MXPA06011677A

MXPA06011677A - Regimen de dosificacion variable multiple para tratar trastornos relacionados al factor de necrosis tumoral-alfa (tnfa).

Info

Publication number: MXPA06011677A
Application number: MXPA06011677A
Authority: MX
Inventors: Rebeca S Hoffman; Elliot Chartash; Lori K Taylor; George Richard Granneman; Philip Yan
Original assignee: Abbott Biotech Ltd
Priority date: 2004-04-09
Filing date: 2005-04-11
Publication date: 2007-01-23
Also published as: KR20190039349A; US8889136B2; CN102614512A; IL178430A; KR20120137421A; ZA200608097B; AU2005244261A1; KR20070012701A; CN105106951A; PT1737491T; IL220192A; US20130122011A1; CN103203019A; JP2012046524A; EP2335732A3; EP2338516A3; US20200017580A1; JP2017197547A; KR20130108477A; TW201422239A

Abstract

Se describen metodos de dosificacion multiple-variable para tratar trastornos relacionados a TNF(, incluyendo la enfermedad de Crohn y psoriasis, que comprende administrar inhibidores de TNF(, incluyendo anticuerpos de TNF(. Los metodos de dosificacion multiple-variable incluyen la administracion de un inhibitor de TNF en una fase de induccion o de carga seguida por la administracion del agente en una fase de mantenimiento o tratamiento, en donde el inhibitor de TNF se administra en una dosificacion mas alta durante la fase de induccion.

Description

No. 10/623076, presentada el 18 de julio de 2003; Solicitud de Patente Norteamericana No. 10/623065, presentada el 18 de julio de 2003; Solicitud de Patente Norteamericana No. 10/622928, presentada el 18 de julio de 2003; Solicitud de Patente Norteamericana No. 10/623075, presentada el 18 de julio de 2003; Solicitud de Patente Norteamericana No. 10/623035, presentada el 18 de julio de 2003; Solicitud de Patente Norteamericana No. 10/622683, presentada el 18 de julio de 2003; Solicitud de Patente Norteamericana No. 10/622205, presentada el 18 de julio de 2003; Solicitud de Patente Norteamericana No. 1 0/622210, presentada el 18 de julio de 2003; Solicitud de Patente Norteamericana No. 10/623318, presentada el 18 de julio de 2003; y Solicitud de Patente Norteamericana No. 10/422287, presentada el 24 de abril de 2003. El contenido completo de cada una de estas patentes y solicitudes de patente se incorpora por este medio en la presente por referencia. Antecedentes de la Invención Las citocinas, tales como interleucina-1 (IL-1 ) y factor de necrosis tumoral (TNF) son moléculas producidas por una variedad de células, tales como monocitos y macrófagos, que se han identificado como mediadores de procesos inflamatorios. Las citocinas, que incluyen el TNF, regulan la intensidad y duración de ia respuesta inflamatoria que ocurre como el resultado de una lesión o infección. Los niveles elevados de TNF desempeñan un papel importante en la inflamación patológica. El TNF también referido como (TNFa) se ha implicado en la patofisiología de una variedad de enfermedades y trastornos humanos, incluyendo sepsis, infecciones, enfermedades autoinmunes, rechazo al trasplante y enfermedad injerto-contra-anfitrión (ver por ejemplo, Moeller y colaboradores (1 990) Cytokine 2: 162; Patente Norteamericana No. 5,231 ,024 para Moeller y colaboradores; Publicación de Patente Europea No. 260 61 0 B1 por Moeller, A. y colaboradores; Vasilli (1992) Annu. Rev. Immunol. 10:411 ; Tracey and Cerami (1994) Annu. Rev. Med. 45:491). El TNF se ha implicado en la psoriasis. La expresión de las proteínas inducidas por el TNF y la presencia de linfocitos T activados en placas psoriáticas pero sin involucrar la piel, sugieren su implicación en la patogénesis de la enfermedad. Hay varios tipos de psoriasis de acuerdo a manifestaciones cutáneas: psoriasis en placa, psoriasis gotosa, psoriasis eritrodérmica, psoriasis postular generalizada y postular localizada. La psoriasis en placa es el tipo más común, sin embargo. El tratamiento de la psoriasis depende del grado de la enfermedad. Los corticoesteroides tópicos se utilizan comúnmente para mediar casos localizados moderados. Los agentes queratolíticos y alquitrán de hulla también se utilizan como medicaciones tópicas, y la fototerapia se utiliza comúnmente para una enfermedad más extensa. La otra terapia sistémica, tal como ciclosporina y metotrexato y retinoides sintéticos son efectivos, pero se administran frecuentemente en rotación debido a su efecto tóxico acumulativo posible. El TNF también ha estado implicado en la enfermedad de Crohn. Crohn se diagnostica en base del criterio clínico, endoscópico, radiográfico e histológico. El tratamiento de la enfermedad de Crohn es desafiador. El tratamiento se basa en la localización, grado y severidad de la enfermedad. Los compuestos y regímenes actuales no disminuyen completamente el proceso inflamatorio y tienen efectos secundarios significativos. Breve Descripción de la Invención Existe una necesidad para tratar trastornos relacionados con TNFa, donde la actividad de TNFa es perjudicial, de una manera segura y efectiva. La presente invención incluye métodos de dosificación variables múltiples para el tratamiento mejorado de trastornos relacionados con TNFa donde la actividad de TNFa es perjudicial. La invención describe un método de dosificación variable múltiple para tratar un trastorno en el cual la actividad de TNFa es perjudicial, que comprende administrar un sujeto en necesidad del mismo por lo menos una dosis de inducción de un inhibidor de TNFa tal que un nivel de umbral del inhibidor de TNFa es alcanzado dentro de una fase de inducción; y posteriormente administrando al sujeto por lo menos una dosis de tratamiento del inhibidor de TNFa dentro de una fase de tratamiento, tal que ocurra el tratamiento. La invención también describe un método de dosificación variable múltiple para tratar la enfermedad de Crohn, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo por lo menos una dosis de inducción de un inhibidor de TNFa tal que un nivel de umbral del inhibidor de TNFa es alcanzado dentro de una fase de inducción; y posteriormente administrar al sujeto por lo menos una dosis de tratamiento del inhibidor de TNFa dentro de una fase del tratamiento, tal que ocurra el tratamiento. El método de dosificación variable múltiple de la invención se puede también utilizar para tratar la colitis o psoriasis ulcerativa. En otra modalidad, el método de dosificación variable múltiple de la invención se utiliza para tratar la psoriasis en combinación con la artritis psoriática. La invención incluye un método de dosificación variable múltiple para inducir la remisión de la enfermedad de Crohn, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo por lo menos una dosis de inducción de un inhibidor de TNFa tal que un nivel de umbral del inhibidor de TNFa es alcanzado dentro de una fase de inducción; y posteriormente administrar ai sujeto por lo menos una dosis de tratamiento del inhibidor de TNFa dentro de una fase del tratamiento, tal que ocurra el tratamiento. En una modalidad adicional, la invención incluye un método de dosificación variable múltiple para reducir las placas psoriáticas que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo por lo menos una dosis de inducción de un inhibidor de TNFa tal que un nivel de umbral del inhibidor de TNFa es alcanzado dentro de una fase de inducción; y posteriormente administrar al sujeto por lo menos una dosis de tratamiento del inhibidor de TNFa dentro de una fase del tratamiento, tal que ocurra el tratamiento. En una modalidad, el inhibidor de TNFa es etanercept o infliximab. En una modalidad de la invención, el inhibidor de TNFa es un anticuerpo de TNFa, o fragmento de unión al antígeno del mismo. En otra modalidad de la invención, el inhibidor de TNFa es un anticuerpo TNFa humano, o fragmento de unión al antígeno del mismo. En una modalidad, el anticuerpo es un anticuerpo humano aislado, o una porción de unión al antígeno del mismo, que disocia el TNFa humano con una Kd de 1 x 10"8 M o menor y una constante de velocidad Koff de 1 x 10"3 s"1 o menor, ambas determinadas para la resonancia de plasmón superficial, y neutraliza la citotoxicidad del TNFa humano en un ensayo L929 in vitro estándar con un Cl50 de 1 x 10"7 M o menor. En otra modalidad, el anticuerpo tiene las siguientes características: a) disocia el TNFa humano con una constante de velocidad Koff de 1 x 10"3 s"1 o menor, como se determina por la resonancia de plasmón superficial; b) tiene un dominio de CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de Ja SEC ID NO: 3, o modificado de SEC ID NO: 3 por una sola sustitución de alanina en la posición 1 , 4, 5, 7 u 8 o por una a cinco sustituciones del aminoácido conservado en las posiciones 1 , 3, 4, 6, 7, 8 y/o 9; c) tiene un dominio de CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC I D NO: 4, o modificado de SEC ID NO: 4 por una sola sustitución de alanina en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 1 0 u 1 1 o por una a cinco sustituciones del aminoácido conservado en las posiciones 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 1 y/o 12. En aún otra modalidad, el anticuerpo tiene una región variable de cadena ligera (LCVR por sus siglas en inglés) que comprende ia secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 1 y una región variable de cadena pesada (HCVR por sus siglas en inglés) que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2. En una modalidad adicional, el anticuerpo es D2E7. Los métodos de la invención se pueden utilizar para tratar un trastorno relacionado ai TNFa seleccionado del grupo que consiste de una enfermedad autoinmune, una enfermedad infecciosa, rechazo al trasplante o enfermedad injerto-contra-anfitrión, malignidad, trastorno pulmonar, trastorno intestinal, trastorno cardíaco, sepsis, espondiloartropatía, trastorno metabólico, anemia, dolor, trastorno hepático, trastorno de la piel, trastorno de las uñas, y vasculitis. En una modalidad, el trastorno autoinmune se selecciona del grupo que consiste de artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, alergia, esclerosis múltiple, diabetes autoinmune, uveítis autoinmune, y síndrome nefrótico. En otra modalidad, el trastorno relacionado al TNFa se selecciona del grupo que consiste de trastorno inflamatorio del hueso, enfermedad de la resorción del hueso, hepatitis alcohólica, hepatitis viral, hepatitis fulminante, disturbios de coagulación, quemaduras, lesión por reperfusión, formación del queloide, formación de tejido con cicatriz, pirexia, enfermedad periodontal, obesidad y toxicidad por radiación. En aún otra modalidad, el trastorno relacionado al TNFa se selecciona del grupo que consiste de la enfermedad de Behcet, espondilitis anquilosante, asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD por sus siglas en inglés), fibrosis pulmonar idiopática (IPF por sus siglas en inglés), reestenosis, diabetes, anemia, dolor, trastorno relacionado con la enfermedad de Crohn, artritis reumatoide juvenil (JRA por sus siglas en inglés), infección del virus de la hepatitis C, artritis psoriática y psoriasis crónica en placas.

En una modalidad de la invención, el trastorno relacionado al TNFa es la enfermedad de Crohn. En otra modalidad, el trastorno es colitis ulcerativa. En aún otra modalidad, el trastorno es psoriasis. En aún otra modalidad, el trastorno es psoriasis en combinación con la artritis psoriática (PsA por sus siglas en inglés). En aún otra modalidad, el trastorno relacionado al TNFa es artritis reumatoide. En una modalidad, la dosis del tratamiento es 40-60% de la dosis de inducción. En una modalidad, la dosis de inducción usada en el régimen de dosificación variable múltiple de la invención va de aproximadamente 20 a 200 mg. En otra modalidad, la dosis de inducción va de aproximadamente 80 a 160 mg. En una modalidad, la dosis del tratamiento usada en el régimen de dosificación variable múltiple de la invención va de aproximadamente 20 a 120. En otra modalidad, la dosis del tratamiento va de aproximadamente 40 a 80. En una modalidad de la invención, la dosis de inducción comprende de aproximadamente 160. En otra modalidad, la dosis del tratamiento comprende aproximadamente 80. En una modalidad de la invención, la dosis de inducción comprende aproximadamente 80. En aún otra modalidad, la dosis del tratamiento comprende aproximadamente 40. En una modalidad, la dosis de inducción usada en el régimen de dosificación variable múltiple de la invención va de aproximadamente 20 a 200 mg. En otra modalidad, la dosis de inducción va de aproximadamente 80 a 160 mg. En una modalidad, la dosis del tratamiento usada en el régimen de dosificación variable múltiple de la invención va de aproximadamente 20 a 120 mg. En otra modalidad, la dosis del tratamiento va de aproximadamente 40 a 80 mg. En aún otra modalidad de la invención, la dosis de inducción comprende 160 mg. En aún otra modalidad, la dosis del tratamiento comprende 80 mg. En una modalidad de la invención, la dosis de inducción comprende 80 mg. En aún otra modalidad, la dosis del tratamiento comprende 40 mg. En una modalidad, la dosis del tratamiento se administra de aproximadamente 2 semanas siguientes a la dosis de inducción. En una modalidad, el inhibidor de TNFct se administra subcutáneamente. En otra modalidad, el inhibidor de TNFa se administra en combinación con metotrexato. El metotrexato se puede administrar, por ejemplo, en una dosis entre 2.5 mg y 30 mg. En una modalidad, el nivel de umbral de un método de dosificación múltiple de tratamiento de la enfermedad de Crohn es determinado por una reducción en el núcleo de Crohn's Disease Activity Index (CDAI) de la enfermedad de Crohn. En una modalidad, el nivel de umbral de un método de dosificación múltiple del tratamiento de la psoriasis se determina como un efecto terapéutico seleccionado del grupo que consiste de una reducción en las placas psoriáticas, una mejora en el Crohn's Disease Activity Index (CDAI) del sujeto, y una mejora en el núcleo de Physician's Global Assessment (PGA) del sujeto. La invención describe un método de dosificación variable múltiple para inducir la remisión de la enfermedad de Crohn, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo por lo menos una dosis de inducción de D2E7 tal que un nivel de umbral del inhibidor de TNFa es llevado a cabo dentro de una fase de inducción; y posteriormente administrar al sujeto por lo menos una dosis del tratamiento de D2E7 dentro de una fase de tratamiento, tal que ocurra el tratamiento. En otra modalidad, la invención incluye un método de dosificación variable múltiple para reducir las placas psoriáticas que comprenden: administrar a un sujeto en necesidad del mismo lo menor una dosis de inducción de D2E7 tal que un nivel de umbral del inhibidor de TNFa es llevado a cabo dentro de una fase de inducción; y posteriormente administrar al sujeto por lo menos una dosis del tratamiento de D2E7 dentro de una fase de tratamiento, tal que ocurra el tratamiento. La invención proporciona un kit para el tratamiento de un trastorno en el cual la actividad de TNFa es perjudicial que comprende: a) por lo menos un recipiente que comprende una dosis de inducción de un inhibidor de TNFa; b) por lo menos un recipiente que comprende una dosis del tratamiento de un inhibidor de TNFa; y c) instrucciones para la administración de la dosis de inducción dentro de una fase de inducción y la dosis de tratamiento del inhibidor de TNFa dentro de una fase de tratamiento. La invención también describe un kit para el tratamiento de un trastorno en el cual la actividad de TNFa es perjudicial, que comprende por lo menos un recipiente que comprende una dosis de inducción de un inhibidor de TNFa empaquetada con las instrucciones para la administración de la dosis de inducción dentro de una fase de inducción . La invención describe un kit para el tratamiento de un trastorno en el cual la actividad de TNFa es perjudicial, que comprende por lo menos un recipiente que comprende una dosis del tratamiento de un inhibidor de TNFa empaquetado con las instrucciones para la administración de la dosis del tratamiento dentro de una fase de tratamiento. En una modalidad de la invención , el kit utilizado para el tratamiento del trastorno se selecciona del grupo que consiste de una enfermedad autoinmune, enfermedad infecciosa, rechazo al trasplante o enfermedad injerto-contra-anfitrión, malignidad , trastorno pulmonar, trastorno intestinal, trastorno cardíaco, sepsis, espondiloartropatía, trastorno metabólico, anemia, dolor, trastorno hepático, trastorno de la piel, trastorno de las uñas y vasculitis. En una modalidad , el trastorno autoinmune se selecciona del grupo que consiste de artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, alergia , esclerosis múltiple, diabetes autoinmune, uveítis autoinmune y síndrome nefrótico. En aún otra modalidad, el trastorno relacionado al TNFa se selecciona del grupo que consiste de la enfermedad de Behcet, espondilitis anquilosante, asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD) , fibrosis pulmonar idiopática (I PF), restenosis, diabetes, anemia, dolor, trastorno relacionado con la enfermedad de Crohn, artritis reumatoide juvenil (J RA) , infección del virus de la hepatitis C, artritis psoriática y psoriasis crónica en placas. En una modalidad de la invención, el kit utilizado para el tratamiento del trastorno se selecciona del grupo que consiste de la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, psoriasis en combinación con artritis psoriática y psoriasis. En otra modalidad, el inhibidor de TNFa en el kit es un anticuerpo de TNFa, o fragmento de unión al antígeno del mismo. En una modalidad, el anticuerpo es un anticuerpo humano aislado, o una porción de unión al antígeno del mismo, que se disocia del TNFa humano con una Kd de 1 x 10"8 M o menor y una constante de velocidad Koff de 1 x 10"3 s"1 o menor, ambas determinadas por la resonancia de plasmón superficial, y neutraliza la citotoxicidad del TNFa humano en un ensayo L929 in vitro estándar con un IC50 de 1 x 10"7 o menor. En otra modalidad, el anticuerpo tiene las siguientes características: a) disocia el TNFa humano con una constante de velocidad Koff de 1 x 10"3 s'1 o menor, como se determina por la resonancia de plasmón superficial; b) tiene un dominio de CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 3, o modificado de la SEC ID NO: 3 por una sola sustitución de alanina en la posición 1 , 4, 5, 7 u 8 o por una a cinco sustituciones del aminoácido conservado en las posiciones 1 , 3, 4, 6, 7, 8 y/o 9; c) tiene un dominio de CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC I D NO: 4, o modificado de la SEC I D NO: 4 por una sola sustitución de alanina en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 u 1 1 o por una a cinco sustituciones del aminoácido conservado en las posiciones 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 1 1 y/o 12. En aún otra modalidad, el anticuerpo tiene una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 1 y una región variable de cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2. En aún otra modalidad, el anticuerpo es D2E7. En una modalidad, el inhibidor de TNFct del kit de la invención es etanercept o infliximab. En una modalidad, la dosis del tratamiento proporcionada en el kit es 40-60% de la dosis de inducción. En una modalidad, la dosis de inducción proporcionó en los intervalos del kit va de aproximadamente 20 a 200 mg. En otra modalidad, la dosis de inducción proporcionada en el kit va de aproximadamente 80 a 160 mg. En una modalidad, la dosis del tratamiento proporcionada en el kit va de aproximadamente 20 a 1 20 mg. En otra modalidad, la dosis del tratamiento proporcionada en el kit va de aproximadamente 40 a 80 mg.

En una modalidad, la dosis de inducción proporcionada en el kit de la invención comprende aproximadamente 160 mg. En otra modalidad, la dosis del tratamiento comprende aproximadamente 80 mg. En aún otra modalidad, la dosis de inducción comprende aproximadamente 80 mg. En aún otra modalidad, la dosis del tratamiento comprende aproximadamente 40 mg.

En una modalidad, la dosis de inducción proporcionada en el kit de la invención comprende 160 mg. En otra modalidad, la dosis del tratamiento comprende 80 mg. En aún otra modalidad, la dosis de inducción comprende 80 mg. En aún otra modalidad, la dosis del tratamiento comprende 40 mg. En aún otra modalidad, el recipiente es una jeringa pre-llenada. En aún otra modalidad, el kit contiene las instrucciones para administrar la dosis del tratamiento 2 semanas seguidas de la dosis de inducción. La invención también proporciona el método para tratar un trastorno en el cual la actividad de TNFa es perjudicial, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una sola dosis de un inhibidor de TNFa tal que el trastorno sea tratado. En una modalidad, el inhibidor de TNFa es un anticuerpo anti-TNFa, o una porción de unión al antígeno del mismo. En otra modalidad, el inhibidor de TNFa es un anticuerpo anti-TNFa humano, o porción de unión al antígeno del mismo, que incluye, por ejemplo, un anticuerpo humano, o una porción de unión al antígeno del mismo, que disocia el TNFa humano con una Kd de 1 x 10"8 M o menor y una constante de velocidad K0ft de 1 x 1 0"3 s" o menor, ambas determinadas para la resonancia de plasmón superficial, y neutraliza la citotoxicidad del TNFa humano en un ensayo L929 in vitro estándar con un Cl50 de 1 x 1 0"7 M o menor. En una modalidad, el anticuerpo humano, o porción de unión al antígeno del mismo, se disocia del TNFa humano con una constante de velocidad K0ff de 5 x 10~4 s"1 o menor. En otra modalidad, el anticuerpo humano, o porción de unión al antígeno del mismo, se disocia del TNFa humano con una constante de velocidad Koff de 1 x 10"4 s" o menor. En aún otra modalidad, anticuerpo humano, o porción de unión al antígeno del mismo, neutraliza la citotoxicidad del TNFa humano en un ensayo L929 in vitro estándar con un Cl50 de 1 x 10"8 M o menor. En aún otra modalidad, el anticuerpo humano, o porción de unión al antígeno del mismo, neutraliza la citotoxicidad del TNFa humano en un ensayo L929 in vitro estándar con un Cl50 de 1 x 1 0"9 M o menor. En una modalidad adicional, el anticuerpo humano, o porción de unión al antígeno del mismo, neutraliza la citotoxicidad del TNFa humano en un ensayo L929 in vitro estándar con un Cl50 de 1 x 10"10 M o menor. El anticuerpo humano, o porción de unión al antígeno del mismo, puede también ser un anticuerpo recombinante, o porción de unión al antígeno recombinante del mismo. En una modalidad, el anticuerpo humano, o una porción de unión al antígeno del mismo, es D2É7. En otra modalidad, la única dosis se selecciona del grupo que consiste de aproximadamente 80 mg, 40 mg y 20 mg. En aún otra modalidad, la administración es por inyección subcutánea. En una modalidad de la invención, el trastorno relacionado al TNFa es la enfermedad de Crohn. En otra modalidad, el trastorno es colitis ulcerativa. En aún otra modalidad, el trastorno es psoriasis. En aún otra modalidad, el trastorno es psoriasis en combinación con artritis psoriática (PsA). En aún otra modalidad, el trastorno relacionado al TNFa es artritis reumatoide. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 proporciona los resultados que demuestran el porcentaje del paciente con cierto plazo la remisión de la enfermedad de Crohn (CDAI < 150) usando el régimen de dosificación variable múltiple. La figura 2 muestra una gráfica de la disminución en la puntuación media de CDAI de los pacientes de Crohn que reciben los regímenes de dosificación variables múltiples en cierto plazo. La figura 3 muestra la remisión y respuesta clínica en los pacientes de Crohn que reciben el tratamiento de dosificación variable múltiple. La figura 3A gráficamente proporciona el porcentaje de pacientes con a > 70 punto de disminución de CDAI a cuatro semanas.

Los valores P representan la comparación con el grupo placebo. La figura 3b proporciona una gráfica del porcentaje de pacientes con una disminución de CDAI > 70 sobre tiempo; *p=0.015 contra el placebo y **p=0.008 contra el placebo. La figura 4 muestra la remisión y respuesta clínica en pacientes de Crohn que reciben el tratamiento de dosificación variable múltiple. La figura 4A gráficamente proporciona el porcentaje de pacientes con a = 1 00 punto de disminución de CDAI a cuatro semanas (los valores p representan la comparación con el grupo placebo). La figura 4B muestra el porcentaje de pacientes con una disminución de CDAI = 100 sobre tiempo; *p=0.002 contra placebo. La figura 5 proporciona los resultados que muestran los niveles medios de CRP en pacientes de Crohn que reciben tratamientos variables múltiples contra el placebo. La figura 6 proporciona los resultados de la eficacia del régimen de dosificación variable múltiple en el tratamiento de la enfermedad de Crohn como se mide por la puntuación del I BDQ a cuatro semanas (los valores P representan la comparación con el grupo placebo). La figura 7 muestra el porcentaje de pacientes con psoriasis con > PASI 50/75/90 de respuesta a la semana 12 seguida del tratamiento con cada dosis de D2E7 variable múltiple y el placebo. La figura 8 proporciona los resultados del porcentaje medio de PASI (Psoriasis Area and Severity Index) mejora sobre un tratamiento de 12 semanas (eow = cada dos semana; * = p<0.001 contra placebo). La figura 9 muestra una gráfica comparativa de la respuesta de eficacia a la semana 12 y semana 24 para pacientes con psoriasis y PsA. La figura 1 0 muestra una gráfica comparativa de la respuesta de eficacia a la semana 12 y semana 24 para pacientes con psoriasis y sin PsA. Descripción Detallada de la Invención I. Definiciones Para poder entender más fácilmente la presente invención, ciertos términos primero se definen. El término "TNFa humano" (abreviado en la presente como hTNFa, o simplemente hTNF), como se utiliza en la presente, se desea por referirse a una citocina humana que existe como una forma secretada 17 kD y una forma asociada de membrana de 26 kD, la forma biológicamente activa que se compone de un trímero moléculas de 17 kD no covalentemente limitado. La estructura de hTNFa se describe adicionalmente en, por ejemplo, Pennica, D. , y colaboradores (1984) Nature 312:724-729; Davis, J.M. , y colaboradores (1 987) Biochemistry 26: 1322-1326; y Jones, E.Y., y colaboradores (1989) Nature 338:225-228. El término TNFa humano se desea para incluir al TNFa humano recombinante (rhTNFa), que puede prepararse por métodos de expresión recombinantes estándares o adquiridos comercialmente (R & D Systems, Catalog No. 210-TA, Minneapolis, MN). El TNFa también se refiere como TNF. El término "inhibidor de TNFa" incluye agentes que interfieren con actividad de TNFa. Los ejemplos de los inhibidores de TNFa incluyen el etanercept (Enbrel®, Amgen), infliximab (Remicade®, Johnson and Johnson), anticuerpo monoclonal anti-TNF humano (D2E7/HUMIRA®, Abbott Laboratories), CDP 571 (Celltech), y CDP 870 (Celltech), así como otros compuestos que inhiban la actividad de TNFa, tal que cuando se administran a un sujeto que sufre o en riesgo de sufrir un trastorno en el cual la actividad de TNFa es perjudicial, el trastorno es tratado. El término también incluye cada uno de los anticuerpos anti-TNFa humano y porciones anticuerpo descritas en la presente así como los descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,090,382; 6,258,562; 6,509,015 y en la Solicitud de Patente Nos. de Serie 09/801 185 y 10/302356, cada una incorporada por referencia en la presente. El término "anticuerpo", como se utiliza en la presente, se desea por referirse a las moléculas de inmunoglobulina comprendidas de cuatro cadenas de polipéptido, dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces de disulfuro. Cada cadena pesada se comprende de una región variable de cadena pesada (abreviada en la presente como HCVR o VH) y una región 'constante de cadena pesada. La región constante de cadena pesada se comprende de tres dominios, CH 1 , CH2 y CH3. Cada cadena ligera se comprende de una región variable de cadena ligera (abreviada en la presente como LCVR o VL) y una región constante de cadena ligera. La región constante de cadena ligera se comprende de un dominio, CL. Las regiones VH y VL se pueden subdividir además en regiones de hipervariabiüdad, llamadas regiones que determinan la complementariedad (CDR por sus siglas en inglés), intercaladas con regiones que son más conservadas, llamadas regiones de entramado (FR). Cada VH y VL se componen de tres CDRs y cuatro FRs, arregladas a partir de aminoterminal al carboxiterminal en el siguiente orden: FR1 , CDR1 , FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Los anticuerpos de la invención se describen en detalle adicional en las Nos. 6, 090, 382; 6,258,562; y 6,509,015, y en la Patente Norteamericana Nos. de Serie 09/801 185 y 10/302356, cada uno de las cual se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. El término "porción de unión al antígeno" de un anticuerpo (o . simplemente "porción del anticuerpo"), como se utiliza en la presente, se refiere a uno o más fragmentos de un anticuerpo que conservan la capacidad de unir específicamente a un antígeno (por ejemplo hTNFa). Se ha mostrado que la función de unión de antígeno de un anticuerpo se puede realizar por los fragmentos de un anticuerpo de longitud completa. Los ejemplos de fragmentos de unión comprendidos dentro del término "porción de unión al antígeno" de un anticuerpo incluyen (i) un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consiste de los dominios VL, VH, CL y CH 1 ; (ii) un fragmento F(ab')2. un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab unidos por un puente de disulfuro en la región de bisagra; (iii) un fragmento Fd que consiste de los dominios VH y CH1 ; (iv) un fragmento Fv que consiste de los dominios VL y VH de un solo brazo de un anticuerpo, (v) un fragmento dAb (Ward y colaboradores, (1989) Nature 341 :544-546), que consiste en un dominio VH; y (vi) una región que determina la complementariedad aislada (CDR). Además, aunque los dos dominios del fragmento Fv, VL y VH, son codificados para genes separados, se pueden unir, usando métodos recombinantes, por un enlazador sintético que permite hacerse como una cadena sencilla de proteína en la cual el par de regiones VL y VH para formar las moléculas monovalentes (conocidas como Fv de cadena sencilla (scFv); ver por ejemplo, Bird y colaboradores (1988) Science 242:423-426; y Huston y colaboradores (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Tales anticuerpos de cadena sencilla también se desean para comprenderse dentro del término "porción de unión al antígeno" de un anticuerpo. Otras formas de anticuerpos de cadena sencilla, tales como diacuerpos también se comprenden. Los diacuerpos son anticuerpos bivalentes, biespecíficos en los cuales los dominios VH y VL se expresan en una cadena de polipéptido sencillo, pero usando un enlazador que es demasiado corto permitiendo emparejarse entre los dos dominios en la misma cadena, de este modo forzando los dominios para emparejarse con los dominios complementarios de otra cadena y creando dos sitios unión al antígeno (ver por ejemplo, Holliger, P., y colaboradores (1993) Proc. NatL Acad. Sci. USA 90:6444- 6448; Poljak, R.J., y colaboradores (1994) Structure 2: 1 21 -1 123). Las porciones del anticuerpo de la invención se describen en detalle adicional en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,090,382, 6,258,562, 6,509,015, y en la Solicitud de Patente Norteamericana Nos. de Serie 09/801 1 85 y 10/302356, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Los fragmentos de unión son producidos por técnicas de ADN recombinante, o por división enzimática o química de inmunoglobulinas intactas. Los fragmentos de unión incluyen Fab, Fab', F(ab')2l Fabc, Fv, cadenas sencillas, y anticuerpos de cadena sencilla. Con excepción de las inmunoglobulinas o anticuerpos "biespecíficos" o "bifuncionales", una inmunoglobulina o anticuerpo se entiende por tener cada uno de sus sitios de unión idénticos. Un anticuerpo "biespecífico" o "bifuncional" es un anticuerpo híbrido artificial que tiene dos pares de cadena pesada/ligera diferentes y dos sitios de unión diferentes. Los anticuerpos biespecíficos pueden producirse por una variedad de métodos incluyendo la fusión de hibridomas o enlazado de los fragmentos de Fab. Ver, por ejemplo, Songsivilai & Lachmann, Clin. Exp. Immunol. 79:31 5-321 (1 990); Kostelny y colaboradores, J. lmmuncl. 148, 1547-1553 (1992). Una "sustitución del aminoácido conservadora", como se utiliza en la presente, es una en la cual un residuo aminoácido se sustituye con otro residuo aminoácido que tiene una cadena lateral similar. Las familias de residuos aminoácidos que tienen cadenas laterales similares se han definido en la técnica, incluyendo cadenas laterales básicas (por ejemplo, lisina, arginina, histidina), cadenas laterales ácidas (por ejemplo, ácido aspártico, ácido glutámico), cadenas laterales polares no cargadas (por ejemplo, glicina, asparagina, glutamina, serina, treonina, tirosina, cisteína), cadenas laterales no polares (por ejemplo, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, metionina, triptofán), cadenas laterales beta-ramificadas (por ejemplo, treonina, valina, isoleucina) y cadenas laterales aromáticas (por ejemplo, tirosina, fenilalanina, triptofán, histidina). El término "anticuerpo humano", como se utiliza en la presente, se desea para incluir anticuerpos que tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de la inmunoglobulina de la línea germinal humana. Los anticuerpos humanos de la invención pueden incluir residuos aminoácidos no codificados por las secuencias humanas de inmunoglobulina de la línea germinal (por ejemplo, mutaciones introducidas por mutagénesís aleatorias o sitio-específico in vitro o por mutación somática in vivo), por ejemplo en el CDRs y en particular en CDR3. Sin embargo, el término "anticuerpo humano", como se utiliza en la presente, no se desea para incluir anticuerpos en los cuales las secuencias de CDR derivadas de la línea germinal de otra especie de mamífero, tal como un ratón, se han injertado en las secuencias de marco humanas. El término " anticuerpo humano recombinante", como se utiliza en la presente, se desea para incluir todos los anticuerpos humanos que sean preparados, expresados, creados o aislados por medios recombinante, tales como anticuerpos expresados usando un vector de expresión recombinante transfectado en una célula ospedadora (descrita adicionalmente más adelante), anticuerpos aislados de un banco de anticuerpo humano recombinante, combinatorio (descrito adicionalmente más adelante), anticuerpos aislados de un animal (por ejemplo, un ratón) que es transgénico para los genes de inmunoglobulina humanos (ver por ejemplo, Taylor, L.D. y colaboradores (1992) Nucí. Acids Res. 20:6287) o anticuerpos preparados, expresados, creados o aislados con cualquier otro medio que involucran el empalme de las secuencias del gen de inmunoglobulina humano a otras secuencias de ADN. Tales anticuerpos humanos recombinante tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias humanas de inmunoglobulina de la línea germinal. En ciertas modalidades, sin embargo, tales anticuerpos humanos recombinante se someten a mutagénesis in vitro (o, cuando se utiliza un animal transgénico para secuencias Ig humanas, mutagénesis somática in vivo) y así las secuencias de aminoácidos de las regiones VH y VL de los anticuerpos recombinante son las secuencias que, mientras se derivan de y relacionan con las secuencias VH y VL de la línea germinal humana, no puede existir naturalmente dentro del repertorio de la línea germinal del anticuerpo humano in vivo. Un "anticuerpo aislado", como se utiliza en la presente, se desea por referirse a un anticuerpo que está sustancialmente libre de otros anticuerpos que tienen diferentes especificidades antigénicas (por ejemplo, un anticuerpo aislado que específicamente une al hTNFa está sustancialmente libre de anticuerpos que específicamente une los antígenos con excepción de hTNFa). Un anticuerpo aislado que específicamente une el hTNFa puede, sin embargo, tener reactividad cruzada a otros antígenos, tales como moléculas de TNFa de otras especies (discutidas en nás detalle adicional más adelante). Por otra parte, un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente libre de otro material celulare y/o productos químicos. Un "anticuerpo neutralizante", como se utiliza en la presente (o un "anticuerpo que neutralizaron la actividad de hTNFa"), se desea por referirse a un anticuerpo que une a hTNFa dando lugar a la inhibición de la actividad biológica de hTNFa. Esta inhibición de la actividad biológica de hTNFa puede determinarse midiendo uno o más indicadores de la actividad biológica de hTNFa, tal como citotoxicidad de hTNFa-inducida (in vitro o in vivo), activación celular de hTNFa-inducida y hTNFa unido a receptores de hTNFa. Estos indicadores de la actividad biológica de hTNFa se pueden determinar por uno o más de varios ensayos in vitro o in vivo estándares conocidos en la técnica (ver Patente Norteamericana No. 6,090,382). Preferiblemente, la capacidad de un anticuerpo de neutralizar la actividad de hTNFa es determinada por la inhibición de la citotoxicidad de hTNFa-inducida de las células L929. Como un parámetro adicional o alternativo de la actividad de hTNFa, la capacidad de un anticuerpo de inhibir la expresión de hTNFa-inducida de ELAM-1 en HUVEC, como medida de la activación celular de hTNFa-inducida, puede determinarse. El término "resonancia del plasmón superficial", como se utiliza en la presente, refiere a un fenómeno óptico que permite el análisis de interacciones bioespecíficas en tiempo real por la detección de alteraciones en concentraciones de proteína dentro de una matriz en un biosensor, por ejemplo utilizando un sistema BIAcore (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, NJ). Para otras descripciones, ver el Ejemplo 1 de la Patente Norteamericana 6,258,562 y Jonsson y colaboradores (1993) Ann. Biol. Clin. 51 : 1 9; Jónsson y colaboradores (1991 ) Biotechniques 1 1 :620-627; Jóhnsson y colaboradores (1995) J Mol. Recognit. 8: 125; y Jóhnnson y colaboradores (1991 ) Anal. Biochem. 198:268. El término "Koff", como se utiliza en la presente, se desea para referir la constante de velocidad off para la disociación de un anticuerpo del complejo de anticuerpo/antígeno. El término "Kd", como se utiliza en la presente, se desea por referirse a la constante de disociación de una interacción anticuerpo-antígeno particular. El término "Cl50" como se utiliza en la presente, se desea por referirse a la concentración inhibitoria requerida para inhibir el punto final biológico de interés, por ejemplo, neutraliza la actividad de citotoxicidad. El término "molécula de ácido nucleico", como se utiliza en la presente, se desea para incluir las moléculas de ADN y moléculas de ARN. Una molécula de ácido nucleico puede ser solo-trenzado o doble-trenzado, pero es preferiblemente ADN de doble-trenzado. El término "molécula de ácido nucleico aislada", como se utiliza en la presente con referencia a ácidos nucleicos que codificaban anticuerpos o porciones de anticuerpo (por ejemplo, VH, VL, CDR3) que unen el hTNFa, se desea por referirse a una molécula de ácido nucleico en la cual las secuencias de nucleótido que codifican el anticuerpo o porción del anticuerpo están libres ds otras secuencias de nucleótido que codifican anticuerpos o porciones de anticuerpo que unen los antígenos con excepción de hTNFa, donde otras secuencias pueden naturalmente flanquear el ácido nucleico en el ADN genómico humano. Así, por ejemplo, un ácido nucleico aislado de la invención que codifica una región de VH de un anticuerpo de hTNFa no contiene ninguna otra secuencia que codifica otras regiones de VH que unen otros antígenos de otra manera que hTNFa. El término "vector", como se utiliza en la presente, se desea por referirse a una molécula de ácido nucleico capaz de transportar otro ácido nucleico al cual se ha ligado. Un tipo de vector es un "plásmido", que se refiere a un bucle del ADN trenzado doble circular en el cual los segmentos del ADN adicionales pueden ligarse. Otro tipo de vector es un vector viral, en donde los segmentos del ADN adicionales se pueden ligar en el genoma viral. Ciertos vectores son capaces de la replicación autónoma en una célula hospedadora en la cual se introducen (por ejemplo, vectores bacterianos que tienen un origen bacteriano de la replicación y vectores mam ífero episomales). Otros vectores (por ejemplo, vectores mamíferos no episomales) se pueden integrar en el genoma de una célula hospedadora sobre la introducción en la célula hospedadora, y de este modo se replican junto con el genoma huésped.

Por otra parte, ciertos vectores son capaces de dirigir la expresión de los genes a los cuales se ligan operativamente. Tales vectores se refieren en la presente como "vectores de expresión recombinante" (o simplemente, "vectores de expresión"). En general, los vectores de expresión de utilidad en técnicas de ADN recombinante están frecuentemente en la forma de plásmidos. En la presente especificación, el "plásmido" y "vector" pueden utilizarse intercambiablemente como el plásmido que es la forma más comúnmente usada del vector. Sin embargo, la invención se desea para incluir tales otras formas de vectores de expresión, tales como vectores virales (por ejemplo, retrovirus defectuosos de replicación, adenovirus y adeno-virus asociados), que sirven en funciones equivalentes. El término "célula hospedadora recombinante" (o simplemente "célula hospedadora"), como se utiliza en la presente, se desea por referirse a una célula en la cual se ha introducido un vector de expresión recombinante. Debe entenderse que tales términos están pensados para referirse no solamente a la célula objetivo particular pero a la progenie de tal célula. Debido a que ciertas modificaciones pueden ocurrir en las generaciones subsiguientes debido a la mutación o influencias ambientales, tal progenie no puede, de hecho, ser idéntica a la célula madre, sino todavía se incluye dentro del alcance del término "célula hospedadora" como se utiliza en la presente. El término "dosis" como se utiliza en la presente, refiere a una cantidad del inhibidor de TNFa que se administre a un sujeto. El término "dosificación variable múltiple" incluye diferentes dosis de un inhibidor de TNFa que se administren a un sujeto para el tratamiento terapéutico. "Régimen de dosificación variable múltiple" o "terapia de dosificación variable múltiple" describe un horario de tratamiento que se basa en administrar diferentes cantidades del inhibidor de TNFa a varios puntos de tiempo a través del curso del tratamiento. En una modalidad, la invención describe un método de dosificación variable múltiple de tratamiento que comprende una fase de inducción y una fase de tratamiento, en donde un inhibidor de TNFa se administra en una dosis más alta durante la fase de inducción que la de la fase de tratamiento. El término "fase de inducción" o "fase de carga", como se utiliza en la presente, se refiere a un período del tratamiento que comprende la administración de un inhibidor de TNFa a un sujeto para lograr un nivel de umbral. Durante la fase de inducción, por lo menos una dosis de inducción de inhibidor de TNFa se administra a un sujeto que sufre -de un trastorno en el cual TNFa es perjudicial. El término "nivel de umbral", como se utiliza en la presente, se refiere a un nivel terapéuticamente efectivo de un inhibidor de TNFa en un sujeto. Un nivel de umbral es llevado a cabo administrando por lo menos una dosis de inducción durante la fase de inducción del tratamiento. Cualquier número de dosis de inducción se puede administrar para alcanzar un nivel de umbral del inhibidor de TNFa. Una vez que se alcance un nivel de umbral, se inicia la fase de tratamiento.

