 3,94-4,05 (1H, m), 4,47 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,76-4,93 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,76 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,02-7,09 (1H, m), 7,11-7,19 (1H, m), 7,21-7,40 (2H, m), 7,60 (1H, dd, J=72,5, 7,3 Hz).
LC/MS (ESI) m/z: 371 (MH+).
Usporedbeni primjer 26
(3aS*,4S*,9bR*)-3a-metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin dihidroklorid
[image]
Spoj (730 mg, 2,0 mmola) sintetiziran u usporedbenom primjeru 24 se otopi u etil acetatu (10 ml), doda se 4N otopinu solne kiseline u etil acetatu (10 ml) i smjesu se miješa 12 sati. Dobiveni kristali se skupe filtracijom, isperu se s etil acetatom i osuše pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (685 mg, pribl. 100%) kao kristali.
LC/MS (ESI) m/z: 265 (MH+).
Usporedbeni primjer 27
(3aS*,4R*,9bR*)-3a-metil-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin
[image]
Spoj (900 mg, 2,43 mmola) sintetiziran u usporedbenom primjeru 25 se suspendira u trifluoroctenoj kiselini (5 ml) i suspenziju se miješa 30 min. Reakcijsku smjesu se neutralizira sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogen karbonata i ekstrahira s kloroformom. Ekstrakti se osuše (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (800 mg, pribl. 100%) kao kristali.
LC/MS (ESI) m/z: 271 (M+H1)
Usporedbeni primjer 28
Benzil (2-oksoetil)karbamat
[image]
Otopinu (30 ml) oksalil klorida (1,72 ml, 20,0 molova) u diklormetanu se doda kap po kap -78°C u otopinu (10 ml) dimetil sulfoksida (2,84 ml, 40,0 mmolova) u diklormetanu pri i smjesu se miješa 5 min pri istoj temperaturi. U reakcijsku smjesu se doda otopinu (45 ml) benzil (2-hidroksietil)- karbamata (1,95 g, 10,0 mmolova) u diklormetanu i smjesu se dalje miješa još 15 min. Doda se trietilamin (6:93 ml, 50,0 mmolova) i smjesu se miješa 5 min. Temperaturu se povisi na sobnu temperaturu i reakcijsku smjesu se miješa 1,5 sata. Reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom, k ostatku se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši preko bezvodnog MgSO4 i koncentrira pod smanjenim tlakom. Dobiveni ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (7:3-3:2, v/v), čime se dobije naslovni spoj (930 mg, 48%) kao bezbojno ulje.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4,14 (2H, d, J = 5,1 Hz), 5, 13 (2H, s), 5,47 (1H, br), 7,31-7,37 (5H, m), 9,64 (1H, s).
Usporedbeni primjer 29
1,3-oksazol-4-ilmetanol
[image]
U suspenziju litij aluminijevog hidrida (2,69 g, 70,9 mmolova) u tetrahidrofuranu (50 ml) se doda pri -78°C kap po kap otopinu etil 1,3-oksazol-4-karboksilata (5,00 g, 35,4 mmolova) u tetrahidrofuranu (50 ml). Reakcijsku smjesu se miješa pri istoj temperaturi 2 sata i temperaturu se postupno podigne na 0°C. Nakon miješanja 1 h, doda se vodu (2,7 ml), zatim se doda 15%-tnu vodenu otopinu natrijevog hidroksida (2,7 ml) i zatim vodu (8,1 ml) i smjesu se miješa. Reakcijsku smjesu se osuši preko bezvodnog MgSO4, talog se odfiltrira kroz celit i filtrat se koncentrira. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere s etil acetatom, čime se dobije naslovni spoj (930 mg, 27%) kao bezbojno ulje.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,27 (1H, br s), 4,64 (2H, s), 7,64 (1H, s), 7,90 (1H, s).
Usporedbeni primjer 30
1,3-oksazol-4-karbaldehid
[image]
U otopinu 1,3-oksazol-4-ilmetanola (1,88 g, 19 mmolova) u kloroformu (200 ml) doda se manganov dioksid (33,0 g, 379 mmolovaa) i smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Netopivi materijali se odfiltriraju i filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (1,00 g, 54%) kao bezbojno ulje.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,99 (1H, s), 8,32 (1H, s), 10,0 (1H, s).
Usporedbeni primjer 31
(2-metil-3-furil)metanol
[image]
U suspenziju litij aluminijevog hidrida (5,17 g, 136 mmolova) u tetrahidrofuranu (300 ml) doda se pri -78°C kap po kap otopinu etil 2-metil-3-furoata (10,0 g, 64,9 mmola) u tetrahidrofuranu (10 ml). Reakcijsku smjesu se miješa pri istoj temperature 4 sata, zatim se temperaturu postupnu povisi na 0°C i smjesu se dalje miješa 1 h. Doda se vodu i 15%-tnu vodenu otopinu natrijevog hidroksida i u smjesu se doda bezvodni MgSO4. Smjesu se profiltrira i filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (8:2, v/v), čime se dobije naslovni spoj (7,98 g, pribl. 100%) kao bezbojno ulje.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,29 (3H, s), 4,47 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,36 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,26 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Usporedbeni primjer 32
2-metil-3-furaldehid
[image]
U otopinu (2-metil-3-furil)metanola (2,00 g, 17,8 mmolova) u kloroformu (200 ml) doda se manganov dioksid (33,0 g, 379 mmolova) i smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 16 sati i dalje pri 60°C još 3 sata. Netopivi materijali se odfiltriraju i filtrate se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (95:5-90:10, v/v), čime se dobije naslovni spoj (235 mg, 12%) kao bezbojno ulje.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,59 (3H, s), 6,68 (1H, s), 7,29 (1H, s), 9,93 (1H, s).
Usporedbeni primjer 33
(4-formil-1H-imidazol-1-il)metil pivalat
[image]
U suspenziju natrijevog hidrida (60% u ulju, 1,0 g, 26 mmolova) u tetrahidrofuranu (10 ml) doda se pri 0°C kap po kap otopinu 1H-imidazol-4-karbaldehida (1,92 g, 20 mmolova) u DMF-u (5 ml) i smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 1 h. Dalje se pri 0°C doda kap po kap klormetil pivalat (3,92 g, 26 mmolova) i smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 1 h. Reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom, doda se vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere s 6%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidrogen karbonata i sa zasićenom otpinom NaCl, osuši (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (100 g) i ispere se s heksan-etil acetatom (4:1-1:2, v/v), čime se dobije naslovni spoj (4,11 g, 98%) kao blijedo žuto ulje.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,18 (9H, s), 5,90 (2H, s), 7,77-7,79 (2H, m), 9,90 (1H, s).
Usporedbeni primjer 34
Metil 4-(aminokarbonil)-3-metilbenzoat
[image]
Smjesu od 4-brom-2-metilbenzamida (1,65 g, 7,75 mmolova), trietilamina (2,17 ml, 15,5 mmolova), paladijevog acetata (0,0873 g, 0,388 mmola), 1,1’-bis(difenilfosfino)-ferocena (0,215 g, 0,388 mmola), metanola (5 ml) i DMF-a (15 ml) se miješa pod atmosferom ugljikovog monoksida 22 sata pri 70°C. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom, ispere s vodom i sa zasićenom otopinom NaCl i osuši (preko bezvodnog MgSO4). Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom, dobiveni kristali se prekristaliziraju iz etil acetata, čime se dobije naslovni spoj (1,05 g, 70%) kao blijedo žute iglice.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,53 (3H, s), 3,39 (3H, s), 5,73-5,96 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,85-7,94 (2H, m).
Usporedbeni primjer 35
4-(aminokarbonil)-3-metilbenzojeva kiselina
[image]
U otopinu spoja (0,759 g, 3,39 mmola) sintetiziranog u usporedbenom primjeru 34 u metanolu (20 ml) doda se kap po kap 1N vodenu otopinu natrijevog hidroksida (7,9 ml, 7,9 mmolova) i smjesu se miješa 2,5 sata pri 60°C. Kad se ohladi na sobnu temperaturu reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom na približno pola volumena. Doda se vodu i smjesu se ispere se s dietil eterom. Organski sloj se ekstrahira s vodom i u sjedinjene vodene slojeve doda se kap po kap pri 0°C 6N solnu kiselinu (1,5 ml). Istaložen bezbojni prah se skupi filtracijom i ispere se s vodpm, čime se dobije naslovni spoj (0,643 g, 91%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,40 (3H, s), 7,44 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,52 (1H, br s), 7,75-7,89 (3H, m).
Usporedbeni primjer 36
Etil (2E)-3-(1-tritil-1H-imidazol-2-il)akrilat
[image]
U suspenziju natrijevog hidrida (60% u ulju, 0,811 g, 20,3 mmola) u tetrahidrofuranu (60 ml) doda se kap po kap etil (dietoksifosforil)acetat (4,33 ml, 21,8 mmola) i smjesu se miješa 30 min. Kap po kap se doda otopinu 2-formil-1-tritilimidazola (5,28 g, 15,6 mmola) u tetrahidrofuranu (30 ml) i smjesu se miješa 8 sati. U reakcijsku smjesu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl i osuši (preko bezvodnog MgSO4). Ostatak dobiven nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (9:1-1:1, v/v). Naslovni spoj (3,28 g, 52%) se dobije kao bezbojni prah iz ciljne frakcije.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,00 (2H, d, J = 7,2 Hz), 6,51 (1H, d, J = 15,3 Hz), 6,68 (1H, d, J = 15,3 Hz), 6,86 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,08-7,16 (7H, m), 7,28-7,35 (9H, m).
Usporedbeni primjer 37
(2E)-3-(1-tritil-1H-imidazol-2-il)akrilna kiselina
[image]
Naslovni spoj je sintetiziran na isti način kao u usporedbenom primjeru 35 i upotrebom spoja dobivenog u usporedbenom primjeru 36.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6,28 (1H, d, J = 15,0 Hz), 6,55 (1H, d, J = 15,0 Hz), 6,82 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,00-7,08 (6H, m), 7,10 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,33-7,45 (9H, m), 12,1 (1H, br s).
Usporedbeni primjer 38
(2E)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)akrilna kiselina
[image]
Naslovni spoj je sintetiziran na isti način kao u usporedbenom primjeru 36 i u usporedbenom primjeru 35 i upotrebom 2-formil-1-metilimidazola umjesto 2-formil-1-tritilimidazola.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,76 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 15, 5 Hz), 7,05 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 15,3 Hz).
Usporedbeni primjer 39
Benzil (3aR*,4R*,9bR*)-5-metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-karboksilat
[image]
Natrijev hidrid (60% u ulju, 120 mg, 3,0 mmola) se suspendira u DMF-u (12 ml), doda se benzil (3aR*,4R*,9bR*)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-karboksilat (960 mg, 2,5 mmola) i smjesu se miješa 10 min pri sobnoj temperaturi. K tome se doda metil jodid (426 mg, 3,0 mmola) i smjesu se miješa 3 sata pri sobnoj temperaturi. U reakcija smjesu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (preko bezvodnog Na2SO4) i otapalo se ispari. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (30 g) i ispere se s heksan-etil acetatom (5:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (330 mg, 33%) kao amorfan oblik.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,51-1,58 (1H, m), 1,87-2,16 (1H, m), 2,39-2,62 (1H, m), 2,74 (3H, d, J = 2,0 Hz), 3,25-3’,48 (2H, m), 4,49 (1H, dd, J = 6,2, 3,8 Hz), 5,15-5,43 (3H, m), 6,64-6,85 (2H, m), 7,11-7,23 (1H, m), 7,24-7,59 (11H, m).
LC/MS (ESI) m/z: 399 (MH+).
Usporedbeni primjer 40
(3aR*,4R*,9bR*)-5-metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin
[image]
Spoj (300 mg, 0,75 mmola) sintetiziran u usporedbenom primjeru 39 se otopi u etanolu (10 ml) i reakciju hidrogeniranja se provede u prisutnosti 10% paladija na ugljenu (50%, vodeni, 0,15 g) pri sobnoj temperaturi 2 sata. Katalizator se odfiltrira i ispere se s etanolom. Filtrat i eluat se sjedine i koncentriraju pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj kao ulje (150 mg, 65%). Taj proizvod nije dalje očišćen i upotrijebljen je za slijedeću reakciju.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,59-1,73 (2H, m), 1,87-2,02 (1H, m), 2,40-2,56 (1H, m), 2,59-2,69 (1H, m), 2,70-2,86 (4H, m), 4,24-4,32 (1H, m), 4,41 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,76-6,83 (2H, m), 7,16-7,39 (7H, m).
LC/MS (ESI) m/z: 265 (MH+).
Usporedbeni primjer 41
Etil 4-[(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-amino]-benzoat
[image]
U otopinu {[terc-butil(dimetil)silil]oksi}acet-aldehida (2,00 g, 11,5 mmolova) u diklormetanu (50 ml) doda se etil 4-aminobenzoat (1,90 g, 11,5 mmola) i smjesu se miješa 1 h pri sobnoj temperaturi. Doda se natrijev triacetoksiborhidrid (3,41 g, 16,1 mmola) i smjesu se miješa preko noći. U reakcijsku smjesu se uz hlađenje ledom doda zasićenu vodenu otopinu natrijevog hidrogen karbonata i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se osuši preko bezvodnog MgSO4 i koncentrira se pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (4:1-1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (3,52 g, 95%) kao bezbojni ulje.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,00 (6H, s), 0,83 (9H, s), 1,29 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,21 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,75 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,24 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Usporedbeni primjer 42
Etil 4-[(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)(metil)-amino]benzoat
[image]
U otopinu etil 4-[(2-{[terc-butil(dimetil)silil]-oksi}etil)amino]benzoata (2,52 g, 7,79 mmolova) u diklor-metanu (32 ml) doda se 37%-tnu vodenu otopinu formaldehida (2,08 ml, 25,7 mmolova) i natrijev triacetoksiborohidrid (6,93 g, 32,7 mmola) i smjesu se grije pod refluksom preko noći. U reakcijsku smjesu se doda vodenu otopinu natrijevog hidrogen karbonata i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se osuši preko bezvodnog MgSO4 i koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (1:0-7:3, v/v), čime se dobije naslovni spoj (2,33 g, 89%) kao bezbojno ulje.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,00 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,36 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,05 (3H, s), 3,53 (2H, t, J=5,9 Hz), 3,78 (2H, t,
J=5,9 Hz), 4,31 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,64 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,88 (2H, d, J=7,2 Hz).
Usporedbeni primjer 43
Etil 4-[(2-hidroksietil)(metil)amino]benzoat
[image]
U otopinu (30 ml) etil 4-[(2-([terc-butil(dimetil)-silil]oksi)etil)(metil)amino]benzoata (2,33 g, 6,90 mmol) u tetrahidrofuranu doda se otopinu tetrabutil amonijev fluorida (1,0 M u toluenu, 10,4 ml, 10,4 mmola) pri sobnoj temperaturi i smjesu se miješa preko noći. Ostatak nakon koncentriranja reakcijske smjesu se pod smanjenim tlakom podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (3:2-1:4, v/v), čime se dobije naslovni spoj (1,11 g, 72%) kao bezbojno ulje.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,36 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,07 (3H, s), 3,57 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,84 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Usporedbeni primjer 44
4-[(2-hidroksietil)(metil)amino]benzojeva kiselina
[image]
U otopinu (10 ml) etil 4-[(2-hidroksietil)(metil)-amino]benzoata (500 mg, 2,24 mmola) u metanolu doda se 1M vodenu otopinu natrijevog hidroksida (10 ml) i smjesu se miješa 3 sata pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu se doda vodu i smjesu se ispere s dietil eterom. Doda se 1M solnu kiselinu (10 ml) i smjesu se ekstrahira s diklormetanom i koncentrira pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (119 mg, 27%) kao bijela krutina.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,07 (3H, s), 3,56 (2H, t, J-6,0 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,84 (1H, s), 6,70 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,9 Hz).
Usporedbeni primjer 45
Metil 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzoat
[image]
Smjesu metil 4-fluorbenzoata (1,00 g, 6,49 mmolova), 4-metilimidazola (559 mg, 6,81 mmolova), kalijevog karbonata (941 mg, 6,81 mmolova) i DMF-a (30 ml) miješa se 24 sata pri 110°C. U reakcijsku smjesu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se osuši preko bezvodnog MgSO4 i koncentrira se pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom bazičnog silika gela i ispere s etil acetat-metanolom (1:0-1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (137 mg, 10%) kao bezbojno ulje.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,31 (3H, s), 3,95 (3H, s), 7,07 (1H, s), 7,41-7,44 (2H, m), 7,85 (1H, s), 8,11-8,19 (2H, m).
Usporedbeni primjer 46
4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzojeva kiselina
[image]
U otopinu (5 ml) metil 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-benzoata (137 mg, 0,635 mmola) u metanolu doda se 1M natrijev hidroksid (5 ml) i smjesu se miješa 3 sata pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu se doda 1M solnu kiselinu (5 ml) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se bez čišćenja kosristi za slijedeću reakciju.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,50 (3H, s), 7,68 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,77 (1H, s).
Usporedbeni primjer 47
Etil 4-[(2-metoksietil)(metil)amino]benzoat
[image]
U otopinu etil 4-[(2-hidroksietil)(metil)amino]-benzoata (611 mg, 2,74 mmola) u DMF-u (10 ml) doda se natrijev hidrid (60%, u ulju, 143 mg, 3,56 mmola) i metil jodid (0,222 ml, 3,56 mmola) i smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se osuši preko bezvodnog MgSO4 i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (1:0-7:3, v/v), čime se dobije naslovni spoj (467 mg, 72%) kao bezbojno ulje.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,06 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,56-3,58 (4H, m), 4,31 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,66 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,90 (2H, d, J = 7,2 Hz).
Usporedbeni primjer 48
4-[(2-metoksietil)(metil)amino]benzojeva kiselina
[image]
U otopinu (10 ml) etil 4-[(2-metoksietil)(metil)-amino]benzoata (467 mg; 1,97 mmola) u metanolu doda se 1M vodenu otopinu natrijevog hidroksida (10 ml) i smjesu se miješa 3 sata pri 50°C. Reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom i k ostatak se doda vodu i dietil eter. Organski sloj se odvoji. Vodenu sloj se neutralizira s 1M solnom kiselinom (10 ml) i ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se osuši preko bezvodnog MgSO4 i koncentrira pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (340 mg, 82%) kao bijela krutina.
Usporedbeni primjer 49
Metil 4-(brom-metil)-3-metoksibenzoat
[image]
Smjesu od metil 3-metoksi-4-metilbenzoata (10,0 g, 55,5 mmolova), N-bromsukcinimida (10,7 g, 60,9 mmolova), n2,2’-azobis(izobutironitrila) (1,6 mg) i etil acetata (200 ml) se grije pod refluksom preko noći. Otapalo se ispari pod smanjenim tlakom i k ostatku se doda heksan. Talog se odfiltrira i filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere s heksan-etil acetatom (9:1-7:3, v/v), čime se dobije naslovni spoj (12,8 g, 92%) kao bezbojno ulje.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,92 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,55 (2H, s), 7,38 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,53 (1H, d, J=1, 5 Hz), 7,60 (1H, dd, J=1,5, 8,1 Hz).
Usporedbeni primjer 50
Metil 4-formil-3-metoksibenzoat
[image]
U otopinu metil 4-(brom-metil)-3-metoksibenzoata (3,00 g, 11,6 mmolova) u dimetil sulfoksidu (16 ml) doda se natrijev hidrogen karbonat (1,00 g, 13,6 mmolova) i smjesu se miješa 3 sata pri 50°C. U reakcijsku smjesu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se osuši preko bezvodnog MgSO4 i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere s heksan-etil acetatom (1:0-7:3, v/v), čime se dobije naslovni spoj (870 mg, 39%) kao bezbojno ulje.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3, 96 (3H, s), 3,99 (3H, s), 7,67 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,8,8 (1H, d, J=8,9 Hz), 10,51 (1H, s).
Usporedbeni primjer 51
Metil 4-cijano-3-metoksibenzoat
[image]
U otopinu (20 ml) metil 4-formil-3-metoksibenzoata (870 mg, 4,48 mmola) u mravljoj kiselini doda se hidroksilamin hidroklorid (405 mg, 5,82 mmolova) i smjesu se miješa 1 h pri sobnoj temperaturi. Temperaturu se povisi na 50°C i smjesu se dalje miješa još 24 sati. U reakcijsku smjesu se doda vodu i smjesu se neutralizira sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogen karbonata i ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se osuši preko bezvodnog MgSO4 i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (1:0-7:3, v/v), čime se dobije naslovni spoj (780 mg, 91%) kao bezbojno ulje.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,96 (3H, s), 3,99 (3H, s), 7,62-7,69 (3H, m).
Usporedbeni primjer 52
4-cijano-3-metoksibenzojeva kiselina
[image]
U otopinu (37 ml) metil 4-cijano-3-metoksibenzoata (700 mg, 3,66 mmola) u metanolu doda se 1M vodenu otopinu natrijevog hidroksida (37 ml) i smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari pod smanjenim tlakom, ostatak se otopi u vodi i smjesu se ispere se s dietil eterom. Vodeni sloj se neutralizira s 1M solnom kiselinom i ekstrahira s diklormetanom. Ekstrakt se osuši preko bezvodnog MgSO4 i koncentrira pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (690 mg, pribl. 100%) kao bijela krutina.
Usporedbeni primjer 53
Metil 6-morfolin-4-ilnikotinat
[image]
Smjesu metil 6-klornikotinata (1,02 g, 5,93 mmolova), morfolina (0,57 ml, 6,52 mmola), kalijevog karbonata (1,06 g, 7,71 mmolova) i DMF-a (20 ml) miješa se 6 sati pri 100°C. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, doda se vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (preko bezvodnog MgSO4) i koncentrira pod smanjenim tlakom. Dobivenu krutu tvar se skupi filtracijom i ispere s diizopropil eterom, čime se dobije naslovni spoj (0,93 g, 71%) kao bezbojni prah.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,64-3,70 (4H, m), 3,78-3,85 (4H, m), 3,88 (3H, s), 6,57 (1H, dd, J = 9,0, 0,6 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 8,81 (1H, dd, J = 2,4, 0,6 Hz).
