CN105106951A - 用于治疗TNFα-相关病症的多变剂量方案 - Google Patents

用于治疗TNFα-相关病症的多变剂量方案 Download PDF

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Abstract

描述了治疗TNFα-相关病症，包括克罗恩病和银屑病的多变剂量方法，包括给予TNFα抑制剂，包括TNFα抗体。多变剂量方法包括在诱导或负荷期中给予TNF-抑制剂，随后在维持或治疗期中给予活性剂，其中在诱导期过程中以较高剂量给予TNF-抑制剂。

Description

用于治疗TNFα-相关病症的多变剂量方案
本申请是申请日为2005年04月11日和发明名称为“用于治疗TNFα-相关病症的多变剂量方案”的200580019165.2号发明专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求下列申请的利益：2004年4月9日提交的美国临时申请US60/561,139；2004年4月12日提交的美国临时申请US60/561,710；和2004年5月7日提交的美国临时申请US60/569,100。将这些专利申请各自的全部内容引入本文作为参考。
本申请涉及美国专利US6,090,382、US6,258,562和US6,509,015。本申请还涉及2001年3月7日提交的美国专利申请；2003年11月22日提交的美国专利申请US10/302,356；2002年6月5日提交的美国专利申请US10/163657；2002年4月26日提交的美国专利申请US10/133715；2002年8月16日提交的美国专利申请US10/222140；2003年10月24日提交的美国专利申请US10/693233；2003年7月18日提交的美国专利申请US10/622932；2003年7月18日提交的美国专利申请US10/623039；2003年7月18日提交的美国专利申请US10/623076；2003年7月18日提交的美国专利申请US10/623065；2003年7月18日提交的美国专利申请US10/622928；2003年7月18日提交的美国专利申请US10/623075；2003年7月18日提交的美国专利申请US10/623035；2003年7月18日提交的美国专利申请US10/622683；2003年7月18日提交的美国专利申请US10/622205；2003年7月18日提交的美国专利申请US10/622210；2003年7月18日提交的美国专利申请US10/623318；和美国专利申请2003年4月24日提交的US10/422287。将这些专利和专利申请各自的全部内容引入本文作为参考。
背景技术
细胞因子，诸如白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)为各种细胞，诸如单核细胞和巨噬细胞产生的分子，已经将它们鉴定为炎症性过程的介体。细胞因子，包括TNF调节作为损伤或感染结果的炎症反应的强度和期限。TNF水平升高在病理性炎症中起重要作用。也称作(TNFα)的TNF涉及各种人疾病和病症的病理生理学，包括脓毒症、感染、自身免疫性疾病、移植排斥和移植物抗宿主病(例如，参见Moeller等(1990)细胞因子2：162；Moeller等的美国专利US5,231,024；Moeller，A.等的欧洲专利公开号EP260610Bl；Vasilli(1992)Annu.Rev.Immunol.10：411；Tracey和Cerami(1994)Annu.Rev.Med.45：491)。
TNF涉及银屑病。TNF-诱导的蛋白的表达和在牛皮癣斑片中存在活化的T淋巴细胞，但未涉及到皮肤这一事实提示其涉及该病的发病机制。根据皮肤表现存在几种类型的银屑病：斑块状银屑病、滴状牛皮癣、红皮性牛皮癣、泛发性脓疱性牛皮癣和局限性脓疱牛皮癣。不过，斑块状银屑病为最常见的类型。治疗银屑病取决于该病的程度。局部用皮质甾类常用于轻度到中度的局限性病例。角质层分离剂和煤焦油也用作外用药并且光疗常用于更为泛发性的疾病。其它全身疗法，诸如甲氨喋呤、环胞菌素和合成的类视黄醇是有效的，但通常因其可能蓄积的毒性作用而只能交替给药。
TNF还涉及克罗恩病。基于临床、内窥镜检查、放射照相和组织学标准诊断克罗恩病。克罗恩病的治疗具有挑战性。治疗基于疾病的定位、程度和严重性。最新的化合物和方案无法完全减轻炎症性过并且具有明显的副作用。
发明概述
对以安全和有效方式治疗TNFα活性为有害的TNFα-相关病症存在需求。本发明包括用于改善治疗TNFα活性为有害的TNFα-相关病症的多变剂量方法。
本发明描述了用于治疗TNFα活性为有害的病症的多变剂量方法，包括对有此需要的受试者给予至少一种诱导剂量的TNFα抑制剂，以便在诱导期内达到TNFα抑制剂的阈水平；且随后在治疗期内对所述受试者给予至少一种治疗剂量的TNFα抑制剂，使得治疗发生。
本发明还描述了用于治疗克罗恩病的多变剂量方法，包括对有此需要的受试者给予至少一种诱导剂量的TNFα抑制剂，以便在诱导期内达到TNFα抑制剂的阈水平；且随后在治疗期内对所述受试者给予至少一种治疗剂量的TNFα抑制剂，使得治疗发生。本发明的多变剂量还可以用于治疗溃疡性结肠炎或银屑病。在另一个实施方案中，本发明的多变剂量可以用于治疗作为混合了牛皮癣性关节炎的银屑病。
本发明包括诱导克罗恩病消退的多变剂量方法，包括对有此需要的受试者给予至少一种诱导剂量的TNFα抑制剂，以便在诱导期内达到TNFα抑制剂的阈水平；且随后在治疗期内对所述受试者给予至少一种治疗剂量的TNFα抑制剂，使得治疗发生。
在额外的实施方案中，本发明包括减少牛皮癣斑片的多变剂量方法，包括对有此需要的受试者给予至少一种诱导剂量的TNFα抑制剂，以便在诱导期内达到TNFα抑制剂的阈水平；且随后在治疗期内对所述受试者给予至少一种治疗剂量的TNFα抑制剂，使得治疗发生。
在一个实施方案中，所述的TNFα抑制剂为依那西普或英夫利昔单抗。
在本发明的一个实施方案中，所述的TNFα抑制剂为TNFα抗体或其抗原结合片段。在本发明的另一个实施方案中，所述的TNFα抑制剂为人TNFa抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，所述的抗体为分离的人抗体或其抗原结合部分，它以均通过表面等离振子共振测定的1×10-8M或1×10-8M以下的Kd和1×10-3s-1或1×10-3s-1以下的Koff速率常数解离自人TNFα，并且在标准体外L929试验中以1×10-7M或1×10-7M以下的IC50中和人TNFα细胞毒性。在另一个实施方案中，所述的抗体具有如下特性：
a)以1×10-3s-1或1×10-3s-1以下的Koff速率常数解离自人TNFα，正如通过表面等离振子共振测定的；
b)具有轻链CDR3结构域，它包括SEQIDNO：3的氨基酸序列或通过在1、4、5、7或8位上的单一丙氨酸取代或在1、3、4、6、7、8和/或9位上的1-5个保守氨基酸取代而从SEQIDNO：3中修饰的氨基酸序列；
c)具有重链CDR3结构域，它包括SEQIDNO：4的氨基酸序列或通过在2、3、4、5、6、8、9、10或11位上的单一丙氨酸取代或在2、3、4、5、6、8、9、10、11和/或12位上的1-5个保守氨基酸取代而从SEQIDNO：4中修饰的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，所述的抗体具有包括SEQIDNO：1的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)和包括SEQIDNO：2的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)。在另一个实施方案中，所述的抗体为D2E7。
本发明的方法可以用于治疗TNFα-相关病症，这些病症选自自身免疫性疾病、传染性疾病、移植排斥或移植物抗宿主病、恶性肿瘤、肺病、肠病、心脏疾患、脓毒症、脊椎关节病、代谢紊乱、贫血、疼痛、肝病、皮肤病、指甲病和血管炎组成的组。在一个实施方案中，所述的自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、变态反应、多发性硬化、自身免疫性糖尿病、自身免疫性葡萄膜炎和肾病综合征组成的组。在另一个实施方案中，所述的TNFα-相关病症选自炎性骨病症、骨再吸收疾病、酒精性肝炎、病毒性肝炎、暴发型肝炎、凝固障碍、灼伤、再灌注损伤、瘢痕形成、瘢痕组织形成、牙周病、肥胖和放射毒性组成的组。在另一个实施方案中，所述的TNFα-相关病症选自贝切特病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)、再狭窄、糖尿病、贫血、疼痛、克罗恩病相关病症、青少年类风湿性关节炎(JRA)、丙型肝炎病毒感染、牛皮癣性关节炎和慢性斑块状银屑病组成的组。
在本发明的一个实施方案中，所述的TNFα-相关病症为克罗恩病。在另一个实施方案中，所述的病症为溃疡性结肠炎。在另一个实施方案中，所述的病症为银屑病。在另一个实施方案中，所述的病症为混合了牛皮癣性关节炎(PsA)的银屑病。在另一个实施方案中，所述的TNFα-相关病症为类风湿性关节炎。
在一个实施方案中，治疗剂量为诱导剂量的40-60％。
在一个实施方案中，本发明多变剂量方案中使用的诱导剂量在约20-200mg的范围。在另一个实施方案中，诱导剂量在约80-160mg的范围。
在一个实施方案中，本发明多变剂量方案中使用的治疗剂量在约20-120mg的范围。在另一个实施方案中，治疗剂量在约40-80mg的范围。
在本发明的一个实施方案中，诱导剂量包括约160mg。在另一个实施方案中，治疗剂量包括约80mg。
在本发明的一个实施方案中，诱导剂量包括约80mg。在另一个实施方案中，治疗剂量包括约40mg。
在一个实施方案中，本发明多变剂量方案中使用的诱导剂量在20-200mg的范围。在另一个实施方案中，诱导剂量在80-160mg的范围。在一个实施方案中，本发明多变剂量方案中使用的治疗剂量在20-120mg的范围。在另一个实施方案中，治疗剂量在40-80mg的范围。
在本发明的另一个实施方案中，诱导剂量包括160mg。在另一个实施方案中，治疗剂量包括80mg。
在本发明的一个实施方案中，诱导剂量包括80mg。在另一个实施方案中，治疗剂量包括40mg。
在一个实施方案中，在诱导剂量后约2周给予治疗剂剂量。
在一个实施方案中，经皮下给予TNFα抑制剂。在另一个实施方案中，将TNFα抑制剂与甲氨喋呤联合给药。例如，可以给予2.5mg-30mg剂量的甲氨喋呤。
在一个实施方案中，根据受试者的克罗恩病活性指数(CDAI)评分的减小确定治疗克罗恩病的多变剂量方法的阈水平。
在一个实施方案中，将治疗银屑病的多变剂量方法的阈水平测定为选自牛皮癣斑片减少、受试者牛皮癣面积严重性指数(PASI)改善和受试者的临床医师整体评价(PGA)评分改善组成的组的治疗作用。
本发明描述了诱导克罗恩病消退的多变剂量方法，包括对有此需要的受试者给予至少一种诱导剂量的D2E7，以便在诱导期内达到TNFα抑制剂的阈水平；且随后在治疗期内对所述受试者给予至少一种治疗剂量的D2E7，使得治疗发生。
在另一个实施方案中，本发明包括减少牛皮癣斑片的多变剂量方法：对有此需要的受试者给予至少一种诱导剂量的D2E7，以便在诱导期内达到TNFα抑制剂的阈水平；且随后在治疗期内对所述受试者给予至少一种治疗剂量的D2E7，使得治疗发生。
本发明提供了用于治疗TNFα活性有害的病症的试剂盒，包括：
a)至少一个包括诱导剂量的TNFα抑制剂的容器；
b)至少一个包括治疗剂量的TNFα抑制剂的容器；和
c)在诱导期内给予诱导剂量的TNFα抑制剂并且在治疗期内给予治疗剂量的TNFα抑制剂的技术说明书。
本发明还提供了用于治疗TNFα活性有害的病症的试剂盒，包括至少一个含有诱导剂量的TNFα抑制剂的容器，其中包装有用于在诱导期内给予诱导剂量的技术说明书。
本发明还提供了用于治疗TNFα活性有害的病症的试剂盒，包括至少一个含有治疗剂量的TNFα抑制剂的容器，其中包装有用于在治疗期内给予治疗剂量的技术说明书。
在本发明的一个实施方案中，所述的试剂盒用于治疗选自下列组成的组的病症：自身免疫性疾病、传染性疾病、移植排斥或移植物抗宿主病、恶性肿瘤、肺病、肠病、心脏疾患、脓毒症、脊椎关节病、代谢紊乱、贫血、疼痛、肝病、皮肤病、指甲病和血管炎。在一个实施方案中，所述的自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、变态反应、多发性硬化、自身免疫性糖尿病、自身免疫性葡萄膜炎和肾病综合征组成的组。在另一个实施方案中，所述的TNFα-相关病症选自贝切特病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)、再狭窄、糖尿病、贫血、疼痛、克罗恩病相关病症、青少年类风湿性关节炎(JRA)、丙型肝炎病毒感染、牛皮癣性关节炎和慢性斑块状银屑病组成的组。
在本发明的一个实施方案中，所述的试剂盒用于治疗选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、混合了牛皮癣性关节炎的银屑病和银屑病组成的组的病症。
在另一个实施方案中，试剂盒中的TNFα抑制剂为TNFα抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，所述的抗体为分离的人抗体或其抗原结合部分，它以均通过表面等离振子共振测定的1×10-8M或1×10-8M以下的Kd和1×10-3s-1或1×10-3s-1以下的Koff速率常数解离自人TNFα，并且在标准体外L929试验中以1×10-7M或1×10-7M以下的IC50中和人TNFα细胞毒性。在另一个实施方案中，所述的抗体具有如下特性：
a)以1×10-3s-1或1×10-3s-1以下的Koff速率常数解离自人TNFα，正如通过表面等离振子共振测定的；
b)具有轻链CDR3结构域，它包括SEQIDNO：3的氨基酸序列或通过在1、4、5、7或8位上的单一丙氨酸取代或在1、3、4、6、7、8和/或9位上的1-5个保守氨基酸取代而从SEQIDNO：3中修饰的氨基酸序列；
c)具有重链CDR3结构域，它包括SEQIDNO：4的氨基酸序列或通过在2、3、4、5、6、8、9、10或11位上的单一丙氨酸取代或在2、3、4、5、6、8、9、10、11和/或12位上的1-5个保守氨基酸取代而从SEQIDNO：4中修饰的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，所述的抗体具有包括SEQIDNO：1的氨基酸序列的可轻链可变区(LCVR)和包括SEQIDNO：2的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)。在另一个实施方案中，所述的抗体为D2E7。
在一个实施方案中，本发明试剂盒中的TNFα抑制剂为依那西普或英夫利昔单抗。
在一个实施方案中，试剂盒中配的治疗剂量为诱导剂量的40-60％。
在一个实施方案中，试剂盒中配的诱导剂量在约20-200mg的范围。在另一个实施方案中，试剂盒中配的诱导剂量在80-160mg的为。
在一个实施方案中，试剂盒中配的治疗剂量在约20-120mg的范围。在另一个实施方案中，试剂盒中配的治疗剂量在40-80mg的为。
在一个实施方案中，试剂盒中配的诱导剂量包括约160mg。在另一个实施方案中，治疗剂量包括约80mg。在另一个实施方案中，诱导剂量包括约80mg。在另一个实施方案中，治疗剂量包括约40mg。
在一个实施方案中，试剂盒中配的诱导剂量包括160mg。在另一个实施方案中，治疗剂量包括80mg。在另一个实施方案中，诱导剂量包括80mg。在另一个实施方案中，治疗剂量包括40mg。
在另一个实施方案中，所述的容器为预装注射器。在另一个实施方案中，所述的试剂盒包含在诱导剂量后约2周给予治疗剂量的技术说明书。
本发明还提供了用于治疗TNFα活性有害的病症的方法，包括对有此需要的受试者给予单剂量的TNFα抑制剂，以便治疗该病症。在一个实施方案中，所述的TNFα抑制剂为抗-TNFα抗体或其抗原结合部分。在另一个实施方案中，所述的TNFα抑制剂为抗-TNFα抗体或其抗原结合部分，包括：例如人抗体或其抗原结合部分，它以均通过表面等离振子共振测定的1×10-8M或1×10-8M以下的Kd和1×10-3s-1或1×10-3s-1以下的Koff速率常数解离自人TNFα，并且在标准体外L929试验中以1×10-7M或1×10-7M以下的IC50中和人TNFα细胞毒性。在一个实施方案中，所述的人抗体或其抗原-结合部分解离自具有5x10-4s-1或5x10-4s-1以下的Koff速率常数的人TNFα。在另一个实施方案中，所述的人抗体或其抗原-结合部分解离自具有1×10-4s-1或1×10-4s-1以下的Koff速率常数的人TNFα。在另一个实施方案中，所述的人抗体或其抗原-结合部分在标准体外L929试验中中和具有1×10-8M或1×10-8M以下的IC50的人TNFα细胞毒性。在另一个实施方案中，所述的人抗体或其抗原-结合部分在标准体外L929试验中中和具有1×10-9M或1×10-9M以下的IC50的人TNFα细胞毒性。在另一个实施方案中，在另一个实施方案中，所述的人抗体或其抗原-结合部分在标准体外L929试验中中和具有1×10-10M或1×10-10M以下的IC50的人TNFα细胞毒性。所述的人抗体或其抗原-结合部分还可以为重组抗体或其重组抗原-结合部分。在一个实施方案中，所述的人抗体或其抗原结合部分为D2E7。在另一个实施方案中，单剂量选自约80mg、40，mg和20mg组成的组。在另一个实施方案中，通过皮下注射进行给药。在本发明的一个实施方案中，所述的TNFα-相关病症为克罗恩病。在另一个实施方案中，所述的病症为溃疡性结肠炎。在另一个实施方案中，所述的病症为银屑病。在另一个实施方案中，所述的病症为混合了牛皮癣性关节炎(PsA)的银屑病。在另一个实施方案中，所述的TNFα-相关病症为类风湿性关节炎。
