JPH07242538A - ナフタレン誘導体を有効成分とする疾患用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】ＴＦ（ｔｉｓｓｕｅ ｆａｃｔａｒ，組織因
子) 阻害作用を特徴とする疾患治療剤および予防剤を提
供する。 【構成】式［Ｉ］、 （式中、ＡはＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ＊Ｃ（ただ
し、Ｃ＊Ｃは三重結合を表す）、Ｓ−ＣＨ₂、またはＯ
−ＣＨ₂ を表し、ＢはＣＨ₂−ＣＨ₂ またはＣＨ＝ＣＨ
を表し、Ｒは水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基
を表わし、ｎは０〜５の整数を表わす）で示されるナフ
タレン誘導体またはその医薬上許容される塩を有効成分
とするＴＦ（ｔｉｓｓｕｅ ｆａｃｔａｒ，組織因子)
阻害作用を特徴とする疾患の治療剤または予防剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はナフタレン誘導体または
その医薬上許容される塩を有効成分とするＴＦ (ｔｉｓ
ｓｕｅ ｆａｃｔｏｒ，組織因子) 阻害作用を特徴とす
る疾患の治療剤または予防剤に関する。

【０００２】

【従来技術および発明が解決しようとする課題】ＴＦ
(ｔｉｓｓｕｅ ｆａｃｔｏｒ，組織因子) は、組織や
細胞の膜分画に局在するリン脂質・糖たんぱく質複合体
で、ほとんどの生体組織に認められ、特に脳、肺、胎
盤、腎臓等に多く含まれる。また、血管内皮細胞、単球
／マクロファージでは、外部からの刺激を受けると新た
にＴＦの産生誘導が起き、これらの細胞表層にＴＦを発
現する。このＴＦは外因系凝固反応の実質的な開始因子
であり、止血・凝固に深く関わっている。すなわち、Ｔ
Ｆは第ＶＩＩ因子と複合体を形成して第ＶＩＩ因子を活
性化し、生じたＴＦ−ＶＩＩａ複合体は第Ｘ子および第
ＩＸ因子の活性化に寄与する。さらにＴＦは上記のよう
にマクロファージ系細胞でも発現・生成されることか
ら、免疫応答などの幅広い生体防御反応にも関わってい
ると考えられている。

【０００３】組織が外傷、熱傷、各種手術、あるいは悪
性腫瘍、劇症肝炎、敗血症などの各種疾患等により障害
を受けると ＴＦが血中に放出され、この結果、外因系
凝固反応が亢進し様々な疾患が発症する。このような疾
患として、例えば、ＤＩＣ（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ
ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏ
ｎ、広汎性血管内凝固) 等が知られている。また、感
染、遅延型免疫反応、種々の臓器移植拒絶反応、糸球体
腎炎、ウイルス性肝炎等では血管内皮細胞、単球／マク
ロファージでのＴＦの産生が亢進する結果、種々の血栓
症などの疾患が併発する。さらに外因系凝固反応の下流
に位置するトロンビンは平滑筋細胞増殖因子でもあるこ
とから、ＴＦの活性上昇は動脈硬化、再発狭窄症等の内
膜肥厚性疾患の原因となることも考えられる。

【０００４】また、無血管組織においても障害を受ける
ことにより、ＴＦの産生が亢進し、種々の疾患が発症す
る。このような疾患として、例えば、白内障における人
工水晶体埋め込み手術後の混濁が挙げられる（特開平５
−２７１０６８号公報；高橋、日本眼科学会誌、９７
巻、７９２−７９９頁、１９９３年）。

【０００５】従って、ＴＦの産生あるいは機能を阻害す
ることができれば、上記のようなＴＦの産生および／ま
たは機能が亢進することによって発症する疾患の治療及
び予防に非常に有用である。

【０００６】一方、本発明で開示した化合物はナフタレ
ン骨格とアントラニル酸骨格を同時に有している。この
ような化合物は、特開昭６３−２７０６３４号公報、特
開平１−１０６８１８号公報、および特開平１−２８７
０６６号公報に開示されている。しかしながら、特開昭
６３−２７０６３４号公報に具体的に示されている化合
物は、ナフタレン骨格とアントラニル酸骨格を同時に有
する場合に更にシクロプロパン構造も有する化合物であ
り、特開平１−１０６８１８公報で開示されている化合
物もシクロプロパン構造は必須であるという特徴を有し
ている。また特開平１−２８７０６６号公報に示されて
いる化合物は、１〜３置換の 2環式芳香環に対してアン
トラニル酸骨格がアミド結合で直接結合した構造的特徴
を有するものである。すなわち、これらの公報に示され
た化合物は、その構造が本発明で開示した化合物と明ら
かに異なる。さらにこれらの公報において記載された化
合物について、そのＴＦ阻害作用については何の言及も
なされていない。

【０００７】また、特開平３−２１５４２１号公報およ
び特開平5-271068号公報にはナフタレン骨格とアントラ
ニル酸骨格を同時に有し、ＴＦ阻害作用を有する化合物
について開示されている。しかしながら、この化合物に
おいてもシクロプロパン構造は必須であり、本発明で開
示した化合物とはその構造が明らかに異なっている。

【０００８】また、ＴＦを阻害する化合物については、
ビタミンＡ（堀江ら、特開平４−２９０８１８号公
報）；リン脂質誘導体（米国特許第３２６４３７８号明
細書）；４−ブロモフェナシルブロミド、キナクリン等
のＰＬＡ₂ 阻害剤（バイオケミカル アンド バイオフ
ィジカル リサーチ コミュニケーションズ (ＢＢＲ
Ｃ)Ｖｏｌ．１１９、１７９頁、１９８４年）などにつ
いて知られているが、これらの化合物と本発明の化合物
との構造上の類似点はまったくない。

【０００９】このような従来技術に鑑みて、本発明者ら
はＴＦ阻害作用を有する化合物について鋭意研究の結
果、本発明に到達した。

【００１０】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、式
［Ｉ］、

【００１１】

【化２】

【００１２】（式中、ＡはＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、
Ｃ＊Ｃ（ただし、Ｃ＊Ｃは三重結合を表す（以下同
じ））、Ｓ−ＣＨ₂、またはＯ−ＣＨ₂ を表し、ＢはＣ
Ｈ₂−ＣＨ₂ またはＣＨ＝ＣＨを表し、Ｒは水素原子ま
たはＣ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基を表わし、ｎは０〜５の
整数を表わす）で示されるナフタレン誘導体またはその
医薬上許容される塩を有効成分とするＴＦ（ｔｉｓｓｕ
ｅ ｆａｃｔｏｒ，組織因子) 阻害作用を特徴とする疾
患の治療剤または予防剤である。