Usporedbeni primjer 54
Metil 6-(1H-pirazol-1-il)nikotinat
[image]
U suspenziju pirola (0,356 g, 5,23 mmolova) u DMF-u (20 ml) doda se natrijev hidrid (60%-tni u ulje, 0,233 g, 5,81 mmolova). Nakon miješanja 5 sati doda se metil 6-klor-nikotinat (1,00 g, 5,81 mmola) i smjesu se dalje miješa još 27 sati. U reakcijsku smjesu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl i osuši (preko bezvodnog MgSO4). Krutu tvar istaloženu nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom se skupi filtracijom i ispere s heksanom, čime se dobije naslovni spoj (0,683 g, 64%) kao bezbojni prah.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,97 (3H, s), 6,51 (1H, dd, J=4,2, 2,4 Hz), 7,75-7,81 (1H, m), 8,05 (1H, dd, J = 12,6, 0,9 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 12,6, 3,3 Hz), 8,62 (1H, dd, J = 4,2, 1,2 Hz), 9,03 (1H, dd, J = 3,3, 0,9Hz).
Usporedbeni primjer 55
Metil 6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)nikotinat
[image]
Naslovni spoj sintetiziran je na isti način kao u usporedbenom primjeru 54 i upotrebom 2-metilimidazola.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,67 (3H, s), 3,99 (3H, s), 7,05 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,35-7,43 (2H, m), 8,40-8,47 (1H, m), 9,14-9,17 (1H, m).
Slijedeći spojevi iz usporedbenog primjera 56 do usporedbenog primjera 58 hidrolizirani su pri sobnoj temperaturi na isti način kao u usporedbenom primjeru 35.
Usporedbeni primjer 56
6-morfolin-4-ilnikotinska kiselina
[image]
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,56-3,62 (4H, m), 3,65-3,71 (4H, m), 6,86 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 8,64
(1H, d, J = 2,4 Hz).
Usporedbeni primjer 57
6-(1H-pirazol-1-il)nikotinska kiselina
[image]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6,65 (1H, dd, J=2,7, 1,5 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 1,5, 0,6 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 8,7, 0,9 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 8,70 (1H, dd, J = 2,7, 0,6 Hz), 8,96 (1H, dd, J = 2,1, 0,9 Hz).
Usporedbeni primjer 58
6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)nikotinska kiselina
[image]
1H-NMR (CD3OD) δ: 2,05 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,01-7,05 (2H, m), 7,89 (1H, dd, J = 9,6, 3,3 Hz), 8,48 (1H,
dd, J = 3,3, 1,2 Hz).
Usporedbeni primjer 59
Etil 1-[(benzoilamino)metil]cikloheksankarboksilat
[image]
Otopinu etil 1-cijanocikloheksankarboksilata (10,0 g, 55,1 mmolova) u etanolu (200 ml) se miješa 12 sati pri 40°C u prisutnosti Raney-nikla (10 g) pod atmosferom vodika (4 atm). Katalizator se odfiltrira i filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom. K ostatku se doda etil acetat (300 ml) i 10%-tnu vodenu otopinu natrijevog karbonata (150 ml), kap po kap pri 0°C doda se benzoil klorid (6,34 ml, 55,1 ml) i smjesu se miješa 6 sati pri sobnoj temperaturi. Organski sloj se odvoji, a vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom. Organski slojevi se pomiješaju i osuše preko bezvodnog MgSO4. Ostatak nakon koncentriranja pod smanjenim pritiskom se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (3:1-1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (10,2 g, 63%) kao bezbojno ulje.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,40-1,70 (8H, m), 2,04 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,61 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,21 (2H,
q, J = 7,4 Hz), 6,60 (1H, br s), 7,26-7,53 (3H, m), 7,73-7,78 (2H, m).
Usporedbeni primjer 60
1-[(benzoilamino)metil]cikloheksankarboksilna kiselina
[image]
U otopinu etil 1-[(benzoilamino)metil]cikloheksan-karboksilata (10,2 g, 35,1 mmolova) u etanolu (50 ml) doda se 50% vodenu otopinu kalijevog hidroksida (4 ml) i smjesu se grije pod refluksom 6 sati. Doda se vodu (400 ml) i reakcijsku smjesu se ispere s dietil esterom. Vodeni sloj se zakiseli (pH 2) s 5N solnom kiselinom, talog se skupi filtracijom, ispere se s vodom i osuši pri 50°C pod smanjenim tlakom. Naslovni spoj se dobije prekristalizacijom iz etanol-toluena (6,83 g, 74%) kao bezbojni kristali.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,05-1,63 (8H, m), 1,85-2,03 (2H, br), 3,38 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,39-7,58 (3H, m), 7,75-7,88 (2H, m), 8,30 (1H, br s), 12,21 (1H, s).
Usporedbeni primjer 61
Etil (1-hidroksicikloheksil)acetat
[image]
U otopinu cikloheksanona (9,52 g, 97,0 mmola) doda se cink u prahu (7,6 g, 116,4 mmola) i malu količina joda u THF-u (100 ml) i kap po kap etil bromoacetat (11,8 ml, 106,7 mmolova) pod atmosferom dušika i smjesu se grije 5 sati pod refluksom. Oprezno i uz hlađenje s ledom doda se 10%-tnu sumpornu kiselinu (100 ml) i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogen karbonata, osuši se preko bezvodnog MgSO4 i koncentrira pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (17,2 g, 94%) kao bezbojno ulje.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,35-1,71 (10H, m), 2,46 (2H, s), 3,43 (1H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,4 Hz).
Usporedbeni primjer 62
[1-(benzoilamino)cikloheksil]octena kiselina
[image]
U smjesu od etil (1-hidroksicikloheksil)acetata (17,1 g, 92,1 mmola) i benzonitrila (9,5 ml, 92,1 mola) doda se pri 0°C konc. sumpornu kiselinu (50 ml) i smjesu se miješa još 12 sati pri sobnoj temperaturi. U reakcija smjesu se doda vodu (200 ml) i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogen karbonata i zatim sa zasićenom otopinom NaCl i osuši se preko bezvodnog MgSO4. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom, k ostatku se doda etanol (50 ml) i 50% vodenu otopinu kalijevog hidroksida (10 ml) i smjesu se grije pod refluksom 6 sati. U reakcijsku smjesu se doda vodu (400 ml) i smjesu se ispere se s dietil eterom. Vodenu sloj se zakiseli (pH 2) s 5N solnom kiselinom i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši preko bezvodnog Na2SO4 i koncentrira pod smanjenim tlakom. Dobivenu krutu tvar se prekristalizira iz etanol-toluena, čime se dobije naslovni spoj (18,1 g, 75%) kao bezbojni kristali.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,14-1,62 (8H, m), 2,25-2,43 (2H, m), 2,74 (2H, s), 3,32 (1H, s), 7,36-7,57 (3H, m), 7,73-7,80 (2H, m), 11,93 (1H, s).
LC/MS (ESI) m/z: 262 (MH+).
Usporedbeni primjer 63
Etil (4-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)acetat
[image]
U otopinu tetrahidro-4H-piran-4-ona (5,5 g, 51,6 mmola), cinkovog praha (4,05 g, 61,9 mmola) i male količine joda u tetrahidrofuranu (60 ml) doda se kap po kap etil bromacetat (6,28 ml, 56,7 mmolova) pod atmosferom dušika. Nakon grijanja 6 sati pod refluksom, oprezno i uz hlađenje ledom doda se 10%-tnu sumpornu kiselinu (50 ml) i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogen karbonata, osuši se preko bezvodnog MgSO4 i koncentrira pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (6,73 g, 69%) kao bezbojno ulje.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,62-1,68 (4H, m), 2,48 (2H, s), 3,67-4,00 (5H, m), 4,19 (2H, q, J = 6,8 Hz).
Usporedbeni primjer 64
[4-(benzoilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il]octena kiselina
[image]
U smjesu etil (4-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)acetata (6,73 g, 35,8 mmola) i benzonitrila (4,05 ml, 39,3 mmolova) doda se konc. sumpornu kiselinu (25 ml) uz hlađenje ledom. Nakon miješanja 16 sati pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se doda se u vodu (100 ml) uz hlađenje ledom i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt ispere se sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogen karbonata, zatim sa zasićenom otopinom NaCl i osuši preko bezvodnog MgSO4. Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom, u dobiveni ostatak doda se etanol (50 ml) i 50% vodenu otopinu kalijevog hidroksida (10 ml) i smjesu se grije pod refluksom 6 sati. U reakcijsku smjesu se doda (200 ml) vodu i smjesu se ispere se s dietil eterom. Vodeni sloj se zakiseli (pH 2) s 5N solnom kiseline i ekstrahira s etil acetat-tetrahidro-furanom (2:1, v/v). Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši preko bezvodnog Na2SO4 i koncentrira pod smanjenim tlakom. Dobivenu krutu tvar se skupi filtracijom i ispere s diizopropil eterom, čime se dobije naslovni spoj (1,64 g, 17%) kao bezbojni kristali.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,59-1,75 (2H, m), 2,23-2,42 (2H, m), 2,80 (2H,s), 3,50-3,67 (4H, m), 7,38-7,54 (3H, m), 7,76-7,87 (3H, m).
LC/MS (ESI) m/z: 264 (MH+).
Usporedbeni primjer 65
(1S,2S)-2-(benzoilamino)cikloheksankarboksilna kiselina
[image]
Smjesu od (1R,2S)-2-(benzoilamino)cikloheksan-karboksilne kiseline (2,47 g, 10 mmolova), 1-[3-(dimetil-amino)propil]-3-etilkarbodiimid hidroklorida (2,30 g, 12 mmolova), acetonitrila (25 ml) i tetrahidrofurana (25 ml) se miješa pri sobnoj temperaturi 30 min. Reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom, doda se metanol (25 ml) i smjesu se miješa pri 60°C još 3 sata. Reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom, doda se razr. solnu kiselinu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere s vodenom otopinom natrijevog hidrogen karbonata, zatim sa zasićenom otopinom NaCl i osuši (preko bezvodnog MgSO4). Otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. K ostatku se doda 28%-tnu otopinu natrijevog metoksida u metanolu (1,93 g, 10 mmolova) i metanol (30 ml) i smjesu se grije pod refluksom 5 sati. Doda se 1N solnu kiselinu (11 ml) uz hlađenje ledom, i metanol se ispari pod smanjenim tlakom. K dobivenom ostatku doda se vodenu otopinu natrijevog hidrogen karbonata i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Dobivenu krutu tvar se skupi filtracijom i ispere se s diizopropil eterom, čime se dobije metil (1S,2S)-2-(benzoilamino)cikloheksan-karboksilat (1,33 g, 51%) kao bezbojni prah.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15-1,85 (6H, m), 1,94-2,05 (1H, m), 2,15-2,27 (1H, m), 2,42 (1H, dt, J = 3,4, 11,3 Hz), 3,65 (3H, s), 4,10-4,24 (1H, m), 6,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,38-7,52 (3H, m), 7,69-7,75 (2H, m).
U otopinu gore dobivenog spoja (1,23 g, 4,69 mmola) doda se metanol (30 ml) i 1N vodenu otopinu natrijevog hidroksida (10 ml) i smjesu se miješa 1 h pri 60°C. Reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom i uz hlađenje ledom doda se 1N solnu kiselinu (11 ml). Istaloženu krutu tvar se skupi filtracijom i ispere se s vodom i osuši pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (1,14 g, 98%) kao bezbojni prah.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,16-1,90 (6H, m), 1,97-2,08 (1H, m), 2,13-2,24 (1H, m), 2,38 (1H, dt, J = 11,3, 3,5 Hz), 4,18 (1H, dt,
J = 11,0, 4,1 Hz), 7,38-7,52 (3H, m), 7,71-7,77 (2H, m).
Usporedbeni primjer 66
terc-butil (4aR*,5R*,10bR*)-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-heksa-hidrobenzo[h]-1,6-naftiridine-1(2H)-karboksilat
[image]
i
terc-butil (4aS*,5R*,10bS*)-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-heksahidrobenzo[h]-1,6-naftiridin-1(2H)-karboksilat
[image]
Benzaldehid (531 mg, 5 mmola) se otopi u acetonitrilu (15 ml), pri 0°C doda se anilin (466 mg, 5 mmolova) i smjesu se miješa pri istoj temperaturi 1 h. Pri 0°C se doda terc-butil 3,4-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (917 mg, 5 mmolova) i Dy(OTf)3 (153 mg, 0,25 mmola) i smjesu se dalje miješa još 1,5 sata. U reakcijsku smjesu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa 6%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidrogen karbonata i sa zasićenom otopinom NaCl i osuši (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (100 g) i ispere se s heksan-etil acetatom (19:1-6:1, v/v). Naslovni spoj (4aR*,5R*,10bR*) (109 mg, 6%) se dobije kao bezbojan amorfan oblik iz prve isprane frakcije.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20-1,70 (13H, m), 1,98-2,12 (1H, m), 2,45-2,60 (1H, m), 3,80-4,12 (2H, m), 4,80 (1H, br s), 5,63-5,85 (1H, m), 6,57-6,63 (1H, m), 6,73 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,93-7,18 (2H, m), 7,27-7,48 (5H, m).
LC/MS (ESI) m/z: 365 (MH+).
Naslovni spoj (4aS*, 5R*, 10bS*) (1,26 g, 69%) se dobije kao bezbojan amorfan oblik iz druge isprane frakcije.
LC/MS (ESI) m/z : 365 (MH+).
Usporedbeni primjer 67
terc-butil ((1R,2S)-2-{[(4aR*,5R*,10bR*)-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-heksahidrobenzo[h]-1,6-naftiridin-1(2H)-il]-karbonil}cikloheksil)karbamat
[image]
TFA (1 ml) doda se to terc-butil (4aR*,5R*,10bR*)-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-heksahidrobenzo[h]-1,6-naftiridin-
1(2H)-karboksilat (195 mg, 0,54 mmola) i smjesu se miješa 3 min pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu se doda ledenu vodu, zaluži se s 8N vodenom otopinom natrijevov hidroksida i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u tetrahidrofuranu (3 ml), pri 0°C dodaju se (1S,2R)-2-[(terc-butoksi-karbonil)amino]cikloheksankarboksilna kiselina (131 mg, 0,54 mmola) i trietilamin (109 mg, 1,1 mmola), DEPC (88 mg, 0,54 mmola) i smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa 6%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidrogen karbonata i sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (30 g) i ispere se s heksan-etil acetatom (9:1-4:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (69 mg, 26%) kao bezbojan amorfan oblik.
LC/MS (ESI) m/z: 490 (MH+).
Usporedbeni primjer 68
{1-[(anilinokarbonil)amino]cikloheksil}octena kiselina
[image]
U otopinu (1-aminocikloheksil)octene kiseline (0,232 mg, 1,48 mmola) u mješavini 1,4-dioksana (9 ml) i vode (3 ml) doda se 30%-tne vodene otopine natrijevog hidroksida do pH 9. Kap po kap doda se fenilizocijanat (0,24 ml, 2,22 mmola) pri 35°C i 30%-tnu vodenu otopinu natrijevog hidroksida da se otopinu namjesti na pH 9. Reakcijsku smjesu se miješa 1,5 sata pri 40°C i koncentrira pod smanjenim tlakom. Doda se 5N solnu kiselinu da se otopinu zakiseli (pH3) i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl i osuši (preko bezvodnog MgSO4). Nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom, istaloženu krutu tvar se skupi filtracijom i ispere se s diizopropil eterom, čime se dobije naslovni spoj (0,228 g) kao bezbojni prah s onečišćenjima.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,12-1,30 (2H, m), 1,35-1,60 (6H, m), 2,04-2,17 (2H, m), 3,32 (2H, s), 6,80-6,90 (1H, m), 7,16-7,24
(2H, m), 7,29-7,40 (2H, m).
Usporedbeni primjer 69
terc-butil (2R)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}piperidin-1-
karboksilat (niske polarnosti)
[image]
i
terc-butil (2R)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksa-hidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}piperidin-1-karboksilat (visoke polarnosti)
[image]
Naslovni spoj sintetiziran je na isti način kao u usporedbenom primjeru 19 i upotrebom N-Boc-D-homoprolina umjesto (1S,2R)-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]cikloheksan-karbokisilne kiseline.
(3aR, 4R, 9bR)-oblik: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 1,54-1,89 (7H, m), 2,25-2,64 (2H, m), 3,44-3,78 (3H, m), 3,84-4,02 (2H, m), 4,66-4,82 (2H, m), 5,76-5,87 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 88,1, 1,2 Hz), 6,69-6,77 (1H, m), 7,02-7,10 (1H, m), 7,27-7,53 (6H, m).
(3aS, 4S, 9bS)-oblik: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,26-1,51 (9H, m), 1,54-2,10 (7H, m), 2,18-2,38 (1H, m), 2,42-2,56 (1H, m), 3,20-3,46 (2H, m), 3,49-3,60 (1H, m), 3,77-4,09 (2H, m), 4,60-4,94 (2H, m), 5,74-5,85 (1H, m), 6,57 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 6,67-6,76 (1H, m), 7,00-7,09 (1H, m), 7,28-7,60 (6H, m).
Usporedbeni primjer 70
(3aS,4S,9bS)-4-fenil-1-[(2R)-piperidin-2-ilkarbonil]-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin dihidroklorid
[image]
Naslovni spoj sintetiziran je na isti način kao u usporedbenom primjeru 23 i upotrebom terc-butil (2R)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo-[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}piperidin-1-karboksilata (visoke polarnosti).
1H-NMR (CD3OD) δ: 1,60-2,00 (9H, m), 2,18-2,35 (2H, m), 2,67-2,79 (1H, m), 3,02-3,14 (1H, m), 3,34-3,44 (1H, m), 3,47-3,73 (2H, m), 4,03-4,12 (1H, m), 5,69 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,82-6,90 (2H, m), 7,10-7,18 (1H, m), 7,31-7,46 (3H, m), 7,50-7,57 (2H, m), 7,60-7,67 (1H, m).
Usporedbeni primjer 71
terc-butil 4-fenil-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-karboksilat
[image]
Smjesu od terc-butil (3aR*,4S*,9bR*)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-karboksilata (20,5 g, 58,6 mmolova), manganovog dioksida (50,9 g, 586 mmolova) i toluena (400 ml) miješa se 4 sata pri 120°C. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, netopivi materijali se odfiltriraju kroz celit i ostatak se ispere s etil acetatom. Filtrat i eluati se sjedine i koncentriraju pod smanjenim tlakom. Dobiveni ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom bazičnog silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (10:1-8:1, v/v). Ciljnu frakciju se koncentrira i prekristalizira iz heksan-etil acetata, čime se dobije naslovni spoj (11,7 g, 58%) kao bezbojni igličasti kristali.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,57 (9H, s), 3,31 (2H, t, J = 8,1 Hz), 4,28 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,40-7,54 (4H, m), 7,61-7,68
(1H, m), 7,78-7,84 (2H, m), 8,10-8,17 (2H, m).
Usporedbeni primjer 72
4-fenil-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin
[image]
U otopinu spoja (11,7 g, 33,8 mmola) sintetiziranog u usporedbenom primjeru 71 u metanolu (100 ml) doda se kap po kap 4N otopinu solne kiseline u etil acetatu (100 ml) i smjesu se miješa 30 min pri 60°C. Reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom i dobiveni prah se skupi filtracijom i ispere se s etil acetatom, čime se dobije naslovni spoj kao hidroklorid (9,14 g, 96%).
U gore spomenuti hidroklorid (0,206 mg, 0,728 mmola) doda se vodu (2 ml) i smjesu se zatim zaluži (pH = 11) dodatkom kap po kap 1N vodene otopine natrijevog hidroksida. Reakcijsku smjesu se ekstrahira dva puta s diklormetanom i sjedinjeni ekstrakt se osuši (preko bezvodnog MgSO4) i koncentrira pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (0,185 g, pribl. 100%) kao bezbojni kristali.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,39 (2H, t, J = 9,0 Hz), 3,84 (2H, t, J = 9,0 Hz), 4,80 (1H, br s), 7,32-7,54 (4H, m), 7,56-7,65 (2H, m), 7,80-7,89 (2H, m), 8,01-8,10 (1H, m).
Usporedbeni primjer 73
(3aR,4R,9bR)-4-fenil-1-[(2R)-piperidin-2-ilkarbonil]-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin dihidroklorid
[image]
Naslovni spoj sintetiziran je na isti način kao u usporedbenom primjeru 23 i upotrebom terc-butil (2R)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo-[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}piperidin-1-karboksilata (niske polarnosti).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,61-2,00 (8H, m), 2,10-2,18 (1H, m), 2,20-2,37 (1H, m), 2,58-2,69 (1H, m), 3,02-3,13 (1H, m), 3,21-3,68 (4H, m), 4,08-4,16 (1H, m), 5,79 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,71-6,82 (2H, m), 7,05-7,16 (1H, m), 7,30-7,45 (4H, m), 7,49-7,56 (2H, m).
Usporedbeni primjer 74
terc-butil (4-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)amino]karbonil}benzil)karbamat
[image]
Naslovni spoj sintetiziran je na isti način kao u usporedbenom primjeru 19 i upotrebom 4-{[(terc-butoksi-karbonil)amino]metil}benzojeve kiseline i (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksanamin dihidroklorida.
LC/MS (ESI) m/z: 577 (MH+.