附图简述
附图1提供了表示在一段时间内使用多变剂量方案的患有克罗恩病消退的患者(CDAI<150)的百分比的结果。
附图2表示在一段时间内接受多变剂量方案的克罗恩病患者的平均CDAI评分的减少的示意图。
附图3表示接受多变剂量治疗的克罗恩病患者的消退和临床反应。附图3A以图示提供了在4周时具有≥70点CDAI减少的患者百分比。P-值代表与安慰剂组的比较。附图3B提供了在一段时间内具有≥70的CDAI减少的患者百分比的示意图；*p＝0.015与安慰剂组比较，且**p＝0.008与安慰剂组比较。
附图4表示接受多变剂量治疗的克罗恩病患者的消退和临床反应。附图4A以图示提供了在4周时具有≥100点CDAI减少的患者百分比(P-值代表与安慰剂组的比较)。附图4B表示在一段时间内具有≥100的CDAI减少的患者百分比的示意图；*p＝0.002与安慰剂组比较。
附图5提供了接受多变剂量治疗与安慰剂的克罗恩病患者的平均CRP水平比较。
附图6提供了在4周时根据IBDQ评分确定的多变剂量方案在治疗克罗恩病中的功效的结果(P-值代表与安慰剂组的比较)。
附图7表示在使用各多变D2E7剂量和安慰剂治疗后12周时具有≥PASI50/75/90反应的银屑病患者的百分比。
附图8提供了在12周治疗内平均PASI(银屑病面积和严重性指数)改善百分比的结果(eow＝每隔一周；*＝p<0.001与安慰剂比较)。
附图9表示患有银屑病和PsA的患者在第12周和第24周时的功效反应的比较示意图。
附图10表示患有银屑病，但无PsA的患者在第12周和第24周时的功效反应的比较示意图。
发明详述
I.定义
为了更用于理解本发明，首先定义某些术语。
本文所用的术语"人TNFα"(本文缩写为hTNFα或单纯的hTNF)用以指作为17kD分泌形式和26kD膜结合形式存在的人细胞因子，其生物活性形式由非共价结合的17kD分子的三聚体组成。例如，hTNFα的结构进一步描述在下列文献中：Pennica，D.等(1984)Nature312：724-729；Davis，J.M.等(1987)Biochemistry26：1322-1326；和Jones，E.Y.等(1989)Nature338：225-228。本文所用的术语人TNFα用以包括可以提供标准重组表达方法制备或商购(R&DSystems，CatalogNo.210-TA，Minneapolis，MN)的重组人TNFα(rhTNFα)。TNFα也称作TNF。
本文所用的术语"TNFα抑制剂"包括干扰TNFα活性的活性剂。TNFα抑制剂的实例包括依那西普(Amgen)、英夫利昔单抗(Johnson和Johnson)、人抗-TNF单克隆抗体(AbbottLaboratories)、CDP571(Celltech)和CDP870(Celltech)以及其它抑制TNFα活性的化合物，使得当对患有TNFα活性有害的病症或处于患有该病症风险中的受试者给药时，该病症得以治疗。本文所用的该术语还包括本文所述以及在如下文献中描述的各抗-TNFα人抗体和抗体部分：美国专利US6,090,382；6,258,562；US6,509,015和美国专利申请顺序号US09/801185和US10/302356，可这些文献各自引入本文作为参考。
本文所用的术语"抗体"用以指由四个多肽链，即提供二硫键互联的两个重(H)链和两个轻(L)链组成的免疫球蛋白分子。每个重链由重链可变区(本文缩写为HCVR或VH)和重链恒定区组成。重链恒定区由三个结构域CH1、CH2和CH3组成。每个轻链由轻链可变区(本文缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区组成。轻链恒定区由一个结构域CL组成。VH和VL区可以进一步被分成如下区：高变区，称作互补决定区(CDR)；与更保守的区一起散在的区，称作构架区(FR)。VH和VL各自由三个CDRs和四个FRs组成，其氨基-末端到羧基-末端按照下列顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。本发明的抗体更具体地描述在美国专利US6,090,382；US6,258,562；和US6,509,015以及美国专利申请顺序号US09/801185和US10/302356中，将这些文献各自完整的引入本文作为参考。
本文所用的术语抗体的"抗原-结合部分"(或单纯的"抗体部分")指的是保持特异性结合抗原(例如hTNFα)的能力的抗体的一个或多个片段。已经证实可以用全长抗体的片段执行抗体的抗原结合功能。术语抗体的"抗原-结合部分"中的实例包括：(i)Fab片段，即由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，即包括在绞链区上通过二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；(v)dAb片段(Ward等,(1989)Nature341：544-546)，它由VH结构域组成；和(vi)分离的互补决定区(CDR)。此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由单独的基因编码，但是可以使用重组方法，通过合成接头连接它们，所述的合成接头能够将它们形成单蛋白链，其中VL和VH区配对形成单价分子(称作单链Fv(scFv)；例如，参见Bird等(1988)Science242：423-426；和Huston等(1988)Proc.Natl.AcadSci.USA85：5879-5883)。这类单链抗体也包括在术语抗体的"抗原-结合部分"中。还包括其它单链抗体形式，诸如双抗体。双抗体为二价的双特异性抗体，其中VH和VL结构域在单多肽链上表达，但使用过短而无法使同一链上的两个结构域配对的接头，由此促使这些结构域与另一链的合并结构域配对并且生成两个抗原结合部位(例如，参见Holliger，P.，等(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：6444-6448；Poljak，R.J.，等(1994)Structure2：1121-1123)。本发明的抗体部分更具体地描述在美国专利US6,090,382；US6,258,562；和US6,509,015以及美国专利申请顺序号US09/801185和US10/302356中，将这些文献各自完整的引入本文作为参考。
通过重组DNA技术或完整免疫球蛋白的酶或化学裂解产生结合片段。结合片段包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、单链和单链抗体。应理解非"双特异性"或"双功能"免疫球蛋白或抗体的免疫球蛋白或抗体各自带有的其结合位点是相同的。"双特异性"或"双功能抗体"为带有两个不同重链/轻链对和两个不同结合位点的人工杂种抗体。可以通过各种方法，包括杂交瘤融合或Fab'片段连接产生双特异性抗体。例如，参见Songsivilai&Lachmann，Clin.Exp.Immunol.79：315-321(1990)；Kostelny等，JImmunol.148，1547-1553(1992)。
本文所用的"保守氨基酸取代"为一个氨基酸残基被另一个带有相似侧链的氨基酸残基取代的情况。本领域中已经定义了带有相似侧链的氨基酸残基族，包括碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、β-支链侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。
本文所用的术语"人抗体"用以包括带有来源于人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。本发明的人抗体可以包括例如在CDRs且特别是在CDR3中未被人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如通过体外随机或定点诱变或通过体内体细胞突变导入的突变)。然而，本文所用的术语"人抗体"并不包括这类抗体，其中来源于另一哺乳动物种类，诸如小鼠的种系的CDR序列已经被植入人构架序列。
本文所用的术语"重组人抗体"用以包括通过重组方式制备、表达、生成或分离的所有人抗体，诸如使用转染入宿主细胞的重组表达载体表达的抗体(下文中进一步描述)、分离自重组的组合人抗体文库的抗体(下文中进一步描述)、分离自动物(例如小鼠)的对人免疫球蛋白基因而言为转基因的抗体(例如，参见Taylor，L.D.等(1992)Nucl.AcidsRes.20：6287)或通过包括将人免疫球蛋白基因序列剪接至其它DNA序列的任意其它方式制备、表达、生成或分离的抗。这类重组人抗体带有来源于人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在下面实施方案中，使这类重组人抗体进行体外诱变(或当使用对人Ig序列的转基因动物时，进行体内体细胞诱)且由此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列为非天然存在于体内人抗体种系所有组成成分中，而来源于人种系VH和VL序列并且与之相关的序列。
"分离的抗体"用以指基本上不含具有不同抗原特异性的其它抗体的抗体(例如特异性结合hTNFα的分离的抗体为基本上不含特异性结合非hTNFα的抗原的抗体)。然而，特异性结合hTNFα的分离的抗体与其它抗原，来自其它种类的TNFα分子具有交叉反应性(在下文中更具体地讨论)。此外，分离的抗体抗原基本上不含其它细胞物质和/或化学物质。
本文所用的"中和抗体"(或"中和hTNFα活性的抗体")用以指其与hTNFα结合导致hTNFα生物活性抑制的抗体。可以通过测定hTNFα的生物活性的一种或多种指示剂，诸如hTNFα诱导的细胞毒性(体外或体内)、hTNFα诱导的细胞活化和hTNFα与hTNFα受体结合来评价对hTNFα生物活性的这种抑制作用。可以通过本领域中公知的几种体外或体内标准试验中的一种或多种评价hTNFα生物活性的这些指示剂(参见美国专利US6,090,382)。优选根据hTNFα诱导的L929细胞的细胞毒性的抑制评价抗体中和hTNFα活性的能力。作为额外或备选的hTNFα活性的参数，可以评价抗体抑制hTNFα诱导的HUVEC上ELAM-1表达的能力作为hTNFα诱导的细胞活化的测量标准。
本文所用的术语"表面等离振子共振"指的是能够通过使用BIAcore系统(PharmaciaBiosensorAB，Uppsala，Sweden和Piscataway，NJ)检测生物传感器基质内蛋白质浓度改变对生物特异性相互作用进行实时分析的光学现象。就进一步的描述而言，参见下列文献：美国专利US6,258,562和等(1993)Ann.Biol.Clin.51：19；J6nsson等(1991)Biotechniques11：620-627；Johnsson等(1995)JMol.Recognit.8：125；和Johnnson等(1991)Anal.Biochem.198：268。
本文所用的术语"Koff"用以指抗体从抗体/抗原复合物中解离的脱离速率常数。
本文所用的术语"Kd"用以指特定抗体-抗原相互作用的解离常数。
本文所用的术语"IC50"用以指抑制所关注的生物终点，例如中和细胞毒性活性所需的抑制剂浓度。
本文所用的术语"核酸分子"用以包括DNA分子和RNA分子。核酸分子可以为单链或双链的，但优选双链DNA。
在本文中涉及编码结合hTNFα的抗体或抗体部分(例如VH、VL、CDR3)的核酸中所用的术语"分离的核酸分子"用以指核酸分子，其中编码抗体或抗体部分的核苷酸序列不含编码结合非hTNFα的抗原的抗体或抗体部分的其它核苷酸序列，其它序列抗原天然位于人基因组DNA中的核酸的侧翼。因此，例如，本发明编码抗-hTNFα抗体的VH区的分离的核酸不含编码结合非hTNFα的抗原的VH区的其它序列。
本文所用的术语"载体"用以指能够转运另一种它所连接的核酸的核酸分子。载体的一种类型为"质粒"。它指的是抗原连入额外的DNA片段的环状双链DNA环区。另一种类型的载体为病毒载体，其中可以将额外的DNA片段连入病毒基因组。某些载体能够在导入它们的宿主细胞中自主复制(例如带有细菌复制起点的细菌载体和附加型哺乳动物载体)。可以将其它载体(例如非附加型哺乳动物载体)在导入宿主细胞时整合入宿主细胞基因组，且由此与宿主基因组复制。此外，某些载体能够指导它们可操作地连接的基因的表达。这类载体在本文中称作"重组表达载体"(或单纯称作"表达载体")。一般来说，重组DNA技术中应用的表达载体通常为质粒形式。在本说明书中，"质粒"和"载体"在质粒为最常用的载体形式时可以互换使用。然而，本发明用以包括这类表达载体的其它形式，诸如病毒载体(例如复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒和腺伴随病毒)，它们执行等同功能。
本文所用的术语"重组宿主细胞"(或单纯的"宿主细胞")用以指已经导入重组表达载体的细胞。应理解这类术语不仅指特定的受试细胞，而且指这类细胞的子代。因为某些变型可以因突变或环境影响而发生成功传代，所以实际上，这类子代可能与亲代细胞不同，但仍然包括在本文所用的术语"宿主细胞"范围内。
本文所用的术语"剂量"指的是对受试者给予的TNFα的量。
本文所用的术语"多变剂量"包括为进行治疗而对受试者给予的TNFα抑制剂的不同剂量。"多变剂量方案"或"多变剂量疗法"描述了基于在整个治疗过程中的不同时间点处给予不同量的TNFα抑制剂的治疗方案。在一个实施方案中，本发明描述了包括诱导期和治疗期的多变剂量治疗方法，其中在非治疗期的诱导期过程中给予较高剂量的TNFα抑制剂。
本文所用的术语"诱导期"或"负荷剂量"指的是包括对受试者给予TNFα抑制剂以便获得阈水平的治疗期。在诱导期过程中，对患有TNFα有害的病症的受试者给予至少一种诱导剂量的TNFα抑制剂。
本文所用的术语"阈水平"指的是受试者的TNFα抑制剂的治疗有效水平。通过在治疗的诱导期过程中给予至少一种诱导剂量实现阈水平。可以给予任意数量的诱导剂量以实现TNFα抑制剂的阈水平。一旦达到阈水平，就启动治疗期。
本文所用的术语"诱导剂量"或"负荷剂量"指的是TNFα抑制剂的第一种剂量，它高于维持或治疗剂量。诱导剂量可以为单剂量，或者可以为一组剂量。诱导剂量通常用于使药物在体内达到稳态量并且可以用于迅速达到维持药物水平。在诱导剂量后给予较小剂量的TNFα抑制剂，即治疗剂量。在疗法的诱导期过程中给予诱导剂量。在本发明的一个实施方案中，诱导剂量至少两倍于指定量的治疗剂量。在本发明的另一个实施方案中，D2E7的诱导剂量为160mg。在另一个实施方案中，D2E7的诱导剂量为80mg。
本文所用的术语"治疗期"或"维持期"指的是包括对受试者给予TNFα抑制剂以维持所需治疗作用的治疗期。治疗期之后是诱导期，且由此一旦达到阈水平就启动。
本文所用的术语"治疗剂量"或"维持剂量"是为维持或持续所需治疗作用而抑制TNFα或由受试者摄取的量。在诱导剂量后给予治疗剂量。治疗剂量可以为单剂量，或者可以为一组剂量。在疗法的治疗期给予治疗剂量。治疗剂量通常小于诱导剂量并且在依次给药时可以彼此相等。在一个实施方案中，本发明描述了D2E7的至少一种诱导剂量约为160mg，随后是约80mg的至少一种治疗剂量。在另一个实施方案中，在诱导剂量后至少2周给予治疗剂量。
"剂量方案"或"给药方案"包括基于确定的一组剂量的治疗方案。在一个实施方案中，本发明描述了用于治疗克罗恩病的剂量方案，其中首先给予作为诱导剂量的D2E7且然后给予低于诱导剂量的治疗剂量。
本文所用的术语"给药"指的是为实现治疗目的(例如治疗TNFα-相关病症)而给予一种物质(例如抗-TNFα抗体)。
术语"两周一次的给药方案"、"两周一次的给药"和"两周一次给药"指的是为实现治疗目的(例如治疗TNFα-相关病症)而给予一种物质(例如抗-TNFα抗体)的时程。两周一次的给药方案并不包括每周一次的给药方案。优选将所述物质每9-19天，更优选每11-17天，甚至更优选每13-15天且最优选每14天给药一次。
作为措词"第一种活性剂于第二种活性剂组合"中的术语"组合"包括共同给予第一种活性剂与第二种活性剂，例如，可以将它们溶于或混入相同的药物上可接受的载体，或给予第一种活性剂，随后给予第二种活性剂，或给予第二种活性剂，随后给予第一种活性剂。因此，本发明包括联合的治疗方法和联用的药物组合物。
作为措词"伴随的治疗"中的术语"伴随"包括在第二种活性剂存在下给予活性剂。伴随治疗方法包括方法，其中将第一种、第二种、第三种或额外的活性剂共同给予。伴随治疗方法还包括方法，其中在有第二种或额外的活性剂存在下给予第一种或额外的活性剂，其中，例如，可以预先给予第二种活性剂或额外的活性剂。伴随治疗方法可以由不同的执行者分步进行。例如，一位执行者可以对受试者给予第一种活性剂，并且第二位执行者可以对受试者给予第二种活性剂，且给药步骤可以在同时进行或接近在同时进行，只要在第二种活性剂(和额外的活性剂)存在下的给药之后给予第一种活性剂(和额外的活性剂)。执行者和受试者可以为相同的个体(例如人)。
本文所用的术语"联合疗法"指的是给予两种或多种治疗物质，例如抗-TNFα抗体和另一种药物，诸如DMARD或NSAID。在伴随给予抗-TNFα抗体的同时，之前或之后给予其它药物。
术语"TNFα-介导的疾病"或"TNFα-相关病症"指的是局部和/或全身性生理障碍，其中TNFα为导致病症表现的主要介体。