【００１３】式［Ｉ］において、ＡはＣＨ₂−ＣＨ₂、Ｃ
Ｈ＝ＣＨ、Ｃ＊Ｃ、Ｓ−ＣＨ₂、またはＯ−ＣＨ₂ を表
し、ＢはＣＨ₂−ＣＨ₂ またはＣＨ＝ＣＨを表わす。こ
れらのなかでもＡおよびＢの組み合わせとして、ＡがＣ
Ｈ＝ＣＨ、Ｓ−ＣＨ₂、またはＯ−ＣＨ₂ である場合に
ＢがＣＨ₂−ＣＨ₂ またはＣＨ＝ＣＨであるもの、Ａが
ＣＨ₂−ＣＨ₂ またはＣ＊Ｃである場合にＢがＣＨ₂−Ｃ
Ｈ₂ であるものが好ましい。

【００１４】式［Ｉ］において、Ｒは水素原子またはＣ
₁〜Ｃ₄の低級アルキル基を表わす。低級アルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、（ｎ−，ｉ−）プロピル
基、（ｎ−，ｉ−，ｔ−）ブチル基などが挙げられる。
中でも水素原子、メチル基、エチル基が好ましい。

【００１５】式［Ｉ］において、ｎは０〜５の整数を表
わす。なかでも０〜３の整数が好ましい。

【００１６】なお、上記式［Ｉ］のＡおよび／またはＢ
にＣＨ＝ＣＨが存在する場合、そのＥ又はＺ幾可異性体
も本発明の化合物に含まれる。

【００１７】本発明に適用される疾患としては、例え
ば、ＤＩＣ（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ ｉｎｔｒａｖ
ａｓｃｕｌａｒ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ、広汎性血管
内凝固）；感染、遅延型免疫反応、ＳＬＥなどの自己免
疫疾患、種々の臓器移植拒絶反応、糸球体腎炎、ウイル
ス性肝炎等に伴う各種血栓症；閉塞性動脈硬化症；脳塞
栓；脳梗塞；肺塞栓；肺梗塞；狭心症；心筋梗塞；再発
狭窄症；バージャー病；各種内膜肥厚性疾患；白内障に
おける人工水晶体埋め込み手術後の混濁などを挙げるこ
とができる。特にＤＩＣ、血栓症、内膜肥厚性疾患、白
内障手術後の混濁（なかでも人工水晶体埋め込み術後の
混濁）を好ましいものとして挙げることができる。

【００１８】本発明のナフタレン誘導体の好適な具体例
としては、以下の様な化合物を挙げることできる。 ２−（７−（２−ナフチル）ヘプタナミド）安息香酸、
２−（８−（２−ナフチル）オクタナミド）安息香酸、
２−（９−（２−ナフチル）ノナナミド）安息香酸、２
−（６−（２−ナフチル）−５−ヘキセナミド）安息香
酸、２−（７−（２−ナフチル）−６−ヘプテナミド）
安息香酸、２−（８−（２−ナフチル）−７−オクテナ
ミド）安息香酸、２−（９−（２−ナフチル）−８−ノ
ネナミド）安息香酸、２−（７−（２−ナフチル）−
４，６−ヘプタジエナミド）安息香酸、２−（８−（２
−ナフチル）−５，７−オクタジエナミド）安息香酸、
２−（９−（２−ナフチル）−６，８−ノナジエナミ
ド）安息香酸、２−（４−（２−ナフチルチオ）ブタナ
ミド）安息香酸、２−（５−（２−ナフチルチオ）ペン
タナミド）安息香酸、２−（６−（２−ナフチルチオ）
ヘキサナミド）安息香酸、２−（７−（２−ナフチルチ
オ）ヘプタナミド）安息香酸、２−（８−（２−ナフチ
ルチオ）オクタナミド）安息香酸、２−（５−（２−ナ
フチルオキシ）ペンタナミド）安息香酸、２−（６−
（２−ナフチルオキシ）ヘキサナミド）安息香酸、２−
（７−（２−ナフチルオキシ）ヘプタナミド）安息香
酸、２−（８−（２−ナフチルオキシ）オクタナミド）
安息香酸、２−（６−（２−ナフチルチオ）−４−ヘキ
セナミド）安息香酸、２−（７−（２−ナフチルチオ）
−５−ヘプテナミド）安息香酸、２−（８−（２−ナフ
チルチオ）−６−オクテナミド）安息香酸、２−（６−
（２−ナフチルオキシ）−４−ヘキセナミド）安息香
酸、２−（７−（２−ナフチルオキシ）−５−ヘプテナ
ミド）安息香酸、２−（８−（２−ナフチルオキシ）−
６−オクテナミド）安息香酸、２−（６−（２−ナフチ
ル）−５−ヘキシナミド）安息香酸、２−（７−（２−
ナフチル）−６−ヘプチナミド）安息香酸、２−（８−
（２−ナフチル）−７−オクチナミド）安息香酸、２−
（９−（２−ナフチル）−８−ノニナミド）安息香酸、

【００１９】これらにおいて１または２のエチレン基が
含まれる場合、そのＥ幾何異性体、および上記の化合物
群のメチルエステル、エチルエステル、ナトリウム塩、
カルシウム塩、リシン塩、コリン塩、およびンＮ，Ｎ−
ジメチルエタノールアミン塩。

【００２０】本発明のナフタレン誘導体は、必要に応じ
て医薬上許容される塩に変換することができる。かかる
塩としては、Ｎａ⁺、Ｋ⁺ 等のアルカリ金属イオン；Ｍ
ｇ²⁺、Ｃａ²⁺等のアルカリ土類金属イオン；Ａ１³⁺、Ｚ
ｎ²⁺等の金属イオン；あるいはアンモニア、トリエチル
アミン、エチレンジアミン、プロパンジアミン、ピロリ
ジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、リシン、コ
リン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノール
アミン、４−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−メチルグルカ
ミン等の有機塩基が挙げられる。なかでも、Ｎａ⁺、Ｃ
ａ²⁺、リシン、コリン、Ｎ, Ｎ−ジメチルエタノールア
ミンが好ましい。

【００２１】なお、本発明による前記式［Ｉ］で示され
るナフタレン誘導体またはその医薬上許容される塩は、
例えば下記のスキームに従って製造することができる。
すなわち、ナフタレン骨格を有するカルボン酸［ＩＩ］
をアントラニル酸誘導体［ＩＩＩ］と縮合させること
で、目的とする［Ｉ］の化合物を得ることができる。