Primjer 1
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksa-hidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)
benzamid
[image]
U smjesu od (3aR*,4S*,9bS*)-4’-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolina (620 mg, 2,47 mmola), (1S,2R)-2-(benzoilamino)cikloheksankarboksilne kiseline (671 mg, 2,7 mmola), trietilamina (0,72 ml, 5,2 mmola), aceto-nitrila (17 ml) i tetrahidrofurana (17 ml) doda se kap po kap DEPC (440 mg, 2,7 mmola) uz hlađenje ledom i smjesu se miješa 10 min. Smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i smjesu se miješa još 1 h. U reakcijsku smjesu se doda zasićenu vodenu otopinu natrijevog hidrogen karbonata i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se osuši (preko bezvodnog Na2SO4) i otapalo se ispari. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (30 g) i ispere se s heksan-etil acetatom (9:1-7:3, v/v), čime se dobije naslovni spoj (735 mg, 62%) kao amorfan oblik.
LC/MS (ESI) m/z: 4 80 (MH+).
Slijedeći spojevi od primjera 2 do primjer 49 sintetizirani su upotrebom spoja iz usporedbenog primjera 7 do usporedbenog primjera 9 i spojeva iz tablice 2 na isti način kao u primjeru 1.
Primjer 2
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-8-fluor-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 498 (MH+).
Primjer 3
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-8-klor-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH+).
Primjer 4
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-8-metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH+).
Primjer 5
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-8-metoksi-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 510 (MH+).
Primjer 6
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-7-fluor-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-
cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 498 (MH+).
Primjer 7
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-7-klor-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-
cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH+).
Primjer 8
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-6-fluor-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 498 (MH+).
Primjer 9
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(4-fluorfenil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 498 (MH+).
Primjer 10
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-8-fluor-4-(4-fluorfenil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 516 (MH+)
Primjer 11
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(2-klorfenil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-
cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH+).
Primjer 12
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(4-cijanofenil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 505 (MH+).
Primjer 13
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(3-klorfenil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-
cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH+).
Primjer 14
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(2-klorfenil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-
cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH+).
Primjer 15
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(2-furil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 470 (MH+).
Primjer 16
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(3-furil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 486 (MH+).
Primjer 17
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(2-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 486 (MH+).
Primjer 18
N-((1R,2S)-2-{[(3aS*,4S*,9bS*)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 486 (MH+).
Primjer 19
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-piridin-2-il-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 481 (MH+).
Primjer 20
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-piridin-3-il-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 481 (MH+).
Primjer 21
Benzil 2-((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[(1S, 2R)-2-(benzoilamino)-cikloheksil]karbonil}-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo-[3,2-c]kinolin-4-il)-1H-pirol-1-karboksilat
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 603 (MH+).
Primjer 22
terc-butil 3-((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[(1S,2R)-2-(benzoilamino)-cikloheksil]karbonil}-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-
pirolo[3,2-c]kinolin-4-il)-1H-pirol-1-karboksilat
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 569 (MH+).
Primjer 23
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1-metil-1H-pirol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 483 (MH+).
Primjer 24
[2-((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[(1S,2R)-2-benzoilamino)cikloheksil]-karbonil}-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-4-il)-1H-imidazol-1-il]metil pivalat
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 584 (MH+).
Primjer 25
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1,3-Tiazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 487 (MH+).
Primjer 26
N-{(1R,2S)-2-[((3aR*,4R*,9bR*)-4-etil-2,3,3a,4,5,9b-heksa-hidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il)karbonil]cikloheksil}-benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 432 (MH+).
Primjer 27
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4S*,9bR*)-4-Propil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 446 (MH+).
Primjer 28
N-((1R,2S)-2-[(3aR*,4S*,9bR*)-4-izopropil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil)-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 446 (MH+).
Primjer 29
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4S*,9bR*)-4-ciklopropil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 444 (MH+).
Primjer 30
N-{(1R,2S)-2-[((3aR*,4S*,9bR*)-4-terc-butil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il)karbonil]cikloheksil-benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 460 (MH+).
Primjer 31
N-{(1R,2S)-2-[((3aR*,4S*,9bR*)-4-butil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il)karbonil]-cikloheksil}benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 460 (MH+).
Primjer 32
N-[(1R,2S)-2-({(3aR*,4S*,9bR*)-4-[(Benziloksi)metil]-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il}-karbonil)cikloheksil]benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 524 (MH+).
Primjer 33
terc-butil [((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[(1S, 2R)-2-(benzoilamino)-cikloheksil]karbonil}-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-
pirolo[3,2-c]kinolin-4-il)metil]metilkarbamat
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 547 (MH+).
Primjer 34
N-[(1R,2S)-2-({(3aR*,4R*,9bR*)-4-[1-(4-metoksibenzil)-1H-imidazol-2-il]-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]-
kinolin-1-il}karbonil)cikloheksil]benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 560 (MH+).
Primjer 35
N-[(1R,2S)-2-({(3aR*,4R*,9bR*)-4-[1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-5-il]-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]-
kinolin-1-il}karbonil)cikloheksil]benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 590 (MH+).
Primjer 36
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1-tritil-1H-pirazol-5-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 712 (MH+).
Primjer 37
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1-tritil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 713 (MH+).
Primjer 38
N-{(1R,2S)-2-[(3aR*,9bR*)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-ilkarbonil]cikloheksil}benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 404 (MH+).
Primjer 39
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH+).
Primjer 40
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1-naftil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 530 (MH+).
Primjer 41
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-piridin-4-il-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 481 (MH+).
Primjer 42
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-8-butil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z : 536 (MH+).
Primjer 43
N-{(1R,2S)-2-[((3aR*,4R*,9bR*)-4-Heksil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il)karbonil]-cikloheksil}benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 488 (MH+).
Primjer 44
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-7-metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-
cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH+).
Primjer 45
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-7-cijano-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 505 (MH+).
Primjer 46
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-6-klor-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH+).
Primjer 47
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-6-metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH+).
Primjer 48
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-7-metoksi-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 510 (MH+).
Primjer 49
[4-((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[(1S,2R)-2-(benzoilamino)cikloheksil]-karbonil}-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-4-il)-1H-imidazol-1-il] pivalat
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 584 (MH+).
Primjer 50
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(hidroksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
Spoj (850 mg, 1,62 mmola) sintetiziran u primjer 32 se otopi u etanolu (25 ml) i reakciju hidrogeniranja se provodi 12 sati u prisutnosti 10%-tnog paladija na ugljenu (50%, vodeni, 500 mg) pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se profiltrira i ispere se s etanolom. Filtrat i eluati se sjedine i koncentriraju pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (10 g) i ispere se s heksan-etil acetatom (4:1-1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (130 mg, 19%) kao amorfan oblik.
LC/MS (ESI) m/z: 434 (MH+).
Primjer 51
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
Natrijev hidrid (60% u ulju, 14 mg, 0,1 mmola) se suspendira u tetrahidrofuranu (1 ml), uz hlađenje ledom doda se spoj (35 mg, 0,08 mmola) sintetiziran u primjeru 50 i suspenziju se miješa 1 h. K tome se doda metil jodid (14 mg, 0,1 mmola) i smjesu se miješa 30 min uz hlađenje ledom i zatim 2 sata pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu se doda zasićenu vodenu otopinu natrijevog hidrogen karbonata i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se osuši (preko bezvodnog Na2SO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (10 g) i ispere s heksan-etil acetatom (4:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (30 mg, 84%) kao amorfan oblik.
LC/MS (ESI) m/z: 448 (MH+).
Primjer 52
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1H-Pirol-3-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
Spoj (537 mg, 0,94 mmola) sintetiziran u primjeru 22 se otopi u diklormetanu (3 ml), pri 0°C doda se TFA (1 ml) i smjesu se miješa 3 sata pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu se doda ledenu vodu, zaluži se s 8N vodenom otopinom natrijevog hidroksida i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Dobiveni ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (30 g) i ispere se s heksan-etil acetatom (4:1-1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (71 mg, 16%) kao bezbojan amorfan oblik.
LC/MS (ESI) m/z: 469 (MH+).
Primjer 53
N-[(1R,2S)-2-({(3aR*,4R*,9bR*)-4-[(metilamino)metil]-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il)-karbonil)cikloheksil]benzamid dihidroklorid
[image]
Spoj (130 mg, 0,238 mmola) sintetiziran u primjer 33 se otopi u etil acetatu (5 ml), doda se otopinu 4N solne kiseline u etil acetatu (5 ml) i smjesu se miješa 3 sata. Istaloženi kristali se skupe filtracijom, ispere se s etil acetatom i osuši pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (110 mg, 89%).
LC/MS (ESI) m/z: 447 (MH+).
Primjer 54
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1H-Imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
Spoj (200 mg, 0,34 mmola) sintetiziran u primjer 24 se otopi u metanolu (4 ml) i pri sobnoj temperaturi doda se 28%-tnu vodenu otopinu amonijaka (6 ml). Smjesu se miješa 4 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom i azeotropira s etanolom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom bazičnog silika gela (30 g) i ispere se s etil acetat-metanolom (1:0-11:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (152 mg, 95%) kao bezbojni prah.
LC/MS (ESI) m/z: 470 (MH+).
Primjer 55
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1H-imidazol-4-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
Naslovni spoj sintetiziran je na isti način kao u primjeru 54 i upotrebom spoja sintetiziranog u primjeru 49.
LC/MS (ESI) m/z: 470 (MH+).
Primjer 56
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1H-Pirazol-5-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
Spoj (126 mg, 0,18 mmola) sintetiziran u primjeru 36 se otopi u diklormetanu (3 ml), pri sobnoj temperaturi doda se monohidrat toluensulfonske kiseline (37 mg, 0,23 mmola) i smjesu se miješa 30 min. U reakcijsku smjesu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa 6%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidrogen karbonata i sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom bazičnog silika gela (30 g) i ispere se s etil acetat-metanolom (1:0-19:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (65 mg, 79%) kao bezbojni prah.
LC/MS (ESI) m/z: 470 (MH+).
Primjer 57
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
Naslovni spoj sintetiziran je na isti način kao u primjeru 56 i upotrebom spoja iz primjera 37.
LC/MS (ESI) m/z: 471 (MH+).
Primjer 58
N-{(1R,2S)-2-[((3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il)karbonil]cikloheksil}benzamid
[image]
i
N-{(1R,2S)-2-[((3aS,4S,9bS)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il)karbonil]cikloheksil}benzamid
[image]
Spoj (1,38 g, 2,88 mmola) sintetiziran u primjeru 1 se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere s heksan-etil acetatom (3:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (3aR,4R,9bR) (486 mg, 35%) kao amorfan oblik iz prve isprane frakcije. LC/MS (ESI) m/z: 480 (MH+).
Naslovni spoj (3aS,4S,9bS) (678 mg, 49%) je dobiven kao amorfan oblik iz druge isprane frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 480 (MH+).
Slijedeći spojevi iz primjera 59 do primjera 63 odvojeni su kromatografijom na stupcu na isti način kao u primjeru 58.
Primjer 59
N-((1R,2S)-2-[(3aR,4S,9bR)-(4-ciklopropil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il)karbonil]-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 444 (MH+).
Primjer 60
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 486 (MH+).
i
N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 486 (MH+).
Primjer 61
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-8-fluor-4-fenil-2,3,3a,9,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil)-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 499 (MH+).
i
N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-8-fluor-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z : 499 (MH+).
Primjer 62
N-{(1R,2S)-2-[(3aR,4S,9bR)-(4-propil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il)karbonil]-cikloheksil}benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 446 (MH+).
i
N-{(1R,2S)-2-[(3aS,4S,9bS)-(4-propil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il)karbonil]-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 446 (MH+).
Primjer 63
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-furil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil]-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 486 (MH+).
i
N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-(3-furil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 486 (MH+).
Primjer 64
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4(1H-pirol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil)-cikloheksil)benzamid
[image]
i
N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-(1H-pirol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil)-cikloheksil)benzamid
[image]
Benzil 2-((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[(1S,2R)-2-(benzoil-amino)cikloheksil]karbonil}-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-
pirolo[3,2-c]kinolin-4-il)-1H-pirol-1-karboksilat (407 mg, 0,67 mmola) se otopi u metanolu (3 ml), doda se 10%-tni paladij na ugljenu (50%-tni, vodeni, 240 mg) i smjesu se miješa pod atmosferom vodika 2 sata. Reakcijsku otopinu se profiltrira i filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom. Dobiveni ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (30 g) i ispere se s heksan-etil acetatom (9:1-4:1, v/v). Naslovni spoj (3aR,4R,9bR) (64 mg, 20%) se dobije kao bezbojan amorfan oblik iz prve isprane frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 469 (MH+).
Naslovni spoj (3aS,4S,9bS) (78 mg, 25%) se dobije kao bezbojan amorfan oblik iz druge isprane frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 469 (MH+).
Primjer 65
N-[(1R,2S)-2-({(3aR,4R,9bR)-4-[4-(metiltio)fenil]-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il}-karbonil)cikloheksil]benzamid
[image]
i
N-[(1R,2S)-2-({(3aS,4S,9bS)-4-[4-(metiltio)fenil]-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il}-karbonil)cikloheksil]benzamid
[image]
U suspenziju od (3aS,4R,9bR)-4-[4-(metiltio)fenil]-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolina (1,10 g, 3,0 mmola) i (1S,2R)-2-(benzoilamino)cikloheksankarboksilne kiseline (0,74 g, 3,0 mmola) u DMF-u (20 ml) doda se uz hlađenje ledom trietilamin (0,91 g, 9,0 mmolova) i zatim otopinu DEPC-a (0,49 g, 3,0 mmola) u DMF-u (5 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se prelije u ledenu vodu i smjesu se ekstrahira s dietil eterom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši preko bezvodnog MgSO4 i koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere s heksan-etil acetatom (2:1-1:1, v/v), čime se dobije N-[(1R,2S)-2-({(3aR,4R,9bR)-4-[4-(metiltio)fenil]-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il}-karbonil)cikloheksil]benzamid (0,45 g, 29%) iz prve isprane frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 526 (MH+).
N-[(1R,2S)-2-({(3aS,4S,9bS)-4-[4-(metiltio)fenil]-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il}-karbonil)cikloheksil]benzamid (0,42 g, 27%) se dobije iz druge isprane frakcije.
LC/MS (ESI) m/z : 526 (MH+).
Slijedeći spojevi iz primjera 66 do primjera 68 sintetizirani su upotrebom spojeva iz tablice 2 na isti način kao u usporedbenom primjeru 65.
Primjer 66
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-izobutil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 460 (MH+).
i
N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4R,9bS)-4-izobutil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
Nakon čišćenja na stupcu silika gela, kristalizacije iz etil acetat-izopropil etera dobiju se bezbojni kristali koji imaju talište od 173,3-173,4°C.
LC/MS (ESI) m/z: 460 (MH+).
Primjer 67
Benzil 4-((3aR,4S,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-(benzoilamino)-ciklo-
heksil]karbonil}-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]-kinolin-4-il)piperidin-1-karboksilat
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 621 (MH+).
Primjer 68
Benzil 2-((3aR,4S,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-(benzoilamino)-ciklo-
heksil]karbonil}-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]-kinolin-4-il)etilkarbamat
[image]
LC/MS (ESI) m/z : 581 (MH+).
Primjer 69
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-piperidin-4-il-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
Suspenziju spoja (0,41 g, 0,66 mmola) sintetiziranog u primjeru 67 i 10%-tnog paladija na ugljenu (50%-tni, vodeni, 0,04 g) u metanolu (50 ml) se miješa 48 sati pri sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika. Katalizator se odfiltrira i ispere se s metanolom, a otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom bazičnog silika gela (30 g) i ispere se s etil acetat-metanolom (3:1, v/v). Prekristalizacijom iz metanol-etera dobije se naslovni spoj (0,16 g, 50%) kao bijeli kristali.
LC/MS (ESI) m/z: 487 (MH+).
Primjer 70
4-((3aR,4S,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-(benzoilamino)cikloheksil]-karbonil}-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-
4-il)-N-etilpiperidin-1-karboksamid
[image]
Smjesu od spoja (0,20 g, 0,41 mmola) sintetiziranog primjeru 69, trietilamina (0,17 g, 1,64 mmola), etil izocijanata (0,058 g, 0,82 mmola) i tetrahidrofurana (20 ml) se miješa 60 sati pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere s zasićenom otopinom NaCl, osuši (preko bezvodnog Na2SO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se prekristalizira iz heksan-etil acetata, čime se dobije naslovni spoj (0,20 g, 87%) kao bijeli kristali.
LC/MS (ESI) m/z: 558 (MH+).
Primjer 71
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-(2-aminoetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
Naslovni spoj je sintetiziran na isti način kao u primjer 69 i upotrebom spoja sintetiziranog primjer 68.
LC/MS (ESI) m/z: 447 (MH+).
Primjer 72
Benzil ((3aR,4R,9bR)-1-{[1S,2R]-2-(benzoilamino)cikloheksil}-karbonil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-
c]kinolin-4-il]metilkarbamat
[image]
U otopinu (14 ml) terc-butil (3aR*,4R*,9bR*)-4-({[benziloksi]karbonil}amino)metil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-
1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-karboksilata (1,29 g, 2,93 mmola) u metanolu doda se uz hlađenje ledom i kap po kap 4N otopinu solne kiseline u etil acetatu (1,94 ml, 7,77 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi i koncentrira se pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u tetrahidrofuranu (15 ml), uz hlađenje ledom doda se trietilamin (0,868 ml, 6,21 mmola), (1S,3R)-2-(benzoilamino)-cikloheksankarboksilnu kiselinu (563 mg, 2,28 mmola) i DEPC (0,310 ml, 2,07 mmola) i smjesu se miješa 2 h pri istoj temperaturi. U reakcijsku smjesu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se osuši preko bezvodnog MgSO4 i otapalo se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (9:1-1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (69,6 mg, 6%) kao amorfan oblik iz prve isprane frakcije. Benzil ((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[1S,2R]-2-(benzoilamino)cikloheksil}karbonil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-4-il]metilkarbamat (480 mg, 41%) se dobije iz druge isprane frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 567 (MH+).
Primjer 73
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(aminometil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
Otopinu benzil ((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[1S,2R]-2-(benzoil-amino)cikloheksil}karbonil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-4-il]metilkarbamata (480 mg, 0,847 mmola), dobivenog u primjeru 72, u metanolu (8 ml) miješa se 4 dana u prisutnosti 10%-tnog paladija na ugljenu (50%-tni vodeni, 100 mg) pod atmosferom vodika. Katalizator se odfiltrira i filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (1:0-1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (283 mg, 77%) kao amorfan oblik.
LC/MS (ESI) m/z: 433 (MH+).
Primjer 74
N-[(1R,2S)-2-({(3aR*,4R*,9bR*)-4-[(acetilamino)metil]-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il}-karbonil)cikloheksil]benzamid
[image]
U otopinu spoja (163 mg, 0,377 mmola) sintetiziranog u primjeru 73 u tetrahidrofuranu (3 ml) doda se octeni anhidrid (0,179 ml, 1,88 mmola) uz hlađenje ledom i smjesu se miješa 10 min pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom bazičnog silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (8:2-0:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (117 mg, 60%) kao amorfan oblik.
LC/MS (ESI) m/z: 475 (MH+).
Primjer 75
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(2-metil-3-furil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
U suspenziju (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(2-metil-3-furil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksanamin hidroklorida (201 mg, 0,445 mmola) u diklormetanu (5 ml) dodaju se trietilamin (0,203 ml, 1,47 mmola) i benzoilklorid (0,0568 ml, 0,490 mmola) uz hlađenje ledom. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi, doda se vodu i ekstrahira s diklor-metanom. Ekstrakt se osuši preko bezvodnog MgSO4 i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gel i ispere se s heksan-etil acetatom (4:1-3:2, v/v), čime se dobije naslovni spoj (176 mg, 82%) kao amorfan oblik.
LC/MS (ESI) m/z: 484 (MH+).
Slijedeći spojevi od primjera 76 do primjera 80 sintetizirani su upotreom spojeva prikazanih u tablici 3 na isti način kao u primjeru 75.
Primjer 76
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1,3-Oksazol-4-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 471 (MH+).
Primjer 77
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(etoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 462 (MH+).
Primjer 78
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1,3-tiazol-5-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 487 (MH+).
Primjer 79
N-((1R,2S)-2-([(3aR,4R,9bR)-4-tetrahidro-2H-piran-4-il-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 488 (MH+).
Primjer 80
[2-((3aR,4R,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-(benzoilamino)cikloheksil]-karbonil}-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-4-)-1H-imidazol-1-il]metil pivalat
[image]
[2-((3aR,4R,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]-karbonil}-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-
4-il)-1H-imidazol-1-il]metil pivalat dihidroklorid (1,28 g, 2,31 mmola) se otopi u etil acetatu (30 ml) i uz hlađenje ledom doda se 10%-tnu vodenu otopinu natrijevog karbonata (15 ml) i benzoil klorid (0,303 ml, 0,260 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa 1 h pri sobnoj temperaturi i organski sloj se odvoji i ispere sa zasićenom otopinom NaCl i osuši preko bezvodnog MgSO4. Otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (3:2-1:9, v/v), čime se dobije naslovni spoj (1,25 g, 93%) kao amorfan oblik.
LC/MS (ESI) m/z: 584 (MH+).
Primjer 81
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-Imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
Spoj (1,25 g, 2,14 mmola) sintetiziran u primjeru 80 se otopi u metanolu (50 ml), doda se 25%-tnu vodenu otopinu amonijaka (25 ml) i smjesu se miješa 4 sata. Otapalo se ispari i dobiveni ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela i ispere se s etil acetat-metanolom (1:0-9:1, v/v). Naslovni spoj (0,929 g, 92%) se dobije kao bezbojan amorfan oblik iz ciljne frakcije.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,35-2,23 (12H, m), 2,35-2,50 (1H, m), 2,55-2,68 (1H, m), 2,82-2,95 (1H, m), 3,38-3,44 (2H, m), 4,25-4,42 (2H, m), 4,77 (1H, d, J = 2,7 Hz), 5,65 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 8,1, 0,9 Hz), 6,69-6,76 (1H, m), 6,93-7,05 (1H, m), 7,20-7,28 (3H, m), 7,34-7,51 (4H, m), 7,72-7,85 (2H, m).
