MXPA06011831A - Derivados de sulfinilo biciclicos aromaticos. - Google Patents

Derivados de sulfinilo biciclicos aromaticos.

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MXPA06011831A
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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de la formula (I), en donde los miembros constituyentes se definen en las reivindicaciones, sus composiciones farmaceuticas y metodos para tratar somnolencia excesiva asociada con narcolepsia, apnea obstructiva al dormir o trastorno de cambio de trabajo; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; trastorno de deficit de atencion; trastorno de hiperactividad de deficit de atencion; depresion; o fatiga.

Description

DERIVADOS DE SULFINILO BICICLICOS AROMÁTICOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones químicas, procesos para la preparación y usos de las mismas. Particularmente, la presente invención se refiere a composiciones que incluyen tioacetamidas substituidas y a su uso en el tratamiento de enfermedades, tales como somnolencia excesiva, promoción y/o mejoría de los estados de vigilia (preferentemente mejoría de los estados de vigilia en pacientes con somnolencia excesiva asociada con narcolepsia, apnea de sueño (preferentemente apnea/hipopnea obstructiva al dormir) y trastorno de cambio de trabajo), tratamiento de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, isquemia cerebral, ataque, trastornos alimenticios, trastorno de déficit de atención ("ADD"), trastorno de hiperactividad de déficit de atención ("ADHD"), depresión, esquizofrenia, fatiga (preferentemente fatiga asociada con cáncer o padecimientos neurológicos, tales como esclerosis múltiple y síndrome de fatiga crónica), estimulación de apetito y ganancia de peso y mejoría de disfunción cognitiva. Antecedentes de la Invención Los compuestos aquí descritos se refieren a los análogos biológicos y químicos de modafinil. Modafinil, C?5H?5NO2S también conocido como acetamida de 2-(benzidrilsulfinil), o acetamida de 2-[(difenilmetil)sulfinil], un derivado de acetamida sintético con actividad que promueve el despertar, se ha descrito en la Patente Francesa No. 78 05 510 y en la Patente Norteamericana No. 4, 177,290 ("la Patente '290"). Ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos para uso en el tratamiento de somnolencia durante el día asociada con narcolepsia. Los métodos para preparar modafinil y varios derivados se describen en la Patente '290. El isómero levorotatorio de modafinil, junto con derivados de modafinil adicionales se describen en la Patente Norteamericana No. 4,927,855 y se reportan como útiles para el tratamiento de hipersomnia, depresión, enfermedad de Alzheimer y por tener actividad hacia síntomas de demencia y pérdida de memoria, especialmente en edad avanzada. Modafinil también ha sido descrito como un agente útil en el tratamiento de enfermedad de Parkinson (Patente Norteamericana No. 5, 180,745); en la protección de tejido cerebral de isquemia (Patente Norteamericana No. 5,391 ,576); en el tratamiento de incontinencia urinaria y fecal (Patente Norteamericana No. 5,401 ,776); y en el tratamiento de apnea del sueño y padecimientos de origen central (Patente Norteamericana No. 5,612,379). Además, modafinil puede utilizarse en el tratamiento de trastornos alimenticios, y promover ganancia de peso o estimular el apetito en humanos y animales (Patente Norteamericana No. 6,455,588), y en el tratamiento de trastorno de hiperactividad de déficit de atención (Patente Norteamérica No. 6,346,548), y fatiga, especialmente fatiga asociada con esclerosis múltiple (Patente Norteamericana No. 6,488, 164). La Patente Norteamericana No. 4,066,686 describe varios derivados de benzhidrilsulfinilo como siendo útiles en terapia para tratar perturbaciones del sistema nervioso central. Varias solicitudes de Patente publicadas describen formas derivadas de modafinil y el uso de derivados de modafinil en el tratamiento de varios padecimientos. Por ejemplo, la publicación PCT WO 99/25329 describe varios análogos de modafinil de fenilo substituidos como siendo útiles para tratar somnolencia inducida por fármacos, especialmente somnolencia asociada con administración de morfina en pacientes con cáncer. La Patente Norteamericana No. 5,719, 168 en la Publicación PCT No. 95/01 171 describe derivados de modafinil que son útiles para modificar el comportamiento alimenticio. La Publicación PCT No. 02/10125 describe varios derivados de modafinil, junto con varias formas polimórficas de modafinil. Las Publicaciones adicionales que describen derivados de modafinil incluyen la Patente Norteamericana No. 6,492,396, y la Publicación PCT No. WO 02/10125. Terauchi, H, y asociados describió derivados de nicotinamida útiles como inhibidores de ATP-ase (Terauchi, H, y asociados, J. Med. Chem., 1997, 40, 313-321 ). En particular, se describen varias nicotinamidas de 2-(Benzhidrilsulfinilo) substituido con N-alquilo. Las Patentes Norteamericanas Nos. 4,980,372 y 4,935,240 describen derivados de ácido benzoilaminofenoxibutanoico. En particular, los derivados de sulfuro de modafinilo que contienen un fenilo y un enlazador de fenilo substituido entre el sulfuro y el carbonilo, y un arilo substituido en la posición de amida terminal, también son descritos. Otros derivados de modafinilo han sido descritos, en donde los grupos de fenilo terminal se restringen por un grupo de enlace. Por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 5,563, 169, se reportan ciertos derivados de xantenilo y tiaxantenilo que tienen un arilo substituido en la posición de amida terminal. Otros derivados de xantenilo y tiaxantenilo se describen en la Publicación de Annis, I ; Barany, G. Pept. Proc. Am. Pept. Symp. 15th (Meeting Date 1997) 343-344, 1999 (preparación de un derivado de xantenilo de Reactivo de Ellman, útil como un reactivo en la síntesis de péptido); Han, Y.; Barany, G. J. Org. Chem. , 1997, 62, 3841 -3848 (preparación de derivados de cisteina protegidos por S-xantenilo, útiles como un reactivo en la síntesis de péptido); y en la Publicación de El-Sakka, I.A. , y asociados. Arch. Pharm. (Weinheim), 1994, 327, 133-135 (derivados de tiaxantenol de ácido tioglucólico). Por lo tanto, existe la necesidad de clases de compuestos novedosas que posean las propiedades benéficas similares a las de modafinil. Se ha descubierto que es útil una clase de compuestos, referidos en la presente invención como tioacetamidas substituidas, como agentes para tratar o prevenir varias enfermedades o trastornos aquí descritos. Breve Descripción de la Invención La presente invención en un aspecto, se dirige a compuestos novedosos que son útiles en el tratamiento de enfermedades, tales como somnolencia excesiva, promoción y/o mejoría del estado de vigilia (preferentemente mejoría del estado de vigilia en pacientes con somnolencia excesiva asociada con narcolepsia, apnea de sueño (preferentemente apnea/hipopnea obstructiva al dormir) y trastorno de cambio de trabajo)), tratamiento de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, isquemia cerebral, ataque, trastornos alimenticios, trastorno de déficit de atención ("ADD"), trastorno de hiperactividad de déficit de atención ("ADHD"), depresión, esquizofrenia, fatiga (preferentemente fatiga asociada con cáncer o enfermedades neurológícas, tales como esclerosis múltiple y síndrome de fatiga crónica), estimulación de apetito y ganancia de peso de mejoría de disfunción cognitiva. Estos compuestos tienen la estructura: y sus formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en donde los miembros constituyentes se definen más adelante. En otro aspecto, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva en un compuesto de la presente invención.
Aún en otro aspecto, la presente invención se dirige a métodos para evitar o tratar las enfermedades o trastornos antes descritos. Descripción Detallada de la Invención En un aspecto de la presente invención , se proporcionan compuestos de la fórmula (A) para las utilidades aquí proporcionadas. <?> Ar (A) en donde Ar es en donde X es un enlace, CH2 ) O, S(O)y, ó N R1 0; los anillos, A, C, y D, son opcionalmente substituidos con de uno a tres grupos seleccionados de F, Cl , Br, I , OR21 , OR25, NR23R24, NHOH , NO2, CN , CF3, d-Ce alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, C(=O)R22, CO2R21 , OC(=O)R22, C(=O)NR23R24, NR21 C(=O)R22, NR21 CO2R22, OC(=O)N R23R24, N R21 C(=S)R22, y S(O)yR22; el anillo B está opcionalmente substituido con uno a tres grupos seleccionados de C-?-C6 alquilo, fenilo, y heteroarilo de 5 a 6 miembros; Y es C?-Cgalquileno-R1 , en donde se pueden remplazar uno a dos átomos de carbono por uno o dos grupos O, NR10, ó S(O)y o se puede remplazar un átomo de carbono por un C6-C10arileno, heteroaríleno de 5 a 1 0 miembros, C3-C6cicloalquileno, o un grupo heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros; C2-C6alquenileno-R1 ; ó C2-C6alquinileno-R1 ; en donde los grupos alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno, y heterocicloalquileno están opcionalmente substituidos con de uno a tres grupos R20; R1 es H , NR12R13, NR2 C(=O)R14, C(=O)R15, COOH, CO2R14, OC(=O)R1 1 , C(=O)NR12R13, C(=O)NR21OR14, C(=N)NR12R13, NR2 S(O)2R1 1 , S(O)2NR12R13, NR21 S(O)2N R12R13, ó PO(OR21 )2; R10 y R10A son cada uno seleccionados independientemente de H , C?-C6alquilo, C6-C?0arilo, C(=O)R15, y S(O)yR14; en donde los grupos alquilo y arilo están opcionalmente substituidos con uno a tres grupos R20; R1 1 en cada surgimiento son seleccionados independientemente de H , C?-C6alquilo, y C6-C10arilo; en donde los grupos alquilo y arilo son substituidos opcionalmente con uno a tres grupos R20; R12 y R13 en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H, C?-C6alquilo, y C6-C 0arilo, ó R 2 y Rejunto con el nitrógeno al cual están adheridos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; en donde los grupos alquilo y arilo y el anillo de heterocicloalquilo son opcionalmente substituidos con uno a tres grupos R20; R14 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C?-C6alquilo, C6-C?0arílo, y arialquilo, en donde los grupos alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente substituidos con uno a tres grupos R20; R15 en cada surgimiento son seleccionados independientemente de C-?-C6alquilo, C6-C10ap'lo, arilalquílo, y heteroarilo; en donde los grupos alquilo, arilo , arialquilo, y heteroarilo son substituidos opcionalmente con de uno a tres grupos R20; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl , Br, I , OR21 , OR25, O(C1-C4alquileno)OR21 , NR23R24, NHOH, NO2, CN , CF3, C?-C6alqu¡lo, C3-C6espirocicloalquilo, C2-C6aIquenilo, C2-C6alquinilo, C3-c7cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, arilalquilo, =O, C( = O)R22, CO2R21 , OC( = O)R22, C( = O)N R23R24, NR21 C(=O)R22, NR21 CO2R22, OC(=O)NR23R24, NR21 C(=O)R22, NR21 C(=S)R22, y S(O)yR22; R21 , en cada surgimiento es seleccionada independientemente de H y C-|-C6 alquilo R22, en cada surgimiento es seleccionada independientemente de H, C-?-C6 alquilo, y C6-C?0 arilo; R23 y R24, en cada surgimiento, son seleccionados cada uno independientemente de H, C-|-C6 alquilo y C6-C10 arilo, ó R23 y R24 junto con el nitrógeno al cual se adhieren , forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; R25, en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimina al grupo hidroxilo del grupo carboxilo; q es 0, 1 , ó 2; y es 0, 1 , ó 2; y las formas estereosioméricas, mezclas de formas esteroisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (l): «¡»q Ar^ Y (l) en donde Ar es en donde X es un enlace, CH2, O, S(O)y, ó NR10; los anillos A, C, y D son substituidos opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados de F, Cl , Br, I , OR21 , OR25, NR23R24, NHOH , NO2, CN , CF3, d-Cß alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cícloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, arilalquilo, C(=O)R22, CO2R2\ OC(=O)R22, C(=O)NR23R24, NR21 C(=O)R22, NR21 CO2R22, OC(=O)N R23R24, N R21 C(=S)R22, y S(O)yR22; el anillo B está opcionalmente substituido con uno a tres grupos seleccionados de d-Cß alquilo, fenilo, y heteroarilo de 5 a 6 miembros; Y es (C?-C6 alquileno)-R1 ; ó (C1-C4alquileno)m-Z-(C?-C alquileno)n-R1 ; en donde los grupos alquileno están opcionalmente substituidos con uno a tres grupos R20; Z es O, NR10A, S(O)y, CR21 = CR21 , C=C(R21)2, C=C, C6-C10 aríleno, heteroaríleno de 5 a 1 0 miembros, C3-C6 cicloalquileno , o heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros; en donde los grupos arileno, heteroarileno, cicloalquileno y heterocicloalquileno son opcionalmente substituidos con uno a tres grupos R20; R1 es NR12R13, NR21 C(=O)R14, C(=O)R15, COOH , CO2R14, OC(=O)R1 1 ; C(=O)NR12R13, C(=N)N R12R13, OC(=O)N R12R13, NR21 S(O)2R1 1 ; S(O)2NR12R13, NR21 C(=O)N R12R13, NR21S(O)2NR 2R13, ó PO(OR21 )2; R10 y R10A son cada uno seleccionados independientemente de H , d-C6 alquilo, C6-C10arilo, C(=O)R15, y S(O)yR14; en donde los grupos alquilo y arilo son opcionalmente substituidos con uno a tres grupos R20; R en cada surgimiento es independientemente seleccionado de H , d-C6 alquilo, y C6-C 0 arilo; en donde los grupos alquilo y arilo son opcionalmente substituidos con de uno a tres grupos R20; R12 y R13 en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H, d-C6 alquilo y C6-C10arilo, ó R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; en donde los grupos alquilo y arilo y el anillo heterocicloalquilo están opcionalmente substituidos con de uno a tres grupos R20; R14 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de d-C6 alquilo, C6-C?0 arilo, y arialquilo; en donde los grupos alquilo, arilo, y arilalquilo son substituidos opcionalmente con de uno a tres grupos R20; R 5 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de d-C6alqu¡lo, C6-C?0 arilo, arilalquilo, y heteroarilo; en donde los grupos alquilo, arilo, arialquilo, y heteroarilo son substituidos opcionalmente con de uno a tres grupos R20; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl , Br, I , OR21 , OR25, O(d-C4 alquileno)OR21 , NR23R24, NHOH, NO2, CN , CF3, C? -C6alquilo, C3-C6espirocicloalqu¡lo, C2-C6 alquenilo, C2-C6aIquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, =O , C(=O)R22, CO2R21 , OC(=O)R22, C(=O)NR23R24, NR21 C(=O)R22, NR2 CO2R22, OC(=O)NR23R24, NR21 C(=O)R22, NR21 C(=S)R22, y S(O)yR22; R21 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H y d-C6 alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H, C?-C6 alquilo , y C6-d0 arilo; R23 y R24 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H, d-C6 alquilo, y C6-C 0 arilo, ó R23 y R24, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; R25 en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo del grupo carboxilo; m es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; q es 0, 1 , ó 2; y es 0, 1 , ó 2; siempre y cuando: 1 . cuando X sea CH2 u O, e Y sea d-C6 alquilo-C(=O)N R12R13;entonces q debe ser uno o dos; 2. cuando Ar es naftilo, e Y es C1-C6alquilo-C(=O)NR12R13 entonces el naftilo no puede ser substituido con fenilo o heteroarilo, ó R12 y R 3 ambos no pueden ser H; 3. cuando Ar es naftilo e Y es C?-C alquilo-COOR, en donde R es H ó d-C6 alquilo, entonces q debe ser 1 ó 2; 4. cuando Ar es indano entonces Y no puede ser -triazolil- C(=O)NR12R13. y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En modalidades adicionales de los compuestos de la fórmula (I), en donde Ar es naftilo, y Y es d-c6 alquilo-C(=O)NR12R13, entonces el naftilo no puede ser substituido con fenilo o heteroarilo, y uno de R12 y R13 deben ser d-C6 alquilo, ó d-C6 alquilo substituido con al menos un grupo OR21 ó C(=O)NR23R24 , ó R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, o piperazinilo con OR21 , C(=O)N(R21 )2, ó C(=O)R21. En otro aspecto, cuando Ar es naftilo e Y es d-C6 alquilo-C(=O)NR12R1 3, entonces el naftilo debe ser no substituido. En un aspecto adicional, cuando Ar es naftilo y Y es d-C6aqluilo C(=O)NR12R1 3, entonces uno de R12 y R13 debe ser d-C6 alquilo, ó C?-C6 alquilo substituido con al menos un grupo OR21 ó C(=O)NR23R24. En un aspecto adicional, cuando Ar es naftilo, entonces Y no puede ser, C-|-C6alquilo-COOR, en donde R es H ó d-C6 alquilo. Aún en otra modalidad de la presente invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula (I I ): Ar/S (») ' en donde Ar es en donde X es un enlace, CH2, O, S(O)y, ó NR10; los anillos, A, C, y D son opcionalmente substituidos con de uno a tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, I, OR21, OR25, NR23R24, NHOH; NO2, CN, d-Cß alquilo, y C(=O)R22; el anillo B es opcionalmente substituido con uno a tres grupos seleccionados de C-|-c4 alquilo y fenilo; Y es (d-Cß alquileno)-R1; en donde el grupo alquileno es substituido opcionalmente con de uno a tres grupos R20; R1 es NR12R13, NR21C(=O)R14; C(=O)R15, COOH, CO2R14, OC(=O)R11, C(=O)NR12R13, C(=O)NR21OR14, C(=N)NR12R13, OC(=O)NR12R13, NR21S(O)2R11, S(O)2NR12R13, NR21C(=O)NR12R13, NR21S(O)2NR12R13, ó PO(OR21)2; R10 es seleccionado independientemente de H, d-C6 alquilo, C(=O)R1d, y S(O)yR14; en donde el grupo alquilo es opcionalmente substituido con de uno a tres grupos R20; R11 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H, y d-C6 alquilo; en donde los grupos alquilo y arilo son substituidos opcionalmente con de uno a tres grupos R20; R12 y R13 en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H y C?