【００２２】

【化３】

【００２３】なお、上記各式中のＡ、Ｂ、ｎ、およびＲ
は前記定義に同じである。

【００２４】出発物質である［ＩＩ］は、例えば特開昭
６３−２７０６３４号公報等の従来公知の方法によって
得ることができる。

【００２５】縮合法としては、酸ハライドを経由する方
法と酸ハライドを経由しない活性化法とに大別され、い
ずれの手法も基本的には公知である。

【００２６】酸ハライドを経由する場合、［ＩＩ］をＤ
ＭＦ等の添加剤の存在下または非存在下で塩化オキザリ
ル、塩化チオニルなどのハロゲン化剤を作用させて［Ｉ
Ｉ］の酸ハライドを生成させ、これを塩基の存在下ある
いは非存在下に［ＩＩＩ] と反応させることで［Ｉ］を
得ることができる。

【００２７】一方、酸ハライドを経由しない活性化法で
は、混合酸無水物類、カルボジイミド類、イミダゾール
化剤、ハロリン酸エステル類、シアノリン酸エステル類
などさまざまな活性化剤を用いて［ＩＩ］を活性化し、
これと［ＩＩＩ] を反応させることで［Ｉ］を得ること
ができる。

【００２８】このようにして得られた［Ｉ］においてＲ
がＣ₁ 〜Ｃ₄ の低級アルキルを表わす場合、必要に応じ
て酸性もしくは塩基性条件下で加水分解を行い、Ｒが水
素原子を表わす化合物に変換することができる。

【００２９】さらに、このようにして得られた［Ｉ］
（Ｒ＝Ｈ）は必要に応じて前述のような医薬上許容され
る塩に変換することができる。

【００３０】かくして、本発明による前記式［Ｉ］で示
されるナフタレン誘導体またはその医薬上許容される塩
を得ることができる。

【００３１】本発明のナフタレン誘導体またはその医薬
上許容される塩は、経口的にあるいは静脈内、皮下、筋
肉内、経皮、直腸内、点眼等の非経口的または吸入によ
って投与することができる。

【００３２】経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸
剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、カプセ
ル剤などが挙げられる。

【００３３】錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デン
プン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などの結合剤；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて
通常の方法により成型することができる。

【００３４】丸剤、顆粒剤、散剤も同様に上記の賦形剤
等を用いて通常の方法により成型することができる。

【００３５】液剤、懸濁剤、シロップ剤は例えば、トリ
カプリリン、トリアセチン等のグリセリンエステル類；
エタノール等のアルコール類；水；トウモロコシ油、綿
実油、ココナッツ油、アーモンド油、落花生油、オリー
ブ油等の植物油等を用いて通常の方法により成型するこ
とができる。

【００３６】カプセル剤は顆粒剤、散剤、あるいは液剤
などをゼラチンなどのカプセルに充填することによって
成型される。

【００３７】静脈内、皮下、筋肉内投与の剤型として
は、無菌の水性あるいは非水性溶液剤などの形態にある
注射剤がある。水性溶液剤は、例えば生理食塩水などが
用いられる。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物
油、オレイン酸エチル等の注射しうる有機エステルなど
が用いられる。これらの製剤には必要に応じて等張化
剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤などが添
加され、またバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺
菌剤の配合、加熱、照射等の処置を適宜行うことによっ
て無菌化できる。また、無菌の固形製剤を製造し、使用
直前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用す
ることもできる。

【００３８】経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、
クリーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリー
ブ油などの油脂類；ワセリン等を用いて、クリーム剤は
脂肪油；ジエチレングリコール；ソルビタンモノ脂肪酸
エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって成
型される。

【００３９】直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプ
セルなどの通常の座剤が用いられる。

【００４０】点眼剤の剤型としては、水性あるいは非水
性点眼剤がある。水性点眼剤は溶剤に滅菌精製水、生理
食塩水、あるいは適当な水性溶剤を用いるもので、溶剤
に滅菌精製水のみを用いた水性点眼液；カルボキシメチ
ルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリビニルピロリドン等の粘漿剤を加えた
粘性点眼液；界面活性剤や高分子増粘剤等の懸濁剤を加
えた水性懸濁点眼液；非イオン性界面活性剤などの可溶
化剤を加えた可溶化点眼液等がある。非水性点眼剤は溶
剤に注射用非水性溶剤を用いるもので、植物油、流動パ
ラフィン、鉱物油、プロピレングリコール等を用いた非
水性点眼液；モノステアリン酸アルミニウムなどの揺変
膠質を用いて懸濁した非水性懸濁点眼液等がある。これ
らの製剤には必要に応じて等張化剤、保存剤、緩衝剤、
乳化剤、安定剤などが添加することができる。またバク
テリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、加
熱、照射等の処置を適宜行うことによって無菌化でき
る。また、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に適当な
無菌溶液に溶解あるいは懸濁して使用することもでき
る。

【００４１】また、点眼剤以外で眼に投与する剤型とし
て、ワセリン等を用いて成型した眼軟膏剤；希ヨードチ
ンキ、硫酸亜鉛溶液、塩化メチルロザニリン液等を用い
た塗布液剤；有効成分の微粉末を直接投与する散布剤；
有効成分を、適当な基剤または素材に配合あるいは含浸
させ、これを眼瞼内などに挿入して用いるインサート剤
などがある。

【００４２】また吸入のためには、有効成分と慣用の製
薬賦形剤との溶液または懸濁液が用いられ、例えば吸入
用エアゾルスプレーとして使用される。また乾燥粉末状
の有効成分を肺と直接接触できるようにする吸入器また
は他の装置によっても投与することができる。

【００４３】本発明の化合物はＬＰＳ（リポポリサッカ
ライド）の刺激によるヒト末梢血単核球からのＴＦの産
生を阻害する。従って、本発明の化合物はＴＦの産生や
機能が亢進していると考えられる疾患、すなわちＤＩ
Ｃ；感染、遅延型免疫反応、ＳＬＥなどの自己免疫疾
患、種々の臓器移植拒絶反応、糸球体腎炎、ウイルス性
肝炎等に伴う各種血栓症；閉塞性動脈硬化症；脳塞栓；
脳梗塞；肺塞栓；肺梗塞；狭心症；心筋梗塞；再発狭窄
症；バージャー病；内膜肥厚性疾患；白内障における人
工水晶体埋め込み手術後の混濁などを治療あるいは予防
するのに有用である。

【００４４】本発明における化合物の投与量は、疾患の
種類、投与経路、患者の状態、年令、性別、体重等によ
り異なるが、通常成人一人当たり１〜５００ｍｇ／日程
度であり、このような条件を満足するように製剤するの
が好ましい。