LC/MS (ESI) m/z: 470 (MH+).
Primjer 82
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
U otopinu spoja (119 mg, 0.252 mmola) sintetiziranog u primjeru 81 u DMF-u (1 ml) doda se natrijev hidrid (60% u ulju, 12,1 mg, 0,30 mmola) uz hlađenje ledom i smjesu se miješa 1 h. Kap po kap doda se metil jodid (0,0187 ml, 0,30 mmola) i smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se osuši preko bezvodnog MgSO4 i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (5:95, v/v), čime se dobije naslovni spoj (76,5 mg, 63%) kao amorfan oblik.
LC/MS (ESI) m/z: 484 (MH+).
Primjer 83
N-((1R,2S)-2-([(3aR,4S,9bR)-3a-metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil)-cikloheksil)benzamid
[image]
i
N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4R,9bS)-3a-metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
(3aR*,4S*,9bR*)-3a-metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksa-hidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin hidroklorid (210 mg, 0,62 mmola) se suspendira u acetonitrilu (3 ml) i tetrahidrofuranu (3 ml), doda se trietilamin (263 mg, 2,6 mmola) i suspenziju se miješa pri sobnoj temperaturi 15 min. U tu suspenziju se doda uz hlađenje ledom (1S,2R)-2-(benzoilamino)cikloheksan-karboksilnu kiselinu (170 mg, 0,68 mmola) i DEPC (110 mg, 0,68 mmola) i smjesu se miješa 10 min. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješa se 1 h. Doda se zasićenu vodenu otopinu natrijevog hidrogen karbonata i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se osuši (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (10g) i ispere se s heksan-etil acetatom (9:1-1:1, v/v), čime se dobije diastereomernu smjesu (170 mg, 56%) kao amorfan oblik.
Dobivenu smjesu diastereomera (150 mg) se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (10 g) i ispere se s heksan-etil acetatom (4:1-1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (3aR,4S,9bR) (40 mg, 27%) kao amorfan oblik iz prve isprane frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH+).
Naslovni spoj (3aS,4R,9bS) (20 mg, 13%) se dobije kao amorfan oblik iz druge isprane frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH+).
Primjer 84
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-3a-metil-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
i
N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-3a-metil-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
U smjesu od (3aS*,4R*,9bR*)-3a-metil-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolina (750 mg, 2,77 mmola), (1S,2R)-2-(benzoilamino)cikloheksankarboksilne kiseline (685 mg, 2,77 mmola), trietilamina (606 mg, 6,10 mmolova), acetonitrila (14 ml) i tetrahidrofurana (14 ml) doda se DEPC (500 mg, 3,05 mmola) uz hlađenje ledom i smjesu se miješa 10 min. Smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješa se 12 sati. U reakcijsku smjesu se doda zasićena vodenu otopinu natrijevog hidrogen karbonata i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se osuši (preko bezvodnog Na2SO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (100 g) i ispere se s heksan-etil acetatom (4:1-1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (3aR,4R,9bR) (110 mg, 8%) kao amorfan oblik iz prve isprane frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 500 (MH+).
Naslovni spoj (3aS,4S,9bS) (150 mg, 10%) se dobije kao amorfan oblik iz slijedeće isprane frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 500 (MH+).
Primjer 85
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)acetamid
[image]
U smjesu od spoja (0,135 g, 0,3 mmola) sintetiziranog u usporedbenom primjeru 23, 10%-tne vodene otopine natrijevog karbonata (5 ml) i etil acetata (10 ml) doda se acetil klorid (0,032 ml, 0,45 mmola) pri sobnoj temperaturi i smjesu se miješa 30 min. Reakcijsku smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl i osuši (preko bezvodnog MgSO4). Otapalo se ispari pod smanjenim tlakom i dobiveni ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (3:2-0:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (0,124 g, 99%) kao amorfan oblik iz ciljne frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 418 (MH+).
Slijedeći spojevi od primjer 86 do primjera 117 sintetizirani su upotrebom odgovarajućih kiselinskih klorida
na isti način kao u primjeru 85.
Primjer 86
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)propanamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 432 (MH+).
Primjer 87
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)-4-(trifluormetil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 548 (MH+).
Primjer 88
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)-3,5-bis-(trifluormetil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 616 (MH+).
Primjer 89
N-((1R,2S)-2-([(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil)cikloheksil)tiofen-2-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 486 (MH+).
Primjer 90
4-metoksi-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 510 (MH+).
Primjer 91
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)-
izonikotinamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 481 (MH+).
Primjer 92
4-fluor-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 498 (MH+).
Primjer 93
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)-heksanamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 474 (MH+).
Primjer 94
2-metoksi-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-
cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 510 (MH+).
Primjer 95
3-metoksi-N-((1R,2S)-2-([(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil)-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 510 (MH+).
Primjer 96
3-fluor-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z : 498 (MH+).
Primjer 97
2-metil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH+).
Primjer 98
3-metil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH+).
Primjer 99
4-metil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH+).
Primjer 100
Metil 4-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)amino]karbonil}benzoat
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 538 (MH+).
Primjer 101
(2E)-3-fenil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil)cikloheksil)akrilamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 506 (MH+).
Primjer 102
4-cijano-N-((1R,2S)-2-([(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil)-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 505 (MH+).
Primjer 103
3-fenil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a;4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)propanamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 508 (MH+).
Primjer 104
3,4-dimetoksi-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 540 (MH+).
Primjer 105
(2E)-3-(4-metoksifenil)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil)cikloheksil)akrilamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 536 (MH+).
Primjer 106
(2E)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-3-[4-(trifluormetil)fenil]akrilamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 574 (MH+).
Primjer 107
N-((1R,25)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)-2-naftamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 530 (MH+).
Primjer 108
Etil 4-okso-4-[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)amino]butanoat
[image]
LC/MS (ESI) m/z : 504 (MH+).
Primjer 109
6-brom-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil)-cikloheksil)heksanamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 554, 555 (MH+).
Primjer 110
2-metil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)propanamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 446 (MH+).
Primjer 111
2,2-dimetil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)propanamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 460 (MH+).
Primjer 112
2-fenil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil)-cikloheksil)acetamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH+).
Primjer 113
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)-cikloheksankarboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 486 (MH+).
Primjer 114
4-klor-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH+).
Primjer 115
Etil 3-okso-3-[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)amino]propanoat
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 490 (MH+).
Primjer 116
Metil 6-okso-6-[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)amino]heksanoat
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 518 (MH+).
Primjer 117
6-morfolin-4-il-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)heksanamid
[image]
6-brom-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)heksanamid (166 mg, 0,30 mmola), morfolin (28 μl, 0,331 mmola) i kalijev karbonat (207 mg, 1,5 mmola) se griju pod refluksom 6 sati u acetonitrilu (3 ml). U reakcijsku smjesu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se osuši preko bezvodnog Na2SO4. Otapalo se ispari pod smanjenim tlakom i dobiveni ostatak se podvrgne bazičnoj kromatografiji na stupcu silika gela i ispere s etil acetatom, čime se dobije naslovni spoj (153 mg, 91%) kao bijela krutina.
LC/MS (ESI) m/z: 559 (MH+).
Primjer 118
6-[(2-hidroksietil)amino]-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)heksanamid
[image]
6-brom-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)heksanamid (150 mg, 0,27 mmola) se miješa 6 sati u 2-aminoetanolu (3 ml) pri 60°C. U reakcijsku smjesu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se osuši preko bezvodnog Na2SO4. Otapalo se ispari pod smanjenim tlakom i dobiveni ostatak se podvrgne bazičnoj kromatografiji na stupcu silika gel i ispere se s etil acetat-metanolom (5:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (106 mg, 73%) kao bijela krutina.
LC/MS (ESI) m/z: 533 (MH+).
Primjer 119
6-hidroksi-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)heksanamid
[image]
Smjesu od kalcijevog klorida (88 mg, 0,8 mmola), natrijevog borhidrida (60 mg, 1,6 mmola), tetrahidrofurana (2,5 ml) i etanola (2,5 ml) se miješa 30 min pod atmosferom dušika uz hlađenje ledom. U smjesu se doda metil 6-okso-6-[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)amino]-heksanoat (106 mg, 0,20 mmola) uz hlađenje ledom i smjesu se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu i reakcijsku smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se osuši preko bezvodnog Na2SO4. Otapalo se ispari pod smanjenim tlakom i dobiveni ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom bazičnog silika gela i ispere se s etil acetatom, čime se dobije naslovni spoj (89 mg, 92%) kao bijela krutina.
LC/MS (ESI) m/z: 490 (MH+).
Primjer 120
4-(hidroksimetil)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
Naslovni spoj sintetiziran je na isti način kao u primjeru 119 i upotrebom metil 4-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)amino]karbonil)benzoata.
LC/MS (ESI) m/z: 510 (MH+).
Primjer 121
4-hidroksi-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)butanamid
[image]
Naslovni spoj sintetiziran je na isti način kao u primjeru 119 i upotrebom etil 4-okso-4-(((1R,2S)-2-(((3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo-[3,2-c]kinolin-1-il)karbonil)cikloheksil)amino)butanoata.
LC/MS (ESI) m/z: 462 (MH+).
Primjer 122
4-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)amino]karbonil}benzojeva kiselina
[image]
U otopinu metil 4-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)amino]karbonil}benzoata (77 mg, 0,14 mmola) u tetrahidrofuran (4 ml) i metanolu (1 ml) doda se 2N vodenu otopinu natrijevog hidroksida (1 ml) i smjesu se miješa 16 sati pri 60°C. Reakcijsku smjesu se neutralizira (pH 7) dodatkom 3N solne kiseline uz hlađenje ledom. Smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom i ekstrahira s mješavinom otapala etil acetata i tetrahidrofurana (2:1, v/v). Ekstrakt se osuši preko bezvodnog Na2SO4 i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Dobivenu krutu tvar se ispere s izopropil eter-heksanom (1:2, v/v), čime se dobije naslovni spoj (51 mg, 68%) kao bijela krutina.
LC/MS (ESI) m/z: 524 (MH+).
Primjer 123
2-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)amino]karbonil}benzojeva kiselina
[image]
Spoj (135 mg, 0,30 mmola) sintetiziran u usporedbenom primjeru 23, ftalni anhidrid (53 mg, 0,36 mmola) i trietil-amin (91,5 μl, 0,66 mmola) se griju 20 sati pod refluksom u kloroformu (4 ml). Otapalo se ispari pod smanjenim tlakom, doda se vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt
se osuši preko bezvodnog Na2SO4 i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Dobiveni ostatak se prekristalizira iz etil acetat-heksana, čime se dobije naslovni spoj (136 mg, 87%) kao bijela krutina.
LC/MS (ESI) m/z: 524 (MH+).
Primjer 124
2-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)-1H-izoindol-1,3(2H)-dion
[image]
U otopinu spoja (70 mg, 0,13 mmola) iz primjera 123 i trietilamina (20,9 μl, 0,15 mmola) u DMF-u (5 ml) doda se DEPC (24,5 μl, 0,15 mmola) uz hlađenje ledom i smjesu se miješa 4 sata pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl i osuši preko bezvodnog Na2SO4. Otapalo se ispari pod smanjenim tlakom i dobiveni ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (3:1-1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (54 mg, 71%) kao bijela krutina.
LC/MS (ESI) m/z : 506 (MH+).
Primjer 125
(4-(dimetilamino)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)butanamid
[image]
U smjesu spoja (135 mg, 0,30 mmola) sintetiziranog u usporedbenom primjeru 23, 4-(dimetilamino)butanonske kiseline (60 mg, 0,36 mmola) i trietilamina (0,167 ml, 1,2 mmola) u DMF-u (3 ml) doda se DEPC (0,060 ml, 0,36 mmola) uz hlađenje ledom. Reakcija smjesu se miješa 12 sati pri sobnoj temperaturi. Doda se zasićenu vodenu otopinu natrijevog hidrogen karbonata i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl i osuši preko bezvodnog Na2SO4. Otapalo se ispari pod smanjenim tlakom i dobiveni ostatak se podvrgne bazičnoj kromatografiji na stupcu silika gela. Naslovni spoj (129 mg, 88%) se dobije kao bijela krutina iz frakcije isprane s etil acetat-metanolom (1:0-9:1, v/v).
LC/MS (ESI) m/z: 489 (MH+).
Slijedeći spojevi od primjera 126 do primjera 133 sintetizirani su upotrebom odgovarajućih karboksilnih kiselina na isti način kao u usporedbenom primjeru 125.
Primjer 126
4-morfolin-4-il-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)butanamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 531 (MH+).
Primjer 127
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)pirazin-2-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 482 (MH+).
Primjer 128
(2E)-3-(1H-imidazol-4-il)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)akrilamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 496 (MH+).
Primjer 129
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)-1H-imidazol-2-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 470 (MH+).
Primjer 130
(2E)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo-[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)akrilamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 510 (MH+).
Primjer 131
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)-1H-imidazol-5-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 470 (MH+).
Primjer 132
1-metil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-1H-imidazol-2-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 484 (MH+).
Primjer 133
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)-1H-benz-imidazol-5-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 520 (MH+).
Primjer 134
(2E)-3-(1H-imidazol-2-il)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)akrilamid
[image]
U smjesu spoja (0,319 g, 0,712 mmola) sintetiziranog u usporedbenom primjeru 23, (2E)-3-(1-tritil-1H-imidazol-2-il)-akrilne kiseline (0,298 g, 0,783 mmola) i DMF-a (10 ml) doda se trietilamin (0,3 ml, 2,14 mmola) i zatim DEPC (0,127 ml, 0,783 mmola) pri 0°C. Smjesu se miješa 30 min pri istoj temperaturi, doda se vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl i osuši (preko bezvodnog MgSO4). Ostatak dobiven nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (4:1-3:7, v/v). (2E)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo-[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)-3-(1-tritil-1H-imidazol-2-il)akrilamid (0,457 g, 87%) se dobije kao bezbojan amorfan oblik iz ciljne frakcije. Dobiveni spoj se otopi u tetrahidrofuranu (5 ml), doda se kap po kap 6N solnu kiselinu (0,206 ml, 1,24 mmola) i smjesu se grije 30 min pod refluksom. Pri 0°C doda se kap po kap 8N vodenu otopinu natrijevog hidroksida (0,2 ml) i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se osuši (preko bezvodnog MgSO4) i ostatak dobiven nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela i ispere s etil acetat-metanolom (1:0-7:3, v/v). Naslovni spoj (0,228 g, 74%) se dobije kao bezbojan amorfan oblik iz ciljne frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 496 (MH+).
Primjer 135
N-fenil-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)urea
[image]
U smjesu spoja (0,135 g, 0,3 mmola) sintetiziranog u usporedbenom primjeru 23, etil acetata (10 ml) i 10%-tne vodene otopine natrijeog karbonata (5 ml) doda se fenil-izocijanat (0,039 ml, 0,36 mmola) pri sobnoj temperaturi i smjesu se miješa 30 min. Reakcijsku smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl i osuši (preko bezvodnog MgSO4). Otapalo se ispari pod smanjenim tlakom i dobiveni ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (9:1-4:6, v/v). Naslovni spoj (0,135 g, 91%) se dobije kao amorfan oblik iz ciljne frakcije.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,35-2,00 (7H, m), 2,15-2,48 (3H, m), 2,83-2,97 (1H, m), 3,40-3,60 (3H, m), 3,80-4,18 (2H, m), 4,58 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,67 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,90-6,01 (1H, m), 6,50-6,60 (1H, m), 6,62-6,70 (1H, m), 6,89 (1H, br s), 6,94-7,07 (2H, m), 7,18-7,50 (10H, m).
LC/MS (ESI) m/z: 495 (MH+).
Primjer 136
N-(4-klorfenil)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)urea
[image]
Spoj (0,172 g, 0,384 mmola) sintetiziran u usporedbenom primjeru 23, trietilamin (0,163ml, 1,15 mmola) i 4-klorfenilizocijanat (0,0709 g, 0,461 mmola) se miješaju 4,5 sata u tetrahidrofuranu (10 ml). U reakcijsku smjesu se doda zasićenu vodenu otopinu natrijevog hidrogen karbonata i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši se (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (30 g) i ispere s heksan-etil acetatom (19:1-1:4, v/v). Naslovni spoj (0,210 g, pribl. 100%) se dobije kao amorfan oblik iz ciljne frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 529 (MH+).
Slijedeći spojevi od primjera 137 do primjera 155 i primjer 159 sintetizirani su upotrebom odgovarajućih izocijanata na isti način kao u primjeru 135 ili primjeru 136.
Primjer 137
N-(4-metoksifenil)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 525 (MH+).
Primjer 138
N-(4-metilfenil)-N’-(1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 509 (MH+).
Primjer 139
N-(4-fluorfenil)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 513 (MH+).
Primjer 140
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)-N’-[4-(trifluormetil)fenil]urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 563 (MH+)
Primjer 141
N-(3-klorfenil)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z : 529 (MH+).
Primjer 142
N-(2-klorfenil)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 529 (MH+).
Primjer 143
N-benzil-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 509 (MH+).
Primjer 144
N-(4-metoksibenzil)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 539 (MH+).
Primjer 145
N-(4-fluorbenzil)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 527 (MH+).
Primjer 146
N-(2-feniletil)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 523 (MH+).
Primjer 147
N-(4-cijanofenil)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z : 520 (MH+).
Primjer 148
N-1,3-benzodioksol-5-il-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 539 (MH+).
Primjer 149
N-cikloheksil-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 501 (MH+).
Primjer 150
N-(4-izopropilfenil)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 537 (MH+)
Primjer 151
N-etil-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil)-cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z : 447 (MH+).
Primjer 152
N-izopropil-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 461 (MH+).
Primjer 153
N-butil-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil)-cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 475 (MH+).
Primjer 154
N-heksil-N’-(((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z : 503 (MH+).
Primjer 155
Etil N-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-
cikloheksil)amino]karbonil}-beta-alaninata
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 519 (MH+).
Primjer 156
N-(3-hidroksipropil)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)urea
[image]
Naslovni spoj sintetiziran je na isti način kao u primjeru 120 i upotrebom spoja sintetiziranog u primjeru 155.
LC/MS (ESI) m/z: 477 (MH+).
Primjer 157
N-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)amino]karbonil}-beta-alanin
[image]
Spoj (0,211 g, 0,407 mmola) sintetiziran u primjeru 155 i 1N vodenu otopinu natrijevog hidroksida (0,814 ml, 0,814 mmola) miješa se 2 sata u metanolu (10 ml) pri 60°C. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i doda se 1N solnu kiselinu (0,814 ml). Smjesu se ekstrahira dva puta s diklormetanom i sjedinjeni ekstrakt se osuši (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari
pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (30 g) i ispere s etil acetat-metanolom (1:0-4:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (0,171 g, 86%) kao amorfan oblik iz ciljne frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 491 (MH+).
Primjer 158
N3-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,9R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)amino]karbonil}-beta-alaninamid
[image]
Spoj (0,171 g, 0,348 mmola) sintetiziran u primjeru 157, amonijev klorid (0,0261 g, 0,488 mmola), trietilamin (0,0685 ml, 0,488 mmola) i dietilcijanofosfonat (0,07 ml, 0,418 mmola) se miješaju 1 h u DMF-u (5 ml) uz hlađenje ledom i 1 h pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu se doda zasićenu vodenu otopinu natrijevog hidrogen karbonata i vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenon otopinom NaCl, osuši (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom bazičnog silika gela (30 g) i ispere se s etil acetat-metanolom (1:0-4:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (0,117 g, 69%) kao amorfan oblik iz ciljne frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 490 (MH+).
Primjer 159
Etil 4-({[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-
cikloheksil)amino]karbonil}amino)benzoat
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 567 (MH+).
Primjer 160
4-({[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)amino]karbonil}amino)benzamid
[image]
Naslovni spoj sintetiziran je na isti način kao u primjeru 157 i primjeru 158 i upotrebom spoja sintetiziranog u primjeru 159.
LC/MS (ESI) m/z: 538 (MH+).
Primjer 161
N-(3-metoksipropil)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)urea
[image]
Spoj (0,209 g, 0,467 mmola) sintetiziran u usporedbenom primjeru 23, 1,1-karbonildiimidazol (0,151 g, 0,934 mmola) i trietilamin (0,21 ml, 1,49 mmola) se miješaju 1 h u DMF-u (5 ml) uz hlađenje ledom. Pri istoj temperaturi se doda 3-metoksipropilamin (0,143 ml, 1,4 mmola) i trietilamin (0,196 ml, 1,4 mmola) i smjesu se miješa 14 sati pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (30 g) i ispere se s etil acetat-metanolom (1:0-4:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (0,226 g, 99%) kao amorfan oblik iz ciljne frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 491 (MH+).
Slijedeći spojevi od primjera 162 do primjera 174 sintetizirani su upotrebom odgovarajućih amina na isti način kao u primjeru 161.
Primjer 162
N-(2-etoksietil)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 491 (MH+).
Primjer 163
N-[2-(metilsulfonil)etil]-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 525 (MH+).
Primjer 164
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)-N’-(2-piridin-2-iletil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 524 (MH+).
Primjer 165
N-[2-({[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)amino]karbonil}amino)etil]acetamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 504 (MH+).
Primjer 166
N-(3-metilbutil)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 489 (MH+).
Primjer 167
N-(3-morfolin-4-ilpropil)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 546 (MH+).
Primjer 168
N-[3-(2-oksopirolidin-1-il)propil]-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo-[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 544 (MH+).
Primjer 169
N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 527 (MH+).
Primjer 170
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)-N’-piridin-2-ilurea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 496 (MH+).