-C6 alquilo, ó R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquílo de 5 ó 6 miembros; en donde los grupos alquilo y heterocicloalquilo son opcionalmente substituidos con de uno a tres grupos R20; R14 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C?-C6 alquilo, Ce-Cío arilo, y arialquílo en donde los grupos alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente substituidos con de uno a tres grupos R20; R15 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C?-c5 alquilo, C6-C?0 arilo , arilalquilo, y heteroarilo; en donde los grupos alquilo, arilo, arilalquílo, y heteroarilo son substituidos opcionalmente con de uno a tres grupos R20; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl , Br, I , OR21 , OR25, O(C?-C4 alquileno)OR21 , NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, =O, C( = O)R22, CO2R2\ OC( = O)R22, C( = O)N R23R24, NR21C(=O)R22, N R21 CO2R22, OC(=O)NR23R24, NR21 C(=O)R22, N R21 C(=S)R22, y S(O)yR22; R2 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H y C?-C6 alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C?-C6 alquilo, y fenilo; R23 y R24 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H y C?-C6 alquilo, ó R23 y R24, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; R25 en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo del grupo carboxilo; q es 0, 1 , ó 2; y es 0, 1 , ó 2; con las siguientes provisiones: 1 . cuando X es CH2 u O, e Y son d-C6 alquilo-C(=O)N R12R13, entonces q debe ser 1 ó 2; 2. cuando Ar es naftilo, y Y es C?-C6 alquilo-C(=O)NR12R13, entonces R12 y R13 ambos no pueden ser H ; 3. cuando Ar es naftilo e Y es d-C6 alquilo-COOR, en donde R es H ó d-C6 alquilo, entonces q debe ser 1 ó 2; y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En modalidades adicionales de compuestos de la fórmula (l l), en donde Ar es naftilo; e Y es C?-C6 alquilo-C(=O)NR12R13, entonces uno de R12 y R13 debe de ser d-C6 alquilo, ó C?-C6 alquilo substituido con al menos un grupo OR21 ó C(=O)NR23R24 ó R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo pirrolidinilo, piperidínilo, o piperazinilo substituido con OR21 , C(=O)N(R21 )2, ó C(=O)R21. En otro aspecto cuando Ar es naftilo y Y es C?-C6 alqui!o-C(=O)N R12R13, entonces el naftilo debe ser no substituido. En un aspecto adicional, cuando Ar es naftilo y Y es Ci-C6 alquilo-C(=O)N R12R13, entonces uno de R12 y R13 debe ser C?-C6 alquilo, ó C?-C6 alquilo substituido con al menos un grupo OR21 ó C(=O)N R23R24. En un aspecto adicional, cuando Ar es naftilo, entonces Y no puede ser C?-C6 alquilo-COOR, en donde R es H ó Ci-C6 alquilo. Aún en otra modalidad de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (l l l): (III) en donde Ar es en donde X es un enlace, CH2, O; S(O)y, ó NR10; los anillos A, C, y D son substituidos opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados de F, Cl , Br, I , OR21 , OR25, NR23R24, N HOH , NO2, CN , C?-C6 alquilo, y C(=O)R22; el anillo B es opcionalmente substituido con de uno a tres grupos seleccionados de C?-C4 alquilo, y fenilo; Y' es C?-C alquileno; R10 es seleccionado independientemente de H , C?-C6 alquilo, C(=O)R15, y S(O)yR14; R12 y R13 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H y C -C6 alquilo, ó R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; en donde los grupos alquilo y heterocicloalquilo son substituidos opcionalmente con de uno a tres grupos R20; R14 en cada surgimiento es independientemente d-C6 alquilo; en donde el alquilo es substituido opcionalmente con de uno a tres grupos R20; R15 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C?-C6 alquilo, fenilo, y bencilo; en donde los grupos alquilo, fenilo y bencilo son substituidos opcionalmente con de uno a tres grupos R20; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F; Cl , Br, I , OR21 ; OR25, O(C?-C4 alquileno)OR21 , NR23R24, NHOH; NO2, CN , CF3, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, =O, C( = O)R22, CO2R21 , OC( = O)R22, C(=O)NR23R24' NR2 C(=O)R22, N R21 CO2R22, OC(=O)NR23R24, N R21 C(=O)R22, NR21 C(=S)R22, y S(O)yR22; R21 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H y d-C6 alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C?-C6 alquilo, y fenilo; R23 y R24 en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H y d-C6 alquilo, ó R23 y R24, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; R25 en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo del grupo carboxilo; q es 0, 1 , ó 2; y es 0, 1 , ó 2; siempre y cuando Ar sea naftilo, entonces R12 y R13 no pueden ambos ser H ; las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. En modalidades adicionales de compuestos de la fórmula (l l l ), en donde Ar es naftilo; entonces uno de R12 y R13 debe ser C -C6 alquilo, ó C?-C6 alquilo substituido con al menos un grupo OR21 ó C(=O)N R23R24 ó R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, o piperazinilo substituido con OR21 , C(=O)N(R21 )2, ó C(=O)R21. En otro aspecto, cuando Ar es naftilo, entonces el naftilo debe de ser no substituido.
Aún en otra modalidad de la presente invención , se proporcionan un compuesto de la fórmula (IV): (IV) en donde Ar es en donde X es un enlace, CH2, O, S, ó S(O); los anillo, A, C, y D son substituidos opcionalmente con de uno a tres grupos seleccionados de F, Cl , Br, I , OR21 , OR25, NR23R24, NHOH , NO2, CN , C?-C6 alquilo, y C(=O)R22; el anillo B es substituido opcionalmente con de uno a tres grupos seleccionados de C?-C4 alquilo, y fenilo; Y' es C?-C alquileno, en donde el grupo alquileno es substituido opcionalmente con un grupo R20; R12 y R13 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H , C?-C6 alquilo, en donde el grupo alquilo puede ser substituido opcionalmente con uno o dos grupos CN , OR21 , O(CH2)?-4OR2\ C(=O)N(R21)2, o piridilo , ó R 2 y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo pirrolidinilo, piperídinilo, o piperazinilo, opcionalmente substituido con , OR21 , C(=O)N(R21 )2, ó C(=O)R21 ; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl , Br, I , OR21 , OR25, NR23R24, NHOH , NO2, CN, ó CF3; R21 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H y C?-C6 alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionados independientemente de C?-C6 alquilo, y fenilo; R23 y R24 en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H y d-C6 alquilo, ó R23 y R24, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; R25, en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimina el grupo hodroxilo de un grupo carboxilo; siempre y cuando Ar sea naftilo, entonces R12 y R13 no pueden ambos ser H ; y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. En modalidades adicionales de los compuestos de las formulas (IV) cuando Ar es naftilo, entonces uno de R12 y R13 deben ser C?-C6 alquilo, o d-C6 alquilo substituido con al menos un grupo OR21 ó C(=O)N R23R24, ó R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, o piperazinilo substituido con OR21 , C(=O)N(R21 )2 ó C(=O)R21. Aún en otro aspecto cuando Ar es naftilo, entonces el naftilo debe ser no substituido.
En un aspecto, se incluye un compuesto de la fórmula (IV), en donde X es un enlace; q es 1 ; Y' es (C?-C2 alquileno), ó Y' es CH2, ó Y' es CH2CH2; R12 y R13 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H, C?-C6 alquilo, que es opcionalmente substituido con un grupo, CN , OR21 , O(CH2)?-4OR21 , ó R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, o piperazinilo, opcionalmente substituido, OR21 , C(=O)N(R2 )2, ó C(=O)R21 o forman un anillo pirrolidinilo, opcionalmente substituido con C(=O)N(R21 )2; un anillo piperidinilo, opcionalmente substituido; OR21 ; o un anillo piperazinilo, opcionalmente substituido con C(=O)R21 : En otro aspecto, se proporcionan compuestos de la fórmula (IV) en donde X es CH2; q es 1 ; Y' es CH2; R12 y R13, en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H , C?-C6 alquilo, ó R12 y R13, junto con el nitrógeno el cual están adheridos, forman un anillo pirrolidinilo. En un aspecto adicional, se proporcionan compuestos de la fórmula (IV) en donde X es O; q es 1 ; Y' es CH2; R 2 y R 3 en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H , C?-C6 alquilo en donde el grupo alquilo podría ser substituido opcionalmente con piridilo, ó R12 y R 3, junto con el nitrógeno el cual están adheridos, forman un anillo pirrolidinilo: Aún en otro aspecto se proporcionan un compuesto de la fórmula (IV) en donde X es S ó S=O; q es 1 ; Y' es CH2; R12 y R13 en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H , C?-C6 alquilo. En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de la fórmula (IV) en donde Ar es naftilo; q es 1 , Y' es CH2; R12 y R 3 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de C?-C6 alquilo, en donde el grupo alquilo puede ser substituido independientemente con OR21 , o uno o dos grupos C(=O)N(R2 )2, ó R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo, pirrolidinilo, opcionalmente substituidos con C(=O)N(R21 )2. En una modalidad adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (V): (V) en donde el anillo fenileno es substituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados de F, Cl , Br, I , OR21 , OR25, NR23R24; NHOH ; NO2, CN , C?-C6 alquilo, y C(=O)R22; X es un enlace, CH2, O, S, ó S(O); Y' es C?-C4 alquileno, en donde el grupo alquileno es substituido opcionalmente con un grupo R20; R12 y R13 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H; C?-C6 alquilo, en donde el grupo alquilo puede ser opcionalmente substituido con uno o dos grupos CN , OR21 ; O(CH2) .4OR21 , C(=O)N(R21 )2, o piridilo, ó R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forma un anillo pirrolidinilo; piperidinilo, o piperazinilo, opcionalmente substituido con OR21 , C(=O)N(R21 )2, ó C(=O)R21 ; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl, Br, I , OR21 , OR25, NR23R24, NHOH , NO2, CN , ó CF3; R21 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H y Ci-Cß alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C?-C6 alquilo, y fenilo; R23 y R24 en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H y d-C6 alquilo, ó R23 y R24, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; R25 en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo, el grupo carboxilo; y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas: En una modalidad adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (VI ): (VI) en donde el anillo naftilo es opcionalmente substituido con de uno a tres grupo seleccionados de F, Cl , Br, I , OR21 , OR25, NR23R24, N HOH ; NO2, CN , d-C6 alquilo, y C(=O)R22; Y' es d-C alquileno, en donde el grupo alquileno es opcionalmente substituido con un grupo R20; R12 y R13 en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H, C?-C6 alquilo, en donde un grupo alquilo puede ser substituido opcionalmente con un grupo OR21 ó C(=O)N(R21 )2, ó R12 y R13 junto con el nitrógeno al cual se adhieren, forman un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, o piperazinilo substituido con OR21 , C(=O)N(R21 )2, ó C(=O)R21 ; siempre que R12 y R13 no puedan ser ambos H; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl , Br, l , OR21 , OR25, NR23R24, NHOH , NO2, CN , ó CF3; R21 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H y C?-C6 alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C?-C6 alquilo, y fenilo; R23 y R24 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H y C?-C6 alquilo, ó R23 y R24, junto con el nitrógeno al cual se adhieren, forman un heterocícloaqluilo de 5 a 6 miembros; R25 en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimine el grupo hidroxilo de un grupo carboxilo; siempre y cuando Ar sea naftilo, entonces R 2 y R13 no pueden ser ambos H; y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas: En modalidades adicionales de compuestos de la fórmula (IV), uno de R12 y R13 deben ser d-C6 alquilo, ó d-C6 alquilo substituido con al menos un grupo OR21 ó C(=O)N R23R24. En otro aspecto, el naftilo debe ser no substituido. En un aspecto adicional, se proporcionan compuestos de la fórmula (VI) que tienen una estructura de la fórmula (Vi l): (Vil) en donde Y', R 2, y R13 son tal como se define para los compuestos de la fórmula (VI), y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. En modalidades adicionales de los compuestos de la fórmula (Vi l), uno R12 y R13 deben ser d-C6 alquilo, ó C?-C6 alquilo substituido con al menos un grupo OR21 ó C(=O)NR23R24. Un aspecto adicional de la presente invención incluye compuestos de la fórmula (A) en donde Y es d -C6 alquilo substituido con halógeno, CF3, ó OR21 ; d-C6 alquileno-R1 ; C?-C4 alquileno-Z1-C?-C alquileno-R2; ó C?-C4 alqu¡leno-Z2-C?-C4 alquileno-R2A; en donde R2 y R2A son los mismos que R1 menos la porción H , y en donde los grupos alquileno se substituyen opcionalmente con de uno a tres grupos C?-C6 alquilo; Z1es CR21 = CR21 , C=C(R21 )2, C=C, o fenilo; Z2 es O, N R10A, ó S(O)y: R1 es seleccionado de NR21 C(=O)R14, C(=O)R14, CO2R1 1 , OC(=O)R1 1 y C(=O)N R12R13. En otros aspectos, Y es C?-C6 alquileno-R1 , ó C?-C4 alquileno-Z1-C?-C4 alquileno-R2: En aspectos adicionales, Y es C?-C6 alquileno-R1. En otros aspectos, R1 es seleccionado de NR12R13, en donde R12 y R13 son cada uno seleccionados independientemente de H y d-C6 alquilo, ó R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo; NR21 C(=O)R14; C(=O)NR12R13; C(=N)NR12R1 3; y NR21 C(=O)NR12R13. En aspectos adicionales, R1 es C(=O)NR12R13. En aspectos adicionales de la presente invención , se incluyen compuestos de cualesquiera de las fórmulas anteriores en donde q es 1 ó 2. En ciertos aspectos, q es 0. En otros aspectos q es 1 . En aspectos adicionales, q es 2. En ciertos aspectos de la presente invención, se incluyen compuestos de cualesquiera las fórmulas anteriores en donde q tiene a cualesquiera de los valores de las modalidades anteriores y Ar es seleccionado como se indica a continuación. En un aspecto, Ar es particularmente aquellos en donde X es un enlace, o X es CH2 o X es O , o X es S, o X es S=O), o X es NR10. Otros aspectos incluyen compuestos en donde Ar es naftilo. En aspectos aún adicionales, la presente invención incluye compuestos en donde q y Ar tienen cualesquiera valores de sus modalidades anteriores. Otros aspectos de la presente invención incluyen compuestos de cualesquiera de las fórmulas anteriores, en donde Ar y q pueden ser cualesquiera partes de las modalidades anteriores, e Y es C?-C6 alquileno-R1 , particularmente aquellos en donde Y es C?-C alquileno-R1 , ó Y es CH2-R1 , ó Y es CH2CH2-R1. Los aspectos adicionales de la presente invención, incluyen compuestos de cualesquiera de las fórmulas anteriores en donde Ar, q, e y pueden ser cualesquiera partes de las modalidades anteriores, e Y es (d-C4 alquileno)m-Z -(C?-C4 alquileno)n-R1 , en donde Z es CR21=CR21 , C=C(R22), C=C, Ce-Cío arileno, heteroarileno de 5 a 1 0 miembros, C3-C6 cicloalquileno, o heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros, particularmente aquellos en donde Y es C1-C4 alquileno-Z1-R\ ó Y es Z1-C?-C4 alquileno-R1 , ó Y es C?-C4 alquileno-Z1-C?-C4 alquileno-R1. En otros aspectos, Z1 es CR21 =CR21 , C=C(R22), C=C, o fenileno o más particularmente, en donde Z es CR2 =CR21 ó Z1 es fenileno. Otros aspectos incluyen compuestos en donde Z1 es CR21 = CR21 , ó C=C. Aspectos adicionales de la presente invención incluyen compuestos de cualesquiera las fórmulas anteriores, en donde Ar, q, y Y pueden ser cualesquiera porciones de las modalidades previas, y Y es (C?-C4 alqu¡leno)m-Z2-(d-C4 aIquileno)n-R1, en donde Z2 es O, NR10A, ó S(O)y, particularmente aquellos en donde Z2 es O. En ciertos aspectos, Y es C -C alquileno-Z2-C?-C alquileno-R1, ó Y es d-C4 alquileno-Z2-R1. Aspectos adicionales de la presente invención, incluyen compuestos de cualesquiera de las fórmulas anteriores en donde Ar, Y, Z1, y Z2, y q pueden ser cualesquiera porciones de las modalidades previas, y R1 puede ser cualquier porción seleccionada de los siguientes párrafos enumerados: 1. NR12R13. 2. NR21C(=O)R14. 3. C(=O)R15. 4. COOH ó CO2R14. 5. OC(=O)R11. 6. C(=O)NR12R13. 7. C(=O)NR21OR14. 8. C(=N)NR12R13. 9. OC(=O)NR12R13. 10. NR21S(O)2R11. 11. S(O)2NR12R13. 12. NR21C(=O)NR12R13. 13. NR21S(O)2NR12R13. 