【００４５】

【実施例】以下、実施例によって本発明をさらに詳細に
説明する。なお、本発明はこの実施例のみに限定される
ものではない。

【００４６】

【化４】

【００４７】［実施例１］２−（７−（２−ナフチルチオ）ヘプタナミド）安息香
酸メチル（１）の合成 Ｎｐ−Ｓ−（ＣＨ₂ ）₆ −ＣＯ−Ａｎｔ−Ｍｅ 窒素雰囲気下、７−（２−ナフチルチオ）ヘプタン酸２
８８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（水素
化カルシウムで乾燥）５ｍｌに溶解後、これに塩化オキ
ザリル１４０ｍｇ (１．１ｍｍｏｌ) を滴下し、３５℃
で２時間攪拌した。反応液をエバポレーターで濃縮し、
残渣を乾燥塩化メチレン（水素化カルシウムで乾燥）４
ｍｌに溶解した。窒素雰囲気下この溶液を、アントラニ
ル酸メチル１５１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）とトリエチル
アミン１１１ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレ
ン（水素化カルシウムで乾燥）溶液（５ｍｌ）に氷冷下
で滴下して、そのまま終夜で攪拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１−１０／１）、題
記化合物を３１５ｍｇ（収率７５％）を得た。¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ (ｐｐｍ）：１．３６−１．５８
（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．８２（ｍ，４Ｈ），２．
４４ (ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．０
４−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．５７（ｍ，
４Ｈ），７．６４−７．７９（ｍ，４Ｈ），８．０２
（ｄｄ，Ｊ＝１．７ ａｎｄ ８．３Ｈｚ，１Ｈ），
８．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．０ ａｎｄ ８．６Ｈｚ，１
Ｈ），１１．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

【００４８】［実施例２］２−（７−（２−ナフチルチオ）ヘプタナミド）安息香
酸（２）の合成 Ｎｐ−Ｓ−（ＣＨ₂ ）₆ −ＣＯ−Ａｎｔ 実施例１で得られた（１）２０１ｍｇ（０．４７７ｍｍ
ｏｌ) をメタノール／ＴＨＦ（２ｍｌ／４ｍｌ））の混
合溶媒に溶解し、これに４規定の水酸化リチウム１．２
ｍｌ（４．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌し
た。反応液に６規定の塩酸を加えて、ｐＨを約１に調製
し、さらにそのまま室温で３０分攪拌した。反応液に水
を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。残渣をベンゼン（５ｍｌ）から再結晶し、題記化
合物を１７６ｍｇ（収率９１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：１．３８−
１．５９（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．８２（ｍ，４
Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０
２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．１３
（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．
５６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７８
（ｍ，４Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．７ ａｎｄ
７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．０ ａ
ｎｄ ８．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．８７（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）．

【００４９】［実施例３］２−（４−（２−ナフチルチオ）ブタナミド）安息香酸
メチル（３）の合成 Ｎｐ−Ｓ−（ＣＨ₂)₃ −ＣＯ−Ａｎｔ−Ｍｅ ４−（２−ナフチルチオ）ブタン酸を原料に用いて、実
施例１と同様にして題記化合物が得られた（収率６０
％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：２．１４
（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，３Ｈ）７．５３
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，
４Ｈ），８．００（ｄｄ， ａｎｄ Ｊ＝８ ａｎｄ
２Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），
１１．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

【００５０】［実施例４］２−（４−（２−ナフチルチオ）ブタナミド）安息香酸
（４）の合成 Ｎｐ−Ｓ−（ＣＨ₂)₃ −ＣＯ−Ａｎｔ （３）を原料に用いて、実施例２と同様にして題記化合
物が得られた（収率６５％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：２．１４
（ｔｔ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），
７．１２（ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３
９−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｔ−ｌｉｋｅ，
Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７８（ｍ，４
Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８ ａｎｄ １．５Ｈｚ，
１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝９ ａｎｄ １．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），１０．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

【００５１】［実施例５］２−（５−（２−ナフチルチオ）ペンタナミド）安息香
酸メチル（５）の合成 Ｎｐ−Ｓ−（ＣＨ₂)₄ −ＣＯ−Ａｎｔ−Ｍｅ ５−（２−ナフチルチオ）ペンタン酸を原料に用いて、
実施例１と同様にして題記化合物が得られた（収率７３
％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．８０
（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｔ−ｌｉｋ
ｅ，１Ｈ），７．４３（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｔ−ｌ
ｉｋｅ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，４Ｈ），
８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２ ａｎｄ ８Ｈｚ，１Ｈ），
８．７０（ｄｄ，Ｊ＝１ ａｎｄ ９Ｈｚ，１Ｈ），１
１．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

【００５２】［実施例６］２−（５−（２−ナフチルチオ）ペンタナミド）安息香
酸（６）の合成 Ｎｐ−Ｓ−（ＣＨ₂)₄ −ＣＯ−Ａｎｔ （５）を原料に用いて、実施例２と同様にして題記化合
物が得られた（収率８５％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．８０（ｔｔ，Ｊ＝７ ａｎｄ
７Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｔｔ，Ｊ＝７ ａｎｄ ７
Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），
３．０７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５８
（ｔ−ｌｉｋｅ，１Ｈ），７．６９−７．７８（ｍ，４
Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２ ａｎｄ ８Ｈｚ，１
Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１０．９
（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

【００５３】［実施例７］２−（６−（２−ナフチルチオ）ヘキサナミド）安息香
酸メチル（７）の合成 Ｎｐ−Ｓ−（ＣＨ₂)₅ −ＣＯ−Ａｎｔ−Ｍｅ ６−（２−ナフチルチオ）ヘキサン酸を原料に用いて、
実施例１と同様にして題記化合物が得られた（収率９３
％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．４９−
１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８５（ｍ，４
Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０
４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３
Ｈ），７．０７（ｔ−ｌｉｋｅ，１Ｈ），７．３９−
７．５７（ｍ，４Ｈ），７．７２−７．７９（ｍ，４
Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７
３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．１（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）．

【００５４】［実施例８］２−（６−（２−ナフチルチオ）ヘキサナミド）安息香
酸（８）の合成 Ｎｐ−Ｓ−（ＣＨ₂)₅ −ＣＯ−Ａｎｔ （７）を原料に用いて、実施例２と同様にして題記化合
物が得られた（収率９３％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．５３−
１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，４
Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０
４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．１４
（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．
５７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７８
（ｍ，４Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．７ ａｎｄ
８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．０ ａ
ｎｄ ８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）．

【００５５】［実施例９］２−（６−（２−ナフチルオキシ）ヘキサナミド）安息
香酸メチル（９）の合成 Ｎｐ−Ｏ−（ＣＨ₂)₅ −ＣＯ−Ａｎｔ−Ｍｅ ６−（２−ナフチルオキシ）ヘキサン酸を原料に用い
て、実施例１と同様にして題記化合物が得られた（収率
８９％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．５４−
１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９８（ｍ，４
Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．９１
（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２
Ｈ），７．０３−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２９−
７．５８（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，３
Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２ ａｎｄ ８Ｈｚ，１
Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝１ ａｎｄ ８Ｈｚ，１
Ｈ），１１．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