El término "dosis de inducción" o "dosis de carga", utilizado intercambiablemente en la presente, se refiere a la primera dosis del inhibidor de TNFa, que es más grande en comparación a la dosis de mantenimiento o tratamiento. La dosis de inducción puede ser una sola dosis o, alternativamente, un grupo de dosis. La dosis de inducción se utiliza frecuentemente para llevar el fármaco en el cuerpo a una cantidad de estado constante, y puede utilizarse para alcanzar rápidamente los niveles del fármaco de mantenimiento. Una dosis de inducción es subsiguientemente seguida por la administración de dosis más pequeñas de! inhibidor de TNFa, es decir, la dosis de tratamiento. La dosis de inducción se administra durante la fase de inducción de la terapia. En una modalidad de la invención, la dosis de inducción es por lo menos dos veces la cantidad dada de la dosis de tratamiento. En otra modalidad de la invención, la dosis de inducción de D2E7 es de 160 mg. En otra modalidad, la dosis de inducción de D2E7 es de 80 mg. El término "fase de tratamiento" o "fase de mantenimiento", como se utiliza en la presente, se refiere a un período de tratamiento que comprende la administración de un inhibidor de TNFa a un sujeto para mantener un efecto terapéutico deseado. La fase de tratamiento seguida de la fase de inducción, y, por lo tanto, se inicia una vez que se alcance un nivel de umbral. El término "dosis de tratamiento" o "dosis de mantenimiento" es la cantidad de inhibidor de TNFa o tomada por un sujeto para mantener o continuar un efecto terapéutico deseado. Una dosis de tratamiento es administrada subsiguiente a la dosis de inducción. Una dosis de tratamiento puede ser una sola dosis o, alternativamente, un grupo de dosis. Una dosis de tratamiento se administra durante la fase de tratamiento de la terapia. Las dosis de tratamiento son más pequeñas que la dosis de inducción y pueden ser iguales entre sí cuando se administran en sucesión. En una modalidad, la invención describe por lo menos una dosis de inducción de D2E7 de aproximadamente 160 mg, seguida de por lo menos una dosis de tratamiento de aproximadamente 80 mg. En otra modalidad, la invención describe por lo menos una dosis de inducción de D2E7 de aproximadamente 80 mg , seguida de por lo menos una dosis de tratamiento de aproximadamente 40 mg. En aún otra modalidad, la dosis de tratamiento se administra por lo menos dos semanas seguidas de la dosis de inducción. Un "régimen de dosificación" o "régimen de dosis" incluye un régimen de tratamiento basado en un grupo determinado de dosis. En una modalidad, la invención describe un régimen de dosificación para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, en donde D2E7 es primero administra como una dosis de inducción y después se administra en dosis de tratamiento que son inferiores que las de la dosis de inducción.

El término "dosificación", como se utiliza en la presente, se refiere a la administración de una sustancia (por ejemplo, un anticuerpo anti-TNFa) para alcanzar un objetivo terapéutico (por ejemplo, el tratamiento de un trastorno asociado al TNFa). Los términos "régimen de dosificación bisemanal", "dosificación bisemanal", y "administración bisemanal", como se utilizan en la presente, se refieren al curso de tiempo de administración de una sustancia (por ejemplo, un anticuerpo anti-TNFa) a un sujeto par alcanzan un objetivo terapéutico (por ejemplo, el tratamiento de un trastorno asociado al TNFa). El régimen de dosificación bisemanal no se desea para incluir un régimen de dosificación semanal. Preferiblemente, la sustancia se administra cada 9-19 días, más preferiblemente, cada 1 1 -17 días, aún más preferiblemente, cada 13-1 5 días, y más preferiblemente, cada 14 días. El término "combinación" como en la frase "un primer agente en combinación con un segundo agente" incluye la co-administración de un primer agente y un segundo agente, que por ejemplo se pueden disolver o entremezclar en el mismo portador farmacéuticamente aceptable, o la administración de un primer agente, seguida por el segundo agente, o la administración del segundo agente, seguida por el primer agente. La presente invención, por lo tanto, incluye métodos de tratamiento terapéutico de combinación y composiciones farmacéuticas de combinación. El término "concomitante" como en la frase "tratamiento terapéutico concomitante " incluye administrar un agente en presencia de un segundo agente. Un método de tratamiento terapéutico concomitante incluye métodos en los cuales el primer, segundo, tercero, o agentes adicionales son co-administrados. Un método de tratamiento terapéutico concomitante también incluye métodos en los cuales el primer o agentes adicionales se administran en presencia de un segundo o agentes adicionales, en donde el segundo o adicionales agentes, por ejemplo, pudieron haberse administrados previamente. Un método de tratamiento terapéutico concomitante se puede ejecutar por etapas por diferentes actores. Por ejemplo, un actor puede administrar a un sujeto un primer agente y un segundo agente puede administrarse al sujeto un segundo agente, y las etapas de administración se pueden ejecutar al mismo tiempo, o casi al mismo tiempo, o en tiempos distantes, siempre y cuando el primer agente (y agentes adicionales) estén después de la administración en presencia del segundo agente (y agentes adicionales). El agente y el sujeto pueden ser la misma entidad (por ejemplo, humano). El término "terapia de combinación", como se utiliza en la presente, se refiere a la administración de dos o más sustancias terapéuticas, por ejemplo, un anticuerpo anti-TNFa y otro fármaco, tal como un DMARD o NSAI D. El otro fármaco(s) se puede administrar concomitante con, antes, o después de la administración de un anticuerpo anti-TNFa. El término "condición mediada con TNFa" o "trastorno relacionado al TNFa" se refiere a un trastorno fisiológico local y/o sistémico donde el TNFa es un mediador primario que conduce a la manifestación del trastorno. El término "kit" como se utiliza en la presente se refiere a un producto empaquetado que comprende los componentes con los cuales se administra el anticuerpo de TNFa de la invención para el tratamiento de un trastorno relacionado al TNFa. El kit comprende preferiblemente una caja o un recipiente que contiene los componentes del kit. La caja o recipiente se está añadido con una etiqueta o un protocolo aprobado de la Food and Drug Administration. La caja o recipiente que contiene los componentes de la invención los cuales son preferiblemente contenidos dentro de recipientes de plástico, polietileno, polipropileno, etileno o propileno. El recipiente puede ser tubos tapados o botellas. El kit puede también incluir las instrucciones para administrar el anticuerpo de TNFa de la invención. En una modalidad el kit de la invención incluye la formulación que comprende el anticuerpo humano D2E7, como se describe en PCT/IB03/04502 y Solicitud Norteamericana No. 10/222140.

Varios aspectos de la invención se describen en detalle adicional en la presente. II. Inhibidores de TNFa de la invención Esta invención proporciona un método de dosificación variable múltiple para tratar un trastorno relacionado al TNFa en el cual la administración de un inhibidor de TNFa es benéfica. En una modalidad, estos métodos incluyen la administración de anticuerpos humanos aislados, o porciones de unión de antígeno de los mismos, que unen al TNFa humano con alta afinidad y una velocidad off baja, y tienen una alta capacidad neutralizante. Preferiblemente, los anticuerpos humanos de la invención son anticuerpos anti-hTNFa humanos recombinante, neutralizantes. El anticuerpo recombinante, neutralizante más preferido de la invención se refiere en la presente como D2E7, también designado como HUMI A® y adalimumab (la secuencia de aminoácidos de la región D2E7 VL se muestra en la SEC I D NO: 1 ; la secuencia de aminoácidos de la región D2E7 VH se muestra en la SEC ID NO: 2). Las propiedades de D2E7 (HUMIRA®) se han descrito en Salfeld y colaboradores, Patentes Norteamericanas Nos. 6,090,382, 6,258,562 y 6,509,015, que cada una son incorporadas por referencia en la presente. Otros ejemplos de inhibidores de TNFa incluyen anticuerpos anti-hTNFa murinos quiméricos y humanizados que ha sido sometido a prueba clínica para el tratamiento de la artritis reumatoide (ver por ejemplo, Elliott, M.J. , y colaboradores (1 994) Lancet 344: 1 125-1 127; Elliot, M.J., y colaboradores (1 994) Lancet 344: 1 1 05-1 10; Rankin, E.C. , y colaboradores (1995) Br. J. Rheumatol. 34:334-342). En una modalidad, el método de dosificación variable múltiple de la invención incluye la administración de anticuerpos D2E7 y porciones del anticuerpo, anticuerpos relacionados al D2E7 y porciones del anticuerpo, y otros anticuerpos humanos y porciones del anticuerpo con propiedades equivalentes a D2E7, tal como alta afinidad que une al hTNFa con baja cinética de disociación y alta capacidad de neutralización. En una modalidad, la invención proporciona el tratamiento de dosificación variable múltiple con un anticuerpo humano aislado, o una porción de unión al antígeno del mismo, que disocia el TNFa humano con una Kd de 1 x 10"8 o menor y una constante de velocidad K0ff de 1 x 10"3 s"1 o menor, ambos determinados por la resonancia de plasmón superficial, y neutraliza la citotoxicidad del TNFa humano en un ensayo L929 in vitro estándar con un Cl50 de 1 x 10'7 o menor. Más preferiblemente, el anticuerpo humano aislado, o porción de unión al antígeno del mismo, disocia el TNFa humano con una K0ff de 5 x 10"4 s"1 o menor, o aún más preferiblemente, con una Koff de 1 x 10"4 s" o menor. Más preferiblemente, el anticuerpo humano aislado, o porción de unión al antígeno del mismo, neutraliza la citotoxicidad del TNFa humano en un ensayo L929 in vitro estándar con un CI5o de 1 x 1 0"8 M o menor, aún más preferiblemente con un CI5o de 1 x 1 0"9 M o menor y aún preferiblemente con un Cl50 de 1 x 10"10 M o menor. En una modalidad preferida, el anticuerpo es un anticuerpo recombinante humano aislado, o una porción de unión al antígeno del mismo. Es bien conocido en la técnica que los dominios CDR3 de cadena pesada y ligera del anticuerpo desempeñan un papel importante en la unión especificidad/afinidad de un anticuerpo para un antígeno. Por consiguiente, en otros aspectos, la invención pertenece a métodos de dosificación variables múltiples para tratar un trastorno relacionado al TNFa en el cual la actividad de TNFa es perjudicial administrando anticuerpos humanos que tienen baja cinética de disociación para la asociación con el hTNFa y que tienen dominios CDR3 de cadena pesada y ligera que estructuralmente son idénticos a o con relación a aquéllos de D2E7. La posición 9 del D2E7 VL CDR3 se puede ocupar por Ala o Thr sin sustancialmente afectar la K0ff . Por consiguiente, un motivo de consenso para el D2E7 VL CDR3 comprende la secuencia de aminoácidos: Q-R-Y-N-R-A-P-Y-(TVA) (SEC I D NO: 3). Adicionalmente, la posición 12 del D2E7 VH CDR3 puede ser ocupado por Tyr o Asn, sin sustancialmente afectar la K0ff. Por consiguiente, un motivo de consenso para el D2E7 VH CDR3 comprende la secuencia de aminoácidos: V-S-Y-L_s-T-A-S-S-L-D-(Y/N) (SEC ID NO: 4). Por otra parte, como se demuestra en el Ejemplo 2 de la Patente Norteamericana No. 6,090,382, el dominio CDR3 de las cadenas pesada y ligera de D2E7 es favorable a la sustitución con un solo residuo de alanina (en la posición 1 , 4, 5, 7 u 8 dentro del VL CDR3 o en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 1 0 u 1 1 dentro del VH CDR3) sin sustancialmente afectar la Koff. Aún más, el técnico apreciará que, dado la docilidad de los dominios de D2E7 VL y VH CDR3 a las sustituciones por la alanina, la sustitución de otros aminoácidos dentro de los dominios CDR3 puede ser posible mientras que todavía conserve la constante de velocidad off baja del anticuerpo, en sustituciones particulares con aminoácidos conservados. Preferiblemente, no más de una a cinco sustituciones del aminoácido conservado se hacen dentro de los dominios de D2E7 VL y/o VH CDR3. Más preferiblemente, no más de una a tres sustituciones del aminoácido conservado se hacen dentro de los dominios de D2E7 VL y/o VH CDR3. Adicionalmente, las sustituciones del aminoácido conservado no se deben hacer en las posiciones del aminoácido críticas para unir a hTNFa. Las posiciones 2 y 5 del D2E7 VL CDR3 y posiciones 1 y 7 del D2E7 VH CDR3 parecen ser críticas para la interacción con hTNFa y así, las sustituciones del aminoácido conservado preferiblemente no se hacen en estas posiciones (aunque una sustitución de alanina en la posición 5 del D2E7 VL CDR3. es aceptable, como se describe anteriormente) (ver Patente Norteamericana No. 6,090,382) . Por consiguiente, en otra modalidad, la invención proporciona métodos de dosificación variables múltiples para tratar un trastorno relacionado al TNFa por la administración de un anticuerpo humano aislado, o una porción de unión al antígeno del mismo. El anticuerpo o porción de unión al antígeno del mismo preferiblemente contiene las siguientes características: a) disocia el TNFa humano con una constante de velocidad K0ff de 1 x 10 3 s-1 o menor, como se determina por la resonancia de plasmón superficial; b) tiene un dominio de CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 3, o modificado de la SEC ID NO: 3 por una sola sustitución de alanina en la posición 1 , 4, 5, 7 u 8 o por una a cinco sustituciones del aminoácido conservado en las posiciones 1 , 3, 4, 6, 7, 8 y/o 9; c) tiene un dominio de CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC I D NO: 4, o modificado de la SEC ID NO: 4 por una sola sustitución de alanina en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 u 1 1 o por una a cinco sustituciones del aminoácido conservado en las posiciones 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 1 1 y/o 12. Más preferiblemente, el anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, desasocia el TN Fa humano con una Koff de 5 x 1 0'4 s" o menor. Aún más preferiblemente, el anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, se disocia de TNFa humano con una Koff de 1 x 10~4 s"1 o menor. En aún otra modalidad, la invención proporciona métodos de dosificación variables múltiples para tratar un trastorno relacionado al TNFa por la administración de un anticuerpo humano aislado, o porción de unión al antígeno del mismo. El anticuerpo o porción de unión al antígeno del mismo contiene preferiblemente una región variable de cadena ligera (LCVR) que tiene un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC I D NO: 3, o modificado de la SEC ID NO: 3 por una sola sustitución de aíanina en la posición 1 , 4, 5, 7 u 8, y con una región variable de cadena pesada (HCVR) que tiene un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 4, o modificado de la SEC ID NO: 4 por una sola sustitución de alanina en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 1 0 u 1 1 . Preferiblemente, el LCVR adicionalmente tiene un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 5 (es decir, el D2E7 VL CDR2) y el HCVR adicionalmente tiene un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 6 (es decir, el D2E7 VH CDR2). Aún más preferiblemente, el LCVR adicionalmente tiene el dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 7 (es decir, el D2E7 VL CDR1 ) y el HCVR tiene un dominio de CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC I D NO: 8 (es decir, el D2E7 VH CDR1 ). Las regiones de marco para VL preferiblemente son de la familia de línea germinal humana V I, más preferiblemente del gen Vk de la línea germinal humana A20 y preferiblemente de las secuencias de marco de D2E7 VL mostradas en las Figuras 1A y 1 B de la Patente Norteamericana No. 6, 090,382. Las regiones de marco para VH preferiblemente son de la familia de línea germinal humana VH3, más preferiblemente del gen VH de la línea germinal humana DP-31 y más preferiblemente de las secuencias de marco D2E7 VH mostradas en las Figuras 2A y 2B de la Patente Norteamericana No. 6,090,382. Por consiguiente, en otra modalidad, la invención proporciona métodos de dosificación variables múltiples para tratar un trastorno relacionado al TNFa por la administración de un anticuerpo humano aislado, o porción de unión al antígeno del mismo. El anticuerpo o porción de unión al antígeno del mismo preferiblemente contiene una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 1 (es decir, el D2E7 VL) y una región variable de cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2 (es decir, el D2E7 VH). En ciertas modalidades, el anticuerpo comprende una región constante de cadena pesada, tal como una región constante lgG 1 , lgG2, lgG3, lgG4, IgA, IgE, IgM o IgD. Preferiblemente, la región constante de cadena pesada es una región constante de cadena pesada lgG1 o una región constante de cadena pesada lgG4. Además, el anticuerpo puede comprender una región constante de cadena ligera, o una región constante de la cadena ligera kappa o una región constante de cadena ligera lambda. Preferiblemente, el anticuerpo comprende una región constante de cadena ligera kappa. Alternativamente, la porción del anticuerpo puede ser, por ejemplo, un fragmento Fab o un solo fragmento Fv de cadena. En aún otras modalidades, la invención proporciona métodos de dosificación variables múltiples que tratan un trastorno relacionado al TNFa en el cual la administración de un anticuerpo anti-TNFa es la administración beneficiosa de un anticuerpo humano aislado, o porciones de unión de antígeno del mismo. El anticuerpo o porción de unión al antígeno del mismo preferiblemente contiene dominios relacionados al D2E7 VL y VH CDR3, por ejemplo, anticuerpos, o porciones de unión al antígeno del mismo, con una región variable de cadena ligera (LCVR) que tiene un dominio CDR3 que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de las SEC ID NO: 3, SEC ID NO: 1 1 , SEC ID NO: 12, SEC ID NO: 1 3, SEC ID NO: 14, SEC ID NO: 15, SEC ID NO: 16, SEC ID NO: 17, SEC ID NO: 18, SEC ID NO: 19, SEC ID NO: 20, SEC ID NO: 21 , SEC ID NO: 22, SEC I D NO: 23, SEC I D NO: 24, SEC I D NO: 25 y SEC I D NO: 26 o con una región variable de cadena pesada (HCVR) que tiene un dominio CDR3 que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de las SEC ID NO: 4, SEC I D NO: 27, SEC ID NO: 28, SEC ID NO: 29, SEC ID NO: 30, SEC ID NO: 31 , SEC I D NO: 32, SEC ID NO: 33, SEC ID NO: 34 y SEC ID NO: 35. En otra modalidad, el inhibidor de TNFct de la invención es etanercept (descrito en los documentos WO 91 /03553 y WO 09/406476), infliximab (descrito en la Patente Norteamericana No. 5,656,272), CDP571 (un anticuerpo lgG4 anti-TNFalfa monoclonal humanizado), CDP 870 (un fragmento anticuerpo anti-TNFalfa monoclonal humanizado), D2E7 (un anti-TNF mAb humano) , receptor soluble del TNF Tipo I, o un receptor soluble del TNF pegilado Tipo I (PEGs TNF-R1 ). El anticuerpo de TNFa de la invención puede modificarse. En algunas modalidades, el anticuerpo de TNFa o fragmentos de unión al antígeno del mismo, es químicamente modificado para proporcionar un efecto deseado. Por ejemplo, la pegilación de anticuerpos y fragmentos del anticuerpo de la invención se puede realizar por cualquiera de las reacciones de pegilación conocidas en la técnica, como se describe, por ejemplo, en las siguientes referencias: Focus n Growth Factors 3:4-10 (1992); los documentos EP 0 154 316; y EP 0 401 384 (cada uno de los cuales es incorporado por referencia en la presente en su totalidad). Preferiblemente, la pegilación se lleva a cabo vía una reacción de acilación o una reacción de alquilación con una molécula de polietilenglicol reactiva (o un polímero soluble en agua reactivo análogo). Un polímero soluble en agua preferido para la pegilación de los anticuerpos y fragmentos del anticuerpo de la invención es polietilenglicol (PEG). Como se utiliza en la presente, el "polietilenglicol" significa que comprende cualquiera de las formas de PEG que se han utilizado para derivatizar otras proteínas, tales como mono (CI-CIO) alcoxi- o ariloxi-polietilenglicol. Los métodos para preparar anticuerpos pegilados y fragmentos del anticuerpo de la invención generalmente comprenderán las etapas (a) hacer reaccionar el anticuerpo o fragmento del anticuerpo con polietilenglicol, tal como un derivado éster o aldehido reactivo de PEG5 bajo condiciones por medio de las cuales el anticuerpo o fragmento del anticuerpo se unen a uno o más grupos PEG, y (b) obtener los productos de reacción. Será evidente para uno experto en la técnica seleccionar las condiciones de reacción óptimas o las reacciones de acilación basadas en parámetros conocidos y el resultado deseado. Los anticuerpos pegilados y fragmentos del anticuerpo generalmente se pueden utilizar para tratar trastornos relacionados al TNFa de la invención por la administración de los anticuerpos de TNFa y los fragmentos del anticuerpo descritos en la presente. Generalmente los anticuerpos pegilados y fragmentos del anticuerpo que tienen vida media incrementada, comparadas con los anticuerpos no pegilados y fragmentos del anticuerpo. Los anticuerpos pegilados y fragmentos del anticuerpo se pueden utilizar solamente, juntos, o en combinación con otras composiciones farmacéuticas. En aún otra modalidad de la invención, los anticuerpos de TNFa o fragmentos de los mismos pueden alterarse en donde la región constante del anticuerpo se modifica para reducir por lo menos una función efectora biológica de región media constante con relación a un anticuerpo sin modificar. Para modificar un anticuerpo de la invención tal que exhibe reducir la unión al receptor Fe, el segmento de la región constante de inmunoglobulina del anticuerpo puede mutarse a regiones particulares necesarias para interacciones del receptor de Fe (FcR) (ver por ejemplo, Canf'ield, S. . y S. L. Morrison (1 991 ) J. Exp. Med. 173: 1483-1491 ; y Lund, J . y colaboradores (1 991 ) J . of Immunol. 147:2657-2662). La reducción en la capacidad de unión de FcR del anticuerpo también puede reducir otras funciones efectoras que confían en las interacciones de FcR, tales como opsonización y fagocitosis y citotoxicidad celular dependiente de antígeno. Un anticuerpo o porción del anticuerpo de la invención se puede derivatizar o ligar a otra molécula funcional (por ejemplo, otro péptido o proteína). Por consiguiente, los anticuerpos y porciones del anticuerpo de la invención se desean para incluir formas derivatizadas y otras modificadas de los anticuerpos anti-hTNFa humanos descritos en la presente, incluyendo moléculas de inmunoadhesión. Por ejemplo, un anticuerpo o porción del anticuerpo de la invención se puede ligar funcionalmente (por acoplamiento químico, fusión genética, asociación no covalente u otra manera) a una o más otras entidades moleculares, tales como otro anticuerpo (por ejemplo, un anticuerpo biespecífico o un diacuerpo), agente detectable, agente citotóxico, agente farmacéutico, y/o proteína o péptido que pueda mediar el asociado del anticuerpo o porción del anticuerpo con otra molécula (tal como una región central de estreptavidina o una marca de polihistidina). Un tipo de anticuerpo derivatizado es producido reticulando dos o más anticuerpos (del mismo tipo o de diferentes tipos, por ejemplo, crear anticuerpos biespecífico). Los reticuladores adecuados incluyen los que son heterobifunctionales, que tienen dos grupos distintamente reactivos separar por un espaciador apropiado (por ejemplo, éster de m-maleimidobenzoil-N-hidroxisuccinimida) u homobifunctional (por ejemplo, disuccinimidilo suberato). Tales enlazadores están disponibles de Pierce Chemical Company, Rockford, IL, Los agentes detectables útiles con los cuales un anticuerpo o porción del anticuerpo de la invención se puede derivatizar incluyen compuestos fluorescentes. Los agentes detectables fluorescentes ejemplares incluyen el fluoresceína, isotiocianato de fluoresceína, rodamina, cloruro de 5-dimetilamina-1 -naftalensulfonilo, ficoeritrína y similares. Un anticuerpo también se puede derivatizar con enzimas detectables, tales como fosfatasa alcalina, peroxidasa de rábano rusticano, glucosa oxidasa y similares. Cuando un anticuerpo se derivatiza con una enzima detectable, es detectada agregando los reactivo adicionales que la enzima utiliza producir un producto de reacción detectable. Por ejemplo, cuando el agente detectable de peroxidasa de rábano rusticano está presente, la adición del peróxido de hidrógeno y diaminobenzidina conduce a un producto de reacción coloreado, que es detectable. Un anticuerpo también se puede derivatizar con biotína, y detectar con la medida indirecta de la unión de avidina o estreptavidina. Un anticuerpo, o porción del anticuerpo, de la invención se puede preparar por expresión recombinante de genes de cadena ligera y pesada de inmunoglobulina en una célula hospedadora. Para expresar un anticuerpo recombinante, una célula hospedadora es transfectada con uno o más vectores de expresión recombinante que llevan los fragmentos de ADN que codifican las cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulina del anticuerpo tal que las cadenas pesadas y ligeras están expresadas en la célula hospedadora y, preferiblemente, secretadas en el medio en el cual se cultivan las células hospedadora, de cuyo medio los anticuerpos pueden recuperarse. Las metodologías de ADN recombinantes estándares se utilizan para obtener genes de cadena pesada y ligera del anticuerpo, para incorporar estos genes en vectores de expresión recombinante e introducir los vectores en células hospedadora, tales como aquéllos descritos en Sambrook, Fritsch y Maniatis (eds), Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Segunda Edición, Cold Spring Harbor, N.Y. , (1989), Ausubel, F.M. y colaboradores (eds.) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates, (1989) y en la Patente Norteamericana No. 4,816,397 para Boss y colaboradores. Para expresar el anticuerpo D2E7 o relacionado al D2E7, primero se obtienen los fragmentos de ADN que codifican las regiones variables de cadena ligera y pesada. Estos ADNs se pueden obtener por amplificación y modificación de las secuencias variables de cadena ligera y pesada de la línea germinal utilizando la reacción de la cadena de polimerasa (PCR). Las secuencias de ADN de la línea germinal para genes de región variable de cadena pesada y ligera humanos se conocen en la técnica (ver por ejemplo, la base de datos de la secuencia de línea germinal humana "Vbase"; ver también Kabat, E.A. , y colaboradores (1991 ) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91 -3242; Tomlinson, I .M. , y colaboradores (1992) "The Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveáis about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariabíe Loops" J. Mol . Biol. 227:776-798; y Cox, J. P.L. y colaboradores (1994) "A Dire.ctory of Human Germ-line V78 Segments Reveáis a Strong Bias in their Usage" Eur. J. Immunol. 24:827-836; el contenido de cada uno de las cuales son expresamente incorporados en la presente por referencia). Para obtener un fragmento de ADN que codifica la región variable de cadena pesada de D2E7, o un anticuerpo relacionado al D2E7, un miembro de la familia de VH3 de los genes VH de la línea germinal humana es amplificado por PCR estándar. Más preferiblemente, la secuencia de línea germinal de DP-31 VH es amplificada. Para obtener un fragmento de ADN que codifica la región variable de cadena ligera de D2E7, o un anticuerpo relacionado al D2E7 , un miembro de la familia VK1 de los genes VL de línea germinal humanos es amplificado por el PCR estándar. Más preferiblemente, la secuencia de línea germinal de A20 VL se amplifica. Los cebadores de PCR adecuados para uso en la amplificación de las secuencias de VH de línea germinal de DP-31 y VL de línea germinal de A20 se pueden diseñar basadas en las secuencias de nucleótido descritas en las referencias citadas supra , usando métodos estándares.

Cuando los fragmentos de VH y VL de l ínea germinal se obtienen, estas secuencias pueden ser mutadas para codificar las secuencias de aminoácidos de D2E7 o D2E7-relacionado descritas en la presente. Las secuencias de aminoácidos codificadas por las secuencias de VH y VL ADN de línea germinal son primero comparadas a las secuencias de aminoácidos de VH y VL de D2E7 o D2E7-relacionado para identificar los residuos de aminoácidos en la secuencia de D2E7 o D2E7-relacionado que difiere de la l ínea germinal. Entonces, los nucleótidos apropiados de las secuencias de ADN de línea germina l son m utados tales que la secuencia de línea germinal mutada codifica la secuencia de aminoácidos de D2E7 o D2E7-relacionado, usando el código genético para determinar que cambios del nucleótido deben realizarse. La mutagénesis de las secuencias de l ínea germinal es realizada por métodos estándares, tales como m utagénesis mediada por PCR (en la cuál se incorporan los nucleótidos mutados en las cebadores de PCR tal que el producto de PCR contiene las mutaciones) o mutagénesis de sitio dirigido. Cuando los fragmentos de ADN que codifican los segmentos de VH y VL de D2E7 o D2E7-relacionado se obtienen (por amplificación y mutagénesis de los genes de VH y VL de línea germinal, como se describe anteriormente), estos fragmentos de ADN se pueden manipular adicionalmente por técnicas de ADN recombinante estándares, por ejemplo para convertir los genes de región variable a genes de cadena del anticuerpo de longitud completa, a genes del fragmento Fab o a un gen de scFv. En estas manipulaciones, un fragmento de ADN que codifica VL o VH se liga operativamente a otro fragmento de ADN que codifica otra proteína, tal como una región constante del anticuerpo o un enlazador flexible. El término "ligado operativamente", como se utiliza en este contexto, se desea para significar que los dos fragmentos de ADN están unidos ensamblados tal que las secuencias de aminoácidos codificadas por los dos fragmentos de ADN siguen estando en el marco.

El ADN aislado que codifica la región de VH se puede convertir a un gen de cadena pesada de longitud completa operativamente ligando el ADN que codifica el VH a otra molécula de ADN que codifica las regiones constantes de cadena pesada (CH1 , CH2 y CH3). Las secuencias de genes de región constante de cadena pesada humanos se conocen en la técnica (ver por ejemplo, Kabat, E.A. , y colaboradores (1991 ) Sequences of Proteins of Immunologícal Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91 -3242) y los fragmentos de ADN que comprenden estas regiones se pueden obtener por amplificación de PCR estándar. La región constante de cadena pesada puede ser una región constante IgG 1 , lgG2, lgG3, lgG4, IgA, lgE, lgM o IgD, pero más preferiblemente es la región constante IgG1 o lgG4. Para un gen de cadena pesada del fragmento Fab, el ADN que codifica el VH se puede operativamente ligar a otra molécula de ADN que codifica solamente la región constante de CH 1 de cadena pesada. El ADN aislado que codifica la región VL se puede convertir a un gen de cadena ligera de longitud completa (así como un gen de cadena ligera de Fab) operativamente ligando el ADN que codifica el VL a otra molécula de ADN que codifica la región constante de cadena ligera, CL. Las secuencias de genes de región constante de cadena ligera humanos se conocen en la técnica (ver por ejemplo, Kabat, E.A. , y colaboradores (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Quinta Edición, U.S. Department of Health and Human Services, NI H Publication No. 91 -3242) y los fragmentos de ADN que comprende estas regiones se pueden obtener por amplificación de PCR estándar. La región constante de cadena ligera puede ser una región constante kappa o lambda, pero más preferiblemente es una región constante kappa. Para crear un gen scFv, los fragmentos de ADN de VH- y que codifica el VL operativamente se ligan a otro fragmento que codifica un enlazador flexible, por ejemplo, codificando la secuencia de aminoácidos (Gly4-Ser)3, tal que las secuencias de VH y VL se pueden expresar como una proteína de cadena sencilla contigua, con regiones de VL y VH unidas por el enlazador flexible (ver por ejemplo, Bird y colaboradores (1988) Science 242:423-426; Huston y colaboradores (1 988) Proc. Nati. Acad. ScL USA 85:5879-5883; McCafferty y colaboradores, Nature (1990) 348:552-554) .

Para expresar los anticuerpos, o porciones del anticuerpo de la invención, los ADNs que codifican las cadenas ligeras y pesadas de longitud completa parciales, obtenidas como se describe anteriormente, se insertan en vectores de expresión tal que los genes están operativamente ligados a las secuencias control transcripcional y traduccional. En este contexto, el término "operativamente ligado" se desea para significar que un gen del anticuerpo está ligado en un vector tal que las secuencias control transcripcional y traduccional dentro del vector sirven su función prevista de regular la transcripción y traducción del gen del anticuerpo. Las secuencias del vector de expresión y control de expresión se eligen para ser compatibles con la célula hospedadora de expresión usada. El gen de cadena ligera del anticuerpo y el gen de cadena pesada del anticuerpo se pueden insertar en vector separado o, más normalmente, ambos genes se insertan en el mismo vector de expresión. Los genes del anticuerpo son insertados en el vector de expresión por métodos estándares (por ejemplo, ligadura de los sitios de restricción complementarios en el fragmento y vector del gen del anticuerpo, o ligadura de extremo romo si no hay sitios de restricción presentes). Antes de la inserción de las secuencias de cadena ligera o pesada de D2E7 o D2E7-relacionado, el vector de expresión ya puede llevar las secuencias de región constante del anticuerpo. Por ejemplo, un acercamiento a convertir las secuencias de VH y VL de D2E7 o D2E7-relacionado a genes del anticuerpo de longitud completa son insertados en los vectores de expresión que ya codifican la cadena pesada constante y regiones constantes de cadena ligera, respectivamente, tal que el segmento de VH está operativamente ligado al segmento(s) de CH dentro del vector y el segmento de VL está operativamente ligado al segmento de CL dentro del vector. Adicional o alternativamente, el vector de expresión recombinante puede codificar un péptido señal que facilite la secreción de la cadena del anticuerpo a partir de una célula hospedadora. El gen de cadena del anticuerpo se puede clonar en el vector tal que el péptido señal es ligado en-marco al término amino del gen de cadena del anticuerpo. El péptido señal puede ser un péptido señal de inmunoglobulina o un péptido señal heterólogo (es decir, un péptido señal de una proteína no-inmunoglobulina). Además de los genes de cadena del anticuerpo, los vectores de expresión recombinante de la invención llevan las secuencias reguladoras que controlan la expresión de los genes de cadena del anticuerpo en una célula hospedadora. El término "secuencia reguladora" se desea para incluir promotores, mejoradores y otros elementos control de expresión (por ejemplo, señales de poliadenilación) que control la transcripción o traducción de los genes de cadena del anticuerpo. Tales secuencias reguladoras se describen, por ejemplo, en Goeddel; Gene Expression Technology: ethods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1 990). Será apreciado por los expertos en la técnica que el diseño del vector de expresión, incluyendo la selección de secuencias reguladoras puede depender de tales factores como la elección de la célula hospedadora a transformarse, nivel de expresión de la proteína deseada, etc. Las secuencias reguladoras preferidas para la expresión de la célula hospedadora de mamífero incluyen elementos virales donde los altos niveles directos de expresión de la proteína en células de mamífero, tales como promotores y/o mejoradores derivados de citomegalovirus (CMV) (tales como el promotor/mejorador CMV), del virus símico 40 (SV40) (tal como el promotor/mejorador SV40), adenovirus, (por ejemplo, promotor tardío mayor del adenovirus (AdMLP)) y polioma. Para la descripción adicional de elementos reguladores virales, y secuencias de los mismos, ver por ejemplo, Patente Norteamericana No. 5, 168,062 para Stinski, Patente Norteamericana No. 4,510,245 para Bell y colaboradores y Patente Norteamericana No. 4,968,61 5 para Schaffner y colaboradores. Además de los genes de cadena del anticuerpo y secuencias reguladoras, los vectores de expresión recombinante de la invención pueden llevar secuencias adicionales, tales como secuencias que regulen la replicación del vector en células hospedadoras (por ejemplo, orígenes de replicación) y genes marcadores seleccionares. El gen marcador seleccionable facilita la selección de células hospedadoras en las cuales se ha introducido el vector (ver por ejemplo, Patentes Norteamericanas Nos. 4,399,216, 4,634,665 y 5, 179, 017, todas de Axel y colaboradores). Por ejemplo, generalmente el gen marcador seleccionable confiere resistencia a fármacos, tal como G41 8, higromicina o metotrexato, en una célula hospedadora en la cual se ha introducido el vector. Los genes marcadores seleccionares preferidos incluyen el gen de la dihidrofolato reductasa (DHFR) (para uso en células hospedadoras dhfr" con selección/amplificación de metotrexato) y el gen neo (para la selección G41 8). Para la expresión de las cadenas ligeras y pesadas, el vector(s) de expresión que codifica las cadenas pesadas y ligeras es transfectado en una célula hospedadora por técnicas estándares. Las varias formas del término "transfección" se desean para comprender una amplia variedad de técnicas usadas comúnmente para la introducción del ADN exógeno en una célula hospedadora procariótica o eucariótica, por ejemplo, electroporación, precipitación de calcio-fosfato, transfección de DEAE- dextrán y similares. Aunque es teóricamente posible expresar los anticuerpos de la invención en las células hospedadoras procariótica o eucariótica, la expresión de los anticuerpos en células eucariótica, y más preferiblemente células hospedadoras de mam ífero, es más preferido debido a que tales células eucariótica, y en particular células de mamífero, son más probables que las células procariótica montar y secretar un anticuerpo correctamente doblado e inmunológicamente activo. La expresión procariótica de los genes del anticuerpo se ha reportado por ser ineficaz para la producción de altos rendimientos del anticuerpo activo (Boss, M.A. y Wood, C. R. (1985) Immunology Today 6: 12-13). Las células hospedadoras de mamífero preferidas para expresar los anticuerpos recombinante de la invención incluyen Chínese Hámster Ovary (células CHO) (incluyendo células dhfr- CHO, descritas en Urlaub y Chasin, (1 980) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 77:4216-4220, usado con un marcador seleccionable de DHFR, por ejemplo, como se describe en R.J. Kaufman y P.A. Sharp (1982) Mol . Biol. 159:601 -621 ). células de mieloma NSO, células COS y células SP2. Cuando los vectores de expresión recombinante codifican los genes del anticuerpo se introducen en células hospedadoras de mamífero, los anticuerpos son producidos cultivando las células hospedadoras por un período de tiempo suficiente para permitir la expresión del anticuerpo en las células hospedadoras o, más preferiblemente, la secreción del anticuerpo en el medio de cultivo en el cual crecen las células hospedadoras. Los anticuerpos se pueden recuperar del medio de cultivo usando métodos de purificación de proteína estándares. Las células hospedadoras también se pueden utilizar para producir las porciones de anticuerpos intactos, tales como fragmentos Fab o moléculas de scFv. Se entiende que las variaciones en el procedimiento anterior están dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, puede ser deseable para transfectar una célula hospedadora con ADN que codifica la cadena ligera o la cadena pesada (pero no ambas) de un anticuerpo de esta invención. La tecnología de ADN recombinante también se puede utilizar para eliminar algo o todo el ADN que codifica cualquiera o ambas cadenas ligeras y pesadas que no son necesarias para unir al hTNFa. Las moléculas expresadas de tales moléculas de ADN truncadas también están comprendidas por los anticuerpos de la invención. Además, los anticuerpos bifuncionales pueden ser producidos en los cuales una cadena pesada y ligera es un anticuerpo de la invención y la otra cadena pesada y ligero es específica para un antígeno con excepción del hTNFa reticulando un anticuerpo de la invención a un segundo anticuerpo por métodos de reticulación del producto químico estándares. En un sistema preferido para la expresión recombinante de un anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de la invención, un vector de expresión recombinante que codifica la cadena pesada del anticuerpo y la cadena ligera del anticuerpo es introducido en las células de dhfr-CHO por transfección mediado por fosfato de calcio. Dentro del vector de expresión recombinante, los genes de cadena pesada y ligera del anticuerpo están cada uno operativamente ligado a los elementos reguladores del promotor mejorador de C V/promotor de AdMLP para conducir altos niveles de transcripción de los genes. El vector de expresión recombinante también lleva un gen de DHFR, que permite la selección de células de CHO que han sido transfectadas con el vector usando la selección/amplificación de metotrexato. Las células hospedadoras transformadas seleccionadas son cultivadas para permitir la expresión de las cadenas pesadas y ligeras del anticuerpo y el anticuerpo intacto se recupera del medio de cultivo. Se utilizan técnicas biológicas moleculares estándares para preparar el vector de expresión recombinante, transfección de células hospedadoras, selección para transformantes, cultivo de células hospedadoras y recuperación del anticuerpo del medio de cultivo. Los anticuerpos humanos recombinantes de la invención además de D2E7 o una porción de unión al antígeno de los mismos, o anticuerpos relacionados al D2E7 descritos en la presente se pueden aislar mediante la detección de un banco de anticuerpo combinatorio recombinante, preferiblemente un banco que muestra el fago de scFv, preparado utilizando VL y VH DCNcAs humano preparados a partir de mARN derivado de linfocitos humanos. Las metodologías para la preparación y detección de tales bancos se conocen en la técnica. Además los kits disponibles comercialmente para generar bancos de despliegue de fagos (por ejemplo, la Pharmacia Recombinant Phage Antibody System, catálogo no. 27-9400-01 ; y el kit de despliegue del fago de Stratagene SurZAP™, catálogo No. 240612), los ejemplos de métodos y reactivo particularmente favorables para uso en la generación y detección de bancos de despliegue del anticuerpo se pueden encontrar en, por ejemplo, Ladner y colaboradores Patente Norteamericana No. 5,223,409; Kang y colaboradores Publicación PCT No. WO 92/1861 9; Dower y colaboradores Publicación PCT No. WO 91 /17271 ; Winter y colaboradores Publicación PCT No. WO 92/20791 ; Markland y colaboradores Publicación PCT No. WO 92/15679; Breitling y colaboradores Publicación PCT No. WO 93/01288; McCafferty y colaboradores Publicación PCT No. WO 92/01 047; Garrard y colaboradores Publicación PCT No. WO 92/09690; Fuchs y colaboradores (1991 ) Bio/Technology 9: 1370-1372; Hay y colaboradores (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81 -85; Huse y colaboradores (1989) Science 246: 1275-1281 ; McCafferty y colaboradores, Nature (1990) 348:552-554; Griffiths y colaboradores (1 993) EMBO J 12:725-734; Hawkins y colaboradores (1992) J Mol Biol , 226:889-896; Clackson y colaboradores (1 991 ) Nature 352:624-628; Gram y colaboradores (1992) PNAS 89:3576-3580; Garrard y colaboradores (1 991 ) Bio/Technology 9: 1373-1377; Hoogenboom y colaboradores (1991 ) Nuc Acid Res 19:4133-41 37; y Barbas y colaboradores (1 991 ) PNAS 88:7978-7982.' En una modalidad preferida, aislar anticuerpos humanos con alta afinidad y una baja velocidad constante para hTN Fa, un anticuerpo anti-hTNFa de murino q ue tiene alta afinidad y una constante de velocidad off baja para hTNFa (por ejemplo, MAK 1 95, el hibridoma para el cual tiene el número de depósito ECACC 87 050801 ) primero se utiliza para seleccionar secuencias de cadena pesada y ligera humanas que tienen actividad de unión similar hacia hTNFa, usando el epítope que imprime los métodos descritos en Hoogenboom y colaboradores, Publicación PCT No. WO 93/0621 3. Los bancos de anticuerpo usados en este método son preferiblemente bancos de scFv preparados y detectados como se describe en McCafferty y colaboradores, Publicación PCT No. WO 92/01 047, McCafferty y colaboradores, Nature (1990) 348:552-554: y Griffith y colaboradores, (1 993) EMBO J 1_2:725-734. Los bancos del anticuerpo de scFv son detectados preferiblemente usando el TN Fa humano recombinante como el antígeno. Cuando se seleccionan los seg mentos VL y VH humanos iniciales, los experimentos de "mezcla e igualación", en los cuales diferentes pares de los segmentos de VL y VH seleccionados inicialmente se detectan para la unión de hTN Fa, se realizan para seleccionar combinaciones pares de VL/VH preferidas. Adicionalmente, para mejorar adicionalmente la afinidad y/o constante de velocidad off baja de la la unión de hTN Fa, los segmentos de VL y VH del par VL/VH preferido pueden ser aleatoriamente m utados, preferiblemente dentro de la región CDR3 de VH y/o VL, en un proceso análogo al proceso de mutación somático in vivo responsable de la maduración de afinidad de anticuerpos durante una inmunorespuesta natural. Esta maduración de afinidad in vitro puede ser llevada a cabo amplificando las regiones de VH y VL usando cebadores de PCR complementarios al VH CDR3 o VL CDR3, respectivamente, cuyos cebadores han sido "descartados" con una mezcla aleatoria de las cuatro bases de nucleótidos en ciertas posiciones tal que los productos de PCR resultantes codifican los segmentos de VH y VL en los cuales las mutaciones aleatorias se han introducido en las regiones de VH y/o VL CDR3. Estos segmentos de VH y de VL aleatoriamente mutados pueden ser re-filtrados para unir al hTNFa y puedan seleccionarse las secuencias que exhiben alta afinidad y una baja velocidad para la unión de hTNFa. La detección y aislamiento siguientes de un anticuerpo anti-hTNFa de la invención a partir de un banco de despliegue de inmunoglobulina recombinante, el ácido nucleico que codifica el anticuerpo seleccionado se puede recuperar del paquete dé despliegue (por ejemplo, a partir de genoma del fago) y subclonado en otros vectores de expresión por técnicas de ADN recombinante estándares. Si se desea, el ácido nucleico se puede manipular adicionalmente para crear otras formas del anticuerpo de la invención (por ejemplo, ligado al ácido nucleico que codifica los dominios de inmunoglobulina adicionales, tales como regiones constantes adicionales). Para expresar un anticuerpo humano recombinante aislado por la detección de un banco combinatorio, el ADN que codifica el anticuerpo es clonado en un vector de expresión recombinante e introducido en células hospedadoras de mamífero, como se describe en más detalle anteriormente. Los métodos para aislar anticuerpos humanos con alta afinidad y una constante de velocidad off baja para hTNFa también se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,090,382, 6,258,562 y 6,509,015 cada una de los cuales se incorpora por referencia en la presente. III. Usos de los Inhibidores de TNFa de la Invención La invención proporciona un método de dosificación variable múltiple para inhibir la actividad de TNFa en un sujeto que sufre de un trastorno en el cual la actividad de TNFa es perjudicial. El TNFa se ha implicado en la patofisiología de una amplia variedad de trastornos (ver por ejemplo, Moeller, A., y colaboradores (1 990) Cytokine 2: 1 62-1 69; Patente Norteamericana No. 5,231 ,024 para Moeller y colaboradores; Publicación de Patentes Europea No. 260 610 B1 para Moeller, A.). El TNFa se ha implicado en la patofisiología de una amplia variedad de trastornos relacionados al TNFa incluyendo sepsis, infecciones, enfermedades autoinmunes, rechazo al trasplante y enfermedad injerto-contra-huésped (ver por ejemplo, Moeller, A. , y colaboradores (1990) Cytokine 2: 1 62-1 69; Patente Norteamericana No. 5,231 ,024 para Moeller y colaboradores; Publicación de Patentes Europea No. 260 610 B1 para Moeller, A. , y colaboradores Vasilli, P. (1 992) Annu. Rev. Immunol. 10:41 1 -452; Tracey, KJ. y Cerami, A. (1 994) Annu. Rev. Med, 45:491 -503). La invención proporciona métodos de dosificación variables múltiples para inhibir la actividad de TNFa en un sujeto que sufre de un trastorno relacionado al TNFa, cuto método comprende administrar a un sujeto una dosis de inducción inicial y posteriormente administrar una dosis de tratamiento de un anticuerpo, porción del anticuerpo, u otro inhibidor de TNFa, tal que la actividad de TNFa es inhibida. Preferiblemente, el TNFa es TNFa humano y el sujeto es un sujeto humano. En una modalidad, el inhibidor de TNFa es D2E7, también designado como HUMIRA® (adalimumab).