本文所用的术语"kit"指的是包装产品，它包括给予本发明TNFα抗体以治疗TNFα-相关病症的多种成分。该试剂盒优选包括容纳试剂盒成分的盒或容器。所述的盒或容器上附着有标签或食品与药品监督管理局批准的方案。盒或容器内容纳有优选包含有本发明成分的塑料、聚乙烯、聚丙烯、乙烯或丙烯容器。这些容器可以为加盖的管或瓶。所述的试剂盒还可以包括给予本发明TNFα抗体的技术说明书。在一个实施方案中，本发明的试剂盒包括含有如PCT/IB03/04502和美国申请号US10/222140中所述的人抗体D2E7的制品。
本文中进一步详细描述了本发明的各个方面。
II.本发明的TNFα抑制剂
本发明提供了治疗TNFα相关病症的多变剂量方法，其中给予TNFα抑制剂为有益的。在一个实施方案中，这些方法包括给予分离的人抗体或其抗原-结合部分，它们结合具有高亲和性和第脱离速率的人TNFα并且具有高度中和能力。优选本发明的人抗体为重组的中和人抗-hTNFα抗体。本发明最优选的重组中和抗体在本文中称作D2E7，也称作和阿达木单抗(D2E7VL区的氨基酸序列如SEQIDNO：1中所示；D2E7VH区的氨基酸序列如SEQIDNO：2中所示)。Salfeld等在美国专利US6,090,382、US6,258,562和US6,509,015中已经描述了D2E7的特性，将这些文献各自引入本文作为参考。TNFα抑制剂的其它实例包括已经对治疗类风湿性关节炎进行临床测试的嵌合和人源化鼠抗-hTNFα抗体(例如，参见Elliott，M.J.，等(1994)Lancet344：1125-1127；Elliot，M.J.，等(1994)Lancet344：1105-1110；Rankin，E.C.，等(1995)Br.JRheumatol.34：334-342)。
在一个实施方案中，本发明的多变剂量方法包括给予D2E7抗体和抗体部分、D2E7-相关抗体和抗体部分和其它与D2E7具有等同特性的人抗体和抗体部分，诸如与具有低解离动力学特性的hTNFα的高度亲和结合性和高度中和能力。在一个实施方案中，本发明提供了使用分离的人抗体或其抗原结合部分的多变剂量治疗方法，所述的分离的人抗体或其抗原结合部分通过表面等离振子共振测定的以1×10-8M或1×10-8M以下的Kd和1×10-3s-1或1×10-3s-1以下的Koff速率常数解离自人TNFα，并且在标准体外L929试验中以1×10-7M或1×10-7M以下的IC50中和人TNFα细胞毒性。
更优选分离的人抗体或其抗原-结合部分以5x10-4M或5x10-4M以下的Koff解离自人TNFα，乃至优选以1×10-4M或1×10-4M以下的Koff解离自人TNFα。更优选分离的人抗体或其抗原-结合部分在标准体外L929试验中以1×10-8M或1×10-8M以下的IC50中和人TNFα细胞毒性，甚至更优选以1×10-9M或1×10-9M以下的IC50中和人TNFα细胞毒性，且更优选以1×10-10M或1×10-10M以下的IC50中和人TNFα细胞毒性。在优选的实施方案中，所述的抗体为分离的人重组抗体或其抗原结合部分。
本领域众所周知抗体的重链和轻链CDR3结构域在结抗体针对抗原的结合特异性/亲和性方面起重要作用。因此，在另一个方面中，本发明涉及通过给予人抗体治疗TNFα活性为有害的TNFα相关病症的多变剂量方法，所述的人抗体对结合hTNFα而言具有缓慢的解离动力学特性并且带有结构上与D2E7的结构相同或相关的轻链和重链CDR3结构域。D2E7VLCDR3的9位可以被Ala或Thr占据，而基本上不会影响Koff。因此，D2E7VLCDR3的共有基序包括氨基酸序列：Q-R-Y-N-R-A-P-Y-(T/A)(SEQIDNO：3)。另外，D2E7VHCDR3的12位可以被Tyr或Asn占据，而基本上不会影响Koff。因此，D2E7VHCDR3的共共有基序包括氨基酸序列：V-S-Y-L-S-T-A-S-S-L-D-(Y/N)(SEQIDNO：4)。此外，正如美国专利US6,090,382的实施例2中所示，D2E7重链和轻链的CDR3结构域适合于被丙氨酸残基取代(在VLCDR3内的1、4、5、7或8位上或在VHCDR3内的2、3、4、5、6、8、9、10或11位上)，而基本上不影响Koff。此外，本领域技术人员可以理解，由于得到了D2E7VL和VHCDR3结构域被丙氨酸取代的适合性的结果，所以在CDR3结构域内能够取代其它氨基酸，同时仍然可以保持抗体的的脱离速率常数，特别是使用保守氨基酸进行取代。优选在D2E7VL和/或VHCDR3结构域内进行不常规1-5个保守氨基酸取代。更优选在D2E7VL和/或VHCDR3结构域内进行不常规1-3个保守氨基酸取代。另外，保守氨基酸取代应在用于结合hTNFα的关键氨基酸位置上进行。
D2E7VLCDR3的2和5位和D2E7VHCDR3的1和7位看起来对与hTNFα相互作用而言是关键的，且由此保守氨基酸取代优选不在这些位置上进行(不过，如上所述，在D2E7VLCDR3的5位上进行丙氨酸取代是可接受的)(参见美国专利US6,090,382)。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了通过给予分离的人抗体或其抗原-结合部分治疗TNFα相关病症的多变剂量方法。所述的抗体或其抗原-结合部分优选含有下列特征：
a)以1×10-3s-1或1×10-3s-1以下的Koff速率常数解离自人TNFα，正如通过表面等离振子共振测定的；
b)具有轻链CDR3结构域，它包括SEQIDNO：3的氨基酸序列或通过在1、4、5、7或8位上的单一丙氨酸取代或在1、3、4、6、7、8和/或9位上的1-5个保守氨基酸取代而从SEQIDNO：3中修饰的氨基酸序列；
c)具有重链CDR3结构域，它包括SEQIDNO：4的氨基酸序列或通过在2、3、4、5、6、8、9、10或11位上的单一丙氨酸取代或在2、3、4、5、6、8、9、10、11和/或12位上的1-5个保守氨基酸取代而从SEQIDNO：4中修饰的氨基酸序列。
更优选所述的抗体或其抗原-结合部分以5x10-4s-1或5x10-4s-1以下的Koff解离自人TNFα。甚至更优选所述的抗体或其抗原-结合部分以1×10-4s-1或1×10-4s-1以下的Koff解离自人TNFα。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过给予分离的人抗体或其抗原-结合部分治疗TNFα相关病症的多变剂量方法。所述的抗体或其抗原-结合部分优选含有轻链可变区(LCVR)与重链可变区(HCVR)，其中轻链可变区(LCVR)具有CDR3结构域，它包括SEQIDNO：3的氨基酸序列或通过在1、4、5、7或8位上的单一丙氨酸取代而从SEQIDNO：3中修饰的氨基酸序列；其中重链可变区(HCVR)具有CDR3结构域，它包括SEQIDNO：4的氨基酸序列或通过在2、3、4、5、6、8、9、10或11位上的单一丙氨酸取代而从SEQIDNO：4中修饰的氨基酸序列。优选LCVR进一步具有包括SEQIDNO：5的氨基酸序列CDR2结构域(即D2E7VLCDR2)，并且HCVR进一步具有包括SEQIDNO：6的氨基酸序列的CDR2结构域(即D2E7VHCDR2)。甚至更优选LCVR进一步具有包括SEQIDNO：7的氨基酸序列的CDR1结构域(即D2E7VLCDR1)，并且HCVR具有包括SEQIDNO：8的氨基酸序列的CDR1结构域(即D2E7VHCDRl)。VL的构架区优选来自VκI人种系族，优选来自A20人种系Vk基因，并且最优选来自美国专利US6,090,382的附图1A和1B中所示的D2E7VL构架序列。VH的构架区来自VH3人种系族，更优选来自DP-31人种系VH基因，并且最优选来自美国专利US6,090,382的附图2A和2B中所示的D2E7VH构架序列。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了通过给予分离的人抗体或其抗原-结合部分治疗TNFα相关病症的多变剂量方法。所述的抗体或其抗原-结合部分优选含有包括SEQIDNO：1的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)(即D2E7VL)和包括SEQIDNO：2的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)(即D2E7VH)。在某些实施方案中，所述的抗体包括重链恒定区，诸如IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM或IgD恒定区。优选重链恒定区为IgGl重链恒定区或IgG4重链恒定区。此外，所述的抗体可以包括轻链恒定区，即κ轻链恒定区或λ轻链恒定区。优选所述的抗体包括κ轻链恒定区。或者，所述的抗体部分可以为，例如Fab片段或单链Fv片段。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗TNFα相关病症的多变剂量方法，其中给予抗-TNFα抗体在于有益地给予分离的人抗体或其抗原-结合部分。所述的抗体或其抗原-结合部分优选含有D2E7-相关VL和VHCDR3结构域，例如带有具有CDR3结构域的轻链可变区(LCVR)或带有具有CDR3结构域的重链可变区(HCVR)的抗体或其抗原-结合部分，具有CDR3结构域的轻链可变区(LCVR)包括选自SEQIDNO：3、SEQIDNO：11、SEQIDNO：12、SEQIDNO：13、SEQIDNO：14、SEQIDNO：15、SEQIDNO：16、SEQIDNO：17、SEQIDNO：18、SEQIDNO：19、SEQIDNO：20、SEQIDNO：21、SEQIDNO：22、SEQIDNO：23、SEQIDNO：24、SEQIDNO：25和SEQIDNO：26组成的组的氨基酸序列，具有CDR3结构域的重链可变区(HCVR)包括选自SEQIDNO：4、SEQIDNO：27、SEQIDNO：28、SEQIDNO：29、SEQIDNO：30、SEQIDNO：31、SEQIDNO：32、SEQIDNO：33、SEQIDNO：34和SEQIDNO：35组成的组的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明的TNFα抑制剂为依那西普(描述在WO91/03553和WO09/406476中)、英夫利昔单抗(描述在美国专利US5,656,272中)、CDP571(人源化单克隆抗-TNF-αIgG4抗体)、CDP870(人源化单克隆抗-TNF-α抗体片段)、D2E7(人抗-TNFmAb)、可溶性TNF受体I型或加入聚乙二醇的可溶性TNF受体I型(PEGsTNF-Rl)。
可以修饰本发明的TNFα抗体。在某些实施方案中，可以对TNFα抗体或其抗原结合片段进行化学修饰以便得到所需作用。例如，根据下列文献中所述，通过本领域关注公知的任意加入聚乙二醇反应给本发明的抗体和抗体片段加入聚乙二醇：FocusonGrowthFactors3：4-10(1992)；EP0154316；和EP0401384(将这些文献各自完整地引入本文作为参考)。优选通过与聚乙二醇分子(或类似的反应性水溶性聚合物)的酰化反应或烷基化反应加入聚乙二醇。对本发明抗体和抗体片段加入聚乙二醇的优选水溶性聚合物为聚乙二醇(PEG)。本文所用的"聚乙二醇"指的是包括已经用于衍生其它蛋白质的任意形式的PEG，诸如一(Cl-ClO)烷氧基-或芳氧基-聚乙二醇。
制备本发明加入聚乙二醇的抗体和抗体片段的方法一般包括下列步骤：(a)使所述的抗体或抗体片段与聚乙二醇，例如PEG的反应性酯或醛衍生物在抗体或抗体片段与一个或多个PEG基团连接的条件下反应；和(b)获得反应产物。本领域技术人员显然可以基于公知参数和所需结果选择最佳反应条件或酰化反应。
加入聚乙二醇的抗体和抗体片段一般可以用于治疗本发明的TNFα-相关病症，通过给予本文所述的TNFα抗体和抗体片段来进行。一般来说，加入聚乙二醇的抗体和抗体片段与未加入聚乙二醇的抗体和抗体片段相比具有增加的半衰期。可以单独、共同或与其它药物组合物联合使用加入聚乙二醇的抗体和抗体片段。
在本发明的另一个实施方案中，可以改变TNFα抗体或其片段，其中修饰抗体的恒定区以便与未修饰的抗体相比减少至少一个恒定区-介导的生物效应子功能。为了修饰本发明的抗体，以便其表现出与Fc受体减少的结合，可以使抗体的免疫球蛋白恒定区片段在对Fc受体(FcR)相互作用必不可少的特定区上发生突变(例如，参见Canfield，S.M.和S.L.Morrison(1991)JExp.Med173：1483-1491；和Lund，J.等(1991)J.OfImmunol.147：2657-2662)。FcR结合抗体能力的降低还可以减少依赖于FcR相互作用的其它效应子功能，诸如调理作用和胞吞作用和抗原依赖性细胞细胞毒性。
可以衍生本发明的抗体或抗体部分或使其与另一种功能分子(例如另一种肽或蛋白质)连接。因此，本发明的抗体和抗体部分用以包括本文所述的人抗-hTNFα抗体的衍生和其它修饰形式，包括免疫粘附分子。例如，可以使本发明的抗体或抗体部分(通过化学偶联、遗传融合、非共价结合或其它)与一种或多种其它分子本体，诸如另一种抗体(例如双特异性抗体或双抗体)，检测试剂，细胞毒性剂，药物活性剂和/或可以介导抗体或抗体部分与另一种分子(诸如链霉抗生物素核心区或聚组氨酸标记)结合的蛋白质或肽进行功能连接。
通过交联两种或多种抗体(相同类型或不同类型，例如生成双特异性抗体)产生一种类型的衍生抗体。合适的交联剂包括那些为异双官能的带有两个不同的通过合适的间隔基分开的反应基团的交联剂(例如间-马来酰亚氨基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯)或同双官能交联剂(例如辛二酸二琥珀酰亚胺酯)。这类交联剂购自PierceChemicalCompany，Rockford，IL。
可以用本发明抗体或抗体部分衍生的有用的可检测试剂包括荧光化合物。典型的可检测试剂包括荧光素、异硫氰酸荧光素、若丹明、5-二甲胺-1-萘磺酰氯、藻红蛋白等。还可以用可检测酶衍生抗体，诸如碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶、葡萄糖氧化酶等。当用可检测酶衍生抗体时，通过添加额外的试剂检测它，其中酶可以利用所述的额外的试剂产生可检测的反应产物。例如，当存在可检测试剂辣根过氧化物酶时，添加过氧化氢和二氨基联苯产生显色的反应产物，它为可检测到的。还可以使用生物素衍生抗体并且通过间接测定抗生物素蛋白或链霉抗生物素结合进行检测。
可以通过宿主细胞中免疫球蛋白轻链和重链基因的重组表达制备本发明的抗体或抗体部分。为了以重组方式表达抗体，用携带编码抗体的免疫球蛋白轻链和重链的DNA片段的一种或多种重组表达载体转染宿主细胞，以便在宿主细胞中表达轻链和重链，并且优选使其分泌入培养宿主细胞的培养基，可以从该培养基中回收所述抗体。标准的重组DNA方法用于恒定抗体重链和轻链基因，将这些基因掺入重组表达载体并且将该载体导入宿主细胞，诸如下列文献中所述的那些细胞：Sambrook，Fritsch和Maniatis(eds)，MolecularCloning，-ALaboratoryManual，SecondEdition，ColdSpringHarbor，N.Y.，(1989)，Ausubel，F.M.等(eds.)CurrentProtocols，MolecularBiology，GreenePublishingAssociates，(1989)和Boss等的美国专利US4,816,397。
为了表达D2E7或D2E7-相关抗体，首先获得编码轻链和重链可变区的DNA片段。可以通过使用聚合酶链反应(PCR)扩增和修饰种系轻链和重链可变序列来获得这些DNAs。人重链和轻链可变区基因的种系DNA序列为本领域中公知的(例如，参见"Vbase"人种系序列数据库；另外参见Kabat，E.A.，等(1991)SequencesofProteinsofImmunologicalInterest，FifthEdition，U.S.DepartmentofHealthand人Services，NIH公开号91-3242；Tomlinson，I.M.，等(1992)"人种系VH的所有组成部分展示出约50个带有不同高变环区的VH片段的部分"-JMol.Biol.227：776-798；和Cox，J.P.L.等(1994)"人种系V78片段的目录在其应用中展示出强烈的偏移"-Eur.JImmunol.24：827-836；将这些文献各自的内容特别引入本文作为参考)。为了获得编码D2E7或D2E7-相关抗体重链可变区的DNA片段，通过标准PCR扩增VH3族人种系VH基因族中的成员。最优选扩增DP-31VH种系序列。为了获得获得编码D2E7或D2E7-相关抗体轻链可变区的DNA片段，通过标准PCR扩增VκI族人种系VH基因族中的成员。最优选扩增A20VL种系序列。可以使用标准方法基于PCR上文引述的参考文献中披露的核苷酸序列设计用于扩增DP-31种系VH和A20种系VL序列的引物。
一旦获得种系VH和VL片段，就可以使这些序列发生突变以编码本文披露的D2E7或D2E7-相关氨基酸序列。首先将由种系VH和VLDNA序列编码的氨基酸序列与D2E7或D2E7-相关VH和VL氨基酸序列进行比较以便鉴定不同于种系的D2E7或D2E7-相关序列中的氨基酸残基。然后使种系DNA序列的合适的核苷酸突变，以便突变的种系序列使用遗传密码编码D2E7或D2E7-相关氨基酸序列，从而确定应进行的核苷酸改变。通过标准方法，诸如PCR-介导的诱变(其中将突变的核苷酸掺入PCR引物，以便PCR产物含有这些突变)或定点诱变对种系序列进行诱变。一旦获得了编码D2E7或D2E7-相关VH和VL片段的DNA片段(如上所述通过扩增和诱变种系VH和VL基因)，就可以通过标准重组DNA技术进一步操作这些DNA片段，例如将可变区基因转化成全长抗体链基因、Fab片段基因或scFv基因。在这些操作中编码VL-或VH-的DNA片段可操作地与编码另一种蛋白质的另一种DNA片段连接，诸如抗体恒定区或柔性接头。本文上下文中所用的术语"可操作地连接"用以指两种DNA片段连接，使得两种DNA片段编码的氨基酸序列保持符合读框。