【００５６】［実施例１０］２−（６−（２−ナフチルオキシ）ヘキサナミド）安息
香酸（１０）の合成 Ｎｐ−Ｏ−（ＣＨ₂)₅ −ＣＯ−Ａｎｔ （９）を原料に用いて、実施例２と同様にして題記化合
物が得られた（収率９５％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．５８−
１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９７（ｍ，４
Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１
０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．１４
（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．
５７−７．７６（ｍ，４Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝
１．７ ａｎｄ ７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）．

【００５７】［実施例１１］２−（７−（２−ナフチルオキシ）ヘプタナミド）安息
香酸メチル（１１）の合成 Ｎｐ−Ｏ−（ＣＨ₂)₅ −ＣＯ−Ａｎｔ−Ｍｅ ７−（２−ナフチルオキシ）ヘプタン酸を原料に用い
て、実施例１と同様にして題記化合物が得られた（収率
８６％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．５０−
１．６４（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．９３（ｍ，４
Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９
２（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２
Ｈ），７．０４−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２９−
７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，１
Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７０−
７．７７（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．７
ａｎｄ ７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝
１．０ ａｎｄ ８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０９（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ）．

【００５８】［実施例１２］２−（７−（２−ナフチルオキシ）ヘプタナミド）安息
香酸（１２）の合成 Ｎｐ−Ｏ−（ＣＨ₂)₅ −ＣＯ−Ａｎｔ （１１）を原料に用いて、実施例２と同様にして題記化
合物が得られた（収率８９％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．５１−
１．６４（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．９３（ｍ，４
Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０
７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．１４
（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．
５６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７６
（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．７ ａｎｄ
７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．０ ａ
ｎｄ ８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９０（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）．

【００５９】［実施例１３］２−（７−（２−ナフチル）ヘプタナミド）安息香酸メ
チル（１３）の合成 Ｎｐ−（ＣＨ₂)₆ −ＣＯ−Ａｎｔ−Ｍｅ ７−（２−ナフチル）ヘプタン酸を原料に用いて、実施
例１と同様にして題記化合物が得られた（収率７６
％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．４３−
１．４６（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．８２（ｍ，４
Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７
７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３
Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２
９−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．７３−７．８１（ｍ，
３Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９ ａｎｄ １．７
Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１
Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ）．

【００６０】［実施例１４］２−（７−（２−ナフチル）ヘプタナミド）安息香酸
（１４）の合成 Ｎｐ−（ＣＨ₂)₆ −ＣＯ−Ａｎｔ （１３）を原料に用いて、実施例２と同様にして題記化
合物が得られた（収率６２％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．４３−
１．４６（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，４
Ｈ），２．４２−２．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２
Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１
０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ
＝８．６ ａｎｄ １．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−
７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，２
Ｈ），７．７２−７．８０（ｍ，３Ｈ），８．９７（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．９ ａｎｄ １．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７
６（ｄｄ，Ｊ＝８．６ ａｎｄ １．０Ｈｚ，１Ｈ），
１０．９０（ｓ，１Ｈ）．

【００６１】［実施例１５］２−（８−（２−ナフチル）オクタナミド）安息香酸メ
チル（１５）の合成 Ｎｐ−（ＣＨ₂)₇ −ＣＯ−Ａｎｔ−Ｍｅ ８−（２−ナフチル）オクタン酸を原料に用いて、実施
例１と同様にして題記化合物が得られた（収率６５
％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．４０
（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．６０−１．９０（ｂｒ ｍ，
４Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．
７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３
Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２
（ｄｄ，Ｊ＝１．７ ａｎｄ ８．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．３５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５８
（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０
−７．８２（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．７
ａｎｄ ７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝
０．７ ａｎｄ ８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．１（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）．

【００６２】［実施例１６］２−（８−（２−ナフチル）オクタナミド）安息香酸
（１６）の合成 Ｎｐ−（ＣＨ₂)₇ −ＣＯ−Ａｎｔ （１５）を原料に用いて、実施例２と同様にして題記化
合物が得られた（収率６３％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．４０
（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．６０−１．９０（ｂｒ ｍ，
４Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．
７６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５
０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．８５（ｍ，
３Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．
７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）．

【００６３】［実施例１７］（Ｅ）−２−（６−（２−ナフチル）−５−ヘキセナミ
ド）安息香酸メチル（１７）の合成 Ｎｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂)₃ −ＣＯ−Ａｎｔ−Ｍｅ （Ｅ）−６−（２−ナフチル）−５−ヘキセン酸を原料
に用いて、実施例１と同様にして題記化合物が得られた
（収率７０％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．９４−
２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），
３．８９（ｓ，３Ｈ），６．３６（ｄｔ，Ｊ＝６．９
ａｎｄ １５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１
６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，
１Ｈ），７．３７−７．７９（ｍ，８Ｈ），８．００
（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．１１（ｓ，１Ｈ）．

【００６４】［実施例１８］（Ｅ）−２−（６−（２−ナフチル）−５−ヘキセナミ
ド）安息香酸（１８）の合成 Ｎｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂)₃ −ＣＯ−Ａｎｔ （１７）を原料に用いて、実施例２と同様にして題記化
合物が得られた（収率９３％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．９４−
２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），
６．３５（ｄｔ，Ｊ＝７．３ ａｎｄ １５．８Ｈｚ，
１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），
７．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−
７．９９（ｍ，８Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），
１０．９２（ｓ，１Ｈ）．

【００６５】［実施例１９］（Ｅ）−２−（７−（２−ナフチル）−６−ヘプテナミ
ド）安息香酸メチル（１９）の合成 Ｎｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂)₄ −ＣＯ−Ａｎｔ−Ｍｅ （Ｅ）−７−（２−ナフチル）−６−ヘプテン酸を原料
に用いて、実施例１と同様にして題記化合物が得られた
（収率７６％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．６３
（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｑ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．３４（ｄｔ，
Ｊ＝１５．８ ａｎｄ ６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７
（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，２
Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６６
（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７９（ｍ，３Ｈ），８．
０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９ ａｎｄ １．７Ｈｚ，１
Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６ ａｎｄ １．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ）．

【００６６】［実施例２０］（Ｅ）−２−（７−（２−ナフチル）−６−ヘプテナミ
ド）安息香酸（２０）の合成 Ｎｐ−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂)₄ −ＣＯ−Ａｎｔ （１９）を原料に用いて、実施例２と同様にして題記化
合物が得られた（収率９６％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．６３
（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｑ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），６．３４（ｄｔ，Ｊ＝１５．５ ａｎｄ
６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．３６−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６５
（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，３Ｈ），８．
１０（ｄｄ，Ｊ＝７．９ ａｎｄ １．７Ｈｚ，１
Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．
９３（ｓ，１Ｈ）．