Como se utiliza en la presente, el término "un trastorno en el cual la actividad de TNFa es perjudicial" se desea para incluir enfermedades y otros trastornos en los cuales la presencia de TNFa en un sujeto que sufre del trastorno ha mostrado ser o se sospecha sea responsable de la patofisiología del trastorno o un factor que contribuya a un empeoramiento del trastorno. Por consiguiente, un trastorno en el cual la actividad de TNFa es perjudicial es un trastorno en el cual la inhibición de la actividad de TNFa se espera alivie los síntomas y/o progresión del trastorno. Tales trastornos se pueden evidenciar, por ejemplo, por un aumento en la concentración de TNFa en un fluido biológico de un sujeto que sufre del trastorno (por ejemplo, un aumento en la concentración de TNFa en suero, plasma, fluido sinovial, etc. del sujeto), que puede detectarse, por ejemplo, utilizando un anticuerpo anti-TNFa como se describe anteriormente. Existen numerosos ejemplos de trastornos en los cuales la actividad de TNFa es perjudicial. El uso de inhibidores de TNFa, incluyendo anticuerpos y porciones del anticuerpo, de la invención en el tratamiento de trastornos específicos que utilizan una terapia de dosificación variable múltiple se discute adicionalmente más adelante: A. Sepsis El factor de necrosis tumoral tiene un papel establecido en la patofisiología de la sepsis, con los efectos biológicos que incluyen la hipotensión, supresión al miocardio, síndrome de escape vascular, necrosis del órgano, estimulación de la liberación de mediadores secundarios tóxicos y activación de la cascada de coagulación (ver por ejemplo, Moeller, A., y colaboradores (1990) Cytokine 2: 162-169; Patente Norteamericana No. 5,231 ,024 para Moeller y colaboradores; Publicación de Patentes Europea No. 260 610 B1 para Moeller, A.; Tracey, KJ. y Cerami, A. (1994) Annu. Rev. Med. 45:491 -503; Russell, D y Thompson, R.C. (1993) Curr. Opin. Biotech. 4:714-721 ) . Los métodos de dosificación variables múltiples de la invención se pueden utilizar para tratar la sepsis en cualquiera de sus situaciones clínicas, incluyendo choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa y síndrome de choque tóxico. Además, para tratar la sepsis, un anticuerpo anti-hTNFa, o porción del anticuerpo, de la invención se puede coadministrar con uno o más agentes terapéuticos adicionales que puedan aliviar adicionalmente la sepsis, tal como un inhibidor de interleucina-1 (tal como el descrito en las Publicaciones PCT Nos. WO 92/16221 y WO 92/17583), citocina interleucina-6 (ver por ejemplo, Publicación PCT No. WO 93/1 1793) o un antagonista del factor de activación de plaqueta (ver por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patentes Europea No. EP 374 510). Otras terapias de combinación incluyen terapias de dosificación variables múltiples para el tratamiento de la sepsis se discuten adicionalmente en la subdivisión IV. En una modalidad preferida, un anticuerpo anti-TNFa o porción del anticuerpo se administra a un sujeto humano dentro de un subgrupo de pacientes con sepsis que tiene una concentración de suero o plasma de IL-6 sobre 500 pg/ml, y más preferiblemente 1000 pg/ml, al momento del tratamiento (ver Publicación PCT No. WO 95/20978 para Daum, L., y colaboradores). B. Enfermedades Autoinmunes El factor de necrosis tumoral se ha implicado en desempeñar un papel en la patofisiolog ía de una variedad de enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, el TNFa se ha implicado en activar la inflamación del tejido y causar la destrucción de la articulación en la artritis reumatoide (ver por ejemplo, Moeller, A. , y colaboradores (1990) Cytokine 2: 162-1 69; Patente Norteamericana No. 5,231 ,024 para Moeller y colaboradores; Publicación de Patentes Europea No. 260 61 0 B1 para Moeller, A. Tracey y Cerami, supra; Arend, W. P. y Dayer, J-M. (1995) Arth. Rheum. 38: 1 51 -160; Fava, R.A. , y colaboradores (1 993) Clin. Exp. Immunol. 94:261 -266). El TNFa también ha estado implicado en promover la muerte de las células del islote y en la resistencia a la insulina mediada en la diabetes (ver por ejemplo, Tracey y Cerami, supra; Publicación PCT No. WO 94/08609). El TNFa también se ha implicado en la citotoxicidad mediada para oligodendrocitos e inducción de placas inflamatorias en esclerosis múltiple (ver por ejemplo, Tracey and Cerami, supra). El TNFa también se ha implicado en la citotoxicidad mediada para oligodendrocitos e inducción de placas inflamatorias en esclerosis múltiple (ver por ejemplo, Tracey and Cerami, supra). Los anticuerpos anti-hTNFa murinos quiméricos y humanizados han experimentado la prueba clínica para el tratamiento de la artritis reumatoide (ver por ejemplo, Elliott, MJ. , y colaboradores (1 994) Lancet 344: 1 125-1 127: Elliot, M.J. , y colaboradores (1 994) Lancet 344: 1 1 05-1 10; Rankin, E.C. , y colaboradores (1 995) Br. J. Rheumatoi. 34:334-342). Los inhibidores de TNFa, incluyen anticuerpos humanos, y porciones anticuerpo tales como D2E7, se pueden utilizar en un método de dosificación variable múltiple para tratar enfermedades autoinmunes, en particular aquéllas asociadas con la inflamación. Los ejemplos de tales condiciones autoinmunes incluyen artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y artritis gotosa, alergia, esclerosis múltiple, diabetes autoinmune, uveítis autoinmune y síndrome nefrótico. Otros ejemplos de condiciones autoinmunes incluyen enfermedades autoinmunes de múltiples sistemas y pérdida autoinmune del oído. Normalmente, el anticuerpo, o porción del anticuerpo, se administra sistémicamente, aunque para ciertos trastornos, la administración local del anticuerpo o porción del anticuerpo en un sitio de la inflamación puede ser beneficiosa (por ejemplo, administración local en las articulaciones en artritis reumatoide o aplicación tópica a úlceras diabéticas, solo o en combinación con un derivado de ciclohexano-ilideno como se describe en la Publicación PCT No. WO 93/19751 ). Los inhibidores de TNFa, incluyendo anticuerpos humanos, y las porciones del anticuerpo tales como D2E7, también se pueden administrar con uno o más agentes terapéuticos adicionales útiles en el tratamiento de dosificación variable múltiple de enfermedades autoinmunes, como se discute adicionalmente en la subdivisión IV. En una modalidad de la invención, un anticuerpo TNFa humano se utiliza en la terapia de dosificación variable múltiple para tratar trastornos autoinmunes tales como lupus. El lupus se ha mostrado por asociarse con la actividad de TNF (Shvidel y colaboradores (2002) Hematol J. 3:32; Studnicka-Benke y colaboradores (1996) Br J Rheumatol. 35: 1067). El término "lupus" como se utiliza en la presente se refiere a un trastorno autoinmune crónico, inflamatorio llamado lupus eritematoso que puede afectar muchos sistemas orgánicos incluyendo la piel, articulaciones y órganos internos. El lupus es un término general que incluye un número de tipos específicos de lupus, incluyendo lupus sistémico, nefritis por lupus, y lupus cerebritis. En el lupus sistémico (SLE), las defensas naturales del cuerpo se vuelven contra el cuerpo y las células inmunes autorreactivas atacan los tejidos del cuerpo. Los anticuerpos pueden ser producidos para que -puedan reaccionar contra los glóbulos rojos, órganos y tejidos del cuerpo. Esta reacción conduce a las células inmunes atacar los sistemas afectados, produciendo una enfermedad crónica. La nefritis por lupus, también designada como una enfermedad glomerular por lupus, es el trastorno del riñon que es generalmente una complicación de SLE, y es caracterizada por dañar al glomérulo y pérdida progresiva de la función del riñon . El lupus cerebritis se refiere a otra complicación de SLE, que es la inflamación del cerebro y/o sistema nervioso central. Otra enfermedad autoinmune que se puede tratar usando el tratamiento de dosificación variable múltiple de la invención es la enfermedad de Crohn, que se describe en mayor detalle más adelante en la Intestinal Disorders Section. C. Enfermedades Infecciosas El factor de necrosis tumoral se ha implicado en mediar los efectos biológicos observados en una variedad de enfermedades infecciosas. Por ejemplo, el TNFa se ha implicado en medir la inflamación del cerebro y trombosis capilar e infarto por malaria. El TNFa también se ha implicado en medir la inflamación del cerebro, inducir la interrupción de la barrera hematoencefálica, síndrome de choque séptico provocado y activación de infarto venoso en la meningitis. El TNFa también se ha implicado en inducir la caquexia, estimulación de proliferación viral y mediar la lesión del sistema nervioso central en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Por consiguiente, los anticuerpos y porciones del anticuerpo, dirigidas contra TNF, se pueden utilizar en el tratamiento de dosificación variable múltiple de enfermedades infecciosas, incluyendo meningitis bacteriana (ver por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patentes Europea No. EP 585 705), malaria cerebral, SI DA y complejo relacionado al SI DA (ARC) (ver por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patentes Europea No. EP 230 574), así como infección de citomegalovirus secundaria al trasplante (ver por ejemplo, Fietze y colaboradores. (1994) Transplantation 58:675). Los anticuerpos y porciones del anticuerpo, de la invención, también se pueden utilizar para aliviar síntomas asociados con enfermedades infecciosas, incluyendo fiebre y mialgias debido a infección (tal como gripe) y la caquexia secundaria por infección (por ejemplo, secundaria al SIDA o ARC). D. Trasplante El factor de necrosis tumoral se ha implicado como un mediador clave del rechazo al injerto y enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) y en mediar una reacción adversa que se ha observado cuando el anticuerpo OKT3 de rata, dirigido contra el complejo CD3 del receptor de célula T, se utiliza para inhibir el rechazo de trasplantes renales (ver por ejemplo, Eason y colaboradores (1995) Transplantation 59:300; Suthanthiran and Strom (1994) ?/ew Engl. J. Med. 331 :365). Por consiguiente, los anticuerpos y porciones del anticuerpo, de la invención, se pueden utilizar para inhibir el rechazo al trasplante usando el tratamiento de dosificación variable múltiple, incluyendo rechazos de aloinjertos y xenoinjertos y para inhibir GVHD. Aunque el anticuerpo o porción del anticuerpo se puede utilizar solo, más preferiblemente se utiliza en combinación con uno o más de otros agentes que inhiban la inmunorespuesta contra el aloinjerto o inhiban GVHD. Por ejemplo, en una modalidad, un anticuerpo o porción del anticuerpo de la invención se utiliza en combinación con OKT3 para inhibir las reacciones inducidas por OKT3. En otra modalidad, un anticuerpo o porción de anticuerpo de la invención se utiliza en combinación con uno o más anticuerpos dirigidos a otros blancos involucrados en la regulación de inmunorespuestas, tales como moléculas de superficie celular CD25 (receptor-a de interleucina-2), CD 1 1 a (LFA-1 ) , CD54 (ICAM-1 ), CD4, CD45, CD28/CTLA4, CD80 (B7-1 ) y/o CD86 (B7-2). En aún otra modalidad, un anticuerpo o porción del anticuerpo de la invención se utiliza en combinación con uno o más agentes inmunosupresivos generales, tales como ciclosporina A o FK506. E. Malignidad El factor de necrosis tumoral se ha implicado en inducir la caquexia, estimulación del crecimiento tumoral, mejoramiento potencial metastático y medición de citotoxicidad en malignidades. Por consiguiente, los anticuerpos y porciones del anticuerpo, que se dirigen contra TNF, se pueden utilizar en el tratamiento de dosificación variable múltiple de malignidad, en donde el tratamiento inhibe el crecimiento o metástasis tumoral y/o alivia la caquexia secundaria a la malignidad. El anticuerpo, o porción del anticuerpo, se puede administrar sistémicamente o localmente en el sitio del tumor. F. Trastornos Pulmonares El factor de necrosis tumoral se ha implicado en la patofisiología del síndrome de aflicción respiratoria en adultos (ARDS), incluyendo la estimulación de activación del leucocito-endotelial, dirigir la citotoxicidad a pneumocitos e inducir el síndrome de escape vascular. Los métodos de dosificación variables múltiples de la invención se pueden utilizar para tratar varios trastornos pulmonares, incluyendo síndrome de aflicción respiratoria en adultos, usando el tratamiento de dosificación variable múltiple (ver por jemplo, Publicación PCT No. WO 91/04054), pulmón de choque, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, sarcoidosis pulmonar, fibrosis pulmonar y silicosis. El anticuerpo, o porción del anticuerpo, se puede administrar sistémicamente o localmente en la superficie del pulmón, por ejemplo como un aerosol. Un anticuerpo, o porción del anticuerpo, también se puede administrar con uno o más agentes terapéuticos adicionales útiles en el tratamiento de dosificación variable múltiple de trastornos pulmonares, como se discute adicionalmente en la subdivisión IV. Otros ejemplos de trastornos pulmonares en los cuales TNFa ha sido implicado en la patofisiología incluyen enfermedad de pulmón intersticial idiopática y trastornos de vía aérea obstructores crónicos (ver por ejemplo, Piquet y colaboradores, (1989) J Exp ed. 170:655; Whyte y colaboradores, (2000) Am J Respir Crit Care Med. 162:755; Anticevich y colaboradores, (1995) Eur J Pharmacol 284:221 ). La invención además proporciona los métodos para tratar actividad de TNFa en un sujeto que sufre de un trastorno pulmonar, tal método comprende administrar al sujeto un anticuerpo, porción de anticuerpo, u otro inhibidor de TNFa usando un régimen de dosificación variable múltiple tal que la actividad de TNFa en el sujeto que sufre de la enfermedad de pulmón intersticial idiopática o de un trastorno de la vía aérea obstructor crónico se inhiba. Los ejemplos de enfermedades del pulmón intersticiales idiopáticas y de trastornos de la vía aérea obstructores crónicos en los cuales la actividad de TNFa es perjudicial, se discuten más adelante. 1 . Enfermedad del pulmón intersticial idiopática En una modalidad, el anticuerpo de TNFa de la invención se utiliza en régimen de tratamiento de dosificación variable múltiple para tratar a los sujetos que tienen una enfermedad del pulmón intersticial idiopática.

El término "fibrosis pulmonar idiopática" o "IPF" se refiere a un grupo de trastornos caracterizados por la inflamación y eventual marcado con cicatriz de los tejidos pulmonares profundos, conduciendo a la respiración entrecortada. El marcado con cicatriz de los alvéolos (sacos de aire) y de sus estructuras de soporte (interstitio) en I PF conduce eventualmente a una pérdida de las unidades alveolares funcionales y a una reducción de la transferencia del oxígeno del aire a la sangre. IPF también es referido como enfermedad del pulmón de la parénquima difusa; alveolitis; alveolitis fibrosa criptogénica (CFA); pneumonitis pulmonar idiopática (IPP); y pneumonitis intersticial usual (UIP). IPF se utiliza frecuentemente como sinónimo de U I P ("I PF/UI P") porque U IP es el patrón celular más común visto en la diagnosis patológica de IPF. Enfermedades del pulmón intersticiales idiopáticas afectan los pulmones de tres maneras: primero, el tejido pulmonar se daña de alguna manera conocida o desconocida; en segundo lugar, las paredes de los sacos de aire en el pulmón se inflaman; y finalmente, el marcado con cicatriz (o fibrosis) comienza en el interstitio (o tejido entre los sacos de aire) , y el pulmón comienza a endurecerse. Los ejemplos de enfermedades del pulmón intersticiales idiopáticas incluyen la fibrosis pulmonar idiopática (IPF). El factor de necrosis tumoral ha estado implicado en la patofisiología de la fibrosis pulmonar idiopática (IPF) (ver Piquet y colaboradores, (1989) J Exp Med. 170:655; Whyte y colaboradores, (2000) Am J Respir Crit Care Med 162:755 Corbett y colaboradores, (2002) Am J Respir Crit Care Med. 165:690). Por ejemplo, se ha encontrado que los pacientes de IPF han aumentado niveles de expresión de TNF en macrófagos y en células epiteliales tipo li (Piquet y colaboradores, (1993) Am J Pathol 143:651 ; Nash y colaboradores, (1 993) Histopathology 22:343; Zhang y colaboradores, (1993) J Immunol 150:4188). Ciertos polimorfismos genéticos también se asocian a la expresión creciente de TNF, y están implicados en desempeñar un papel en IPF y silicosis (Whyte y colaboradores, supra; Corbett y colaboradores, supra). Los pacientes con I PF exhiben frecuentemente ciertos síntomas, incluyendo tos, dolor de pecho, y/o respiración entrecortada. Los fármacos comúnmente usados para el tratamiento de I PF son prednisona y Citoxan, aunque solamente una fracción de pacientes mejora con el uso continuado de estos fármacos (American Thoracic Society (2000) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161 :646). La administración de oxígeno y trasplante de pulmón son otras opciones para el tratamiento. En una modalidad, los anticuerpos usados en los métodos de dosificación múltiple-variable de la invención se pueden utilizar en combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo oxígeno, para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática. Los ejemplos de modelos animales para estudio de la enfermedad del pulmón intersticial idiopática y trastornos de la vía aérea obstructores crónicos incluyen ratones con asma alérgicos inducidos con ovalbúmina (OVA) y ratones con enfermedad pulmonar obstructora crónica inducidos con humo de cigarrillo (ver Hessel y colaboradores, (1995) Eur J Pharmacol. 293:401 ; Keast y colaboradores, (1981 ) J. Pathol. 135:249). 2. Trastorno de la vía aérea obstructor crónico En una modalidad, un anticuerpo de TNFa se utiliza en régimen de tratamiento de dosificación múltiple-variable para tratar a un sujeto que tenga un trastorno de la circulación de aire obstructor crónico. En estas enfermedades, la obstrucción de la circulación de aire puede ser crónica y persistente o episódica y recurrente. La obstrucción de la circulación de aire es determinada generalmente por el espirometría expiratoria forzada, que es el registro del volumen exhalado contra tiempo durante una expiración máxima. En un sujeto que no tenga una circulación de aire obstruida, una expiración forzada completa toma generalmente entre 3 y 4 segundos. En un paciente con trastorno de circulación de aire obstructor crónico, en donde se obstruye la circulación de aire, toma hasta 15 a 20 segundos y puede generalmente ser limitada por tiempo de sostemiento de la respiración. El volumen expiratorio forzado normal en el primer segundo de la expiración (FEV-,) se mide fácilmente y se predice exactamente en base de la edad, sexo, y altura. La relación de FEVi a la capacidad vital forzada (FEV¡/FVC) excede normalmente 0.75. La circulación de aire registrada contra volumen durante la expiración forzada y una inspiración forzada subsecuente— el flujo-ciclo de volumen— es también útil, principalmente para distinguir el estrechamiento de la vía aérea superior de la inferior. Los ejemplos de trastornos de la vía aérea obstructores crónicos se describen abajo, a. Asma El factor de necrosis tumoral ha estado implicado en la patofisiología del asma, (Anticevich y colaboradores, (1 995) Eur J Pharmacol. 284:221 ; Thomas y colaboradores, 1 995. Am JRespir Crit Care Med. 152:76; Thomas and Heywood (2002) Thorax. 51 : 1 1 A). Por ejemplo, los ataques de asma agudos se ha encontrado que están asociados a la neutrofilia pulmonar y a los niveles elevados de BAL TNF (Ordonez y colaboradores, (2000) Am J Respir Crit Care Med 161 : 1 185). Se ha encontrado que la severidad de los síntomas del asma se correlaciona con los niveles de la endotoxina en el polvo de la casa. En ratas, los anticuerpos anti-TNF redujeron los cambios de la vía aérea inducidos por la endotoxina (Kips y colaboradores, (1 992) Am Rev Respir Dis 145:332). El término "asma" de acuerdo a lo utilizado adjunto, se refiere a un trastorno en el cual la inflamación de las vías aéreas causa la circulación de aire dentro y fuera de los pulmones que se restringirán. El asma también es referido como asma bronquial, asma inducido por ejercicio - bronquial, y enfermedad de vías aéreas reactivas (RAD). En algunos casos, el asma se asocia con alergias y/o es hereditario. El asma incluye una condición que es caracterizada por fluctuaciones extensas en el diámetro o calibre de las vías aéreas bronquiales sobre períodos cortos de tiempo, dando por resultado cambios en la función del pulmón. La resistencia creciente resultante al flujo de aire produce síntomas en el sujeto afectado, incluyendo difilcultad para respirar (disnea), constricción del pecho o "estrechez" y respiración sibilante. Los pacientes con asma se caracterizan de acuerdo a pautas de NIH, se describen como intermitente medio, persistente, persistente medio, persistente moderado, persistente severo (NAEPP Expert Panel Report Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma- Update on Se!ected Topics 2002. JACI 2002; 1 1 0: S 141 -S209; Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. NI H Publication 97-4051 , Julio 1997). Los pacientes diagnosticados con asma persistente moderada frecuentemente son tratados con corticoesteroides inhalados. Los pacientes diagnosticados con asma persistente severa frecuentemente son tratados con corticoesteroides inhalados de alta dosis y corticoesteroides p.o. b. Enfermedad pulmonar obstructora crónica (COPD) El factor de la necrosis tumoral ha estado implicado en la patofisiología de la enfermedad pulmonar obstructora crónica, (Keatings (2000) Chest. 1 18:971 ; Sakao y colaboradores, (2001 ) Am J Respir Crit Care Med. 163:420; Sakao y colaboradores, (2002) Chest. 122:41 6). El término "enfermedad pulmonar obstructora crónica" o "COPD" de acuerdo a lo utilizado intercambiablemente adjunto, se refiere a un grupo de enfermedades del pulmón caracterizadas por la circulación de aire limitada con grados variables de ampliación del saco de aire y destrucción del tejido pulmonar. El término COPD incluye bronquitis crónica (hipersecreción mucosa con hiperplasia de la glándula submucosal de células caliciformes), bronquitis obstructora crónica, o enfisema (destrucción del parénquima de la vía aérea) , o combinaciones de estas condiciones. El enfisema y la bronquitis crónica son las formas más comunes de enfermedad pulmonar obstructora crónica. COPD es definido por la obstrucción de la circulación de aire irreversible. En COPD, la inflamación crónica conduce a l estrechamiento fijo de vías aéreas pequeñas y del parénquima de pulmón y destrucción de la pared alveolar (enfisema). Esto es caracterizado por números crecientes de macrófagos alveolares, neutrófilos, y de linfocitos T citotóxicos, y liberación de mediadores inflamatorios múltiples (lípidos, quimiocinas, citocinas, factores de crecimiento). Esta inflam ación conduce a la fibrosis con un estrechamiento de las vías aéreas pequeñas y destrucción parenquimal del pulmón. Hay también un alto nivel de tensión oxidativa, que puede amplificar esta inflamación. G. Trastornos Intestinales El factor de la necrosis del tumor ha estado implicado en la patofisiología de los trastornos del intestino inflamatorio incluyendo la enfermedad de Crohn (ver por ejemplo, Tracy y colaboradores, (1986) Science 234:470; Sun y colaboradores, (1 988) J Clin. Invest. 81 : 1328; MacDonald y colaboradores, (1 990) Clin. Exp. I mmunol. 81 :301 ). Los anticuerpos anti-hTNFa murinos quiméricos han experimentado pruebas clínicas para el tratamiento de la enfermedad de Crohn (van Dullemen y colaboradores, (1995) Gastroenterology 109: 129). La invención incluye un régimen de dosificación variable múltiple que comprende administrar un inhibidor de TNFa para tratar trastornos intestinales, tales como enfermedad del intestino inflamatorio idiopático, usando anticuerpos humanos, o fragmentos de unión al antígeno del mismo. La enfermedad del intestino inflamatorio idiopático incl uye dos síndromes, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa . En una modalidad, el régimen de dosificación múltiple-variable de la invención también se utiliza para tratar los trastornos asociados frecuentemente con I BD y enfermedad de Crohn. El término "trastorno del intestino inflamatorio" (trastorno relacionado a I BD) o "trastorno relacionado a la enfermedad de Crohn," de acuerdo a lo utilizado intercambiablemente adjunto, se utiliza para describir condiciones y complicaciones asociadas comúnmente a IBD y enfermedad de Crohn. La invención incluye un régimen de dosificación variable múltiple que comprende administrar un inhibidor de TNFa para tratar la enfermedad de Crohn. El tratamiento de la enfermedad de Crohn se basa en la localización, grado, y severidad de la enfermedad. Las intervenciones farmacológicas incluyen agentes anti-inflamatorios (aminosalicilatos y corticoesteroides) y agentes inmunomoduladores (azatioprina y 6-mercaptopurina [6-MP], ciclosporina, metotrexato [MTX], agentes antibióticos, y agentes biológicos). La proteína C-reactiva (CRP) y los niveles de velocidad de sedimentación de eritrocitos (ESR) reflejan reacciones de fase aguda no específicas. La endoscopia es el medio primario para diagnosticar la enfermedad de Crohn. Las características radiológicas de la enfermedad de Crohn que son mostradas por la examinación de bario incluyen edema mucosal, ulceraciones lineales y aftosas y, estrechamiento y restricciones asimétricas, y separación de espirales adyacentes de! intestino causada por el espesamiento mesentérico. Las anormalidades son focales y asimétricas. La lesión histológica primaria es una úlcera aftosa. Los sujetos con la enfermedad de Crohn se pueden evaluar usando el índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI , por sus siglas en inglés), que es una medida estándar de la severidad de la enfermedad con marcaciones más altas que indican una actividad más severa de la enfermedad. Los ejemplos de trastornos relacionados con la enfermedad de Crohn que se pueden tratar usando los métodos de la invención incluyen fístulas en la vejiga, vagina, y piel; obstrucciones del intestino; abscesos; deficiencias alimenticias; complicaciones del uso de corticoesteroides; inflamación de las articulaciones; eritema nodular; piodermia gangrenosa; y lesiones del ojo. Otros trastornos asociados comúnmente a la enfermedad de Crohn incluyen artralgias relacionadas a la enfermedad de Crohn, formación de fístulas de Crohn, colitis ¡ndeterminante, y pouchitis. H. Trastornos Cardiacos Los métodos de dosificación variable múltiple de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de varios trastornos cardiacos o coronarios, incluyendo isquemia del corazón (ver por ejemplo, la Publicación de Solicitud de Patente Europea No. EP 453 898) y de la insuficiencia cardlíaca (debilidad del músculo del corazón) (ver por ejemplo la Publicación del PCT No. WO 94/20139). El TNFa también ha estado implicado en la patofisiolog ía de la reestenosis (ver por ejemplo, Clausell y colaboradores, (1 994) , supra; Medall y colaboradores, (1997) Herat 78:273). De acuerdo a lo utilizado adjunto, el término "un trastorno cardíaco en el cual la actividad de TNFa es perjudicial" se desea para incluir las enfermedades coronarias y cardiovasculares en las cuales la presencia de TNFa en un sujeto que sufre del trastorno se ha demostrado que es o se sospecha de ser responsable de la patofisiología del trastorno o un factor q ue contribuye a un empeoramiento del trastorno, incluyendo los trastornos cardiovasculares, por ejemplo, reestenosis. El térm ino "trastorno 5 cardiovascular" o "trastorno coronario" de acuerdo a lo utilizado intercambiablemente adjunto, se refiere a cu a lquier enfermedad , trastorno, o estado que implica el sistema cardiovascular, por ejemplo, el corazón, los vasos sanguíneos, y/o la sangre. U n trastorno coronario es caracterizado generalmente por el estrecham iento de los vasos 10 sanguíneos que proveen sangre y oxígeno al corazón (arterias coronarias) . La enfermedad coronaria puede resulta r de la acumulación del material y placa grasos. Mientras que las arterias coronarias se angostan, el flujo de la sangre al corazón puede retardarse o parar. Los trastornos coronarios de la invención pueden aplicarse a cualquier 15 anormalidad de la arteria, ya sea estructural, histológica, bioquímica o cualquier otra anormalidad . U n ejemplo de la enfermedad cardíaca coronaria es reestenosis. En una modalidad , un trastorno coronario se refiere a cualquier enfermedad , trastorno , o estado que implica el sistema cardiovascular excepto la isquemia del corazón e insuficiencia 20 cardlíaca. Los trastornos coronarios en los cuales la actividad de TNFa es i i perjudicial frecuentemente resultan de u na obstrucción en una arteria. Tal obstrucción se puede causar por un coág u lo , q ue se forma ! generalmente en una arteria coronaria que se ha ang ostado previamente ! ' 25 de los cambios relacionados generalm ente a l a aterosclerosis. Por ejemplo, si la placa aterosclerótica dentro de la pared arterial se agrieta, puede accionar la formación de un trombo, o coágulo. Tales trastornos se pueden evidenciar, por ejemplo, por un aumento en la concentración de TNFa en un fluido biológico de un sujeto que sufre del trastorno (por ejemplo, un aumento en la concentración de TNFa en suero, plasma, fluido sinovial, etc. del sujeto), que puede ser detectada, por ejemplo, con un anticuerpo anti-TNFa de acuerdo a lo descrito anteriormente. Un trastorno coronario se puede también causar por un desequilibrio en la presión arterial, un malfuncionamiento del corazón, o una oclusión de un vaso sanguíneo, por ejemplo, por un trombo. Los trastornos coronarios incluyen enfermedad de la arteria coronaria y enfermedad vascular periférica. Hay numerosos ejemplos de trastornos cardiacos en ios cuales la actividad de TNFa es perjudicial, incluyendo reestenosis. El uso de anticuerpos, porciones del anticuerpo, y de otros inhibidores de TNFa en regímenes de dosificación múltiple-variable para el tratamiento de trastornos coronarios específicos se discute más adelante. En ciertas modalidades, el anticuerpo, la porción del anticuerpo, u otro inhibidor de TNFa, se administra al sujeto en combinación con otro agente terapéutico, de acuerdo a lo descrito más adelante. La invención proporciona un método de dosificación variable múltiple para inhibir la actividad de TNFa en un sujeto con un trastorno cardíaco. La invención proporciona métodos de dosificación múltiple-variable para inhibir o disminuir la actividad de TNFa en un sujeto con un trastorno coronario, que comprende administrar al sujeto un anticuerpo, o porción del anticuerpo, ü otro inhibidor de TNFa de la invención tal que la actividad de TNFa en el sujeto sea inhibida o disminuida. Preferiblemente, el TNFa es TNFa humano y el sujeto es un sujeto humano. Alternativamente, el sujeto puede ser un mamífero que expresa un TNFa con el cual un anticuerpo de la invención tiene reactividad cruzada. Además el , sujeto puede ser un mamífero en el cual se ha introducido hTNFa (por ejemplo, por la administración de hTNFa o por la expresión de un transgen de hTNFa). Un anticuerpo de la invención se puede administrar a un sujeto humano para propósitos terapéuticos. Por otra parte, un anticuerpo de la invención se puede administrar a un mamífero no humano que expresa un TNFa con el cual el anticuerpo tiene reactividad cruzada (por ejemplo, un primate, cerdo o ratón) para los propósitos veterinarios o como modelo animal de la enfermedad humana. Con respecto a lo último, tales modelos animales pueden ser útiles para evaluar la eficacia terapéutica de la dosis múltiple-variable (por ejemplo, pruebas de dosificaciones y cursos de tiempo de administración). Los modelos animales comúnmente usados para estudiar trastornos coronarios, incluyendo reestenosis, incluyen el modelo de ligadura de la arteria carótida de rata o ratón y el modelo de lesión de la arteria carótida (Ferns y colaboradores, (1991 ) Science 253: 1 129; Clowes y colaboradores, (1 983) Lab. Invest. 49:208; Lindner y colaboradores, ( 1 993) Circ Res. 73:792). En el modelo de ligadura de la arteria carótida, el flujo de sangre arterial es desestabilizado por la ligadura del vaso cerca de la bifurcación distal. De acuerdo a lo descrito en Clowes y colaboradores, el modelo de lesión de la arteria carótida se realiza tal que es la arteria carótida común es denudada de endotelio por el paso intraluminal de un catéter de globo introducido a través de la arteria carótida externa. En 2 semanas, la arteria carótida es marcadamente angostada debido a la constricción de la célula del músculo liso, pero entre 2 y 12 semanas los dobles íntimos en espesor conducen a una disminución en tamaño del luminal. Cualquiera de estos modelos puede usarse para determinar la acción terapéutica potencial de los anticuerpos de TNFa de la invención en la prevención y tratamiento de reestenosis en humanos. La invención incluye el régimen de dosificación variable múltiple para el tratamiento de trastornos cardiovasculares en los cuales la actividad de TNFa es perjudicial, en donde se espera que la inhibición de la actividad de TNFa alivie los síntomas y/o la progresión ' de la enfermedad coronaria o prevenga la enfermedad coronaria. Los sujetos que sufren de o en riesgo de desarrollar trastornos coronarios pueden identificarse con los síntomas clínicos. Los síntomas clínicos en enfermedad coronaria incluyen frecuentemente dolor de pecho, respiración entrecortada, debilidad, lapsos de desmayo, alteraciones en el sentido, dolor de extremidades, disnea nocturnal paroxismal, ataques isquémicos transitorios y otros fenómenos experimentados por el paciente. Los signos clínicos de la enfermedad coronaria pueden también incluir anormalidades de EKG, pulsos periféricos alterados, sonidos anormales en arterias, sonidos anormales del corazón, frecuencias y respiración sibilante, hinchazón venoso yugular, alteraciones heurológicas y otros hallazgos discernidos por el clínico. Los trastornos coronarios se pueden también evidenciar, por ejemplo, por un aumento en la concentración de TNFa en un fluido biológico de un sujeto que sufre del trastorno (por ejemplo un aumento en la concentración de TNFa en suero, plasma, fluido sinovial, etc. del sujeto). Los ejemplos de un trastorno cardiovascular incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de la arteria coronaria, pectoris de angina, infarto al miocardio, daños del tejido cardiovascular causado por paro cardiaco, daños al tejido cardiovascular causados por una derivación cardiaca, choque cardiogénico, e hipertensión, aterosclerosis, espasmo de la arteria coronaria, enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad valvular, arritmias, y cardiomiopatías. El uso de anticuerpos, porciones del anticuerpo, y otros inhibidores de TNFa en reg ímenes de dosificación múltiple-variable para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares específicas se discute más adelante. En ciertas modalidades, el anticuerpo, porción de anticuerpo, u otro inhibidor de TNFa se administra al sujeto en combinación con otro agente terapéutico, de acuerdo a lo descrito abajo en la sección IV. 1 . Reestenosis El término " reestenosis " de acuerdo a lo utilizado adjunto se refiere a la repetición de estenosis, que es el estrechamiento o constricción de una arteria. La reestenosis ocurre frecuentemente como lesión pre-oclusiva que se desarrolla después de un procedimiento reconstructivo en un vaso sanguíneo enfermo. El término se aplica no solamente a la repetición de una estenosis pre-existente, sino también a vasos previamente normales que se ocluyen parcialmente después de una derivación vascular. En otra modalidad, la invención proporciona un método de tratar reestenosis que comprende administrar el anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de la invención a un sujeto que tenga o esté en riesgo de desarrollar reestenosis. TNFa ha estado implicado en la patofisiología del reestenosis (ver Zhou y colaboradores, (2002) Atherosclerosis. 1 61 : 1 53; Javed y colaboradores, (2002) Exp and Mol Pathol 73: 104). Por ejemplo, en el modelo carótido de hilo murino, TNF -/- ratones demostró una reducción de siete veces en la hiperplasia inicial comparado a los ratones de tipo silvestre (Zimmerman y colaboradores, (2002) Am J Phsiol Regul Integr Comp Physiol 283:R505). La reestenosis puede ocurrir como resultado de cualquier tipo de reconstrucción vascular, ya sea en la vasculatura coronaria o en . la periferia (Colburn and Moore (1 998) Myointimal Hyperplasia pp. 690-709 ¡n Vascular Surgery: A Comprehensive Review Philadelphia: Saunders). Por ejemplo, los estudios han reportados índices de reestenosis sintomática de 30-50% después de angioplastias coronarias (ver Berk and Harris (1 995) Adv. I ntern. Med. 40:455). Después de endarterectomias carótidas, como otro ejemplo, 20% de los pacientes estudiados tenía un estrechamiento luminal mayor de 50% (Clagett y colaboradores, (1 986) J. Vasc. Surg. 3: 10). La reestenosis se evidencia en diversos grados de sintomatología que acompaña a lesiones preoclusivas en diversas localizaciones anatómicas, debido a una combinación de factores incluyendo la naturaleza de los recipientes implicados, grado de la enfermedad residual, y de la hemodinámica local. La "estenosis", de acuerdo a lo utilizado adjunto se refiere al estrechamiento de una arteria de acuerdo a lo visto en el trastorno oclusivo o reestenosis. La estenosis se puede acompañar por los síntomas que reflejan una disminución del flujo sanguíneo más allá del segmento a'rterial estrecho, en cuyo caso el trastorno que da lugar a la estenosis es determinado como una enfermedad (es decir, enfermedad oclusiva o enfermedad de reestenosis). La estenosis puede existir de manera asintomática en un vaso, para ser detectado solamente por una intervención de diagnóstico tal como una angiografía o un estudio vascular de laboratorio. El método de dosificación variable múltiple de la invención se puede utilizar para tratar un sujeto que sufre de o está en riesgo de desarrollar reestenosis. Un sujeto en riesgo de desarrollar reestenosis incluye un sujeto que ha experimentado PTCA. El sujeto puede también haber tenido una espiral insertada para prevenir la reestenosis. El anticuerpo de TNFa puede ser usado solo o en combinación con una espiral para prevenir la re-ocurrencia de estenosis en un sujeto que sufre de enfermedad cardiovascular. 2. Paro cardíaco congestivo TNFa ha estado implicado en la patofisiología del paro cardíaco congestivo (ver Zhou y colaboradores, (2002) Atherosclerosis 1 61 : 153). Los niveles de suero de TNFa se elevan en pacientes con paro cardíaco congestivo de una manera que sea directamente proporcional a la severidad de la enfermedad (Levine y colaboradores, (1990) N Engl J Med 323:236; Torre-Amione y colaboradores, (1996) J Am Coll Cardiol 27: 1201 ). Además, los inhibidores de TNFct también han demostrado mejorar los síntomas del paro cardíaco congestivo (Chung y colaboradores, (2003) Circulation 107:3133). De acuerdo a lo utilizado adjunto, el término "paro cardíaco congestivo" incluye una condición caracterizada por una capacidad disminuida del corazón para suministrar las demandas de oxígeno del cuerpo. Los síntomas y signos del paro cardíaco congestivo incluyen el flujo sanguíneo disminuido a los varios tejidos del cuerpo, acumulación de sangre de exceso en varios órganos, por ejemplo, cuando el corazón no puede bombear la sangre de regreso a éste por las venas grandes, disnea por esfuerzo, fatiga, y/o edema periférico, por ejemplo, edema periférico resultante de la disfunción ventricular izquierda. El paro cardíaco congestivo puede ser agudo o crónico. La manifestación del paro cardíaco congestivo ocurre generalmente secundaria a una variedad de trastornos cardiacos o sistémicos que comparten una pérdida temporal o permanente de la función cardiaca. Los ejemplos de tales trastornos incluyen hipertensión, enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad valvular, y cardiomiopatías, por ejemplo, cardiomiopatías hipertróficas, dilativas, o restrictivas. Un "sujeto que tiene o está padeciendo de un paro cardíaco congestivo" es un sujeto que tiene un trastorno que implica un síndrome clínico de etiolog ías diversas ligadas por un denominador común del bombeo del corazón deteriorado en el cual el corazón no puede bombear la sangre de forma comensurada con los requisitos de la metabolización de tejidos, o puede hacerlo solamente a partir de una presión de llenado elevada. Un "sujeto en riesgo de desarrollar un paro cardíaco congestivo" es un sujeto que tiene una propensión de desarrollar un paro cardíaco congestivo debido a ciertos factores que afectan el sistema cardiovascular del sujeto. Es deseable reducir el riesgo de o prevenir el desarrollo del paro cardíaco congestivo en estos sujetos. La frase "con paro cardíaco congestivo" incluye a los pacientes que están en riesgo de padecer de esta condición con relación a la población en general, aunque pueden no haber sufrido de ella todavía, en virtud de exhibir factores de riesgo. Por ejemplo, un paciente con hipertensión no tratada puede no haber sufrido de paro cardíaco congestivo, pero está en riesgo debido a su condición hipertensa. En una modalidad de la invención, el anticuerpo D2E7 se utiliza para tratar un sujeto en riesgo de desarrollar el paro cardíaco congestivo usando el tratamiento de dosificación múltiple-variable. 3. Síndromes coronarios agudos TNFa ha estado implicado en la patofisiología de síndromes coronarios agudos (ver Libby (1 995) Círculation 91 :2844). Los síndromes coronarios agudos incluyen los trastornos en donde el sujeto experimenta dolor debido a una restricción del flujo sanguíneo dando por resultado una cantidad insuficiente de oxígeno que alcance el corazón. Los estudios han encontrado que TNFa desempeña un papel en síndromes coronarios agudos. Por ejemplo, en un modelo de ligadura de trasplante-coronario cardiaco heterotrópico de rata nuevo capaz de inducir el infarto del miocardio en ausencia de efectos hemodinámicos descendientes, la administración del receptor quimérico soluble TNF (sTNFR) suprimió la remodelación y disfunción de LV transitorio (Nakamura, y colaboradores, (2003) J. Cardiol. 41 :41 ). También fue encontrado que la inyección directa de un plásmido de expresión de sTNFR al miocardio, dio lugar a una reducción en el tamaño del infarto en ratas experimentales con infarto al miocardio agudo (AM l) (Sugano y colaboradores, (2002) FASEB J 1 6: 1421 ). En una modalidad, un anticuerpo de TNFa se utiliza en un método de dosificación variable múltiple para el tratamiento o prevención de un síndrome coronario agudo en un sujeto, en donde el síndrome coronario agudo es un infarto al miocardio o angina. De acuerdo a lo utilizado adjunto, el término "infarto al miocardio" o "MI" se refiere a un ataque del corazón. Un infarto al miocardio implica la necorsis o daño permanente de una región del corazón debido a un suministro inadecuado de oxígeno a esa área. Esta necrosis es causada generalmente por una obstrucción en una arteria coronaria por aterosclerosis o una embolia. Los Mis que son tratados por el anticuerpo de TNFa de la invención incluyen infarto al miocardio de onda-Q y no-onda-Q. La mayoría de los ataques del corazón son causados por un coágulo que bloquea una de las arterias coronarias (los vasos sanguíneos que llevan sangre y oxígeno al músculo del corazón). Por ejemplo, un coágulo en la arteria coronaria interrumpe el flujo sanguíneo y oxígeno al músculo del corazón, conduciendo a la muerte de las células del corazón en esa área. El músculo del corazón dañado pierde permanentemente su capacidad de contraerse, y el músculo "del corazón restante necesita compensarse para éste. Un MI se puede también causar por la tensión abrumadora en el individuo. El término "angina" se refiere a un dolor espasmódico, estrangulante, o sofocante, y especialmente como denotar la angina pectoris que es un dolor torácico paroxismal debido, más frecuentemente, a la anoxia del miocardio. La angina incluye angina variable y angina por esfuerzo. Un sujeto que tiene angina tiene una enfermedad cardíaca isquémica que se manifiesta por un dolor repentino, severo, substernal oprimente que se difunde frecuentemente al hombro izquierdo y a lo largo del brazo izquierdo. TNFa ha estado implicado en la angina, debido a que los niveles de TNFa son super-regulados en pacientes con MI y angina estable (Balbay y colaboradores, (2001 ) Angiology 521 09). 4. Arterosclerosis "Aterosclerosis" de acuerdo a lo utilizado adjunto se refiere a una condición en la cual el material graso se deposita a lo largo de las paredes de arterias. Este material graso espesa, endurece, y puede bloquear eventualmente las arterias. La aterosclerosis es también referida como arteriosclerosis, endurecemiento de arterias y acumulación de placa arterial. Los anticuerpos poloclonales dirigidos contra TNFa han demostrado ser efectivos en neutralizar la actividad de TNFa dando por resultado la inflamación y reestenosis en el modelo aterosclerótico de conejo (Zhou y colaboradores, supra). Por consiguiente, un anticuerpo de TNFa se puede utilizar para tratar o prevenir a los sujetos afligidos con o en riesgo de tener aterosclerosis usando el método de dosificación variable múltiple de la invención. 5. Cardiomiopatía El término "cardiomiopatía" de acuerdo a lo utilizado adjunto se utiliza para definir enfermedades del miocardio en donde se debilita el músculo o miocardio del corazón, generalmente dando por resultado el bombeo del corazón inadecuado. La cardiomiopatía se puede causar por infecciones virales, ataques del corazón, alcoholismo, hipertensión severa a largo plazo, (tensión arterial alta), o por causas autoinmunes. En aproximadamente 75-80% de pacientes con paro cardíaco, la enfermedad de la arteria coronaria es la causa subyacente de la cardiomiopatía y se designa como "cardiomiopatía isquémica". La cardiomiopatía isquémica es causada por ataques del corazón, que dejan cicatrices en el músculo o miocardio del corazón. El miocardio afectado no puede entonces contribuir a la función de bombeo del corazón. Cuanto más grandes son las cicatrices o cuanto más numerosos los ataques del corazón, más alta es la oportunidad de desarrollar una cardiomiopatía isquémica.