Primjer 171
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)-N’-piridin-3-ilurea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 496 (MH+).
Primjer 172
4-fenil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)piperidin-1-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 563 (MH+).
Primjer 173
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)-N’-(2,2,2-trifluoretil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 501 (MH+).
Primjer 174
N-metoksi-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-
cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 449 (MH+).
Primjer 175
N-(1-acetilpiperidin-4-il)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-
1-il]karbonil}cikloheksil)urea
[image]
N-acetilizonipekotinska kiselina (0,343 g, 2,01 mmola), trietilamin (0,282 ml, 2,01 mmola) i difenilfosforil azid (0,432 ml, 2,01 mmola) se miješaju 2 sata u toluenu (10 ml) pri 80°C. Tu reakcijsku smjesu se pusti ohladiti na sobnu temperaturu, doda se kap po kap u suspenziju spoja (0,18 g, 0,402 mmola) sintetiziranog u usporedbenom primjeru 23 i trietilamina (0,169 ml, 1,21 mmola) u tetrahidrofuranu (5 ml) i smjesu se miješa još 21 sat. U reakcijsku smjesu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere s vodom i sa zasićenom otopinom NaCl, osuši se (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (30 g) i ispere se s etil acetat-metanolom (1:0-7:3, v/v), čime se dobije naslovni spoj (0,192 g, 88%) kao amorfan oblik iz ciljne frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 544 (MH+).
Primjer 176
N-metil-N-fenil-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)urea
[image]
Spoj (0,134 g, 0,299 mmola) sintetiziran u usporedbenom primjeru 23, trietilamin (0,135 ml, 0,963 mmola) i N-metil-N-fenilkarbamoilklorid (0,056 g, 0,33 mmola) se miješaju 24 sata u diklormetanu (5 ml). U reakcijsku smjesu se doda zasićena vodenu otopinu natrijevog hidrogen karbonata i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (30 g) i ispere s heksan-etil acetatom (7:3-1:4, v/v), čime se dobije naslovni spoj (0,139 g, 91%) kao amorfan oblik iz ciljne frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 509 (MH+).
Primjer 177
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)-piperidin-1-karboksamid
[image]
U smjesu spoja (0,135 g, 0,3 mmola) sintetiziranog u usporedbenom primjeru 23, etil acetata (10 ml) i 10% vodene otopine natrijevog karbonata (5 ml) doda se piperidin-1-karbonil klorid (0,089 g, 0,6 mmola) pri sobnoj temperaturi, i smjesu se miješa 3 sata. Reakcijsku smjesu se ekstrahira s etil acetatom i ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl i osuši (preko bezvodnog MgSO4). Otapalo se ispari pod smanjenim tlakom i dobiveni ostatak se otopi u tetrahidro-furanu (5 ml). Pri sobnoj temperaturi se dodaju trietilamin (0,084 ml, 0,6 mmola) i piperidin-1-karbonil klorid (0,044 g, 0,3 mmola) i smjesu se miješa 3 dana. Reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom i doda se 10%-tnu vodenu otopinu natrijevog karbonata. Smjesu se ekstrahira s etil acetatom i ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl i osuši (preko bezvodnog MgSO4). Otapalo se ispari pod smanjenim tlakom i ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (7:3-0:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (0,125
g, 86%) kao amorfan oblik iz ciljne frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 487 (MH+).
Primjer 178
N-((2R,3S)-3-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}biciklo[2.2.2]okt-2-il)benzamid
[image]
i
N-((2S,3R)-3-{[(3aS,4S,9bS)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}biciklo[2.2.2]okt-2-il)benzamid
[image]
i
N-((2R,3S)-3-{[(3aS,4S,9bS)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}biciklo[2.2.2]okt-2-il)benzamid
[image]
i
N-((2S,3R)-3-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}biciklo[2.2.2]okt-2-il)benzamid
[image]
U otopinu spoja (200 mg, 0,42 mmola) sintetiziranog u usporedbenom primjeru 23 i benzoil klorida (65 mg, 0,47 mola) u diklormetanu (4 ml) se doda kap po kap trietilamin (140 mg, 1,4 mmola) i smjesu se miješa 1 h pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s kloroformom. Ekstrakt se osuši (preko bezvodnog Na2SO4) i otapalo se ispari. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom bazičnog silika gela (5 g) i ispere se s heksan-etil acetatom (6:1-1:1, v/v), čime se dobije smjesu naslovnog spoja (170 mg, 80%) kao amorfan oblik. Smjesu se podvrgne visokoučinskoj tekućinskoj kromatografiji upotrebom optički aktivnog stupca i spoj (2R,3S,3aR,9R,9bR) (61 mg) se dobije kao amorfan oblik iz prve isprane frakcije, spoj (2S,3R,3aS,4S,9bS) (62 mg) se dobije kao an amorfan oblik iz druge isprane frakcije, spoj (2R,3S,3aS,4S,9bS) (12 mg) se dobije kao amorfan oblik iz treće isprane frakcije i spoj (2S,3R,3aR,4R,9bR) (10 mg) se dobijeni kao amorfan oblik iz četvrte isprane frakcije.
Primjer 179
N-{(1R,2S)-2-[(3aR*,4R*,9bR*)-(5-metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il)karbonil]-
cikloheksil}benzamid
[image]
Smjesu od 5-metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolina (130 mg, 0,48 mmola), (1S,2R)-2-(benzoilamino)cikloheksankarboksilne kiseline (131 mg, 0,53 mmola), WSC (116 mg, 0,61 mmola), HOBt (97 mg, 0,63 mmola), acetonitrila (5 ml) i tetrahidrofurana (5 ml) se miješa 12 sati pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu se doda zasićenu vodenu otopinu natrijevog hidrogen karbonata i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (preko bezvodnog Na2SO4) i otapalo se ispari. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (150 g) i ispere se s heksan-etil acetatom (4:1-1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (200 mg, 84%) kao amorfan oblik.
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH+).
Slijedeći spojevi su sintetizirani upotrebom spojeva prikazanih u tablici 3, karboksilnih kiselina sintetiziranih u usporedbenim primjerima i slično, na isti način kao u primjeru 179, ako nije navedeno drugačije.
Primjer 180
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-ciklopropil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-4-metoksibenzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 474 (MH+).
Primjer 181
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-ciklopropil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-3-fenilpropanamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 472 (MH+).
Primjer 182
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-ciklopropil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-4-fluorbenzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z : 462 (MH+).
Primjer 183
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-ciklopropil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-N’-fenilurea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 459 (MH+).
Primjer 184
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-ciklopropil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-N’-(4-metoksifenil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 489 (MH+)
Primjer 185
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-ciklopropil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-N’-etilurea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 411 (MH+).
Primjer 186
N-fenil-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 501 (MH+).
Primjer 187
N-etil-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 453 (MH+).
Primjer 188
N-butil-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 481 (MH+).
Primjer 189
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 527 (MH+).
Primjer 190
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)tereftalamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 529 (MH+).
Primjer 191
2-metil-N4-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)tereftalamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 543 (MH+).
Primjer 192
2-metil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 540 (MH+).
Primjer 193
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-3a-metil-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 500 (MH+).
Primjer 194
4-metoksi-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 476 (MH+).
Primjer 195
N-fenil-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 461 (MH+).
Primjer 196
N-(4-metoksifenil)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 491 (MH+).
Primjer 197
N-(4-fluorfenil)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}]cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 479 (MH+).
Primjer 198
N-etil-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/ z : 413 (MH+).
Primjer 199
N-butil-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 441 (MH+).
Primjer 200
N-1,3-benzodioksol-5-il-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 505 (MH+).
Primjer 201
2-metil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,8,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[image]
U suspenziju od (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(propil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksanamin hidroklorida (203 mg, 0,490 mmola) u DMF-u (4 ml) doda se 2-metil-1H-benzimidazol-5-karboksilnu kiselinu (86,2 mg, 0,490 mmola), trietilamin (0,206 ml, 1,47 mmola) i DEPC (0,0812 ml, 0,490 mmola) uz hlađenje ledom i smjesu se miješa 15 sati pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku otopinu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenom otopinom NaCl i osuši preko bezvodnog MgSO4 i koncentrira pod smanjenim tlakom. Dobiveni ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela i ispere se s etil acetat-metanolom (1:0-9:1), čime se dobije naslovni spoj (115 mg, 47%) kao amorfan oblik.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0, 94 (3H, t, J=6, 6 Hz), 1,20-2,11 (14H, m), 2,25-2,37 (1H, m), 2,97-2,66 (1H, m), 2,62 (3H, s), 2,95-3,04 (1H, m), 3,38-3,67 (3H, m), 4,31-3,42 (1H, m), 5,57 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 8,1, 0,9 Hz), 6,63-6,70 (1H, m), 6,98-7,04 (1H, m), 7,40-7,72 (3H, m), 8,06 (1H, br s). LC/MS (ESI) m/z: 500 (MH+).
Primjer 202
4-cijano-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 471 (MH+).
Primjer 203
N-((1R)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-
cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 448 (MH+).
Primjer 204
N=((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-
cikloheksil)-N’-fenilurea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 463 (MH+).
Primjer 205
N-(4-fluorfenil)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksi-metil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 481 (MH+).
Primjer 206
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-N’-(4-metoksifenil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 493 (MH+).
Primjer 207
N-etil-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z : 415 (MH+).
Primjer 208
N-1,3-benzodioksol-5-il-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]-
kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 507 (MH+).
Primjer 209
(2E)-N-((1R,2S)-2-{(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il}-karbonil)cikloheksil)-3-[4-(trifluormetil)fenil]akrilamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 542 (MH+).
Primjer 210
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-4-(trifluormetil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 516 (MH+).
Primjer 211
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-6-metilnikotinamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 463 (MH+).
Primjer 212
3,4-difluor-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 463 (MH+).
Primjer 213
4-(dimetilamino)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksi-metil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 491-(MH+).
Primjer 214
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,-3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)tereftalamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 491 (MH+).
Primjer 215
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-4-(trifluormetoksi)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 532 (MH+).
Primjer 216
4-cijano-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z : 473 (MH+).
Primjer 217
N-(cijanofenil)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksi-metil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 488 (MH+).
Primjer 218
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-1H-indol-5-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 487 (MH+).
Primjer 219
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-karboksamid
[image]
U otopinu (5 ml) od (1R,2S)-2-([(3aR,9R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]-kinolin-1-il]karbonil)cikloheksanamin hidroklorida (200 mg, 0,480 mmola) u THF-u doda se trietilamin (0,199 ml, 1,44 mmola), 1H-1,2,3-benzotriazol-5-karboksilnu kiselinu (78,3 mg, 0,480 mmola) i DEPC (0,079 ml, 0,528 mmola) uz hlađenje ledom i smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 1 h. U reakcijsku otopinu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se osuši preko bezvodnog MgSO4 i koncentrira pod smanjenim tlakom. Dobiveni ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela i ispere s heksan:etil acetatom (1:1-1:9), čime se dobije naslovni spoj (187 mg, 80%) kao amorfan oblik.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,86-0,88 (1H, m), 1,26 (1H, m), 1,43-1,96 (10H, m), 2,08-2,21 (2H, m), 2,41 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,37-3,48 (3H, m), 3,58-3,76 (3H, m), 4,57 (1H, m), 5,66 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,53 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 7,6, 7,7 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 7,3, 7,6 Hz), 7,31-7,34 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,17 (1H, s).
LC/MS (ESI) m/z: 489 (MH+).
Primjer 220
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)etandiamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 415 (MH+).
Primjer 221
3-hidroksi-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)propanamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 416 (MH+).
Primjer 222
2-etoksi-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)acetamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 430 (MH+).
Primjer 223
N2-acetil-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo(3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)glicinamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 443 (MH+).
Primjer 224
N2-(aminokarbonil)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksi-metil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil)cikloheksil)glicinamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 444 (MH+).
Primjer 225
3-hidroksi-2,2-dimetil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]-
kinolin-1-il]karbonil)cikloheksil)propanamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 444 (MH+).
Primjer 226
(2E)-3-(1H-imidazol-4-il)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]-kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)akrilamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 464 (MH+).
Primjer 227
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3-,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-2-(1H-tetrazol-1-il)acetamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 454 (MH+).
Primjer 228
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-4-okso-4H-piran-2-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 466 (MH+).
Primjer 229
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-4H-indol-2-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 487 (MH+).
Primjer 230
4-(acetilamino)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 505 (MH+).
Primjer 231
N-{2-[{(1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}-cikloheksil)amino]-2-oksoetil}-2-furamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 495 (MH+).
Primjer 232
2-cijano-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 473 (MH+).
Primjer 233
3-cijano-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 473 (MH+).
Primjer 234
4-(difluormetoksi)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksi-metil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH+ ).
Primjer 235
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-ciklo-heksil)-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidine-4-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 481 (M).
Primjer 236
3-amino-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-6]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)-1H-1,2,4-triazol-5-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 454 (MH+).
Primjer 237
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 488 (MH+).
Primjer 238
N1-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-N2-fenilglicinamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 477 (MH+).
Primjer 239
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil)-cikloheksil)-4-(metilamino)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 477 (MH+).
Primjer 240
2-(dimetilamino)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksi-metil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 491 (MH+ ).
Primjer 241
3-(dimetilamino)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksi-metil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z : 491 (MH+).
Primjer 242
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-1H-pirazol-4-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 438 (MH+).
Primjer 243
4-(acetilamino)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)butanamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z : 471 (MH+).
Primjer 244
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-1H-indol-3-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 487 (MH+).
Primjer 245
4-(aminosulfonil)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksi-metil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 527 (MH+).
Primjer 246
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)kinoksaline-6-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 500 (MH+).
Primjer 247
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo(3,2-c)kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)kinolin-2-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 499 (MH+).
Primjer 248
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 490 (MH+).
Primjer 249
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-2,1-benzizoksazol-3-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 489 (MH+).
Primjer 250
4-(1H-imidazol-1-il)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksi-metil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH+).
Primjer 251
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z : 502 (MH+).
Primjer 252
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-ciklo-heksil)-4-(3-metil-5-okso-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z : 544 (MH+ ).
Primjer 253
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-1,3-benzotiazol-6-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 505 (MH+).
Primjer 254
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-6-piperidin-1-ilnikotinamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 532 (MH+).
Primjer 255
4-cijano-2-fluor-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksi-metil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 490 (MH+).
Primjer 256
4-cijano-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)-3-metilbenzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 487 (MH+).
Primjer 257
4-cijano-3-fluor-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksi-metil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 491 (MH+).
Primjer 258
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-4-(1H-pirol-1-il)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 513 (MH+).
Primjer 259
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z : 488 (MH+).
Primjer 260
N-1H-1,2,3-benzotriazol-6-il-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]-kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 504 (MH+).
Primjer 261
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 545 (MH+).
Primjer 262
4-(aminometil)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid dihidroklorid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 477 (MH+).
Primjer 263
4-[(acetilamino)metil]-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]-
kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z : 519 (MH+).
Primjer 264
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-4-(1H-pirazol-1-il)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH+).
Primjer 265
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 515 (MH+).
Primjer 266
4-[(2-hidroksietil)amino]-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]-kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 507 (MH+).
Primjer 267
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil)-cikloheksil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 546 (MH+).
Primjer 268
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,9R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-4-morfolin-4-benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 533 (MH+).
Primjer 269
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-7-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 519 (MH+).
Primjer 270
4-[(2-hidroksietil)(metil)amino]-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 521 (MH+).
Primjer 271
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 528 (MH+).
Primjer 272
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 528 (MH+).
Primjer 273
4-[(2-metoksietil)(metil)amino]-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]-kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 535 (MH+).
Primjer 274
4-cijano-3-metoksi-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksi-metil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c)kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 503 (MH+).
Primjer 275
3-cijano-4-metoksi-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksi-metil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 503 (MH+).
Primjer 276
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 516 (MH+).
Primjer 277
N-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]-kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 529 (MH+)
Primjer 278
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil)-cikloheksil)-4-(metilsulfonil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 526 (MH+).
Primjer 279
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-2-metil-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 502 (MH+).
Primjer 280
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-2-fenil-1H-imidazol-4-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH+)
Primjer 281
4-(1H-imidazol-2-il)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksi-metil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
U otopinu (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksanamin hidroklorida (200 mg, 0,480 mmola) u tetrahidrofuranu (5 ml) doda se trietilamin (0,199 ml, 1,44 mmola), 4-(1H-imidazol-2-il)benzojevu kiselinu (99,0 mg, 0,529 mmola) i DEPC (0,079 ml, 0,529 mmola) uz hlađenje ledom i smjesu se miješa 1 h pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku otopinu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se osuši preko bezvodnog MgSO4 i koncentrira pod smanjenim tlakom. Dobiveni ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela i ispere se s etil acetat-metanolom (1:0-4:1), čime se dobije naslovni spoj (150 mg, 61%) kao amorfan oblik.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,25-2,50 (11H, m), 2,96-2,99 (1H, m), 3,34-3,42 (5H, m), 3,54-3,57 (2H, m), 3,70-3,72 (1H, m), 4,17 (1H, m), 4,30 (1H, m), 5,64 (1H, d, J = 6,6Hz), 6,52 (1H, d, J = 7,5Hz), 6,68 (1H, dd, J = 7,5, 7,5Hz), 7,02 (1H, dd, J = 7,5, 7,5 Hz), 7,15-7,20 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,83-7,93 (4H, m).
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH+)
Primjer 282
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-1]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-2-(trifluormetil)-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 556 (MH+).
Primjer 283
N-(4-cijano-3-metilfenil)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]-kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z : 502 (MH+).
Primjer 284
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-N’-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]urea
[image]
U suspenziju 4-(1H-pirazol-1-il)benzojeve kiseline (271 mg, 1,44 mmola) u toluenu (5 ml) doda se trietilamin (0,200 ml, 1,44 mmola) i difenilfosforilazid (0,310 ml, 1,44 mmola) pri sobnoj temperaturi i smjesu se miješa 2 sata pri 80°C. Tu reakcijsku smjesu se pusti ohladiti na sobnu temperaturu i doda se kap po kap u otopinu (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksanamin dihidroklorida (200 mg, 0,480 mmola) i trietilamina (0,200 ml, 1,44 mmola) u tetrahidrofuranu (5 ml). Smjesu se miješa 3 sata pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se ispere s vodenom otopinom natrijevog hidrogen karbonata, osuši se preko bezvodnog MgSO4 i koncentrira pod smanjenim tlakom. Dobiveni ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (5:5-0:1), čime se dobije naslovni spoj (194 mg, 76%) kao amorfan oblik.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,86-2,14 (7H, m), 2,28-2,32 (2H, m), 2,93 (1H, m), 3,32-3,40 (5H, m), 3,52-3,65 (3H, m), 3,81-3,93 (2H, m), 4,11-4,19 (2H, m), 5,57 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,07 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,41-6,44 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 7,8Hz), 6,64 (1H, dd, J = 7,4, 7,4 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 7,8, 7,8Hz), 7,15-7,16 (1H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,70 (1H, s), 7,79 (1H, s).
LC/MS (ESI) m/z: 529 (MH+).
Primjer 285
N-(3-cijano-4-metoksifenil)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]-kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 518 (MH+).
Primjer 286
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-6-morfolin-4-ilnikotinamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 534 (MH+).
Primjer 287
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)nikotinamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 529 (MH+).
Primjer 288
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-6-(1H-pirazol-1-il)nikotinamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 515 (MH+).
Primjer 289
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-N’-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 549 (MH+).
Primjer 290
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-4-(1,3-oksazol-5-il)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 515 (MH+).
Primjer 291
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-4-tiomorfolin-4-ilbenzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 549 (MH+).
Primjer 292
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-4-(1-oksidotiomorfolin-4-il)benzamid
[image]
U otopinu spoja (398 mg, 0,725 mmola) iz primjera 291 u tetrahidrofuranu (7 ml) doda se vodenu otopinu (7 ml) kalijevog peroksimonosulfata (267 mg, 0,435 mmola) pri 0°C i smjesu se miješa 1 h pri istoj temperaturi. Doda se zasićenu vodenu otopinu natrijevog tiosulfata i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se osuši preko bezvodnog magnezijevog sulfata i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (7:3-0:1), čime se dobije naslovni spoj (191 mg, 47%) kao bezbojno ulje.
LC/MS (ESI) m/z: 565 (MH+).
Slijedeći spojevi od primjera 293 do primjera 310 su sintetizirani amidiranjem ili ureacijom upotrebom [2-((3aR,4R,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]karbonil}-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-4-il-1H-imidazol-1-il]metil pivalata i zatim odstranjivanjem pivaloiloksimetilne skupine na isti način kao u primjer 81.
Primjer 293
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)-N’-fenilurea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 485 (MH+).
Primjer 294
(2E)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)-3-[4-(trifluormetil)fenil]akrilamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 564 (MH+).
Primjer 295
N-etil-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 437 (MH+).
Primjer 296
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-Imidazol-2-il)-2,3,-3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-
cikloheksil)-4-(trifluormetil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 538 (MH+).
Primjer 297
(2E)-3-(4-fluorfenil)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]-
kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)akrilamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 514 (MH+).
Primjer 298
N-(4-fluorfenil)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil) urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 503 (MH+)
Primjer 299
N-butil-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 465 (MH+)
Primjer 300
(2E)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)-3-tien-2-ilakrilamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 502 (MH+).
Primjer 301
3-klor-4-fluor-N-((1R,2S)-2-{[(3aR, 4R, 9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 522 (MH+).
Primjer 302
2-fluor-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 488 (MH+).
Primjer 303
4-klor-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z : 504 (MH+).