【００６７】［実施例２１］（Ｅ）−２−（８−（２−ナフチル）−７−オクテナミ
ド）安息香酸メチル（２１）の合成 Ｎｐ−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂)₅ −ＣＯ−Ａｎｔ−Ｍｅ （Ｅ）−８−（２−ナフチル）−７−オクテン酸を原料
に用いて、実施例１と同様にして題記化合物が得られた
（収率３２％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．４８−
１．６９（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，２
Ｈ），２．２５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４１−
２．５３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ，３Ｈ），６．３７（ｄｔ，Ｊ＝８．９ ａｎｄ
６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．５
ａｎｄ ５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，２Ｈ），
７．５０−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１
Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，３Ｈ），８．０２
（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝
８．９ ａｎｄ １．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．１０
（ｓ，１Ｈ），

【００６８】［実施例２２］（Ｅ）−２−（８−（２−ナフチル）−７−オクテナミ
ド）安息香酸（２２）の合成 Ｎｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂)₅ −ＣＯ−Ａｎｔ （２１）を原料に用いて、実施例２と同様にして題記化
合物が得られた。（収率９９％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．４８−
１．６９（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，２
Ｈ），２．２５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４９
（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄｔ，Ｊ＝
１５．８ ａｎｄ ６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ
ｄ，Ｊ＝１５．８ ａｎｄ ５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．
０９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４
６（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６１（ｍ，２Ｈ），
７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，３
Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７
６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１
Ｈ）

【００６９】［実施例２３］（５Ｅ，７Ｅ）−２−（８−（２−ナフチル）−５，７
−オクタジエナミド）安息香酸メチル（２３）の合成 Ｎｐ−（ＣＨ＝ＣＨ）₂ −（ＣＨ₂)₃ −ＣＯ−Ａｎｔ−
Ｍｅ （５Ｅ，７Ｅ）−８−（２−ナフチル）−５，７−オク
タジエン酸を原料に用いて、実施例１と同様にして題記
化合物が得られた（収率６０％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．９３
（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９
（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．８０
−５．９３（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０
ａｎｄ １５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０ ａｎｄ １６
Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５１−
７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７１−７．８５（ｍ，３Ｈ），８．０
２（ｄｄ，Ｊ＝１．７ ａｎｄ ７．９Ｈｚ，１Ｈ），
８．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．１（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ）．

【００７０】［実施例２４］（５Ｅ，７Ｅ）−２−（８−（２−ナフチル）−５，７
−オクタジエナミド）安息香酸（２４）の合成 Ｎｐ−（ＣＨ＝ＣＨ）₂ −（ＣＨ₂)₃ −ＣＯ−Ａｎｔ （２３）を原料に用いて、実施例２と同様にして題記化
合物が得られた（収率８０％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．９３
（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９
（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．８０−５．９３（ｍ，１
Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０ ａｎｄ １５Ｈｚ，
１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８
７（ｄｄ，Ｊ＝１０ ａｎｄ １６Ｈｚ，１Ｈ），７．
０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５
０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ），
７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−
７．８０（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），
１０．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

【００７１】［実施例２５］（Ｅ）−２−（７−（２−ナフチルチオ）−５−ヘプテ
ナミド）安息香酸メチル（２５）の合成 Ｎｐ−Ｓ−ＣＨ₂ −ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂)₃ −ＣＯ−Ａ
ｎｔ−Ｍｅ （Ｅ）−７−（２−ナフチルチオ）−５−ヘプテン酸を
原料に用いて、実施例１と同様にして題記化合物が得ら
れた（収率７８％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．７３
（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−２．
１２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２
Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９
２（ｓ，３Ｈ），５．５０−５．６０（ｍ，２Ｈ），
７．０４−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４３
（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．
７１−７．７６（ｍ，４Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝
１．７ ａｎｄ ８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．３ ａｎｄ ８．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．
９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

【００７２】［実施例２６］（Ｅ）−２−（７−（２−ナフチルチオ）−５−ヘプテ
ナミド）安息香酸（２６）の合成 Ｎｐ−Ｓ−ＣＨ₂ −ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂)₃ −ＣＯ−Ａ
ｎｔ （２５）を原料に用いて、実施例２と同様にして題記化
合物が得られた（収率７３％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．７３
（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−２．
１２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２
Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），５．５
０−５．６６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝１．
０ ａｎｄ ７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４３
（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．
７０−７．７５（ｍ，４Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝
１．７ ａｎｄ ８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．０ ａｎｄ ８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．
７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

【００７３】［実施例２７］（Ｅ）−２−（７−（２−ナフチルオキシ）−５−ヘプ
テナミド）安息香酸メチル（２７）の合成 Ｎｐ−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂)₃ −ＣＯ−Ａ
ｎｔ−Ｍｅ （Ｅ）−７−（２−ナフチルオキシ）−５−ヘプテン酸
を原料に用いて、実施例１と同様にして、題記化合物が
得られた（収率８１％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．９０
（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｑ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ
＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７７−５．９５（ｍ，２
Ｈ），７．０４−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２８−
７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１
Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７０−
７．７７（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．７
ａｎｄ ８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝
１．０ ａｎｄ ８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０８（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ）

【００７４】［実施例２８］（Ｅ）−２−（７−（２−ナフチルオキシ）−５−ヘプ
テナミド）安息香酸（２８）の合成 Ｎｐ−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂)₃ −ＣＯ−Ａ
ｎｔ （２７）を原料に用いて、実施例２と同様にして題記化
合物が得られた（収率８５％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．９１
（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．
２８（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２
Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７
８−５．９７（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１７（ｍ，
３Ｈ），７．２８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５５−
７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７６（ｍ，３
Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．７ ａｎｄ ７．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．０ ａｎｄ
８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

【００７５】［実施例２９］２−（６−（２−ナフチル）−５−ヘキシナミド）安息
香酸メチル（２９）の 合成 Ｎｐ−Ｃ＊Ｃ−（ＣＨ₂)₃ −ＣＯ−Ａｎｔ−Ｍｅ ６−（２−ナフチル）−５−ヘキシン酸を原料に用い
て、実施例１と同様にして題記化合物が得られた（収率
６２％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：２．１０
（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．９ ａｎｄ ７．３Ｈｚ，２
Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６
９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３
Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４
２−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．７２−７．８０（ｍ，
３Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝
１．７ ａｎｄ ７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．０ ａｎｄ ８．６Ｈｚ，１Ｈ）１１．１
８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