Las cardiomiopatías que no se atribuyen a la enfermedad de la arteria coronaria subyacente, y designadas como "cardiomiopatías no isquémicas". Las cardiomiopatías no isquémicas incluyen, pero no se limitan a la cardiomiopatía idiopática, cardiomiopatía hipertrófica, cardiomiopatía alcohólica, cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía del periparto, y cardiomiopatía restrictiva.

I. Espondiloartropatías TNFa ha estado implicado en la patofisiología de una amplia variedad de trastornos, incluyendo enfermedades inflamatorias tales como espondiloartropatías (ver por ejemplo, Moeller y colaboradores, (1990) Cytokine 2: 162; Patente Norteamericana No. 5.231 .024; Publicación de Patente Europea No. 260 61 0). La invención proporciona métodos de dosificación variable múltiple para inhibir la actividad de TNFa en un sujeto que sufre de una espondiloartropatía, tal método comprende administrar al sujeto el anticuerpo, porción del anticuerpo, u otro inhibidor de TN Fa inicialmente en una dosis de inducción, seguida por una dosis de tratamiento, tal que la actividad de TNFa en el sujeto que sufre de una espondiloartropatía se inhiba. Como se usa adjunto, el término "espondiloartropatía" o "espondiloartropatías" se utiliza para referir a varias enfermedades que afectan las articulaciones de la espina dorsal, en donde tales enfermedades comparten características clínicas, radiológicas, e histológicas comunes. Un número de espondiloartropatías comparten características genéticas, es decir, se asocian a! alelo HLA-B27. En una modalidad, el término espondiloartropatía se utiliza para referir a cualquiera de las enfermedades que afectan las articulaciones de la espina dorsal, excepto espondilitis anquilosante, en donde tales enfermedades comparten características clínicas, radiológicas, e histológicas comunes. Los ejemplos de espondiloartropatías incluyen espondilitis anquilosante, artritis/espondilitis psoriatica, artritis enteropática, artritis reactiva o síndrome de Reiter, y espondiloartropatías no diferenciadas. Los ejemplos de modelos animales usados para estudiar las espondiloartropatías incluyen ratones transgénicos ank/ank, ratas transgénicas HLA-B27 (ver Taurog y colaboradores, (1 998) The Spondylarthritides. Oxford:Oxford University Press). Los métodos de dosificación múltiple-variable de la invención se pueden también utilizar para tratar a sujetos que están en riesgo de desarrollar una espondiloartropatía usando los métodos de dosificación variable múltiple. Los ejemplos de sujetos que están en riesgo de tener espondiloartropatías incluyen humanos que sufren de artritis. Las espondiloartropatías se . pueden asociar a otras formas de artritis, incluyendo artritis reumatoide. En una modalidad de la invención, los anticuerpos se utilizan en métodos de dosificación múltiple-variable para tratar un sujeto que sufre de una espondiloartropatía asociada con artritis reumatoide. Los ejemplos de espondiloartropatías que se pueden tratar con un anticuerpo de TNFa usando el método de dosificación variable múltiple de la invención, se describen abajo: 1 . Espondilitis Anquilosante (AS) El factor de necrosis tumoral ha estado implicado en la patofisiología de la espondilitis anquilosante (ver Verjans y colaboradores, (1 991 ) Arthritis Rheum. 34:486; Verjans y colaboradores, (1994) Clin Exp Immunol. 97:45; Kaijtzel y colaboradores, (1 999) Hum Immunol. 60: 140). La espondilitis anquilosante (AS) es un trastorno inflamatorio que implica la inflamación de una o más vértebras. AS es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta el esqueleto axial y/o. articulaciones periféricas, incluyendo articulaciones entre las vértebras de la espina dorsal y articulaciones sacroilíacas y las articulaciones entre la espina dorsal y la pelvis. AS puede causar eventualmente las vértebras afectadas al fusionarse o al crecer juntas. Las espondiartropatiás, incluyendo AS, pueden ser asociadas a la artritis psoriática (PsA) y/o enfermedad del intestino inflamatorio (I BD) , incluyendo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. Las manifestaciones tempranas de AS pueden determinarse por pruebas radiográficas, incluyendo exploraciones de CT y exploraciones de MRI. Las manifestaciones tempranas de AS incluyen frecuentemente sacroileítis y cambios en las articulaciones sacroilíacas de acuerdo a lo evidenciado por el velado de los márgenes corticales del hueso subcondral, seguido por erosiones y esclerosis. La fatiga también se ha observado como un síntoma común de AS (Duffy (2002) ACR 66th Annual Scientific Meeting Abstract). Por consiguiente, los métodos de dosificación múltiple-variable que comprende administrar un anticuerpo, o fragmento de unión al antígeno del mismo, de la invención se pueden utilizar para tratar AS. En una modalidad, el método de dosificación variable múltiple de la invención se utiliza para tratar una espondiloartropatía asociada con IBD, incluyendo AS. AS se trata frecuentemente con medicaciones antiinflamatorias no esteroidal (NSAI Ds), por ejemplo aspirina o indometacina. Por consiguiente, un anticuerpo de TNFa usado en el método de dosificación variable múltiple de la invención se puede también administrar en combinación con agentes usados comúnmente para reducir la inflamación y dolor comúnmente asociado con la espondilitis anquilosante. 2. Artritis Psoriática El factor de necrosis tumoral ha estado implicado en la patofisiología de la artritis psoriática (PsA) (Partsch y colaboradores, (1998) Ann Rheum Dis. 57:691 ; Ritchlin (1998) J Rheumatol. 25: 1544). De acuerdo a lo referido adjunto, la artritis psoriática o psoriasis asociada a la piel, se refiere a la artritis inflamatoria crónica que se asocia a la psoriasis, que es una condición crónica común de la piel que causa parches rojos en el cuerpo. Cerca de 1 en 20 individuos con psoriasis desarrollará artritis junto con la condición de la piel, y en alrededor de 75% de casos, la psoriasis precede la artritis. PsA se exhibe en una variedad de maneras, yendo de artritis moderada a severa, en donde la artritis afecta generalmente los dedos y la espina dorsal. Cuando se afecta la espina dorsal, los síntomas son similares a los de la espondilitis anquilosante, de acuerdo a lo descrito arriba. El anticuerpo de TNFa, o fragmento de unión al antígeno del mismo, de la invención pueden usarse en el tratamiento de dosificación múltiple-variable de PsA. PsA se asocia a veces a la artritis mutilante. La artritis mutilante se refiere a un trastorno que es caracterizado por la erosión excesiva del hueso dando por resultado una deformidad gruesa, erosiva que mutila la articulación. En una modalidad, el método de dosificación variable múltiple de la invención se puede utilizar para tratar artritis mutilante. 3. Artritis reactiva / síndrome de Reiter El factor de necrosis tumoral ha estado implicado en la patofisiología de la artritis reactiva, que también es referida como síndrome de Reiter (Braun y colaboradores, (1999) Arthritis Rheum. 42(10):2039). La artritis reactiva (ReA) se refiere a la artritis que complica una infección a otra parte en el cuerpo, frecuentemente las infecciones entéricas o urogenitales siguientes. ReA es caracterizada frecuentemente por ciertos síntomas clínicos, incluyendo la inflamación de las articulaciones (artritis), uretritis, conjuntivitis, y lesiones de la piel y de las membranas mucosas. Además, la ReA puede ocurrir después de la infección con una enfermedad transmitida sexual o infección disentérica, incluyendo clamidia, campolobacter, salmonela, o yersinia. Por consiguiente, el método de dosificación variable múltiple de la invención se puede utilizar para tratar ReA usando el método de dosificación variable múltiple de la invención. 4. Espondiloartropatías no diferenciadas En una modalidad, los métodos de dosificación variable múltiple de la invención se utilizan para tratar sujetos que sufren de espondiloartropatías no diferenciadas (ver Zeidler y colaboradores, (1992) Rheum Dis Clin North Am. 1 8: 1 87). Otros términos usados para describir espondiloartropatías no diferenciadas incluyen oligoartritis seronegativa y oligoartritis no diferenciadas. Las espondiloartropatías no diferenciadas, de acuerdo a lo utilizado adjunto, se refieren a un trastorno en donde el sujeto muestra solamente algunos de los síntomas asociados a una espondiloartropatía. Esta condición se observa generalmente en adultos jóvenes que no tienen psoriasis, I BD, o síntomas clásicos de AS o el síndrome de Reiter. En algunos casos, espondiloartropatías no diferenciadas puede ser una indicación temprana de AS. En una modalidad, el método de dosificación variable múltiple de la invención comprende administrar diversas dosis de un anticuerpo de TNFa, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para tratar espondiloartropatías no diferenciadas. J. Trastornos Metabólicos TNFa ha estado implicado en la patofisiología de una variedad amplia de trastornos, incluyendo trastornos metabólicos, tales como diabetes y obesidad (Spiegelman and Hotamisligil (1993) Cell 73:625; Chu y colaboradores, (200Oj I nt J Obes Relat Metab Disord. 24: 1085; Ishii y colaboradores, (2000) Metabolism . 49: 161 6). El término "trastorno metabólico", de acuerdo a lo utilizado adjunto, se refiere a enfermedades o trastornos que afectan cómo el cuerpo procesa las sustancias necesarias para realizar funciones fisiológicas. Los ejemplos de trastornos metabólicos incluyen, pero no se limitan a, diabetes y obesidad. En una modalidad de la invención, el término "trastorno metabólico" se utiliza para referir a trastornos que afectan cómo el cuerpo procesa sustancias necesarias para realizar funciones fisiológicas, excepto la diabetes autoinmune. La invención proporciona los métodos de dosificación múltiple-variable para inhibir actividad de TNFa en un sujeto que sufre de un trastorno metabólico, tal método comprende administrar al sujeto una dosis de inducción seguida por una dosis de tratamiento de un anticuerpo, porción de anticuerpo, u otro inhibidor de TNFa tal que la actividad de TNFa en el sujeto que sufre de un trastorno metabólico sea inhibida. Los anticuerpos de TNFa se pueden también utilizar para tratar a sujetos que están en riesgo de desarrollar un trastorno metabólico usando el régimen de dosificación múltiple-variable de la invención. Los trastornos metabólicos se asocian frecuentemente a la artritis, incluyendo artritis reumatoide. En una modalidad, un inhibidor de TNFa, tal como un anticuerpo, se utiliza en un régimen de dosificación variable múltiple en un sujeto que sufre de un trastorno metabólico asociado con artritis reumatoide. En otra modalidad, el tratamiento de dosificación múltiple-variable de la invención comprende administrar un anticuerpo de TNFa para tratar los trastornos asociados con diabetes o obesidad. Los ejemplos de modelos animales para evaluar la eficacia de un régimen de dosificación múltiple-variable que usa un anticuerpo de TNFa para el tratamiento de un trastorno metabólico incluyen ratones transgénicos NOD, ratones Akita, ratones transgénicos NSY y ratones ob/ob (ver Baeder y colaboradores, (1992) Clin Exp Immunol. 89: 174; Haseyama y colaboradores, (2002) Tohoku J Exp ed. 1 98:233; Makino y colaboradores, (1980): Exp.Anim. 29: 1 ; Kolb (1987) Diabetes/Metabolism Reviews 3:751 ; Hamada y colaboradores, (2001 ) etabolism. 50: 1282; Coleman, (1 978) Diabetologia, 14: 1 41 ; Bailey y colaboradores, (1 982) Int.J.Obesity 6: 1 1 ). Ejemplos de modelos animales usados para estudiar la vasculitis incluyen el modelo de ratón HSV (enfermedad de Behcet), el modelo de ratón L. casei (enfermedad de Kawasaki), y el modelo de ratón ANCA (enfermedad de Kawasaki).

Otros modelos de vasculitis incluyen la cepa de McH5-/pr//pr (Nose y colaboradores, (1 996) Am. J. Path. 149: 1763) y la cepa de SCG/Kj de ratones (Kinjoh y colaboradores, (1 993) Proc. Nati. Acad. Sci. , USA 90:3413). Estas cepas de ratones desarrollan espontáneamente glomerulonefritis crescéntica y vasculitis de necrotización de las arterias pequeñas y arteriolas del bazo, estómago, corazón, útero y ovarios. Estos animales desarrollan hipergammaglobulinemia y autoanticuerpos de ANCA que reaccionan con mieloperoxidasa ( PO). Además, la inmunización de ratas con MPO humano da lugar a glomerulonefritis crescéntica de necrotización asociada a ANCA (Brouwer y colaboradores, (1 993) J. Exp. Med. 177:905).

Los trastornos metabólicos afectan cómo el cuerpo procesa las sustancias necesarias para realizar funciones fisiológicas. Un número de trastornos metabólicos de la invención comparten ciertas características, es decir se asocian a la resistencia de insulina, falta de capacidad de regular la glucosa en sangre, aumento de peso, y aumento en índice de masa corporal. Los ejemplos de trastornos metabólicos incluyen la diabetes y obesidad. Los ejemplos de la diabetes incluyen diabetes mellitus tipo 1 , diabetes mellitus tipo 2, neuropatía diabética, neuropatía periférica, retinopatía diabética, ulceraciones diabéticas, ulceraciones retinopáticas, macrovasculopatía diabética, y obesidad. Los ejemplos de trastornos metabólicos que se pueden tratar usando los métodos de dosificación variable múltiple que comprenden la administración de un anticuerpo de TNFa, se describen más detalladamente adelante: 1 . Diabetes El factor de necrosis tumoral ha estado implicado en la patofisiología de la diabetes, (ver por ejemplo, Navarro y colaboradores, (2003) Am J Kidney Dis. 42:53; Daimon y colaboradores, (2003) Diabetes Care. 26:2015; Zhang y colaboradores, (1999) J Tongji ed Univ. 19:203; Barbieri y colaboradores, (2003) Am J Hypertens. 1 6:537). Por ejemplo, TNFa está implicado en la patofisiolog ía para la resistencia a la insulina. Se ha encontrado que los niveles de suero TNF en pacientes con cáncer gastrointestinal se correlacionan con la resistencia a la insulina (ver cCall y colaboradores, (1992) Br. J. Surg . 79: 1361 ).

El término "diabetes" o "trastorno diabético" o "diabetes mellitus", de acuerdo a lo utilizado intercambiablemente adjunto, se refiere a una enfermedad que es marcada por los niveles elevados de azúcar (glucosa) en la sangre. La diabetes se puede provocar por muy poca insulina (un químico producido por el páncreas para regular el azúcar de la sangre), resistencia a la insulina, o ambas. La diabetes incluye los dos tipos más comunes del trastorno, es decir diabetes tipo I y diabetes tipo II, que ambas resultan de la incapacidad del cuerpo para regular la insulina. La insulina es una hormona liberada por el páncreas en respuesta a niveles crecientes del azúcar en la sangre (glucosa). El término "diabetes tipo 1 ", como se utilizado adjunto, se refiere a una enfermedad crónica que ocurra cuando el páncreas produce muy poca insulina para regular los niveles de azúcar en sangre apropiadamente. La diabetes tipo 1 también es referida como diabetes mellitus dependiente de insulina, I D M, diabetes de etapa juvenil, y diabetes tipo 1 . La diabetes tipo 1 , representa el resultado de una destrucción autoinmune progresiva de las células ß pancreáticas con deficiencia subsecuente de insulina. El término "diabetes tipo 2", se refiere a una enfermedad crónica que ocurre cuando el páncreas no hace la insulina suficiente como para mantener los niveles de glucosa en la sangre normales, frecuentemente porque el cuerpo no responde bien a la insulina. La diabetes tipo 2 también es referida como diabetes mellitus no dependiente de insulina, NDDM, y diabetes tipo I I. La diabetes se puede diagnosticar por la administración de una prueba de tolerancia a la glucosa. Clínicamente, la diabetes se divide frecuentemente en varias categorías básicas. Los ejemplos primarios de estas categorías incluyen, diabetes mellitus autoinmune, diabetes mellitus no dependiente de insulina (tipo 1 NDDM), diabetes mellitus dependiente de insulina (tipo 2 I DDM), diabetes mellitus no autoinmune, diabetes mellitus no dependiente de insulina (tipo 2 NIDDM), y diabetes al inicio de madurez de los jóvenes (MODY). Otra categoría, designada frecuentemente secundaria, se refiere a la diabetes causada por una cierta condición identificable que provoca o permite que un síndrome diabético se desarrolle. Los ejemplos de categorías secundarias incluyen, diabetes causada por enfermedad pancreática, anormalidades hormonales, diabetes inducido por fármacos o químicos, diabetes causada por anormalidades del receptor de insulina, diabetes asociada a síndromes genéticos, y diabetes de otras causas, (ver por ejemplo, Harrison's (1 996) 14th ed. , New York, McGraw-Hill).

La diabetes se trata frecuentemente con dieta, dosificaciones de insulina, y varias medicaciones descritas en la presente. Por consiguiente, un anticuerpo de TN Fa se puede también administrar en combinación con agentes usados comúnmente para tratar trastornos metabólicos y dolor comúnmente asociados con diabetes en el método de dosificación variable múltiple de la invención. Además, la frase "trastornos asociado a diabetes," de acuerdo a lo utilizado adjunto, se refiere a las condiciones y otras enfermedades con las cuales se asocia o se relaciona comúnmente la diabetes. El ejemplo de trastornos asociados a la diabetes incluye, por ejemplo, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperiipidemia, resistencia a la insulina, metabolismo de glucosa deteriorado, obesidad, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomerulosclerosis, neuropatía diabética, disfunción eréctil, síndrome premenstrual, reestenpsis vascular, colitis ulcerativa, enfermedad cardíaca coronaria, hipertensión, angina pectoris, infarto al miocardio, ataque, trastornos de la piel y tejido conectivo, ulceraciones del pie, acidosis metabólica, artritis, y osteoporosis. En una modalidad, los métodos de dosificación variable múltiple de la invención se pueden utilizar para tratar trastornos asociados a la diabetes. La diabetes se manifiesta en las categorías precedentes y puede causar varias complicaciones que se discuten en las secciones siguientes. Por consiguiente, el anticuerpo, o fragmento de unión al antigeno del mismo, de la invención se puede utilizar para tratar la diabetes. En una modalidad, un anticuerpo de TNFa, o fragmento de unión al antígeno del mismo, se utiliza para tratar la diabetes asociada a las categorías arriba identificadas usando el método de dosificación variable múltiple de la invención. En otra modalidad, la invención incluye los regímenes de dosificación variable múltiple que comprenden administrar un anticuerpo de TNFa para tratar los trastornos asociados a la diabetes. La diabetes se manifiesta en muchas complicaciones y condiciones asociadas con la diabetes, incluyendo las catagorias siguientes: a. Neuropatía diabética y Neuropatía periférico El factor de la necrosis del tumor ha estado implicado en la patofisiología de la neuropatía diabética y neuropatía periférica, (ver Benjafield y colaboradores, (2001 ) Diabetes Care. 24:753; Qiang y colaboradores, (1 998) Diabetologia. 41 : 1321 ; Pfeiffer y colaboradores, (1 997) Horm Metab Res. 29: 1 1 1 ). El término "neuropatía," también referido como el daño-diabéticos a los nervios, de acuerdo a lo utilizado adjunto, se refiere a una complicación común de la diabetes en la cual los nervios se dañan como resultado de la hiperglicemia (altos niveles de azúcar en la sangre). Una variedad de neuropatías diabéticas se reconoce, tal como polineuropatía sensori-motriz, neuropatía motriz focal, y neuropatía autonómica. El término "neuropatía periférica", también conocido como neuritis periférica y neuropatía diabética, de acuerdo a lo utilizado adjunto, se refiere a la falla de los nervios de llevar información a y desde el cerebro y médula espinal. La neuropatía periférica produce síntomas tales como dolor, pérdida de sensación, e incapacidad de controlar los músculos. En algunos casos, la falla de los nervios para controlar los vasos sanguíneos, la función intestinal, y otros órganos da lugar a la presión arterial y digestión anormales, y a la pérdida de otros procesos involuntarios básicos. La neuropatía periférica puede implicar daño a un solo nervio o grupo de nervios (mononeuropatía) o puede afectar a nervios múltiples (polineuropatía). Las neuropatías que afectan fibras pequeñas mielinicas y no mielinicas de los nervios simpáticos y parasimpáticos se conocen como "neuropatías periféricas." Además, el trastorno relacionado de la neuropatía periférica, también conocido como neuritis periférica y neuropatía diabética, se refiere a la falla de los nervios de llevar información a y desde el cerebro y la médula espinal. Esto produce síntomas tales como dolor, pérdida de sensación, y la inhabilidad de controlar los músculos. En algunos casos, la falla de los nervios que controlan los vasos sanguíneos, la función intestinal, y otros órganos, da lugar a la presión arterial y digestión anormales, y a la pérdida de otros procesos involuntarios básicos. La neuropatía periférica puede implicar daño a un solo nervio o grupo de nervios (mononeuropatía) o puede afectar a nervios múltiples (polineuropatía). El término "neuropatía diabética" se refiere a una complicación común de la diabetes en la cual los nervios se dañan como resultado de la hiperglicemia (altos niveles de azúcar en la sangre) . La neuropatía diabética también es referida como la neuropatía y daño-diabético a los nervios. Una variedad de neuropatías diabéticas se reconoce, tal como polineuropatía sensori-motriz distal, neuropatía motriz focal, y neuropatía autonómica. b. Retinopatía diabética El factor de la necrosis del tumor ha estado implicado en la patofisiología de la retinopatía diabética (Scholz y colaboradores, (2003) Trends Microbio!. 1 1 : 171 ). El término "retinopatía diabética" de acuerdo a lo utilizado adjunto, se refiere al daño progresivo a la retina del ojo causado por la diabetes a largo plazo. La retinopatía diabética, incluye retinopatía proliferativa. La neuropatía proliferativa a su vez incluye la neovascularización, hemorragia del peretinal y desprendimiento de retina. En la retinopatía avanzada, vasos pequeños proliferan en la superficie de la retina. Estos vasos sanguíneos son frágiles, tienden a sangrar y pueden causar hemorragias del peretinal. La hemorragia puede obscurecer la visión, y conforme la hemorragia es readsobida, las formas fibrosas del tejido se predisponen al desprendimiento de retina y a la pérdida de visión. Además, la retinopatía diabética incluye retinopatía proliferativa que incluye la neovascularización, hemorragia del peretinal y desprendimiento de retina. La retinopatía diabética también incluye la "retinopatía de fondo" que implica los cambios que ocurren con las capas de la retina. c. Ulceraciones Diabéticas y Ulceraciones de Retinopatía El factor de necrosis tumoral ha estado implicado en la patofisiología de ulceraciones diabéticas, (ver Lee y colaboradores, (2003) Hum lmmunol. 64:614; Navarro y colaboradores, (2003) Am J Kidney Dis. 42:53; Daimon y colaboradores, (2003) Diabetes Care. 26:2015; Zhang y colaboradores, (1 999) J Tongji Med Univ. 19:203; Barbieri y colaboradores, (2003) Am J Hypertens. 16:537; Venn y colaboradores, (1993) Arthritis Rheum. 36:81 9; Westacott y colaboradores, (1994) J R eumatol. 21 : 1710). El término "ulceraciones diabéticas," de acuerdo a lo utilizado adjunto, se refiere a una úlcera que resulta como una complicación de la diabetes. Una úlcera es una lesión tipo cráter en la piel o membrana mucosa causada por una condición inflamatoria, infecciosa, maligna, o un trastorno metabóiico. Las úlceras diabéticas generalmente se pueden encontrar en los miembros y extremidades, más generalmente en los pies. Estas úlceras, causadas por condiciones diabéticas, tales como neuropatía y una insuficiencia vascular, pueden conducir a isquemia y a una pobre cicatrización de heridas. Las ulceraciones más grandes pueden progresar a ostemielitis. Una vez que el ostemielitis se desarrolla, puede ser difícil de suprimir solo con antibióticos y la amputación quizá sea necesaria. El término "ulceraciones de retinopatía," de acuerdo a lo utilizado adjunto, se refiere a una úlcera que causa o da lugar a daños al ojo y a la retina del ojo. Las ulceraciones de retinopatía pueden incluir condiciones tal como hemorragias retinoáticas. d. acrovasculopatía diabética El factor de necrosis tumoral ha estado implicado en la patofisiología de la macrovasculopatía diabética (Devaraj y colaboradores, (2000) Circulation. 102: 191 ; Hattori y colaboradores, (2000) Cardiovasc Res. 46: 1 88; Clausell y colaboradores, (1999) Cardiovasc Pathol. 8: 145). El término "macróvasculopatía diabética," también referida como "enfermedad macrovascular," de acuerdo a lo utilizado adjunto, se refiere a una enfermedad de los vasos sanguíneos que resulta de la diabetes. La complicación de la macróvasculopatía diabética ocurre cuando, por ejemplo, la grasa y coágulos de la sangre se acumulan en los vasos sanguíneos grandes y se pega a las paredes del vaso. Las macrovasculopatías diabéticas incluyen enfermedades tales como enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular, y enfermedad vascular periférica, hiperglicemia y enfermedad cardiovascular, y ataques súbitos. 2. Obesidad El factor de necrosis tumoral ha estado implicado en la patofisiología de la obesidad (ver por ejemplo, Pihlajamaki J y colaboradores, (2003) Obes Res. 1 1 :912; Barbieri y colaboradores, (2003) Am J Hypertens. 16:537; Tsuda y colaboradores, (2003) J Nutr. 133:2125). El término "obesidad" de acuerdo a lo utilizado adjunto, se refiere a una condición en la cual el sujeto tiene un exceso de grasa corporal en relación a la masa corporal magra. En una modalidad, la obesidad se refiere a una condición en la cual un individuo pesa por lo menos aproximadamente 20% o más sobre el máximo deseable para su altura. Cuando un adulto tiene más de 1 00 libras de exceso de peso, es considerado como una persona "mórbidamente obesa." En otra modalidad, la obesidad se define como BMI (índice de masa corporal) sobre 30 kg/m2. La obesidad aumenta el riesgo de una persona de enfermedad y muerte debido a la diabetes, ataque súbito, enfermedad de la arteria coronaria, hipertensión, colesterol alto, y a trastornos del riñon y vesícula biliar. La obesidad puede también aumentar el riesgo para algunos tipos de cáncer, y puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de osteoartritis y apnea del sueño. La obesidad se puede tratar usando los métodos de dosificación variable múltiple de la invención. K. Anemia TNFa ha estado implicado en la patofisiología de una amplia variedad de anemias (ver por ejemplo, Jongen-Lavrencic y colaboradores, (1997) J. Rheumatol. 24: 1 504; Demeter y colaboradores, (2002) Ann Hematol 81 :566; DiCato (2003) The Oncologist 8 (suppl 1 ): 19). La invención proporciona métodos de dosificación variable múltiple para inhibir la actividad de TNFa en un sujeto que sufre de anemia, tal método comprende administrar al sujeto una dosis de inducción siguida por una dosis de tratamiento de un inhibidor de TNFa, en donde el inhibidor de TNFa es un anticuerpo, porción de anticuerpo, tal que la actividad de TNFa en el sujeto que sufre de anemia es inhibida. En una modalidad, la anemia se asocia a la artritis reumatoide. El término "anemia" de acuerdo a lo utilizado adjunto, se refiere a un número anormalmente bajo de circulalación de células rojas o una • concentración disminuida de hemoglobina en la sangre. Los ejemplos de la anemia relacionados con la artritis reumatoide incluyen, por ejemplo, anemia de enfermedad crónica, anemia por deficiencia de hierro, y anemia hemolítica autoinmune. En una modalidad, la invención proporciona un método de tratar anemias relacionadas con , por ejemplo, anemias relacionadas a la artritis reumatoide, anemias por infección y enfermedades inflamatorias crónicas, anemia por deficiencia de hierro, anemia hemolítica autoinmune, anemia mieloftísica, anemia aplástica, anemia hipoplástica, aplasia de células rojas puras y anemia asociada con falla renal o trastornos endocrinos, anemias megaloblásticas, defectos en síntesis del hemo o globina, anemia causada por un defecto estructural en células de sangre roja, por ejemplo, anemia de célula falciforme, y anemias de orígenes desconocidos tales como anemia sideroblástica, anemia asociada con infecciones crónicas tales como malaria, tripanosomiasis, VIH, virus de hepatitis u otros virus, y anemias mieloftísicas causadas por deficiencias de médula. Ejemplos de modelos animales usados para estudiar la anemia incluyen ratas inoculadas con polímeros de peptidolglican-polisacárido (ver Coccia y colaboradores, (2001 ) Exp. Hematology. 29: 1 201 -1209). Los ejemplos de modelos animales usados para estudiar el dolor son bien conocidos en la técnica, e incluyen el modelo de ligadura del nervio ciático de rata, y el modelo de ligadura del nervio espinal segmentario de rata (ver Bennett and Zie, (1988) Pain. 33:87-107; Kim and Chung, (1992) Pain 50:355-363). L. Dolor TNFa ha estado implicado en la patofisiología de una variedad amplia de síndromes de dolor (ver por ejemplo, Sorkin (1 997) Neuroscience. 81 :255; Huygen y colaboradores, (2002) Mediators Inflamm. 1 1 :47; Parada y colaboradores, (2003) Eur J Neurosci. 17: 1847). El término "dolor" de acuerdo a lo utilizado adjunto, se refiere a todos los tipos de olor. El término referirá a dolores agudos y crónicos, tales como dolor neuropático y dolor post-operatorio, dolor de espalda baja crónico, cefalalgia histamínica, neuralgia por herpes, dolor del miembro imaginario, dolor central, dolor dental, dolor resistente a opioide, dolor visceral, dolor quirúrgico, dolor de lesión ósea, dolor durante labor y parto, dolor resultante de quemaduras, incluyendo quemadura de sol, dolor post-parto, migraña, dolor de angina, y dolor relacionado al tracto genitourinario incluyendo cistitis. El término también incluye dolor nociceptivo o nocicepción.