Primjer 304
4-cijano-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
[2-((3aR,4R,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]-karbonil}-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-
4-il)-1H-imidazol-1-il]metil pivalat dihidroklorid (7,16 g, 13,0 mmola) se otopi u etil acetatu (170 ml) i doda se 10% vodenu otopinu natrijevog karbonata (140 ml) i 4-cijano-benzoil klorid (2,59 g, 15,6 mmola) uz hlađenje ledom. Reakcijsku smjesu se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi i odvojen vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjen organski sloj se osuši preko bezvodnog magnezijevog sulfata i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere s etil acetat-metanolom (1:0-10:1, v/v), čime se dobije amorfan oblik. To se otopi u metanolu (200 ml), doda se kap po kap 28%-tni vodeni amonijak (100 ml) i smjesu se miješa 5 sati. Otapalo se ispari pod smanjenim tlakom i ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere se s etil acetat-metanolom (1:0-5:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (6,06 g, 94%) kao amorfan oblik.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,34-2,06 (9H, m), 2,11-2,29 (1H, m), 2,44-2,56 (1H, m), 2,62-2,74 (1H, m), 2,89-2,97 (1H, m), 3,43-3,60 (2H, m), 4,20-4,32 (2H, m), 4,88 (1H, d, J = 3,0 Hz), 5,70 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,54-6,61 (1H, m), 6,74-6, 82 (1H, m), 7,0-O-7,10 (3H, m), 7,40-7,49 (2H, m), 7,69-7,78 (2H, m), 7,88-7,99 (2H, m), 9,67 (1H, br s).
LC/MS (ESI) m/z: 495 (MH+).
Primjer 305
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)-3-(trifluormetil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 538 (MH+).
Primjer 306
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)tereftalamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 513 (MH+)
Primjer 307
N-(4-cijanofenil)-N’-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]-kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)urea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 510 (MH+).
Primjer 308
3-cijano-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 495 (MH+).
Primjer 309
4-cijano-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-
karbonil}cikloheksil)-3-metilbenzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z : 509 (MH+).
Primjer 310
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-karboksamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 511 (MH+).
Primjer 311
(1R*,2S*)-N-fenil-2-{((3aR*,4R*,9bR*)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il)karbonil}-
cikloheksankarboksamid
[image]
i
(1S*,2R*)-N-fenil-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksankarboksamid (racemat)
[image]
U smjesu spoja (242 mg, 0,75 mmola) sintetiziranog u usporedbenom primjeru 8, (1S*,2R*)-2-(anilinokarbonil)-
cikloheksankarboksilne kiseline (222 mg, 0,90 mmola) i trietilamina (0,313 ml, 2,25 mmola) u DMF-u (7,5 ml) doda se DEPC (0,151 ml, 0,90 mmola) pri 0°C i smjesu se miješa 1 h pri sobnoj temperaturi. Doda se zasićenu vodenu otopinu natrijevog hidrogen karbonata i reakcijsku smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl i osuši preko bezvodnog Na2SO4. Otapalo se ispari pod smanjenim pritiskom i dobiveni ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu silika gela i ispere s heksan-etil acetatom (2:1, v/v). Naslovni spoj (1R*,2S*,3aR*,4R*,9bR*) (163 mg, 45%) se dobije kao bijela krutina iz prve isprane frakcije. LC/MS (ESI) m/z: 480 (MH+).
Naslovni spoj (1S*,2R*,3aR*,4R*,9bR*) (76 mg, 21%) se dobije kao bijela krutina iz druge isprane frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 480 (MH+).
Primjer 312
N-(1-{2-okso-2-[(3aR*,4R*,9bR*)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]etil}cikloheksil)-
benzamid
[image]
Naslovni spoj je sintetiziran na isti način kao u primjeru 1 upotrebom [1-(benzoilamino)cikloheksil]octene kiseline. LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH+).
Primjer 313
N-[(1-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)metil]-
benzamid
[image]
Naslovni spoj je sintetiziran na isti način kao u primjeru 1 upotrebom 1-[(benzoilamino)metil]cikloheksan-karbokisilne kiseline. LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH+).
Primjer 314
N-(4-{2-okso-2-[(3aR*,9R*,9bR*)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]etil}tetrahidro-2H-
piran-4-il)benzamid
[image]
Naslovni spoj je sintetiziran na isti način kao u primjeru 1 upotrebom [4-(benzoilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il]octene kiseline. LC/MS (ESI) m/z: 496 (MH+).
Primjer 315
N-((1S,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)-benzamid
[image]
Naslovni spoj je sintetiziran na isti način kao u primjeru 1 upotrebom (1S,2S)-2-(benzoilamino)cikloheksan-karbokisilne kiseline. LC/MS (ESI) m/z : 480 (MH+)
Primjer 316
N-{(1R,2S)-2-[(3aR*,4R*,9bR*)-(5-Acetil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il)-karbonil]cikloheksil}benzamid
[image]
Spoj (130 mg, 0,27 mmola) iz primjera 1 i trietilamin (69 mg, 0,30 mmola) se otope u kloroformu (2 ml), uz hlađenje ledom doda se acetil klorid (99 mg, 0,33 mmola) i smjesu se miješa 1 h pri sobnoj temperaturi i 1 sata pri 60°C. U reakcijsku smjesu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (150 g) i ispere se s heksan-etil acetatom (3:1-0:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (65 mg, 46%) kao amorfan oblik.
LC/MS (ESI) m/z : 522 (MH+).
Primjer 317
N-((1R,2S)-2-{[(4aR*5R-,10bR*)-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-heksahidrobenzo[h]-1,6-naftiridin-1(2H)-il]karbonil}-cikloheksil)benzamid
[image]
TFA (1 ml) doda se k terc-butil ((1R,2S)-2-{[(4aR*,5R*,10bR*)-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-heksahidrobenzo[h]-1,6-naftiridin-1(2H)-il]karbonil}cikloheksil)karbamatu (69 mg, 0,14 mmola) i smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 3 min. U reakcijsku otopinu se doda led i smjesu se zaluži s 8N vodenom otopinom natrijevog hidroksida i ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Dobiveni ostatak se otopi u dimetilacet-amidu (2 ml), pri 0°C se doda benzoil klorid (28 mg, 0,17 mmola) i smjesu se miješa 1 h pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa 6%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidrogen karbonata i sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (10 g) i ispere se s heksan-etil acetatom (7:1-3:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (45 mg, 65%) kao bezbojni amorfan oblik. LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH+).
Primjer 318
N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-ciklopentil)benzamid
[image]
TFA (1 ml) se doda k terc-butil (3aR*,4R*,9bR*)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5, 9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-karboksilatu (178 mg, 0,5 mmola) i smjesu se miješa 3 min pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku otopinu se doda led, smjesu se zaluži s 8N vodenom otopinom natrijevog hidroksida i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Dobiveni ostatak se otopi u tetrahidrofuran (3 ml) i doda se (1S,2R)-2-(benzoil-amino)ciklopentankarboksilnu kiselinu (117 mg, 0,5 mmola) i trietilamin (101 mg, 1,0 mmola). Pri 0°C se doda DEPC (82 mg, 0,5 mmola) i smjesu se miješa 30 min pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa 6%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidrogen karbonata i sa zasićenom otopinom NaCl, osuši se (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (30 g) i ispere s heksan-etil acetatom (5:1-2:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (104 mg, 44%) kao bezbojni prah. LC/MS (ESI) m/z: 472 (MH+).
Primjer 319
N-fenil-N’-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-fenil-2,3,3a,4,-5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)urea
[image]
Naslovni spoj sintetiziran je na isti način kao u primjeru 135 i upotrebom (1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksilamin dihidroklorida.
LC/MS (ESI) m/z: 495 (MH+).
Primjer 320
N-(1-{2-okso-2-[(3aR*,4R*,9bR*)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]etil}cikloheksil)-N’-
fenilurea
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 509 (MH+).
Primjer 321
N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
Naslovni spoj sintetiziran je na isti način kao u primjerima 80 i 81 i upotrebom [2-((3aS,4S,9bS)-1-{[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]karbonil}-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-4-il)-1H-imidazol-1-il]metil pivalat dihidroklorida. LC/MS (ESI) m/z: 470 (MH+).
Spojevi iz primjera 322 i primjera 323 su sintetiziranni amidiranjem upotrebom benzil 2-((3aR,4R,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-aminocikloheksil]karbonil}-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-4-il)-1H-pirol-1-
karboksilata i zatim odstranjivanjem Cbz skupine na isti način kao u primjeru 64.
Primjer 322
4-cijano-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-pirol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z: 494 (MH+).
Primjer 323
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-pirol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-cikloheksil)tereftalamid
[image]
LC/MS (ESI) m/z : 512 (MH+).
Primjer 324
(3aS,4S,9bS)-1-{[(2R)-1-benzoilpiperidin-2-il]karbonil}-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin
[image]
Naslovni spoj sintetiziran je na isti način kao u primjeru 75 i upotrebom (3aS,4S,9bS)-4-fenil-1-[(2R)-piperidin-2-ilkarbonil]-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo-[3,2-c]kinolin dihidroklorida. LC/MS (ESI) m/z: 466 (MH+).
Primjer 325
N-((1R,2S)-2-{[4-(3-tienil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,2-c]-kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
Smjesu od N-((1R,2S)-2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]-karbonil}cikloheksil)benzamida i N-((1R,2S)-2-{[(3aS*,4R*,9bS*)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)benzamida (422 mg, 0,87 mmola) se otopi u toluenu (30 ml), doda se manganov dioksid (7,6 g, 87 mmolova) i smjesu se refluktira preko noći. Reakcijsku smjesu se profiltrira kroz celit i ispere metanolom. Filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (30 g) i ispere se heksan-etil acetatom (9:1-2:1, v/v). Naslovni spoj (70 mg, 17%) se dobije kristalizacijom iz diizopropil etera kao blijedo smeđi kristali.
LC/MS (ESI) m/z: 482 (MH+).
Primjer 326
N-fenil-N’-{(1R,2S)-2-[(4-fenil-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,2-c]-kinolin-1-il)karbonil]cikloheksil}urea
[image]
Naslovni spoj sintetiziran je na isti način kao u primjeru 325 i upotrebom N-fenil-N’-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo-[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)uree.
LC/MS (ESI) m/z: 491 (MH+).
Primjer 327
Etil 1-{[(1S,2R)-2-(benzoilamino)cikloheksil]karbonil}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-4-karboksilat
[image]
Naslovni spoj sintetiziran je na isti način kao u primjeru 325 i upotrebom etil 1-{[(1S,2R)-2-(benzoilamino)-cikloheksil]karbonil}-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-4-karboksilata. LC/MS (ESI) m/z: 472 (MH+).
Primjer 328
N-((1R,2S)-2-{[4-(1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirolo-[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}cikloheksil)benzamid
[image]
Na isti način kao u primjeru 325, [2-((3aR*,4R*,9bR*)-1-{[(1S,2R)-2-(benzoilamino)cikloheksil]karbonil}-
2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-4-il)-1H-imidazol-1-il]metilpivalat se podvrgne reakciji oksidacije zbog sinteze [2-(1-{[(1S,2R)-2-(benzoilamino)cikloheksil]-karbonil}-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-4-il)-1H-imidazol-1-il]metil pivalata i zatim se naslovni spoj sintetizira na isti način kao u primjeru 81 odstranjivanjem pivaloiloksimetilne skupine. LC/MS (ESI) m/z: 466 (MH+).
Primjer 329
N-{1-[2-okso-2-(4-fenil-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,2-c}kinolin-1-il)etil]cikloheksil}benzamid
[image]
U smjesu od {1-[(anilinokarbonil)amino]cikloheksil}-octene kiseline (0,551 g, 2,11 mmola) i DMF-a (0,016 ml) u diklormetanu (20 ml) doda se kap po kap oksalil klorid (0,275 ml, 3,17 mmola). Nakon miješanja 1 h, otapalo se ispari, čime se dobije odgovarajući kiselinski klorid kao prah. U otopinu 4-fenil-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolina (0,346 g, 1,41 mmola) u toluenu (10 ml) doda se natrijev hidrid (60%, u ulju, 0,0676 g, 1,69 mola) i smjesu se miješa 30 min. Doda se otopinu gore spomenutog kiselinskog klorida u diklormetanu (10 ml) i smjesu se miješa 1 h pri sobnoj temperaturi i 16 sati pri 60°C. Kada se ohladi na sobnu temperaturu, u reakcijsku smjesu se doda vodu i etil acetat i odvojen organski sloj se ispere sa zasićenom otopinom NaCl i osuši (preko bezvodnog MgSO4). Ostatak dobiven nakon koncentriranja pod smanjenim tlakom se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela i ispere se s heksan-etil acetatom (9:1-2:3, v/v), čime se dobije naslovni spoj (0,17g, 25%) kao bezbojan amorfan oblik iz ciljne frakcije.
LC/MS (ESI) m/z: 490 (MH+).
Primjer 330
(2R)-N-(2-feniletil)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}-piperidin-1-karboksamid
[image]
Naslovni spoj je sintetiziran na isti način kao u primjeru 135 i upotrebom (3aS,4S,9bS)-4-fenil-1-[(2R)-piperidin-2-ilkarbonil]-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo-[3,2-c]kinolin dihidroklorida i fenetilizocijanata.
LC/MS (ESI) m/z: 509 (MH+).
Primjer 331
N-(2-{[(3aR*,4R*,9bR*)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbonil}fenil)benzamid
[image]
TFA (2 ml) se doda u terc-butil (3aR*,4R*,9bR*)-4-(3-tienil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-karboksilat (219 mg, 0,61 mmola) i smjesu se miješa 3 min pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku otopinu se doda led i smjesu se zaluži s 8N vodenom otopinu natrijevog hidroksida i ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Dobiveni ostatak se otopi u tetrahidrofuranu (3 ml), pri 0°C se doda 2-(benzoilamino)-benzojevu kiselinu (162 mg, 0,67 mmola) i trietilamin (124 mg, 1,2 mmola). Pri sobnoj temperaturi se doda DEPC (99 mg, 0,61 mmola) i smjesu se miješa 30 min. U reakcijsku smjesu se doda vodu i smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa 6%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidrogen karbonata i sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (preko bezvodnog MgSO4) i otapalo se ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu upotrebom silika gela (30 g) i ispere se s heksan-etil acetatom (9:1-3:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (126 mg, 43%) kao bezbojni kristali. LC/MS (ESI) m/z: 480 (MH+).
Primjer 1 formulacije
(1) spoj iz primjera 1 10,0 g
(2) laktoza 70,0 g
(3) kukuruzni škrob 50,0 g
(4) topivi škrob 7,0 g
(5) magnezijev stearat 3,0 g
Spoj iz primjera 1 (10,0 g) i magnezijev stearat (3,0 g) se granuliraju s vodenom otopinom topivog škroba (70 ml, 7,0 g kao topivog škroba), osuši se i pomiješa s laktozom (70,0 g) i kukuruznim škrobom (50,0 g) (laktoza, kukuruzni škrob, topivi škrob i magnezijev stearat su proizvodi iz Japanese Pharmacopoeia 14. izd.). Smjesu je preša, čime se dobiju tablete.
Eksperimentalni primjer 1
Djelovanje radioaktivno obilježenog receptora u smislu inhibicije vezanja upotrebom membranske frakcije hNK2 stanica CHO koje ekspresioniraju receptor
CHO stanice koje ekspresioniraju hNK2 receptor (koje proizvodi tvrtka EUROSCREEN) uzgajane su u mediju HAM-F12 koji je sadržavao 400 μg/ml geneticina, 100 U/mL penicilina, 100 μg/mL streptomicina i 10% inaktiviranog seruma. Medij je odstranjen i zaljepljene stanice su isprane s PBS-om, i PBS koji je sadržavao 5 mM EDTA dodan je za odvajanje stanica od tikvice. Stanice su skupljene centrifugiranjem, suspendirane su u puferu za suspendiranje (15 mM Tris-HCl (pH 7,5), 2 mM MgCl2, 0,3 mM EDTA, 1 mM EGTA), potrgane s POLYTRON homogenizatorom (proizvođač tvrtka KINEMATICA) i centrifugirane 10 min pri 800 g. Supernatant je skupljen i ultracentrifugiran 25 min pri 100000xg. Istaložena frakcija je suspendirana u puferu za suspendiranje B (7,5 mM Tris-HCl (pH 7,5), 12,5 mM MgCl2, 0,3 mM EDTA, 1 mM, EDTA, 250 mM saharoze) i zamrznuta (pri -80°C) kao uzorak receptora.
U pločicu s 96 jamica za mikro pokus dodan je pufer za pokus (50 μL, 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 0,02% albumin goveđeg seruma, 2 μg/mL kimostatina, 40 μg/mL bacitracina, 40 μg/mL APMSF-a, 3 mM MnCl2). K tome je dodano 20 μg/mL membranskog uzorka suspendiranog u puferu za pokus (50 μL). Za ispitivanje ukupnog vezanja dodan je pufer za pokus (50 μL) koji je sadržavao 2% dimetil sulfoksida, 4 μM neobilježenog NKA (proizvod tvrtke Peptide Institute, Inc.). Za ispitivanje nespecifičnog vezanja dodana je otopina (50 μL) razrijeđena s puferom za pokus koji je sadržavao 2% dimetil sulfoksida i ispitni spoj razrijeđen s puferom za pokus (50 μL, koji je sadržavao 2% dimetil sulfoksida) za ispitivanje djelovanja ispitnog spoja u smislu inhibicije vezanja dodana je. Osim toga, u svaku jamicu dodano je 400 μM [125I]-NKA (proizvod tvrtke Amersham Biosciences) otopine (50 μL).
Nakon reakcija 30 min pri 25°C, reakcija je zaustavljena brzom filtracijom na unifiltarskoj pločici (GF/C) (proizvod tvrtke PerkinElmer) upotrebom uređaja za skupljanje stanica (proizvod tvrtke PerkinElmer) i stanice su isprane 5 puta s 50 mM Tris-HCl (pH 7,4) puferom koji je sadržavao 0,02% albumina goveđeg seruma (250 μL). GF/C filtarska pločica je osušena, dodano je 20 μL MicroScinti-O (proizvod tvrtke PerkinElmer) i radioaktivnost je izmjerena u Topcount-u (proizvod tvrtke PerkinElmer). Upotrijebljena je GF/C filtarska pločica, koja je bila uronjena jedan dan u 0,3%-tni polietilenimin.
Specifično vezanje prikazano je kao vrijednost dobivena oduzimanjem nespecifičnog vezanja od ukupnog vezanja. Djelovanje ispitnog spoja u smislu inhibicije vezanja prikazano je kao omjer vrijednosti dobivene oduzimanjem od ukupnog vezanja izmjerene vrijednosti povezane s dodatkom ispitnog spoja prema vrijednosti specifičnog vezanja.
Rezultati su prikazani u tablici 6.
Tablica 6
Primjer br. IC50 djelovanja u smislu inhibicije vezanja
(nM)hNK2 receptora_________________________
1 <10
6 <10
7 <10
8 <10
9 <10
15 <10
16 <1
17 <10
18 <1
19 <10
20 <10
23 <10
25 <10
27 <10
28 <10
29 <10
51 <10
52 <10
53 <10
54 <1
56 <10
58 <10
59 <10
60 <1
61 <10
62 <1
63 <1
64 <1
66 <10
68 <10
75 <10
76 <10
78 <10
79 <10
81 <1
82 <10
83 <10
85 <10
86 <10
87 <10
89 <10
90 <1
91 <10
92 <10
93 <10
94 <10
95 <10
96 <10
97 <10
98 <1
99 <10
100 <10
101 <1
102 <10
103 <1
104 <1
105 <1
106 <10
107 <1
108 <10
109 <10
114 <10
116 <10
117 <10
119 <10
120 <10
127 <10
128 <10
129 <10
132 <10
133 <1
134 <1
135 <1
136 <10
137 <1
138 <1
139 <1
140 <10
141 <10
143 <10
144 <10
145 <10
146 <10
147 <10
148 <1
149 <10
150 <10
151 <10
152 <10
153 <1
154 <1
155 <10
156 <10
159 <10
160 <1
161 <10
162 <10
164 <1
166 <1
168 <10
170 <10
171 <10
172 <10
173 <10
175 <10
178 <10
180 <1
181 <1
182 <1
183 <1
184 <1
185 <10
186 <1
187 <1
188 <1
189 <1
190 <1
191 <1
192 <1
193 <1
194 <1
195 <1
196 <1
197 <1
198 <10
199 <10
200 <1
201 <1
202 <1
204 <1
205 <1
206 <1
208 <1
209 <1
210 <1
211 <10
212 <1
213 <1
215 <1
216 <10
217 <1
218 <1
219 <1
229 <1
232 <10
233 <10
234 <1
237 <1
238 <10
239 <1
241 <10
244 <10
245 <10
246 <10
247 <10
248 <1
249 <10
250 <1
252 <1
253 <20
254 <1
256 <1
258 <1
259 <10
261 <1
263 <10
264 <1
265 <1
266 <10
267 <10
268 <10
269 <1
270 <10
271 <10
272 <1
273 <1
274 <10
275 <1
276 <10
277 <1
278 <10
279 <1
280 <1
281 <1
282 <10
283 <1
284 <1
285 <1
286 <10
287 <10
288 <1
289 <10
290 <1
291 <1
293 <1
294 <1
295 <10
296 <1
297 <1
298 <1
299 <1
300 <1
301 <1
302 <1
303 <1
304 <1
305 <1
306 <10
307 <1
308 <1
309 <1
310 <1
312 <10
321 <10
322 <1
323 <1
326 <10
Eksperimentalni primjer 2
Ocjenjivanje antagonističkog djelovanja utvrđivanjem koncentracije intracelularnog kalcija upotrebom ispitnog spoja, neurokinina i CHO stanica koje ekspresioniraju hNK2 receptor
CHO stanice koje ekspresioniraju hNK2 receptor su posijane u pločicu s 96 jamica koncentracijom od 3104 stanica po jamici i uzgajane su 24 sata. Zatim je medij odsisan i dodan je pufer 20 mM HEPES (pH 7,4)-HBSS (50 μL). Nakon toga je dodan pripravljen pufer 1xReagent (50 μL, FLIPR Calcium Assay Kit: Molecular Devices Corporacija, Japan) i smjesa je reagirala 1 h pri 37°C. Ispitni spoj razrijeđen s 20 mM HEPES-a (pH 7,4)-HBSS pufer (50 μL, koji sadrži 0,4% dimetil sulfoksida) dodan je za ispitivanje antagonističkog djelovanja ispitnog spoja. Nakon toga je dodana 20 nM otopina neurokinina (50 μL) i kao rezultat pomoću FLIPR-a (Molecular Devices Corporacija, Japan) izmjerena je promjena koncentracije intracelularnog kalcija. Ispitni spoj inhibira porast koncentracije intracelularnog kalcija zbog neurokinina A. Rezultati su prikazani u tablici 7.