可以通过使编码VH的DNA可操作地与编码重链恒定区(CH1、CH2和CH3)的另一种DNA分子连接将编码VH区的分离的DNA转化成全长重链基因。这些人重链恒定区的序列为本领域中公知的(例如，参见Kabat，E.A.，等(1991)SequencesofProteinsofImmunologicalInterest，FifthEdition，U.S.DepartmentofHealthand人Services，NIH公开号91-3242)并且可以通过标准PCR扩增恒定包括这些区的DNA片段。重链恒定区可以为IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM或IgD恒定区，但最优选为IgGl或IgG4恒定区。就Fab片段重链基因而言，可以使编码VH的DNA可操作地与仅编码重链CH1恒定区的另一种DNA分子连接。
可以通过使编码VL的DNA可操作地与编码轻链恒定区CL的另一种DNA分子连接将编码VL区的分离的DNA转化成全长轻链基因(以及Fab轻链基因)。人轻链恒定区基因的序列为本领域中公知的(例如，参见Kabat，E.A.，等(1991)SequencesofProteinsofImmunologicalInterest，FifthEdition，U.S.DepartmentofHealthand人Services，NIH公开号91-3242)并且可以通过标准PCR扩增恒定包括这些区的DNA片段。重链恒定区可以为IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM或IgD恒定区，但最优选为IgGl或IgG4恒定区。就Fab片段重链基因而言，可以使编码VH的DNA可操作地与仅编码重链CH1恒定区的另一种DNA分子连接。轻链恒定区可以为κ或λ恒定区，但最优选为κ恒定区。
为了生成scFv基因，使编码VH-和VL-的DNA片段可操作地与编码柔性接头，例如编码氨基酸序列(Gly4-Ser)3的另一种片段连接，使得可以将VH和VL序列表达为连续的单链蛋白质，其中VL和VH区通过柔性接头连接(例如，参见Bird等(1988)Science242：423-426；Huston等(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA85：5879-5883；McCafferty等，Nature(1990)348：552-554)。
为了表达本发明的抗体或抗体部分，将如上所述恒定的编码部分或全长轻链和重链的DNAs插入表达载体，以便基因可操作地与转录和翻译控制序列连接。在本文的上下文中，术语"可操作地连接"用以指将抗体基因连入载体，以便载体内的转录和翻译控制序列执行其调节可以基因转录和翻译的指定功能。选择表达载体和表达控制序列与所用的表达宿主细胞比较。可以将抗体轻链基因和抗体重链基因插入单独的载体，或更一般的情况是将两种基因插入同一表达载体。可以通过标准方法将抗体基因插入表达载体(例如连接可以基因片段和载体上的互补限制位点，或如果限制位点不存在，那么进行平端连接)。在插入D2E7或D2E7-相关轻链或重链序列前，表达载体可能已经携带抗体恒定区序列。例如，将D2E7或D2E7-相关VH和VL序列转化成全长抗体基因的一种手段在于将它们插入已经分别编码重链恒定区和轻链恒定区的表达载体，以便VH片段可操作地与载体内的CH片段连接，并且使VL片段可操作地与载体内的CL片段连接。另外或可选地，重组表达载体可以编码有利于抗体链从宿主细胞中分泌的信号肽。可以将抗体链基因克隆入载体，以便信号肽与抗体链基因的氨基末端进行框内连接。信号肽可以为免疫球蛋白信号肽或异源信号肽(即来自非免疫球蛋白的信号肽)。
除可以抗体链基因外，本发明的重组表达载体还携带控制宿主细胞中的抗体链基因表达的调节序列。本文所用的术语"调节序列"用以包括控制抗体链基因转录或翻译的启动子、增强子和其它表达控制元件(例如聚腺苷酸化信号)。例如，这类调节序列描述在Goeddel；GeneExpressionTechnology：方法sinEnzymology185，AcademicPress，SanDiego，CA(1990)中。本领域技术人员可以理解表达载体的设计，包括调节序列的选择可以取决于诸如所转化的宿主细胞的选择、所需蛋白质的表达水平等这类因素。优选用于哺乳动物宿主细胞表达的调节序列包括指导哺乳动物细胞中蛋白质高水平表达的病毒元件，诸如来源于巨细胞病毒(CMV)的启动子和/或增强子(诸如CMV启动子/增强子)、猿猴病毒40(SV40)(诸如SV40启动子/增强子)、腺病毒(例如腺病毒主要晚期启动子(AdMLP))和多瘤。就病毒调节元件及其序列的进一步描述而言，例如，参见Stinski的美国专利US5,168,062；Bell等的美国专利US4,510,245和Schaffner等的美国专利US4,968,615。
除抗体链基因和调节序列外，本发明的重组表达载体还可以携带额外的序列，诸如调节宿主细胞中载体复制的序列(例如复制起点)和选择标记基因。选择标记基因有利于选择已经导入载体的宿主细胞(例如，参见Axel等的美国专利US4,399,216、US4,634,665和US5,179,017)。例如，选择标记基因一般赋予药物，诸如G418、潮霉素或甲氨喋呤对已经导入载体的宿主细胞的耐受性。优选的选择标记基因包括二脱氢叶酸还原酶(DHFR)基因(用于具有甲氨喋呤选择/扩增的dhfr-宿主细胞)和neo基因(用于G418选择)。
为了病毒轻链和重链，通过标准技术将编码重链和轻链的表达载体转染入宿主细胞。术语"转染"的各种形式用以包括常用于将外源性DNA导入原核或真核宿主细胞的各种技术，例如电穿孔、磷酸钙沉淀、DEAE-葡聚糖转染等。尽管在理论上能够在原核或真核宿主细胞表达本发明的抗体，在真核细胞且最优选在哺乳动物宿主细胞中表达抗体是最优选的，因为这类真核细胞且特别是哺乳动物细胞比原核细胞更能够装配和分泌适当折叠和免疫活性的抗体。已经报导抗体基因的原核表达对生产高产率的活性抗体无效(Boss，M.A.和Wood，C.R.(1985)ImmunologyToday6：12-13)。
用于表达本发明重组抗体的优选哺乳动物宿主细胞包括中国仓鼠卵巢(CHO细胞)(包括描述在Urlaub和Chasin，(1980)Proc.Natl.Acad.Sci.USA77：4216-4220中的dhfr-CHO细胞与例如描述在R.J.Kaufman和P.A.Sharp(1982)Mol.Biol.159：601-621中的DHFR选择标记)、NSO骨髓瘤细胞、COS细胞和SP2细胞。当将编码抗体基因的重组表达载体导入哺乳动物宿主细胞时，通过将宿主细胞培养足以能够表达宿主细胞中的抗体或更优选使抗体分泌入宿主细胞生长的培养基的时间期限产生抗体。可以使用标准蛋白质纯化方法从培养物中回收抗体。
还可以将宿主细胞用于产生完整抗体的部分，诸如Fab片段或scFv分子。可以理解有关操作步骤的变化形式属于本发明的范围。例如，需要用编码本发明抗体轻链或重链(但并非编码两者)的DNA转染宿主细胞。重组DNA技术也可以用于除去编码对结合hTNFα而言并非必不可少的轻链和重链之一或它们两者的某些或所有的DNA。由这类截短的DNA分子表达的分子也包括在本发明的抗体中。此外，可以生产双功能抗体，其中一种重链和一种轻链为本发明的抗体，并且通过用标准化学交联法使本发明的抗体与二次抗体交联其它重链和轻链而对非hTNFα的抗原具有特异性。
在优选的本发明抗体或其抗原-结合部分的重组表达系统中，通过磷酸钙-介导的转染将编码抗体重链和抗体轻链的重组表达载体导入dhfr-CHO细胞。在该重组表达载体内，使抗体重链和轻链基因各自可操作地与CMV增强子/AdMLP启动子调节元件连接以启动高水平的基因转录。该重组表达载体还携DHFR基因，它能够选择已经用使用甲氨喋呤选择/扩增的载体转染的细胞。选择的转化体宿主细胞为能够表达抗体重链和轻链的培养物，并且从培养基中回收完整抗体。将标准分子生物学技术用于制备重组表达载体，转染宿主细胞，选择转化体，培养宿主细胞和从培养基中回收抗体。
可以筛选通过使用由来源于人淋巴细胞的mRNA制备的人VL和VHcDNAs制备的重组组合抗体文库，优选scFv噬菌体展示文库分离本发明的重组人抗体与本文披露的D2E7或其抗原结合部分或D2E7-相关抗体。用于制备和筛选这类文库的方法为本领域中公知的。除用于生成噬菌体展示文库的商购试剂盒(例如thePharmacia重组噬菌体抗体系统，目录号27-9400-01；和theStratageneSurfZAPTM噬菌体展示噬菌体，目录号240612)外，特别适用于产生和筛选抗体展示文库的方法和试剂的实例还可以在下列文献中找到：例如Ladner等，美国专利US5,223,409；Kang等PCT公开号WO92/18619；Dower等PCT公开号WO91/17271；Winter等公开号WO92/20791；Markland等PCT公开号WO92/15679；Breitling等PCT公开号WO93/01288；McCafferty等PCT公开号WO92/01047；Garrard等PCT公开号WO92/09690；Fuchs等(1991)BiolTechnology9：1370-1372；Hay等(1992)HumAntibodHybridomas3：81-85；Huse等(1989)Science246：1275-1281；McCafferty等，Nature(1990)348：552-554；Griffiths等(1993)EMBOJ12：725-734；Hawkins等(1992)JMolBiol226：889-896；Clackson等(1991)Nature352：624-628；Gram等(1992)PNAS89：3576-3580；Garrard等(1991)Bio/Technology9：1373-1377；Hoogenboom等(1991)NucAcidRes19：4133-4137；和Barbas等(1991)PNAS88：7978-7982。
在优选的实施方案中，为了分离对hTNFα具有高度亲和性和低脱离速率常数的抗体，首先使用Hoogenboom等在PCT公开号WO93/06213中所述的表位印迹发将对hTNFα具有高度亲和性和低脱离速率常熟的鼠抗-hTNFα抗体(例如MAK195，以ECACC87050801为寄存号的杂交瘤)用于选择具有与hTNFα相似结合活性的人重链和轻链序列序列。在该方法中使用的抗体文库优选为如McCafferty等在PCT公开号WO92/01047，McCafferty等，Nature(1990)348：552-554；和Griffiths等在(1993)EMBOJ12：725-734中所述制备和筛选的scFv文库。优选使用重组人TNFα作为抗原筛选scFv抗体文库。
一旦选择了最初的人VL和VH片段，就可以进行"混合和配对"实验，其中筛选用于hTNFα结合的最初筛选的VL和VH片段的不同配对，以便选择优选的VL/VH配对组合。另外，为了进一步改善用于hTNFα结合的亲和性和/或降低脱离速率常数，按照与在天然免疫反应过程中导致抗体亲和力成熟的体内体细胞突变法类似的方法，优选在VH和/或VL的CDR3区内使优选的VL/VH对的VL和VH配对发生随机突变。可以通过使用分别与VHCDR3或VLCDR3互补的PCR引物扩增VH和VL区完成这种体外亲和力成熟，所述的引物已经被"钉"在某些位置上的4个核苷酸碱基的随机混合物上，使得所得PCR产物编码随机突变已经被导入VH和/或VLCDR3区的VH和VL片段。可以为结合hTNFα重新筛选这些随机突变的VH和VL片段并且可以选择对hTNFα结合展示出高度亲和性和低脱离速率的序列。
在从重组免疫球蛋白展示文库中筛选和分离了本发明的抗-hTNFα抗体后，可以从展示包装(例如从噬菌体基因组)中回收编码选择的抗体的核酸并且通过标准重组DNA技术亚克隆入其它表达载体。如果需要，那么可以具有并操作所述的核酸以便生成本发明的其它抗体形式(例如与编码额外的免疫球蛋白结构域，诸如额外的恒定区的核酸连接)。为了通过筛选组合文库分离表达重组人抗体，入上文详细描述的将编码抗体的DNA克隆入重组表达载体并且导入哺乳动物宿主细胞。
分离对hTNFα具有高度亲和性和低脱离速率常数的人抗体的方法还描述在美国专利US6,090,382、US6,258,562和US6,509,015中，将这些文献各自引入本文作为参考。
III.本发明TNFα抑制剂的应用
本发明提供了用于抑制患有TNFα活性有害的病症的受试者的TNFα活性的多变剂量方法。TNFα涉及广泛病症的病理生理学(例如，参见Moeller，A.，等(1990)Cytokine2：162-169；Moeller等的美国专利US5,231,024；Moeller，A.的欧洲专利公开号EP260610B1)。TNFα涉及广泛TNFα-相关病症的病理生理学，包括脓毒症、感染、自身免疫性疾病、移植排斥和移植物抗宿主病(例如，参见Moeller，A.等(1990)Cytokine2：162-169；Moeller等的美国专利US5,231,024；Moeller，A.的欧洲专利公开号EP260610B1；Vasilli，P.(1992)Annu.Rev.Immunol.10：411-452；Tracey，K.J.和Cerami，A.(1994)Annu.Rev.Med.45：491-503)。本发明提供了用于抑制患有TNFα-相关病症的受试者的TNFα活性的多变剂量方法，该方法包括对受试者给予起始诱导剂量且随后给予治疗剂量的抗体、抗体部分或其它TNFα抑制剂，以便抑制TNFα活性。优选TNFα为人TNFα和受试者为人体受试者。在一个实施方案中，TNFα抑制剂为D2E7，也称作(阿达木单抗)。
本文所用的术语"TNFα活性有害的病症用以包括受试者存在TNFα的疾病和其它病症，其中已经证实该受试者患有该病症或怀疑其可产生该病症的病理生理学或促使该病症恶化的因素。因此，TNFα活性有害的病症为预计抑制TNFα可缓解该病症症状和/或发展的病症。例如，可以根据使用如上所述的抗-TNFα抗体检测的患有该病症的受试者的生物流体中TNFα浓度增加(例如受试者血清、血浆、滑膜液等中的TNFα浓度增加)来验证这类病症。存在大量TNFα活性有害的病症的实例。TNFα抑制剂，包括本发明的抗体和抗体部分在使用多变剂量疗法治疗具体病症中的应用在下文中进一步讨论：
A.脓毒症
肿瘤坏死因子在脓毒症的病理生理学中具有确立的作用，其生物作用包括低血压、心肌抑制、血管渗漏综合征、器官坏死、刺激毒性二次介体释放和活化凝固级联(例如，参见Moeller，A.等(1990)Cytokine2：162-169；Moeller等的美国专利US5,231,024；Moeller，A.的欧洲专利公开号EP260610B1；Tracey，K.J.和Cerami，A.(1994)Annu.Rev.Med.45：491-503；Russell，D和Thompson，R.C.(1993)Curr.Opin.Biotech.4：714-721)。本发明的多变剂量方法可以用于治疗任意临床环境中的脓毒症，包括脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症和中毒性休克综合征。
此外，为了治疗脓毒症，可以将本发明的抗-hTNFα抗体或抗体部分与一种或多种可以进一步缓解脓毒症的额外治疗剂，诸如白细胞介素-1抑制剂(诸如描述在PCT公开号WO92/16221和WO92/17583中的那些)、细胞因子白细胞介素-6(例如，参见PCT公开号WO93/11793)或血小板活化因子拮抗剂(例如，参见欧洲专利申请公开号EP374510)共同给药。其它用于治疗脓毒症的联合疗法，包括多变剂量疗法在下面的小节IV中进一步讨论。在优选的实施方案中，在治疗时，对具有血清或血浆IL-6浓度高于500pg/ml且更优选1000pg/ml的脓毒症患者小组内的人体受试者给予抗-TNFα抗体或抗体部分(参见Daum，L.等的PCT公开号WO95/20978)。
B.自身免疫性疾病
肿瘤坏死因子在各种自身免疫性疾病的病理生理学中起作用。例如，TNFα涉及激活组织炎症和导致类风湿性关节炎中的关节破坏(例如，参见Moeller，A.等(1990)Cytokine2：162-169；Moeller等的美国专利US5,231,024；Moeller，A.的欧洲专利公开号EP260610B1；Tracey和Cerami，文献同上；Arend，W.P.和Dayer，J-M.(1995)Arth.Rheum.38：151-160；Fava，R.A.，等(1993)Clin.Exp.Immunol.94：261-266)。TNFα还涉及促进胰岛细胞死亡和介导糖尿病中的胰岛素抵抗(例如，参见Tracey和Cerami，文献同上；PCT公开号WO94/08609)。TNFα还涉及介导对少突胶质细胞的细胞毒性并且诱导多发性硬化中的炎性斑片(例如，参见Tracey和Cerami，文献同上)。TNFα还涉及介导对少突胶质细胞的细胞毒性并且诱导多发性硬化中的炎性斑片(例如，参见Tracey和Cerami，文献同上)。还涉及介导对少突胶质细胞的细胞毒性并且诱导多发性硬化中的炎性斑片(例如，参见Tracey和Cerami，文献同上)。嵌合和人源化鼠抗-hTNFα抗体已经进行了用于治疗类风湿性关节炎的临床测试(例如，参见Elliott，M.J.，等(1994)Lancet344：1125-1127；Elliot，M.J.，等(1994)Lancet344：1105-1110；Rankin，E.C.，等(1995)Br.JRheumatol.34：334-342)。