La invención proporciona métodos de dosificación variable múltiple para inhibir la actividad de TNFa en un sujeto que sufre de tal trastorno de dolor, el método comprende administrar al sujeto una dosis de inducción seguida por una dosis de tratamiento de un anticuerpo, porción de anticuerpo, u otro inhibidor de TNFa tal que la. actividad de TNFa en el sujeto que sufre de dolor sea inhibida. El dolor se ha definido en una variedad de maneras, incluyendo dolor nociceptivo y dolor neuropático. La forma más comúnmente experimentada de dolor se puede definir como el efecto de un estímulo en extremidades nerviosas, que da lugar a la transmisión de impulsos al cerebro. El dolor también se asocia comúnmente a trastornos inflamatorios, incluyendo, por ejemplo, artritis reumatoide. En una modalidad, el anticuerpo de la invención se utiliza para tratar a un sujeto que sufre del dolor asociado a la artritis reumatoide. Los ejemplos de los trastornos de dolor en los cuales la actividad de TNFa es perjudicial, se discuten más adelante. 1. Dolor Neuropático El factor de necrosis tumoral ha estado implicado en la patofisiología del dolor neuropático (ver a Sommer (1 999) Schmerz. 13:315; Empl y colaboradores, (2001 ) Neurology. 56: 1371 ; Schafers y colaboradores, (2003) J Neurosci. 23:3028). De acuerdo a lo utilizado adjunto el término "dolor neuropático" se refiere al dolor que resulta de una lesión al nervio, médula espinal, o cerebro, e implica frecuentemente supersensibiüdad de nervios. Los ejemplos de dolor neuropático incluyen dolor de espalda baja crónico, dolor asociado a artritis, dolor asociado a cáncer, neuralgia por herpes, dolor del miembro imaginario, dolor central, dolor neuropático resistente al opioide, dolor de lesión ósea, y dolor durante labor y parto. Otros ejemplos del dolor neuropático incluyen dolor post-operatorio, cefalalgia histamínica, dolor dental, dolor quirúrgico, dolor resultante de quemaduras severas, por ejemplo de tercer grado, dolor post-parto, dolor de angina, dolor relacionado al tracto genitourinario, e incluyendo cistitis. El dolor neuropático es distinguido del dolor nociceptivo. El dolor que implica un mecanismo nociceptivo se limita generalmente en la duración al período de reparación del tejido y es aliviado generalmente por agentes analgésicos u opioides disponibles (Myers (1 995) Regional -Anesthesia 20: 173). El dolor neuropático es generalmente duradero o crónico y se desarrolla frecuentemente días o meses que siguen de la lesión aguda inicial del tejido. El dolor neuropático puede implicar dolor persistente, espontáneo así como alodinia, que es una respuesta dolorosa a un estímulo qué no es normalmente doloroso. El dolor neuropátíco también se puede caracterizar por la hiperalgia, en la cual hay una respuesta acentuada a un estímulo doloroso que es generalmente trivial, por ejemplo un pinchazo de aguja. Distinto del dolor nociceptivo, el dolor neuropático es generalmente resistente a la terapia de opioide (Myers, supra, 1995). Por consiguiente, los métodos de dosificación múltiple-variable de la invención se pueden utilizar para tratar el dolor neuropático. 2. Dolor Nociceptivo De acuerdo a lo utilizado adjunto, el término "dolor nociceptivo" se refiere al dolor que se transmite a través de trayectos neuronales intactos, es decir, dolor causado por lesión al cuerpo. El dolor nociceptivo incluye la sensación somática y la función normal del dolor, e informa al sujeto del daño inminente del tejido. El trayecto nociceptivo existe para la protección del sujeto, por ejemplo, el dolor experimentado en respuesta a una quemadura). El dolor nociceptivo incluye el dolor óseo, dolor visceral, y dolor asociado con el tejido blando. El factor de necrosis tumoral ha estado implicado en la patofisiología del dolor visceral (ver Coelho y colaboradores, (2000) Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 279:G781 ; Coelho y colaboradores, (2000) Brain Res Bull. 52:223). El dolor visceral se utiliza para referir al dolor nociceptivo que es mediado por los receptores en fibras A-delta y del C-nervio. Las fibras A-delta y C-nervio son las que están situadas en la piel, huesos, tejido conectivo, músculos y visceras. El dolor visceral puede ser vago en distribución, espasmódico en naturaleza y se describe generalmente como profundo, doliente, opresor y cólico en naturaleza. Los ejemplos del dolor visceral incluyen el dolor asociado a un ataque del corazón, en donde el dolor visceral se puede sentir en el brazo, cuello y/o parte posterior, y el dolor de la cápsula del hígado, en donde el dolor visceral se puede sentir en la espalda y/o hombro derecho. Por consiguiente, los métodos de dosificación variable múltiple de la invención se pueden utilizar para tratar el dolor visceral. M. Trastornos Hepáticos TNFa ha estado implicado en la patofisiología de una amplia variedad de trastornos hepáticos (ver por ejemplo, Colletti y colaboradores, (1990) J Clin Invest. 85: 1936; Tiegs (1 997) Acta Gastroenterol Belg. 60: 176; Fernandez y colaboradores, (2000) J Endotoxin Res. 6:321 ). La invención proporciona los métodos de dosificación múltiple-variable para inhibir la actividad de TNFa en un sujeto que sufre de un trastorno hepático. De acuerdo a lo utilizado adjunto, el término "un trastorno hepático en el cual la actividad de TNFa es perjudicial" se desea que incluya enfermedades y otros trastornos del hígado o condiciones asociadas a trastornos del tracto biliar o lesión hepatocelular en los cuales la presencia de TNFa en un sujeto que sufre del trastorno, se ha demostrado que es o se sospecha de ser responsable de la patofisiología del trastorno o de un factor que contribuya a un empeoramiento del trastorno. Por consiguiente, un trastorno hepático en el cual la actividad de TNFa es perjudicial es un trastorno en el cual se espera que la inhibición de la actividad de TNFa alivie los síntomas y/o progresión del trastorno hepático. En una modalidad, los trastornos hepáticos refieren a una enfermedad del hígado humano o a una condición asociada a la lesión hepatocelular o a un trastorno del tracto biliar excepto hepatitis, hepatitis alcohólica, y hepatitis viral. Los ejemplos de modelos animales usados para evaluar la eficacia terapéutica de un agente para tratar un trastorno hepático que usa métodos de dosificación variable múltiple incluyen el modelo del virus de la hepatitis C en chimpancé (ver Shimizu y colaboradores, (1990) Proc Nati Acad Sci. USA 87:6441 ). Los ejemplos de modelos animales usados para estudiar trastornos de la piel y trastorno de uñas incluyen, por ejemplo, el modelo del ratón inmunodefíciente combinado severo (SCID) (psoriasis) y el pollo de la línea de Smith (SL) y el ratón con despigmentación (vitíligo) (ver Nickoloff (2000) Investig Dermatol Symp Proc. 5-67; Austin y colaboradores, (1995) J Pathol. 146: 1529; Lerner y colaboradores, (1986) J Invest Dermatol. 87:299). Los trastornos hepáticos incluyen muchas enfermedades y trastornos en donde las funciones hepáticas incorrectamente funcionan o dejan de funcionar. Lesiones hepatocelulares pueden incluir cirrosis alcohólica, deficiencia de antitipsina a1 , cirrosis autoinmune, cirrosis crípíogénica, hepatitis fulminante, hepatitis B y C, y el esteatohepatitis. Los ejemplos de trastornos del tracto biliar incluyen fibrosis cística, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante y obstrucción biliar (Wiesner (1996) "Current Indicatiorís, Contra Indications and Timing for Liver Transplantation" in Transplantation of the Liver, Saunders (publ.); Busuttil and Klintmalm (eds.) Chapter 6; Klein (1 998) Partial Hypertension: The Role of Liver Transplantation, Musby (publ.) in Current Surgical Therapy 6.sup.th Ed. Cameron, J . (ed). El término "hepatitis" se refiere a la inflamación del hígado. La hepatitis se puede causar por infecciones con varios organismos, incluyendo bacterias, virus (hepatitis A, B, C, etc.), o parásitos. Las toxinas químicas tales como alcohol, fármacos, o setas venenosas pueden también dañar el hígado e inflamarlo. Una causa rara pero extremadamente peligrosa de la hepatitis resulta de la sobredosis de acetaminofen (Tylenol), que puede ser mortal. Además, las células inmunes en el cuerpo pueden atacar el hígado y causar hepatitis autoinmune. La hepatitis puede resolverse rápidamente (hepatitis aguda), o causar una enfermedad a largo plazo (hepatitis crónica). En algunos casos, puede resultar en la falla del hígado o daño progresivo del hígado. La incidencia y la severidad de la hepatitis varían dependiendo de muchos factores, incluyendo la causa del daño del hígado y de cualquier enfermedad subyacente en un paciente. En una modalidad, la invención ofrece métodos de dosificación múltiple variable para tratar un trastorno hepático en el cual la actividad de TNFa es perjudicial, que comprenden administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un inhibidor de TNFa en una dosis de inducción y posteriormente en una dosis de tratamiento, tal que el trastorno sea tratado. En una modalidad, el trastorno hepático se selecciona del grupo que consiste de virus de la hepatitis C, hepatitis autoinmune, enfermedad del hígado graso, virus de la hepatitis B, hepatotoxicidad, y hepatitis no alcohólica, incluyendo la esteatohepatitis no alcohólica (NASH). Los ejemplos de trastornos hepáticos se describen más adelante. 1. Virus de la Hepatitis C (HCV) El factor de necrosis tumoral ha estado implicado en la patofisiología del virus de la hepatitis C (ver Gonzalez-Amaro. (1994) J Exp Med. 179:841 ; Nelson y colaboradores, (1997) Dig Dis Sci 42:2487; Kallinowski y colaboradores, (1 998) Clin Exp Immunol. 1 1 1 :269). El término "virus de la hepatitis C" o "HCV" se utiliza para describir el virus de la hepatitis que es el agente causativo de la hepatitis diferente de la A y B. El virus de la hepatitis C causa una inflamación del hígado. La infección de HCV causa la hepatitis C. La hepatitis C en la etapa aguda es, en el general, más moderada que la hepatitis B, pero una mayor proporción de tales infecciones llega a ser crónica. HCV es una causa importante de la hepatitis aguda y de la enfermedad del hígado crónica, incluyendo cirrosis y cáncer del hígado. HCV es uno de los virus (A, B, C, D, y E), que juntos se consideran para la gran mayoría de casos de la hepatitis viral. Es un virus del ARN envuelto en la familia de los flavivirus que parece tener una gama hospedadora estrecha. Una característica importante del virus es la mutabilidad relativa de su genoma, que a su vez se relaciona probablemente a la alta propensión (80%) de inducir la infección crónica. HCV se agrupa en. varios genotipos distintos que pueden ser importantes en la determinación de la severidad de la enfermedad y de la respuesta al tratamiento. En una modalidad, la invención proporciona un método de dosificación variable múltiple para tratar HCV. 2. Hepatitis Autoinmune (AIH) El factor de la necrosis tumoral ha estado implicado en la patofisiología de la hepatitis autoinmune (ver Cookson y colaboradores, (1999) Hepatology 30:851 ; Jazrawi y colaboradores, (2003) Liver Transpl. 9:377). De acuerdo a lo utilizado adjunto, la "hepatitis autoinmune" se refiere a un trastorno hepático caracterizado por la inflamación del hígado causada por las células inmunes autorreactivas que confunden las células normales del hígado por un tejido extraño o patógeno (agente causante de enfermedad). La hepatitis autoinmune es frecuentemente responsable de una destrucción progresiva de la parenquimia hepática con una alta mortalidad si no es tratada (Johnson y colaboradores, (1993) Hepatology, 1 8:998). Una de las características de la hepatitis autoinmune es la presencia de autoanticuerpos que circulan en casi 90% de los sueros de pacientes. Tales anticuerpos se pueden utilizar para identificar a los sujetos que tienen hepatitis autoinmune. Las diferencias clínicas y serológicas entre los pacientes han conducido a la clasificación de AI H en dos tipos. El tipo 1 es caracterizado por la presencia del músculo anti-liso (SMA) y/o anticuerpos antinucleares (ANA) en los sueros de pacientes, mientras que los sueros de pacientes del tipo I I muestran anticuerpos microsomales del riñon anti-hígado tipo 1 (LKM 1 ) (Homberg y colaboradores, (1 987) Hepatology, 7: 1333; Maggiore y colaboradores, (1993) J Pediatr. Gastroenterol Nutr. 17:376). Un marcador serológico, anticuerpos tipo I de citosoi anti-hígado (LCI), se ha identificado en 30% de los pacientes con AlH tipo II. Además, LCI demostró ser el único marcador serológico en 10% de los pacientes probados (Martini y colaboradores, (1988) Hepatology, 8: 1662). En una modalidad, el método de dosificación variable múltiple de la invención se utiliza para tratar AlH. 3. Enfermedad del hígado graso El factor de necrosis tumoral ha estado implicado en la patofisiología de la enfermedad del hígado graso (ver Valenti y colaboradores, (2002) Gastroenerology 122:274; Li y colaboradores, (2003) Hepatology 37:343). La enfermedad del hígado graso se refiere a una enfermedad en donde la grasa (hepatocitos) se acumula excesivamente en el hígado. La enfermedad del hígado graso se cree que es causada por una supernutrición, hiperingestión de alcohol, diabetes y efectos secundarios debidos a la administración de productos farmacéuticos. La enfermedad del hígado graso puede causar enfermedades severas tales como hepatitis crónica y cirrosis hepática. En pacientes con enfermedad del higado graso, los lípidos, particularmente grasa neutral, se acumulan en hepatocitos hasta el punto que la cantidad exceda el intervalo fisiológicamente permitido. Desde un punto de vista bioquímico, un estándar para el juicio del hígado graso es que el peso de la grasa neutral está arriba del 10% (peso mojado de 1 00 mg/g) o más del peso mojado del tejido hepático. En una modalidad, el método de dosificación variable múltiple de la invención se utiliza para tratar enfermedad del higado graso. 4. Virus de la hepatitis B (HBV) El factor de necrosis tumoral ha estado implicado en la patofisiolog ía del virus de la hepatitis B (ver Kasahara y colaboradores, (2003) J Virol 77:2469; Wang (2003) World J Gastroenterol 9:641 ; Biermer y colaboradores, (2003) J Virol. 77:4033). El término "virus de la hepatitis B" (HBV) se utiliza para describir el virus (virus de la hepatitis del suero) que produce la hepatitis viral tipo B en seres humanos. Ésta es una enfermedad viral con un período de incubación largo (cerca de 50 a 160 días) en contraste al virus de la hepatitis A (virus de la hepatitis infecciosa) que tiene un período corto de incubación. El virus de la hepatitis B es transmitido generalmente por la inyección de sangre infectada o derivados de la sangre o simplemente por medio de agujas contaminadas, lancetas u otros instrumentos. Clínica y patológicamente, la enfermedad es similar a la hepatitis viral tipo A; sin embargo, no hay inmunidad protectora cruzada. El antígeno viral (HBAg) se encuentra en el suero después de la infección. El virus de la hepatitis B infecta a seres humanos en un grado muy alto. La mayoría de la gente que se infecta con la hepatitis B consigue librarse del virus en el plazo de 6 meses, en donde una infección corta se conoce como un caso "agudo" de la hepatitis B. Se estima que por lo menos c rea de 300 millones de personas son portadores crónicos de HBV. La infección con el virus resulta en una gama de síntomas clínicos incluyendo menor síntomas parecidos a la gripe menor a la muerte. En una modalidad, el método de dosificación variable múltiple de la invención se utiliza para tratar la infección de HBV. 5. Hepatotoxicidad El factor de necrosis tumoral se ha estado implicado en la patofisiología de la hepatotoxicidad (ver Bruccoleri y colaboradores, (1997) Hepatology 25: 133; Luster y colaboradores, (2000) Ann NY Acad Sci. 919:214; Simeonova y colaboradores, (2001 ) Toxicol Appl Pharmacol 177: 1 12). El término "hepatotoxicidad" se refiere al daño del hígado causado por medicaciones y otros productos químicos o fármacos. El mejor indicador para identificar la toxicidad del hígado en un sujeto es la elevación de ciertas medidas de la enzima en la sangre, tal como AST (aspartato aminotransferasa), ALT (alanina aminotransferasa), y GOT (glutamato oxalacetato transaminasa). La hepatotoxicidad puede causar lesión permanente y muerte. Los síntomas iniciales de hepatotoxicidad pueden incluir síntomas gastrointestinales agudos, por ejemplo, diarrea severa. La segunda fase de la hepatotoxicidad es caracterizada por la disminución de síntomas. Durante este apaciguamiento aparente, la evidencia bioqu ímica de la lesión hepática aparece. La oliguria (chorro de orina disminuido) es generalmente durante la segunda fase. La tercera fase, donde el daño hepático se manifiesta, llega a ser clínicamente aparente de 3 a 5 días después de la ingestión del producto químico, con la aparición de ictericia. La insuficiencia renal puede también ocurrir. Los síntomas de la hepatitis (fármaco-inducida) químicamente-inducida son similares a los de la hepatitis infecciosa. En una modalidad, el método de dosificación variable múltiple de la invención se utiliza para tratar hepatotoxicidad. 6. Falla del hígado (por ejemplo falla del hígado crónica) El factor de necrosis tumoral ha estado implicado en la patofisiología de la falla del hígado (por ejemplo falla del hígado crónica) (ver Takenaka y colaboradores, (1998) Dig Dis Sci. 43:887; Nagaki y colaboradores, (1 999) J Hepatol 31 :997; Streetz y colaboradores, (2000) Gastroenterology. 1 19:446). La falla del hígado, incluyendo falla del hígado crónica, se desarrolla durante años y es causada generalmente por un insulto repetido al hígado (tal como abuso del alcohol o infección con el virus de la hepatitis) que daña lentamente el órgano. Menos comúnmente, la falla del hígado es aguda, y ocurre durante un período de días o semanas. Las causas de la falla del hígado aguda incluyen infecciones del virus de la hepatitis, fármacos, embarazo, enfermedad autoinmune, y flujo sanguíneo bajo repentino al hígado. En una modalidad, el método de dosificación variable múltiple de la invención se utiliza para tratar la falla del hígado. 7. Hepatitis no alcohólica, incluyendo NASH El factor de necrosis tumoral ha estado implicado en la patofisiología de la hepatitis no alcohólica, incluyendo esteatohepatitis no alcohólica (ver Crespo y colaboradores, (2001 ) Hepatology. 34: 1 158; Pessayre y colaboradores, (2002) 282(2):G193). El término "esteatohepatitis no alcohólica" o "NASH" se refiere al desarrollo de cambios histológicos en el hígado que son comparables a los inducidos por la ingesta excesiva de alcohol, pero en ausencia del abuso de alcohol. NASH es caracterizada por la esteatosis macrovesicular y/o microvesicular, la inflamación lobulada y porta, y ocasionalmente los cuerpos de Mallory con fibrosis y cirrosis. NASH también se asocia comúnmente con la hiperlipidemia, obesidad, y diabetes mellitus tipo 11.

Las condiciones clínicas adicionales que caracterizan la esteatosis hepática y la inflamación incluyen el ayuno excesivo, derivación jejunoileal, nutrición parental total, hepatitis crónica C, enfermedad de Wilson, y efectos por fármacos adversos tales como los de corticoesteroides, bloqueadores del canal de calcio, estrógenos sintéticos de alta dosis, metotrexato y amiodarona. Así, el término "esteatohepatitis no alcohólica" se puede utilizar para describir a los pacientes que muestran estos resultados de la biopsia, acoplados con la ausencia (a) de un consumo significativo de alcohol, (b) cirugía previa para la pérdida de peso, (c) historia de! uso de fármacos asociados a la esteatohepatitis, (d) evidencia de enfermedad del hígado genética o (e) infección de la hepatitis C crónica (ver, por ejemplo, Ludwig y colaboradores, (1980) Mayo Clin. Proc. 55:434; Powell y colaboradores, (1 990) Hepatol. 1 1 :74). En una modalidad, el método de dosificación variable múltiple de la invención se utiliza para tratar NASH . N. Trastornos de la Piel y Uñas El factor de necrosis tumoral ha estado implicado en la patofisiología de los trastornos de la piel y uñas. En una modalidad, el método de dosificación variable múltiple de la invención que comprende administrar una dosis de inducción de un anticuerpo de TN Fa seguida por una dosis de tratamiento subsecuente, se puede utilizar para tratar trastornos de la piel y uñas. El término "trastorno de la piel" o "enfermedad de la piel" de acuerdo a lo utilizado intercam biablemente adjunto, se refiere a anormalidades, con excepción de las heridas por lesión, de la piel que han inducido un estado de inflamación. En una modalidad, el trastorno de la piel de la invención es un trastorno inflamatorio de la piel, en donde la piel es caracterizada por la dilatación capilar, infiltración leucocítica, rojez, calor, y/o dolor. Los ejemplos de trastornos de la piel incluyen, pero no se limitan a, psoriasis , pemphig us vulgaris, escleroderma, dermatitis atópica, sarcoidosis, eritema nodular, hidradenitis supurativa, liquen plano, síndrome de Sweet, y vitíligo. De acuerdo a lo utilizado adjunto, el término "trastorno de uñas y piel en el cual la actividad de TNFa es perjudicial" y se desea que incluya trastornos de la piel y/o uñas y otros trastornos en los cuales la presencia de TNFa en un sujeto que sufre del trastorno se ha demostrado que es o se sospecha de ser responsa ble de la patofisiología del trastorno o de un factor que contribuye a un empeoramiento del trastorno, por ejemplo, psoriasis. Por consiguiente, los trastornos de la piel y uñas en los cuales la actividad de TNFa es perjudicial son trastornos en los cuales se espera que la inh ibición de la actividad de TN Fa alivie los síntomas y/o la progresión del trastorno. El uso de los anticuerpos, porciones de anticuerpo, y otros inhibidores de TNFa de la invención en el tratamiento de trastornos específicos de la piel y uñas se discute más adelante . En ciertas modalidades , el método de tratamiento de la invención se realiza en combinación con otro agente terapéutico, de acuerdo a lo descrito abajo en la Sección IV. En una modalidad , el método de dosificación variable m últiple de la invención que comprende adm inistrar un anticuerpo de TNFa en combinación con otro agente terapéutico, se utiliza para el tratamiento de psoriasis y el tratamiento de psoriasis asociada con artritis. 1 . Psoriasis El factor de necrosis tumoral ha estado implicado en la patofisiología de psoriasis (Takematsu y colaboradores, ( 1 989) Arch Dermatol Res. 281 :398; Victor and Gottlieb (2002; J Drugs Dermatol. 1 :264). El término "psoriasis" de acuerdo a lo utilizado adjunto, se refiere a trastornos de la piel asociados a la hiperplasia epidérmica. El ejemplo de psoriasis incluye, pero no se limita a, psoriasis en placas crónica, psoriasis gotosa, psoriasis inversa, psoriasis pustulusa, psoriasis vulgaris, y psoriasis eritrodérmica. La psoriasis se puede también asociar con otros trastornos inflamatorios, incluyendo la enfermedad del intestino inflamatorio (IBD) y artritis reumatoide (RA). Se describe la psoriasis como una inflamación de la piel (irritación y rojez) caracterizada por episodios frecuentes de rojez, prurito, y escalas de grosor, sequedad, tonalidades plateadas en la piel. En particular, se forman lesiones que implican alteraciones primarias y secundarias en la proliferación epidérmica, respuestas inflamatorias de la piel, y una expresión de moléculas reguladoras tales como limfoquinas y factores inflamatorios. La piel psoriática es caracterizada morfológicamente por un recambio creciente de células epidérmicas, epidermis espesada, queratinización anormal, la célula inflamatoria se infiltra en la epidermis y la infiltración del leucocito polimorfonuclear y línfocito en la capa de la epidermis resulta en un aumento en el ciclo celular básico. La psoriasis implica frecuentemente las uñas, que exhiben con frecuencia picaduras, separación de la uña, engrosamiento, y descoloración. La psoriasis se asocia frecuentemente a otros trastornos inflamatorios, por ejemplo artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedad del intestino inflamatorio (IBD), y enfermedad de Crohn. Aproximadamente un tercio de sujetos con psoriasis también tiene artritis psoriática (PsA) que, de acuerdo a lo descrito anteriormente, causa rigidez, hinchazón de articulaciones, dolor, y rango reducido de movimiento (Greaves y colaboradores, (1995) N. Eng. J. Med. 332:581 ). La evidencia de psoriasis es vista más comúnmente en el tronco, codos, rodillas, cuero cabelludo, pliegues de piel, o uñas, pero puede afectar cualquier o todas las partes de la piel. Normalmente, lleva alrededor de un mes para que las nuevas células de la piel se muevan desde las capas más bajas a la superficie. En la psoriasis, este proceso toma solamente algunos días, dando por resultado una acumulación de células de la piel muertas y la formación de escalas gruesas. Los síntomas de psoriasis incluyen: parches epidérmicos, que son secos o rojizos, cubiertos con escalas plateadas, parches levantados de la piel, acompañados por bordes rojos, que pueden agrietarse y llegar a ser dolorosos, y que están situados generalmente en los codos, rodillas, tronco, cuero cabelludo, y manos; las lesiones de piel, incluyendo pústulas, agrietamiento de la piel, y rojez de la piel; el dolor común o dolor que se puede asociar con la artritis, por ejemplo, artritis psoriática. El tratamiento para la psoriasis incluye frecuentemente un corticoesteroides tópicos, análogos de la vitamina D, y retinóides tópicos u orales, o combinaciones de los mismos. En una modalidad, el inhibidor de TNFa de la invención se administra en combinación con o la presencia de uno de estos tratamientos comunes. Los agentes terapéuticos adicionales que se pueden también combinar con el inhibidor de TNFa de la invención para el tratamiento de psoriasis se describen más detalladamente en la Sección IV. La diagnosis de psoriasis se basa generalmente en el aspecto de la piel. Además una biopsia de la piel, o cepillado y cultivo de los parches epidérmicos, pueden ser necesarios para eliminar otros trastornos de la piel. Una radiografía se puede utilizar para comprobar para saber si hay artritis psoriática si el dolor común está presente y es persistente. Las mejoras en psoriasis en un sujeto se pueden supervisar por la Psoriasis Area and Severity Index Score (PASI) de sujetos. El método para determinar el PASI se ha descrito en Fredriksson and Pettersson (1978) Dermatológica 157:238 y Marks y colaboradores, (1 989) Arch Dermatol 125:235. Brevemente, el índice se basa en la evaluación de cuatro sitios anatómicos, incluyendo la cabeza, extremidades superiores, tronco, y extremidades inferiores, para el eritema, induración, y descamación usando una escala de 5 puntos (0 = ningún síntoma; 1 =ligero; 2= moderado; 3=marcado; 4=muy marcado). De acuerdo al grado de lesiones en un sitio anatómico dado, el área afectada se le asigna un valor numérico (0=0; 1 =< 10%; 2=10-29%; 3=30-49%; 4=50-69%; 5=70-89%; 6 = 90-100%). La puntuación de PASI entonces se calcula, en donde la gama posible de la puntuación de PASI es 0.0 a 72.0 con la puntuación más alta que representa el eritroderma completo de grado más severo. En una modalidad de la invención, un inhibidor de TNFa se utiliza en el tratamiento de dosificación variable múltiple para psoriasis, incluyendo psoriasis en placas crónica, psoriasis gotosa, psoriasis inversa, psoriasis pustulusa, pemphigus vulgaris, psoriasis eritrodérmica, psoriasis asociada a la enfermedad del intestino inflamatorio (IBD), y psoriasis asociada a la artritis reumatoide (RA). En otra modalidad, un inhibidor de TNFa, tal como D2E7, se utiliza en un régimen de dosificación múltiple variable para tratar a los sujetos que tienen psoriasis en combinación con PsA. Tipos específicos de psoriasis incluidos en los métodos de tratamiento de la invención se describen detalladamente más adelante: a. Psoriasis en placa crónica El factor de necrosis tumoral ha estado implicado en la patofisiología de la psoriasis crónica en placas (Asadullah y colaboradores, (1999) Br J Dermatol. 141 :94). La psoriasis crónica en placas (también referida como psoriasis vulgaris) es la forma más común de psoriasis. La psoriasis crónica en placas es caracterizada por los parches enrojecidos levantados de la piel, extendiéndose desde un tamaño de moneda a uno mucho más grande. En la psoriasis crónica en placas, las placas pueden ser solas o múltiples, pueden variar de tamaño de algunos milímetros a varios centímetros. Las placas son generalmente rojas con una superficie escamosa, y reflejan luz cuando están rasguñadas moderarmente, creando un efecto "plateado". Las lesiones (que son frecuentemente simétricas) de psoriasis crónica en placas ocurren en todo el cuerpo, pero con predilection para superficies del extensor, incluyendo rodillas, codos, regiones sacrolumbares, cuero cabelludo, y uñas. La psoriasis crónica en placa ocasionalmente puede ocurrir en el pene, vulva y curvaturas, pero el escalamiento está generalmente ausente. La diagnosis de pacientes con psoriasis crónica en placas se basa generalmente en las características clínicas descritas arriba. En particular, la distribución, color y escalamiento plateado típico de la lesión en la psoriasis crónica en placas, son característicos de la psoriasis crónica en placas. b. Psoriasis Gotosa La psoriasis gotosa se refiere a una forma de psoriasis con características de placas escamosas en forma de gota de agua. Las llamaradas de psoriasis gotosa siguen generalmente una infección, más notablemente una infección por estreptococo de garganta. La diagnosis de psoriasis gotosa se basa generalmente en el aspecto de la piel, y el hecho de que hay frecuentemente una historia de garganta inflamada reciente. c. Psoriasis inversa La psoriasis inversa es una forma de psoriasis en la cual el paciente tiene áreas lisas, generalmente húmedas de la piel que están rojas e inflamadas, que es distinta del escalamiento asociado a la psoriasis en placas. La psoriasis inversa también se refiere como psoriasis intertiginosa o psoriasis flexural. La psoriasis inversa ocurre principalmente en las axilas, ingle, debajo de los pechos* y en otros dobleces de la piel alrededor de los órganos genitales y nalgas, y, como resultado de las localizaciones de presentación, frotamiento y sudoración pueden irritarse las áreas afectadas. d. Psoriasis pustulusa La psoriasis pustulusa, también referida como psoriasis palmar plantar, es una forma de psoriasis que causa ampollas llenas de pus que varían de tamaño y localización, pero ocurre frecuentemente en las manos y pies. Las ampollas pueden ser localizadas, o extenderse sobre áreas grandes del cuerpo. La psoriasis pustulusa puede ser delicada y dolorosa, y puede causar fiebres. e. Otros trastornos de la psoriasis Otros ejemplos de trastornos psoriáticos que se pueden tratar con el anticuerpo de TNFa de la invención incluyen psoriasis eritrodérmica, vulgaris, psoriasis asociada con 1 BD, y psoriasis asociada a artritis, incluyendo artritis reumatoide. 2. Pemphigus vulgaris Pemphigus vulgaris es una enfermedad dermatológica sistémica autoinmune seria que afecta frecuentemente a la membrana mucosa oral y piel. La patogénesis del pemphigus vulgaris se piensa que es un proceso autoinmune que se dirige a la piel y a desmosomas de la membrana mucosa oral. Por consiguiente, las células no se adhieren entre sí. El trastorno se manifiesta como eratrodermia propensa a la ruptura, llena de fluido, grande y tiene un aspecto histológico distintivo. Los agentes anti-inflamatorios son la única terapia efectiva para esta enfermedad que tiene un alto grado de mortalidad. Las complicaciones que se presentan en los pacientes que sufren del pemphigus vulgaris son dolor insuperable, interferencia con nutrición y pérdida de fluido, e infecciones. 3. Dermatitis atópica / eczema La dermatitis atópica (también referida como eczema) es un trastorno crónico de la piel categorizado por las placas escamosas y con prurito. La gente con eczema tiene frecuentemente antecedentes familiares de condiciones alérgicas tal como asma, fiebre de heno, o eczema. La dermatitis atópica es una reacción de hipersensibilidad (similar a una alergia) que ocurre en la piel, causando inflamación crónica. La inflamación provoca en la piel prurito y escamosidad. La irritación crónica y rasguños pueden causar a la piel espesamiento y con textura coriácea. La exposición a irritantes ambientales puede empeorar los síntomas, tal como resequedad de la piel, la exposición al agua, cambios de temperatura, y tensión. Los sujetos con dermatitis atópica se pueden identificar por ciertos síntomas, que incluyen frecuentemente prurito intenso, ampollas con exudación y formación de costra, rojez de la piel o la inflamación alrededor de las ampollas, erupción, resequedad, áreas de piel coriáceas, áreas crudas de la piel de rasguños, y descargas/sangrado de oídos. 4. Sarcoidosis Sarcoidosis es una enfermedad en la cual la inflamación granulomatosa ocurre en los nodos linfáticos, pulmones, hígado, ojos, piel, y/o otros tejidos. E! sarcoidosis incluye sarcoidosis cutáneo (sarcoidosis de la piel) y sarcoidosis nodular (sarcoidosis de nodos linfáticos). Los pacientes con sarcoidosis pueden ser identificados por los síntomas, que incluyen frecuentemente malestar general, inquietud, o una sensación de enfermo; fiebre; lesiones de piel. 5. Eritema nodular El eritema nodular se refiere a un trastorno inflamatorio que es caracterizado por los nodulos blandos, rojos debajo de la piel, generalmente en las zonas bajas anteriores de piernas. Las lesiones asociadas con eritema nodular comienzan frecuentemente como bultos dolorosos rojos calientes planos, pero firmes, (aproximadamente una pulgada a lo largo). Dentro de algunos días las lesiones pueden llegar a ser purpurinas, y entonces sobre varias semanas descolorarse a un parche plano pardusco. En algunos casos, el eritema nodular se puede asociar a infecciones incluyendo, estreptococo, coccidioidomicosis, tuberculosis, hepatitis B, sífilis, enfermedad de rasguño de gato, tularemia, yersinia, psitacosis leptospirosis, histoplasmosis, mononucleosis (EBV). En otros casos, el eritema nodular se puede asociar con la sensibilidad a ciertas medicaciones incluyendo, oralcontraceptivos, penicilina, sulfamidas, sulfonas, barbitúricos, hidantoina, fenacetina, salicilatos, yoduros, y progestina. El eritema nodular se asocia frecuentemente con otros trastornos incluyendo, leucemia, sarcoidosis, fiebre reumática, y colitis ulcerativa. Los síntomas del eritema nodular generalmente están presentes en la tibia, pero las lesiones pueden también ocurrir en otras áreas del cuerpo, incluyendo nalgas, pantorrilas, tobillos, muslos y extremidades superiores. Otros síntomas en sujetos con eritema nodular pueden incluir fiebre y malestar. 6. Hidrosadenitis purulenta La hidrosadenitis purulenta se refiere a un trastorno de la piel en el cual lesiones o bultos hinchados, dolorosos, inflamados se desarrollan en la ingle y a veces debajo de los brazos y debajo de los pechos. La hidrosadenitis purulenta ocurre cuando las salidas de la glándula apocrina se bloquean por la transpiración o no pueden drenar normalmente debido al desarrollo incompleto de la glándula. Las secreciones atrapadas en las glándulas fuerzan la transpiración y bacterias en el tejido circundante, causando la induración, inflamación, e infección subcutánea. La hidrosadenitis purulenta se confina a las áreas del cuerpo que contienen glándulas apocrinas. Estas áreas son las axilas, areola del pezón, ingle, perineo, glándulas circumanales, y regiones periumbilical. 7. Liquen plano El factor de necrosis tumoral ha estado implicado en la patofisiología del liquen plano (Sklavounou y colaboradores, (2000) J Oral Pathol Med. 29:370). El liquen plano se refiere a un trastorno de la piel y de las membranas mucosas dando por resultado la inflamación, prurito, y lesiones de piel distintivas. El liquen plano se puede asociar a la hepatitis C o a ciertas medicaciones. 8. Síndrome de Sweet Los citoquinas inflamatorias, incluyendo factor de necrosis tumoral, han estado implicados en la patofisiología del síndrome de Sweet (Reuss-Borst y colaboradores, (1993). Br J Haematol 84:356). El síndrome de Sweet, que fue descrito por R. D. Sweet en 1964, es caracterizado por el inicio repentino de fiebre, leucocitosis, y erupción cutánea. La erupción consiste en pápulas eritematosas, bien-demarcadas, blandas y en placas que muestran microscópicamente infiltrados neutrofílicos densos. Las lesiones pueden aparecer dondequiera, pero favorecen el cuerpo superior incluyendo la cara. Las lesiones individuales se describen frecuentemente como pseudovesicular o pseudopustular, pero pueden ser francamente pústulares, pénfigo, o ulcerativa. La implicación oral y del ojo (conjuntivitis o episcleritis) también se han reportado con frecuencia en pacientes con el síndrome de Sweet. La leucemia también se ha asociado al síndrome de Sweet. 9. Vitíligo El vitíligo se refiere a una condición de la piel en la cual hay pérdida de pigmento de áreas de la piel dando por resultado parches blancos irregulares con textura normal de la piel. Las lesiones características de vitíligo aparecen como áreas despigmentadas planas. Los bordes de las lesiones se definen agudamente pero irregular. Las áreas con frecuencia afectadas en sujetos con vitíligo incluyen la cara, codos y rodillas, manos y pies, y órganos genitales. 10. Esclerodermia El factor de necrosis tumoral ha estado implicado en la patofisiología de la esclerodermia (Tutuncu y colaboradores, (2002) Glin Exp Rheumatol. 20(6 Suppl 28):S146; Mackiewicz y colaboradores, (2003) Clin Exp Rheumatol. 21 :41 ; Murota y colaboradores, (2003) Arthritis Rheum. 48: 1 1 17). La esclerodermia se refiere a una enfermedad difusa del tejido conectivo caracterizada por los cambios en la piel, vasos sanguíneos, músculos esqueléticos, y órganos internos. La esclerodermia también es referida como síndrome de CREST o esclerosis sistémica progresiva, y afecta generalmente a gente entre las edades 30-50. Afectan a las mujeres más frecuentemente que a hombres. La causa de esclerodermia es desconocida. La enfermedad puede producir síntomas locales o sistémicos. El curso y severidad de la enfermedad varía ampliamente en los afectados. Los depósitos excesivos de colágeno en la piel y otros órganos producen los síntomas. Daños a los vasos sanguíneos pequeños dentro de la piel y órganos afectados también ocurren. En la piel, la ulceración, calcificación, y cambios en la pigmentación pueden ocurrir. Las características sistémicas pueden incluir fibrosis y degeneración del corazón, pulmones, ríñones y aparato gastrointestinal. Los pacientes que sufren de esclerodermia exhiben ciertas características clínicas, incluyendo, blanqueado, azulado, o rojez de dedos y dedos del pie en respuesta al calor y frío (fenómeno de Raynaud), dolor, tiesura, e hinchazón de los dedos y articulaciones, piel espesa y manos y antebrazo brillante, reflujo o agruras del esófago, dificultad de tragar, y respiración entrecortada. Otros síntomas clínicos usados para diagnosticar esclerodermia incluyen, una velocidad elevada de sedimentaion del eritrocito (ESR), un factor reumatoide elevado (RF), una prueba del anticuerpo antinuclear positiva, urinalisis que muestra la proteína y sangre microscópica, una radiografía del pecho que pueda mostrar fibrosis, y estudios de función p.ulmonar que muestran una enfermedad del pulmón restrictiva. 1 1. Trastornos de uñas Los trastornos de uñas incluyen cualquier anormalidad de la uña. El término "trastorno de uñas" o "enfermedad de uñas" de acuerdo a lo utilizado adjunto, se refiere a condiciones en donde las uñas o uñas del dedo del pie tienen un color, forma, textura, o grosor anormales. Los trastornos específicos de uñas incluyen, pero no se limitan a, marcado con hoyos, coiloniquia, líneas de Beau, uñas de cuchara, onicólisis, uñas amarillas, pterigio (ver liquen plano), y leuconiquia. Las picaduras son caracterizadas por la presencia de depresiones pequeñas en la superficie de la uña. Los cantos o elevaciones lineales pueden desarrollarse a lo largo de las uñas que ocurre en una dirección "longitudinal" o "transversal". Las líneas de Beau, son depresiones lineales que ocurren "transversalmente" (transversal) en la uña. Leukonychia describe rayas o puntos blancos en las uñas. La coiloniquia es una forma anormal de la uña donde las uñas ha levantado cantos y son delgadas y cóncavas. La coiloniquia se asocia frecuentemente a la deficiencia de hierro.