Tablica 7. Pokus antagonističkog djelovanja
[image]
Mogućnost industrijske primjene
Budući da spoj (I) predloženog izuma i njegova sol imaju antagonističko djelovanje prema NK2 receptoru i imaju nisku toksičnost, oni su posebno korisni kao sredstva za profilaksu i/ili liječenje funkcionalnih gastrointestinalnih bolesti npr. sindroma nadraženih crijeva, dispepsije koja nije povezana sa čirom i slično.
Ova prijave se temelji na patentnoj prijavi br. 2004-134705 koja je podnesena u Japanu.
Claims (35)
1. Spoj, naznačen time, da je predstavljen formulom (I)
[image]
gdje R1 je
(1) ne supstituiran,
(2) vodikov atom,
(3) ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A ili
(4) acil;
R2 je
(1) vodikov atom.
(2) ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(3) hidroksi koji opcijski ima ugljikovodičnu skupinu koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(4) amino koji opcijski ima 1 ili 2 ugljikovodične skupine koje opcijski imaju supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(5) skupina predstavljena formulom -SR20 gdje je R20 ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(6) skupina predstavljena formulom -S(O)R21 gdje je R21 ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(7) skupina predstavljena formulom -S(O)2R22 gdje je R22 ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(8) heterociklička skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, ili
(9) acil;
R3 je
(1) nesupstituiran,
(2) vodikov atom,
(3) ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(4) hidroksi koji opcijski ima ugljikovodičnu skupinu koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(5) amino koji opcijski ima 1 ili 2 ugljikovodične skupine koje opcijski imaju supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(6) skupina predstavljena formulom -SR20 gdje je R20 ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(7) skupina predstavljena formulom -S(O)R21 gdje je R21 ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(8) skupina predstavljena formulom -S(O)2R22 gdje je R22 ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, ili
(9) acil;
R4 i R5 su isti ili različiti i svaki je
(1) vodikov atom,
(2) ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(3) hidroksi koji opcijski ima ugljikovodičnu skupinu koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(4) amino koji opcijski ima 1 ili 2 ugljikovodične skupine koje opcijski imaju supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(5) skupina predstavljena formulom -SR20 gdje je R20 ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(6) skupina predstavljena formulom -S(O)R21 gdje je R21 ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(7) skupina predstavljena formulom —S(O)2R22 gdje je R22 ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, ili
(8) acil;
R6 je
(1) (ciklička skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A)-karbonil,
(2) alkenilkarbonil koji opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(3) alkilkarbonil koji ima supstituent(e) odabrane od
(i) cikloalkil koji opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(ii) amino koji opcijski ima 1 ili 2 ugljikovodične skupine koje opcijski imaju supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, i
(iii) heterociklička skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, ili
(4) heterociklička skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A;
R7, R8, R9 i R10 su isti ili različiti i svaki je
(1) vodikov atom,
(2) halogen,
(3) cijano,
(4) nitro,
(5) ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(6) hidroksi koji opcijski ima ugljikovodičnu skupinu koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(7) amino koji opcijski ima 1 ili 2 ugljikovodične skupine koje opcijski imaju supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(8) skupina predstavljena formulom -SR20 gdje je R20 ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(9) skupina predstavljena formulom -S(O)R21 gdje je R21 ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(10) skupina predstavljena formulom -S(O)2R22 gdje je R22 ugljikovodična skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(11) heterociklička skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A, ili
(12) acil;
n je cijeli broj od 1 do 5;
--- predstavlja nesupstituiranu ili jednostruku vezu;
--- predstavlja jednostruku vezu ili dvostruku vezu; i;
supstituentsku skupinu A koju sačinjava
(1) C1-6alkil koji opcijski ima 1 do 3 supstituenata odabranih od (1') halogena, (2') hidroksi, (3') amino, (4') C6-10aril-karbonilamino koji opcijski ima halogeno-C1-6alkil, (5') C7-12aralkil-oksikarbonilamino, (6') C1-6alkil-karboniloksi,
(2) C2-6alkenil,
(3) C2-6alkinil,
(4) C6-10aril,
(5) C7-19aralkil koji opcijski ima 1 do 3 C1-6alkoksi skupina,
(6) hidroksi,
(7) C1-6lkoksi,
(8) C6-10ariloksi,
(9) C7-12aralkiloksi,
(10) C1-6alkil-karboniloksi,
(11) C2-6alkenil-karboniloksi,
(12) C2-6alkinil-karboniloksi,
(13) C1-6alkiltio,
(14) C6-10ariltio,
(15) C7-12aralkiltio,
(16) karboksi,
(17) C1-6alkil-karbonil,
(18) C2-6alkenil-karbonil,
(19) C2-6alkinil-karbonil,
(20) C6-10aril-karbonil,
(21) C7-12aralkil-karbonil,
(22) C1-6alkoksi-karbonil,
(23) C2-6alkeniloksi-karbonil,
(24) C2-6alkiniloksi-karbonil,
(25) C6-10ariloksi-karbonil,
(26) C7-12aralkiloksi-karbonil,
(27) karbamoil,
(28) mono-C1-6alkil-karbamoil,
(29) di-C1-6alkil-karbamoil,
(30) C6-10aril-karbamoil,
(31) C7-12aralkil-karbamoil,
(32) C1-6alkilsulfonil,
(33) C2-6alkenilsulfonil,
(34) C2-6alkinilsulfonil,
(35) amino,
(36) mono-C1-6alkilamino,
(37) di-C1-6alkilamino,
(38) mono-C2-6alkenilamino,
(39) di-C2-6alkenilamino,
(40) mono-C2-6alkinilamino,
(41) di-C2-6alkinilamino,
(42) C6-10arilamino,
(43) C7-12aralkilamino,
(44) C1-6alkil-karbonilamino koji opcijski ima 1 do 3 supstituenata odabranih od (1') halogen, (2') C1-6alkoksi-karbonil, (3') mono- ili di-C1-6alkilamino opcijski supstituiran sa hidroksi, (4') hidroksi, (5') C1-6alkil-karbonilamino, (6') karbonilamino, (7') heterociklička skupina, (8') C6-10arilamino, (9') (heterociklička skupina)-karbonilamino, i (IO1) C^alkoksi,
(45) C3-8cikloalkil-karbonilamino,
(46) C2-6alkenil-karbonilamino koji opcijski ima 1 do 3 supstituenata odabranih od (1') C6-10aril koji opcijski ima 1 do 3 supstituenata odabranih od halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi i halogeno-C1-6alkil i (2') heterociklička skupina koja opcijski ima C1-6alkil,
(47) C2-6alkinil-karbonilamino,
(48) C6-10aril-karbonilamino koji opcijski ima 1 do 3 supstituenata odabranih od (1') halogen, (2') C1-6alkil koji opcijski ima 1 do 3 supstituenata odabranih od halogen, hidroksi, amino i C1-6alkil-karbonilamino, (3') C1-6alkoksi koji opcijski ima 1 do 3 halogena, (4') C1-6alkoksi-karbonil, (5') cijano, (6') karboksi, (7') mono- ili di-C1-6alkilamino koji opcijski ima 1 do 3 supstituenata odabranih od hidroksi i C1-6alkoksi, (8') karbamoil, (9') C1-6alkil-karbonilamino, (10') aminosulfonil, (11') C1-6alkil-sulfonil i (12') heterociklička skupina koja opcijski ima 1 do 3 supstituenata odabranih od C1-6alkil i okso(=O),
(49) C7-12aralkil-karbonilamino,
(50) (heterociklička skupina)-karbonilamino koji može imati 1 do 3 supstituenata odabranih od (1') amino, (2') C1-6alkil, (3') halogeno-C1-6alkil, (4') C6-10aril, (5') okso(=O) i (6') heterociklička skupina koja opcijski ima C1-6alkil,
(51) C1-6alkil-sulfonilamino,
(52) C2-6alkenil-sulfonilamino,
(53) C2-6alkinil-sulfonilamino,
(54) C6-10aril-sulfonilamino,
(55) C7-12aralkil-sulfonilamino,
(56) C1-6alkoksi-karbonilamino koji opcijski ima 1 do 3 halogena,
(57) N-C1-6alkoksi-karbonil-N-C1-6alkilamino,
(58) C6-10ariloksi-karbonilamino,
(59) C7-12aralkiloksi-karbonilamino,
(60) karbamoilkarbonilamino,
(61) 3-C1-6alkil-ureido koji opcijski ima 1 do 3 supstituenata odabranih od (1') C1-6alkoksi, (2') C1-6alkoksi-karbonil, (3') karboksi, (4') hidroksi, (5') C1-6alkoksi-karbonilamino, (6') amino, (7') halogen, (8') karbamoil, (9') C1-6alkilsulfonil, (10') heterocilkička skupina opcijski supstituirana sa okso, i (11') C1-6alkil-karbonilamino,
(62) 3-C3-8cikloalkil-ureido,
(63) 3-C6-10aril-ureido koji opcijski ima 1 do 3 supstituenata odabranih od (V) halogen, (2') cijano, (3') C1-6alkil koji opcijski ima 1 do 3 halogena, (4') C1-6alkoksi, (5') C1-4alkilendioksi, (6') C1-6alkoksi-karbonil, (7') karbamoil i (8') heterociklička skupina,
(64) 3-C1-6alkil-3-C6-10aril-ureido,
(65) 3-C7-12aralkil-ureido koji opcijski ima 1 do 3 supstituenata odabranih od (1') halogen, (2') cijano, (3') C1-6alkil koji opcijski ima 1 do 3 halogena, (4') C1-6alkoksi, i (5') C1-4alkilendioksi,
(66) 3-C1-6alkoksi-ureido,
(67) 3-C6-10arilsulfonil-ureido,
(68) 3-(heterociklička skupina)-ureido koji opcijski ima 1 do 3 supstituenata odabranih od C1-6alkila i heterocikličke skupine,
(69) piperidilureido koji opcijski ima 1 do 3 C1-6alkil-karbonil skupine,
(70) ftalimido,
(71) heterociklička skupina,
(72) halogen,
(73) azido,
(74) nitro,
(75) cijano,
(76) okso(=O)
(77) C1-6alkilen,
(78) C1-4alkilendioksi,
(79) skupina predstavljena formulom: R12-NH-(CH2)p-, gdje R12 je (1') vodikov atom, (2') C6-10aril-karbonil koji opcijski ima 1 do 3 halogeno-C1-6alkil skupine, (3') C7-12aralkil-oksikarbonil ili (4') C6-10aril-aminokarbonil, i p je 0 ili 1, i
(80) skupina predstavljena formulom: R15-NH-(CH2)r-, gdje R15 je C6-10aril-karbonil, a r je 0 ili 1,
ili njegova sol.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R6 je
(1) (ciklička skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A)-karbonil,
(2) alkenilkarbonil koji opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
(3) alkilkarbonil koji ima supstituent(e) odabrane od
(i) cikloalkil koji opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A i
(ii) amino koji opcijski ima 1 ili 2 ugljikovodične skupine koje opcijski imaju supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A ili
(5) heterociklička skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
R1 je
(1) nesupstituiran,
(2) vodikov atom,
(3) C1-6alkil,
(4) C7-12aralkil, ili
(5) C1-6alkil-karbonil;
R2 je
(1) vodikov atom,
(2) C1-6alkil koji opcijski ima 1 do 3 supstituenata između (1') hidroksi, (2') C16alkoksi, (3') C7-12aralkiloksi, (41) mono- ili di-C1-6alkilamino, (5') N-C1-6alkoksi-karbonil-N-C1-6alkilamino, (6') amino, (7') C1-6alkil-karbonilamino koji opcijski ima 1 do 3 halogena, (8') C7-12aralkiloksi-karbonolamino i (9') C1-6alkoksi-karbonilamino koji opcijski ima 1 do 3 halogena,
(3) C3-8cikloalkil,
(4) C6-10aril koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabaranih između (1') halogen, (2') C1-6alkil koji opcijski ima 1 do 3 halogena, (3') cijano, (4') C1-6alkoksi-karbonil i (5') C1-6alkiltio,
(5) C1-6alkoksi-karbonil, ili
(6) 5- ili 6-člana heterociklička skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane između (1') hidroksi, (2') C1-6alkil koji opcijski ima C1-6alkil-karboniloksi, (3') C7-19aralkil koji opcijski ima C1-6alkoksi, (4') C7-12aralkiloksi, (5') C7-12aralkiloksi-karbonil, (6') mono-C1-6alkil-karbamoil i (7') C1-6alkoksi-karbonil;
R3 je
(1) nesupstituiran,
(2) vodikov atom,
(3) C1-6alkil;
R4 je vodikov atom;
R5je vodikov atom;
R6 je
(1) skupina predstavljena formulom
[image]
gdje je prsten A ciklopentan, cikloheksan ili biciklo[2.2.2]oktan;
R11je
(1') amino,
(2') C7-12aralkilamino,
(3') C1-6alkil-karbonilamino koji opcijski ima supstituent(e) odabrane između (1") halogen, (2") hidroksi, (3") C1-6alkoksi-karbonil, (4") mono- ili di-C1-6alkilamino, opcijski supstituiran sa hidroksi, (5") morfolino, (6") C1-6alkil-karbonilamino, (7") karbonilamino, (8'') 5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina, (9") C6-10arilamino, (10") (5- ili 6-člana heterociklička skupina)-karbonilamino i (11") C1-6alkoksi,
(4') C2-6alkenil-karbonilamino koji opcijski ima supstituent(e) odabrane između (1") C6-10aril koji opcijski ima supstituent(e) odabrane od halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi i halogeno-C1-6alkil i (2") 5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina koja opcijski ima C1-6alkil,
(5') C3-8cikloalkil-karbonilamino,
(6') C6-10aril-karbonilamino koji opcijski ima supstituent(e) odabrane između (1") halogen, (2") cijano, (3") C1-6alkil koji opcijski ima amino ili C1-6alkil-karbonilamino, (4") halogeno-C1-6alkil, (5'') hidroksi-C1-6alkil, (6") C1-6alkoksi, (7") karboksi, (8") C1-6alkoksi-karbonil, (9") mono- ili di-C1-6alkilamino koji opcijski ima hidroksi ili C1-6alkoksi, (10") karbamoil, (11") halogeno-C1-6alkoksi, (12") C1-6alkil-karbonilamino, (13") aminosulfonil, (14") C1-6alkil-sulfonil i (15") 5- ili 6-člana heterociklička skupina, ili kondenzirana ciklička skupina benzenskog prstena i 5- ili 6-člani heterocikl, koji može imati supstituent(e) odabrane od C1-6alkil i okso,
(7') C7-12aralkil-karbonilamino,
(8') C1-6alkoksi-karbonilamino,
(9') (5- ili 6-člana heterociklička skupina, ili kondenzirana ciklička skupina benzenskog prstena i 5- ili 6-člani heterocikl)-karbonilamino, koji može imati supstituent(e) odabrane između (1") amino, (2") C1-6alkil, (3") halogeno-C1-6alkil, (4") C6-10aril, (5") okso i (6") 5- ili 6-člana heterociklička skupina koja opcijski ima C1-6alkil,
(10') C6-10aril-sulfonilamino,
(11') karbamoilkarbonilamino,
(12') 3-C1-6alkil-ureido koji opcijski ima supstituent(e) odabrane između (1") hidroksi, (2") karboksi, (3") C1-6alkoksi, (4") C1-6alkoksi-karbonil, (5") C1-6alkoksi-karbonilamino, (6") amino, (7") halogen, (8") karbamoil, (9") C1-6alkilsulfonil, (10") heterociklička skupina koja je opcijski supstituirana sa okso i (11") C1-6alkil-karbonilamino,
(13') 3-C3-8cikloalkil-ureido,
(14') 3-C6-10aril-ureido koji opcijski ima supstituent(e) odabrane između (1") halogen, (2") cijano, (3") halogeno-C1-6alkil, (4") C1-6alkil, (5") d.6alkoksi, (6") metilendioksi, (7") C1-6alkoksi-karbonil, (8") karbamoil i (9") 5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina,
(15') 3-C1-6alkil-3-C6-10aril-ureido,
(16') 3-C7-12aralkil-ureido koji opcijski ima supstituent(e) odabrane između (1") halogen i (2") C1-6alkoksi,
(17') 3-C1-6alkoksi-ureido,
(18') 3-C6-10arilsulfonil-ureido,
(19') 3-(5- ili 6-člana heterociklička skupina, ili kondenzirana ciklička skupina benzenskog prstena i 5- ili 6-člani heterocikl)-ureido, koji može imati 5- ili 6-članu heterocikličku skupinu,
(20') piperidilureido koji opcijski ima C1-6alkil-karbonil, ili
(21') ftalimido,
(2) skupina predstavljena formulom
[image]
gdje
R12 je
(1') vodikov atom, (2') C6-10aril-karbonil koji opcijski imahalogeno-C1-6alkil, (3') C7-12aralkil-oksikarbonil ili (4') C6-10aril-aminokarbonil;
m je 0 ili 1; i
p je 0 ili 1,
(3) skupina predstavljena formulom
[image]
gdje
R13je C6-10aril-karbonil,
(4) skupina predstavljena formulom
[image]
gdje prsten B je pirolidinski prsten ili piperidinski prsten, svaki opcijski supstituiran sa amino;
R14 je (1') vodikov atom, (2') C7-12aralkil, (3') C1-6alkil-karbonil, (4') C6-10aril-karbonil, (5') C7-12aralkil-karbonil, (6') C1-6alkoksi-karbonil, ili (7') C7-12aralkil-karbamoil,
(5) C2-6alkenil-karbonil koji opcijski ima supstituent(e) odabrane između (1') karboksi, (2') C1-6alkoksi-karbonil i (3') C6-10aril-aminokarbonil,
(6) C1-6alkil-karbonil koji ima supstituent(e) odabrane između (1') amino, (2') C6-10aril-karbonilamino, (3') C1-6alkoksi-karbonilamino i (4') 5- do 6-člana heterociklička skupina, ili kondenzirana ciklička skupina benzenskog prstena i 5- do 6-člani heterocikl, svaki opcijski supstituiran sa okso,
(7) 1,2,3,4-tetrahidronaftilkarbonil,
(8) Pirolidinil koji ima C7-12aralkil, ili
(9) Skupina predstavljena formulom
[image]
gdje
R15 je C6-10aril-karbonil;
r je 0 ili 1; i
s je 0 ili 1;
R7 je vodikov atom;
R8 je (1) vodikov atom, (2) halogen, (3) cijano, (4) C1-6alkil koji opcijski ima 1 do 3 halogena, (5) C6-10aril-karbonil, (6) C1-6alkoksi, (7) C6-10ariloksi ili (8) sulfamoil;
R9 je (1) vodikov atom, (2) halogen, (3) cijano, (4) C1-6alkil ili (5) C1-6alkoksi;
R10 je (1) vodikov atom, (2) halogen, (3) C1-6alkil ili (4) C1-6alkoksi; i
n je 2 ili 3.
4. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da
R1 je
(1) nesupstituiran,
(2) vodikov atom,
(3) C1-6alkil ili
(4) C1-6alkil-karbonil;
R2 je
(1) vodikov atom,
(2) C1-6alkil koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana između (1') hidroksi, (2') C1-6alkoksi, (3') C7-12aralkiloksi, (4') mono-C1-6alkilamino i (5') N-C1-6alkoksi-karbonil-N-C1-6alkilamino,
(3) C3-8cikloalkil,
(4) C6-10aril koji opcijski ima 1 do 3 supstituenta odabrana između (1') halogen, (2') C1-6alkil koji opcijski ima 1 do 3 halogena, (3') cijano i (4') C1-6alkoksi-karbonil, ili
(5) 5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane između (1') hidroksi, (2') C1-6alkil koji opcijski ima C1-6alkil-karboniloksi, (3') C7-12aralkil koji opcijski ima C1-6alkoksi i (4') C7-12aralkiloksi;
R3 je
(1) nesupstituiran,
(2) vodikov atom, ili
(3) C1-6alkil;
R4 je vodikov atom;
R5 je vodikov atom;
R6 je
(1) skupina predstavljena formulom
[image]
gdje je prsten A ciklopentan, cikloheksan ili biciklo[2.2.2]oktan;
R11je
(1') amino,
(2') C7-12aralkilamino,
(3') C1-6alkil-karbonilamino koji opcijski ima supstituent(e) odabrane između (1") halogen, (2") hidroksi, (3") C1-6alkoksi-karbonil, (4") di-C1-6alkilamino i (5") morfolino,
(4') C3-8cikloalkil-karbonilamino,
(5') C6-10aril-karbonilamino koji opcijski ima supstituent(e) odabrane između (1") halogen, (2") cijano, (3") C1-6alkil, (4") halogeno-C1-6alkil, (5") hidroksi-C1-6alkil, (6") C1-6alkoksi, (7") karboksi i (8") C1-6alkoksi-karbonil,
(6') C7-12aralkil-karbonilamino,
(7') C1-6alkoksi-karbonilamino,
(8') (5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina)-karbonilamino,
(9') piperidinokarbonilamino,
(10') C6-10aril-sulfonilamino,
(11') 3-C1-6alkil-ureido koji opcijski ima supstituent(e) odabrane između (1") hidroksi, (2") karboksi, (3") C1-6alkoksi i (4'') C1-6alkoksi-karbonil,
(12') 3-C3-8cikloalkil-ureido,
(13') 3-C6-10aril-ureido koji opcijski ima supstituent(e) odabrane između (1") halogen, (2") cijano, (3") halogeno-C1-6alkil, (4") C1-6alkil, (5") C1-6alkoksi i (6") metilendioksi,
(14') 3-C7-22aralkil-ureido koji opcijski ima supstituent(e) odabrane između (1") halogen i (2") C1-6alkoksi,
(15') 3-(5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina)-ureido,
(16') piperidinoureido koji opcijski ima C1-6alkil-karbonil ili
(17') ftalimido,
(2) skupina predstavljena formulom
[image]
gdje
R12 je
(1') vodikov atom,
(2') C6-10aril-karbonil koji opcijski imahalogeno-C1-6alkil ili (3') C7-12aralkil-oksikarbonil;
m je 0 ili 1; i
p je 0 ili 1,
(3) skupina predstavljena formulom
[image]
gdje
R13 je C6-10aril-karbonil,
(4) skupina predstavljena formulom
[image]
gdje prsten B je pirolidinski prsten ili piperidinski prsten;
R14je (1') vodikov atom, (2') C7-12aralkil, (3') C1-6alkil-karbonil, (4') C6-10aril-karbonil, (5') C7-22aralkil-karbonil, ili (6') C1-6alkoksi-karbonil,
(5) C2-6alkenil-karbonil koji opcijski ima supstituent(e) odabrane između (1') karboksi, (2') C1-6alkoksi-karbonil i (3') C6-10aril-aminokarbonil,
(6) C1-6alkil-karbonil koji ima supstituent(e) odabrane između (1') amino, (2') C6-10aril-karbonilamino i (3') C1-6alkoksi-karbonilamino,
(7) 1,2,3,4-tetrahidronaftilkarbonil ili
(8) Pirolidinil koji ima C7-12aralkil;
R7 je vodikov atom;
R8je (1) vodikov atom, (2) halogen, (3) cijano, (4) C1-6alkil koji opcijski ima 1 do 3 halogena, (5) C6-10aril-karbonil, (6) C1-6alkoksi ili (7) C6-10ariloksi;
R9 je (1) vodikov atom, (2) halogen, (3) cijano, (4) C1-6alkil ili (5) C1-6alkoksi;
R10 je (1) vodikov atom, (2) halogen, (3) C1-6alkil ili (4) C1-6alkoksi; i
n je 2 ili 3.
5. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da R1 je vodikov atom.
6. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da R2 je
(1) C1-6alkil koji opcijski ima supstituent(e) odabrane između (1') C1-6alkoksi i (2') mono-C1-6alkilamino,
(2) C3-8cikloalkil,
(3) C6-10aril koji opcijski ima halogen ili
(4) 5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina koja opcijski ima C1-6alkil.
7. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da R3 je (1) vodikov atom ili (2) C1-6alkil.
8. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da R6je
(1) skupina predstavljena formulom
[image]
gdje prsten A' je cikloheksan ili biciklo[2.2.2]oktan,
R11je
(1') C1-6alkil-karbonil koji opcijski ima supstituent(e) odabrane između (1") halogen, (2") hidroksi, (3") C1-6alkoksi-karbonil i (4") morfolino,
(2') C6-10aril-karbonil koji opcijski ima supstituent(e) odabrane između (1'') halogen, (2") cijano, (3") C1-6alkil, (4'') halogeno-C1-6alkil, (5") hidroksi-C1-6alkil, (6") C1-6alkoksi i (7") C1-6alkoksi-karbonil,
(3') C7-12aralkil-karbonil,
(4') (5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina)-karbonil,
(5') C1-6alkil-aminokarbonil koji opcijski ima supstituent(e) odabrane između (1") hidroksi, (2") C1-6alkoksi i (3") C1-6alkoksi-karbonil,
(6') C3-8cikloalkil-aminokarbonil,
(7') C6-10aril-aminokarbonil koji opcijski ima supstituent(e) odabrane između (1") halogen, (2") cijano, (3") halogeno-C1-6alkil, (4") C1-6alkil, (5") C1-6alkoksi i (6") metilendioksi,
(8') C7-12aralkil-aminokarbonil koji opcijski ima supstituent(e) odabrane između (1") halogen, i (2") C1-6alkoksi,
(9') (5- ili 6-člana aromatska heterociklička skupina)-aminokarbonil, ili
(10') piperidinoaminokarbonil koji opcijski ima C1-6alkil-karbonil, ili
(2) skupina predstavljena formulom
[image]
gdje
R12 je C6-10aril-karbonil.
9. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da R8 je vodikov atom ili halogen.
10. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da R9 je vodikov atom ili halogen.
11. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da R10 je vodikov atom ili halogen.
12. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da n je 2.
13. Spoj, naznačen time, da je to N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbon-il)cikloheksil)benzamid ili njegova sol.
14. Spoj, naznačen time, da je to N-fenil-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbon-il)cikloheksil)urea ili njegova sol.
15. Spoj, naznačen time, da je to 2-metil-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-propil-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbon-il)cikloheksil)-1H-benzimidazol-5-karboksamid ili njegova sol.
16. Spoj, naznačen time, da je to N-((1R,2S)-2-{[(3aR,9R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbon-il)cikloheksil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-karboksamid ili njegova sol.
17. Spoj, naznačen time, da je to 4-(1H-imidazol-2-il)-N-((1R, 2S)-2-{[(3aR,9R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbon-il)cikloheksil)benzamid ili njegova sol.
18. Spoj, naznačen time, da je to N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbon-il)cikloheksil)-N'-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]urea ili njegova sol.
19. Spoj, naznačen time, da je to 4-cijano-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-imidazol-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbon-il)cikloheksil)benzamid ili njegova sol.
20. Spoj, naznačen time, da je to N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbon-il)cikloheksil)-4-(trifluorometil)benzamid ili njegova sol.
21. Spoj, naznačen time, da je to 4-(dimetilamino)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbon-il)cikloheksil)benzamid ili njegova sol.
22. Spoj, naznačen time, da je to N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbon-il)cikloheksil)-4-(trifluorometoksi)benzamid ili njegova sol.
23. Spoj, naznačen time, da je to 4-(difluorometoksi)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbon-il)cikloheksil)benzamid ili njegova sol.
24. Spoj, naznačen time, da je to N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(metoksimetil)-2,3,3a,4,5,9b-heksahidro-1H-pirolo[3,2-c]kinolin-1-il]karbon-il)cikloheksil)-4-(metilamino)benzamid ili njegova sol.
25. Postupak proizvodnje za spoj predstavljen formulom (Ic)
[image]
gdje
R6' je
(1) (ciklička skupina koja opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A)-karbonil,
(2) alkenilkarbonil koji opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A ili
(3) alkilkarbonil koji ima supstituent(e) odabrane od
(i) cikloheksil koji opcijski ima supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A i
(ii) amino koji opcijski ima 1 ili 2 ugljikovodične skupine koje opcijski imaju supstituent(e) odabrane iz supstituentske skupine A,
a ostali simboli i supstituentska skupina A su definirani u zahtjevu 1, ili za njegovu sol, naznačen time, da obuhvaća
[1] podvrgavanje spoja predstavljenog formulom (II)
[image]
gdje je svaki simbol definiran u zahtjevu 1, ili njegove soli, i spoja predstavljenog formulom (III)
R2-CHO (III)
gdje R2 je definiran u zahtjevu 1, ili njegove soli, i
spoja predstavljenog formulom (IV)
[image]
gdje P je zaštitna skupina, a ostali simboli su definirani u zahtjevu 1, ili njegove soli, kondenzacijskoj reakciji da se dobije spoj predstavljen formulom (Ia)
[image]
gdje je svaki simbol kakav je gore definiran, ili njegova sol, a tada se eliminira zaštitna skupina P, ili
[2] podvrgavanje spoja predstavljenog formulom (II)
[image]
gdje je svaki simbol definiran gore, ili njegove soli, i spoja predstavljenog formulom (III)
R2-CHO (III)
gdje R2 je definiran gore, ili njegove soli, i spoja predstavljenog formulom (V)
[image]
gdje Rs su isti ili različiti i svaki je C1-6alkil, P' je zaštitna skupina, a nje definiran u zahtjevu 1, ili njegove soli
kondenzacijskoj reakciji da se dobije spoj predstavljen formulom (Ib)
[image]
gdje je svaki simbol definiran gore, ili njegova sol, a tada se eliminira zaštitna skupina P', i reagira spoj predstavljen formulom (VI)
[image]
gdje je svaki simbol definiran gore, ili njegova sol, koji se dobije u navedenom koraku [1] ili [2], sa spojem predstavljenim formulom (VII)
R6'-OH (VII)
gdje R6 je kako je definiran gore, ili njegovom soli.
26. NK2 antagonist receptora, naznačen time, da sadrži spoj prema zahtjevu 1 ili 2, ili njegovu sol.
27. Agens za profilaksu ili liječenje bolesti ovisne o neurokininu A, naznačen time, da sadrži spoj prema zahtjevu 1 ili 2, ili njegovu sol.
28. Farmaceutski agens, naznačen time, da sadrži spoj prema zahtjevu 1 ili 2.
29. Farmaceutski agens prema zahtjevu 28, naznačen time, da je to NK2 antagonist receptora.
30. Farmaceutski agens prema zahtjevu 28, naznačen time, da je to agens za profilaksu ili liječenje bolesti ovisne o neurokininu A.
31. Farmaceutski agens prema zahtjevu 28, naznačen time, da je to agens za profilaksu ili liječenje funkcionalnih gastrointestinalnih bolesti.
32. Farmaceutski agens prema zahtjevu 28, naznačen time, da je to agens za profilaksu ili liječenje sindroma osjetljivih crijeva ili dispepsijske bolesti bez čira.
33. Uporaba spoja prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da se koristi za proizvodnju NK2 antagonista receptora.
34. Uporaba spoja prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da se koristi za proizvodnju agensa za profilaksu ili liječenje bolesti ovisne o neurokininu A.
35. Uporaba spoja prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da se koristi za proizvodnju agensa za profilaksu ili liječenje funkcionalnih gastrointestinalnih bolesti.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004134705 | 2004-04-28 | ||
PCT/JP2005/008558 WO2005105802A1 (en) | 2004-04-28 | 2005-04-28 | Fused quinoline derivative and use thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20090121T3 HRP20090121T3 (hr) | 2009-04-30 |
HRP20090121T5 true HRP20090121T5 (hr) | 2011-01-31 |
Family
ID=34966886
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20090121T HRP20090121T5 (hr) | 2004-04-28 | 2009-02-26 | Kondenzirani derivati kinolina i njihova upotreba |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7592453B2 (hr) |
EP (2) | EP1740584B9 (hr) |
JP (2) | JP4361566B2 (hr) |
KR (1) | KR20070015598A (hr) |
CN (1) | CN1976932A (hr) |
AT (1) | ATE416176T1 (hr) |
AU (1) | AU2005238388B2 (hr) |
BR (1) | BRPI0510365A (hr) |
CA (1) | CA2565018A1 (hr) |
CR (1) | CR8755A (hr) |
CY (1) | CY1109222T1 (hr) |
DE (1) | DE602005011424D1 (hr) |
DK (1) | DK1740584T5 (hr) |
ES (1) | ES2318483T4 (hr) |
HK (1) | HK1099284A1 (hr) |
HR (1) | HRP20090121T5 (hr) |
MX (1) | MXPA06012323A (hr) |
MY (1) | MY143370A (hr) |
NO (1) | NO20065494L (hr) |
NZ (1) | NZ550983A (hr) |
PL (1) | PL1740584T3 (hr) |
PT (1) | PT1740584E (hr) |
RS (1) | RS50756B (hr) |
RU (1) | RU2384571C2 (hr) |
SI (1) | SI1740584T1 (hr) |
TW (1) | TW200540155A (hr) |
WO (1) | WO2005105802A1 (hr) |
ZA (1) | ZA200609261B (hr) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE416176T1 (de) * | 2004-04-28 | 2008-12-15 | Takeda Pharmaceutical | Kondensierte chinolinderivate und deren anwendung |
BRPI0510929A (pt) | 2004-06-18 | 2007-07-17 | Chiron Corp | derivados de n-(1-(1-benzil-4-fenil-1h-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil) benzamida e compostos relacionados como inibidores de proteìna de eixo de kinesin (ksp) para o tratamento de cáncer |
NZ554555A (en) | 2004-10-20 | 2011-09-30 | Univ California | Cyclohexyl-urea derivatives as improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase |
DE102005027170A1 (de) * | 2005-06-13 | 2006-12-14 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Tetrahydrochinoline |
GB0522715D0 (en) * | 2005-11-08 | 2005-12-14 | Helperby Therapeutics Ltd | New use |
WO2007074491A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Universita Degli Studi Di Siena | HETEROTRICYCLIC AMIDE DERIVATIVES AS NEUROKININ-l (NKl) RECEPTOR LIGANDS |
JP4509080B2 (ja) * | 2006-09-28 | 2010-07-21 | 信越化学工業株式会社 | シルセスキオキサン系化合物混合物及び加水分解性シラン化合物、その製造方法及びそれを用いたレジスト組成物並びにパターン形成方法及び基板の加工方法 |
US8450336B2 (en) | 2006-12-14 | 2013-05-28 | Nps Pharmaceuticals, Inc | Use of D-serine derivatives for the treatment of anxiety disorders |
US8410150B2 (en) | 2007-03-09 | 2013-04-02 | University Health Network | Inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer |
DE102007013856A1 (de) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Tetrahydropyrrolochinoline |
WO2008153027A1 (ja) * | 2007-06-11 | 2008-12-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | ピロロキノリン誘導体およびその用途 |
CA2694724C (en) | 2007-08-01 | 2017-09-12 | University Health Network | Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer |
WO2009072643A1 (en) | 2007-12-03 | 2009-06-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Nitrogen-containing heterocyclic compound and use thereof |
TWI498115B (zh) | 2007-12-27 | 2015-09-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 咪唑羰基化合物 |
USRE48334E1 (en) | 2008-09-19 | 2020-12-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same |
JP2011256110A (ja) * | 2008-09-30 | 2011-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | ヘキサヒドロピロロキノリンの製造法 |
WO2010038434A1 (ja) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | 武田薬品工業株式会社 | 光学活性なヘキサヒドロピロロキノリン類の製造法およびその中間体 |
AR075158A1 (es) | 2009-01-27 | 2011-03-16 | Takeda Pharmaceutical | Derivados de pirrolopirimidinas, composiciones farmaceuticas y usos. |
JP2013053070A (ja) | 2009-11-06 | 2013-03-21 | Takeda Chem Ind Ltd | ジヒドロピロロキノリン誘導体 |
US9107911B2 (en) | 2010-01-07 | 2015-08-18 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of heteraromatic compounds |
FR2974729B1 (fr) * | 2011-05-02 | 2013-04-19 | Servier Lab | Nouvelle association entre le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide et un inhibiteur de l'acetylcholinesterase et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
EP2647638A1 (en) * | 2012-04-02 | 2013-10-09 | Almirall, S.A. | Substituted tricyclic compounds with activity towards ep1 receptors |
CN105017266B (zh) * | 2015-07-17 | 2017-07-18 | 安徽农业大学 | 手性2‑芳基‑1,2,3,4‑四氢喹啉类化合物及其合成方法 |
AR107592A1 (es) | 2016-02-12 | 2018-05-16 | Astellas Pharma Inc | Derivados de tetrahidroisoquinolina |
US11787795B2 (en) | 2016-11-01 | 2023-10-17 | President And Fellows Of Harvard College | Inhibitors of RNA guided nucleases and uses thereof |
US11352357B2 (en) | 2019-11-27 | 2022-06-07 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Cycloalkylurea derivative |
MX2022006422A (es) * | 2019-11-27 | 2022-08-25 | Sumitomo Pharma Co Ltd | Derivado de cicloalquilurea. |
US11530218B2 (en) | 2020-01-20 | 2022-12-20 | Incyte Corporation | Spiro compounds as inhibitors of KRAS |
WO2021231526A1 (en) | 2020-05-13 | 2021-11-18 | Incyte Corporation | Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors |
WO2022047093A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | Incyte Corporation | Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras |
WO2022072783A1 (en) | 2020-10-02 | 2022-04-07 | Incyte Corporation | Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras |
US11738021B2 (en) * | 2021-08-23 | 2023-08-29 | Ckp Therapeutics, Inc. | Composition and method for preventing, alleviating or treating cancer |
IL312114A (en) | 2021-10-14 | 2024-06-01 | Incyte Corp | Quinoline compounds as Kras inhibitors |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5288725A (en) | 1992-10-15 | 1994-02-22 | Merck & Co., Inc. | Pyrroloquinoline Bradykinin antagonist |
IT1283171B1 (it) | 1996-03-01 | 1998-04-16 | Interdipartimentale Di Ricerca | Composti solubili antagonisti delle tachichinine loro preparazione e loro uso in composizioni farmaceutiche |
JP2004517062A (ja) * | 2000-11-13 | 2004-06-10 | グラクソスミスクライン・ソシエタ・ペル・アチオニ | Nk−3およびnk−2アンタゴニストとしてのキノリン誘導体 |
GB0027701D0 (en) | 2000-11-13 | 2000-12-27 | Smithkline Beecham Spa | Novel compounds |
ATE313539T1 (de) | 2001-04-11 | 2006-01-15 | Glaxosmithkline Spa | Chinolin-4-carboxamidderivate als nk-3 und nk-2 rezeptor antagonisten |
JP2004134705A (ja) | 2002-10-15 | 2004-04-30 | Jiaotong Univ | 金属酸化膜半導体電界効果トランジスタおよびそのゲート構造 |
ATE416176T1 (de) * | 2004-04-28 | 2008-12-15 | Takeda Pharmaceutical | Kondensierte chinolinderivate und deren anwendung |
-
2005
- 2005-04-28 AT AT05738868T patent/ATE416176T1/de active
- 2005-04-28 WO PCT/JP2005/008558 patent/WO2005105802A1/en active Application Filing
- 2005-04-28 NZ NZ550983A patent/NZ550983A/en unknown
- 2005-04-28 ES ES05738868T patent/ES2318483T4/es active Active
- 2005-04-28 AU AU2005238388A patent/AU2005238388B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-28 PL PL05738868T patent/PL1740584T3/pl unknown
- 2005-04-28 DE DE602005011424T patent/DE602005011424D1/de active Active
- 2005-04-28 CN CNA200580021496XA patent/CN1976932A/zh active Pending
- 2005-04-28 EP EP05738868A patent/EP1740584B9/en active Active
- 2005-04-28 JP JP2006540061A patent/JP4361566B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-28 BR BRPI0510365-7A patent/BRPI0510365A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-04-28 SI SI200530595T patent/SI1740584T1/sl unknown
- 2005-04-28 MY MYPI20051875A patent/MY143370A/en unknown
- 2005-04-28 ZA ZA200609261A patent/ZA200609261B/xx unknown
- 2005-04-28 TW TW094113637A patent/TW200540155A/zh unknown
- 2005-04-28 RU RU2006141842/04A patent/RU2384571C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-04-28 KR KR1020067024809A patent/KR20070015598A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-04-28 DK DK05738868.8T patent/DK1740584T5/da active
- 2005-04-28 US US11/587,788 patent/US7592453B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-28 RS RSP-2009/0085A patent/RS50756B/sr unknown
- 2005-04-28 MX MXPA06012323A patent/MXPA06012323A/es active IP Right Grant
- 2005-04-28 CA CA002565018A patent/CA2565018A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-28 PT PT05738868T patent/PT1740584E/pt unknown
- 2005-04-28 EP EP08020921A patent/EP2080760A1/en not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-11-17 CR CR8755A patent/CR8755A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-11-28 NO NO20065494A patent/NO20065494L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-05-22 HK HK07105397.1A patent/HK1099284A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-26 HR HR20090121T patent/HRP20090121T5/hr unknown
- 2009-02-27 CY CY20091100236T patent/CY1109222T1/el unknown
- 2009-06-02 US US12/476,626 patent/US7943770B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-02 US US12/476,619 patent/US7973163B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-23 JP JP2009149204A patent/JP2009256362A/ja not_active Abandoned
- 2009-07-07 US US12/498,629 patent/US20090275568A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20090121T5 (hr) | Kondenzirani derivati kinolina i njihova upotreba | |
JP4592077B2 (ja) | 嘔吐、抑鬱、不安および咳の処置のためのニューロキニン−1(nk−1)アンタゴニストとしての1−アミド−4−フェニル−4−ベンジルオキシメチル−ピペリジン誘導体および関連化合物 | |
ES2883701T3 (es) | Agonistas del receptor 2 del péptido formilado de ciclopropil urea y agonistas del receptor 1 del péptido formilado | |
MXPA06014404A (es) | Compuestos heterociclicos antivirales. | |
AU2010274913A1 (en) | Oxazine derivatives and their use as BACE inhibitors for the treatment of neurological disorders | |
HRP20030995A2 (en) | Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors | |
US7795267B2 (en) | Bicyclic piperazine compound having TGR23 antagonistic activity | |
US11919868B2 (en) | Heterocyclic compounds and related methods | |
WO2010016554A1 (ja) | 環状アミン化合物 | |
JP2002348289A (ja) | 3環性複素環化合物、その製造法および用途 | |
JP2002155084A (ja) | 3環性複素環化合物、その製造法およびその用途 | |
WO2022225828A1 (en) | Plasma kallikrein inhibitors | |
JP2005306839A (ja) | 二環性ピペラジン化合物およびその用途 | |
AU2013273640A1 (en) | Oxazine derivatives and their use as BACE inhibitors for the treatment of neurological disorders | |
CN101333185A (zh) | 含氮杂环衍生物以及包含所述化合物作为活性成分的药物 |