14. PO(OR21)2. Otros aspectos adicionales de la presente invención incluyen compuestos de cualesquiera de las fórmulas anteriores, en donde Ar, Y, Z1 , y Z2, y q pueden ser cualesquiera porciones de las modalidades previas, y R1 puede ser una combinación de valores seleccionados de los párrafos enumerados previamente. Los párrafos enumerados previamente pueden ser combinados para definir en forma adicional modalidades preferidas adicionales de los compuestos de cualesquiera de las fórmulas anteriores. Por ejemplo, una de dicha combinación incluye NR12R13, NR21 C(=O)R14, C(=O)R15, COOH , CO2R14, OC(=O)R1 1 , C(=O)N R 2R13, C(=N)NR1 R13, OC(=O)NR12R13, NR21 S(O)2R1 1 , S(O)2NR12R13, NR21 C(=O)NR12R13, NR21 S(O)2NR12R13 ó PO(OR21 )2. Una combinación adicional incluye NR12R13, NR21 C(=O)R14, C(=O)NR 2R13, C( = N)N R12R13, NR21S(O)2R1 1 , S(O)2NR12R13, NR21 S(O)2NR12R13, ó PO(OR21 )2. Una tercera de dicha combinación incluye NR 1 C(=O)R14, C(=O)NR12R13, C(=N)NR12R13, ó NR21 C(=O)NR12R13. Los aspectos adicionales de la presente invención incluyen compuestos de cualesquiera de las fórmulas anteriores en donde Ar, Y, y R pueden ser porciones de las modalidades previas, y R12 y R13son seleccionados como se indica a continuación . En un aspecto, R12 y R13 ambos H , o ambos son d-C6 alquilo. En otro aspecto, uno de R 2 y R 3 es H y el otro es C?-C6 alquilo. Cualesquiera de los aspectos anteriores, los grupos C?-C6 alquilo son no substituidos, o son substituidos con de uno a tres grupos R20, o con un grupo R20, o con uno a dos CN, OR21 , O(d-C4 alquileno)OR21 , C(=O)NR23R24 o anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros, particularmente piridilo. En otros aspectos, R 2 y R 3, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, particularmente un anillo heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, tal como un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo. En otros aspectos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contienen únicamente un nitrógeno, tal como un anillo pirrolidinilo o un anillo piperidinilo. En cualesquiera de los aspectos anteriores, los anillos son los substituidos, o son substituidos con de uno a tres grupos R20 o con un grupo R20, o con un grupo OR21 , C(=O)R21 , ó C(=O)NR23R24. Los siguientes términos y expresiones aquí contenidos, se definen como se indica a continuación: Tal como se utiliza en la presente invención, el término "aproximadamente" se refiere a un rango de valores de +10% de un valor específico. Por ejemplo la frase "aproximadamente 50 mg" incluye ±10% de 50, o de 45 a 55 mg. Tal como se utiliza en la presente invención, un rango de valores en la forma "x-y" o "x a y", o "de x a y", incluyen enteros x, y, y los enteros entre éstos. Por ejemplo, las frases "1 -6", ó "1 a 6" ó "1 al 6" se proyectan para incluir los enteros 1 , 2, 3, 4, 5, y 6. Las modalidades preferidas incluyen cada entero individual en el rango, así como cualquier subcombinacíón de enteros. Por ejemplo, los enteros preferidos para "1 -6" pueden incluir, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 1 -2, 1 -3, 1 -4, 1 -5, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, etc. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "compuesto estable" o "estructura estable" se refiere a un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento a un grado de pureza útil desde una mezcla de reacción, y preferentemente con la capacidad de formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención se dirige únicamente a compuestos estables. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, seg-butilo, ter-butilo, pentilo, isoamilo, neopentilo, 1 -etilpropilo, 3-metilpentiIo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, hexilo, octilo, etc. La porción alquilo de los grupos que contienen alquilo, tal como grupos alcoxi, alcoxicarbonilo, y alquilaminocarbonilo tienen los mismos significados que el alquilo definido anteriormente. Los grupos alquilo inferior, en donde se prefieren, son grupos alquilo tal como se definió anteriormente que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Una designación tal como "Ci-C4 alquilo" se refiere a un radical alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "alquenilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo rectas o ramificadas de 2 a 8 átomos de carbono que tienen al menos un enlace doble de carbono-carbono. Una designación "C2-C8 alquenilo" se refiere a un radical alquenilo que contiene de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo 2,4-pentadienilo, etc.
Tal como se utiliza la presente invención, el término "alquinilo" se refiere a cadenas de hidrocarburos rectas o ramificadas de 2 a 8 átomos de carbono que tienen al menos un enlace triple de carbono-carbono. Una designación "C2-C8 alquinilo" se refiere a un radical alquinilo que contiene de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen etinilo, propinilo, isopropinilo, 3,5-hexadinilo, etc. Tal como se utiliza en la presente invención el término "alquileno" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada substituido o no substituido de 1 a 8 átomos de carbono, el cual se forma mediante la eliminación de 2 átomos de hidrógeno. Una designación tal como "C?-C4 alquileno" se refiere un radical alquileno que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplo incluyen metileno (-CH2~), propilideno (CH3CH2CH = ), 1 ,2-etandiilo (-CH2CH2-); etc. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "se refiere a un grupo fenilo con un átomo de hidrógeno adicional eliminado, por ejemplo, una porción con estructura de: Tal como se utiliza en la presente invención, los términos "carbociclo", "carbocíclico" o "carbociclil" se refieren a un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico estable, substituido o no substituido el cual es saturado, parcialmente es saturado o instaurado y contiene de 3 a 10 átomos de carbono de anillo. Por consiguiente, el grupo carbocíclíco puede ser aromático o no aromático, e incluye los compuestos cícloalquilo y arilo aquí definidos. Los enlaces que conectan los átomos de carbono a los cíclicos de un grupo carbocíclico pueden ser simples, dobles, triples o parte de una porción aromática fusionada. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de alquilo mono- o bicíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono. Una designación tal como "C5-C cicloalquilo" se refiere a un radical cicloalquílo que contiene átomos de carbono de 5 a 7 anillos. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen los que contienen átomos de carbono de 5 ó 6 anillos. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclofentilo, cicloexilo, cicloeptilo, ciclooctilo, pinenilo, y adamantanilo. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático de hidrocarburo mono o bicíclico substituido o no substituido que tiene de 6 a 12 átomos de carbono de anillo. Los ejemplos incluyen fenil y naftilo. Los grupos arilo preferidos incluyen grupos fenilo y naftilo substituidos o no substituidos. Incluidos en la definición de "arilo", se encuentran sistemas de anillo fusionados, incluyendo, por ejemplo, sistemas de anillo en los cuales se fusiona un anillo aromático a un anillo cicloalquilo. Los ejemplos de dichos sistemas de anillo fusionados incluyen, por ejemplo, indano, ¡ndeno, y tetrahidronaftaleno.
Tal como se utiliza en la presente invención, los términos "heterociclo", o "heterocíclíco" se refieren a un grupo carbocíclico substituido o no substituido en el cual la porción de anillo incluye al menos un heteroátomo tal como O, N, ó S. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados, y el nitrógeno puede ser substituido opcionalmente en anillos no aromáticos. Los heterocíclícos se proyectan para incluir grupos heteroarilo y heterocicloalquilo. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo en el cual se remplaza uno o más átomos de carbono de anillo por al menos un heteroátomo tal como -O-, N-, ó -S-. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolídinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazalinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, ditiolilo, oxatiolílo, dioxazolilo, oxatiazolilo, piranilo, oxazinilo, oxatiazinilo, y oxadiazinilo. Tal como se utiliza en la presente inversión, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que contiene de 5 a 10 átomos de carbono de anillo en donde uno o más átomos de carbono de anillos se remplazan por lo menos un heteroátomo, tal como -O-, -N-, ó -S-. los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolílo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxatiolilo, oxadiazolilo, trazolilo, oxatriazolilo, furazanilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimídinílo, piridazinilo, triazinilo, picolínilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, purinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, tianaftenilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, cinolínilo, ftalazinilo, naftiridinilo, y quinoxalinilo. Incluidos dentro de la definición de "heteroarilo" están sistemas de anillos fusionados incluyendo, por ejemplo, sistemas de anillo en donde se fusiona un anillo aromático a un anillo heterocicloalquilo, los ejemplos de los sistemas de anillos fusionados incluyen por ejemplo; ftalamida, anhídrido ftálico, indolina, isoindolína, tetrahidroisoquinolina, cromano, isocromano, cromeno, e isocromeno. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "arialquilo" se refiere a un grupo alquilo que está substituido con un grupo. Los ejemplos de grupos arialquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, bromobencilo, fenetílo, bencidrilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, dífeniletilo, naftilmetíl, etc. Tal como se utiliza en la presente invención el término "aminoácido" se refiere a un grupo que contiene tanto un grupo amino como un grupo carboxilo. Las modalidades de aminoácidos incluyen a-amino, ß-amino, ?-aminoácidos. Los a-aminoácidos tienen una fórmula general HOOC-CH (cadena lateral)-NH2. En ciertas modalidades, los grupos substituyentes para los compuestos de la presente invención, incluyen el residuo de un aminoácido después de la eliminación de la porción hidroxilo del grupo carboxilo del mismo; es decir grupos de la fórmula -C(=O)CH(NH2)-(cadena lateral). Los aminoácidos pueden estar en sus configuraciones D, L o racémicas. Los aminoácidos incluyen porciones que ocurren naturalmente o que no ocurren naturalmente. Los aminoácidos que ocurren naturalmente incluyen los 20 a-aminoácidos estándar que se encuentran en las proteínas, tales como glicina, serina, tirosina, prolina, histidina, glutamina, etc. Las aminoácidos que ocurren naturalmente también incluyen no-a-aminoácido (tales como ß-alanina, ?-ácido-aminobutírico, homocisteina, etc.), aminoácidos raros (tales como 4-hidroxiprolina, dhidroxilina, 3-metilistidina, etc.) y aminoácido sin proteína (tales como cítrolina, ornitina, canavanina, etc.). Los aminoácidos que no ocurren naturalmente son bien conocidos en la técnica, incluyen análogos de aminoácidos naturales. Ver la publicación de Lehninger, A.L. Biochemistry, 2da. Edición; Worth Publishers: Nueva York; 1975, 71 -77, cuya descripción está incorporada a la presente invención como referencia. Los aminoácidos que no ocurren naturalmente también incluyen a-aminoácidos en donde las cadenas naturales se remplazan con derivados sintéticos. Las cadenas naturales representativas de a-aminoácidos que ocurren o no ocurren naturalmente, se muestran más adelante en la Tabla A. Tabla A H CH3 CH(CH3)2 CH2CH(CH3)2 CH(CH3)CH2CH3 CH2OH CH2SH CH(OH)CH3 CH2CH2SCH3 CH2C6H5 (OB Bfe (CH2)3NHC(=NH)JNH2 CH2COOH CH2CH2COOH CH2CONH2 CH2CH2CO H2 CH2CH3 CH2CH2CH3 CH2CH2CH2CH3 CH2CH2SH CH2CH2OH CH2CH2SCH3 (CH2)3NH2 (CH2)2CH(OH)CH2 H2 (CH2)3NHC(=O)NH2 (CH2)2ONHC(=NH)NH2 CH2C(=O)NHCH COOH Tal como se utiliza en la presente invención el término "sujeto" se refiere a un animal de sangre caliente tal como un mamífero, preferentemente un humano, un niño humano, el cual padece de, o tiene el potencial de padecer de una o más enfermedades y condiciones aquí descritas. También se utiliza en la presente invención el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" y se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención efectiva para prevenir o tratar los síntomas del padecimiento en particular. Dichos padecimientos incluyen, pero no se limiían a, los trastornos patológicos y neurológicos asociados con la actividad aberrante aquí descrita, en donde el tratamiento o prevención comprende inhibir, inducir o aumentar la actividad del mismo, contactando el receptor con un compuesto de la presente invención. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "farmacéuticamente aceptable", se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación las cuales están dentro del juicio médico, adecuadas para contacto con tejidos de seres humanos de animales sin toxicidad irritación, respuesta alérgica excesiva u otras complicaciones problemáticas en comparación con una proporción de beneficio/riesgo razonable. Tal como se utiliza en la presente invención el término "dosis de unidad", se refiere a una sola dosis la cual tiene la capacidad de ser administrada a un paciente, y la cual puede ser fácilmente manejada y empacada, permaneciendo como una dosis de unidad física y químicamente estable que comprende ya sea el propio compuesto activo, o en la forma de una composición farmacéuticamente aceptable tal como se describirá en lo sucesivo. Todos los otros términos utilizados en la descripción de la presente invención , tienen los significados bien conocidos en la técnica. En otro aspecto, la presente invención se dirige a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes descritos. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen sales de compuestos de la presente invención derivados de la combinación de dichos compuestos con sales de adición de ácido o de base no tóxicas. Las sales de adición de ácido incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodihídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácidos acéticos, cítrico, propiónico, tartárico, glutámico, salicílico, oxálico, metanosulfónico, para-toluenosulfónico, succínico, y benzoico, y ácidos orgánicos e inorgánicos relacionados. Las sales de adición de base incluyen las derivadas de bases inorgánicas tales como amonio e hidróxídos de metal de tierra álcali y alcalina, carbonatos, bicarbonatos y similares, así como sales derivadas de aminas orgánicas base tales como aminas alifáticas y aromáticas, de aminas alifáticas, alcalinas hidroxi y similares. Dichas bases útiles para preparar las sales de la presente invención, incluyen por lo tanto hidróxido de amonio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de calcio, metilamina, dietilamina, etileno de amina, ciclohexilnamina etanolamina y similares. Además de las sales farmacéuticamente aceptables, se incluyen otras sales en la presente invención. Pueden servir como intermediarios en la purificación de los compuestos, en la preparación de otras sales, o en la identificación y caracterización de los compuestos o intermediarios. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención, también pueden existir como diversos solvatos, tales como con agua, metanol, etanol, dimetilformamida, acetato de etilo y similares. Las mezclas de dichos solvatos también pueden ser preparadas. La fuente de dicho solvato puede ser a partir del solvente de cristalización, inherente en el solvente de preparación o cristalización, o adventicio a dicho a dicho solvente. Dichos solvatos están dentro del alcance de la presente invención. La presente invención también comprende los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos aquí descritos. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "profármaco" está proyectado par incluir cualesquiera compuestos que son convertidos por procesos metabólicos dentro del cuerpo de un sujeto a un agente activo que tiene una fórmula dentro del alcance de la presente invención. Ya que los profármacos son conocidos por aumentar numerosas calidades deseables de farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.) los compuestos de la presente invención pueden ser suministrados en forma de profármaco. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en la Publicación de Prodrugs, Sloane, K. B. , Ed. ; Marcel Dekker: Nueva York, 1992, incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Se reconoce que los compuestos de la presente invención pueden existir en varias formas estereoisomérícas. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden incluir todas las formas estereoisoméricas, tales como formas de diasestereoisoméricas y enantioméricas. Los compuestos se preparan normalmente en la forma de recematos y pueden ser utilizados de manera conveniente como tales, aunque se pueden aislar estereoisómeros individuales o sintetizarse mediante técnicas convencionales si así se desea. Dichas formas estereoisoméricas se incluyen en la presente invención , incluyendo los racematos, enantiómeros y diastereómeros individuales, y mezclas de los mismos. Se sabe en la técnica como preparar y aislar dichas formas ópticamente activas. Los estereoisómeros específicos pueden ser preparados mediante síntesis estereoespecíficos utilizado materiales de partida enantiomericamente puros o enantiomencamente enriquecidos. Los estereoisómeros específicos de cualesquiera materiales o productos de partida pueden ser resueltos y recuperados mediante técnicas conocidas en el arte, tal como resolución de formas racémicas, cromatografía normal, de fase inversa y quirálica, recristalización , resolución enzimática, o recristalización de sales de adición formadas por reactivos utilizados para dichos propósitos. Los métodos útiles para resolver y recuperar estereoisómeros específicos se describen en las Publicaciones Eliel, E. L. ; Wilen , S. H . Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: Nueva York, 1 994, and Jacques, J , et al. Enantiomers, Racemates, and Resolutions; Wiley; Nueva York 1 981 , las cuales están incorporadas cada una en su totalidad a la presente invención como referencia. Se reconoce además que los grupos funcionales que se encuentran en los compuestos de la presente invención, pueden contener grupos de protección. Por ejemplo, los substituyentes de cadena lateral de aminoácidos los compuestos de la presente invención pueden ser substituidos con grupos de protección, tales como grupos benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo. Los grupos de protección son conocidos por sí mismos como grupos funcionales químicos que pueden ser adheridos y eliminados en forma selectiva de las funcionalidades, tales como grupos de hidroxilo y grupos carboxilo. Estos grupos se encuentran en un compuesto químico que hace inerte dicha funcionalidad a condiciones de reacción química a las cuales expone el compuesto. Se puede emplear cualquier variedad de grupos de protección con la presente invención. Los grupos preferidos para proteger lactamas, incluyen grupo sililo tales como t-butildimetilsililo ("TBDMS"), dimetoxibencidrilo ("DMB"), acilo, bencilo, ("Bn"), grupos metoxibencilo. Los grupos preferidos para proteger grupos hidroxi incluyen TBS, acilo, bencilo, benciloxicarbonílo ("CBZ"), t-butiloxicarbonilo ("Boc"), y metoximetilo. Muchos otros grupos de protección estándar empleados por los expertos en la técnica pueden encontrarse en la publicación de Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. , "Protective Groups in Organic Syntesis" segunda edición, Wiley & Sons, 1991. Síntesis y Ejemplos Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en un número de métodos conocidos para los expertos en la técnica, incluyendo pero sin limitarse a los descritos más adelante, o a través de modificaciones de estos métodos aplicando técnicas estándar conocidas para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los reactivos y materiales de partida están comercialmente disponibles, pueden ser fácilmente sintetizados mediante técnicas bien conocidas por los expertos en ia técnica. Todos los substituyentes en los esquemas sintéticos, a menos que se indique lo contrario, están definidos como se indicó previamente. Todos los procesos descritos en la asociación con la presente invención están contemplados para llevarse a cabo en cualquier escala, incluyendo miligramos, gramos, multigramos, kilogramos, multikilogramos, o escala industrial comercial. Los ejemplos ilustrativos de compuestos comprendidos en la presente invención, que son útiles en las utilidades aquí descritas, incluyen los que se establecen en las siguientes tablas. Esta lista proyecta ser representativa únicamente y no pretende limitar en forma alguna el alcance de la presente invención. Esquema A: Esquema General Q a) Formación de Tiol Paso 2 b) Substitución Paso 1 : Síntesis de compuestos de estructura general Q: En el paso 1 , la porción de alcohol del compuesto P se convierte a la sal de tiouronio correspondiente. Por ejemplo, se toma una cantidad apropiada de tiourea en 48% de HBr y agua. La mezcla se templa (preferentemente a una temperatura de 60 a 70°C), seguido de la adición del compuesto P. La temperatura de la mezcla de reacción se eleva (preferentemente a una temperatura de 90 a 95°C) y se continúa con la agitación durante un período de tiempo adicional para el término para completar la reacción. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente (en algunos casos, se puede necesitar un baño con hielos) y el sólido precipitado se filtra y lava profundamente con agua para generar el compuesto Q. Paso 2: Síntesis de compuesto de la estructura general R: En el paso 2a, la sal de tiouronio Q del paso anterior, se convierte al tiol correspondiente. En el paso 2b, el tiol pasó por una reacción de substitución con un reactivo adecuado para generar el compuesto R. Por lo tanto el compuesto Q del paso 1 se toma en agua adicional y se trata con una base acuosa, preferentemente una solución de hidróxido de sodio. La mezcla se templa (preferentemente de 70 a 80°C, pero en algunos casos se puede necesitar una temperatura superior), y en una cantidad adecuada de un reactivo de estructura genérica W-Y-R1 (en donde W es un grupo de partida adecuado) en agua (o en algunos casos, un solvente alcohólico) se agrega. La mezcla de reacción se mantiene a una temperatura elevada (preferentemente de 100 a 1 10°C) durante un período de tiempo adecuado, se enfría, se toma en agua y se lava con un solvente orgánico (preferentemente éter). La capa acuosa básica se acidifica con una solución de ácido inorgánico (por ejemplo solución HCl de acosa). Posteriormente la solución acuosa (acida) se extracta varias veces en un solo entorno (por ejemplo, eteroacetato de etilo). La capa orgánica combinada se lava con salmonela, se seca (MgSO4 ó Na2SO ) y se concentra para producir el producto crudo que puede ser utilizado directamente en el siguiente paso. Sin embargo la purificación se puede lograr empleando técnicas de purificación conocida (por ejemplo, de cristalización) para proporcionar el compuesto R puro. El método es una adaptación de un procedimiento descrito previamente en la Patente Norteamérica No.4, 177, 290, incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Paso 3: Síntesis de compuestos de la estructura general S: Los compuestos de la estructura R pueden ser opcionalmente oxidados para generar compuestos de la estructura S. Por lo tanto, el compuesto S se prepara haciendo reaccionar el compuesto R en un solvente adecuado con un agente de oxidación adecuado. Un agente de oxidación adecuado es uno que oxida el grupo sulfuro del compuesto R. El producto correspondiente se aisla y purifica a través de métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, a una solución enfriada (de -15°C a menos 25°C) del compuesto R en un solvente orgánico (preferentemente cloruro de metileno o cloroformo) se agrega lentamente un agente de oxidación adecuado (por ejemplo, ácido m-cloroperoxibenzoico ["m-CPBA"], 1 -equivalente) en el mismo solvente. Se continúa con la agitación a temperatura baja hasta que desaparece el material de partida, tal como se puede evidenciar a través de varias técnicas analíticas. Posteriormente la mezcla de reacción se lava profundamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, respectivamente, se seca sobre un agente de secado (por ejemplo MgSO o Na2SO4) y se concentra. El producto deseado (compuesto S) es purificado, si es necesario, empleando técnicas de purificación conocidas (preferentemente mediante cromatografía de columna y/o recristalización). En otros casos, se lleva la oxidación empleando H2O2 ai 50% en solvente de ácido acético glacial. Esquema B: 1 -lndanos B C n = 1 C1 n = 2 E n = 1 D n = 1 E1 n = 2 D1 n = 2 Eiemplo 1 Síntesis de compuesto C A una mezcla de tiourea (8.3 g, 1 09 mmol) y H Br a 48% (76 mL, 705 mmol) a una temperatura de 60°C se le agregó el compuesto A (1 0 g , 75 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se calentó posteriormente en forma suave hasta reflujo durante 1 hora, se enfrió y se filtró. El residuo se lavó en forma sucesiva con agua y éter, se secó al vacío para producir 1 0.7 g del compuesto B (sólido blanco) que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional alguna. Por lo tanto, a una mezcla del compuesto B (6 g, 22 mmol) y NaOH acuoso (1 2.5% , 17-.6mL) a una temperatura de 70°C se le agregó una solución de ácido cloroacético (2.3 g, 24 mmol) en NaOH acuoso (3.3% , 2.3 mL). Una mezcla de reacción se calentó posteriormente a una temperatura de 1 1 0°C durante 1 hora, se enfrió, diluyó con agua y un hielo, se lavó con éter y se acidificó (pH ~2). La mezcla acida resultante se extractó en acetato de etilo (3 x 1 00mL). La capa orgánica se lavó con salmonera (1 x 100 mL), se secó sobre MgSO4, y concentró para producir el compuesto C (3g, semi-sólido, Rt. 9.90 min). Este compuesto se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional . Eiemplo 2 Síntesis del compuesto C1 Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 2, utilizando el ácido 2-bromopropiónico en lugar de ácido cloroacético; Rf: 1 0.81 min. Ejemplo 3 Síntesis de compuesto D (NR? R2=NH2) A una mezcla enfriada (baño-hielo) del compuesto C (3 g, 14 mmol), y EDCI (3.3 g, 17 mmol) en DMF (15 mL) se le agregó complejo-NH3.HOBt (2.7 g, 18 mmol). Se eliminó el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó en forma sucesiva con agua (1 x 50 mL), 2% de ácido cítrico acuoso (2 x 50 mL), agua (1 x 50 mL), 2% de NaHCO3 (2 x 50 mL), agua (1 x 50 mL), y salmuera (1 x 50 mL) y salmuera (MgSO4) y se secó. En concentración la solución genera un producto sólido que fue filtrado, y lavado con éter y secado para producir 1.76 g del compuesto D (NR? R2=NH2); Rf: 8.58 min. Eiemplo 4 Síntesis de compuesto D1 (NR? R2=NH2) Este compuesto se prepara siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 3 utilizando C1 en lugar de C. Eiemplo 5 Síntesis de compuestos D (NR?R2= ?/-pirrolidinilo) A una mezcla enfriada (baño con hielo) del compuesto C (1.5 g, 7.2 mmol), y 2-(1 H-benzotriazol-1 -íl)-1 , 1 , 3, 3-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU, 3.5 g, 11 mmol), y pirrolidina (720 µL, 8.6 mmol) en DMF (15 mL) se le agregó NMM (?/-metilmorfolino, 1.2 mL, 1 1 mmol). Se eliminó el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó en forma sucesiva con agua (1 x 50 mL), 2% de ácido cítrico acuoso, (2 x 50 mL), agua (1 x 50 mL), 2% de NaHCO3 acuoso (2 x 50 mL), agua (1 x 50 mL), y salmuera (1 x 50 mL) y se secó (MgSO4). La evaporación del solvente produjo un producto crudo que fue purificado mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo) para producir 1 .1 1 g del compuesto D (NR1 R2=?/-pirrolidinilo; Rt: 1 1 .13 min. Ejemplos 6 al 8 Síntesis de compuestos D (NR R2= A/-pirrolidinilo-2-(S)-carboxamido, NMe2, ?/-(4-acetilo)-píperazinilo, respectivamente) Estos compuestos se prepararon a partir del compuesto C, siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 5 utilizando la amina adecuada. Eiemplo 9 Síntesis del compuesto D1 (NR? R2=?/-(4-acetiIo)-piperazinilo)) Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 5 utilizando la amina adecuada. Eiemplo 1 0 Síntesis del compuesto E (NR? R2=NH2) A una solución enfriada (baño-hielo) del compuesto D (N R? R2=NH2, 1 .76 g , 8.5 mmol) en ácido acético glacial (8 ml) glacial 50% de H2O2 acuoso (1 .3 eqv). Se eliminó el baño-hielo y la mezcla se agitó hasta que no se detectó material de partida (HPLC), se concentró alto y se trituró con éter para producir un sólido que fue secado en un liofilizado para generar 1 .69 g del compuesto E (NR? R2=N H2). Datos ana!ítícos: 1 H-RMN (DMSO-d6) d 7.69 (d , 1 H), 7.46 - 7.1 8 (m, 5H), 4.43 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.44 (m, 2H), 3.04 - 2.86 (m, 2H), 2.60 - 2.19 (m, 2H). Ejemplo 11 Síntesis del compuesto E1 (NR-?R2=NH2) Este compuesto se preparó a partir del compuesto D1 siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 10 se utiliza en el compuesto C1 y la amina adecuada. Datos analíticos: 1H-RMN (DMSO-d6) 57.50 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.25 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 2.95 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.50-2.10 (m,4H). Ejemplo 12 Síntesis del compuesto E (NR R2=A/-pirrolidinilo) Este compuesto se preparó, siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 10 utilizando el compuesto y la amina adecuada. Datos analíticos: 1H-RMN (DMSO-d6) d 7.43 (t, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 3H), 4.55 (q, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 3.56 - 3.27 (m, 4H), 3.03 - 2.86 (m, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.17 (m, 1H), 1.91 - 1.74 (m, 4H). Eiemplo 13 Síntesis del compuesto E (NR R2=?/-pirrolídinilo-2-(S)-carboxamida) Este compuesto se preparó, siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 10 utilizando el compuesto C y la amina adecuada.
Eiemplo 14 Síntesis del compuesto E (NR? R2=NMe2) Este compuesto se preparó, siguiendo el mismo procedimiento que se describió en el ejemplo 10 utilizando el compuesto C y la amina adecuada. Datos analíticos: 1 H-RMN (DMSO-d6) d 7.41 (t, 1 H), 7.34 - 7.1 8 (m, 3H), 4.55 - 4.49 (m, 1 H), 3.89 (q, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.64 - 2.17 (m, 2H). Eiemplo 1 5 Síntesis del compuesto E (NR? R2=?/-(4-acetilo)-piperazínil) Este compuesto se preparó, siguiendo el mismo procedimiento que se describió en el Ejemplo 1 0 utilizando el compuesto C y la amina adecuada. Datos analíticos: 1 H-RMN (DMSO-d6) d7.44 (t, 1 H), 7.34 - 7.1 9 (m, 3H), 4.25 (d, 1 H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.61 - 3.32 (m, 8H), 306 -2.87 (m, 2H), 2.66 - 2.1 7 (m , 2H),2.06 - 1 .99 (s, 3H). Eiemplo 1 6 Síntesis del compuesto E1 (N R? R2=?/-(4-acetilo)-piperazinilo) Este compuesto se preparó, siguiendo el procedimiento que se describió en el Ejemplo 1 0 utilizando el compuesto C 1 y la amina adecuada. Datos analíticos: 1 H-RMN (DMSO-d6) d7.45 (m, 1 H), 7.30 (m, 3JH), 4.45 (m, 1 H), 3.50 (m, 8H), 3.00 (m, 3H), 3.80 (m, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.00 (s, 3H).
Eiemplo 17 Síntesis del compuesto F (NR? R2=NH2) Una mezcla del compuesto E (NR? R2=NH2, 0.3 g, 1 .46 mmol) y ácido m-cloroperbenzoico (77%, 0.5 g, 2.92 mmol) en cloruro de metileno (10mL) se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (20 mL) y se lavó con 2% de NaHCO3 (3 x 25 mL), agua (1 x 20 mL), y salmuera (1 x 25 mL) se secó (MgSO ), se concentró y título con éter frío para generar 0.14 g del compuesto F. Datos analíticos: 1 H-RMN (DMSO-d6). d7.80 (s, 1 H), 7.50 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.25 (m, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 4.15 (d, 1 H), 4.00 (d, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H) Esquema C G H I Ejemplo 18 Síntesis del compuesto H Una mezcla del compuesto B (4 g, 15 mmol) y 10 N NaOH (6 ml), y agua (37 mL) se calentó a una temperatura de 70°C durante 0.5 horas se enfrió, se diluyó con agua-hielo y acidificó (pH~2). La solución de ácidos se extractó con acetato etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 50 mL) se secaron (MgSO ) y concentraron para producir 1 .59 g del compuesto G (sólido blanco; Rt: 13.67 min) que fue utilizado directamente en el siguiente paso. Por lo tanto, se calentó una mezcla del compuesto G (1 .58 g, 10.5 mmol) en metanol (14 mL) y metóxido de sodio en metanol (0.5 M, 21 mL) a una temperatura de 60°C durante 0.5 horas, se enfrió y trato con yodometano (2 mL, 32 mmol). La reacción se agitó a una temperatura de 60°C durante 7 horas, se enfrió, diluyó con hielo y agua y acidifico (pH~"). La solución de ácido se extractó con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 50 mL), se secaron (MgSO4), y concentraron para producir el compuesto H (1.3 g, Rt: 14.12 min) que fue utilizado directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. Eiemplo 19 Síntesis del compuesto 1 Comenzando con el compuesto H, este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 10.
Datos Analíticos: 1 H-RMN (CHC13-d) d 7.44 (q, 1 H), 7.32 -7.20 (m, 3H), 4.34 (dq, 1 H), 3.15 - 2.94 (m, 2H), 2.64 - 2.39 (m, 2H), 2.35 (s, 3H). Esquema D. Crómanos Ejemplo 20 Síntesis del compuesto c A una mezcla de tiourea (2.34 g, 37.3 mmol) y 48% de HBr (10 mL, 80 mmol) en agua (50 mL) a una temperatura de 60°C se le agregó el compuesto a (4g, 26.6mmol) en porciones. Posteriormente la mezcla de reacción fue calentada subvente a reflujo durante 1 hora, fue enfriada y filtrada. El residuo se lavó en forma sucesiva con agua y éter, triturado con acetato de etilo y se secó in vacuo para producir el compuesto b (10.7 g. sólido blanco) que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. Por lo tanto, a una mezcla del compuesto b (4.08 g, 14.1 mmol), NaOH acuoso (10 N, 5.6 mL) y agua (35 mL) a una temperatura 70°C se le agregó lentamente una solución de ácido cloroacético (1.87 g, 19.7 mmol) en agua (6 mL). La mezcla de reacción posteriormente se agitó a una temperatura de 100°C durante 2.5 horas, se enfrió y diluyó con hielo-agua, se lavó con éter y se acidificó (pH~2). La mezcla de ácido resultante se extractó en acetato de etilo (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (1 x 100 mL), se secó (MgSO4), y se concentró para producir el compuesto c (2.27 g, ácido viscoso). El compuesto se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. Eiemplo 21 Síntesis del compuesto d (NR-i R2=N H2) A una mezcla enfriada (baño-hielo) del compuesto c(2.14 g, 7.45 mmol), NMM (1 .47 mL, 13.3 mmol) y TBTU (3.37 g, 1 0.5 mmol) en DMF (30 mL) se le agregó NH3.HOBt-complejo (2.9 g, 1 9 mmol).