Los trastornos de uñas que pueden ser tratados con el anticuerpo de TNFa de la invención también incluyen uñas psoriáticas. Las uñas psoriáticas incluyen cambios en las uñas que son atribuibles a la psoriasis. En algunos casos la psoriasis puede ocurrir solamente en las uñas y en ninguna otra parte del cuerpo. Los cambios psoriáticos en uñas se extienden de moderados a severos, generalmente reflejando el grado de implicación psoriática de la placa de la uña, matriz de uñas, es decir, el tejido del cual las uñas crecen, base de uñas, es decir, tejido debajo de uñas y de la piel en la base de la uña. El daños a la base de las uñas por el tipo pustuloso de psoriasis puede dar lugar a la pérdida de uña. Los cambios de uñas en psoriasis caen en las categorías generales que pueden ocurrir sola o todas juntas. En una categoría de uñas psoriáticas, la placa de uñas se marca con hoyos profundamente, probablemente debido a los defectos en el crecimiento de uñas causado por psoriasis. En otra categoría, las uñas tienen una descoloración amarilla a amarillo-rosada, probablemente debido a la implicación psoriática de la base de uña. Un tercer subtipo de uñas psoriáticas es caracterizado por las áreas blancas que aparecen debajo de la placa de uña. Las áreas blancas son realmente burbujas de aire que marcan puntos donde comienza a separarse la placa de uñas de la base de uña. Puede también haber piel enrojecida alrededor de la uña. Una cuarta categoría es evidenciada por la placa de uñas que se desmenuza en parches amarillentos, es decir, onicodistrofía, probablemente debido a la implicación psoriática en la matriz de uña. Una quinta categoría es caracterizada por la pérdida de la uña en su totalidad debido a la implicación psoriática de la matriz de uñas y de la base de uña. El método de dosificación variable múltiple de tratamiento de la invención se puede también utilizar para tratar trastornos de uñas asociados frecuentemente al liquen plano. Las uñas en sujetos con liquen plano demuestran frecuentemente enrareciendo y aspereza superficial de la placa de uñas con cantos longitudinales o pterigio. El método de dosificación variable múltiple de tratamiento de la invención se puede utilizar para tratar trastornos de uñas tales como los descritos adjunto. Los trastornos de uñas se asocian frecuentemente a trastornos de la piel. En una modalidad, la invención incluye un método de dosificación variable múltiple de tratamiento para los trastornos de uñas usando un anticuerpo de TNFa. En otra modalidad, el trastorno de uñas se asocia a otro trastorno, incluyendo un trastorno de la piel tal como psoriasis. En otra modalidad, el trastorno asociado a un trastorno de uñas es artritis incluyendo artritis psoriática. 12. Otros trastornos de la piel y de uñas El método de dosificación variable múltiple de tratamiento de la invención se puede utilizar para tratar otros trastornos de la piel y de uñas, tales como dermatitis actínica crónica, pénfigo, y alopecia areata. La dermatitis actínica crónica (CAD) también es referida como síndrome reticuloide actínico/dermatitis fotosensible (PD/AR) . CAD es una condición en la cual la piel se inflama, particularmente en las áreas que se han expuesto a la luz del sol o a la luz artificial. Comúnmente, los pacientes con CAD tienen alergias a ciertas sustancias que entran en contacto con su piel, particularmente varias flores, maderas, perfumes, protectores de sol y compuestos de caucho. El pénfigo se refiere a un trastorno de la piel caracterizado por la formación de ampollas grandes en el tronco y extremidades. La alopecia areata se refiere a la pérdida de cabello caracterizada por los parches redondos de calvicie completa en el cuero cabelludo o barba. O. Tipos de Vasculitis TNFa ha estado implicado en la patofisiología de una variedad de vasculitis, (ver por ejemplo, Deguchi y colaboradores, (1989) Lancet. 2:745). En una modalidad, la invención proporciona un método de dosificación variable múltiple para inhibir la actividad de TNFa en un sujeto que sufre de una vasculitis en la cual la actividad de TNFa es perjudicial. El término "vasculitis" o "tipos de vasculitis" de acuerdo a lo utilizado intercambiablemente adjunto, se refiere a un grupo de trastornos que son caracterizados por la inflamación de los vasos sanguíneos. Los vasos sanguíneos de todos los tamaños se pueden afectar, desde el vaso más grande del cuerpo (la aorta) a los vasos sanguíneos más pequeños de la piel (tubos capilares). El tamaño del vaso sanguíneo afectado varía de acuerdo al tipo específico de vasculitis. De acuerdo a lo utilizado adjunto, el término "una vasculitis en la cual la actividad de TNFa es perjudicial" se desea que incluya la vasculitis en la cual la presencia de TNFa en un sujeto que sufre del trastorno ha demostrado que es o se sospecha de ser responsable de la patofisiolog ía del trastorno o de un factor que contribuye a un empeoramiento del trastorno. Tales trastornos se pueden evidenciar, por ejemplo, por un aumento en la concentración de TNFa en un fluido biológico de un sujeto que sufre del trastorno (por ejemplo, un aumento en la concentración de TNFa en suero, plasma, fluido sinovial, etc. del sujeto), que puede ser detectada, por ejemplo, con un anticuerpo anti-TNFa de acuerdo a lo descrito anteriormente. Hay numerosos ejemplos de vasculitis en los cuales la actividad de TNFa es perjudicial, incluyendo la enfermedad de Behcet. El uso de los anticuerpos, porciones del anticuerpo, y de otros inhibidores de TNFa para el tratamiento de dosificación múltiple-variable de la invención de vasculitis específicas se discute más adelante. En ciertas modalidades, el anticuerpo, porción de anticuerpo, u otro inhibidor de TNFa de la invención se administra al sujeto en combinación con otro agente terapéutico, según lo descrito más adelante. El régimen de dosificación múltiple-variable de la invención puede ser utilizado para tratar la vasculitis en la cual la actividad de TNFa es perjudicial, en donde se espera que la inhibición de la actividad de TNFa alivie los síntomas y/o la progresión de la vasculitis o prevenga la vasculitis. Los sujetos que sufren o en riesgo de desarrollar vasculitis se pueden identificar a través de síntomas y de pruebas clínicas. Por ejemplo, los sujetos con vasculitis frecuentemente desarrollan anticuerpos para ciertas proteínas en el citoplasma de neutrófilos, anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (ANCA). Así, en algunos casos, las formas de vasculitis se pueden evidenciar por pruebas (por ejemplo, ELISA), que miden presencia de ANCA. La vasculitis y sus consecuencias pueden ser la manifestación única de la enfermedad o puede ser un componente secundario de otra enfermedad primaria. La vasculitis se puede confinar a un solo órgano o puede afectar simultáneamente varios órganos, y depende del síndrome, las arterias y venas de todos los tamaños pueden ser afectadas. La vasculitis puede afectar cualquier órgano en el cuerpo. En la vasculitis, el lumen del vaso se compromete generalmente, el cual se asocia con la isquemia de los tejidos proporcionados por el vaso implicado. La amplia gama de trastornos que pueden resultar de este proceso, es debido al hecho de que cualquier tipo, tamaño y ubicación del vaso (por ejemplo, arteria, vena, arteriola, vena pequeña, capilar) se puede involucrar. Las vasculitis se clasifican generalmente de acuerdo al tamaño de los vasos afectados, según lo descrito abajo. Debe ser observado que algunas vasculitis de vaso pequeño y grande pueden implicar arterias de tamaño mediano; pero las vasculitis de vaso de tamaño grande y mediano no implican vasos más pequeños que las arterias. La enfermedad de vaso grande incluye, pero no se limita a, arteritis de célula gigante, también conocida como arteritis temporal o arteritis craneal, polimialgia reumática, y enfermedad o arteritis de Takayasu, que también se conoce como síndrome del arco aórtico, arteritis femenina juvenil y enfermedad de Pulseless. La enfermedad de vaso mediano incluye, pero no se limita a, poliarteritis nodosa clásica y enfermedad de Kawasaki, también conocida como síndrome mucocutáneo del nodo linfático. Los ejemplos no limitantes de la enfermedad de vaso pequeño son síndrome de Behcet, granulomatosis de Wegner, poliangitis microscópica, vasculitis de hipersensibilidad, también conocida como vasculitis cutánea, vasculitis de vaso pequeño, púrpura de Henoch-Schonlein, granulamotosis alérgica y vasculitis, también conocida como síndrome de Churg Strauss. Otras vasculitis incluyen, pero no se limitan a, vasculitis aislada del sistema nervioso central, y tromboangitis obliterante, también conocida como enfermedad de Buerger. La poliarteritis nodosa clásica (PAN), PAN microscópica, y granulomatosis alérgica también se agrupan frecuentemente juntas y se llaman vasculitis de necrotización sistémica. Otra descripción de la vasculitis se describe abajo: 1. Vasculitis de vaso grande En una modalidad, el anticuerpo de TNFct de la invención se utiliza para tratar a sujetos que tienen vasculitis de vaso grande. El término "vaso(s) grande" según lo utilizado en la presente, se refiere a la aorta y a ramificaciones más grandes dirigidas hacia regiones del cuerpo importantes. Los vasos grandes incluyen, por ejemplo, la aorta, y sus ramificaciones y venas correspondientes, por ejemplo, la arteria subclavia; la arteria braquiocefálica; la arteria carótida común; vena innominada; venas yugulares internas y externas; arterias y venas pulmonares; venas cavas; arterias y venas renales; arterias y venas femorales; y arterias carótidas. Los ejemplos de vasculitis de vaso grande se describen abajo, a. Artritis de célula gigante (GCA) El factor de necrosis de tumor ha sido implicado en la patofisiología de la arteritis de célula gigante (Sneller (2002) Cleve. Clin. J. ed. 69:SI I40; Schett et al. (2002) Ann. Rheum. Dis. 61 :463). La arteritis de célula gigante (GCA), se refiere a una vasculitis que implica inflamación y daño a los vasos sanguíneos", particularmente arterias grandes o medianas que se ramifican desde la arteria carótida externa del cuello. La GCA también se refiere a la arteritis temporal o arteritis craneal, y es la vasculitis primaria más común en los ancianos. Afecta casi exclusivamente a individuos de aproximadamente 50 años de edad, sin embargo, hay casos bien documentados de pacientes 40 años y más jóvenes. La GCA afecta generalmente arterias extracraniales. La GCA puede afectar las ramificaciones de las arterias carótidas, incluyendo la arteria temporal. La GCA es también una enfermedad sistémica que puede implicar arterias en múltiples ubicaciones. Histopatológicamente, la GCA es una panarteritis con infiltrados de célula mononuclear inflamatorios dentro de la pared del vaso con formación de célula gigante de tipo Langhans frecuente. Hay proliferación de intima, inflamación y fragmentación granulomatosa de la lámina elástica interna. Los descubrimientos patológicos en órganos son el resultado de la isquemia relacionada con los vasos implicados. Los pacientes que sufren de GCA exhiben ciertos síntomas clínicos, incluyendo fiebre, dolor de cabeza, anemia y una "proporción alta de sedimentación de eritrocito (ESR). Otras indicaciones comunes de GCA incluyen la claudicación maxilar o de lengua, parte blanda del cuero cabelludo, síntomas constitucionales, edema de disco óptico pálido (particularmente edema de disco 'blanca calcárea1), y alteraciones de la vista. El diagnostico es confirmado por la biopsia de la arteria temporal. b. Poli mi algia reumática El factor de necrosis tumoral ha sido implicado en la patofisiología de la polimialgia reumática (Straub et al. (2002) Rheumatology (Oxford) 41 :423; Uddhammar et al. (1 998). Br: J. Rheumatol. 37:766). La polimialgia reumática se refiere a un trastorno reumático que se asocia a dolor y rigidez muscular de moderado a severo en el cuello, hombro, y cadera, más notable por la mañana. La expresión de I L-6 e 1L-1 ß también ha sido detectada en una mayoría de monocitos circulantes en pacientes con polimialgia reumática. La polimialgia reumática puede ocurrir independientemente, o puede coexistir con o preceder de GCA, que es una inflamación de vasos sanguíneos. c. Arteritis de Takayasu El factor de necrosis tumoral se ha implicado en la patofisiología de la arteritis de Takayasu (Kobayashi y Numano (2002) intern. Med. 41 :44; Fraga y Medina (2002) Curr. Rheumatol. Rep. 4:30). La arteritis de Takayasu se refiere a una vasculitis caracterizada por una inflamación de la aorta y de sus ramificaciones principales. La arteritis de Takayasu .(también conocida como síndrome del arco aórtico, arteritis femenina juvenil y enfermedad de Pulseless) afecta la aorta torácica y abdominal y sus ramificaciones principales o arterias pulmonares. El engrosamiento fibrótico de la pared aórtica y sus ramificaciones (por ejemplo, carótida, ¡nominata, y arterias subclavias), puede conducir a la reducción del tamaño del lumen de los vasos que emergen desde el arco aórtico. Esta condición también afecta normalmente las arterias renales.

La arteritis de Takayasu afecta principalmente mujeres jóvenes, generalmente de 20-40 años de edad, particularmente de descendencia asiática, y se puede manifestar por malestar, artralgias e inicio gradual de renguera de la extremidad. La mayoría de los pacientes han reducido los pulsos asimétricamente, generalmente junto con una presión sanguínea diferente en los brazos. La estenosis arterial coronaria y/o renal puede ocurrir. Las características clínicas de la arteritis de Takayasu se pueden dividir en las características de la enfermedad inflamatoria temprana y las características de enfermedad tardía. Las características clínicas de la etapa inflamatoria temprana de la enfermedad de Takayasu son: molestia, fiebre de grado inferior, pérdida de peso, mialgia, artralgia, y eritema multiforme. Las fases posteriores de la enfermedad de Takayasu son caracterizadas por la estenosis fibrótica de arterias y la trombosis. Las características clínicas resultantes principales son fenómenos isquémicos, por ejemplo pulsos arteriales débiles y asimétricos, discrepancia de presión sanguínea entre los brazos, alteración visual, por ejemplo escotoma y hemiopía, otras características neurológicas incluyen vértigo y síncope, hemiparesis o ataque. Las características clínicas resultan de la isquemia debido a la estenosis y trombosis arteriales. 2. Enfermedad de vaso mediano En una modalidad, el anticuerpo de TNFa de la invención se utiliza para tratar a sujetos que tienen vasculitis de vaso mediano. El término "vaso(s) mediano" se utiliza para referirse a los vasos sanguíneos que son las arterias viscerales principales. Los ejemplos de vasos incluyen las arterias y venas mesentéricas, arterias y venas ilíacas, y arterias y venas maxilares. Los ejemplos de varias vasculitis de vaso mediano se describen abajo, a. Poliarteritis nodosa El factor de necrosis tumoral se ha implicado en la patofisiología de la poliarteritis nodosa (DiGirolamo et al. (1997) J. Leukoc. Biol. 61 :667). El poliarteritis nodosa, o periarteritis nodosa se refiere a la vasculitis, la cual es una enfermedad del vaso sanguíneo seria, en la cual las arterias pequeñas y medianas se hinchan y dañan debido a que son atacadas por células inmunes dañinas. La poliarteritis nodosa afecta generalmente a adultos con más frecuencia que a niños. Daña los tejidos proporcionados por las arterias afectadas debido a que no reciben suficiente oxígeno y nutrimento sin una fuente de sangre apropiada. Los síntomas que se exhiben en pacientes con poliarteritis nodosa generalmente resultan del daño a órganos afectados, frecuentemente la piel, corazón, ríñones, y sistema nervioso. Los síntomas generalizados de la poliarteritis nodosa incluyen fiebre, fatiga, debilidad, pérdida de apetito, y pérdida de peso. Los dolores musculares (mialgia) y dolores de las articulaciones (artralgia) son comunes. La piel de los sujetos con poliarteritis nodosa puede también mostrar erupciones, hinchazón, úlceras, y bultos (lesiones nodulares). La PAN clásica (poliarteritis nodosa) es una arteritis sistémica de arteritis muscular pequeña a media en el cual la implicación de arterias renales y viscerales es común. Los vasos abdominales tienen aneurismas u obstrucciones en el 50% de los pacientes con PAN. La PAN clásica no implica las arterias pulmonares, aunque los vasos bronquiales pueden estar implicados. Los granulomas, eosinofília significativa y una diátesis alérgica no son parte del síndrome. Aunque cualquier sistema de órganos puede estar implicado, las manifestaciones más comunes incluyen la neuropatía periférica, mononeuritis múltiple, isquemia intestinal, isquemia renal, dolor testicular y livedo reticularis. b. Enfermedad de Kawasaki El factor de necrosis tumoral ha sido implicado en la patofisiología de la enfermedad de Kawasaki (Sundel (2002) Curr. Rheumatol, Rep. 4:474; Gedalia (2002) Curr. Rheumatol. Rep. 4:25). Aunque la causa de la enfermedad de Kawasaki es desconocida, se asocia con la inflamación aguda de las arterias coronarias, sugiriendo que el daño al tejido asociado con esta enfermedad se puede mediar por agentes proinflamatorios tales como TNFa. La enfermedad de Kawasaki refiere a una vasculitis que afecte las membranas mucosas, nodos linfáticos, revestimiento de los vasos sanguíneos, y el corazón. La enfermedad de Kawasaki también se refiere frecuentemente a un síndrome del nodo linfático mucocutáneo, enfermedad del nodo linfático mucocutánea, y poliarteritis infantil. Los sujetos que padecen de la enfermedad de Kawasaki desarrollan vasculitis que implica frecuentemente las arterias coronarias que pueden conducir a miocarditis y pericarditis. Frecuentemente a medida que la inflamación aguda disminuye, las arterias coronarias pueden desarrollar aneurisma, trombosis, y conducen al infarto al miocardio. La enfermedad de Kawasaki es una vasculitis sistémica febril asociada con el edema en las palmas y plantas de los pies, con alargamiento de los nodos linfáticos cervicales, labios agrietados y " lengua en frambuesa". Aunque la respuesta inflamatoria se encuentra en vasos a través del cuerpo, el sitio más común de! daño a extremidades es las arterias coronarias. La enfermedad de Kawasaki afecta predominantemente a niños por debajo de 5 años de edad. La incidencia más alta está en Japón pero que se está reconociendo cada vez más en el oeste y ahora es la causa principal de enfermedad cardíaca adquirida en niños Norteamericanos. La complicación más seria de la enfermedad de Kawasaki es la formación de arteritis y aneurisma coronaria que ocurre en un tercer paciente no tratado. 3. Enfermedad de vaso pequeño En una modalidad, el anticuerpo de TNFa de la invención se utiliza para tratar a sujetos que tienen vasculitis de vaso pequeño. El término "vasos(s) pequeño(s)" se utiliza para referirse a arteriolas, a venas pequeñas y capilares. Las arteriolas son arterias que contienen solamente 1 ó 2 capas de células musculares calmantes y son terminales y continuas a la red capilar. Las venas pequeñas llevan sangre de la red capilar a las venas y capilares conectadas a arteriolas y venas pequeñas. Los ejemplos de varias vasculitis de vaso pequeño se describen abajo, a. Enfermedad de Behcet El factor de necrosis tumoral ha sido implicado en la patofisiología de la enfermedad de Behcet (Sfikakis (2002) Ann. Rheum. Dis. 61 :ii51 -3; Dogan y Farah (2002) Oftalmología. 52:23). La enfermedad de Behcet es un trastorno crónico que implica la inflamación de los vasos sanguíneos a través del cuerpo. La enfermedad de Behcet puede también causar varios tipos de lesiones de piel, artritis, inflamación del intestino, y meningitis (inflamación de las membranas del cerebro y médula espinal). Como resultado de la enfermedad de Behcet, el sujeto con el desorden puede tener inflamación en tejidos y órganos a través del cuerpo, incluyendo tracto gastrointestinal, sistema nervioso central, sistema vascular, pulmones, y ríñones. La enfermedad de Behcet es tres veces más común en hombres que en mujeres y es más común en el este mediterráneo y japonés. Los sujetos que tienen la enfermedad de Behcet pueden mostrar síntomas clínicos incluyendo úlceras orales recurrentes (que se asemejan a heridas de chancro), úlceras genitales recurrentes, e inflamación del ojo. Los niveles de suero de TNFa, lL-8, IL-1 , IL-6 INF-? y 1L-12 se elevan en los pacientes con Behcet, y el producción de estos factores se ha mostrado para elevarse en los monocitos de los pacientes con Behcet (ver, por ejemplo, Inflammatory Dísease of Blood Vessels (2001 ) Marcel Dekker, Inc., eds. G.S. Hoffman and CM. Weyand, p. 473). b. Granulomatosis de Wegener El factor de necrosis tumoral ha sido implicado en la patofisiología de la granulomatosis de Wegener (Márquez y colaboradores (2003) Curr. Rheumatol. Rep. 5: 128; Harman and Margo (1998) Surv. Ophthalmol. 42:458). La granulomatosis de Wegener se refiere a una vasculitis que causa la inflamación de ios vasos sanguíneos en el tracto respiratorio superior (nariz, fosas, oídos), pulmones, y ríñones. La granulomatosis de Wegener también se refiere a la granulomatosis de la línea media. La granulomatosis de Wegener incluye una inflamación granulomatosa que implica el tracto respiratorio, y la vasculitis de necrotización que afecta los vasos de tamaño pequeño a medio. Los sujetos que tienen granulomatosis de Wegener frecuentemente también tienen artritis (inflamación de articulación). La glomerulonefritis puede también estar presente en sujetos afectados, pero virtualmente cualquier órgano puede estar implicado. Los pacientes afectados con granulomatosis de Wegener muestran normalmente síntomas clínicos que comprenden sinusitis o epistaxis recurrente, ulceraciones mucosales, otitis media, tos, hemoptisis y dispnea. Los primeros síntomas de la granulomatosis de Wegener incluyen con frecuencia síntomas del tracto respiratorio superior, dolores de las articulaciones, debilidad, y cansancio, c. Síndrome de Churg-Strauss El factor de necrosis tumoral ha sido implicado en la patofisiología del síndrome de Churg-Strauss (Gross (2002) Curr. Opin. Rheumatol. 14: 1 1 ; Churg (2001 ) Mod. Pathol. 14: 1284). El síndrome de Churg-Strauss se refiere a una vasculitis que es sistémica y muestra muestras signos de manifestación temprana de asma y eosinofília. El síndrome de Churg-Strauss también se refiere a granulomatosis y angiítis alérgicas, y ocurre durante el establecimiento de la rinitis, asma y eosinofília alérgicas. La sinusitis e infiltrados pulmonares también ocurren en el síndrome de Churg-Strauss, principalmente afectan el pulmón y corazón. Son comunes la neuropatía periférica, arteritis coronaria e implicación gastrointestinal. Los pacientes que padecen del síndrome de Churg-Strauss pueden ser diagnosticados de acuerdo a los criterios establecidos por la American College of Rheumatology (ACR) . Estos criterios fueron proporcionados para distinguir el CSS de otras formas de vasculitis. No todos los pacientes cumplen cada criterio. Algunos, de hecho, pueden tener solamente 2 ó 3 criterios, aún siguen clasificándose como síndrome de Churg-Strauss. La ACR seleccionó 6 características de enfermedad (criterios) que son los que distinguen mejor el síndrome de Churg-Strauss de otras numerosas vasculitis. Estos criterios incluyen: 1 ) asma; 2) eosinofília [> 10% en la cuenta de WBC diferencial]; 3) mononeuropatía; 4) infiltrados pulmonares transitorios en radiografías de pecho; 5) anormalidades del seno nasal; y 6) biopsia que contiene un vaso sanguíneo con eosinófilos extravasculares.

P. Otros trastornos de relacionados a TNFa En una modalidad, la invención destaca un método de dosificación múltiple variable para tratar un trastorno relacionado a TNFa, en el cual la actividad de TNFa es perjudicial, que comprende administrando a un sujeto una dosis de inducción de un inhibidor de TNFa y una dosis de tratamiento subsecuente, tal que el trastorno relacionado a TNFa es tratado. Los ejemplos de trastornos relacionados a TNFa en los cuales la actividad de TNFa es perjudicial, se discuten más a fondo abajo. 1. Artritis juvenil El factor de necrosis tumoral ha sido implicado en la patofisiología de la artritis juvenil, incluyendo artritis reumatoide juvenil Grom y colaboradores (1996) Arthritis Rheum 39: 1703; Mangge y colaboradores (1995) Arthritis Rheum. 8:21 1 ) . En una modalidad, el anticuerpo de TNFa de la invención se utiliza para tratar artritis reumatoide juvenil. El término "artritis reumatoide juvenil" o "J RA" según lo utilizado en la presente se refiere a una enfermedad inflamatoria crónica, que ocurre antes de los 16 años de edad, la cual puede causar daño en las articulaciones o tejido conectivo. La JRA también se refiere a poliartritis juvenil crónica y enfermedad de Still. La JRA causa inflamación y endurecimiento en las articulaciones por más de 6 semanas en un niño de 16 años de edad o menos. La inflamación causa enrojecimiento, hinchazón, calor, y dolor en las articulaciones. Cualquier articulación puede afectarse y la inflamación puede limitar la movilidad de las articulaciones afectadas. Un tipo de JRA puede también afectar los órganos internos. La JRA es clasificada frecuentemente en tres tipos dependiendo del número de articulaciones implicadas, síntomas, y de la presencia o ausencia de ciertos anticuerpos encontrados por una prueba de sangre. Estas clasificaciones ayudan al médico a determinar cómo progresará la enfermedad y si los órganos o piel internos se afectaran. Las clasificaciones de JRA incluyen lo siguiente a. JRA pauciarticular, en donde el paciente tiene cuatro o algunas articulaciones afectadas. Pauciarticular es la forma más común de JRA, y normalmente afecta articulaciones grandes, tales como rodillas. b. HRA poliarticular, en donde se afectan cinco o más articulaciones. Los articulaciones pequeñas, tales como las de las manos y pies, son las implicadas más comúnmente, pero la enfermedad puede también afectar articulaciones grandes. c. La JRA sistémica es caracterizada por la hinchazón de articulaciones, fiebre, salpullido de piel ligera, y puede también afectar órganos internos tales como el corazón, hígado, bazo, y nodos linfáticos. La JRA sistémica también es referida como enfermedad de Still. Un porcentaje pequeño de estos niños desarrolla artritis en muchas articulaciones y puede tener artritis severa que continúa en la edad adulta. 2. Endometríosis El factor de necrosis tumoral ha sido implicado en la patofisiología de la endometríosis, mientras las mujeres con endometriosis tienen niveles peritoneales elevados de TNF (Eisermann y colaboradores (1988) Fértil Steril 50:573; Halme (1989) Am J Obstet Gynecol 161 : 1718; Morí y colaboradores (1991 ) Am J Reprod Immunol 26:62; Taketani y colaboradores (1992) Am Obstet Gynecol 167:265; Overton y colaboradores (1996) Human Reprod 1996; 1 1 :380). En una modalidad, el anticuerpo de TNFa de la invención se utiliza para tratar endometriosis. El término "endometriosis" según lo utilizado en la presente se refiere a una condición en la cual el tejido que recubre normalmente el útero (endometrio) crece en otras áreas del cuerpo, causando dolor, sangrado irregular, y frecuentemente infertilidad. 3. Prostatitis El factor de necrosis tumoral ha sido implicado en la patofisiología de la prostatitis, mientras los hombres con prostatitis crónica y dolor pélvico crónico tienen niveles significativamente más altos de TNF y de IL-1 en el semen comparado a los de control (Alexander y colaboradores (1 998) Urology 52:744; Nadler y colaboradores (2000) J Urol 164:214; Orhan y colaboradores (2001) Int J Urol 8:495). Además, en un modelo de rata de los niveles de prostatitis TNF también fueron aumentados en comparación a los de control (Asakawa y colaboradores (2001) Hinyokika Kiyo 47:459; Harris y colaboradores (2000) Prostate 44:25). En una modalidad, el anticuerpo de TNFa de la invención se utiliza para tratar prostatitis. El término "prostatitis" según lo utilizado en la presente se refiere a una inflamación de la próstata. La prostatitis también es referida como síndrome de dolor pélvico. La prostatitis se manifiesta por sí misma en una variedad de formas, incluyendo prostatitis no bacterial, prostatitis aguda, prostatitis bacteriana, y prostatitis aguda. La prostatitis aguda se refiere a una inflamación de la glándula de la próstata que se desarrolla repentinamente. La prostatitis aguda es causada generalmente por una infección bacteriana de la glándula de la próstata. La prostatitis crónica es una inflamación de la glándula de la próstata que se desarrolla gradualmente, continúa por un período prolongado, y tiene normalmente síntomas sutiles. La prostatitis crónica también es causada generalmente por una infección bacteriana. 4. Neovascularización coroidal El factor de necrosis tumoral ha sido implicado en la patofisiología de la neovascularización coroidal. Por ejemplo, en las membranas neovasculares coroidales cortadas quirúrgicamente, vasos neovasculares teñidos positivos a TNF e IL-1 (Oh H y colaboradores (1999) Invest Ophthalmol Vis Sci 40: 1891 ). En una modalidad, el anticuerpo de TNFa de la invención se utiliza para tratar la neovascularización coroidal. El término "neovascularización coroidal" según lo utilizado en la presnete se refiere al crecimiento de los vasos sanguíneos nuevos que se originan de la coroides a través de una fractura en la membrana de Bruch en el epitelio de pigmento sub-retinal (sub-RPE) o espacio subretinal. La neovascularización coroidal (CNV) es una causa importante de la pérdida visual en pacientes con la condición. 5. Ciática El factor de necrosis tumoral ha sido implicado en la patofisiología de la ciática (Ozaktay y colaboradores (2002) Eur Spine J. 1 1 :467; Brisby y colaboradores (2002) Eur Espine J. 1 1 :62). En una modalidad, el anticuerpo de TNFa de la invención se utiliza para tratar la ciática. El término "ciática" según lo utilizado en la presente se refiere a una condición que implica el movimiento y/o sensación en la pierna deteriorado, causado por el daño al nervio ciático. La ciática también es referida comúnmente como neuropatía del nervio ciático y disfunción del nervio ciático. La ciática es una forma de neuropatía periférica. Ocurre cuando hay daños al nervio ciático, localizado en la parte posterior de la pierna. El nervio ciático controla los músculos de la parte posterior de rodilla y de la pierna inferiores y proporciona la sensación a la parte posterior del muslo, parte de la pierna inferior y de la planta del pie. La ciática puede ser indicativa de otro trastorno, incluyendo un disco herniado lumbar, de estenosis espinal, enfermedad del disco degenerativa, espondiloistesis ístmica y síndrome de piniformis. 6. Síndrome de Sjogren El factor de necrosis tumoral ha sido implicado en la patofisiología del síndrome de Sjogren (Koski y colaboradores (2001 ) Clin Exp Rheumatol. 19: 1 31 ). En una modalidad, el anticuerpo de TNFa de la invención se utiliza para tratar el síndrome de Sjogren. El término "síndrome de Sjogren" según lo utilizado en la presente se refiere a un trastorno inflamatorio sistémico caracterizado por la boca seca, lagrimeo disminuido, y otras membranas mucosas secas, y se asocia frecuentemente a trastornos reumáticos autoinmunes, tal como artritis reumatoide. La sequedad de los ojos y boca es el síntoma más común de este síndrome. Los síntomas pueden ocurrir solos, o con síntomas asociados con la artritis reumatoide u otras enfermedades de tejido conectivo. Puede haber un alargamiento asociado de las glándulas salivales.: Otros órganos pueden afectarse. El síndrome se puede asociar con la artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, escleroderma, polimiositis, y otras enfermedades. 7. Uveítis El factor de necrosis tumoral ha sido implicado en la patofisiología de la uveitis (Wakefield y Lloyd (1992) Cytokine 4: 1 ; Woon y colaboradores (1998) Curr Eye Res. 17:955). En una modalidad, el anticuerpo de TNFa de la invención se utiliza para tratar uveítis. El término "uveítis" según lo utilizado en la presente se refiere a una inflamación de la úvea, que es la capa entre la esclerótica y retina, que incluye el iris, cuerpo ciliar, y coroide. La uveítis también es referida comúnmente como iritis, pars planitis, croiditis, corioretinitis, uveítis anterior, y uveítis posterior. La forma más común de uveítis es la uveítis anterior, que implica la inflamación en la parte frontal del ojo, que se aisla generalmente del iris. Esta condición frecuentemente se llama iritis. En una modalidad, la el término uveítis se refiere a una inflamación de la úvea que excluye la inflamación asociada con una enfermedad autoinmune, es decir, excluye la uveítis autoinmune. 8. Degeneración macular húmeda El factor de necrosis tumoral ha sido implicado en la patofisiología de la degeneración macular húmeda. En una modalidad, el anticuerpo de TNFa de la invención se utiliza para tratar la degeneración macular húmeda. El término "degéneración macular húmeda" según lo utilizado en la presente se refiere a un trastorno que afecta la macula (parte central de la retina del ojo) y causas agudeza visual disminuida y pérdida posible de visión central. Los pacientes con degeneración macular húmeda desarrollan vasos sanguíneos nuevos debajo de la retina, lo cual causa hemorragia, hinchazón, y tejido cicatrizado. 9. Osteoporosis El factor de necrosis tumoral ha sido implicado en la patofisiología de la osteoporosis, (Tsutsumimoto y colaboradores (1999) J Bone Miner Res. 14: 1751 ). La osteoporosis se utiliza para referirse a un trastorno caracterizado por la pérdida progresiva de densidad del hueso y adelgazamiento del tejido óseo. La osteoporosis ocurre cuando el cuerpo no puede formar suficiente hueso nuevo, o cuando demasiado hueso antiguo es reabsorbido por el cuerpo, o ambos. El anticuerpo de TNFa, o fragmento de unión de antígeno del mismo, de la invención se puede usar para tratar osteoporosis. 10. Osteoartritis El factor de necrosis tumoral ha sido implicado en la patofisiología de la osteoartritis, (Venn y colaboradores (1993) Arthritis Rheum 36:819; Westacott y colaboradores (1 994) J Rheumatol. 21 : 1710). La osteoartritis (OA) también es referida como osteoartritis hipertrófica, osteoartrosis, y enfermedad de articulación degenerativa. La OA es una enfermedad degenerativa crónica de las articulaciones esqueléticas, que afecta a las articulaciones específicas, comúnmente rodillas, caderas, articulaciones de la mano y espina dorsal, en adultos de todas las edades. La OA se caracteriza por un número de manifestaciones siguientes incluyendo la degeneración y adelgazamiento del cartílago articular con desarrollo asociado de "úlceras" o cráteres, formación de osteófito, hipertrofia del hueso en los márgenes, y cambios en la membrana sinovial y alargamiento de las articulaciones afectadas. Además, la osteoartritis es acompañada por dolor y rigidez, particularmente después de actividad prolongada. El anticuerpo, o fragmento de unión de antígeno del mismo, de la invención se puede utilizar para tratar osteoartritis. De forma característica, las características radiográficas de la osteoartritis incluyen la reducción de espacio de la articulación, esclerosis subcondral, osteofitosis, formación de quiste subcondral, cuerpo óseo flojo (o "ratón articulado"). Las medicaciones usadas para tratar osteoartritts incluyen una variedad de fármacos no esteroidales, anti-inflamatorios (NSAIDs). Además, inhibidores COX 2, incluyendo Celebrex, Vioxx, y Bextra, y Etoricoxib, también se utilizan para tratar OA. Los esferoides, que se inyectan directamente en la articulación, también se pueden utilizar para reducir la inflamación y dolor. En una modalidad de la invención, loas anticuerpos de TNFa de la invención se administran en combinación con NSAI Ds, un inhibidor COX2, y/o esteroides. 11. Otros Los métodos de la invención, también se puede utilizar para tratar otros trastornos en los cuales la actividad de TNFa es perjudicial. Los ejemplos de otras enfermedades y trastornos en los cuales la actividad de TNFa ha sido implicada en la patofisiología, y las cuales así, se pueden tratar usando un anticuerpo, o porción de anticuerpo, de la invención, incluyen trastornos inflamatorios de hueso, enfermedad de reabsorción del hueso, alteraciones en la coagulación, quemaduras, lesión por reperfusión, formación de queloide, formación de tejido cicatrizado, pirexia, enfermedad periodontal, obesidad, toxicidad por radiación, caquexia relacionada con la edad, enfermedad de Alzheimer, edema cerebral, lesión cerebral inflamatoria, cáncer, síndrome de fatiga crónica, dermatomiositis, reacciones al fármaco, tales como síndrome de Stevens- Johnson y reacción de Jarisch-Herxheimer, edema en y/o alrededor de la médula espinal, fiebres periódicas familiar, síndrome de Felty, fibrosis, glomerulonefritides (por ejemplo glomerulonefritides post-streptococal o nefropatia de IgA), aflojamiento de prótesis, poliangitis microscópica, trastorno de tejido conectivo mezclado, mieloma múltiple, cáncer y caquexia, trastorno de órganos múltiple, síndrome displastico de mielo, orquitismo osteolisis, pancreatitis, incluyendo absceso agudo, crónico, y pancreático, polimiositis, falla renal progresiva, pseudogota, piodermia gangrenosa, policondritis recurrente, enfermedad cardiaca reumática, sarcoidosis, colangitis esclerosante, ataque, recuperación de aneurisma aórtica toracoabdominal (TAAA), síndrome periódico asociado al receptor TNF (TRPAs), síntomas relacionados con la vacunación de Yellow Fever, enfermedades inflamatorias asociadas con el oído, inflamación del oído crónica, otitis crónicas media con o sin colesteatoma, inflamación pediátrica del oído, miotosis, cáncer ovárico, cáncer colorectal, terapia asociada con el síndrome inflamatorio inducido (por ejemplo, síndromes después de la administración de IL-2), y un trastorno asociado con una lesión por reperfusión. Se entiende que todos los trastornos relacionados con TNFcr mencionados anteriormente incluyen tanto las formas adultos y juveniles de la enfermedad cuando sea apropiado. También se entiende que todos los trastornos mencionados anteriormente incluyen tanto las formas crónicas como agudas de la enfermedad. Además, los métodos de dosificación múltiple variable de la invención se pueden utilizar para tratar cada uno de los trastornos relacionados con TNFa mencionados anteriormente solo o en combinación con otro, por ejemplo, un sujeto que sufre de uveítis y lupus.

IV. Composiciones farmacéuticas y administración farmacéutica A. Composiciones y administración . Los anticuerpos, porciones de anticuerpo, y otros inhibidores de TNFa para el uso en los métodos de dosificación múltiple variable de la invención, se pueden incorporar en composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración a un sujeto. Normalmente, la composición farmacéutica comprende un anticuerpo, porción de anticuerpo, u otro inhibidor de TNFa de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Según lo utilizado en la presente, el "portador farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antihongos, agentes isotónicos y de retraso de absorción, y similares que son compatibles fisiológicamente. Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables incluyen uno o más de agua, solución salina, solución salina amortiguada por fosfato, dextrosa, glicerol, etanol y similares, así como combinaciones de los mismos. En muchos casos, es preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcar, polialcoholes, tales como mannitol, sorbitol, o cloruro de sodio en la composición. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden comprender además cantidades menores de sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsificantes, conservadores o amortiguadores, que mejoran la vida útil o eficacia del anticuerpo, porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFa. Las composiciones para uso en los métodos de la invención pueden estar en una variedad de formas. Éstas incluyen, por ejemplo, formas de dosificación líquidas, semisólidas y sólidas, tales como soluciones líquidas (por ejemplo, soluciones inyectables e infusibles), dispersiones o suspensiones, tabletas, pildoras, polvos, líposomas y supositorios. La forma preferida depende del modo deseado de administración y de la aplicación terapéutica. Las composiciones preferidas comunes están en forma de soluciones inyectables o infusibles, tal como composiciones similares a las usadas para la inmunización pasiva de seres humanos con otros anticuerpos u otros inhibidores de TNFa. El modo preferido de administración es parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular). En una modalidad preferida, el anticuerpo u otro inhibidor de TNFa es administrado por inyección o infusión intravenosa. En otra modalidad preferida, el anticuerpo u otro inhibidor de TNFa es administrado por inyección intramuscular o subcutánea. Las composiciones terapéuticas normalmente deben ser estériles y estables bajo condiciones de fabricación y almacenamiento. La composición se puede formular como solución, microemulsion, dispersión, liposoma, u otra estructura deseada adecuada a una concentración alta de fármaco. Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando el compuesto activo (es decir, anticuerpo, porción de anticuerpo, u otro inhibidor de TNFa) en la cantidad requerida en un solvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes enumerados anteriormente, de acuerdo a lo requerido, seguido por la esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones son preparadas incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio básico de dispersión y otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son secados al vacío y liofilización que producen un polvo del ingrediente activo además de cualquier ingrediente deseado adicional de una solución estéril filtrada previamente del mismo. La fluidez apropiada de una solución se puede mantener, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión y por el uso de tensioactivos. La absorción prolongada de composiciones inyectables puede ser causada por la inclusión en la composición de un agente que retrasa la absorción, por ejemplo, sales de monostearato y gelatina. Los compuestos activos suplementarios también se pueden incorporar en las composiciones. En ciertas modalidades, un anticuerpo o porción de anticuerpo para uso en los métodos de la invención se coformula con y/o coadministran con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, un anticuerpo anti-hTNFa o porción de anticuerpo de la invención puede coformularse y/o coadministrarse con uno o más DMARD o uno o más NSA1D o uno o más anticuerpos adicionales que unen otros objetivos (por ejemplo, anticuerpos que unen otras citocinas o que unen moléculas de superficie celular), una o más citocinas, receptor de TNFa soluble (ver por ejemplo, la Publicación PCT No. WO 94/06476) y/o uno o más agentes químicos que inhiben la producción o actividad de hTNFa (tal como derivados de ciclohexano- ilideno según lo descrito en la Publicación PCT No. WO 93/19751 ) o cualquier combinación de los mismos. Además, uno o más anticuerpos de la invención se pueden utilizar en combinación con dos o más de los agentes terapéuticos anteriores. Tales terapias de combinación pueden utilizar ventajosamente dosificaciones más bajas de los agentes terapéuticos administrados, así se evita los efectos secundarios posibles, complicaciones o un nivel bajo de la respuesta del paciente asociado a varias monoterapias. En una modalidad, la invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un inhibidor de TNFa y de un portador farmacéuticamente aceptable, en donde la cantidad efectiva del inhibidor de TN Fa puede ser efectiva para tratar un trastorno relacionado con TNFa, incluyendo, por ejemplo, la enfermedad de Crohn, en un régimen dosis variable múltiple. En una modalidad, el anticuerpo o porción de anticuerpo para uso en los métodos de dosificación múltiple variable de la invención se incorpora en una formulación farmacéutica según lo descrito en el documento PCT/IB03/04502 y la Solicitud Norteamericana No. 10/222140, incorporados por referencia en la presente. Esta formulación incluye una concentración de 50 mg/ml de anticuerpo D2E7, en donde una jeringa prellenada contiene 40 mg de anticuerpo para la inyección subcutánea.