TNFα抑制剂，包括人抗体和抗体部分，诸如D2E7可以用于治疗自身免疫性疾病，特别是那些与炎症相关的自身免疫性疾病的多变剂量方法。这类自身免疫性疾病的实例包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和痛风性关节炎、变态反应、多发性硬化、自身免疫性糖尿病、自身免疫性葡萄膜炎和肾病综合征。自身免疫性疾病其它的实例包括多系统自身免疫性疾病和自身免疫性听觉缺失。
一般来说，经全身给予抗体或抗体部分，不过，就某些病症而言，在炎症部位局部给予抗体或抗体部分可能是有益的(例如单独或与如PCT公开号WO93/19751中所述的环己烷-基亚基衍生物联用在类风湿性关节炎的关节中局部给药或在糖尿病性溃疡中局部施用)。还可以将TNFα抑制剂，包括人抗体和抗体部分，诸如D2E7与一种或多种用于自身免疫性疾病的多变剂量治疗的额外治疗剂一起给予，正如小节IV中进一步所述。
在本发明的一个实施方案中，人TNFα抗体用于治疗自身免疫性疾病的多变剂量疗法，诸如狼疮。已经证实狼疮与TNF活性相关(Shvidel等(2002)HematolJ.3：32；Studnicka-Benke等(1996)BrJRheumatol.35：1067)。本文所用的术语"狼疮"指的是称作红斑狼疮的慢性炎性自身免疫性疾病，它可以影响许多器官系统，包括皮肤、关节和内脏器官。狼疮为包括许多具体类型的狼疮的一般性术语，它包括许多具体类型的狼疮，包括全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎和狼疮大脑炎。在全身性红斑狼疮(SLE)中，身体的天然防御转向身体自身并且劣种免疫细胞攻击身体组织。可以产生与身体血细胞、器官和组织反应的抗体。这种反应导致免疫细胞攻击受侵害的系统，产生慢性疾病。狼疮性肾炎，也称作狼疮性肾小球疾病为通常为SLE并发症的肾病，并且特征在于对肾小球的损害和肾功能进行性丧失。狼疮大脑炎指的是另一种SLE的并发症，它为大脑和/或中枢神经系统的炎症。
可以使用本发明多变剂量治疗方法治疗的另一种自身免疫性疾病为克罗恩病，在下文的肠病部分中更详细地描述。
C.感染性疾病
肿瘤坏死因子涉及介导在各种感染性疾病中观察到的生物作用。例如，TNFα涉及介导大脑炎症以及毛细血管血栓形成和疟疾中的梗死形成。TNFα还涉及介导大脑炎症，诱导血脑屏障崩溃，引发脓毒性休克综合征和活化脑膜炎中的静脉梗死。TNFα还涉及诱导恶病质，刺激病毒增殖将介导获得性免疫缺陷综合征(AIDS)中的中枢神经系统损伤。因此，定向于TNF的抗体和抗体部分可以用于感染性疾病的多变剂量治疗方法，包括细菌性脑膜炎(例如，参见欧洲专利申请公开号EP585705)、脑型疟、AIDS和艾滋病相关性综合征(ARC)(例如，参见欧洲专利申请公开号EP230574)以及移植继发的巨细胞病毒感染(例如，参见Fietze等(1994)Transplantation58：675)。本发明的抗体和抗体部分还可以用于缓解与感染性疾病相关的症状，包括因感染(诸如流行性感冒)和感染继发(例如AIDS或ARC继发)的恶病质导致的发热和肌痛。
D.移植
肿瘤坏死因子涉及作为同种异体移植物排斥和移植物抗宿主疾病(GVHD)的关键介体并且介导将定向于T细胞受体CD3复合物的大鼠抗体OKT3用于抑制肾移植排斥时观察到的不良反应(例如，参见Eason等(1995)Transplantation59：300；Suthanthiran和Strom(1994)NewEngl.J.Med.331：365)。因此，本发明的抗体和抗体部分用于使用多变剂量治疗方法抑制移植排斥，包括同种异体移植物和异种移植物排斥并且抑制GVHD。尽管可以单独使用抗体或抗体部分，但是更优选将其与一种或多种抑制对同种异体移植物的免疫反应或抑制GVHD的其它活性剂联用。例如，在一个实施方案中，将本发明的抗体或抗体部分与OKT3联用以便抑制OKT3-诱导的反应。在另一个实施方案中，将本发明的抗体或抗体部分与一种或多种定向于涉及调节免疫反应的其它靶物的抗体联用，诸如细胞表面分子CD25(白细胞介素-2受体-α)、CD11a(LFA-1)、CD54(ICAM-1)、CD4、CD45、CD28/CTLA4、CD80(B7-1)和/或CD86(B7-2)。在另一个实施方案中，将本发明的抗体或抗体部分与一种或多种一般的免疫抑制剂，诸如环胞菌素A或FK506联用。
E.恶性肿瘤
肿瘤坏死因子涉及诱导恶病质，刺激肿瘤生长，促进转移的可能性和介导恶性肿瘤中的细胞毒性。因此，可以将定向于的TNF抗体和抗体部分用于恶性肿瘤的多变剂量治疗方法，其中治疗抑制肿瘤生长或转移和/或缓解恶性肿瘤继发的恶病质。可以通过全身或局部对肿瘤部位给予抗体或抗体部分。
F.肺病
肿瘤坏死因子涉及成人呼吸窘迫综合征的病理生理学(ARDS)，包括刺激白细胞-内皮细胞活化，使细胞毒性定向于肺细胞和诱导血管渗漏综合征。本发明的多变剂量方法可以用于使用多变剂量治疗方法治疗各种肺病，包括成人呼吸窘迫综合征(例如，参见PCT公开号WO91/04054)、体克肺、慢性肺炎性疾病、肺结节病、肺纤维化和硅肺病。可以通过全身或局部，例如作为气溶胶对肺表面给予抗体或抗体部分。还可以将本发明的抗体或抗体部分与一种或多种用于肺病的多变剂量治疗方法的额外治疗剂一起给药。
TNFα涉及病理生理学的肺病的其它实例包括特发性间质性肺病和慢性阻塞性气道病症(例如，参见Piquet等(1989)JExpMed.170：655；Whyte等(2000)AmJRespirCritCareMed.162：755；Anticevich等(1995)EurJPharmacol.284：221)。本发明进一步提供了用于治疗患有这类肺病的受试者的TNFα活性的方法，该方法包括使用多变剂量方案对所述的受试者给予抗体、抗体部分或其它TNFα抑制剂，以便患有特发性间质性肺病或慢性阻塞性气道病症的受试者的TNFα活性受到抑制。TNFα活性有害的特发性间质性肺病和慢性阻塞性气道病症的实例在下文中进一步讨论。
1.特发性间质性肺病
在一个实施方案中，本发明的TNFα抗体用于多变剂量治疗方案以便治疗患有特发性间质性肺病的受试者。术语"特发性肺纤维化"或"IPF"指的是一组特征在于炎症和最终在深部肺组织瘢痕形成而导致呼吸急促的病症。IPF中小泡(肺泡)及其支持结构(间质)的瘢痕形成最终导致功能肺泡单位缺失和氧从空气中转运至血液减少。IPF也称作弥散性实质肺病；肺泡炎；隐原性纤维化肺泡炎(CFA)；特发性肺炎(IPP)；和通常的间质性肺炎(UIP)。IPF通常与UIP同义使用("IPF/UIP")，因为UIP为IPF病理诊断中观察到的最常见的细胞模式。
特发性间质性肺病以三种方式影响肺：首先，肺组织以某些已知或未知的方式受损；其次，肺中的肺泡壁发炎；且最终在间质中开始瘢痕形成(或纤维化)(或肺泡之间的组织)，并且肺变硬。特发性间质性肺病的实例包括特发性肺纤维化(IPF)。肿瘤坏死因子涉及特发性肺纤维化(IPF)的病理生理学(参见Piquet等(1989)JExpMed.170：655；Whyte等(2000)AmJRespirCritCare.Med162：755Corbett等(2002)AmJRespirCritCareMed.165：690)。例如，已经发现IPF患者在巨噬细胞和II型上皮细胞中具有的TNF表达水平升高(Piquet等(1993)AmJPathol143：651；Nash等(1993)Histopathology22：343；Zhang等(1993)JImmunol150：4188)。某些遗传多态现象也与TNF表达增加相关并且涉及在IPF和硅肺病中起作用(Whyte等，文献同上；Corbett等，文献同上)。
患有IPF的患者通常表现出某些症状，包括干咳、胸痛和/或呼吸急促。常用于治疗IPF的药物为泼尼松和环磷酰胺，不过，仅部分患者持续使用这些药物有所改善(AmericanThoracicSociety(2000)Am.J.Respir.Crit.CareMed.161：646)。给氧和肺移植是治疗的其它选择。在另一个实施方案中，可以将用于本发明多变剂量方法的抗体与另一种治疗剂，例如氧联用，以便治疗特发性肺纤维化。
用于研究特发性间质性肺病和慢性阻塞性气道病症的动物模型的实例包括卵清蛋白(OVA)诱发的过敏性哮喘小鼠和吸烟诱发的慢性阻塞性肺疾患小鼠(参见Hessel等(1995)EurJPharmacol.293：401；Keast等(1981)J.Pathol.135：249)。
2.慢性阻塞性气道病症
在一个实施方案中，TNFα抗体用于多变剂量治疗方案以便治疗患有慢性阻塞性气流障碍的受试者。在这些疾病中，气流阻塞可以是慢性的或猝发的和复发的。气流阻塞通常通过用力呼气的肺量测定法测定，它是最大呼气过程中呼出的体积与时间之比的记录值。在没有阻塞气流的受试者中，完全用力呼气通常需要3-4秒。在存在阻塞性气流障碍的患者中，其中气流是阻塞的，通常需要达15-20秒，并且可能受到憋气时间的限制。在第一秒呼气中的正常用力呼气量(FEVI)用于测定并且基于年龄、性别和身高精确预测。FEV1与用力肺活量之比(FEV1/FVC)在一般情况下超过0.75。记录用力呼气过程中气流与体积和随后用力吸气--流量循环-也是有用的，主要在于区分上气道与下气道狭窄。慢性阻塞性气道病症的实例如下所述。
a.哮喘
肿瘤坏死因子涉及哮喘的病理生理学(Anticevich等(1995)EurJPharmacol.284：221；Thomas等1995.AmJRespirCritCareMed.152：76；Thomas和Heywood(2002)Thorax.57：774)。例如，已经发现急性哮喘发作与肺中性白细胞增多症和BALTNF水平升高有关(Ordonez等(2000)AmJRespirCritCareMed161：1185)。已经发现哮喘症状的严重程度与室尘中的内毒素水平有关。在大鼠中，抗-TNF抗体可以减少内毒素诱导的气道改变(Kips等(1992)AmRevRespirDis145：332)。
本文所用的术语"哮喘"指的是气道炎症导致肺的气流进入和排出受限的病症。哮喘也称作支气管哮喘、运动诱发的哮喘-支气管和反应性气道病(RAD)。在慢性情况中，哮喘与变态反应相关和/或为家族性的。哮喘包括特征在于短期内支气管气道直径或口径泛发性波动的情况，导致肺功能改变。导致的对气流的阻力增加使受侵害受试者产生症状，包括气喘(呼吸困难)、胸部紧压感觉或"紧缩感"和喘鸣。
按照NIH原则表征患有哮喘的患者，将其描述为轻度间歇性的、中度持续性的和重度持续性的(参见NAEPPExpertPanelReportGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAsthma-UpdateonSelectedTopics2002.JACI2002；110：S141-S209；GuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAsthma.NIHPublication97-4051，1997年7月)。通常使用吸入皮质类固醇治疗诊断患有中度持续性哮喘的患者。通常使用高剂量的吸入皮质类固醇和口服皮质类固醇治疗诊断患有重度持续性哮喘的患者。
b.肺慢性阻塞性疾病(COPD)
肿瘤坏死因子涉及慢性阻塞性肺病的病理生理学(Keatings(2000)Chest.118：971；Sakao等(2001)AmJRespirCritCareMed.163：420；Sakao等(2002)Chest.122：416)。术语"慢性阻塞性肺疾患"或"COPD"在本文中可以互换使用，指的是特征在于具有不同程度的气囊扩大和肺组织破坏的气流受限的一组肺病。术语COPD包括慢性支气管炎(杯状细胞粘膜下腺超常增生导致的粘液分泌过多)、慢性阻塞性支气管炎或肺气肿(气道实质破坏)或这些疾病的组合。肺气肿和慢性支气管炎为最常见形式的慢性阻塞性肺疾患。将COPD定义为不可逆的气流阻塞。
在COPD中，慢性炎症导致小气道和肺实质固定性狭窄和肺泡壁破坏(肺气肿)。其特征在于肺泡巨噬细胞、中性白细胞和细胞毒性T淋巴细胞数量增加并且释放多种炎性介体(脂质、趋化因子、细胞因子、生长因子)。这种炎症导致具有小气道狭窄和肺实质破坏的纤维化。还存在高水平的氧化应激，它可以使这种炎症扩大。
G.肠病
肿瘤坏死因子涉及炎症性肠病，包括克罗恩病的病理生理学(例如，参见Tracy等(1986)Science234：470；Sun等(1988)JClin.Invest.81：1328；MacDonald等(1990)Clin.Exp.Immunol.81：301)。嵌合鼠抗-hTNFα抗体已经进行了治疗克罗恩病的临床测试(vanDullemen等(1995)Gastroenterology109：129)。本发明包括多变剂量方案，包括给予TNFα抑制剂以便使用人抗体或其抗原-结合片段治疗肠病，诸如特发性炎症性肠病。特发性炎症性肠病包括两种综合征，克罗恩病和溃疡性结肠炎。在一个实施方案中，本发明的多变剂量方案还用于治疗通常与IBD和克罗恩病相关的病症。术语"炎症性肠病(IBD)-相关病症"或"克罗恩病-相关病症"在本文中可以互换使用，用于描述通常与IBD和克罗恩病相关的疾病和并发症。
本发明包括多变剂量方案，包括给予TNFα抑制剂以便治疗克罗恩病。克罗恩病的治疗基于疾病的位置、程度和严重性。药物干预包括抗-炎药(氨基水杨酸盐和皮质类固醇)和免疫调节剂(硫唑嘌呤和6-巯嘌呤[6-MP]、环胞菌素、甲氨喋呤[MTX]、抗生素和生物制剂)。C-反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)水平反映出非特异性急性期反应。内窥镜检查是诊断克罗恩病的主要方式。克罗恩病的X线表现通过钡剂造影检查证实，包括粘膜水肿、口疮和线性溃疡、不对称狭窄和束紧以及因肠系膜肥厚导致的肠相邻环路分离。异常是局部和不对称的。主要的组织损害为口疮性溃疡。可以使用克罗恩病活性指数(CDAI)评价患有克罗恩病的受试者，它是具有表示更严重的疾病活动的较高评分的疾病严重程度的标准测量值。
可以使用本发明方法治疗的克罗恩病-相关病症的实例包括膀胱、阴道和皮肤中的瘘；肠梗阻；脓肿；营养缺乏；因使用皮质类固醇导致的并发症；关节发炎；结节性红斑；坏疽性脓皮症；和眼部损害。其它通常与克罗恩病相关的病症包括Crohn'srelatedarthralgias，fistulizingCrohn's，indeterminantcolitis，和pouchitis.H.心脏疾患
本发明的多变剂量方法还可以用于治疗各种心脏或冠心病，包括心脏局部缺血(例如，参见欧洲专利申请公开号EP453898)和心脏机能不全(心肌无力)(例如，参见PCT公开号WO94/20139)。TNFα还涉及再狭窄的病理生理学(例如，参见Clausell等(1994)，文献同上；Medall等(1997)Heart78：273)。
本文所用的术语"TNFα活性有害的心脏疾患"用以包冠状动脉和心血管疾病，其中已经证实患有所述病症的受试者存在TNFα或怀疑TNFα可导致该病症的病理生理学或为促使该病症恶化的因素，包括心血管病症，例如再狭窄。术语"心血管病症"或"冠状动脉病症"在本文中可以互换使用，指的是涉及心血管系统，例如心脏、血管和/或血液的任意疾病、病症或状态。冠状动脉病症一般的特征在于对心脏供血和氧的血管(冠状动脉)狭窄。冠状动脉病症因脂肪物质和斑块累积所致。当的冠状动脉狭窄时，达到心脏的血流可以减缓或停止。本发明的冠状动脉病症可以适用于任意动脉的异常，无论是结构的、组织的、生化的，还是任意其它的异常。冠心病的实例为再狭窄。在一个实施方案中，冠状动脉病症指的是涉及心血管系统的任意疾病、病症或状态，但不包括心脏局部缺血和心脏机能不全。
TNFα活性有害的冠状动脉病症通常因动脉阻塞所致。这类阻塞可以因通常在冠状动脉中形成的凝块导致，其中冠状动脉预先已经因通常与动脉粥样硬化相关的改变而变狭窄。例如，如果在动脉壁内的动脉粥样硬化斑块裂化，那么它可以引起形成血栓或血块。例如，可以根据例如可以使用如上所述的抗-TNFα抗体检测的在患有病症的受试者的生物流体中TNFα浓度的增加(例如受试者的血清、血浆、滑膜液等的TNFα浓度增加)验证这类病症。冠状动脉病症还可以因动脉压的失衡、心脏机能障碍或血管闭塞，例如血栓导致。冠状动脉病症包括冠状动脉疾病和外周血管性疾病。
存在大量TNFα活性有害的心脏疾患的实例，包括再狭窄。在下文中进一步讨论抗体、抗体部分和其它TNFα抑制剂治疗具体冠状动脉病症的多变剂量方案中的应用。在某些实施方案中，如下所述将抗体、抗体部分和其它TNFα抑制剂与另一种治疗剂联合对受试者给药。
本发明提供了用于抑制患有心脏疾患的受试者的TNFα活性的多变剂量方法。本发明提供了用于抑制或降低患有冠状动脉病症的受试者的TNFα活性的多变剂量方法，包括对所述的受试者给予本发明的抗体、抗体部分和其它TNFα抑制剂，以便受试者的TNFα活性得以抑制或降低。优选所述的TNFα为人TNFα且所述的受试者为人体受试者。或者，所述的受试者可以为表达与本发明的抗体交叉反应的TNFα的哺乳动物。此外，所述的受试者可以为导入了hTNFα的哺乳动物(例如通过给予hTNFα或通过表达hTNFα转基因)。可以为治疗目的对人体受试者给予本发明的抗体。