Se eliminó el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Posteriormente se diluyó con acetato de etilo (1 00 mL), se lavó en forma sucesiva con agua (1 x 50 mL), 2% de ácido cítrico acuoso (2 x 50 mL), agua (1 x 50 mL), 2% de NaHCO3 acuoso (2 x 50 mL), agua (1 x 50 mL), y salmuera (MgSO4). En la concentración , la solución generó un producto sólido que fue filtrado, titulado con éter y secado para producir 0.84 g del compuesto d (NR? R2=NH2). Eiemplo 22 -24 Síntesis del compuesto d (NR? R2=N-pirrolidin¡lo, NHCH2-(3-piridilo), NHCH2CHMe2, respectivamente) Estos compuestos se prepararon a partir del compuesto c, siguiendo el mismo procedimiento que se escribe en el ejemplo 21 , utilizando una amina adecuada. Ejemplo 25 Síntesis del compuesto d (NR? R2 = NMe2) A una solución del compuesto c (1 .81 g , 8.1 mol) sometida a reflujo en benceno (20 mL), se le agregó en forma de gotas cloruro de tíonilo (3.1 8 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 hora adicional, y se concentró para elminar los volátiles para generar el ácido-cloruro correspondiente. Este material se disolvió nuevamente en cloruro de metileno (25 mL) y se trató con gas de dímetilamina. Posteriormente se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente, se lavó en forma sucesiva con agua (2 x 20 mL), solución de NaHCO3 saturada (2 x 25 mL), agua (1 x 25 mL) y salmuera (1 x 25 mL), se secó (Na2SO ) y se concentró para generar 2.14 g del compuesto d (NR? R2 = NMe2), el cual se utilizó directamente en elsiguiente paso. Eiemplo 26 Síntesis del compuesto e (N R? R2 = NH2) Este compuesto se sintetizó mediante la oxidación del compuesto d correspondiente, tal como se describe en el Ejemplo 10.
Datos Analíticos: 1 H-RMN (DMSO-d6) d 7.73 (s, 1 H), 7.22 (m, 2H), 6.93 (dt, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 4.27 - 4.12 (m, 3H), 3.72 (q, 1 H), 3.69 (dd, 1 H), 2.55 - 2.15 (m, 2H). Eiemplo 27 Síntesis del compuesto e (N R1 R2 = ??-pirrolidinilo) Este compuesto fue sintetizado mediante la oxidación del compuesto d correspondiente, tal como se describe en el Ejemplo 1 0.
Datos Analíticos: 1 H-RMN (DMSO-d6) d7.43 - 6.83 (m, 4H), 4.33 - 3.87 (m, 5H), 3.58 - 3.44 (m , 2H), 3.41 - 3.33 (m, 1 H), 2.59 -2.1 6 (m, 3H), 1 .92 - 1 .76 (m, 4H).
Eiemplo 28 Síntesis del compuesto e (NR? R2 = NMe2) Este compuesto se sintetizó mediante oxidación del compuesto d correspondiente tal como se describe en el Ejemplo 1 0. Datos analíticos: 1 H-RMN (DMSO-d6) d7.43 - 6.82 (m, 4H), 4.30 - 3.98 (m, 5H), 3.04 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.70 - 2.52 (m, 1 H), 2.36 - 2.16 (m, 2H). Eiemplo 29 Síntesis del compuesto e (NR? R2=NHCH2-(3-piridilo)) Este compuesto se sintetizó mediante oxidación del compuesto d correspondiente tal y como se describe en el Ejemplo 1 0. Datos analíticos 1 H-RMN (DMSO-d6): d1 1 .90 (bs, 1 H), 8.50 -8.45 (m, 2H), 7.75 (d, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 6.80 - 7.00 (m, 2H), 4.40 - 4.01 (m, 6H), 4.00 - 3.70 (m, 2H), 2.40 - 2.20 (m, 2H), 1 .90 (s, 3H). Eiemplo 30 Síntesis de los compuestos e (NR? R2=N HCH2CHMe2) Este compuesto se sintetizó mediante oxidación correspondiente tal y como se describe en el. Ejemplo 1 0. Datos analíticos: 1 H-RMN (DMSO-d6): d8.20 (t, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 2H), 7.00 - 6.80 (m, 3H), 4.30 - 4.10 (m, 6H), 3.90 - 3.50 (m, 5H), 2.40 - 2.1 0 (m , 3H).
Esquema E: Tiocromanos aa bb ce Ejemplo 31 Síntesis del compuesto ce A una solución de tiocroman-4-ona (9.95 g, 60.6 mmol) en etanol anhidro (73 mL) se le agregó borohidruros de sodio (2.29 g) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se evaporó hasta secarse y se trató con hielo-agua. La capa acuosa se acidificó (pH~2), y se extractó en acetato etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 10 mL) y salmuera (1 x50 mL), se secaron (MgSO ), y se concentraron para producir 9,32 g del compuesto aa; Datos analíticos:1H-RMN (DMSO-d6) d7.35 - 6.83 (m, 4H), 5.32 (br s, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.32 - 3.13 (m, 1H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m. 1H), 1.99-1.92 (m,1H).
Compuesto aa se convirtió en un compuesto ce a través de un compuesto bb siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 20. Eiemplo 32 Síntesis del compuesto dd (N R? R2NMe2) Este compuesto se preparó a partir del compuesto ce, siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 25.
Datos analíticos: 1 H-RMN (DMSO-d6) d7.27 - 6.98 (m, 4H), 4.35 (m , 1 H), 3.54 - 3.38 (m,3H), 3.02 (s, 3H), 2.99 - 2.91 (m, 1 H), 2.86 (s. 3H), 2.50-2.44 (m, 1 H), 2.07 - 1 .99 (m, 1 H). Ejemplos 33-34 Síntesis del compuesto ee (NR? R2=NMe2) y compuesto ff (NR? R2=NMe2), respectivamente. A una solución del compuesto dd (NR R2=N Me2)(3.39g, 12.8 mmol) en ácido cítrico glacial (40 mL) a temperatura ambiente se le agregó H2O2 acuoso (50%, 81 2 µL, 14 mmol). La mezcla se agitó a 5.5 h, se diluyó con agua, y se extractó con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con (2 x 50 mL), con 2% de NaHCO3 acuoso (2 x 50 mL). La capa de lavado base se extractó con acetato de etilo (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (1 x 50 mL) salmonera (1 x 50 mL), se secó (MgSO4), y concentró para producir un residuo que fue purificado mediante cromatografía instantánea de gel - sílice (9: 1 : : acetato de etilo - metanol) para producir 0.168 mg del compuesto ee (N R R2=NMe2)(menos polar, se eluyó primero) y del compuesto 0.291 mg del compuesto ff (NR? R2=NMe2)(más polar, se eluyó posteriormente), respectivamente. Datos analíticos: Compuesto ee (NR1R2=NMe2): 1H-RMN (DMSO-de) d 7.45 (d, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 3H), 4.45 (t, 1H), 4,01 (q, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.00 - 2.97 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H). Compuesto ff (NR?R2=NMe2): 1H-RMN (DMSO-d6) d 7.69 - 7.45 (m, 4H), 4.54 (t, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.06 -3.04 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.29 -2.23 (m, 1H). Esquema F: Naftalenos aaa bbb eee Ejemplos 35-36 Síntesis de compuestos bbb y ccc, respectivamente A una pasta agitada de NaH en aceite (60%, 3g, 0.075 mol) en THF anhidro (50 mL) a una temperatura de 0°C, se le agregó lentamente el compuesto de aaa (11.3 g, 0.070 mol) THF anhidro (50 ml). Después de que cesó la evolución del hidrógeno, se agregó en forma de gotas a la mezcla de reacción a una solución de bromoacetato de metilo (1 1 .4 g , 0.075 mol) en TH F anhidro (40 mL) se continuó con la agitación durante 1 hora más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió posteriormente con hielo-agua (1 00 mL) y se extractó con éter dietílíco (3 x 200 ml. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (1 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL), se secaron (MgSO4), y se concentraron para generar un producto crudo el cual fue titulado con éter de petróleo seguido de éter dietílico para obtener 14.2 g del compuesto bbb (sólido blanco) que se utilizó en el paso siguiente. Por lo tanto, una mezcla del compuesto bbb (1 1 .1 g), metanol (70 mL), y NaO H acuoso (1 .2 N , 60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante varias horas, se diluyó con agua (80 mL), se enfrió (hielo-agua) y acidificó (pH~2). El precipitado se filtró, se lavó con agua fría y se secó bajo alto vacío para producir el compuesto ccc (d.7 g, sólido blanco) en cual fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional. Eiemplo 37-43 Síntesis del compuesto ddd (NRi R2=NH2, NH-(S)-CH(CH3)CPN H2, N H(CH2)2OH, N-pirrolidinilo, NH-(S)-CH(CH2CONH2, N-pirrolídinilo-2(S)-carboxamida, NMe2, respectivamente) Estos compuestos se prepararon a partir del compuesto ccc y tiene un procedimiento que se describen en el Ejemplo 3 utilizando la amina adecuada. Eiemplo 44 Síntesis del compuesto eee (NR? R2=NR2) Este compuesto se preparó a partir del compuesto ddd siguiendo el mismo procedimiento que se describen en el Ejemplo 10. Datos analíticos: 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.32 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.85 (q, 2H). Eiemplo 45 Síntesis del compuesto eee (NR1R2=NH-(S)-CH(CH3)CONH2) Este compuesto se preparó a partir del compuesto ddd siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 10. Datos analíticos: 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.25 (d, 1H), 7.86 (M, 4h), 7.5 (M, 3h), 7.45 (S, 1h), 7.0 (S, 1h), 4.21 (M, 1h), 3.95 (q, 2H), 1.25 (d, 3H). Eiemplo 46 Síntesis del compuesto eee (NR?R2=NH(CH2)2OH) Este compuesto se preparó a partir del compuesto ddd siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 10.
Datos analíticos: H-RMN (DMSO-d6) d 8.32 (s, 1H), 8-8.25 (m, 4H), 7.81 (d, 2H), 7.7 (m, 1H, 4.82 8T, 1H), 3.95 (q, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.15 (m, 2H). Eiemplo 47 Síntesis del compuesto eee (NR R2=N-pirrolidinil) Este compuesto se preparó a partir del compuesto ddd siguiendo el mismo procedimiento que se describió anteriormente que para la síntesis del compuesto E (NR R2=NH2) a partir del compuesto D.
Datos analíticos 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.32 (s, 1H), 8.25-8.00 (m, 4H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 1.74 (m, 4H). Eiemplo 48 Síntesis del compuesto eee (NR R2=NH-(S)- CH(CH2CONH2)CONH2) Este compuesto se preparó a partir del compuesto ddd siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 10.
Datos analíticos: 1H-RMN (DMSO-d6) d8.50 (q, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.00 (m, 3H), 7.80 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.40-6.91 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 2.45 (m, 2H). Eiemplo 49 Síntesis del compuesto eee (NR1R2=N-pirrolidinilo-2-(S)-carboxamida) Este compuesto se preparó a partir del compuesto ddd, siguiendo ei mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 10.
Datos analíticos: 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.45-6.95 (m, 9H), 4.45-4.25 (dd, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.20-1.80 (m, 4H). Eiemplo 50 Síntesis del compuesto eee (NR?R2=NMe2) Este compuesto se preparó a partir del compuesto ddd siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 10.
Esquema G: 2-lndanos eeee n = 1 eeeel n = 2 Preparación 1 Síntesis del compuesto bbbb. A una solución del compuesto aaaa (26.8 g, 200 mmol) y trifenilfosfina (55.2 g, 210 mmol) en seco CH2CI2 (400 ml) bajo N2 se le agregó lentamente bromina (10.8 mL, 212 mmol) a una temperatura de 0°C. El baño en enfriamiento se eliminó a una temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. Posteriormente se concentró bajo presión reducida con calentamiento generoso (40°C) y el residuo caliente se vertió lentamente en Et2O (400 ml) con agitación vigorosa. La solución se enfrió a una temperatura de 0°C durante 15 minutos y se filtró. El filtrado se lavó con 5% de solución Na2 SO3 acuosa, agua, se secó (MgSO4) y evaporó para producir el compuesto Bb. (38.4 g, Rf= 0.75 en 9: 1 ciclohexano/acetato etilo) en la forma de un aceite que fue utilizado directamente en el paso subsecuente sin purificación adicional. El método fue una adaptación de un procedimiento descrito previamente en la publicación de J Med Chem. 1 994, 37, 1 586-1 601 , incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Ejemplo 51 Síntesis del compuesto cccc A una solución enfriada (baño-hielo) t-butilato de potasio (6.9 g , 61 mmol) en metanol seco (1 50 ml) bajo N2 se le agregó acetato 2-sulfanilo de metilo (5.5 mL, 62 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 0 minutos adicionales y se le agregó lentamente a una solución del compuesto bbbb (1 0 g, 51 mmol) en metanol seco (20 ml). Se eliminó el baño-hielo y la mezcla de reacción se sometió a flujo durante una hora, se concentró hasta secarse y se extinguió con solución de cloruro de amonio saturada (200 ml). Posteriormente se extractó en acetato de etilo (2 x 1 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se concentraron in vacuo para generar un producto crudo que fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (ciciohexano: etilo acetato : : 9: 1 ) para 8.46 g de un compuesto cccc (aceite, Rf = 0.32 en 9: 1 ciclohexano/etil acetato). Eiemplo 52 Síntesis del compuesto cccd Este compuesto fue preparado del compuesto bbbb seguido del mismo procedimiento tal y como se describe en el Ejemplo 51 utilizando metil 3-sulfanilpropanoato en lugar de metil 2-sulfanil acetato. Rf = 0.36 (9: 1 ciclohexano/etil acetato). Ejemplo 53 Síntesis del compuesto dddd (NR? R2 = N-pirrolidinilo) A una solución del compuesto cccc (1 g , 4.5 mmol) en diclorometano (20 mL) a temperatura ambiente se agregó pirrolidina (0.45 mL, 5.4 mmol) seguido de una solución de hídruro de trimetilaluminio en tolueno (2M, 2.7 mL, 5.4 mmol). La reacción de la mezcla fue agitada durante 96 horas, diluida con diclorometano (50 mL) y con 1 N HCl solución (; 50 mL). La capa orgánica fue separada y concentrada para proporcionar un producto crudo que fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (diclorometano: metanol : : 98:2) para generar 0.78 g del compuesto dddd (NR R2 = N-pirrolidinilo). Rf = 0.24 (98:2 diclorometano/metanol). Ejemplo 54 Síntesis del compuesto dddd l (NR^ = NH2) A una mezcla del compuesto cccd ( 1 g; 4.2 mmol), MeOH (40 mL) y 28% de N H OH (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró hasta secarse, se tituló con agua y se filtró. El residuo fue lavado varias veces con agua y secado al vacío para generar 0.64 g del compuesto dddd l (N R? R2 = NH2) que se utilizó directamente en el siguiente paso sin una purificación adicional . Datos Analíticos: 1 H-RMN (DMSO-d6) d : 7.35 (s, 1 H), 7.2 (m , 2H), 7.1 (m , 2H), 6.85 (s, 1 H), 3.65 (m , 1 H), 3.35-3.25 (m , 2H), 2.85-2.7 (m, 4H), 2.35 (t, 2H). Eiemplo 55 Síntesis del compuesto dddd (NR1 R2 = N H2) Este compuesto se preparó del compuesto cccc seguido del mismo procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 54. Rf = 0.41 (95:5 diclorometano/metanol). Eiemplo 56 Síntesis del compuesto dddd (NR? R2 = NMe2) Este compuesto se preparó del compuesto cccc seguido del mismo procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 53 utilizando la amina apropiada. Rf = 0.27 (98:2 diclorometano/metanol). Eiemplo 57 Síntesis del compuesto dddd (NR R2 = NHCHMe2) Este compuesto se preparó del compuesto cccc seguido del mismo procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 53 utilizando la amina apropiada. R = 0.35 (98:2 diclorometano/metanol). Eiemplo 58 Síntesis del compuesto dddd (N R R2 = N-(4-acetil)-piperazinil)) Este compuesto se preparó del compuesto cccc seguido del mismo procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 53 utilizando la amina apropiada. Rf = 0.33 (94:6 diclorometano/metanol). Eiemplo 59 Síntesis del compuesto ddddl (NR? R2 = N-pirrolidinilo) Este compuesto se preparó del compuesto cccd seguido del mismo procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 53 utilizando la amina apropiada. Rf = 0.27 (98:2 diclorometano/metanol). Eiemplo 60 Síntesis del compuesto ddddl (NR? R2 = NHCHMe2) Este compuesto se preparó del compuesto cccd seguido del mismo procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 53 utilizando la amina apropiada. Rf = 0.25 (98:2 diclorometano/metanol). Eiemplo 61 Síntesis del compuesto dddd l (NR? R2 = NMe2) Este compuesto se preparó del compuesto cccd seguido del mismo procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 53 utilizando la amina apropiada. Rf = 0.27 (98:2 diclorometano/metanol). Ejemplo 62 Síntesis del compuesto ffff A una solución enfriada (baño-hielo) del compuesto cccc (3.4 g, 16 mmol) en MeOH (36 mL) se agregó LiOH H2O (1.9 g, 45 mmol) en agua (12 mL). El baño en frío fue removido y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 1 hora, diluida con agua, acidificada (1N HCl), y extractada varias veces en Et2O. La capa orgánica se secó y lavó (MgSO ) y fue concentrada in vacuo para generar un residuo crudo en trituración con éter de petróleo producido 2.3 g del compuesto ffff como un sólido blanco. Este material se utilizó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. Datos Analíticos: 1H-RMN (DMSO-d6) d : 7.25-7.18 (m, 2H), 7.15-7.71 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.25 (dd, 2H), 2.85 (dd, 2H). Eiemplo 63 Síntesis del compuesto gggg A una solución del compuesto ffff (2.3 g, 11 mmol) en ácido acético (30 mL) a temperatura ambiente se agregó peróxido de hidrógeno (30%, 1.4 mL, 15 mmol). Después se agitó durante 1 hora, la mezcla de reacción fue filtrada y el residuo fue lavado consecutivamente con ácido acético y éter. El sólido se secó al vacío para proporcionar 2.24 g del compuesto gggg que fue directamente utilizado en el paso siguiente sin purificación adicional. Datos Analíticos: 1H-RMN (DMSO-d6) d : 7.3-7.2 (m, 2H), 7.15 (amplitud, 2H), 3.95 (d, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.4-3.15 (m, 3H), 3.0 (dd, 1H). Eiemplo 64 Síntesis del compuesto eeeel (NR?R2 = NH2) A una solución del compuesto ddddl (NR?R2 = NH2) (0.64 g ; 2.9 mmol) en ácido acético (7 mL) a temperatura ambiente se agregó peróxido de hidrógeno (30% en wt, 0.38 mL, 3.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora adicional, fue concentrada y purificada mediante cromatografía de columna de gel de sílice (diclorometano:metanol :: 9:1) para generar 0.33 g del compuesto eeeel (NR?R2 = NH2). Rf = 0.43 (9:1 diclorometano/metanol). Datos analíticos: 1H-RMN (DMSO-d6) d :7.5 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (s, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.5 (t, 2H). Eiemplo 65 Síntesis del compuesto eeee (NR?R2 = N-pirrolidinilo) Este compuesto se preparó del compuesto dddd (NR?R2 = N-pirrolidinílo) seguido del mismo procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 64. Rf = 0.36 en 95:5 diclorometano/metanol). Datos analíticos: 1H-RMN (DMSO-d6) d : 7.25 (m, 2H), 7.2 (amplitud, 2H), 3.85 (m, 3H).3.5 (m, 2H), 3.45-3.15 (una serie de m, 5H), 3.0 (m, 1H), 1.8 (amplitud m, 4H). Eiemplo 66 Síntesis del compuesto eeee (NR?R2 = N-(4-hidroxi)piperidinil) A una solución del compuesto (baño-hielo) gggg (0.3 g ; 1.3 mmol) en CH2CI2 (25 mL) se agregó consecutivamente 4-piperidinol (0.15 g, 1.5 mmol), EDCI (0.28 g, 1.5 mmol) y HOBT (0.2 g ; 1.5 mmol). El baño se enfrío se removió y se removió la mezcla de reacción se agitó a 72 horas. Y se lavó consecutivamente con ácido (1N HCl) y agua, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para generar un producto crudo que fue purificado mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (9:1 diclorometano / metanol) para generar 0.2 g del compuesto eeee. (NR?R2 = N-(4-hidroxi)piperidinilo. Rf = 0.43 (9:1 diclorometano/metanol). Datos Analíticos: 1H-RMN (CDCI3) d : 7.2 (amplitud, 4H), 4.05 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.80 ( , 2H), 3.55 (amplitud d, 1H), 3.3 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 1.95 (amplitud, 2H), 1.55 (amplitud, 2H). Eiemplo 67 Síntesis del compuesto eeee (NR?R2 = NH2). Este compuesto se preparó a partir del compuesto dddd (NR^ = NH2) siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 64. Rf = 0.16 (95:5 diclorometano/metanol). Datos analíticos: 1H-RMN (DMSO-d6) d: 7.70 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.4-3.1 (m, 3H), 3.0 (dd, 1H). Eiemplo 68 Síntesis del compuesto eeee (NR?R2 = NMe). Este compuesto se preparó a partir del compuesto dddd (NR?R2 = NMe) siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 64. Rf = 0.28 (95:5 diclorometano/metanol). Datos analíticos: 1H-RMN (DMSO-d6) d: 7.30 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.1 (amplitud, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.3-3.1 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.0 (m,1H)2.85 (s, 3H). Eiemplo 69 Síntesis del compuesto eeee (NR?R2 = NHCHMe2).