Los anticuerpos, porciones de anticuerpo, y otros inhibidores de TNFa de la presente invención se pueden administrar por una variedad de métodos conocidos en la técnica, aunque para muchas aplicaciones terapéuticas, la ruta/modo preferido de administración es la inyección subcutánea. En otra modalidad, la administración es vía la inyección o infusión intravenosa. Como será apreciado por el experto, la ruta y/o modo de la administración variará dependiendo de los resultados deseados. En ciertas modalidades, el compuesto activo se puede preparar con un portador que protegerá el compuesto contra la liberación rápida, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes, parches transdérmicos, y sistemas de de suministro microcapsulados. Los polímeros biodegradables, biocompatibles se pueden utilizar, tal como acetato de etilenvinilo, polianhidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, y ácido poliláctico. Muchos métodos para la preparación de tales formulaciones se patentan o generalmente son conocidos para los expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, Sustained and Controlled Reléase Drug Delivery Systems, J . R. Robinson, ed. , Marcel Dekker, Inc. , New York, 1 978. Los anticuerpos de TNFa de la invención se pueden también administrar en forma de formulaciones cristalinas de proteína que incluyen una combinación de cristales de proteína encapsulados dentro de un portador polimérico para formar partículas recubiertas. Las partículas recubiertas de la formulación cristalina de proteína pueden tener una morfología esférica y ser microesferas de hasta 500 micrometros de diámetro o puede tener otra morfología y ser micropartículas. La concentración mejorada de cristales de proteína permite que el anticuerpo de la invención sea suministrado subcutáneamente. En una modalidad, los anticuerpos de TNFa de la invención se suministran vía un sistema de suministro de proteína, en donde una o más de una formulación o composición cristalina de proteína, se administra a un sujeto con un trastorno relacionádo con TNFa. Las composiciones y métodos para preparar formulaciones estabilizadas de los cristales de anticuerpo o cristales de fragmento de anticuerpo completos también se describen en el documento WO 02/072636, que se incorpora por referencia en la presente. En una modalidad, una formulación comprende fragmentos de anticuerpo cristalizados descritos en el documento PCT/IB03/04502 y la Solcitud Norteamericana No. 10/222140, incorporados por referencia en la presente, se utilizan para tratar un trastorno relacionado con TNFa usando métodos de dosificación múltiple variable de la invención. En ciertas modalidades, un anticuerpo, porción de anticuerpo, o otro inhibidor de TNFa de la invención se puede administrar oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o portador comestible asimilable. El compuesto (y otros ingredientes, si se desea) también se puede incluir en una cápsula de cubierta dura o suave, comprimido en tabletas, o incorporado directamente en la dieta del sujeto. Para la administración terapéutica oral, los compuestos se pueden incorporar con excipientes y utilizarse en forma de tabletas que se pueden ingerir, tabletas bucales, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y similares. Para administrar un compuesto de la invención aparte de la administración parenteral, puede ser necesario recubrir el compuesto con, o coadministrar el compuesto con, un material para prevenir su inactivación.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir "una cantidad terapéuticamente efectiva" o "una cantidad profilácticamente efectiva" de un anticuerpo o porción de anticuerpo de la invención. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva, en dosificaciones y durante períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico deseado. Una cantidad terapéuticamente efectiva de anticuerpo, porción de anticuerpo, u otro inhibidor de TNFa puede variar de acuerdo a factores tales como estado de la enfermedad, edad, sexo, y peso del individuo, y de la capacidad del anticuerpo, porción de anticuerpo, otro inhibidor de TNFa para producir una respuesta deseada en el individuo. Una cantidad terapéuticamente efectiva es también una en la cual cualquier efecto tóxico o perjudicial del anticuerpo, porción de anticuerpo, u otro inhibidor de TNFa es compensado por los efectos terapéuticamente benéficos. Una "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva, en dosificaciones y durante períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado profiláctico deseado. Normalmente, puesto que una dosis profiláctica se utiliza en sujetos antes de o en una fase anterior de la enfermedad, la cantidad profilácticamente efectiva será menos que la cantidad terapéuticamente efectiva. Los reg ímenes de dosificación se pueden ajusfar para proporcionar la respuesta óptima deseada (por ejemplo, una respuesta terapéutica o profiláctica). Por ejemplo, un solo bolo puede administrarse, varias dosis divididas se pueden administrar durante un tiempo o la dosis se puede reducir o aumentar proporcionalmente de acuerdo a lo indicado por las exigencias de la situación terapéutica. Es especialmente ventajoso formular las composiciones parenterales en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria según lo utilizado en la presente se refiere a unidades físicamente discretas que corresponden a dosificaciones unitarias para que los sujetos mamíferos sean tratados; cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo calculaba para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. La especificación para las formas de dosificación unitaria de la invención se dicta por y depende directamente de (a) las características del compuesto activo y del efecto terapéutico o profiláctico particular activo que se lograra, y (b) de las limitaciones inherentes en la técnica para componer tal compuesto activo para el tratamiento de sensibilidad en individuos. Una proporción ejemplar, no limitante para una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un anticuerpo o porción de anticuerpo de la invención es 10 a 200 mg, más preferiblemente 20 a 160 mg, más preferiblemente 40 a 80 mg, y muy preferiblemente 80 mg. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo o porción del mismo para el uso en los métodos de la invención es de aproximadamente 20 mg. En otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo o porción del mismo para el uso en métodos de la invención es de aproximadamente 40 mg. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo o porción del mismo para el uso en métodos de la invención es de aproximadamente 80 mg. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo o porción del mismo para el uso en métodos de la invención es de aproximadamente 120 mg. En todavía otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo o porción del mismo para el uso en métodos de la invención es de aproximadamente 160 mg. Las proporciones intermedias para la dosificaciones citadas anteriormente, por ejemplo de aproximadamente 78.5 a aproximadamente 81 .5; aproximadamente 15 a aproximadamente 25; aproximadamente 30 a aproximadamente 50; aproximadamente 60 a aproximadamente 1 00; aproximadamente 90 a aproximadamente 150; aproximadamente 120 a aproximadamente 200, también se desean para ser parte de esta invención. Por ejemplo, las proporciones de los valores que usan una combinación de cualquiera de los valores citados anteriormente como límites superiores e/o inferiores se desean para ser incluidos. La invención proporciona un método de dosificación múltiple variable para tratar un trastorno en el cual la actividad de TNFa es perjudicial, comprende administra a un sujeto en necesidad del mismo por lo menos una dosis de inducción de un inhibidor de TNFa, tal como un anticuerpo humano, tal que un límite de umbral del inhibidor de TNFa se logra dentro de una fase de inducción, y posteriormente se administra al sujeto una dosis de tratamiento del anticuerpo humano dentro de una fase de tratamiento, tal que el tratamiento ocurra. El método de tratamiento de dosificación múltiple variable de la invención comprende administrar un agente terapéutico en una fase de inducción, seguido por una cantidad inferior del agente terapéutico durante una fase de tratamiento. En una modalidad, la dosis de inducción comprende 160 mg o 80 mg. En otra modalidad, las proporciones de dosis de inducción de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg de un inhibidor de TNFa. Más preferiblemente la dosis de inducción oscila de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 160 mg de un inhibidor de TNFa. Muy preferiblemente la dosis de inducción oscila de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 160 mg de un anticuerpo de TNFa. La fase de inducción se completa una vez que el nivel de umbral del agente terapéutico se logre. La fase de inducción puede incluir una sola dosis de inducción, o dosis de inducción múltiples en donde las mismas o diferentes cantidades de agente terapéutico se utilizan. Más de una dosis de inducción se puede administrar durante la fase de inducción, en donde cualquier cantidad determinada de intervalo de tiempo puede ocurrir entre las dosis de inducción, incluyendo, por ejemplo, una hora aparte, un día aparte, una semana aparte, dos semanas aparte, etc. Los ejemplos de tratamientos de fase de inducción de la invención usados para lograr el nivel de umbral de inhibidor de TNFa incluyen, pero no se limitan a, los siguientes reg ímenes: una dosis de 160 mg seguida por una dosis de 80 mg; por lo menos una dosis de la dosis de 160 mg; por lo menos una dosis de la dosis de 80 mg; por lo menos dos dosis de la dosis de 80 mg; y dos dosis de inducción de 80 mg en un intervalo de una semana.

Se logra un nivel de umbral una vez que se logra un efecto terapéutico predeterminado. Por ejemplo, el nivel de umbral de un inhibidor de TNFa para el tratamiento de la enfermedad de Crohn puede determinarse monitoreando un sujeto en la fase de inducción del tratamiento para una reducción en su índice de CDAI. En otro ejemplo, el nivel de umbral de un inhibidor de TNFa para el tratamiento de psoriasis se puede determinar por una disminución en las placas psoriáticas, una mejora en el registro del índice de Gravedad del Área de Psoriasis del paciente (PASl), o una mejora en el registro de la Determinación Global del Médico (PGA). En todavía otro ejemplo, el nivel de umbral de un inhibidor de TNFa para el tratamiento de un trastorno relacionado con TNFa, es determinado por el logro de una concentración de suero de plasma de sangre estable del inhibidor de TNFa. Una vez que se alcanza un nivel de umbral, se inicia la fase de tratamiento. Por io menos una dosis de tratamiento se administra durante la fase de tratamiento. Más de una dosis de tratamiento puede administrarse durante la fase de tratamiento, en donde cualquier cantidad determinada del intervalo de tiempo puede ocurrir entre las dosis de inducción, incluyendo, por ejemplo, una hora aparte, un día aparte, una semana aparte, dos semanas aparte, etc. En una modalidad, la dosis de tratamiento oscila de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 120 mg de un inhibidor de TNFa. Muy preferiblemente la dosis de tratamiento oscila de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg de un inhibidor de TNFa. En una modalidad, la fase de tratamiento comprende administrar 40 mg de un inhibidor de TNFa. En otra modalidad, la fase de tratamiento comprende administrar 80 mg de un inhibidor de TNFa. Él método de dosificación múltiple variable descrito en la presente se basa en un régimen de tratamiento que incluye la administración de por lo menos dos dosis diferentes de un inhibidor de TNFa. La dosis de inducción puede ser cualquier número múltiple mayor que la dosis de tratamiento. Por ejemplo, la dosis de inducción puede ser dos veces mayor que la dosis del tratamiento. En una modalidad de la invención, la dosis de inducción es de 160 mg, y la dosis de tratamiento es de 80 mg. En otra modalidad, la dosis de inducción es de 80 mg, y la dosis de tratamiento es de 40 mg. En otra modalidad, la dosis de inducción es de 70 mg, y la dosis de tratamiento es de 35 mg. En otro ejemplo, la dosis de tratamiento es de 40% a 60% de la dosis de inducción, por ejemplo, la dosis de inducción es de 160 mg y la dosis de tratamiento oscila de 64 mg a 96 mg o la dosis de inducción oscila de 80 mg y la dosis de tratamiento es de 32 mg a 48 mg. Debe ser observado que los valores de dosificación pueden variar con el tipo y gravedad de la condición a aliviar. Debe ser entendido además que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos se debe ajustar con respecto al tiempo de acuerdo a la necesidad individual y juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que las proporciones de dosificación establecidas en la presente son solamente ejemplares y no se desea que limiten el alcance o práctica de la composición reivindicada. La invención también pertenece a las composiciones o kits farmacéuticos empaquetados para administrar el régimen de dosificación múltiple variable de la invención. En una modalidad de la invención, el kit comprende un inhibidor de TNFa, tal como un anticuerpo, e instrucciones de administración de acuerdo al método de dosificación múltiple variable para tratamiento. En una modalidad, el kit de la invención comprende una dosis de inducción y/o una dosis de tratamiento para el tratamiento de un trastorno particular en el cual la actividad de TNFa es perjudicial. El kit puede también incluir instrucciones relacionadas a la administración de las dosis de inducción y/o tratamiento. Las instrucciones pueden describir cómo, por ejemplo, subcutáneamente, y cuando, por ejemplo, en la semana 0 y la semana 2, las diferentes dosis de inhibidor de TNFa serán administradas a un sujeto para tratamiento. Las instrucciones pueden también describir la administración del inhibidor de TNFa durante la inducción y las fases de tratamiento del tratamiento de dosificación múltiple variable. Los kits que se utilizarán para los métodos de la invención pueden incluir dosis individuales de un inhibidor de TNFa que se pueda utilizar en parte, completo, o en combinación con otra para alcanzar el régimen de dosis variable múltiple. Por ejemplo, el kit puede incluir un número de jeringas prellenadas que contienen el anticuerpo de TNFa D2E7, en donde cada jeringa contiene una dosis de 40 mg del inhibidor de TNFa. En una modalidad, la terapia de dosificación múltiple variable incluye la administración de una dosis de inducción de 160 mg de D2E7, seguida por la administración subsecuente de una dosis de 80 mg de D2E7 durante por lo menos dos semanas siguiendo la administración de la dosis de inducción para el tratamiento de la enfermedad de Crohn. En tal caso, las instrucciones describirían la administración de cuatro jeringas con D2E7 para la dosis de inducción, seguida por la administración de dos jeringas con D2E7 durante por lo menos dos semanas posteriores. Un kit de la invención para el tratamiento de la enfermedad de Crohn puede también incluir una dosis o dosis de metotrexato para la administración en combinación con D2E7. En otro ejemplo, el kit de la invención puede incluir dosis de D2E7 para el tratamiento de dosis variable múltiple de psoriasis. En una modalidad, el kit puede contener por lo menos una dosis de inducción de 80 mg de D2E7, y por lo menos una dosis de mantenimiento de 40 mg de D2E7. Las instrucciones para la administración de D2E7 para el tratamiento de psoriasis pueden incluir, por ejemplo, direcciones para administrar una dosis de 80 mg, una segunda dosis de 80 mg una semana después, y una dosis de 40 mg una semana después y posteriormente cada semana. En otro ejemplo, las instrucciones pueden incluir las direcciones para una sola dosis de 80 mg de D2E7, seguida por una dosis de tratamiento de 40 mg una semana después y posteriormente cada semana. Otro aspecto de la invención pertenece a kits que contienen una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-TNFa y un portador farmacéuticamente aceptable y una o más composiciones farmacéuticas, cada una comprende un fármaco útil para tratar un trastorno relacionado con TNFa y un portador farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, el kit comprende una sola composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-TNFa, uno o más fármacos útiles para tratar un trastorno relacionado con TNFa y un portador farmacéuticamente aceptable. Los kits contienen instrucciones para dosificar las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de un trastorno relacionado con TNFa, en el cual la administración de un anticuerpo anti-TNFa es benéfica, tal como enfermedad de Crohn o psoriasis. El paquete o kit puede contener alternativamente el inhibidor de TNFa y puede promoverse para uso, tanto dentro del paquete como a través de información anexa, para usos o tratamiento de los trastornos descritos en la presente. Los farmacéuticos o kits empaquetados pueden incluir además un segundo agente (según lo descrito en la presente) empaquetado con o co-promovido con instrucciones para usar el segundo agente con un primer agente (según lo descrito en la presente).

En una modalidad, la invención también proporciona un método de una sola dosis para tratar un trastorno en el cual la actividad de TNFa es perjudicial, comprendiendo la administración a un sujeto en necesidad del mismo una sola dosis de un inhibidor de TNFa, tal como un anticuerpo humano. En una modalidad, el inhibidor de TNFa es el anticuerpo anti-TNFa D2E7. La única dosis de inhibidor de TNFa puede ser cualquier cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva. En una modalidad, un sujeto es administrado con una sola dosis de D2E7 tanto de aproximadamente 20 mg, 40 mg, como 80 mg. La única dosis se puede administrar a través de cualquier ruta, incluyendo, por ejemplo, la administración subcutánea. S. Agentes terapéuticos adicionales La invención pertenece a composiciones farmacéuticas y métodos de uso de las mismas para el tratamiento de un trastorno relacionado con TNFa, usando un régimen de dosificación múltiple variable. Las composiciones farmacéuticas comprenden un primer agente que prevenga o inhibe un trastorno relacionado con TNFa. La composición farmacéutica y métodos de uso pueden comprender un segundo agente que es un ingrediente farmacéutico activo; es decir, el segundo agente es terapéutico y su función está más allá de la de un ingrediente inactivo, tal como un portador farmacéutico, conservador, diluyente, o amortiguador. El segundo agente puede ser útil en tratar o prevenir trastornos relacionado con TNFa. El segundo agente puede disminuir o tratar por lo menos un síntoma(s) asociado con la enfermedad de objetivo. El primer y segundo agentes pueden ejercer sus efectos biológicos por los mecanismos similares o sin relación de acción; o uno o ambos primer y segundo agentes pueden ejercer sus efectos biológicos por una multiplicidad de mecanismos de acción. Una composición farmacéutica puede también comprender un tercer compuesto, o incluso aún más, en donde el tercer (y cuarto, etc.) compuesto tiene las mismas características de un segundo agente. Debe ser entendido que las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden tener el primer y segundo, tercer, o agentes adicionales en el mismo portador farmacéuticamente aceptable o en un portador farmacéuticamente aceptable diferente para cada modalidad descrita. Debe ser entendido además que el primer, segundo, tercer y agentes adicionales se pueden administrar simultánea o secuencialmente dentro de las modalidades descritas. Alternativamente, un primer y segundo agente se pueden administrar simultáneamente, y un tercer o adicional agente se puede administrar antes o después de los primeros dos agentes. La combinación de agentes usados dentro de los métodos y composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden tener un aditivo terapéutico o un efecto sinérgico en la condición(s) o enfermedad(es) de objetivo para tratamiento. La combinación de agentes usados dentro de los métodos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente, también puede reducir un efecto perjudicial asociado con por lo menos uno de los agentes cuando se administra solo o sin el otro agente(s) de la composición farmacéutica particular. Por ejemplo, la toxicidad de efectos secundarios de un agente se puede atenuar por otro agente de la composición, así se permite que una dosificación superior, mejore la adaptabilidad del paciente, y mejore el resultado terapéutico. El aditivo o efectos sinérgicos, beneficios y ventajas de las composiciones se aplican a clases de agentes terapéuticos, tanto clases estructurales como funcionales, o a los mismos compuestos individuales. Los compuestos activos suplementarios también se pueden incorporar a las composiciones. En ciertas modalidades, un anticuerpo o porción de anticuerpo de la invención se coformula con y/o coadministra con uno o más agentes terapéuticos adicionales que son útiles para tratar un trastorno relacionado con TNFa, en el cual la actividad de TNFa es perjudicial. Por ejemplo, un anticuerpo anti-hTNFa, porción de anticuerpo, u otro inhibidor de TNFa de la invención se pueden coformular y/o coadministrar con uno o más anticuerpos adicionales que unen otros objetivos (por ejemplo, anticuerpos que unen otras citocinas o que unen moléculas de superficie celular), una o más citocinas, receptor de TNFa soluble (ver por ejemplo, la Publicación PCT No. WO 94/06476) y/o uno o más agentes químicos que inhiben la producción o actividad de hTNFa (tal como derivados de ciclohexano-ilideno según lo descrito en la Publicación PCT No. WO 93/19751 ). Además, uno o más anticuerpos u otros inhibidores de TNFa de la invención se pueden utilizar en combinación con dos o más de los agentes terapéuticos anteriores. Tales terapias de combinación pueden utilizar ventajosamente dosificaciones inferiores de agentes terapéuticos administrados, evitando así toxicidades posibles o complicaciones asociadas a varias monoterapias. El agente(s) terapéutico específico generalmente se selecciona en base al trastorno relacionado con TNFa particular que es tratado, según lo discutido abajo. Los ejemplos no limitantes de los agentes terapéuticos con los cuales el anticuerpo, porción de anticuerpo, u otro inhibidor de TNFa se puede combinar en un método de dosificación variable múltiple de tratamiento de la invención, incluyen los siguientes: fármaco(s) antiinflamatorio no esferoidal (NSAIDs); fármaco(s) antiinflamatorio represivo de citocina (CSAIDs); CDP-571 /BAY-10-3356 (anticuerpo anti- TNFa humanizado; Celltech/Bayer); cA2/infliximab (anticuerpo anti-TNFa quimérico; Centocor); 75 kdTNFR-lgG/etanercept (proteína de fusión de receptor de IgG kD TNF 75; Immunex; ver por ejemplo, Arthrítis & Rheumatism (1994) vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1 996) Vol. 44, 235A); 55 kdTNF-lgG (proteína de fusión de receptor de IgG kD TNF 55; Hoffmann-LaRoche); IDEC-CE9.1/SB 210396 (anticuerpo anti-CD4 primatizado no debilitado; IDEC/SmithKIine; vea por ejemplo, Arthrítis & Rheumatism (1995) vol. 38, S1 85); DAB 486-IL-2 y/o DAB 389-IL-2 (proteínas de fusión IL-2; Seragen; ver por ejemplo, Arthrítis & Rheumatism (1993) vol. 36, 1223); Anti-Tac (anti-I L-2Ra humanizado; Protein Design Labs/Roche); IL-4 (citocina antiinflamatoria; DNAX/Schering); I L-10 (SCH 52000; I L-10 recombinante, citocina antiinflamatoria; DNAX/Schering); agonistas I L-4; IL-10 y/o IL-4 (por ejemplo, anticuerpos agonistas); IL-1 RA (antagonista de receptor IL-1 ; Synergen/Amgen); anakinra (Kineret®/Amgen); TNF-bp/s-TNF (proteína de unión de TNF soluble; ver por ejemplo, Arthrítis & Rheumatism (1996) vol. 39, No. 9 (suplemento), S284; Amer. J. Physiol. -Heart and Circulatory Physiology (1995) vol. 268, pp. 37-42); R973401 (inhibidor del tipo IV de fosfodiesterasa; vea por ejemplo, Arthrítis & Rheumatism (1996) vol. 39, No. 9 (suplemento), S282); MK-966 (Inhibidor Cox-2; ver por ejemplo, Arthrítis & Rheumatism (1 996) vol. 39, No. 9 (suplemento), S81 ); lloprost (ver por ejemplo, Arthrítis & Rheumatism (1996) vol. 39, No. 9 (suplemento), S82); metotrexato; talidomida (ver por ejemplo, Arthrítis & Rheumatism (1996) vol. 39, No. 9 (suplemento), S282) y fármacos relacionados con talidomida (por ejemplo, Celgen); leflunomida (inhibidor antiinflamatorio y de citocina; vea por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) vol. 39, No. 9 (suplemento), S 131 ; Inflammation Research (1996) vol. ' 45, pp. 1 03-1 07); ácido tranexámico (inhibidor de activación plasminógena; ver por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) vol. 39, No. 9 (suplemento), S284); T-614 (inhibidor de citocina; ver por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) vol. 39, No. 9 (suplemento), S282); prostaglandina E1 (ver por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) vol. 39, No. 9 (suplemento), S282); Tenidap (fármaco antiinflamatorio no esferoidal; ver por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) vol. 39, No. 9 (suplemento) , S280); Naproxen (fármaco antiinflamatorio no esteroidal; ver por ejemplo, Neuro Report (1996) vol. 7, pp. 1209-1213); Meloxicam (fármaco antiinflamatoria no esteroidal); Ibuprofen (fármaco antiinflamatoria no esteroidal); Piroxicam (fármaco antiinflamatorio no esteroidal); Diclofenaco (fármaco antiinflamatorio no esteroidal); Indomethacin (fármaco antiinflamatorio no esteroidal); Sulfasalazine (ver por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) vol. 39, No. 9 (suplemento), S281 ); Azatioprina (ver por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1 996) vol. 39, No. 9 (suplemento), S281 ); inhibidor ICE (inhibidor de la enzima de interluquina-1 ß que convierte la enzima); zap-70 e/o inhibidor 1 ck (inhibidor de tirosinquinasa zap-70 o 1 ck); Inhibidor de VEGF e/o inhibidor de VEGF-R (inhibidor del factor de crecimiento celular endotelial vascular o receptor del factor de crecimiento celular endotelial vascular; inhibidores de angiogenesis); fármacos antiinflamatorios corticoesteroides (por ejemplo, SB203580); Inhibidores de convertasa de TNF; anticuerpos anti-IL-12; anticuerpos anti-IL-18; interluquina-1 1 (ver por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1 996) vol. 39, No. 9 (suplemento), S296); ¡nterluqu¡na-13 (ver por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1 996) vol. 39, No. 9 (suplemento), S308); inhibidores de interluquina-17 (ver por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) vol. 39, No. 9 (suplemento), S T20); oro; penicillamine; cloroquina; hidroxicloroqulna; clorambucil; ciclosporina; ciclofosfamida; irradiación de linfoide total; globulina anti-timocito; anticuerpos anti-CD4; toxinas CD5; péptidos y colágeno administrados oralmente; lobenzarit disódico; Agentes de Regulación de Citocina (CRAs) HP228 y HP466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.); Oligodeoxinucleótidos de fosforotioato de antisentido ICAM-1 (ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); receptor 1 de complemento soluble (TP10; T Cells Science, Inc.); prednisona; orgoteina; polisulfato de glicosaminoglican; minociclina; anticuerpos anti-IL2R; lípidos marinos y botánicos (ácidos grasos de pescado y semilla de planta; ver por ejemplo, DeLuca y colaboradores (1995) Rheum. Dis. Clin. North Am. 21 :759-777); auranofin; fenilbutazona; ácido meciofenámico; ácido flufenámico; globulina inmune intravenosa; zileuton; azaribina; ácido micofenólico (RS-6 443); tacrolimus (FK-506); sirolimus (rapamicin); amiprilosa (terafectina); cladribina (2-clorodeoxiadenosina); metotrexato; antivirales; y agentes de modulación inmunes. Cualquiera de los agentes mencionados anteriormente se pueden administrar en combinación con el anticuerpo de TNFa de la invención para tratar un trastorno relacionado con TNFa usando el método de dosificación variable múltiple o única dosis de tratamiento de la invención. En una modalidad, el anticuerpo de TNFa de la invención se administra en combinación con uno de los agentes siguientes para el tratamiento de la artritis reumatoide usando el método de dosificación variable múltiple de tratamiento de la invención: inhibidor de molécula pequeña de KDR (ABT- 123), inhibidor de molécula pequeña de Tie-2; metotrexato; prednisona; celecoxib; ácido fólico; sulfato de hiaroxicloroquina; rofecoxib; etanercept; infliximab; anakinra (Kineret®/Amgen); leflunomide; naproxen; valdecoxib; suifasalazina; ibuprofen; metilprednisolona; meloxicam; acetato de metilprednisolona; tiomalato sódico de oro; aspirina; azatioprina; acetonida de triamcinolona; propoxifeno napsilato/apap; folate; nabumetona; diclofenaca; piroxicam; etodolac; diclofenaco sódico; oxaprozin; oxicodón; hidrocodón bitartrate/apap; diclofenaco sódico/misoprostol; fentanilo; anakinra, recombinante humano; tramadol hcl; salsalato; sulindaco; cianocobalamin/fa/piridoxina; acetaminofen; alendronato sódico; prednisolon; sulfato de morfina; clorhidrato de lidocaína; indometacin; glucosamina sulfato/condroitin; ciclosporina; sulfadiazine; amitriptilina hcl; oxicodón hcl/acetaminofen; olopatadina hcl; misoprostol; naproxeno sódico; omeprazol; mofetil micofenolato; ciclofosfamida; rituximab; IL-1 ; TRAP MRA; CTLA4-IG; IL-18 BP; ABT-874; ABT-325 (anti-IL 18); anti-IL 15; BIRB-796; SCIO-469; VX-702; AMG-548; VX-740; Roflumilast; IC-485; CDC-801 ; y mesopram. En otra modalidad, el anticuerpo de TNFa de la invención se administra usando un método de dosificación variable múltiple para el tratamiento de un trastorno relacionado TNFa en combinación con uno de los agentes mencionados anteriormente para el tratamiento de la artritis reumatoide.

En otra modalidad, los agentes adicionales mencionados anteriormente se utilizan en combinación con un anticuerpo de TNFa en el método de dosificación única de tratamiento de la invención. En una modalidad, el anticuerpo de TNFa de la invención se administra usando el régimen de dosis variable múltiple en combinación con uno de los siguientes agentes para el tratamiento de un trastorno relacionado con TNFa en el cual la actividad de TNFa es perjudicial: anticuerpo anti-I L12 (ABT 874); anticuerpo anti-I L18 (ABT 325); inhibidor de molécula pequeña de LCK; inhibidor de molécula pequeña de COT; anticuerpo anti-IL1 ; inhibidor de molécula pequeña de MK2; anticuerpo anti-CD 19; inhibidor de molécula pequeña de CXCR3; inhibidor de molécula pequeña de CCR5; inhibidor de molécula pequeña de anticuerpo de selectina anti-E/L de CCRII; inhibidor de molécula pequeña de P2X7; inhibidor de molécula pequeña de IRAK-4; agonista de molécula pequeño del receptor glucocorticoide; anticuerpo del receptor anti-C5a; inhibidor de molécula pequeña del receptor de C5a; anticuerpo anti-CD32; y CD32 como uan proteína terapéutica. En otra modalidad, el anticuerpo de TNFa de la invención se administra usando el régimen de dosis variable múltiple en combinación con un agente antibiótico o antiinfectante. Los agentes antiinfectantes incluyen los agentes conocidos en la técnica para tratar infecciones virales, por hongos, por parásitos o bacterianas. El término, "antibiótico", según lo utilizado en la presente, se refiere a una sustancia química que inhibe el crecimiento de, o elimina, microorganismos. Este término comprende antibióticos producidos por un microorganismo, así como antibióticos sintéticos (por ejemplo, análogos) conocidos en la técnica. Los antibióticos incluyen, pero no se limitan a, claritromicina (Biaxin®), ciprofloxacino (Cipro®), y metronidazol (Flagyl®). En otra modalidad, el anticuerpo de TNFct de la invención se administra usando el régimen de dosis variable múltiple en combinación con un agente terapéutico adicional para tratar la ciática o dolor. Los ejemplos de agentes que se pueden utilizar para reducir o inhibir los síntomas de la ciática o dolor incluya bitartrato/apap hidrocodón, rofecoxib, ciclobenzaprina hcl, metilprednisolon, naproxen, ibuprofeno, oxicodón hcl/acetaminofen, celecoxib, valdecoxib, acetato de metilprednisolon, prednison, fosfato/apap de codeína, tramado! hcl/acetaminofen, metaxalon, meloxicam, metocarbamol, clorhidrato de lidocaína, diclofenaco sódico, gabapentina, dexametasona, carisoprodol, trometamina de quetorolaco, indometacina, acetaminofen, diazepan, nabumetona, oxicodón hcl, tizanidina hcl, diclofenaco sódico/misoprostol, propoxifeno napsilato/apap, asa/oxicod/oxicodón ter, parte de ibuprofen/hidrocodón, tramadol hcl, etodolac, propoxifeno hcl, amitriptilina hcl, carisoprodol/codeína fos/asa, sulfato de morfina, multivitaminas, naproxeno sódico, citrato de orfenadrina. En aún otra modalidad, el trastorno relacionado con TNFa se trata usando el régimen de dosis variable múltiple con el anticuerpo de TNFa de la invención en combinación con hemodiálisis. En otra modalidad, un anticuerpo de TNFa de la invención se utiliza en combinación con un fármaco usado para tratar la enfermedad de Crohn o trastorno relacionado con Crohn en el régimen de dosis variable múltiple de la invención. Los ejemplos de agentes terapéuticos que se pueden utilizar para tratar la enfermedad de Crohn incluyen mesalamina, prednisona, azatioprina, mercaptopurina, infliximab, budesonido, sulfasalazina, metilprednisolon sod succ, sulf difenoxilate/atrop, clorhidrato de loperamida, metotrexato, omeprazol, folato, ciprofloxacina/dextrosa-agua, hidrocodón bitartrato/apap, clorhidrato de tetraciclina, fluocinonida, metronidazol, ácido de timerosal/borico, sulfato de hiosciamina, colestiramina/sucrosa, clorhidrato de ciprofloxacina, clorhidrato de meperidina, clorhidrato de midazolam, oxicodón hcl/acetaminofen, clorhidrato de prometazin, fosfato de sodio, sulfametoxazol/trímetoprim, celecoxib, policarbofil, napsilate de propoxifeno, hidrocortisona, multivitaminas, balsalazida disódica, codeína fosfato/apap, colesevelam hcl, cianocobalamin, ácido folico, levofloxacin, natalizumab, metilprednisolon, interferón-gamma, y sargramostim (GM-CSF). En una modalidad, metotrexato se administra para el tratamiento de la enfermedad de Crohn en una dosis de 2.5 mg a 30 mg por semana. En otra modalidad, un anticuerpo de TNFa se administra en combinación con un agente terapéutico adicional para tratar asma en ei régimen de dosificación múltiple variable de la invención. Los ejemplos de agentes que se pueden utilizar para reducir o inhibir los síntomas del asma incluyen los siguientes: albuterol; salmeterol/fluticasone; sodio; fluticasona propionato; budesonido; prednisona; xinafoato de salmeterol; levalbuterol hcl; sulfate/ipratropio; fosfato sódico de prednisolon; acetonida de triamcinolón; dipropionate de beclometasona; bromuro de ¡pratropio; Azitromycin; acetato de pirbuterol; prednisolón; teofilina anhidro; zafirlukast; metilprednisolón sod succ; claritromicina; fumarato de formoterol; vacuna de virus de la influenza; metilprednisolón; trihidrato; inyección de alergia; cromolin sódico; cefprozil; clorhidrato de fexofenadina; fluñisolido/mentol; levofloxacin; amoxicilin/clavulanato, dispositivo de asistencia de inhalador, guaifenesin, dexametasona sod fosfato; moxifloxacina hcl; hiclato; guaifenesin/d-metorfan; gatifloxacin; pefedrina/cod/clorfenir; clorhidrato de cetirizina; furoato de mometasona; xinafoato de salmeterol; benzonatato; cefalexin; pe/hidrocodón/clorfenir; cetirizina hcl/pseudoefed; fenilefrina/cod/prometazina; codeína/prometazina; flunisolido; dexametasona; guaifenesin/pseudoefedrina; clorfeniramina/hidrocodón; sodio del nedocromil; sulfato de terbutalina; epinefrina y metilprednisolona, sulfato de metaproterenol. En otra modalidad, el anticuerpo de TNFq de la invención se administra en combinación con un agente terapéutico adicional para tratar COPD en el régimen de dosis variable múltiple de la invención. Ejemplos de los agentes que se pueden utilizar para reducir o inhibir los síntomas de COPD incluyen, sulfate/ipratropio de albuterol; bromuro de ipratropio; salmeterol/fluticasona; albuterol; salmeterol; xinafoato; propionato de fluticasona; prednisona; teofilina anhidro; levofloxacin; metilprednisolona sod succ; montelukast sódico; budesonida; fumarate de formoterol; acetonida de triamcinolona; guaifenesin; azitromicin; beclometasona; dipropionato; levalbuterol hcl; flunisolida; sodio; trihidrato; gatifloxacin; zafirlukast; furoato; amoxicilina/clavulanato; flunisolida/mentol; clorfeniramina/hidrocodón; sulfato de metaproterenol; metilprednisolona; efedrina/cod/clorfenir; acetato de pirbuterol; -efedrina/loratadina; sulfato de terbutalina; bromide de tiotropio; (R, R)-formoterol; TgAAT; Cilomilast y Roflumila. En otra modalidad, el anticuerpo de TNFa de la invención se administra en combinación con un agente terapéutico adicional para tratar IPF en el régimen de dosis variable múltiple de la invención. Los ejemplos de agentes que se pueden utilizar para reducir o inhibir los síntomas de IPF incluyen prednisona; azatioprina; albuterol; colchicines; sulfato; digoxin; ¡nterferón gamma; metilprednisolona sod succ; furosemida; lisinopril; nitroglicerina; espironolactona; ciclofosfamida; bromuro de ipratropio; actinomucina d; alteplasa; propionato del fluticasona; levofloxacin; sulfato de metaproterenol; sulfato de morfina; oxicodón hcl; cloruro de potasio; acetonida de triamcinolona; tacrolimus anhidro; calcio; interferón-alfa; metotrexato; mofetil de micofenolato. En una modalidad de la invención, un anticuerpo de TNFa se administra en combinación con un agente que se utiliza comúnmente para tratar espondiloartropatías en el régimen de dosis variable múltiple de la invención. Los ejemplos de tales agentes incluyen fármacos no eesteroidales, antiinflamatorios (NSAIDs), inhibidores COX 2, incluyendo Celebrex®, Vioxx®, y Bextra®, y etoricoxib. La fisioterapia también se utiliza comúnmente para tratar espondiloartropatías, generalmente en combinación con fármacos inflamatorios no esteoidales. En otra modalidad, el anticuerpo de TNFa la invención se administra en combinación con un agente terapéutico adicional para tratar espondilitis anquilosante en el régimen de dosis variable múltiple de la invención. Los ejemplos de agentes que se pueden utilizar para reducir o inhibir los síntomas de la espondilitis anquilosante incluyen ibuprofeno, diclofenaco y misoprostol, naproxeno, meloxicam, indometacina, " diclofenaco, celecoxib, rofecoxib, sulfasalazina, prednisona, metotrexato, azatioprina, minociclina, prednisona, etanercept, e infliximab. En otra modalidad, el anticuerpo de TNFa de la invención se administra en combinación con un agente terapéutico adicional para tratar artritis psoriática en el régimen de dosis variable múltiple de la invención. Los ejemplos de los agentes que se pueden utilizar para reducir o inhibir los síntomas de la artritis psoriática incluyen el metotrexato; etanercept; rofecoxib; celecoxib; ácido fólico; sulfasalazine; naproxen; leflunomida; acetato de metilprednisolona; indometacin; sulfato de hidroxicloroquina; sulindac; prednisona; diprop de betametasona aumentado; infliximab; metotrexato; folato; acetonida de triamcinolona; diclofenaco; dimetilsulfóxido; piroxicam; diclofenaco sódico; ketoprofen; meloxicam; prednisona; metilprednisolona; nabumetone; tolmetin sódico; calcipotrieno; ciclosporina; diclofenaco; misoprostol/sodio; fluocinonida; sulfato de glucosamina; tiomalate sódico de oro; hidrocodón; bitartrate/apap; ibuprofeno; risedronato sódico; sulfadiazina; tioguanina; valdecoxib; alefacept; y efalizumab. En una modalidad, el inhibidor de TNFa se administra siguiendo un procedimiento inicial para tratar enfermedad cardíaca coronaria en el régimen de dosis variable múltiple de la invención. Los ejemplos de tales procedimientos incluyen, pero no se limitan a injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) y angioplastia con globo coronaria transluminal percutaneoa (PTCA) o angioplastia. En una modalidad, el inhibidor de TNFa se administra para evitar que la estenosis ocurra de nuevo. En otra modalidad de la invención, el inhibidor de TNFa se administra para prevenir o tratar restenosis. La invención también proporciona un método de tratamiento, en donde el inhibidor de TNFa se administra antes de, en combinación con, o después de la inserción de un espiral en la arteria de un sujeto que recibe un procedimiento para tratar una enfermedad cardíaca coronaria. En una modalidad el espiral se administra después de CABG o PTCA. Una variedad amplia de injertos en espiral se puede utilizar dentro del contexto de la presente invención, dependiendo del sitio y naturaleza de tratamiento deseado. Los injertos en espiral pueden ser, por ejemplo injertos bifurcados o de tubo, cilindricos o afilado, auto-expandibles o expandibles por globo, de unicuerpo, o, modulares. Por otra parte, el injerto en espiral se puede adaptar para liberar el fármaco en solamente los extremos distales, o a lo largo del cuerpo entero del injerto en espiral. El inhibidor de TNFa de la invención se puede también administrar en un espiral. En una modalidad, el anticuerpo de TNFa de la invención, incluyen, por ejemplo, D2E7/HUM1RA® es administrado por un espiral de elusión de fármaco. El anticuerpo de TNFa se puede administrar en combinación con un agente terapéutico adicional para tratar la restenosis en el régimen de dosis variable múltiple de la invención. Los ejemplos de agentes que se pueden utilizar para tratar o prevenir las restenosis incluyen sirolimus, paclitaxel, everolimus, tacrolimus, ABT-578, y acetaminofen. El anticuerpo de TNFa de la invención se puede administrar en combinación con un agente terapéutico adicional para tratar el infarto al miocardio en el régimen de dosis variable múltiple de la invención. Ejemplos de agentes que se pueden utilizar para tratar o prevenir el infarto al miocardio incluyen la aspirina, nitroglicerina, tartrato de metoprolol, enoxaparin sódico, sodio de heparina, bisulfato de clopidogrel, carvedilol, atenolol, sulfato de morfina, succinato de metoprolol, warfarín sódico, lisinopril, mononitrato de isosorbida, digoxin, furosemida, simvastatin, ramipril, tenecteplasa, maleato de enalapril, torsemida, retavase, losartán potásico, quinapril hcl/mag carb, bumetanida, alteplasa, enalaprilato, clorhidrato de amiodarona, tirofiban hcl m-hidrato, clorhidrato de diltiazem, captopril, irbesartan, valsarían, clorhidrato de propranolol, fosinopril sódico, clorhidrato de lidocaína, eptifibatida, cefazolin sódico, sulfato de atropina, ácido aminocaproíco, espironolactona, interferón, clorhidrato de sotalol, cloruro de potasio, docusato sódico, dobutamina hcl, alprazolam, pravastatin sódico, atorvastatin cálcico, clorhidrato midazolam, clorhidrato meperidina, dinitrato de isosorbida, epinefrina, clorhidrato de dopamina, bivalirudin, rosuvastatin, ezetimibe/simvastatin, avasimibe, abciximab y cariporida. El anticuerpo de TNFa de la invención se puede administrar en combinación con un agente terapéutico adicional para tratar angina en el régimen de dosis variable múltiple de la invención. Los ejemplos de agentes que se pueden utilizar para tratar o para prevenir la angina incluyen: aspirina; nitroglicerina; mononitrato de isosorbida; atenolol; succinato de metoprolol; tartrato de metoprolol; besilate de amlodipina; digoxin; clorhidrato de dilitiazem; dinitrato de isosorbida; bisulfato de clopidogrel; nifedipina; atorvastatin cálcico; cloruro de potasio; simvastatin; verapamil hcl; furosemida; propranolol hcl; carvedilo; lisinopril; espironolactona; hidrochlorotiazida; maleato de enalapril; madolol; ramipril; enoxaparin sódico; heparin sódico; valsarían; clorhidrato de sotalol; fenofibrate; ezetimibe; bumetanida; losarían potásico; lisinopril/hidroclorotiazida; felodipina; captopril; y fumarato de bisoprolol. En una modalidad de la invención, un anticuerpo de TNFa se administra en combinación con un agente que se utiliza comúnmente para tratar el virus de hepatitis C en el régimen de dosis variable múltiple de la invención. Los ejemplos de tales agentes incluyen interferón-aplha-2a, l nterferón-alfa-2b, Interferón-alfa con 1 , Interfero-aofa-n1 , interferón-alfa-2a pegilado, interferón-alfa-2b pegilado, ribavirin, Peginterferón alfa-2b y ribavirin, ácido ursodeoxicólico, ácido glicirrhizico, Thymalfasin, Maxamine, y VX-497. El anticuerpo de TNFa de la invención se administra en combinación con corticoesteroides tópicos, análogos de vitamina D, y retinóides tópicos u orales, o combinaciones de los mismos, para el tratamiento de psoriasis en el régimen de dosis variable múltiple de la invención. Además, el anticuerpo de TNFa de la invención se administra en combinación con uno de los agentes siguientes para el tratamiento de psoriasis: inhibidor de molécula pequeña de KDR (ABT-123), inhibidor de molécula pequeña de Tie-2, calcipotrieno, propionate de clobetasol, acetonida de triamcinolona, propionato de halobetasol, tazaroteno, metotrexato, fluocinonida, betametasona diprop aumentado, fluocinolona, acetonida, acitretin, champú de alquitrán, valerato de betametasona, furoato de mometasona, cetoconazola, pramoxina/fluocinolona, valerato de hidrocortisona, fiurandrenolide, urea, betametasona, clobetasol propionate/emoll, propionato de fluticasona, azitromicina, hidrocortisona, fórmula humectante, ácido fólico, desonida, alquitrán de hulla, diacetate de diflorasona, etanercept, folato, metoxsalen, hc/bismut subgal/znox/resor, acetato de metilprednisolona, prednisona, protectores solares, ácido salicílico, halcinonida, antralin, pivalato de clocortolona, extracto de carbón, ácido de alquitrán de carbón/salicílico, ácido/azufre de alquitrán de carbón/salicílico, desoximetasona, diazepam, emoliente, emoliente de pimecrolimus, fluocinomido/emoliente, aceite mineral/aceite de cartamo/na lact, aceite mineral/aceite de cacahuate, miristato de petroleo/isopropilo, psoralen, ácido salicílico, jabón/tribromsalan, ácido timerosal/borico, celecoxib, infiximab, eíefacept, efalizumab, tacrolimus, pimecrolimus, PUVA, UVB, y otra fototerapia, y sulfasalazina. El anticuerpo, porción de anticuerpo, u otro inhibidor de TNFa de la invención se pueden utilizar en combinación con otros agentes para tratar condiciones de la piel en el régimen de dosis variable múltiple de la invención. Por ejemplo, el anticuerpo, porción de anticuerpo, u otro inhibidor de TNFa de la invención se combina con terapia de PUVA.