此外，可以为兽医目的或作为人疾病的动物模型而表达与抗体交叉反应的TNFα的非-人的哺乳动物给予本发明的抗体(例如灵长类、猪或小鼠)。就后者而言。这类动物模型可以用于评价多变剂量疗法功效(例如测试给药剂量和时程)。用于研究冠状动脉病症，包括再狭窄的通常使用的动物模型包括大鼠或小鼠颈动脉结扎术模型和颈动脉损伤模型(Ferns等(1991)Science253：1129；Clowes等(1983)Lab.Invest.49：208；Lindner等(1993)CircRes.73：792)。在颈动脉结扎术模型中，通过结扎接近远端分叉(bifurnation)的血管阻断动脉血流。正如Clowes等所述，操作颈动脉损伤模型，以便通过经颈外动脉导入的气囊式导管的管腔内通道将颈总动脉剥离内皮。在2周时，颈动脉因平滑肌细胞收缩而明显变狭窄，但在2-12周时，内膜厚度加倍，导致腔尺寸减少。任意这些模型可以用于确定本发明TNFα抗体在预防和治疗人再狭窄中的潜在治疗作用。
本发明包括用于治疗TNFα活性有害的心血管病症的多变剂量方案，中预计抑制TNFα活性可缓解冠状动脉疾病的症状和/或发展或预防冠状动脉疾病。可以通过临床症状鉴定患有冠状动脉疾病或处于发生冠状动脉疾病风险中的受试者。冠状动脉疾病中的临床症状通常包括胸痛、呼吸急促、虚弱、导致晕厥、意识改变、极端疼痛、阵发性夜间呼吸困难、短暂脑缺血发作和患者经历的其它这类现象。冠状动脉疾病的临床征兆还可以包括EKG异常、周围脉搏改变、动脉杂音、异常心音、心率加速(rates)和喘鸣、颈静脉扩张、神经性改变和其它这类临床医师辨别的发现。例如，通过患有该病的受试者的生物流体中的TNFα浓度增加(例如受试者的血清、血浆、滑膜液等中的TNFα浓度增加)也可以验证冠状动脉病。
心血管病症的实例包括，但不限于冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗死、因心跳停止导致的心血管组织损伤、因心脏分流术导致的心血管组织损伤、心源性休克和高血压、动脉粥样硬化、冠状动脉痉挛、冠心病、心瓣膜病、心律失常和心肌病。在下文中进一步讨论抗体、抗体部分和其它TNFα抑制剂在治疗具体心血管疾病的多变剂量方案中的应用。在某些实施方案中，如下文部分IV中所述将所述的抗体、抗体部分或其它TNFα抑制剂与另一种治疗剂联合给药。
1.再狭窄
本文所用的术语"再狭窄"指的是狭窄复发，它为动脉狭窄或收缩。再狭窄通常作为在患病血管中进行重建性手术后发生的预先闭合性损害发生。该术语不仅应用于预先存在再狭窄的复发，而且应用于以前正常的在血管分流术后变部分闭塞的血管。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗再狭窄的方法，包括对患有再狭窄或处于发生再狭窄风险中的受试者给予本发明的抗体或其抗原结合部分。TNFα涉及再狭窄的病理生理学(参见Zhou等(2002)Atherosclerosis.161：153；Javed等(2002)ExpandMolPathol73：104)。例如，在鼠金属线颈动脉模型中，TNF-/-小鼠显示出比野生型小鼠在最初超常增生方面减少7-倍(Zimmerman等(2002)AmJPhsiolRegulIntegrCompPhysiol283：R505)。再狭窄可以作为任意类型的血管再建结果发生，无论是在冠状脉管系统还是在周围脉管系统中(Colburn和Moore(1998)MyointimalHyperplasiapp.690-709inVascularSurgery：AComprehensiveReviewPhiladelphia：Saunders)。例如，研究报导在冠状动脉血管成形术后症状性再狭窄的发生率为30-50％(参见，Berk和Harris(1995)Adv.Intern.Med.40：455)。作为另一个实例，在颈动脉内膜剥离术后，20％研究的患者存在超过50％的官腔变狭窄(Clagett等(1986)J.Vasc.Surg.3：10)。因包括涉及的血管性质、残留疾病程度和局部血液动力学在内的因素的组合而在伴随在不同解剖学位置中的预先闭塞性损害的不同症状学程度中验证了再狭窄。
本文所用的"狭窄"指的是作为在闭塞性病症或再狭窄中观察到的动脉狭窄。狭窄可以伴随反映出通过狭窄动脉段的血流减少的那些症状，在这种情况中，产生狭窄的病症称作疾病(即闭塞性疾病或再狭窄疾病)。狭窄可以在血管中以无症状存在，仅通过诊断介入，诸如血管造影术或血管实验室研究检测到。
本发明的多变剂量方法可以用于治疗患有再狭窄或处于发生再狭窄风险中的受试者。处于发生再狭窄风险中的受试者包括已经进行了PTCA的受试者。受试者还可以带有插入的用于预防再狭窄的支架。可以将TNFα抗体单独使用或与预防患有心血管疾病的受试者再狭窄复发的支架一起联用。
2.充血性心力衰竭
TNFα涉及充血性心力衰竭的病理生理学(参见Zhou等(2002)Atherosclerosis161：153)。患有充血性心力衰竭的患者的TNFα的血清水平按照与疾病的严重程度成正比的方式升高(Levine等(1990)NEnglJMed323：236；Torre-Amione等(1996)JAmCollCardiol27：1201)。此外，还证实TNFα抑制剂改善了充血性心力衰竭症状(Chung等(2003)Circulation107：3133)。
本文所用的术语"充血性心力衰竭"包括特征在于心脏提供身体需氧量的能力下降的疾病。充血性心力衰竭的症状和征兆包括到达身体各组织的血流减少，例如当心脏不能泵出通过大静脉返回它的血液时各器官中血液过量蓄积，运动性呼吸困难、疲劳和/或外周性水肿，例如因左心室功能紊乱导致的外周性水肿。充血性心力衰竭可以为急性的或慢性的。充血性心力衰竭的表现通常在共有心脏功能暂时或持久性丧失的各种心脏和全身病症继发性发生。这类病症的实例包括高血压、冠状动脉疾病、心瓣膜病和心肌病，例如肥厚性、扩张性或限制型心肌病。
"存在或患有充血性心力衰竭的受试者"为存在涉及与受损心脏泵压的通常标准相关的不同病因的临床综合征的病症，其中心脏不能泵出同样的血量以满足代谢组织的需求或仅能够通过升高的充盈压满足这一需求。"处于发生充血性心力衰竭风险中的受试者"为因某些影响受试者心血管系统的因素而具有发生充血性心力衰竭倾向的受试者。需要在这些受试者中降低发生充血性心力衰竭的风险或预防该病发生。术语"患有充血性心力衰竭"包括与一般群体相比处于患该病风险中的患者，不过，根据并组成的风险度系数，它们可能并不患有该病。例如，患有未治疗的高血压的患者可能并不患有充血性心力衰竭，但因他或她的高血压情况而处于风险中。在本发明的一个实施方案中，抗体D2E7用于使用多变剂量治疗方法治疗处于发生充血性心力衰竭风险中的受试者。
3.急性冠状动脉综合征
TNFα涉及急性冠状动脉综合征的病理生理学(参见Libby(1995)Circulation91：2844)。急性冠状动脉综合征包括那些因血流受阻导致达到心脏的氧不足而使受试者发生疼痛的病症。研究发现TNFα在急性冠状动脉综合征中起作用。例如，在能够在没有下游血液动力学作用存在下诱导心肌梗死的新大鼠异向心脏移植-冠状动脉结扎模型中，给予嵌合可溶性TNF身体(sTNFR)消除了暂时的LV重塑和机能障碍(Nakamura，等(2003)JCardiol.41：41)。还发现对心肌直接注射sTNFR表达质粒导致急性心肌梗死(AMI)实验型大鼠的梗死尺寸减小(Sugano等(2002)FASEBJ16：1421)。
在一个实施方案中，TNFα抗体用于治疗或预防受试者急性冠状动脉综合征的多变剂量方法，其中急性冠状动脉综合征为心肌梗死或心绞痛。
本文所用的术语"心肌梗死"或"MI"指的是心脏病发作。心肌梗死包括因对该区域的共氧不足导致的心脏区坏死或持久性损害。这种坏死一般是因动脉粥样硬化或栓子而在冠状动脉中发生阻塞所致。用本发明TNFα抗体治疗的MIs包括Q-波和非-Q-波心肌梗死。大部分的心脏病发作因阻断冠状动脉之一(将血液和氧携带质心肌的血管)的血块所致。例如，冠状动脉中的血块中断了血流和氧到达心肌，导致该区域中的心脏细胞死亡。受损心肌持久性地丧失可其收缩的能力，且剩余的心肌需要补偿它。MI还可以因个体无法抵抗的压力所致。
本文所用的术语"心绞痛"指的是痉挛性、窒息性或令人窒息的疼痛，且尤其为表现出大部分通常因心肌缺氧导致的阵发性胸痛的心绞痛。心绞痛包括变异型心绞痛和劳累性心绞痛。患有心绞痛的受试者存在缺血性心脏病，表现为通常放射至左肩并且沿左臂的突发的严重性压迫性胸骨下疼痛。TNFα涉及心绞痛，因为TNFα水平在患有MI和稳定的心绞痛的患者中得到增量调节(Balbay等(2001)Angiology52109)。
4.动脉粥样硬化
本文所用的"动脉粥样硬化"指的是脂肪物质沿动脉壁沉积的疾病。征兆脂肪物质使动脉增厚、变硬并且最终可能阻断动脉。动脉粥样硬化也称作动脉硬化、动脉变硬和动脉斑块累积。已经证实定向于TNFα的多克隆抗体可有效中和家兔动脉粥样硬化模型中导致炎症和再狭窄的TNFα活性(Zhou等，文献同上)。
因此，TNFα抗体可以用于使用本发明的多变剂量方法治疗或预防患有脉粥样硬化或处于发生动脉粥样硬化风险中的受试者。
5.心肌病
本文所用的术语"心肌病"用于定义心肌疾病，其中心肌(heartmuscle)或心肌(myocardium)衰弱，通常导致心脏泵血不足。心肌病可能因病毒感染、心脏病发作、酒精中毒、长期的严重高血压(高血压(highbloodpressure))(hypertension)或自身免疫性疾病导致。
在约75-80％的心力衰竭患者中，冠状动脉疾病是心肌病的主要原因并且称作"缺血性心肌病"。缺血性心肌病因心脏病发作导致，在心肌(heartmuscle)或心肌(myocardium)中遗留瘢痕。受损的心肌随后不能提供心脏泵血功能。瘢痕越大或心脏病发作的次数越多，则发生缺血性心肌病的机会越高。
并非因潜在的冠状动脉疾病导致封端心肌病称作"非-缺血性心肌病"。非-缺血性心肌病包括，但不限于特发性心肌病、肥厚性心肌病、酒精中毒性心肌病、扩张性心肌病、围产期心肌病和限制型心肌病。
1.脊椎关节病
TNFα涉及各种病症的病理生理学，包括炎性疾病，诸如脊椎关节炎(例如，参见Moeller等(1990)Cyokine2：162；美国专利US5,231,024；欧洲专利公开号EP260610)。本发明提供了用于抑制患有脊椎关节病的受试者TNFα活性的多变剂量方法，该方法包括对所述的受试者最初给予诱导剂量的抗体、抗体部分或其它TNFα抑制剂，随后给予治疗剂量，以便患有脊椎关节病的受试者的TNFα活性得到抑制。
本文所用的术语"脊椎关节病(spondyloarthropathy)"或"脊椎关节病(spondyloarthropathies)"用于指影响脊柱关节的几种疾病中的任意一种，其中这类疾病共有常见的临床、放射学和组织学特征。许多脊椎关节病共有遗传特征，即它们与HLA-B27等位基因相关。在一个实施方案中，术语脊椎关节病用于指影响脊柱关节的几种疾病中的任意一种，不包括强直性脊柱炎，其中这类共有常见的临床、放射学和组织学特征。脊椎关节病的实例包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎/脊椎炎、肠病性关节炎、反应性关节炎或莱特尔综合征和分化不良型脊椎关节病。用于研究脊椎关节病的动物模型的实例包括ank/ank转基因小鼠、HLA-B27转基因大鼠(参见Taurog等(1998)，TheSpondylarthritides.Oxford：OxfordUniversityPress)。
本发明的多变剂量方法还可以用于使用多变剂量方法治疗处于发生脊椎关节病风险中的受试者。处于患脊椎关节病风险中的受试者的实例包括患有关节炎的人。脊椎关节病可以与其它形式的关节炎有关，包括类风湿性关节炎。在本发明的一个实施方案中，抗体用于治疗患有与类风湿性关节炎相关的脊椎关节病的受试者的多变剂量方法。可以用本发明的多变剂量方法使用TNFα抗体治疗的脊椎关节病的实例如下所述：
1.强直性脊柱炎(AS)
肿瘤坏死因子涉及强直性脊柱炎的病理生理学(参见Verjans等(1991)ArthritisRheum.34：486；Verjans等(1994)ClinExpImmunol.97：45；Kaijtzel等(1999)HumImmunol.60：140)。强直性脊柱炎(AS)为涉及一个或多个椎骨炎症的炎性病症。AS为影响中轴骨骼和/或周围关节，包括脊柱椎骨与骶髂关节的关节和脊柱与骨盆之间的关节的慢性炎性疾病。AS最终可以导致受侵害的椎骨融合或长在一起。脊椎关节病，包括AS可以与牛皮癣性关节炎(PsA)和/或炎症性肠病(IBD)，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病有关。
AS的早期表现可以根据放射照相试验，包括CT扫描和MRI扫描来确定。AS的早期表现通常包括根据软骨下骨皮质边缘模糊，随后是侵蚀和硬化所证实的骶髂关节炎(scroiliitis)和骶髂(sacroliac)关节改变。还注意道疲劳为AS的常见症状(Duffy等(2002)ACR66thAnnualScientificMeetingAbstract)。因此，包括给予本发明的抗体或其抗原结合片段的多变剂量方法可以用于治疗AS。
在一个实施方案中，本发明的多变剂量方法用于治疗与IBD相关的脊椎关节病，包括AS。通常用非类固醇类抗炎药(NSAIDs)，诸如阿司匹林或吲哚美辛治疗AS。因此，还可以将本发明多变剂量方法中使用的TNFα抗体与常用于减轻通常与强直性脊柱炎相关的炎症和疼痛的活性剂一起给药。
2.牛皮癣性关节炎
肿瘤坏死因子涉及牛皮癣性关节炎(PsA)的病理生理学(Partsch等(1998)AnnRheumDis.57：691；Ritchlin等(1998)JRheumatol.25：1544)。本文涉及的与皮肤相关的牛皮癣性关节炎或银屑病指的是与银屑病相关的慢性炎症性关节炎，其中银屑病是一种在身体上产生红斑的常见慢性皮肤病。在20位患有银屑病的个体中约有1位随皮肤病发生关节炎，并且在约75％的病例中，在银屑病之前就发生了关节炎。PsA自身以各种方式表现，从轻度到重度关节炎，其中关节炎通常影响手指和脊柱。当脊柱受影响时，症状如上所述与强直性脊柱炎的那些症状相似。本发明的TNFα抗体或其抗原结合片段可以用于PsA的多变剂量治疗方法。
PsA有时与残毁性关节炎相关。残毁性关节炎指的是特征在于骨质侵蚀过度的病症，症状骨质侵蚀导致巨大的侵蚀性畸形，可断去关节。在一个实施方案中，本发明的多变剂量方法可以用于治疗残毁性关节炎。
3.反应性关节炎/莱特尔综合征
肿瘤坏死因子涉及反应性关节炎的病理生理学，也称作莱特尔综合征(Braun等(1999)ArthritisRheum.42(10)：2039)。关节炎(ReA)指的是通常在肠或泌尿生殖器感染后并发体内额外处感染的关节炎。ReA通常的特征在于某些临床症状，包括关节发炎(关节炎)、尿道炎、结膜炎和皮肤和粘膜损害。此外，ReA可以在感染了性传播疾病或痢疾感染，包括衣原体属、弯曲杆菌属、沙门氏菌属或耶尔森氏菌属后发生。因此，本发明的多变剂量方法可以用于使用本发明多变剂量方法治疗ReA。
4.分化不良型脊椎关节病
在一个实施方案中，本发明的多变剂量方法用于治疗患有分化不良型脊椎关节病的受试者(参见Zeidler等(1992)RheumDisClinNorthAm.18：187)。用于描述分化不良型脊椎关节病的其它术语包括血清反应阴性的oligoarthritis和分化不良型oligoarthritis。本文所用的分化不良型脊椎关节病指的是受试者仅表现出某些与脊椎关节病相关的症状的病症。该病通常在未患IBD、银屑病或AS或莱特尔综合征传统症状的年轻成年人中观察到。在某些情况中，分化不良型脊椎关节病可以为AS的早期适应征。在一个实施方案中，本发明的多变剂量方法包括给予不同剂量的TNFα抗体或其抗原结合片段，以便治疗分化不良型脊椎关节病。
J.代谢紊乱
TNFα涉及各种病症的病理生理学，包括代谢紊乱，诸如糖尿病和肥胖(Spiegelman和Hotamisligil(1993)Cell73：625；Chu等(2000)IntJObesRelatMetabDisord.24：1085；Ishii等(2000)Metabolism.49：1616)。本文所用的术语"代谢紊乱"指的是影响身体如何加工进行生理功能所需的物质的疾病或病症。代谢紊乱的实例包括，但不限于糖尿病和肥胖。在本发明的一个实施方案中，本文所用的术语"代谢紊乱"用于指影响身体如何加工进行生理功能所需的物质的病症，但不包括自身免疫性糖尿病。
本发明提供了用于抑制患有这类代谢紊乱的受试者的TNFα活性的多变剂量方法，该方法包括对所述的受试者给予诱导剂量，随后是治疗剂量的抗体、抗体部分或其它TNFα抑制剂，以便患有代谢紊乱的受试者的TNFα活性得到抑制。TNFα抗体还可以用于使用本发明多变剂量方案治疗处于发生代谢紊乱风险中的受试者。
代谢紊乱通常与关节炎相关，包括类风湿性关节炎。在一个实施方案中，TNFα抑制剂，诸如抗体用于患有与类风湿性关节炎相关的代谢紊乱的受试者的多变剂量方案中。在另一个实施方案中，本发明的多变剂量治疗方法包括给予TNFα抗体以便治疗与糖尿病或肥胖相关的病症。
用于评价使用TNFα抗体治疗代谢紊乱的多变剂量方案功效的动物模型的实例包括NOD转基因小鼠、Akita小鼠、NSY转基因小鼠和ob/ob小鼠(参见Baeder等(1992)ClinExpImmunol.89：174；Haseyama等(2002)TohokuJExpMed.198：233；Makino等(1980)：Exp.Anim.29：1；Kolb(1987)Diabetes/MetabolismReviews3：751；Hamada等(2001)Metabolism.50：1282；Coleman，(1978)Diabetologia，14：141；Bailey等(1982)Int.J.Obesity6：11)。用于研究血管炎的动物模型的实例包括小鼠HSV模型(贝切特病)、小鼠干酪乳芽孢杆菌(L.Casei)模型(川畸病)和小鼠ANCA模型(川畸病)。血管炎的其它模型包括McH5-lpr/lpr菌株(Nose等(1996)Am.J.Path.149：1763)和小鼠的SCG/Kj菌株(Kinjoh等(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.，USA90：3413)。这些小鼠菌株自发发展成新月体性肾小球肾炎和小动脉以及脾、胃、心脏、子宫和卵巢的小动脉的坏死性血管炎。这些动物发生新月体性肾小球肾炎并且产生与髓过氧化酶(MPO)反应的ANCA自身抗体。另外，给大鼠免疫接种人MPO导致ANCA-相关的坏死性新月体性肾小球肾炎(Brouwer等(1993)J.Exp.Med.177：905)。