Este compuesto se preparó a partir del compuesto dddd (NR?R2 = NHCHMe2) siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 64. Datos analíticos: 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.2 (amplitud d, 1H), 7.3-7.1 (m, 4H), 3.85 (m, 2H), 3.65 (d 1H), 3.5 (d, 1H), 3.4-3.2 (m, 4H), 3.0 (dd,1H)1.1 (d, 6H). Ejemplo 70 Síntesis del compuesto eeee (NR?R2 = N-(4-acetil)-piperazinílo). Este compuesto se preparó a partir del compuesto dddd (NR?NR2 = N-(4-acetil)-piperazinilo) siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 64. Datos analíticos: 1H-RMN (DMSO-d6) d: 7.3-7.1 (amplitud, 4H), 4.1-3.95 (amplitud, 2H), 3.85 (amplitud, 1H), 3.6-3.2 (amplitud m , 11H), 3.0 (dd, 1H), 2.0 (amplitud s, 3H). Eiemplo 71 Síntesis del compuesto eeee (NR?R2 = NH(CH2)2O(CH2)2OH). Este compuesto se preparó a partir del compuesto gggg siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 66 utilizando hidroxietoxietilamina en lugar de 4-piperidinol. Rf = 0.33 (9:1 diclorometano/metanol). Datos analíticos: 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.3 (amplitud s, 1H), 7.3-7.1 (amplitud, 4H), 4.55 (amplitud s, 1H), 3.8 (amplitud, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.55-3.1 (amplitud, 11H), 3.05 (amplitud dd, 1H).
Eiemplo 72 Síntesis del compuesto eeeel (NR? R2 = N-pirrolidinilo). Este compuesto se preparó a partir del compuesto ddddl (NR? R2 = N-pirrolidinilo) siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 64. Rf = 0.43 (93:7 diclorometano/metanol). Datos analíticos: 1 H-RMN (DMSO-d6) d: 7.3-7.1 (m, 4H), 3.75 (m, 1 H), 3.45 (t, 2H), 3.4-3.2 (m, 5H), 3.1 -2.9 (m, 2H), 2.8 (q, 1 H), 2.7 (q, 2H), 1.9 (m, 2H), 1 .7 (m, 2H). Eiemplo 73 Síntesis del compuesto eeeel (NR R2 = NHCHMe2). Este compuesto se preparó a partir del compuesto ddddl (NR?R2 = NHCHMe2) siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 64. Rf = 0.49 (9: 1 diclorometano/metanol). Datos analíticos: 1 H-RMN (DMSO-d6) d: 7.9 (d, 1 H), 7.3-7.2 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 3.8 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.4-3.1 (m, 3H), 3.05-2.9 (m, 2H), 2.75 (m, 1 H), 2.5 (m,2H), 1.05 (d, 6H). Eiemplo 74 Síntesis del compuesto eeeel (NR? R2 = NMe2). Este compuesto se preparó a partir del compuesto ddddl (NR R2 = NMe2) siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 64. Rf = 0.24 (95:5 diclorometano/metanol). Datos analíticos: 1 H-RMN (DMSO-d6) d: 7.3-7.2 (amplitud, 2H), 7.1 (amplitud, 2H), 3.75 (m, 1 H), 3.4-3.2 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 2.75 (amplitud, 4H).
Eiemplo 75 Síntesis del compuesto eeee (NR?R2 = NH(CH2)2OH). Este compuesto se preparó a partir del compuesto gggg siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 66 utilizando hidroxíetilamina en lugar de 4-piperidinol. Rf = 0.35 (9:1 d ¡cloro metano/m etanol). Datos analíticos: 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.3 (m, 1H), 7.3-7.2 (m, 2H), 7.1 (amplitud, 2H), 4.7 (t, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.35-3.1 (m, 4H), 3.05 (dd, 1H). Eiemplo 83 Síntesis del compuesto eeee (NR1R2 = NHCH2CN). Este compuesto se preparó a partir del compuesto eeee siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 53 utilizando la amina adecuada. Datos analíticos: 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.0 (t, 1H), 7.30 - 7.10 (amplitud m, 4H), 4.25 (d, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.4 - 3.10 (m, 3H), 3.0 (dd, 1H). MS : 285 (M + Na).
Esquema H: Tetrahidronaftalenos aaaaa bbbbb cecee eeeee ddddd Ejemplo 76 Síntesis del compuesto cecee. Comenzando con el compuesto aaaaa, este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1 . Por lo tanto, la reacción entre 1 0 g del compuesto aaaaa y 7.4 g de tiourea en la presencia de 68 ml de 48% de HBr generó 1 8.6 g del compuesto bbbbb (sólido blanco; 7.16 min). En forma subsecuente, la reacción entre 1 8.5 g del compuesto bbbbb y 6.6 g de ácido cloroacético en la presencia de NaOH acuoso produjo 12.85 del compuesto cecee en la forma de un aceite (Rt = 1 0.84 min). Eiemplo 77 Síntesis del compuesto ddddd (N R R2 = NH2). Comenzando con el compuesto cecee, este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 3. Por lo tanto, la reacción entre 2 g del compuesto cecee y 1 .8 g de complejo-N H3HOBt en la presencia de EDCI generó 1 .4 g del compuesto ddddd (N R? R2 = N H2, Rt = 9.43 min). Eiemplo 78 Síntesis del compuesto ddddd (NR R2 = N-pirrolidinilo). Comenzando con el compuesto cecee, este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 5. Por lo tanto, la reacción entre 2 g del compuesto cecee y 0.77 g de pirrolidina en la presencia de TBTU , generó 2 g del compuesto ddddd (NR^;? = N-pirrolidinilo, Rt = 12.04 min). Eiemplo 79 Síntesis del compuesto ddddd (NR? R2 = NMe2). Comenzando con el compuesto cecee, este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 5. Por lo tanto la reacción entre 2 g del compuesto cecee y 0.9 g de clorhidrato de dimetilamina en la presencia de TBTU generó 1 .6 g del compuesto ddddd (NR^2 = NMe2; Rt = 1 0.85 min). Eiemplo 80 Síntesis del compuesto eeeee (N R? R2 = N H2). Comenzando con el compuesto ddddd (N R? R2 = NH2), este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 1 0. Por lo tanto, la oxidación de 1 .4 g del compuesto ddddd (NR^2 = NH2) con 50% H2O2 acuoso generó 1 .1 8 g del compuesto eeeee (NR1 R2 = NH2).
Datos analíticos: 1H-RMN (DMSO-d6) d 7.67 (d, 2H), 7.38 - 7.14 ( , 4H), 4.27 (t, 0.5H), 4.19 (t, 0.5H), 3.68 - 3.46 (m, 2H), 2.74 (t, 1H), 2.68 (t, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 0.5H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.92 -1.82 (m, 0.5H), 1.75 -1.61 (m, 1H). Eiemplo 81 Síntesis del compuesto eeeee (NR?R2 = N-pirrolidinilo). Comenzando con el compuesto ddddd (NR?R2 = N-pirrolidinilo), este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 12. Por lo tanto, la oxidación de 2 g del compuesto ddddd (NR1R2 = N-pirrolidinilo) con 50% de H2O2 acuoso generó 0.37 g del compuesto eeeee (NRtR2 = N-pirrolidinilo). Datos analíticos: 1H-RMN (DMSO-d6) d 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.24 -7.12 (m, 3H), 4.34 (t, 0.25H), 4.28 (t, 0.75H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.55 - 3.28 (m, 4H), 2.75 (t, 0.5H), 2.69 (t, 1.5H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 2H),1.90 - 1.75 (m, 4H), 1.73 -1.63 (m, 1H). Eiemplo 82 Síntesis del compuesto eeeee (NR^2 = NMe2). Comenzando con el compuesto ddddd (NR?R2 = NMe2), este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 14. Por lo tanto, la oxidación de 1.6 g del compuesto ddddd (NR R2 = NMe2) con 50% de H2O2 acuoso generó 0.3 g del compuesto eeeee (NR?R2 = NMe2). Datos analíticos: 1H-RMN (DMSO-d6) 8 7.50 - 7.10 (m, 4H), 4.32 (t, 0.67 H), 4.25 (t, 0.33 H), 3.97 (s, 0.67 H), 3.91 (s, 1.33H), 3.02 (s, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.75 (t, 1.33H), 2.68 (t, 0.67 H), 2.34 - 1 .63 (m, 4H). Los compuestos ilustrativos contenidos en la presente invención incluyen los que se establecen en la siguiente tabla. Esta lista pretende ser representativa únicamente y no pretende limitar en forma alguna el alcance de la presente invención: Tabla 1 25 25 25 25 25 25 25 Ejemplo No. Estructura 81 82 83 Utilidad La presente invención proporciona un método para tratar enfermedades y condiciones en un sujeto que necesita del mismo, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades, tales como somnolencia excesiva, promoción y/o mejoría del estado de vigilia (preferentemente mejoría del estado de vigilia en pacientes con somnolencia excesiva asociada con narcolepsia, apnea del sueño (preferencia apnea/hipopnea del sueño obstructiva) y trastorno de cambio de trabajo, tratamiento de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, isquemia cerebral, ataque, trastornos alimenticios, trastorno de déficit de atención ("ADD"), trastorno de hiperactividad de déficit de atención ("ADHD"), depresión, esquizofrenia, fatiga (preferentemente fatiga asociada con cáncer o enfermedades neurológicas, tal como esclerosis múltiple y síndrome de fatiga crónica), estimulación de apetito y ganancia de peso y mejoría de disfunción cognitiva. Metodología: evaluación del despertar que promueve la actividad en ratas La metodología utilizada para evaluar el despertar que promueve la actividad de compuestos de prueba, se basa en lo que se describe en la publicación de Edgar y Seidel, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283:757-769, 1997, la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Cirugía de animales. Se anestesiaron (Nembutal, 45 mg/kg ip.) ratas Wistar macho adultas (275-320 g de Charles River Laboratories, Wilmington, MA) y se prepararon en forma quirúrgica con implantes para registrar los registros EEG (encefalográficos) y EMG (electromiográfícos) crónicos. Los implantes EEG fueron elaborados de componentes comercialmente disponibles (Plastics One, Roanoke, VA). Las señales EEG fueron registradas a partir de electrodos de tornillo de acero inoxidable: 2 frontales (+3.0 mm AP de bregma, + 2.0 mm ML), y 2 occipitales (-4.0 mm AP de bregma, + 2.0 mm ML). Se colocaron bajo los músculos trapezoidales de la nuca cables de acero inoxidable recubiertos con teflón para el registro de EMG. Todos los cables de electrodo fueron insertados en un pedestal de conector y el pedestal se fijó al cráneo mediante aplicación de acrílico dental. Se administraron antibióticos post-quirúrgicamente y se aplicó crema antibiótica a los bordes de la herida para prevenir la infección. Al menos una semana transcurrió entre la cirugía y el registro. Ambiente de registro. En forma post-quirúrgica, se alojaron las ratas en pares en un cuarto aislado. Estuvieron a disposición agua y alimentos ad libitum, la temperatura ambiente fue de 21 °C y la humedad fue de 55%. Al menos 24 horas antes del registro, se colocaron en contenedores Nalgene (31 x 31 x 31 cm) con una parte superior con rejilla de alambre, y se prohibió la entrada al cuarto durante el día del registro, excepto para la dosificación. Los contenedores se colocaron en una rejilla con dos navajas, cuatro contenedores por anaquel. Se ajustó la luz fluorescente en los cuartos arriba de la cabeza a un ciclo de 24 horas luz/oscuridad (en 7 AM encendido, 7 PM apagado). Los niveles de luz dentro de los contenedores fueron de 38 y 25 luz para las hojas de la parte superior aparte del fondo, respectivamente. Se encontró ruido de fondo (68 db entre los contenedores) en el cuarto para cubrir los ruidos ambientales. Adquisición de datos. Se condujeron señales EEG y EMG mediante cables a un conmutador (Plastics One) y posteriormente a preamplificadores (modelo 1700, A-M Systems, Carlsborg, WA). Se amplificaron las señales EEG y EMG (10K y 1 K, respectivamente), y el paso de banda se filtró entre 0.3 y 500 Hz para EEG y entre 10 y 500 Hz para EMG. Estas señales se digitalizaron en 128 muestras por segundo utilizando el software de investigación de hibernación ICELUS (M. Opp. U. Texas; ver Opp, Physiology and Behavior 63:67-74, 1998, y Imerí, Mancia, y Opp, Neuroscience 92:745-749, 1999, incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia) corriendo bajo el software Labview 5.1 y el hardware de adquisición de datos (PCI-MIO-16E-4; National Instruments, Austin, TX). El día de dosificación, se registraron los datos durante de 6 a 10 horas comenzando a las 1 1 AM. Administración de fármacos y diseño de estudio. Los compuestos se evaluaron en grupos de 4 a 8 ratas llevados a cabo en de una a dos sesiones de prueba separadas. Cada animal se probó con un diferente compuesto o vehículo durante hasta 10 semanas con al menos 7 días entre pruebas sucesivas. Se incluyó un grupo de vehículo entre los experimentos, y cada animal recibió vehículo cada cuarta prueba. Estos compuestos se suspendieron en metilcelulosa estéril al 0.25% (pH = 6.2; Upjohn Co. , Kalamazoo, Ml) en 30 mg/ml. A menos que se observe lo contrario, los compuestos se administraron en una sola dosis de 100 mg/kg. La dosificación se llevó a cabo en la noche, en tanto que las ratas estaban predominantemente adormecidas. Cada rata se levantaba fuera de su contenedor, se le administró una inyección intraperitoneal en un volumen de 5 ml/kg, y se recolocó. La dosificación requirió aproximadamente 30 segundos por rata. Marcador de sueño/vigilia. Se determinaron las actividades de sueño y vigilia utilizando un procedimiento que comprende marcado manual utilizando el software ICELUS, seguido de aplicación de un programa de automarcado escrito en Microsoft Excel (Microsoft, Inc., Redmond, WA). El programa ICELUS despliega los datos EEG y EMG en bloques de 6 segundos junto con las amplitudes del espectro de frecuencia (FFT) EEG. Se marcó el estado despierto como despabilado, movimiento rápido de ojos (REM), o sueño de onda lenta o sin-REM de acuerdo con análisis visual de frecuencia EEG y características de amplitud y actividad EMG (Opp y Krueger, 1994; Van Gelder y Asociados, 1991 ; Edgar y Asociados, 1991 , 1997; Seidel y Asociados, 1995, incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia). Esencialmente, la actividad de vigilia consiste relativamente en actividad EEG de amplitud relativamente baja con potencia relativamente inferior en la banda de frecuencia de 0.5 - 6 Hz, acompañado de actividad EMG de nivel moderado a alto. En un estado de vigilia en particular ("teta-vigilia"), la potencia de EEG puede enfocarse relativamente en el rango de 6-9 Hz (teta), aunque siempre se encontró actividad EMG significativa. El sueño NREM está caracterizado por actividad EEG de amplitud relativamente alta, con una potencia relativamente mayor en la banda de frecuencia baja de 0.5 - 6 Hz, acompañada por poca o nada de actividad EMG. El sueño REM está caracterizado por EEG de amplitud moderada y constante enfocada en el rango teta (6-9 Hz), similar a teta vigilia, pero sin actividad EMG. Para convertir los datos sin procesar a marcadores de la etapa de sueño/vigilia, normalmente la primera hora de actividad (antes de la dosificación) se registra en forma manual en estados de sueño, vigilia o ERM. Se evaluó la actividad subsecuente utilizando un algoritmo de computadora que toma en cuenta las amplitudes FFT, la actividad de banda-teta, y la actividad EMG por cada eco de 6 segundos. Se utiliza un procedimiento iterativo para ajustar tres diferentes valores de umbral de parámetro hasta que se calificó la primera hora de datos a través del algoritmo de computadora que coincide en forma tan cercana como sea posible con los valores manuales. Estos valores de parámetros se utilizaron posteriormente para calificar la actividad restante. Posteriormente los datos se redujeron a "vigilia" (actividad-teta vigilia + despertar) o "sueño" (REM + no-REM) para cada eco de 6 segundos. El tiempo consumido en la vigilia posteriormente se calculó para cada intervalo de 5 a 30 minutos en forma relativo al tiempo específico de dosificación (aproximadamente 12:00).