PUVA es una combinación de psoralen (p) y radiación ultravioleta de onda larga (UVA) que se utiliza para tratar muchas y diferentes condiciones de la piel. Los anticuerpos, porciones de anticuerpo, u otros inhibidores dé TNFa de la invención se pueden también combinar con pimecrolimus. En otra modalidad, los anticuerpos de la invención se utilizan para tratar psoriasis, en donde los anticuerpos se administran en combinación con tacrolimus. En una modalidad adicional, tacrolimus e inhibidores de TNFa se administran en combinación con metotrexato y/o ciclosporina. En aún otra modalidad, el inhibidor de TNFa de la invención se administra con tratamiento de láser de excímero para tratar psoriasis. Los ejemplos de no limitantes de otros agentes terapéuticos con los cuales un inhibidor de TNFa se pueda combinar para tratar un trastorno de la piel o uña, incluyen fototerápia de UVA y UVB en el régimen de dosis variable múltiple de la invención.. Otros ejemplos no limitantes que se pueden utilizar en combinación con un inhibidor de TNFa, incluyen agentes terapéuticos anti-IL-12 y anti-IL-18, incluyendo anticuerpos. En una modalidad, el anticuerpo de TNFa de la invención se administra en combinación con un agente terapéutico adicional en el tratamiento de enfermedad de Behcet en el régimen de dosis variable múltiple de la invención. Los agentes terapéuticos adicionales que se pueden utilizar para tratar la enfermedad de Behcet incluyen, pero no se limitan a, prednisona, ciclofosfamida (Cytoxan), Azatioprina (también llamada imuran, metotrexato, timetoprim/sulfametoxazol (también Mamado bactrim o septra) y ácido fólico. Cualquiera de los agentes terapéuticos mencionados anteriormente, solo o en combinación con los mismos, se puede administrar a un sujeto que sufre de un trastorno relacionado con TNFa en el cual TNFa es perjudicial, en combinación con el anticuerpo de TNFa usando un régimen de tratamiento de dosis variable múltiple de la invención. En una modalidad, cualquiera de los agentes terapéuticos mencionados anteriormente, solo o en combinación con los mismos, se puede administrar a un sujeto que sufre de artritis reumatoide además de un anticuerpo de TNFa para tratar un trastorno relacionado con TNFa. Se debe entender que los agentes terapéuticos adicionales se pueden utilizar en terapia de combinación según lo descrito arriba, pero también puede utilizarse en otras indicaciones descritas en la presente en donde se desea un efecto benéfico.

También se entiende que los agentes adicionales mencionados anteriormente se pueden también utilizar en combinación con un inhibidor de TNFa, por ejemplo, un anticuerpo de TNFa, para tratar un trastorno relacionado con TNFa usando el método de tratamiento de única de dosis de la invención.

Esta invención es ilustrada más a fondo por los siguientes ejemplos que no se interpretan como limitantes. El contenido de todas las referencias, patentes y solicitudes de patente publicadas citado a través de esta solicitud es incorporado en la presente por la referencia.

Ejemplos Ejemplo 1 : Estudio de la eficacia de la terapia de dosificación múltiple para el tratamiento de la enfermedad de Crohn Tratamiento de dosificación múltiple variable de la enfermedad de Crohn con D2E7 Los estudios fueron realizados para determinar la eficacia de un régimen de dosificación múltiple variable de un inhibidor de TNFa, llamado D2E7 (también referido como adalimumab y Humira®), para el tratamiento de la enfermedad de Crohn. La eficacia y tolerancia de D2E7 en el tratamiento de pacientes con la enfermedad de Crohn activa fueron evaluadas en un estudio aleatorizado, doble ciego, de placebo controlado, multicentro. En este estudio, se seleccionaron doscientos noventa y nueve pacientes sin exposición previa a antagonistas de TNF y con enfermedad de Crohn activa. La enfermedad de Crohn en cada paciente fue confirmada por la evaluación endoscópica o radiológica. Los sujetos fueron seleccionados aleatorizados ig ualmente a uno de cuatro grupos de tratamiento (tres grupos de tratamiento y un grupo de placebo). Los sujetos elegibles incluyen hombres y mujeres entre 18 y 75 años de edad, que tienen una diagnosis de enfermedad de Crohn durante más de cuatro meses. Además, los pacientes seleccionados tuvieron la enfermedad de Crohn activa, definida como un registro del índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI) de 220 a 450 puntos. En la línea base (semana 0), los sujetos recibieron una dosis de carga de D2E7 seguida por una dosis de tratamiento en la semana 2, en donde la dosis de tratamiento fue más baja que la dosis de . carga inicial. Los pacientes recibieron uno de los siguientes regímenes de tratamiento de dosificación múltiple variable en la semana 0 (línea base) y semana 2 (semana O/semana 2): 160 mg/80 mg de D2E7; 80 mg/40 mg de D2E7; 40 mg/20 mg de D2E7; o placebo/placebo. Los pacientes fueron administrados con D2E7 o con el tratamiento de placebo subcutáneamente. El estudio fue conducido durante hasta diez semanas, incluyendo un período inicial de detección de enfermedad de dos semanas, un período de tratamiento de cuatro semanas (semanas 0 a 4), y un período posterior de cuatro semanas. Los participantes fueron evaluados para la inducción de la remisión clínica de la enfermedad de Crohn, definida como un registro de CDAI de <150 en la semana 4. La respuesta clínica, definida como una disminución de CDAI comparada a la lectura de línea base de CDAI de >70 [?70] o >100 puntos [?1 00], también fue determinada en los participantes. La eficacia del régimen de dosis variable múltiple fue medida además de acuerdo a las mejoras en ei registro del Cuestionario de Enfermedad de Intestino Inflamatorio (IBDQ) del paciente, y a las mejoras o remisión del drenado de fístulas. La remisión de la fístula fue definida como la saturación de todas las fístulas que fueron drenadas en la línea base durante por lo menos dos visitas consecutivas. La mejora de la fístula fue definida como una disminución de >50% del número de drenado de la fístula durante por lo menos dos visitas consecutivas. Los niveles de proteína reactiva C (CRP) también fueron medidos, ya que los niveles de CRP retejan la inflamación en el cuerpo. Los resultados del estudio muestran que los tratamientos de dosificación de D2E7 múltiple variable fueron efectivos ai inducir la remisión de la enfermedad de Crohn. La tabla 1 muestra el porcentaje de pacientes con remisión clínica (CDAI <150) en la semana 4 del régimen de dosificación. Según lo mostrado abajo en la tabla 1 , treinta por ciento de los pacientes que recibieron 80/40 mg o 160/80 mg de D2E7 lograron la remisión clínica en comparación al 12% que recibió el placebo (p=0.004). Los pacientes en el grupo de dosis más alta, 160/80 mg, lograron una tasa de remisión significativa estadísticamente de 36% contra una tasa de placebo de 12%.

Tabla 1 : D2E7 induce la remisión clínica en grupos de tratamiento en la semana 4 Placebo 40/20 mg 80/40 me 160/80 mg CDAK150 12% 18% 24% 36%* (*denota p=0.001 ) (placebo n=74; 20 mg n=74; mg 40 n = 75; 80 mg n=76) Los resultados de la remisión de enfermedad de Crohn (CDAI medido <50) de cada grupo de dosificación también se muestran en la Figura 1 (observar las referencias de dosificación en la figura 1 , así como las figuras 2-6 se refieren a la dosis de tratamiento, es decir, 40 mg se refieren al régimen de tratamiento de 80/40). Los cambios a las cuatro semanas medianos en el índice de CDAI para cada grupo de dosis (puntos con datos en la línea base y semana 4) fueron como sigue: placebo, ?-47 (n=67); 20 mg, ?-73 (n=70); 40 mg, ?-90 (n=70); y 80 mg, ?-101 (n=73). La disminución en el índice de CDAI para los pacientes que recibieron el tratamiento de dosis variable múltiple de D2E7 también se muestra en la figura 2. Los resultados de respuesta clínicos de la disminución de CDAl >_ 70 puntos y 100 > puntos de la línea base durante cuatro semanas se muestra en las figuras 3 y 4, respectivamente. Así, los pacientes que recibieron a dosis múltiple, variable de D2E7, especialmente pacientes de Crohn que reciben 80/40 mg y 160/80 mg, mostraron una disminución en el índice de CDAl que indica la remisión de la enfermedad de Crohn. Además, según lo mostrado en la figura 5, los pacientes que reciben el régimen de dosificación de 160/80 mg mostraron la disminución más grande de los niveles de CRP, con el grupo de placebo mostrando la disminución menor. Los pacientes también mostraron una mejora total en su registro de ÍBDQ, de acuerdo a lo mostrado en la figura 6. Además, las concentraciones de D2E7 de suero sostenidas fueron logradas previamente en el tratamiento como resultado del régimen de dosis variable múltiple. La incidencia total de los acontecimientos adversos (AE) fue baja y no difiere entre grupos. Los AE más comunes fueron las reacciones de sitio de inyección, la mayoría de las cuales fueron moderadas. Los resultados significativos estadísticamente no dependieron de la concentración de CRP de la línea base. En resumen, las dosis múltiples, variables de D2E7 aumentaron significativamente la frecuencia de la remisión de la enfermedad en los sujetos con enfermedad de Crohn. En combinación, 30% de los sujetos que recibieron las dosis de D2E7 de 80/40 mg y 1 60/80 mg lograron la remisión en comparación a solamente el 12% de los sujetos de placebo. También hubo un aumento significativo en la respuesta clínica (una disminución en el índice de CDAI de > 70 puntos) y registros de IBDQ de la dosis de tratamiento de 40 mg y 80 mg cada semana en comparación al placebo. En el grupo de tratamiento que recibió una dosis de tratamiento de D2E7 de 80 mg cada semana, 49% de los sujetos logro una respuesta clínica (una disminución en el CDAI de > 1 00 puntos).

Ejemplo 2: Estudio adicional de la eficacia de la terapia de dosificación múltiple para el tratamiento de la enfermedad de Crohn Tratamiento de dosis de múltiple variable de la enfermedad de Crohn con D2E7 Un estudio fue realizado para determinar la tolerancia y beneficion clínico de un tratamiento de dosificación múltiple variable usando un inhibidor de TNFa, específicamente D2E7, en pacientes adultos con enfermedad de Crohn que habían recibido y respondido previamente a un inhibidor de TNFa diferente. El estudio incluyó a pacientes que habían recibido previamente infliximab de anticuerpo anti-TNF quimérico, pero quiénes no tuvieron por mucho tiempo una respuesta y/o tolerancia prolongadas al infliximab. Los pacientes que habían perdido la sensibilidad o intolerancia desarrollada (reacciones de infusión agudas o retrasadas) fueron tratados con 80 mg de D2E7 en la semana 0 y 40 mg en la semana 2. Todos los tratamientos fueron subcutáneos. Los anticuerpos para infliximab (ATI) fueron determinados en la línea base (Prometheus Laboratories, San Diego, CA). Los registros del índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI), presencia de fístulas, y la concentración de la proteína reactiva C (CRP) fueron determinadas en las semanas 0 y 4. La respuesta clínica (disminución de CDAI de >/= 100 puntos), remisión clínica (CDAI </= de 1 50 puntos), mejora de la fístula (saturación >/= 50% de fístulas abiertas), saturación completa de la fístula, y reacciones de hipersensibilidad agudas y retrasadas fueron registrados a través del estudio. Veinticuatro pacientes fueron reclutados y terminados a las 4 semanas de la terapia de dosificación múltiple variable. Cuatro de 16 pacientes (25%) fueron positivos a ATI. De 13 pacientes con registros de CDAI de la semana 0 >/=220, 6 (46%) lograron una respuesta clínica y 1 (8%) logro la remisión en la semana 4. De 6 pacientes con fístulas perianales y/o rectovaginales, 4 (67%) tuvieron una mejora de la fístula y 3 (50%) tuvieron una saturación completa de la fístula en la semana 4. Solamente 6 pacientes (38%) tuvieron valores de CRP con respecto a la proporción normal. Entre todos los pacientes, las concentraciones de CRP +/-SD promedio disminuyeron de 17.0+/-29.3 mg/l en la semana 0 a a 1 1 .3+/-17.3 en la semana 4. Ningún paciente experimentó reacciones agudas o retrasadas de hipersensibilidad durante el tratamiento con D2E7 (incluyendo 8 que experimentaron previamente reacciones de hipersensibilidad agudas limitadas al tratamiento y 3 que experimentaron previamente reacciones de hipersensibilidad retrasadas con infliximab). En resumen, el tratamiento de dosis variable múltiple usando D2E7 fue bien tolerado y clínico beneficioso en pacientes con enfermedad de Crohn que habían recibido y respondido previamente al infliximab, pero que no habían tenido una respuesta prolongada o no toleraron el infliximab por mucho tiempo.

Ejemplo 3: Eficacia de la terapia de dosificación múltiple usando el inhibidor de TN Fa para el tratamiento de psoriasis Tratamiento de dosificación múltiple variable de psoriasis con D2E7 Un estudio fue realizado para determinar la eficacia de un régimen de dosificación múltiple variable de D2E7 para tratar la psoriasis. La eficacia y tolerancia al D2E7 en el tratamiento de pacientes con psoriasis en placa crónica de moderada a grave, fueron evaluadas en un estudio aleatorizado, doble ciego, de placebo controlado, multicentro. En este estudio, se seleccionaron ciento cuarenta y ocho pacientes adultos con un diagnosis de psoriasis de moderada a grave durante por lo menos un año de recibir el tratamiento de dosificación múltiple variable. También se seleccionaron pacientes en base a un área superficial del cuerpo afectada (BSA) de >5%. Los sujetos fueron aleatorizados igualmente a uno de tres grupos (dos grupos de tratamiento y placebo). Pacientes en la línea base (semana 0) en ambos grupos de tratamiento recibieron una dosis de inducción de 80 mg de D2E7. Los pacientes en el primer grupo de tratamiento recibieron posteriormente una dosis de tratamiento de 40 mg de D2E7 en la semana 1 , seguida por 40 mg cada semana (eow), iniciando en la semana 3. Los sujetos en el segundo grupo de tratamiento recibieron una dosis de inducción de la dosis de 80 mg de D2E7 en la semana 1 (siguiendo la dosis inicial de 80 mg en la semana 0) seguida por una dosis de tratamiento de 40 mg de D2E7, iniciando semanalmente en la semana 2. El grupo de placebo recibió solamente el placebo semanalmente iniciando en la línea base. Todo el tratamiento fue administrado subcutáneamente (se) con jeringas prellenadas. Un resumen de los diferentes regímenes se describe abajo en la tabla 2: Tabla 2: Regímenes de estudio de Psoriasis Para mantener el estudio ciego, todos los sujetos recibieron un total de 2 inyecciones en la línea base y semana 1 . Durante el período restante del estudio (semanas 2 a 12), los sujetos recibieron una inyección por semana. La dosis de tratamiento por inyección se correlaciona al régimen de dosis asignado aleatoriamente a cada sujeto. El PASI de los participantes de régimen de dosificación múltiple variable fue determinado de acuerdo a métodos estándar (ver Fredriksson y Pettersson , supra y Maris y colaboradores, supra) . El punto final de eficacia primaria del estudio fue el porcentaje de los sujetos que lograron u na respuesta clínica seg ún lo defi nido por al menos una reducción del 75% en el registro cuenta de PAS I (> PASI 75) en la semana 1 2. Las medidas de eficacia secundarias incluyeron una Valoración Global de un Méd ico estática (PGA) "claro" o "casi clara" en la semana 12. La PGA fue determinada de acuerdo a una escala del punto siete usada para medir la gravedad de la psoriasis al momento de la evaluación del médico. Las descripciones de la enfermedad usadas incluyeron las siguientes: escala, y/o eritema de elevación de placa grave=muy marcada; escala, y/o eritema de elevación de placa moderada a grave= marcada; escala y/o eritema de elvacion de placa moderado = moderado; leve a moderado = intermedio entre moderado y leve; escala y/o eritema de elevación de placa leve = ligero, casi claro = intermedio entre leve y claro; y claro = sin señales de psoriasis. Los resultados muestran que en la semana 1 2, los porcentajes mayores de forma importante estad ísticamente de pacientes lograron una respuesta de PASI 75 o mejor en D2E7 que aquellos en un tratamiento de placebo. Para los pacientes que recibieron la dosis de tratamiento de 40 mg de D2E7 eow, el 53% demostró un PASI de 75 o superior. Además, 80% de los pacientes que recibieron una dosis de tratamiento de 40 mg semanalmente de D2E7 mostró un PASI de 75 o superior, en comparación solamente al 4% del grupo de tratamiento de placebo (p<0.001 contra placebo). Las tasas de respuesta en la semana 12 para ambos regímenes de dosificación de D2E7 fueron superiores de manera importante estadísticamente que de placebo, según lo mostrado en la figura 7. En conjunto, los cambios de porcentaje promedio en el registro de PASI para los pacientes en la terapia de dosificación múltiple variable de D2E7 fueron superiores de manera importante estadísticamente que de placebo. Los cambios fueron evidentes desde la semana 1 después de la dosis inicial, según lo mostrado en la figura 8. En la semana 12, 49% de los pacientes en D2E7 que recibieron 40 mg eow y 76% de los pacientes que recibieron 40 mg semanalmeníe de D2E7 lograron un PGA "claro" o "casi claro", en comparación al 2% de pacientes de placebo. De los ciento cuarenta y ocho pacientes adultos que se reclutaron en el estudio, el 29% también tuvieron un historial médico de artritis psoriatica (PsA). Ambas dosis de D2E7 fueron efectivas en el tratamiento de psoriasis en ambos pacientes con y sin PsA. Los pacientes con PsA tuvieron una respuesta de eficacia similar a D2E7 como aquellos sin PsA. Para ambos subgrupos con PsA y sin PsA, los porcentajes de pacientes que lograron una respuesta de PASI de 75 o mejor en la semana 12 fueron estadísticamente significativos para el tratamiento eow (con PsA, 47%; sin PsA, 57%) y semanal efectuado (con PsA, 58%; sin PsA, 87%) en comparación al placebo. Las mejoras que continúan con eficacia se observaron durante la semana 24 en el eow efectuado (con PsA, 53%; sin PsA, 70%). Las respuestas de eficacia en pacientes con y sin PsA en las semanas 12 y 24 se muestran en las figuras 9 y 1 0, respectivamente. En la conclusión, el D2E7 administrado durante 12 semanas fue efectivo en el tratamiento psoriasis en placa crónica de moderado a grave. 53% de pacientes en eow de 40 mg logro un >^PASI de 75, en comparación con el 4% en placebo. 80% de pacientes en el semanal de 40 mg , logro un >_ PASl de 75. 49% y 76% de pacientes en eow de 40 mg de D2E7 semanal de 40 mg, respectivamente, fue "claro" o "casi claros" de su psoriasis. Además, el D2E7 fue igualmente efectivo al tratar pacientes con psoriasis con y sin PsA.

Ejemplo 4: Eficacia del tratamiento de dosis única de D2E7 Un estudio fue realizado para determinar la eficacia de un régimen de dosis única de D2E7 para tratar artritis reumatoide (RA). El objetivo del estudio fue determinar y comparar la seguridad y eficacia de la dosis única con 3 dosis subcutáneas (se) (20, 40, o 80 mg) de D2E7 en sujetos Japoneses y Caucásicos con RA. El D2E7 fue administrado como dosis se únicas (20, 40, o 80 mg) en 40 sujetos Japoneses (en Japón) y 36 sujetos Caucásicos (en Estados Unidos de Norteamérica) con RA, muy iguales en la gravedad de enfermedad de la línea base de moderada a grave, en 2 estudios clínicos separados del grupo paralelo, diseño similar - etiqueta abierta. Durante los días de estudio 1 , 15 y 29, las evaluaciones de segundad incluyeron examinaciones físicas, señales vitales, y evaluaciones de laboratorio para determinar los acontecimientos adversos (AEs), y las evaluaciones de eficacia incluyen CRP, Evaluación del Sujeto y Medico de la Actividad de la Enfermedad, Evaluación del Sujeto del Dolor, índice de incapacidad del Cuestionario de Evaluación de Salud (DIHAQ), y registros de articulaciones débiles e hinchadas. Los resultados del estudio mostraron que todos los grupos de tratamiento Japoneses tuvieron mejoras importantes estadísticamente de todos los componentes de ACR (excepto DIHAQ) en el día 15 y en el día 29 en comparación al día 1 . En los 3 grupos de tratamiento Caucásicos, solamente el grupo de tratamiento de 80 mg, exhibió una mejora importante estadísticamente en el día 29 en todos los componentes de ACR individuales a excepción del registro de DI HAQ. Aunque la duración del estudio fue solamente de 29 días, las respuestas a ACR20 fueron logradas en un 47.5% (19/40) de los pacientes Japoneses y en un 30.6% (1 1/36) de los pacientes Caucásicos. Además, la diferencia en la frecuencia de los sujetos que reportan AEs entre los grupos de tratamiento, no fue relevante clínicamente dentro de cada estudio. Interesantemente, hubo una incidencia aumentada de AEs en los sujetos Japoneses que pueden reflejar diferencias raciales o tendencia cultural del investigador a reportar. Los resultados demuestran una mejora de la magnitud comparable en las señales y síntomas de RA en ambos grupos en este estudio de corto plazo usando un tratamiento de dosis única. Estos resultados también sugieren una seguridad similar de la administración de dosis única se de ADA en sujetos Japoneses y Caucásicos. La parte formada de la presente descripción es el Listado de Secuencia anexo, el contenido del cual se resume en la tabla abajo: CADENA SEC ID MO: OE ANTICUERPO REGION TIPO DE SECUENCIA 1 · Q2E7 VL' aminoácido 2 D2S7 VH aminoácido 3 D-2E7 VL CDR3 aminoácido • 4 D2B7 Vti CDR3' aminoácido 5 •D2B7 ' VI» CPR2 ¿aminoácido 6 D2B7 VH CDR2 •aminoácido 7 ' D2B7 VI» CDR1 aminoácido 8 D2B7 VH CDR1 •aminoácido 9 2SD4 · • Vi · aminoácido 20 ¦ 2s ¦ ¦ VH ' : -aminoácido' 11· ¦ "¦ •2SD4 'VL CDR3 ¡a mino ácido 12 ¦ ¦ - . ?? -BI2 · ·¦ VL CBR3 ¿amino cido ¦ ' 13, • .VL10B4 VL CDR3 · · *a mino áci o ¦ · 14- · v tw ¦ . ·, VL CDR3 aminoácido 15 ¦ VL¾100D2 .· . VL CDR3 aminoácido 16 ·. V WF - • VI* CDR3 . · - aminoácido ¦ 1 ¦ ; LOB5 . 'CDR3 · aminoácido 18 VI_¾OS7 Vi CDR3 aminoácido 19 VM.QG9 VL CÜR3 j aminoácido 20 VLLOH1 ¦· VL CD 3- aminoácido 21 VHXOH10 VI* C0R3 aminoácido 22 VXOB7 V CDS3- aminoácido . 23 "VLICI VX- CDR3 aminoácido 24. VL0.1W • VL CDR3 aminoácido ' - 25 . ' ' V£ CDR3 aminoácido •¦26 •£QE7.%. VL CDR3 ' aminoácido ¦ · 27- ¦··¦ - ' ¦' 2SD4 ¦ - ¦ VK-CDR3 ·' ' aminoácido 23 VH1B11- - ' VJÍ- C35&3 ' aminoácido veiDS ¦ VH CDR3 · aminoácido. ' 30· '·: -. ·'· ¦ -VHIAIX ¦ ¦ ¦ VH CDR3 aminoácido - -••31· ·' YH1B3.2 .· ·. VH CDR3 aminoácido • ·. 3-2 ' • TO1E m CDR3 aminoácido ¦ ¦ '¥?1?6 - ¦ ¦ ¦ VB CDR3 ¦ . aminoácido .. • 34· . ·.- · . : · 3CH82- - ¦ . ¦ • VH CDR3 . aminoácido; ¦:· 35/ ·..·./ ·;· VH1*D2.8.-.' VH CDR3 ¦ aminoácido V 36 : .. : .-.©227 :¦ ·. ; : ; .. . VL .· . ácido nucleico . 37 D2B7 . .. VK .·. · ... .. :ácido nucleico Equivalentes Los expertos en la técnica reconocerán, o son capaces de comprobar usando no más de una experimentación rutinaria, muchos equivalentes a las modalidades específicas de la invención descrita en la presente. Tales equivalentes se desean que sean comprendidos por las reivindicaciones siguientes.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Un método de dosificación variable múltiple para tratar un trastorno en el cual la actividad de TNFa es perjudicial, que comprende: administrar a un sujeto en necesidad del mismo por lo menos una dosis de inducción de un inhibidor de TNFa tal que un nivel de umbral del inhibidor de TNFa es alcanzado dentro de una fase de inducción; y posteriormente administrar al sujeto por lo menos una dosis de tratamiento del inhibidor de TNFa dentro de una fase de tratamiento, tal que ocurra el tratamiento. 2. El método de la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de TNFa es un anticuerpo de TNFa humano, o fragmento de unión al antígeno del mismo. 3. El método de la reivindicación 2, en donde el anticuerpo es un anticuerpo humano aislado, o una porción de unión al antígeno del mismo, que se disocia del TNFa humano con un Kd de 1 x 10~8 M o menor y una constante de velocidad Koff de 1 x 1 0"3s"1 o menos, ambos determinados por la resonancia de plasmón superficial, y neutraliza la citotoxicidad del TNFa humano en un ensayo L929 in vitro estándar con un Cl50 de 1 x 10"7 M o menor. 4. El método de la reivindicación 2, en donde el anticuerpo tiene las siguientes características a) disocia el TNFa humano con una constante de velocidad Koff de 1 x 1 0"3s"1 o menor, como se determina por la resonancia de plasmón superficial; b) tiene un dominio de CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC ID NO: 3, o modificado de la SEC ID NO: 3 por una sola sustitución de alanina en la posición 1 , 4, 5, 7 u 8 o por una a cinco sustituciones del aminoácido conservadoras en las posiciones 1 , 3, 4, 6, 7, 8 y/o 9; c) tiene un dominio de CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC ID NO: 4, o modificado de ia SEC ID NO: 4 por una sola sustitución de alanina en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 u 1 1 o por una a cinco sustituciones del aminoácido conservadoras en las posiciones 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 1 1 y/o 12. 5. El método de la reivindicación 2, en donde el anticuerpo tiene una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC I D NO: 1 y una región variable de cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC I D NO: 2. 6. El método de la reivindicación 2, en donde el anticuerpo es D2E7. 7. El método de la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de TNFa es etanercept o infliximab. 8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de una enfermedad autoinmune, una enfermedad infecciosa, el rechazo al trasplante o la enfermedad del injerto-contra-hospedador, malignidad, trastorno pulmonar, trastorno intestinal, trastorno cardíaco, sepsis, espondiloartropatía, trastorno metabólico, anemia, dolor, trastorno hepático, trastorno de la piel, trastorno de uñas y vasculitis. 9. El método de la reivindicación 7, en donde el trastorno autoinmune se selecciona del grupo que consiste de artritis reumatoide, espondilitis reumatoide , osteoartritis, artritis gotosa, alergia, esclerosis múltiple, diabetes autoinmune, uveítis autoinmune, y síndrome nefrótico. 10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de la enfermedad de Behcet, espondilitis anquilosante, asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD), fibrosis pulmonar idiopática (IPF), reestenosis, diabetes, anemia, dolor, trastorno relacionado con la enfermedad de Crohn, artritis reumatoide juvenil (JRA), una infección del virus de la hepatitis C, artritis psoriática, psoriasis en combinación con artritis psoriática, y psoriasis crónica en placas . 1 1 . El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el trastorno es la enfermedad de Crohn. 12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el trastorno es colitis ulcerativa. 13. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el trastorno es psoriasis. 14. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la dosis de tratamiento es 40 a 60% de la dosis de inducción. 15. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la dosis de inducción va de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg. 16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la dosis de inducción va de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 1 60 mg. 17. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3, en donde la dosis de tratamiento va de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 120 mg. 18. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la dosis de tratamiento va de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg. 1 9. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la dosis de inducción comprende aproximadamente 160 mg. 20. El método de la reivindicación 17, en donde la dosis de tratamiento comprende aproximadamente 80 mg. 21 . El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la dosis de inducción comprende aproximadamente 80 mg. 22. El método de la reivindicación 19, en donde la dosis de tratamiento comprende aproximadamente 40 mg. 23. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde la dosis de tratamiento se administra aproximadamente 2 semanas siguientes de la dosis de inducción. 24. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en donde el inhibidor de TNFa se administra de forma subcutánea. 25. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en donde el inhibidor de TNFa se administra en combinación con metotrexato. 26. El método de la reivindicación 25, en donde el metotrexato se administra en una dosis entre aproximadamente 2.5 mg y 30 mg. 27. Un método de dosificación variable múltiple para tratar la enfermedad de Crohn, que comprende: administrar a un sujeto en necesidad del mismo por lo menos una dosis de inducción de un inhibidor de TNFa tal que un nivel de umbral del inhibidor de TNFa es alcanzado dentro de una fase de inducción; y posteriormente administrar al sujeto por lo menos una dosis de tratamiento del inhibidor de TNFa dentro de una fase de tratamiento, tal que ocurra el tratamiento. 28. Un método de dosificación variable múltiple para tratar psoriasis, que comprende: . administrar a un sujeto en necesidad del mismo por lo menos una dosis de inducción de un inhibidor de TNFa tal que un nivel de umbral del inhibidor de TNFa es alcanzado dentro de una fase de inducción; y posteriormente administrar al sujeto por lo menos una dosis de tratamiento del inhibidor de TNFa dentro de una fase del tratamiento, tal que ocurra el tratamiento. 29. Un método de dosificación variable múltiple para tratar psoriasis en combinación con artritis psoriática, que comprende: administrar a un sujeto en necesidad del mismo por lo menos una dosis de inducción de un inhibidor de TNFa tal que un nivel de umbral del inhibidor de TNFa es alcanzado dentro de una . fase de inducción; y posteriormente administrar al sujeto por lo menos una dosis de tratamiento del inhibidor de TNFa dentro de una fase del tratamiento, tal que ocurra el tratamiento. 30. Un método de dosificación variable múltiple de inducir la remisión de la enfermedad de Crohn, que comprende: administrar a un sujeto en necesidad del mismo por lo menos una dosis de inducción de un inhibidor de TNFa tal que un nivel de umbral del inhibidor de TNFa es alcanzado dentro de una fase de inducción; y posteriormente administrar al sujeto por lo menos una dosis de tratamiento del inhibidor de TNFa dentro de una fase del tratamiento, tal que ocurra el tratamiento. 31 . Un método de dosificación variable múltiple de reducir las placas psoriáticas, que comprende: administrar a un sujeto en necesidad del mismo por lo menos una dosis de inducción de un inhibidor de TNFa tal que un nivel de umbral del inhibidor de TNFa es alcanzado dentro de una fase de inducción; y posteriormente administrar al sujeto por lo menos una dosis de tratamiento del inhibidor de TNFa dentro de una fase del tratamiento, tal que ocurra el tratamiento. 32. El método de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31 , en donde el inhibidor de TNFa es un anticuerpo de TNFa humano, o fragmento de unión al antígeno del mismo. 33. El método de la reivindicación 32, en donde el anticuerpo es un anticuerpo humano aislado, o una porción de unión al antígeno del mismo, que se disocia del TNFa humano con un Kd de 1 x 10"8 M o menor y una constante de velocidad Koff de 1 x 1 0"3s"1 o menor, ambos determinados por la resonancia de plasmón superficial, y neutraliza la citotoxicidad del TNFa humano en un ensayo L929 in vitro estándar con un Cl50 de 1 x 1 0"7 M o menor. 34. El método de la reivindicación 32, en donde el anticuerpo tiene las siguientes características: a) disocia el TNFa humano con una constante de velocidad Koff de 1 x 1 0~3s"1 o menor, como se determina por la resonancia de plasmón superficial; b) tiene un dominio de CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC I D NO: 3, o modificado de la SEC ID NO: 3 por una sola sustitución de alanina en la posición 1 , 4, 5, 7 u 8 o por una a cinco sustituciones del aminoácido conservadoras en las posiciones 1 , 3, 4, 6, 7, 8 y/o 9; c) tiene un dominio de CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC I D NO: 4, o modificado de la SEC ID NO: 4 por una sola sustitución de alanina en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 u 1 1 o por una a cinco sustituciones del aminoácido conservadoras en las posiciones 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 1 1 y/o 12. 35. El método de la reivindicación 32, en donde el anticuerpo tiene una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC ID NO: 1 y una región variable de cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC I D NO: 2. 36. El método de la reivindicación 32, en donde el anticuerpo es D2E7. 37. El método de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31 , en donde el inhibidor de TNFa es etanercept o infliximab. 38. El método de la reivindicación 27 o de la reivindicación 30, en donde el nivel de umbral es determinado por una reducción en la puntuación del índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI) del sujeto. 39. El método de la reivindicación 28 ó 29, en donde se determina el nivel de umbral como un efecto terapéutico seleccionado del grupo que consiste de una reducción en placas psoriáticas, una mejora en el índice de Severidad del Área Psoriática del sujeto (PASI) , y una mejora en la puntuación de la Valoración Global Médica del sujeto (PGA). 40. El método de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 39, en donde la dosis de tratamiento es de aproximadamente 40 a 60% de la dosis de inducción. 41 . El método de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 40, en donde la dosis de inducción va de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 mg. 42. El método de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 40, en donde la dosis de inducción va de aproximadamente 80 a aproximadamente 160 mg. 43. El método de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 40, en donde la dosis de tratamiento va de aproximadamente 20 a aproximadamente 120 mg. 44. El método de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 40, en donde la dosis de tratamiento va de aproximadamente 40 a aproximadamente 80 mg. 45. El método de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 40, en donde la dosis de inducción comprende aproximadamente 160 mg. 46. El método de la reivindicación 45, en donde la dosis de tratamiento comprende aproximadamente 80 mg. 47. El método de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 40, en donde la dosis de inducción comprende aproximadamente 80 mg. 48. El método de la reivindicación 47, en donde la dosis de tratamiento comprende aproximadamente 40 mg. 49. El método de cualquiera de las reivindicaciones 25 a 44, en donde la dosis de tratamiento se administra 2 semanas siguientes de la dosis de inducción. 50. El método de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 48, en donde el inhibitor de TNFa se administra de forma subcutánea. 51 . El método de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 50, en donde el inhibidor de TNFa se administra en combinación con metotrexato. 52. El método de la reivindicación 51 , en donde el metotrexato se administra en una dosis de entre aproximadamente 2.5 mg y 30 mg. 53. Un método de dosificación variable múltiple de inducir la remisión de la enfermedad de Crohn, que comprende: administrar a un sujeto en necesidad del mismo por lo menos una dosis de inducción de D2E7 tal que un nivel de umbral del inhibidor de TNFa es alcanzado dentro de la fase de inducción; y posteriormente administrar al sujeto por lo menos una dosis de tratamiento de D2E7 dentro de una fase del tratamiento, tal que ocurra el tratamiento. 54. Un método de dosificación variable múltiple de reducir las placas psoriáticas, que comprende: administrar a un sujeto en necesidad del mismo por lo menos una dosis de inducción de D2E7 tal que un nivel de umbral del inhibidor de TNFa es alcanzado dentro de una fase de inducción; y posteriormente administrar al sujeto por lo menos una dosis de tratamiento del D2E7 dentro de una fase del tratamiento, tal que ocurra el tratamiento. 55. El método de la reivindicación 53 ó 54, en donde la dosis de tratamiento es 40 a 60% de la dosis de inducción. 56. El método de la reivindicación 53 ó 54, en donde la dosis de inducción va de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 mg. 57. El método de la reivindicación 53 ó 54, en donde la dosis de inducción va de aproximadamente 80 a aproximadamente 160 mg. 58. El método de la reivindicación 53 ó 54, en donde la dosis de tratamiento va de aproximadamente 20 a aproximadamente 120 mg. 59. El método de la reivindicación 53 ó 54, en donde la dosis de tratamiento va de aproximadamente 40 a aproximadamente 80 mg. 60. El método de la reivindicación 53 ó 54, en donde la dosis de inducción comprende aproximadamente 160 mg. 61 . El método de la reivindicación 60, en donde la dosis de tratamiento comprende aproximadamente 80 mg. 62. El método de la reivindicación 53 ó 54, en donde la dosis de inducción comprende aproximadamente 80 mg. 63. El método de la reivindicación 62, en donde la dosis de tratamiento comprende aproximadamente 40 mg. 64. El método de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 63, en donde D2E7 se administra en combinación con metotrexato. 65. El método de la reivindicación 64, en donde el metotrexato se administra en una dosis entre aproximadamente 2.5 mg y 30 mg. 66. El método de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 65, en donde la dosis de tratamiento se administra aproximadamente 2 semanas siguientes de la dosis de inducción. 67. El método de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 66, en donde D2E7 se administra de forma subcutánea. 68. Un kit para el tratamiento de un trastorno en el cual la actividad de TNFa es perjudicial, que comprende: a) por lo menos un envase que comprende una dosis de inducción de un inhibidor de TNFa; b) por lo menos un envase que comprende una dosis de tratamiento de un inhibidor de TNFa; y c) instrucciones para la administración de la dosis de inducción dentro de una fase de inducción y la dosis de tratamiento del inhibidor de TNFa dentro de una fase del tratamiento. 69. Un kit para el tratamiento de un trastorno en el cual la actividad de TNFp es perjudicial, que comprende por lo menos un envase que comprende una dosis de inducción de un inhibidor de TNFa empaquetado con las instrucciones para la administración de la dosis de inducción dentro de una fase de inducción. 70. Un kit para el tratamiento de un trastorno en el cual la actividad de TNFa es perjudicial, que comprende por lo menos un envase que comprende una dosis de tratamiento de un inhibidor de TNFa empaquetado con las instrucciones para la administración de la dosis de tratamiento dentro de una fase del tratamiento. 71 . El kit de cualquiera de las reivindicaciones 68 a 70, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, psoriasis en combinación con artritis psoriática, y psoriasis. 72. El kit de cualquiera de las reivindicaciones 68 a 70, en donde el inhibidor de TNFa es un anticuerpo de TNFa humano, o fragmento de unión al antígeno del mismo. 73. El kit de la reivindicación 72, en donde el anticuerpo es un anticuerpo humano aislado, o una porción de unión al antígeno del mismo, que se disocia del TNFa humano con un Kd de 1 x 10"8 M o menor y una constante de velocidad Koff de 1 x 10~3s"1 o menor, ambos determinados por la resonancia de plasmón superficial, y neutraliza la citotoxicidad del TNFa humano en un ensayo L929 in vitro estándar con un Cl50 de 1 x 1 0"7 o menor. 74. El kit de la reivindicación 72, en donde el anticuerpo tiene las siguientes características: a) disocia el TNFa humano con una constante de velocidad K0ff de 1 x 10"3s" 1 o menor, como se determina por la resonancia de plasmón superficial; b) tiene un dominio de CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC I D NO: 3, o modificado de la SEC ID NO: 3 por una sola sustitución de alanina en la posición 1 , 4, 5, 7 u 8 o por una a cinco sustituciones del aminoácido conservadoras en las posiciones 1 , 3, 4, 6, 7, 8 y/o 9; c) tiene un dominio de CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC ID NO: 4, o modificado de la SEC ID NO: 4 por una sola sustitución de alanina en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 1 0 u 1 1 o por una a cinco sustituciones del aminoácido conservadoras en las posiciones 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 1 1 y/o 12. 75. El kit de la reivindicación 72, en donde el anticuerpo tiene una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC I D NO: 1 y una región variable de cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC ID NO: 2. 76. El kit de la reivindicación 72, en donde el anticuerpo es D2E7. 77. El kit de cualquier de las reivindicaciones 68 a 70, en donde el inhibidor de TNFa es etanercept o infliximab. 78. El kit de cualquier de las reivindicaciones 68 y 71 -77, en donde la dosis de tratamiento es aproximadamente 40 a 60% de la dosis de inducción. 79. El kit de cualquiera de las reivindicaciones 68 ó 71 -77, en donde la dosis de inducción va de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 mg. 80. El kit de cualquiera de las reivindicaciones 68 ó 71 -77, en donde la dosis de inducción va de aproximadamente 80 a aproximadamente 160 mg. 81 . El kit de cualquiera de las reivindicaciones 68, 70, ó 72-77, en donde la dosis de tratamiento va de aproximadamente 20 a aproximadamente 120 mg. 82. El kit de cualquiera de las reivindicaciones 68, 70, ó 72-77, en donde la dosis de tratamiento va de aproximadamente 40 a aproximadamente 80 mg. · 83. El kit de cualquiera de las reivindicaciones 68 ó 71 -77, en donde la dosis de inducción comprende aproximadamente 160 mg. 84. El kit de la reivindicación 83, en donde la dosis de tratamiento comprende aproximadamente 80 mg . 85. El kit de cualquiéra de las reivindicaciones 68 ó 71 -77, en donde la dosis de inducción comprende aproximadamente 80 mg. 86. El kit de la reivindicación 85, en donde la dosis de tratamiento comprende aproximadamente 40 mg. 87. El kit de cualquiera de las reivindicaciones 68 a 86, en donde el envase es una jeringa pre-llenada. 88. Un método de dosificación variable múltiple para inducir la remisión de la enfermedad de Crohn, que comprende: administrar a un sujeto en necesidad del mismo por lo menos una dosis de inducción que va de aproximadamente 80 a aproximadamente 160 mg de D2E7 tal que un nivel de umbral del inhibidor de TNFa es alcanzado dentro de una fase de inducción; y posteriormente administrar al sujeto por lo menos una dosos de tratamiento que va de aproximadamente 40 a aproximadamente 80 mg de D2E7 dentro de una fase del tratamiento, tal que ocurra el tratamiento. 89. Un método de dosificación variable múltiple para reducir las placas psoriáticas, que comprende: administrar a un sujeto en necesidad del mismo por lo menos una dosis de inducción que va de aproximadamente 80 a aproximadamente 160 mg de D2E7 tal que un nivel de umbral del inhibidor de TNFa es alcanzado dentro de la fase de inducción; y posteriormente administrar al sujeto por lo menos una dosis de tratamiento que va de aproximadamente 40 a aproximadamente 80 mg del D2E7 dentro de una fase del tratamiento, tal que ocurra el tratamiento.