代谢紊乱影响身体如何加工进行生理功能所需的物质。本发明的许多代谢紊乱共有某些特征，即它们与胰岛素抵抗、缺乏调节血糖能力、体重增加和体重指数增加相关。代谢紊乱的实例包括糖尿病和肥胖。糖尿病的实例包括1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性神经病、外周神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性溃疡、视网膜病溃疡、糖尿病性大血管病和肥胖。可以使用包括给予TNFα抗体的多变剂量方法治疗的代谢紊乱的实例在下文中更具体地描述：
1.糖尿病
肿瘤坏死因子涉及糖尿病的病理生理学。(例如，参见Navarro等(2003)AmJKidneyDis.42：53；Daimon等(2003)DiabetesCare.26：2015；Zhang等(1999)JTongjiMedUniv.19：203；Barbieri等(2003)AmJHypertens.16：537)。例如，TNFα涉及胰岛素抵抗的病理生理学。已经发现患有胃肠癌的患者的血清TNF水平与胰岛素抵抗相关(例如，参见McCall等(1992)Br.JSurg.79：1361)。
术语"糖尿病(diabetes)"或"糖尿病(diatebesdisorders)"或"糖尿病(diabetesmellitus)"在本文中可以互换使用，指的是血糖(葡萄糖)水平升高显著的疾病。糖尿病可以因胰岛素(调节血糖的胰腺产生的化学物质)过少、胰岛素抵抗或它们两者导致。糖尿病包括两种最常见类型的病症，即I型糖尿病和II型糖尿病，两种均因身体不能调节胰岛素所致。胰岛素是胰腺作为对血液中血糖(葡萄糖)水平升高反应而释放的激素。
本文所用的术语"1型糖尿病"指的是当胰腺产生的胰岛素过少而无法适当调节血糖水平时发生的慢性疾病。1型糖尿病也称作胰岛素依赖性糖尿病，即IDMM，青少年发生型糖尿病和糖尿病-I型。1型糖尿病代表胰腺β-细胞进行性自身免疫性破坏与随后发生胰岛素缺乏的结果。
本文所用的术语"2型糖尿病"指的是当胰腺不足以使胰岛素保持正常血糖水平时发生的慢性疾病，通常因为身体无法对胰岛素做出充分的反应。2型糖尿病也称作非胰岛素依赖性糖尿病，即NDDM和糖尿病-II型。
可以通过给予葡萄糖耐量试验诊断糖尿病。在临床上，通常将糖尿病分成几个主要类别。这些类别中主要的实例包括自身免疫性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病(1型NDDM)、胰岛素依赖性糖尿病(2型IDDM)、非-自身免疫性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病(2型NIDDM)和年轻人的青春发生型糖尿病(MODY)。另一种类别，通常称作继发性的指的是因某些导致或使得糖尿病综合征发生的条件带来的糖尿病。继发性类别的实例包括因胰腺疾病、激素异常导致的糖尿病、药物-或化学物质-诱导的糖尿病、胰岛素身体异常导致的糖尿病、与遗传综合征相关的糖尿病和其它原因的糖尿病(例如，参见Harrison's(1996)14thed.，NewYork，McGraw-Hill)。
通常使用膳食、胰岛素剂量和本文所述的各种药物治疗糖尿病。因此，还可以将TNFα抗体与常用于治疗代谢紊乱和通常与糖尿病相关的疼痛的活性剂一起在本发明的多变剂量方法中给予。
此外，本文所用的术语"与糖尿病相关的病症"指的是通常与糖尿病相关或涉及糖尿病的疾患和其它疾病。与糖尿病相关的病症的实例包括：例如高血糖症、胰岛素过多、高脂血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢异常、肥胖、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病变、肾小球硬化症、糖尿病性神经病、勃起机能障碍、月经前期综合征、血管再狭窄、溃疡性结肠炎、冠心病、高血压、心绞痛、心肌梗死、中风、皮肤和结缔组织病、足部溃疡、代谢性酸中毒、关节炎和骨质疏松症。在一个实施方案中，本发明的多变剂量方法可以用于治疗与糖尿病相关的病症。
糖尿病在上述类别中表现出其自身的特性并且可能导致在下面部分中讨论的几种并发症。因此，本发明的抗体或其抗原结合片段可以用于治疗糖尿病。在一个实施方案中，TNFα抗体或其抗原结合片段用于使用本发明的多变剂量方法治疗与上述确定类别相关的糖尿病。在另一个实施方案中，本发明包括多变剂量方案，包括给予TNFα抗体以便治疗与糖尿病相关的病症。糖尿病自身有许多与糖尿病相关的并发症和情况表现，包括下列类型：
a.糖尿病性神经病和外周神经病
肿瘤坏死因子涉及糖尿病性神经病和外周神经病的病理生理学(参见Benjafield等(2001)DiabetesCare.24：753；Qiang等(1998)Diabetologia.41：1321；Pfeiffer等(1997)HormMetabRes.29：111)。
本文所用的术语"神经病"也称作神经损伤性糖尿病，指的是糖尿病的常见并发症，其中神经受损作为高血糖症的结果(高血糖水平)。认识到了各种糖尿病神经病，诸如远端感觉运动多神经病、局部运动神经病和运动神经病。
本文所用的术语"周围神经病"也称作周围神经炎和周围神经炎，指的是携带到达和来自大脑和脊髓的信息的神经衰竭。外周神经病产生诸如疼痛、感觉缺失和不能控制肌肉这类症状。在某些情况中，控制血管、肠功能和其它器官的神经衰竭导致血压、消化异常和其它基本无无意识的过程丧失。外周神经病可以包括损害单一神经或神经簇(单一神经病变)或可以影响多神经(多神经病)。
影响交感神经和副交感神经的小的有髓鞘和无髓鞘纤维的神经病称作"外周神经病"。此外，外周神经病的相关病症也称作周围神经炎和糖尿病性神经病，指的是携带到达和来自大脑和脊髓的信息的神经衰竭。该病产生诸如疼痛、感觉缺失和不能控制肌肉这类症状。在某些情况中，控制血管、肠功能和其它器官的神经衰竭导致血压、消化异常和其它基本无无意识的过程丧失。外周神经病可以包括损害单一神经或神经簇(单一神经病变)或可以影响多神经(多神经病)。
术语"糖尿病性神经病"指的是糖尿病的常见并发症，其中神经受损作为高血糖症的结果(高血糖水平)。糖尿病性神经病也称作神经病和神经受损性糖尿病。认识到了各种糖尿病神经病，诸如远端感觉运动多神经病、局部运动神经病和运动神经病。
b.糖尿病性视网膜病
肿瘤坏死因子涉及糖尿病性视网膜病的病理生理学(Scholz等(2003)TrendsMicrobiol.11：171)。本文所用的术语"糖尿病性视网膜病"指的是因长期糖尿病导致的眼视网膜进行性损伤。糖尿病性视网膜病包括增殖性视网膜病。增殖性视网膜病由此包括新生血管形成、顽固性出血(pertinalhemmorrhave)和视网膜剥离(retinaldetachement)。
在完全视网膜病中，小血管在视网膜表面上增殖。这些血管脆弱，倾向于出血并且可以导致顽固性出血(peretinalhemmorrhages)。出血可以使视力模糊，并且当出血再吸收时，纤维组织形成，视网膜剥离和目盲。此外，糖尿病性视网膜病包括增殖性视网膜病，包括新生血管形成、顽固性出血(pertinalhemmorrhave)和视网膜剥离(retinaldetachement)。糖尿病性视网膜病还包括"背景性视网膜病"，包括发生在视网膜层的改变。
c.糖尿病性溃疡和视网膜病溃疡
肿瘤坏死因子涉及糖尿病性溃疡的病理生理学(参见Lee等(2003)HumImmunol.64：614；Navarro等(2003)AmJKidneyDis.42：53；Daimonetal(2003)DiabetesCare.26：2015；Zhang等(1999)JTongjiMedUniv.19：203；Barbieri等(2003)AmJHypertens.16：537；Venn等(1993)ArthritisRheum.36：819；Westacott等(1994)JRheumatol.21：1710)。
本文所用的术语"糖尿病性溃疡"指的是作为糖尿病并发症产生的溃疡。溃疡为由炎症、感染、恶性疾病或代谢紊乱导致的皮肤或粘膜上的杯状损害。溃疡在四肢和极远端，更一般的是在足部上发现糖尿病性溃疡。这些因糖尿病性疾病，诸如神经病和血管机能障碍导致的溃疡可以导致局部缺血和伤口难以愈合。更广泛的溃疡溃疡发展成骨髓炎。一旦骨髓炎发生，则难以使用单独的抗生素根治，并且截肢术可能就是必不可少的。
本文所用的术语"视网膜病溃疡"指的是导致或造成眼和眼的视网膜损害的溃疡。视网膜病溃疡溃疡包括这类具有视网膜(retinoathic)出血的疾病。
d.糖尿病性大血管病
肿瘤坏死因子涉及糖尿病性大血管病的病理生理学(Devaraj等(2000)Circulation.102：191；Hattori等(2000)CardiovascRes.46：188；Clausell等(1999)CardiovascPathol.8：145)。本文所用的术语"糖尿病性大血管病"也称作"大血管疾病"，指的是因糖尿病导致的血管疾病。糖尿病性大血管病并发症在例如脂肪和血块在大血管中累积并且粘附血管壁时发生。糖尿病性大血管病包括诸如冠状动脉疾病、脑血管病和外周血管性疾病、血糖过多和心血管疾病和中风这类疾病。
2.肥胖
肿瘤坏死因子涉及肥胖的病理生理学(例如，参见PihlajamakiJ等(2003)ObesRes.11：912；Barbieri等(2003)AmJ
Hypertens.16：537；Tsuda等(2003)JNutr.133：2125)。本文所用的术语"肥胖"指的是受试者具有体脂肪与去脂肪体重相比过量的疾病。在一个实施方案中，肥胖指的是个体体重超过对其身高而言理想的最大值至少约20％或20％以上。当成年人为超重100磅以上时，认为他或她为"病态肥胖"。在另一个实施方案中，将肥胖定义为BMI(体重指数)超过30kg/m2。肥胖增加了人患病和因糖尿病、中风、冠状动脉疾病、高血压、高胆固醇和肾和胆囊病症导致的死亡的风险。肥胖还溃疡增加某些类型癌症的风险并且可以为发生骨关节炎和睡眠性呼吸暂停的风险因。可以使用本发明的多变剂量方法治疗肥胖。
K.贫血
TNFα涉及各种贫血的病理生理学(例如，参见Jongen-Lavrencic等(1997)J.Rheumatol.24：1504；Demeter等(2002)AnnHematol.81：566；DiCato(2003)TheOncologist8(suppl1)：19)。本发明提供了用于抑制患有贫血的受试者的TNFα活性的多变剂量方法，该方法包括对所述的受试者给予远端剂量，随后给予治疗剂量的TNFα抑制剂，其中TNFα抑制剂为抗体、抗体部分，以便受试者的TNFα活性得到抑制。在一个实施方案中，贫血与类风湿性关节炎相关。
本文所用的术语"贫血"指的是血液中的循环红细胞数量异常低或血红蛋白浓度异常降低。与类风湿性关节炎相关的贫血包括，例如：慢性疾病的贫血、缺铁性贫血和自体免疫溶血性贫血。在一个实施方案中，本发明I提供了治疗贫血的方法，所述的贫血涉及例如：类风湿性关节炎的贫血；感染和慢性炎性疾病的贫血；缺铁性贫血；自体免疫溶血性贫血；骨髓痨性贫血；再生障碍性贫血；发育不全性贫血；单纯红细胞再生障碍和与肾衰竭或内分泌障碍相关的贫血；巨幼红细胞贫血；亚铁血红素或球蛋白合成缺陷；因红细胞结构缺陷导致的贫血，例如镰状细胞贫血和未知来源的贫血，诸如铁粒幼红细胞贫血；与慢性感染，诸如疟疾、锥虫病、HIV、肝炎病毒或其它病毒相关的贫血；因骨髓缺乏导致的骨髓痨性贫血。
用于研究贫血的动物模型的实例包括接种了peptidolglycan-多糖聚合物的大鼠(参见Coccia等(2001)ExpHematology.29：<SEP>1201-1209)。用于研究疼痛的动物模型的实例为本领域众所周知，并且包括大鼠坐骨神经结扎模型和大鼠脊椎神经节段结扎模型(参见Bennett和Zie，(1988)Pain.33：87-107；Kim和Chung，(1992)Pain50：355-363)。
L.疼痛
TNFα涉及各种疼痛综合征的病理生理学(例如，参见Sorkin等(1997)Neuroscience.81：255；Huygen等(2002)MediatorsInflamm.11：47；Parada等(2003)EurJNeurosci.17：1847)。本文所用的术语"疼痛"指的是所有类型的疼痛。该术语应指急性和慢性疼痛，诸如神经病性疼痛和术后痛、慢性下背痛、丛集性头痛、疱疹神经痛、幻肢痛、中枢性痛、牙痛、阿片样物质抗性疼痛、内脏痛、手术痛、骨损伤痛、劳累和分娩过程中的疼痛、因灼伤，包括晒伤导致的疼痛、产后痛、偏头痛、心绞痛和与泌尿生殖道相关的疼痛，包括膀胱炎。该术语还包括感受伤害性疼痛或伤害感受。
本发明提供了用于抑制患有这类疼痛病症的受试者的TNFα活性的多变剂量方法，该方法包括对所述的受试者给予远端剂量，随后给予治疗剂量的TNFα抑制剂，其中TNFα抑制剂为抗体、抗体部分或其它TNFα抑制剂，以便受试者的TNFα活性得到抑制。以各种方式定义疼痛，包括感受伤害性疼痛和神经病性疼痛。可以将最常经历的疼痛形式定义为对神经末梢的刺激，它导致冲动传播至大脑的作用。疼痛还通常与炎性病症有关，包括，例如类风湿性关节炎。在一个实施方案中，本发明的抗体用于治疗患有与类风湿性关节炎相关的疼痛的受试者。TNFα有害的疼痛病症的实例在下文中进一步讨论。
1.神经病性疼痛
肿瘤坏死因子涉及神经病性疼痛的病理生理学(参见Sommer(1999)Schmerz.13：315；Empl等，(2001)Neurology.56：1371；Schafers等(2003)JNeurosci.23：3028)。本文所用的术语"神经病性疼痛"指的是因神经、脊髓或大脑受损导致的疼痛，并且通常包括神经超敏反应。神经病性疼痛的实例包括慢性下背痛、与关节炎相关的疼痛、与癌症相关的疼痛、疱疹神经痛、幻肢痛、中枢性痛、阿片样物质抗性疼痛、骨损伤痛和劳累和分娩过程中的疼痛。神经病性疼痛的其它实例包括术后痛、丛集性头痛、牙痛、手术痛、因重度，例如三度烧伤导致的疼痛、产后痛、心绞痛、与泌尿生殖道相关的疼痛，并且包括膀胱炎。
神经病性疼痛与感受伤害性疼痛不同。涉及感受伤害性机制的疼痛的持续时间通常限于组织修复期，并且一般可以通过利用止痛药或阿片样物质而缓解(Myers(1995)RegionalAnesthesia20：173)。神经病性疼痛一般持续时间较长或为慢性的，并且通常在最初的急性组织损伤后数天或数月发生。神经病性疼痛可以包括持续性的自发性疼痛以及对一般不痛的刺激物的疼痛反应的异常性疼痛。神经病性疼痛的特征还可以在于痛觉过敏，其中存在对通常为轻微的，诸如针刺的疼痛刺激物的强调反应。不同于感受伤害性疼痛，神经病性疼痛一般抗阿片样物质疗法(Myers，文献同上，1995)。因此，本发明的多变剂量方法可以用于治疗神经病性疼痛。
2.感受伤害性疼痛
本文所用的术语"感受伤害性疼痛"指的是通过完整神经元途经传播的疼痛，即因对身体产生损伤导致的疼痛。感受伤害性疼痛包括疼痛的躯体感觉和正常功能，并且告知受试者即将发生组织损害。存在感受伤害性途经是为了保护受试者，例如作为对烧伤反应而经历的疼痛)。感受伤害性疼痛包括骨痛、内脏痛和与软组织相关的疼痛。
肿瘤坏死因子涉及内脏疼痛的病理生理学(参见Coelho等(2000)AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol.279：G781；Coelho等(2000)BrainResBull.52：223)。内脏疼痛用于指由A-δ和C神经纤维上的受体介导的感受伤害性疼痛。A-δ和C神经纤维位于皮肤、骨、结缔组织、肌肉和内脏中。内脏痛可以无定向分布，实际上是痉挛性的并且通常被描述为深在的、疼痛的、挤压性的和疝气痛。内脏痛的实例包括：与心脏病发作相关的疼痛，其中内脏痛可以在臂、颈和/或背中感觉到；和肝包膜疼痛，其中内脏痛可以在背和/或右肩中感觉到。因此，本发明的多变剂量方法可以用于治疗内脏痛。
M.肝病
TNFα涉及各种肝病的病理生理学(例如，参见Colletti等(1990)JClinInvest.85：1936；Tiegs(1997)ActaGastroenterolBelg.60：176；Fernandez等(2000)JEndotoxinRes.6：321)。本发明提供了用于抑制患有这类肝病的受试者的TNFα活性的多变剂量方法。
本文所用的术语"TNFα活性有害的肝病"用以包括肝疾病和其它病症或与肝细胞损伤或胆管病症相关的情况，其中已经证实患有该病的受试者存在TNFα或怀疑它可导致所述病症的病理生理学或为促使病症恶化的因素。因此，TNFα活性有害的肝病为预计抑制TNFα活性可缓解肝病症状和/或发展的病症。在一个实施方案中，肝病指的是人肝脏疾病或与肝细胞损伤或胆管病症相关的疾病，但不包括肝炎、酒精性肝炎和病毒性肝炎。