Análisis de datos y estadísticas. Se utilizaron dos medidas de resultados básicos para confirmar sí un compuesto exhibe actividad de aumento de vigilia. El primero fue el porcentaje de tiempo transcurrido en la vigilia (0-100%) para cada período de 30 minutos después de la dosificación. El segundo fue la suma en minutos del tiempo transcurrido en la vigilia durante los primeros 6 períodos de media hora después de la dosificación (3 hr AUC; máximo 180 minutos). Para propósitos de confirmar la actividad de un compuesto de prueba, se compararon los valores de actividad durante la vigilia contra los valores del vehículo correspondiente. Los valores del vehículo fueron de dos tipos. El primer tipo fue el que corresponde con el vehículo del experimento, esto es, un valor derivado de un grupo de vehículo que corre en forma concurrente con el compuesto de prueba. Un segundo valor de vehículo de referencia también se utilizó para comparación, el cual consistió del valor promedio de 3 horas AUC calculado de 234 animales en 59 experimentos separados llevados a cabo durante el mismo período de tiempo que las evaluaciones de los compuestos de prueba (promedio + SD = 69.22 + 20.12; 95% de límites de certeza = 66.63 - 71 .81 ). Se llevaron a cabo dos pruebas-T disparejas diseñadas a la medida en los valores de tiempo de vigilia para animales tratados con fármaco versus vehículo, y se consideraron los compuestos con p < 0.05 como que promueven en forma significativa la vigilia. Se consideró un compuesto activo como un agente de promoción de vigilia si cumple con uno o más de los siguientes tres criterios. (i) El valor AUC de 3 horas para el compuesto de prueba fue significativamente mayor (p <. 0.05) que el valor dirigible a promedio para el grupo de vehículo de referencia (N = 234). (ii) El valor AUC de 3 horas para el compuesto de prueba fue significativamente mayor (p < 0.05) que el valor correspondiente para el grupo de vehículo dentro del experimento. (iii) Uno o más de los valores de tiempo de vigilia de media hora de 0.5 a 2 horas después de la dosificación, fueron significativamente mayores (p <. 0.05) en el compuesto de prueba en comparación con el grupo de vehículo dentro del experimento. Resultados Los compuestos de la presente invención han demostrado o se espera que demuestren utilidad para la vigilia que promueve la actividad. Referencias. Las siguientes referencias, hasta el grado en el que proporcionan un procedimiento de ejemplo u otros detalles complementarios para los que aquí se describen, están especialmente incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia: Touret y Asociados, Neuroscience Letters, 1 89:43-46, 1 995. Van Gelder, R. N. y Asociados, SIeep 14:48-55, 1 991 . Edgar, D. M . , J . Pharmacol. Exp. Ther. 282:420-429, 1997. Edgar y Seidel , J . Pharmacol. Exp. Ther. 283:757-69 , 1 997. Hernant y Asociados, Psychopharmacology, 1 03:28-32, 1 991 .
Lin y Asociados, Brain Research, 591 :319-326, 1992. Opp y Krueger, American Journal of Physiology 266:R688-95, 1994. Panckeri y Asociados, SIeep, 19(8):626-631 , 1996. Siedel, W. F. y Asociados, J. Pharmacol. Exp. Ther. 275:263- 273, 1995. Shelton y Asociados, SIeep 18(10):817-826, 1995. Welsh, D. K. y Asociados, Physiol. Behav. 35:533-538, 1985.
Dosificación y formulación. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados para propósitos terapéuticos a través de cualquier medio que dé como resultado el contacto dei agente activo con el sitio de acción del agente en un sujeto. Los compuestos pueden ser administrados a través de cualquier medio convencional disponible para utilizarse junto con farmacéuticos, ya sea en la forma de agentes terapéuticos individuales o en combinación con otros agentes terapéuticos, tal como, por ejemplo, analgésicos, o en combinación con antidepresivos, incluyendo pero sin limitarse a antidepresivos tricíclicos ("TCAs"), Inhibidores de Recaptación de Serotonina Selectivos ("SSRIs"), Inhibidores de Recaptación de Serotonina y Noradrenalina ("SNRIs"), Inhibidores de Recaptación de Dopamina ("DRIs"), Inhibidores de Recaptación de Noradrenalina ("NRUs"), dopamina, Inhibidores de Recaptación de Serotonina y Noradrenalina ("DSNRIs"), e Inhibidores de Oxidasa de Monoamina ("MAOls"), incluyendo Inhibidores Reversibles de Oxidasa de Monoamina Tipo A (RIMAs). Los compuestos de la presente invención se administran preferentemente en cantidades terapéuticamente efectivas para el tratamiento de las enfermedades y trastornos aquí descritos. Se puede determinar fácilmente una cantidad terapéuticamente efectiva a través de quien diagnostica, tal como un experto en la técnica, a través del uso de técnicas convencionales. La dosis efectiva variará dependiendo de un número de factores, incluyendo las farmacodinámícas del agente activo, el tipo y grado de progreso de la enfermedad o padecimiento, la edad, precio y salud del paciente en particular, la formulación del activo y su modo y frecuencia de administración, y el efecto deseado con un mínimo de efectos secundarios. Normalmente, los compuestos se administran en niveles de dosificación inferiores, con un incremento gradual hasta que se logra el efecto deseado. Los rangos de dosificación típicos son desde aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, siendo una dosis preferida desde aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Una dosis diaria típica para humanos adultos puede fluctuar desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1 ,000 mg del agente activo, particularmente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 400 mg, e incluyendo dosis de 25, 50, 85, 100, 150, 170, 200, 255, 250, 255, 340, 400, 425, 500, 600, 700, 750, 800, y 900 mg, y dosis equivalentes para niños humanos.
Los compuestos pueden ser administrados en una o más formas de dosis de unidad, y pueden administrarse en una dosis diaria simple o en 2, 3, ó 4 dosis por día. Los rangos de dosis de unidad de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1 ,000 mg, particularmente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 400 mg, e incluyendo dosis 25, 50, 85, 100, 150, 170, 200, 255, 250, 255, 340, 400, 425, 500, 600, 700, 750, 800, y 900 mg de dosis de unidad, y dosis de unidad equivalentes para un niño humano. En particular, las dosis de unidad fluctúan desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg administrados una o cuatro veces al día, preferentemente desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 300 mg dos veces al día. En un método alternativo para describir una dosis efectiva, una dosis de unidad oral es una que es necesaria para lograr un nivel de suero sanguíneo desde aproximadamente 0.05 hasta 20 µg/ml en un sujeto, y preferentemente desde aproximadamente 1 hasta 20 µg/ml. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas a través de la mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El agente activo puede encontrarse en aproximadamente 0.5-95% en peso de la composición. Los excipientes se selecciona con base en la ruta de administración elegida y en la práctica farmacéutica estándar, tal como se describe por ejemplo, en la publicación de Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición, Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Fiiadelfia, PA, 2000.
Las composiciones pueden prepararse para administración por medios orales, incluyendo tabletas, pildoras, polvos, cápsulas, grageas y similares; medios parenterales, incluyendo medios intravenosos, intramusculares, y subcutáneos; medios tópicos o transdérmicos, incluyendo parches, cremas, ungüentos, lociones, pastas, geles, soluciones, suspensiones, aerosoles y polvos y similares; medios de transmucosa, incluyendo medios nasales, rectales, vaginales, sublinguales y bucales; medios oftálmicos o de inhalación. Preferentemente las composiciones se preparan para administración oral, particularmente en la forma de tabletas, cápsulas o jarabes; administración parenteral, particularmente en la forma de soluciones líquidas, suspensiones o emulsiones; administración intranasal, particularmente en la forma de polvos, gotas nasales o aerosoles; o para uso tópico, tal como parches, cremas, ungüentos y lociones. Para administración oral, las tabletas, pildoras, polvos, cápsulas, grageas y similares pueden contener uno o más de los siguientes: diluyentes o rellenadores tales como almidón o celulosa; enlazadores tales como celulosa microcristalina, gelatinas o polivinilpirrolidona; desintegrantes, tales como derivados de almidón o celulosa; lubricantes tales como talco o estearato de magnesio; deslizantes tales como dióxido de silicón coloidal; agentes de endulzamiento tales como sacarosa o sacarina; y agentes de saborización tales como saborización de menta o cereza. Las cápsulas pueden contener cualesquiera de los ingredientes anteriores, y también pueden contener un vehículo semisólido o líquido, tal como polietilenglicol. Las formas de dosificación oral sólidas pueden contener recubrimientos de azúcar, laca o agentes entéricos. Las preparaciones líquidas pueden estar en la forma de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes, elíxires, etc., acuosas o aceitosos, o pueden proporcionarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de utilizarse. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como tensoactivos, agentes de suspensión, agentes de emulsificación, diluyentes, agentes edulcorantes y de saborización, tintes y conservadores. Las composiciones también pueden administrarse en forma parenteral. Las formas farmacéuticas aceptables para uso inyectable incluyen, por ejemplo, soluciones acuosas estériles o suspensiones. Los vehículos acuosos incluyen mezclas de alcohol y agua, medios amortiguados y similares. Los solventes no acuosos incluyen alcoholes y glicoles, tales como etanol y polietilenglicoles; aceites, tales como aceites vegetales; ácidos grasos y esteres de ácido graso, y similares. Se pueden agregar otros componentes incluyendo tensoactivos; tal como hidroxipropilcelulosa; agentes isotónicos, tales como cloruro de sodio; rellenados fluidos y de nutrientes; rellenadores de electrolito; agentes que controlan la liberación de los compuestos activos, tales como monoestearato de aluminio, y varios co-polímeros; agentes antibacterianos, tales como clorobutanol o fenol; amortiguadores; agentes de suspensión; agentes de engrosamiento; y similares. Las preparaciones parenterales pueden guardarse en ampolletas, jeringas desechables o frascos de dosis múltiples. Otro sistema de suministro parenteral potencialmente útil es para los compuestos activos incluye partículas de copolímero de etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantable y liposomas. Otros modos de administración posibles incluyen formulaciones para inhalación, las cuales incluyen medios tales como polvos en seco, aerosol o gotas. Pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, éter de poIioxietileno-9-laurilo, glucocolato y desoxicolato, o soluciones aceitosas para administración en la forma de gotas nasales, o como un gel que será aplicado en forma intranasal. Las formulaciones para uso tópico están en la forma de un ungüento, crema, o gel. Normalmente, estas formas incluyen un vehículo, tal como petrolato, lanolina, alcohol estearílíco, polietilenglicoles o sus combinaciones, y ya sea un agente de emulsificación, tal como sulfato laurilo de sodio o un agente de gelatinización, tal como tragacanto. Las formulaciones adecuadas para administración transdérmica pueden ser proporcionadas como partes independientes, tales como en un sistema de depósito o microdepósito, sistema controlado por difusión adhesiva o sistema tipo distorsión de matriz. Las formulaciones para administración bucal incluyen, por ejemplo grageas o pastillas y también pueden incluir una base con sabor, tal como sacarosa o acacia, y otros excipientes tales como glucocolato. Las formulaciones adecuadas para administración rectal se proporcionan preferentemente como supositorios de dosis de unidad, con un vehículo con base sólida, tal como mantequilla de cocoa, y pueden incluir un salicilato. Estas composiciones de la presente invención pueden ser formuladas para controlar y/o retrasar la liberación del agente(s) activo. Dichas composiciones de liberación controlada, retardada, sostenida o prolongada son bien conocidas en la técnica, y pueden incluir, por ejemplo, productos de difusión de depósito o matriz, así como sistemas de disolución. Algunas composiciones pueden utilizar, por ejemplo, polímero de láctido biodegradable, biocompatible, copolímero de láctido/glucólido o copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, tal como excipientes. Tal como lo apreciarán los expertos en la técnica, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención, a la luz de las enseñanzas anteriores. Por consiguiente quedará entendido que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la presente invención puede llevarse a cabo en forma diferente a la aquí descrita en forma específica, y el alcance de la presente invención está proyectado para comprender todas de dichas variaciones.