【００７６】［実施例３０］２−（６−（２−ナフチル）−５−ヘキシナミド）安息
香酸（３０）の合成 Ｎｐ−Ｃ＊Ｃ−（ＣＨ₂)₃ −ＣＯ−Ａｎｔ （２９）を原料に用いて、実施例２と同様にして題記化
合物が得られた（収率７８％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：２．１０
（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．９ ａｎｄ ７．３Ｈｚ，２
Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６
９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，３
Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６
９−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），
８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．７ ａｎｄ ８．３Ｈｚ，１
Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．
９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

【００７７】［実施例３１］２−（８−（２−ナフチル）−７−オクチナミド）安息
香酸メチル（３１）の合成 Ｎｐ−Ｃ＊Ｃ−（ＣＨ₂)₅ −ＣＯ−Ａｎｔ−Ｍｅ ８−（２−ナフチル）−７−オクチン酸を原料に用い
て、実施例１と同様にして題記化合物が得られた（収率
６０％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．５４−
１．７９（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９７（ｍ，２
Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４
９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３
Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４
１−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．７９（ｍ，
３Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝
１．７ ａｎｄ ７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．０ ａｎｄ ８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．
１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

【００７８】［実施例３２］２−（８−（２−ナフチル）−７−オクチナミド）安息
香酸（３２）の合成 Ｎｐ−Ｃ＊Ｃ−（ＣＨ₂)₅ −ＣＯ−Ａｎｔ （３１）を原料に用いて、実施例２と同様にして題記化
合物が得られた（収率８９％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．５８−
１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．９０（ｍ，２
Ｈ），２．４７−２．５４（ｍ，４Ｈ），７．０７
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．５５
（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．７０−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．８８
（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．７ ａｎｄ
８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，
１Ｈ），１０．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

【００７９】［実施例３３］２−（６−（２−ナフチルチオ）ヘキサナミド）安息香
酸ナトリウム塩（３３）の合成 Ｎｐ−Ｓ−（ＣＨ₂)₅ −ＣＯ−Ａｎｔ^- ・Ｎａ⁺ 化合物（８）１．１８ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をイソプロ
ピルアルコールと塩化メチレンの混合溶媒（１０ｍｌ＋
１０ｍｌ）に溶解し、この溶液に２規定の水酸化ナトリ
ウム水溶液２．３ｍｌ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温
で４時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加えて
塩化メチレンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去す
ると白色アモルファス状の題記化合物が１．０４ｇ得ら
れた（収率８３％）。

【００８０】［実施例３４］２−（６−（２−ナフチルチオ）ヘキサナミド）安息香
酸カルシウム塩（３４）の合成 Ｎｐ−Ｓ−（ＣＨ₂)₅ −ＣＯ−Ａｎｔ^- ・１／２Ｃａ⁺ 化合物（８）１．１８ｇ（３．０ｍｍｏｌ) をイソプロ
ピルアルコールと塩化メチレンの混合溶媒（１０ｍｌ＋
１０ｍｌ）に溶解し、この溶液に水酸化カルシウム３３
３ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）の水懸濁液（５．０ｍｌ) を
加え、室温で５．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、残
渣に水を加えて酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると白色
アモルファス状の題記化合物が１．２１ｇ得られた（収
率９８％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．４−
１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，４
Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９
６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，４
Ｈ），７．６９−７．７８（ｍ，４Ｈ），８．１０（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．７ ａｎｄ ７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５
４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

【００８１】［実施例３５］２−（６−（２−ナフチルチオ）ヘキサナミド）安息香
酸リシン塩（３５）の合成 Ｎｐ−Ｓ−（ＣＨ₂)₅ −ＣＯ−Ａｎｔ・Ｌｙｓｉｎｅ 化合物（８）１９７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ) をメタノー
ル５ｍｌに溶解し、この溶液にリシン (１−Ｌｙｓｉｎ
ｅ ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）６９ｍｇ（０．４７５ｍｍｏ
ｌ) のメタノール溶液 (５ｍｌ) を加え、室温で１時間
撹拌した。反応液に水を加え、この溶液を全量約５ ml
に減圧下濃縮した。この濃縮液をエキクロディスク２５
ＣＲ（ゲルマンサイエンスジャパン株式会社製）でろ過
し、ろ液を凍結乾燥すると、白色パウダー状の題記化合
物が２３０ｍｇ得られた（収率８５％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ (ｐｐｍ）：１．１−１．５
（ｍ，６Ｈ），１．５−１．７（ｍ，２Ｈ），１．７−
１．９（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．２（ｂｒ，２
Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９
１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．９５（ｍ，３
Ｈ），６．９５−７．３（ｍ，６Ｈ），７．８５（ｄ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，１Ｈ）．

【００８２】［実施例３６］（Ｅ）−２−（７−（２−ナフチル）−６−ヘプテナミ
ド）安息香酸リシン塩（３６）の合成 Ｎｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂)₃ −ＣＯ−Ａｎｔ・Ｌｙｓ
ｉｎｅ 化合物（２０）１．００ｇ（２．６８ｍｍｌ）をエタノ
ール３００ｍｌに溶解し、この溶液にリシン (１−Ｌｙ
ｓｉｎｅ ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）３７２ｍｇ (２．５４
ｍｍｏｌ）のエタノール溶液 (２００ｍｌ）を加え、室
温で終夜撹拌した。反応液に水６０ｍｌを加え、この溶
液を約５０ｍｌに減圧下濃縮した。この濃縮液にメタノ
ール１５ｍｌを加えてエキクロディスク２５ＣＲ（ゲル
マンサイエンスジャパン株式会社製）でろ過し、ろ液を
凍結乾燥すると、白色パウダー状の題記化合物が１．１
０ｇ得られた（収率７９％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ (ｐｐｍ）：１．４−
１．８（ｍ，１０Ｈ），２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），
２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８５
（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，１Ｈ），４．
８５（ｓ，４Ｈ），６．３−６．４（ｍ，１Ｈ），６．
５−６．６（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，１
Ｈ），７．３−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５−７．８
（ｍ，４Ｈ），８．０−８．１（ｍ，１Ｈ），８．４−
８．５（ｍ，１Ｈ）．

【００８３】［実施例３７］ヒト末梢血単核球のＴＦ産生阻害活性の測定 健常人より採取した末梢静脈血から比重遠心により単核
球を分離した。これをＭＥＭ（Ｍｉｎｉｍｕｍ ｅｓｓ
ｅｎｔｉａｌ ｍｅｄｉｕｍ，Ｇｉｂｃｏ）で洗浄後、
培養液（ＰＲＭＩ−１６４０（Ｇｉｂｃｏ）ｗｉｔｈ
２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｂｕｆｆｅｒ，１００μｇ／
ｍｌ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ，１００Ｕ／ｍｌ ｐ
ｅｎｉｃｉｌｉｎ Ｇ，２ｍＭ Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎ
ｅ）に細胞密度１×10⁶ ｃｅｌｌｓ／ｍになるように懸
濁した。この細胞浮遊液を９６穴マイクロプレートに
０．１５ｍｌずつ播種し、被験薬（表１に記載の、実施
例で得た本発明化合物）を含む培養液を０．０５ｍｌ加
えた後、ＣＯ₂ インキュベーターで１時間培養した。そ
の後、ＬＰＳ（リポポリサッカライド，Ｅ．ｃｏｌｉ０
１１１ Ｂ４，ＤＩＦＣＯ）1 μｇ／ｍｌを添加してさ
らに１６時間追加培養した。上清を除去し生理食塩水で
洗浄後、１６ｍＭ ＯＧ（ｎ−ｏｃｔｙｌ−β−Ｄ−ｇ
ｌｕｃｏｐｒｙｒａｎｏｓｉｄｅ）を０．１ｍｌ添加
し、振とうしてＴＦを可溶化した。これに生理食塩水
０．２ｍｌを加え（最終１．５倍希釈）、凝固促進活性
（ＴＦ様活性）測定用試料とした。被験薬は０．１Ｍに
なるようにＤＭＳＯに溶解した後、培養液で希釈して用
いた。最終ＤＭＳＯ濃度は０．０１％以下とした。

【００８４】ヒト血漿０．１ｍｌと、上記のように調製
した凝固促進活性（ＴＦ様活性）測定用試料または標準
トロンボプラスチン０．１ｍｌ（ｈｕｍａｎ ｔｈｒｏ
ｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ，Ｔｈｒｏｍｂｏｒｅｌ Ｓ，Ｂ
ｅｈｒｉｎｇｗｅｒｋｅ）を混合し、３７℃で３分間イ
ンキュベートした。その後、１００μｌ／ｍｌのリン脂
質（Ｐｌａｔｅｌｉｎ，Ｏｒｇａｎｏｎ Ｔｅｋｅｎｉ
ｃａ）を含む２５ｍＭＣａＣｌ₂ ０．１ｍｌを加えて凝
固反応を開始した。凝固反応の測定は５４０ｎｍの吸光
度を用い、７−２０分間行った。凝固時間はデータ解析
ソフトＳＯＦＴｍａｘ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉ
ｃｅｓ）の最大レート時間を用いた。凝固時間の対数値
と標準トロンボプラスチン濃度の対数値を２次曲線で回
帰することにより検量線を作成し、被験薬のＴＦ産生阻
害率を算出した。

【００８５】

【表１】

【００８６】表１から本発明の化合物がＴＦ阻害作用を
有することがわかる。

【００８７】［実施例３８］錠剤の製造 １錠が次の組成からなる錠剤を製造した。

【００８８】 化合物（２） ５０ｍｇ 乳糖 ２３０ｍｇ じゃがいもデンプン ８０ｍｇ ポリビニルピロリドン １１ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ 化合物（２）、乳糖およびジャガイモデンプンを混合
し、これをポリビニルピロリドンの２０％エタノール溶
液で均等に湿潤させ、２０ｎｍメッシュのふるいを通
し、４５℃で乾燥させ、かつ再び１５ｎｍメッシュを通
した。こうして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウ
ムと混和して錠剤に圧縮した。

【００８９】［実施例３９］注射剤の製造 1 ｍｌ中に化合物（３５）を０．３ｍｇ含有する注射用
溶液を下記処方により製造した。

【００９０】 化合物（３５） ３０ｍｇ 食塩 ９００ｍｇ 注射用蒸留水 １００ｍｇ ［実施例４０］点眼剤の製造 化合物（３５）３６０ｍｇを０．２Ｍほう酸水溶液７５
ｍｌと０．０５Ｍほう砂水溶液２５ｍｌの混合液に溶か
し、次に塩化ナトリウム３００ｍｇと塩化ベンザルコニ
ウム２ｍｇを加えて水溶液とした。フィルターを通じて
滅菌し、０．３８％の点眼剤とした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/245 ＡＢＳ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 235/24 Ｃ 7106−4Ｈ 323/62 7419−4Ｈ (72)発明者 竹内 隆博 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 小森谷 恵司 東京都千代田区内幸町２丁目１番１号 帝 人株式会社内

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式［Ｉ］、 【化１】 （式中、ＡはＣＨ₂ −ＣＨ₂ 、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ＊Ｃ（た
   だし、Ｃ＊Ｃは三重結合を表す（以下同じ））、Ｓ−Ｃ
   Ｈ₂ 、またはＯ−ＣＨ₂ 、を表し、ＢはＣＨ₂−ＣＨ₂
   またはＣＨ＝ＣＨを表し、Ｒは水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄
   の低級アルキル基を表わし、ｎは０〜５の整数を表わ
   す）で示されるナフタレン誘導体またはその医薬上許容
   される塩を有効成分とするＴＦ（ｔｉｓｓｕｅ ｆａｃ
   ｔｏｒ，組織因子) 阻害作用を特徴とする疾患の治療剤
   または予防剤。
2. 【請求項２】 ＡがＣＨ＝ＣＨ、またはＯ−ＣＨ₂ 、で
   ある場合に、ＢがＣＨ₂ −ＣＨ₂ またはＣＨ＝ＣＨであ
   り、Ａが、ＣＨ₂ −ＣＨ₂ またはＣ＊Ｃである場合に、
   ＢがＣＨ₂ −ＣＨ₂ である請求項１記載の治療剤または
   予防剤。
3. 【請求項３】 ｎが０〜３の整数である請求項１または
   ２に記載の治療剤または予防剤。
4. 【請求項４】 Ｒが水素原子、メチル基またはエチル基
   である請求項１〜３のいずれか１項に記載の治療剤また
   は予防剤。
5. 【請求項５】 疾患がＤＩＣ (ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅ
   ｄ ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｃｏａｇｕｌａｔｉ
   ｏｎ) である請求項１〜４のいずれか１項に記載の治療
   剤または予防剤。
6. 【請求項６】 疾患が血栓症である請求項１〜４のいず
   れか１項に記載の治療剤または予防剤。
7. 【請求項７】 疾患が内膜肥厚性疾患である請求項１〜
   ４のいずれか１項に記載の治療剤または予防剤。
8. 【請求項８】 疾患が白内障手術後の混濁である請求項
   １〜４のいずれか１項に記載の治療剤または予防剤。
9. 【請求項９】 白内障手術が人工水晶体挿入術である請
   求項８記載の治療剤または予防剤。