Claims (1)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S 1. Un compuesto de la fórmula (I): (i) en donde Ar es en donde X es un enlace, CH2, O, S(O)y, ó NR10; los anillos A, C, y D son substituidos opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, I, OR21, OR25, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, arilalquílo, C(=O)R22, CO2R21, OC(=O)R22, C(=O)NR 3R24, NR21C(=O)R22, NR21CO2R22, OC(=O)NR23R24, NR21C(=S)R22, y S(O)yR22; el anillo B está opcionalmente substituido con uno a tres grupos seleccionados de C?-C6 alquilo, fenilo, y heteroarilo de 5 a 6 miembros; Y es (Ci-Ce alquileno)-R1; ó (C1-C4alquileno)m-Z-(C1-C4 alquileno)n-R1; en donde los grupos alquileno están opcionalmente substituidos con uno a tres grupos R20; Z es O, N R 0A, S(O)y, CR21 =CR21 , C=C(R21 )2, C=C, C6-C10 arileno, heteroaríleno de 5 a 1 0 miembros, C3-C6 cicloalquileno , o heterocicloalquíleno de 3 a 6 miembros; en donde los grupos arileno, heteroarileno, cicloalquileno y heterocicloalquileno son opcionalmente substituidos con uno a tres grupos R20; R1 es NR12R13, N R21 C(=O)R14, C(=O)R15, COOH, CO2R14, OC(=O)R1 1 ; C(=O)NR12R13, C(=N)NR12R13, OC(=O)NR12R13, N R21 S(O)2R1 1 ; S(O)2NR12R13, NR21 C(=O)NR12R13, N R21S(O)2NR12R13, ó PO(OR2 )2; R10 y R10A son cada uno seleccionados independientemente de H , C-,-C6 alquilo, C6-C10arilo, C(=O)R15, y S(O)yR14; en donde los grupos alquilo y arilo son opcionalmente substituidos con uno a tres grupos R20; R1 1 en cada surgimiento es independientemente seleccionado de H, C-?-C6 alquilo, y C6-C10 arilo; en donde los grupos alquilo y arilo son opcionalmente substituidos con de uno a tres grupos R20; R12 y R13 en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H , C-?-C6 alquilo y C6-C?0arilo, ó R12 y R 3, junto con el nitrógeno al cual están adheridos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; en donde los grupos alquilo y arilo y el anillo heterocicloalquilo están opcionalmente substituidos con de uno a tres grupos R20; R14 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de d-Cß alquilo, C6-C?0 arilo, y arialquilo; en donde los grupos alquilo, arilo, y arilalquilo son substituidos opcionalmente con de uno a tres grupos R20; R15 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C?-C6alquilo, C6-C10 arilo, arilalquilo, y heteroarilo; en donde los grupos alquilo, arilo, arialquilo, y heteroarilo son substituidos opcionalmente con de uno a tres grupos R20; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl , Br, I , OR21 , OR25, O(d-C4 alquileno)OR21 , NR23R24, NHOH , NO2, CN , CF3, d-Cßalquilo, C3-C6espíroc¡cloalqu¡lo, C2-C6 alquenilo, C2-C6alquínilo, C3-C7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, =O, C(=O)R22, CO2R21 , OC( = O)R22, C(=O)N R23R24, NR21C(=O)R22, NR21 CO2R22, OC(=O)NR23R24, NR21 C(=O)R22, NR21 C(=S)R22, y S(O)yR22; R21 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H y C?-C6 alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H , C-|-C6 alquilo, y C6-C10 arilo; R23 y R24 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H , C-?-C6 alquilo, y C6-C10 arilo, ó R23 y R24, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; R25 en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo del grupo carboxilo; m es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; q es 0, 1 , ó 2; y es 0, 1 , ó 2; siempre y cuandoY sea C?-C4 alquilo-C(=O)NR12R13 y : i) X es CH2 ó O, entonces q debe ser 1 ó 2; ii) Ar es naftilo, entonces uno de R12 y R-?3 deben ser C?-C6 alquilo, ó C?-C6 alquilo sustituido con al menos un grupo OR2? o C(=O)NR2 R2 , o R-t 2 y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; en donde el anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un grupo R20; y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereroisomérícas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. 2. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque Q es 1 . 3. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque Ar es: 4. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque X es un enlace. 5. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque X es CH2, O ó S(O)y. 6. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque Ar es naftilo. 7. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque Y es C?-C6 alquileno-R1. 8. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque Y es CH2-R1. 9. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es seleccionado de NR21 C(=O)R14, C(=O)N R12R13, C(=N)NR12R13, y NR21 C(=O)NR 2R13. 1 0. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 9, caracterizado porque R1 es C(=O)NR 2R13. 1 1 . El compuesto tal como se describe en la reivindicación 10 , caracterizado porque R12 y R13 son cada uno seleccionados independientemente de H y C-rC6 alquilo. 12. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 0, caracterizado porque R12 y R13 junto con el nitrógeno al cual están adheridos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, en donde el anillo heterocicloalquilo es opcionalmente sustituido con un grupo R20. 1 3. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque Y es d-C/t alquileno-Z-C?-C alquileno-R1 , en donde Z es CR21 =CR21 , C=C(R21 )2, C=C, o fenileno. 14. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque Y es C-?-C alqui!eno-Z-d-C alquileno-R1, en donde Z es O ó NR10A. 15. Un compuesto de la fórmula (II): «¡»q Ar^ Y («) en donde Ar es en donde X es un enlace, CH2, O, S(O)y, ó NR10; los anillos, A, C, y D son opcionalmente substituidos con de uno a tres grupos seleccionados de F, Cl, Br, I, OR21, OR25, NR23R24, NHOH; NO2, CN, d-Cß alquilo, y C(=O)R22; el anillo B es opcionalmente substituido con uno a tres grupos seleccionados de C1-c alquilo y fenilo; Y es (d-C6 alquileno)-R1; en donde el grupo alquileno es substituido opcionalmente con de uno a tres grupos R20; R1 es NR12R13, NR21C(=O)R14; C(=O)R15, COOH, CO2R14, OC(=O)R11, C(=O)NR12R13, C(=O)NR21OR14, C(=N)NR12R13, OC(=O)N R12R13, NR21 S(O)2R1 1 , S(O)2N R12R13, NR21 C(=O)N R12R13, N R21 S(O)2NR12R13, ó PO(OR21 )2; R1 0 es seleccionado independientemente de H , C?-C6 alquilo, C(=O)R15, y S(O)yR14; en donde el grupo alquilo es opcionalmente substituido con de uno a tres grupos R20; R1 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H, y C -C6 alquilo; en donde los grupos alquilo y arilo son substituidos opcionalmente con de uno a tres grupos R20; R12 y R13 en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H y C?-C6 alquilo, ó R12 y R1 3, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; en donde los grupos alquilo y heterocicloalquilo son opcionalmente substituidos con de uno a tres grupos R20; R14 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de d-C6 alquilo, C6-C?0 arilo, y arialquilo en donde los grupos alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente substituidos con de uno a tres grupos R20; R15 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C?-c6 alquilo, C6-d0 arilo, arilalquilo, y heteroarilo; en donde los grupos alquilo, arilo, arilalquílo, y heteroarilo son substituidos opcionalmente con de uno a tres grupos R20; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl , Br, I , OR21 , OR25, O(C?-C4 alquileno)OR21 , NR23R24, NHOH, NO2, CN , CF3, fenilo, bencilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, =O, C(=O)R22, CO2R21 , OC(=O)R22, C(=O)N R23R24, NR21 C(=O)R22, N R21 CO2R22, OC(=O)NR23R24, NR21 C(=O)R22, N R21 C(=S)R22, y S(O)yR22; R21 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H y d-C6 alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de d-C6 alquilo, y fenilo; R23 y R24 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H y d-C6 alquilo, ó R23 y R24, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros; R25 en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo del grupo carboxilo; q es 0, 1 , ó 2; y es 0, 1 , ó 2; siempre y cuandoY sea C?-C alquilo-C(=O)NR?2R?3 y : i) X es CH2 ó O, entonces q debe ser 1 ó 2; ii) Ar es naftilo, entonces uno de R?2 y R?3 deben ser C -C6 alquilo, ó d-C6 alquilo sustituido con al menos un grupo OR21 o C(=O)NR23R2 , o R12 y R?3, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; en donde el anillo heterocicloalquílo está opcionalmente sustituido con un grupo R20; y las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereroisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. 16. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 5, caracterizado porque q es 1 . 1 7. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 5, caracterizado porque Ar es: 1 8. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque X es un enlace. 1 9. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 5, caracterizado porque X es CH2, O, ó S(O)y. 20. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 5, caracterizado porque Ar es naftilo. 21 . El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 5, caracterizado porque Y es CH2-R1 ó CH2CH2-R1. 22. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 21 , caracterizado porque R1 es seleccionado de NR2 C(=O)R14, C(=O)N R12R1 3, C(=N)NR12R13, y NR21C(=O)NR12R1 3. 23. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque q es 1 ; y Y es C?-C2 alquileno-C(=O)NR12R13. 24. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque X es un enlace. 25. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque Ar es tetrahidronaftilo. 26. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque Ar es cromanilo. 27. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque Ar es tiocromanilo o 1 -oxo-tiocromanilo. 28. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque Ar es naftilo. 29. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque Y es CH2-R1. 30. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 29, caracterizado porque R12 y R 3 son cada uno seleccionados independientemente de H y d-C6 alquilo. 31 . El compuesto tal como se describe en la reivindicación 29, caracterizado porque R12 y R13 junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo heterocicloalquílo de 5 ó 6 miembros, en donde el anillo heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con un grupo R20. 32. Un compuesto de la fórmula (IV): (IV) en donde Ar es en donde X es un enlace, CH2,O, S, ó S(O); los anillo, A, C, y D son substituidos opcionalmente con de uno a tres grupos seleccionados de F, Cl , Br, I , OR21 , OR25, NR23R24, NHOH , NO2, CN , d-C6 alquilo, y C(=O)R22; el anillo B es substituido opcionalmente con de uno a tres grupos seleccionados de d-C4 alquilo, y fenilo; Y' es C?-C alquileno, en donde el grupo alquileno es substituido opcionalmente con un grupo R20; R12 y R 3 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente de H , d-C6 alquilo, en donde el grupo alquilo puede ser substituido opcionalmente con uno o dos grupos CN , OR21 , O(CH2)?-4OR21 , C(=O)N(R21 )2, o piridilo , ó R 2 y R 3, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo pirrolidinilo, piperídinilo, o piperazinilo, opcionalmente substituido con, OR21 , C(=O)N(R21)2, ó C(=O)R21 ; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl , Br, I , OR21 , OR25, NR23R24, N HOH , NO2, CN , ó CF3; R21 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de H y d-C6 alquilo; R22 en cada surgimiento es seleccionados independientemente de C?-C6 alquilo, y fenilo; R23 y R24 en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H y d-C6 alquilo, ó R23 y R24, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; R25, en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimina el grupo hodroxilo de un grupo carboxilo; siempre y cuando Ar sea naftilo, entonces R12 y R13 no pueden ambos ser H ; y las formas estereoísoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. 33. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 32, caracterizado porque tiene la estructura de la fórmula (V): (V) 34. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 33, caracterizado porque X es un enlace, Y' es CH2, ó CH2CH2, y R12 y R13 son H , C1-C4 alquilo, opcionalmente sustituido con un grupo CN , OR21 , ó O(CH2)?-4OR21 ; ó R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo pirrolidinilo, piperídinilo o piperazinilo opcionalmente substituido con un grupo OR21 , C(=O)N (R21)2, ó C(=O)R21. 35. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 33, caracterizado porque X es CH2, Y' es CH2, y R12 y R13 son H ó C -C4 alquilo, ó R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos forman un anillo pirrolidinilo. 36. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 33, caracterizado porque X es O, Y' es CH2, y R12 y R13 son H ó Ci-C alquilo, opcionalmente substituido con un grupo piridilo; o R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos forman un anillo pirrolidinilo. 37. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 33, caracterizado porque X es S ó S=O, Y' es CH2, y R12 y R13 son C?-C4 alquilo. 38. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 32, caracterizado porque tiene la estructura de la fórmula (VI): (VI) 39. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 38, caracterizado porque tiene la estructura de la fórmula (Vi l ): (Vil) 40. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 38, caracterizado porque Y' es CH2, y R12 y R13 son C?-C4 alquilo, opcionalmente substituido con un grupo OR21 , o uno o dos grupos C(=O)N(R21 )2; ó R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman un anillo pirrolidinilo, opcionalmente substituido con un grupo C(=O)N(R21 )2. 41 . El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque está seleccionado de acuerdo con la tabla 1 . 42. Un método para tratar somnolencia excesiva asociada con narcolepsia, apnea del sueño obstructiva o trastorno de cambio de trabajo; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer, trastorno de déficit de atención , trastorno de hiperactividad de déficit de atención; depresión; o fatiga en un sujeto que necesita del mismo, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (A): Ar^ Y (A) en donde Ar es en donde X es un enlace, CH2, O, S(O)y, ó N R10; los anillos, A, C, y D, son opcionalmente substituidos con de uno a tres grupos seleccionados de F, Cl , Br, I , OR21 , OR25, NR23R24, N HOH , NO2, CN, CF3, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, C(=O)R22, CO2R21 , OC(=O)R22, C(=O)NR23R24, NR21 C(=O)R22, NR21 CO2R22, OC(=O)NR23R24, NR21 C(=S)R22, y S(O)yR22; el anillo B está opcionalmente substituido con uno a tres grupos seleccionados de d-C6 alquilo, fenilo, y heteroarilo de 5 a 6 miembros; Y es C?-C9alquileno-R1 , en donde se pueden remplazar uno a dos átomos de carbono por uno o dos grupos O, N R10, ó S(O)y o se puede remplazar un átomo de carbono por un C6-C?0ar¡leno, heteroarileno de 5 a 1 0 miembros, C3-C6cícloalquileno, o un grupo heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros; C2-C6alquenileno-R1 ; ó C2-C6alquinileno-R1 ; en donde los grupos alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno, y heterocicloalquileno están opcionalmente substituidos con de uno a tres grupos R20; R1 es H, NR12R13, N R21 C(=O)R14, C(=O)R15, COOH, CO2R14, OC(=O)R1 1 , C(=O)NR12R13, C(=O)NR2 OR14, C(=N)N R12R13, N R21S(O)2R1 1 , S(O)2N R12R13, NR21S(O)2N R12R13, ó PO(OR21 )2; R1 0 y R1 0A son cada uno seleccionados independientemente de H , d-C6alquilo, C6-C10arilo, C(=O)R15, y S(O)yR14; en donde los grupos alquilo y arilo están opcionalmente substituidos con uno a tres grupos R20; R 1 1 en cada surgimiento son seleccionados independientemente de H , d-C6alquilo, y C6-C?0arilo; en donde los grupos alquilo y arilo son substituidos opcionalmente con uno a tres grupos R20; R y R , 1 3 en cada surgimiento son cada uno seleccionados independientemente de H , d-C6alquilo, y C6-C?0arilo, ó R12 y R13, junto con el nitrógeno al cual están adheridos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; en donde los grupos alquilo y arilo y el anillo de heterocicloalquilo son opcionalmente substituidos con uno a tres grupos R20; R14 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de C?-C6alquilo, C6-C 0arílo, y arialquilo, en donde los grupos alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente substituidos con uno a tres grupos R20; > 15 en cada surgimiento son seleccionados independientemente de d-C6aIquilo, C6-C? 0arilo, arilalquílo, y heteroarilo; en donde los grupos alquilo, arilo, arialquilo, y heteroarilo son substituidos opcionalmente con de uno a tres grupos R20; R20 en cada surgimiento es seleccionado independientemente de F, Cl , Br, I , OR21 , OR25, O(C?-C4alquileno)OR21 , NR23R24, NHOH , NO2, CN , CF3, C?-C6alquílo, C3-C6espiroc¡cloalquilo , C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C3-c7cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, arilalquílo, =O , C(=O)R22, CO2R21 , OC(=O)R22, C(=O)NR23R24, NR21 C(=O)R22, N R21CO2R22, OC(=O)NR23R24, NR21 C(=O)R22, NR21C(=S)R22, y S(O)yR22; R21 , en cada surgimiento es seleccionada independientemente de H y d-C6 alquilo R22, en cada surgimiento es seleccionada independientemente de H , C?-C6 alquilo, y Ce-C o arilo; R23 y R24, en cada surgimiento, son seleccionados cada uno independientemente de H , d-C6 alquilo y C6-d0 arilo, ó R23 y R24 junto con el nitrógeno al cual se adhieren, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; R25, en cada surgimiento es independientemente el residuo de un aminoácido después de que se elimina al grupo hidroxilo del grupo carboxilo; q es 0, 1 , ó 2; y es 0, 1 , ó 2; y las formas estereosioméricas, mezclas de formas esteroísoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 43. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 42, caracterizado porque el compuesto se administra para el tratamiento de somnolencia excesiva asociada con narcolepsia, apnea del sueño obstructiva o trastorno de cambio de trabajo. 44. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , mezclado en adiciones con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. R E S U M E N La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (l), en donde los miembros constituyentes se definen en las reivindicaciones, sus composiciones farmacéuticas y métodos para tratar somnolencia excesiva asociada con narcolepsia, apnea obstructiva al dormir o trastorno de cambio de trabajo; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; trastorno de déficit de atención; trastorno de hiperactividad de déficit de atención; depresión; o fatiga.
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