用于评价使用多变剂量方法治疗肝病的活性剂的治疗功效的动物模型的实例包括黑猩猩丙型肝炎病毒模型(参见Shimizu等(1990)ProcNatlAcadSci.USA87：6441)。用于研究皮肤和指甲病症的动物模型的实例包括：例如重度合并型免疫缺陷(SCID)小鼠模型(银屑病)和Smith品系(SL)小鸡和脱色素小鼠(白癫风)(参见Nickoloff(2000)InvestigDermatolSympProc.5：67；Austin等(1995)AmJPathol.146：1529；Lerner等(1986)JlnvestDermatol.87：299)。
肝病包括许多疾病和病症，其中肝功能异常或停止起作用。肝细胞损伤可以包括酒精性肝硬变、αlantitypsindeficiency、自身免疫性肝硬化、隐源性肝硬化、暴发性肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎和脂肪肝炎。胆管病症的实例包括囊性纤维化、原发性胆汁性肝硬变、硬化性胆管炎和胆道阻塞(Wiesner(1996)"肝移植的最新适应征、相反适应征和时限"-TransplantationoftheLiver，Saunders(publ.)；Busuttil和Klintmalm(eds.)Chapter6；Klein(1998)PartialHypertension：TheRoleofLiverTransplantation，Musby(publ.)-CurrentSurgicalTherapy6.sup.thEd.Cameron，J.(ed)。
术语"肝炎"指的是肝脏炎症。肝炎可以因感染各种生物体，包括细菌、病毒(甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎等)或寄生虫导致。化学毒素，诸如酒精、药物毒蘑菇也可以损害肝脏并且导致其发炎。罕见，但极端危险的肝炎的原因因超剂量对乙酰氨基酚(泰诺林)所致，它可以致死。此外，体内的免疫细胞可以攻击肝脏并且导致自身免疫型肝炎。肝炎可以快速消退(急性肝炎)或导致长期疾病(慢性肝炎)。在某些情况中，可以导致进行性肝损伤或肝衰竭。肝炎的发病率和严重程度根据许多因素改变，包括患者肝损伤的原因和任意潜在的疾病。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗TNFα活性有害的肝病的多变剂量方法，包括对受试者给予有效量的TNFα抑制剂，所述的有效量为诱导剂量，且随后为治疗剂量，以便治疗该病。在一个实施方案中，肝病选自下列肝病组成的组：丙型肝炎；自身免疫性肝炎；脂肪肝病；乙型肝炎病毒；肝毒性和非酒精性肝炎，包括非酒精性脂肪肝炎(NASH)。肝病的实例进一步下下文中讨论。
1.丙型肝炎病毒(HCV)
肿瘤坏死因子涉及丙型肝炎病毒的病理生理学(参见Gonzalez-Amaro.(1994)JExpMed.179：841；Nelson等(1997)DigDisSci42：2487；Kallinowski等(1998)ClinExpImmunol.111：269)。术语"丙型肝炎病毒"或"HCV"用于描述为非甲非乙型肝炎的病原体的肝炎病毒。丙型肝炎病毒导致肝脏炎症。HCV感染导致丙型肝炎。一般来说，丙型肝炎在急性期中乙型肝炎轻微，但这类感染变成慢性的比例较大。HCV为转运的急性肝炎和慢性肝病的主要原因，包括肝硬化和肝癌。HCV为病毒(甲、乙、丙、丁和戊)之一，它们共同占病毒性肝炎病例的大部分。它为黄病毒科中的有包膜RNA病毒，它发生在宿主中的范围较窄。该病毒的重要特征在于其基因组的相对可突变性，由此可能与诱导慢性感染的高倾向(80％)相关。HCV簇生成几种不同的基因型，它们在确定疾病的严重程度和对治疗的反应方面具有重要性。在一个实施方案中，本发明提供了治疗HCV的多变剂量方法。
2.自身免疫性肝炎(AIH)
肿瘤坏死因子涉及自身免疫性肝炎的病理生理学(参见Cookson等，(1999)Hepatology30：851；Jazrawi等，(2003)LiverTranspl.9：377)。本文所用的"自身免疫性肝炎"指的是特征在于因劣种免疫细胞导致的肝脏炎症的肝病，所述的劣种免疫细胞使肝的正常细胞对外部组织或病原体(疾病-病原体)的识别发生错误。自身免疫性肝炎通常导致肝实质的进行性破坏，如不治疗，则死亡率较高(Johnson等(1993)Hepatology，18：998)。自身免疫性肝炎的特征之一在于在90％患者的血清中存在循环的自身抗体。这类抗体可以用于鉴定患有自身免疫性肝炎的受试者。
患者之间的临床和血清学差异导致将AIH分类分成两型。I型的特征在于患者血清中存在抗-平滑肌(SMA)和/或抗-核心抗体(ANA)，而来自II型患者的血清表现出抗-肝肾微粒体抗体I型(LKM1)(Homberg等，(1987)Hepatology，7：1333；Maggiore等(1993)J.Pediatr.GastroenterolNutr.17：376)。已经在30％带有AIHII型的患者中鉴定了血清学标记抗-肝胞质溶胶I型抗体(LC1)。此外，在10％的测试患者中证实LC1为惟一的血清学标记(Martini等(1988)Hepatology，8：1662)。在一个实施方案中，本发明的多变剂量方法用于这类AIH。
3.脂肪肝病
肿瘤坏死因子涉及脂肪肝病的病理生理学(参见Valenti等，(2002)Gastroenerology122：274；Li等，(2003)Hepatology37：343)。脂肪肝病指的是脂肪(肝细胞)在肝脏中过量蓄积的疾病。认为脂肪肝病是由营养过度、酒精摄入过度、糖尿病和因给药产生的副作用所致。脂肪肝病可以导致重度疾病，诸如慢性肝炎和肝硬化。在患有脂肪肝病的患者中，脂质，特别是中性脂肪在肝细胞中蓄积至其量超过了生理允许的范围的程度。从生化观点来看，判断脂肪肝的标准在于中性脂肪的重量约为肝组织湿重的10％(100mg/g湿重)或10％以上。在一个实施方案中，本发明的多变剂量方法用于治疗脂肪肝病。
4.乙型肝炎病毒(HBV)
肿瘤坏死因子涉及乙型肝炎病毒的病理生理学(参见Kasahara等，(2003)JVirol.77：2469；Wang(2003)WorldJGastroenterol.9：641；Biermer等(2003)JVirol.77：4033)。术语"乙型肝炎病毒"(HBV)用于描述在人体内产生病毒性乙型肝炎的病毒(血清型肝炎病毒)。这是一种具有长潜伏期的病毒性疾病(约50-160天)，与具有短潜伏期的甲型肝炎病毒(传染性肝炎病毒)相反。乙型肝炎病毒通常因注射感染的血液或血液衍生物或仅使用了污染的针头、柳叶刀或其它器械传播。在临床和病理学上，该病类似于甲型病毒性肝炎；然而，没有交叉防护免疫性。在感染的血清中发现了病毒抗原(HBAg)。
乙型肝炎病毒以极高的比例感染人。大部分感染了乙型肝炎病毒的人可以在6个月内排除它，其中短期的感染称作乙型肝炎"急性"病例。据估计至少约3亿人为HBV慢性携带者。感染该病毒可以产生一定范围的临床症状，包括最低程度的流行性感冒样症状到死亡。在一个实施方案中，本发明的多变剂量方法用于治疗HBV感染。
5.肝毒性
肿瘤坏死因子涉及肝毒性的病理生理学(参见Bruccoleri等(1997)Hepatology25：133；Luster等(2000)AnnNYAcadSci.919：214；Simeonova等(2001)ToxicolApplPharmacol.177：112)。术语肝毒性指的是因药物治疗和其它化学物质或药物导致的肝损伤。鉴定受试者的肝毒性的最佳指示剂为评价血液中某些酶的测定值，诸如AST(天冬氨酸氨基转移酶)、ALT(丙氨酸氨基转移酶)和GOT(谷氨酸草醋酸转氨酶)。
肝毒性可以导致持久性损伤和动物。肝毒性的在最初症状包括急性胃肠道症状，例如剧烈腹泻。肝毒性的二期的特征在于症状减轻。在这一明显消退过程中，出现肝损伤的生化证据。在二期过程中通常少尿(尿排出量减少)。明显的肝损伤的肝毒性的第三阶段在摄入化学物质后3-5天在临床上明显，伴随出现黄疸。肾衰竭也可能发生。临床诱发的(药物-诱发的)肝炎的症状与传染性肝炎相似。在一个实施方案中，本发明的多变剂量方法用于治疗肝毒性。
6.肝衰竭(例如慢性肝衰竭)
肿瘤坏死因子涉及肝衰竭(例如慢性肝衰竭)的病理生理学(参见Takenaka等，(1998)DigDisSci.43：887；Nagaki等(1999)JHepatol.31：997；Streetz等，(2000)Gastroenterology.119：446。肝衰竭，包括慢性肝衰竭通常在数年期限内发生并且因缓慢破坏器官的肝脏反复损伤(诸如酗酒或感染肝炎病毒)导致。较不常见的是，肝衰竭为急性的并且在数天或数周期限内发生。急性肝衰竭的原因包括肝炎病毒感染、药物妊娠、自身免疫性疾病和到达肝脏的血流量突然下降。在一个实施方案中，本发明的多变剂量方法用于治疗肝衰竭。
7.非酒精性肝炎，包括NASH
肿瘤坏死因子涉及非酒精性肝炎，包括非酒精性脂肪肝炎的病理生理学(参见Crespo等，(2001)Hepatology.34：1158；Pessayre等(2002)282(2)：Gl93)。术语"非酒精性脂肪肝炎"或"NASH"指的是在肝脏中发生与饮酒过量，但不存在酗酒诱发的那些相差无几的组织学改变。NASH的特征在于大泡和/或小泡脂肪变性、小叶和肝门炎症和偶发的带有纤维化和肝硬化的马洛里小体。NASH通常还与高脂血症、肥胖和II型糖尿病有关。
特征在于肝脂肪变性和炎症的额外的临床情况包括过度禁食、空肠改道术、完全亲代营养、慢性乙型肝炎、威尔逊病和不良药物反应，诸如那些来自皮质类固醇、钙通道阻滞剂、高剂量合成雌激素、甲氨喋呤和胺碘酮的不良反应。因此，术语"非酒精性脂肪肝炎"可以用于描述表现出这些活检所见并且结合了不存在以下情况的那些患者：(a)大量酒精消耗；(b)在先为体重减轻实施手术；(c)与脂肪肝炎相关的药物史；(d)遗传性肝病的证据；或(e)慢性乙型肝炎感染(例如，参见Ludwig等，(1980)MayoClin.Proc.55：434；Powell等(1990)Hepatol.11：74)。在一个实施方案中，本发明的多变剂量方法用于治疗NASH。
N.皮肤和指甲病
肿瘤坏死因子涉及皮肤和指甲病的病理生理学。在一个实施方案中，包括给予诱导剂量的TNFα抗体，随后给予治疗剂量的本发明多变剂量方法可以用于治疗皮肤和指甲病。术语"皮肤病(skindisorder)"或"皮肤病(skindisease)"在本文中可以互换使用，指的是具有诱发的炎症状态的非损伤性伤口的皮肤异常。在一个实施方案中，本发明的皮肤病为炎症性皮肤病，其中皮肤的特征在于毛细管扩张、白细胞浸润、发红、发热和/或疼痛。皮肤病的实例包括，但不限于银屑病、寻常天疱疮、硬皮病、特应性皮炎、结节病、结节性红斑、化脓汗腺炎、扁平苔癣、斯威特综合征和白癫风。本文所用的术语"TNFα活性有害的皮肤和指甲病"用以包括皮肤和/或指甲病症和其它病症，其中已经证实患有该病的受试者存在TNFα或怀疑它可导致所述病症的病理生理学或为促使病症，例如银屑病恶化的因素。因此，TNFα活性有害的皮肤和指甲病为预计抑制TNFα活性可缓解该病症状和/或发展的病症。本发明的抗体、抗体部分和其它TNFα抑制剂在治疗具体皮肤和指甲病中的应用进一步在下文中讨论。在某些实施方案中，如下文部分IV中所述将本发明的治疗方法与另一种治疗剂联用进行。在一个实施方案中，本发明包括给予TNFα抗体与另一种治疗剂组合的多变剂量方法用于治疗银屑病和并且治疗与关节炎相关的银屑病。
1.银屑病
肿瘤坏死因子涉及银屑病的病理生理学银屑病(Takematsu等(1989)ArchDermatolRes.281：398；Victor和Gottlieb(2002)JDrugsDermatol.1：264)。本文所用的术语"银屑病"指的是与表皮超常增生相关的皮肤病。银屑病的实例包括，但不限于慢性斑块状银屑病，滴状银屑病、皮褶性银屑病、脓疱性银屑病、寻常型银屑病和红皮病型银屑病。银屑病还可能与炎性病症相关，包括炎症性肠病(IBD)和类风湿性关节炎(RA)。
将银屑病描述为皮肤炎症(刺激和发红)，其特征在于发红频繁发作、瘙痒和皮肤上增厚、干燥、银屑。特别地，形成包括表皮增殖的原发性和继发性改变、皮肤炎性反应和调节分子，诸如淋巴因子和炎性因子表达的损害。银屑病性皮肤在形态上的特征在于表皮细胞更新增加、表皮增厚、超常增生、炎性细胞浸润入表皮和多形核白细胞和淋巴细胞浸润入表皮层，导致基底细胞周期增加。银屑病通常涉及指甲，通常表现为孔蚀、指甲分离、增厚和脱色。银屑病通常与其它炎性病症相关，例如关节炎，包括类风湿性关节炎，炎症性肠病(IBD)和克罗恩病。患有银屑病的患者中约有三分之一也存在牛皮癣性关节炎(PsA)，如上所述，它导致四肢强直、关节肿胀、疼痛和运动范围减小(Greaves等(1995)N.Eng.JMed.332：581)。
银屑病的证据最通常地可以在躯干、肘、膝、头皮、皮肤褶或指甲上观察到，但它可以影响皮肤的任何或所有部分。一般来说，新皮肤细胞需要花约一个月才能从下层升至表面。在银屑病中，该过程仅需几天，导致死亡的皮肤细胞累加并且形成厚鳞屑。银屑病的症状包括：皮肤干燥或发红的斑片，其上覆盖有银色鳞屑，皮肤斑片增多，伴随裂化和变疼痛的发红的边缘且通常位于肘、膝、躯干、头皮和手上；皮肤损害，包括脓疱、皮肤裂化和皮肤发红；关节疼痛或可能与关节炎相关的疼痛，例如牛皮癣性关节炎。
银屑病的治疗通常包括局部用皮质类固醇、维生素D类似物和局部或口服类视黄醇或其组合。在一个实施方案中，将本发明的TNFα抑制剂与或存在的这些常用疗法之一联合给予。还可以与本发明TNFα抑制剂联用的额外治疗剂在部分IV中更具体地描述。
银屑病的诊断通常基于皮肤表现。另外，可能需要皮肤活组织检查或皮肤斑片的刮除术和培养来排除其它皮肤病。如果存在关节疼痛且持久，那么将X射线用于检查牛皮癣性关节炎。
可以根据受试者的银屑病面积和严重性指数评分(PASI)监测受试者银屑病的改善。用于测定PASI的方法描述在Fredriksson和Pettersson(1978)Dermatologica157：238和Marks等(1989)ArchDermatol125：235中。简单的说，该指数基于对四个解剖部位，包括头、上肢、躯干和下肢的红斑、硬结和脱屑的评价，使用5点等级(0＝无症状；1＝轻度；2＝中度；3＝显著；4＝极为显著)。基于指定解剖部位的损害程度，将受侵害面积指定为数值(0＝0；1＝<10％；2＝10-29％；3＝30-49％；4＝50-69％；5＝70＝89％；6＝90-100％)。然后计算PASI评分，其中PASI评分的可能范围在0.0-72.0，其中最高评分代表最严重程度的红皮症。
在本发明的一个实施方案中，TNFα抑制剂用于治疗银屑病的多变剂量治疗方法，所述的银屑病包括慢性斑块状银屑病，滴状银屑病、皮褶性银屑病、脓疱性银屑病、寻常型银屑病、红皮病型银屑病、与炎症性肠病(IBD)相关的银屑病和与类风湿性关节炎(RA)相关的银屑病。在另一个实施方案中，TNFα抑制剂，诸如D2E7用于多变剂量方案以便治疗患有银屑病与PsA的受试者。本发明治疗方法中包括的具体类型的银屑病在下文中更具体地描述：
a.慢性斑块状银屑病
肿瘤坏死因子涉及慢性斑块状银屑病的病理生理学(Asadullah等(1999)BrJDermatol.141：94)。慢性斑块状银屑病(也称作寻常型银屑病)为银屑病的最常见形式。慢性斑块状银屑病的特征在于皮肤变红斑片增多，范围从硬币大小到极大。在慢性斑块状银屑病中，斑片可以为单个的或多个的，它们的尺寸在几毫米到几个厘米之间改变。这些斑片通常发红并覆盖有鳞屑，并且在轻度划时反射光，产生"银色"效应。来自慢性斑块状银屑病的损害(通常对称)遍及身体出现，但偏向于伸肌面，包括膝、肘、腰骶区、头皮和指甲。慢性斑块状银屑病偶然发生在阴茎、外阴和弯曲部分，但通常不存在鳞屑。患有慢性斑块状银屑病的患者的诊断通常基于上述临床特征。特别地，慢性斑块状银屑病中损害的分布、颜色和典型银色鳞屑为慢性斑块状银屑病的特征。
b.滴状银屑病
滴状银屑病指的是具有水滴形鳞屑斑片特征的银屑病形式。滴状银屑病的潮红一般在感染后发生，最值得注意的是链球菌咽喉感染。滴状银屑病的诊断通常基于皮肤表现和通常有近期咽喉痛病史的事实。
c.皮褶性银屑病
皮褶性银屑病是银屑病的一种形式，其中患者存在平滑，通常为湿润的皮肤表面，它们发红并且发炎，不同于与斑块状银屑病相关的鳞屑。皮褶性银屑病也称作擦烂性(intertiginous)银屑病或屈侧性银屑病。皮褶性银屑病大部分出现在腋窝、腹股沟、乳房下和生殖器和臀部周围的其它皮肤褶内，并且作为表现位置的结果，摩擦和出汗可能刺激受侵害的区域。
d.脓疱性银屑病
脓疱性银屑病也称作掌跖银屑病，为银屑病的一种形式，它产生大小和位置可变的充盈的水疱，但通常发生在手和足上。水疱的位置可以是固定的或遍在身体的大量区域。脓疱性银屑病可以触痛和疼痛的，可以导致发热。
e.其它银屑病病症
可以用本发明TNFα抗体治疗的其它银屑病病症的实例包括红皮病型银屑病、寻常型银屑病、与IBD相关的银屑病和与关节炎，包括类风湿性关节炎相关的银屑病。
2.寻常天疱疮
寻常天疱疮为通常影响口腔粘膜和皮肤的严重自身免疫性全身性皮肤病。认为寻常天疱疮的发病机制在于定向于皮肤和口腔粘膜桥粒的自身免疫过程。因此，细胞不会彼此粘着。该病表现为大量流体充盈的趋向于破裂的大水疱并且具有特征性的组织学表现。抗炎药是唯一用于基因该死亡率的该病的有效性疗法。在患有寻常天疱疮的患者中出现的并发症为顽固性疼痛、干扰营养和流体丢失以及感染。
3.特应性皮炎/湿疹
特应性皮炎(也称作湿疹)为分类为有鳞屑和瘙痒斑片的慢性皮肤病。患有湿疹的人通常具有过敏性疾病的家族史，如哮喘、花粉热或湿疹。特应性皮炎为发生在皮肤中的超敏反应(与变态反应类似)，导致慢性炎症。这种炎症导致皮肤变瘙痒和脱屑。慢性刺激和搔抓可以导致皮肤增厚并且变强韧的纹理。接触环境刺激物可以使症状恶化，如接触水、温度变化和应激一样可以使皮肤干燥恶化。
可以根据某些症状降低患有特应性皮炎的受试者，通常包括剧烈瘙痒、带有渗出的水疱和硬痂、皮肤发红或水疱周围炎症、皮疹、干燥、强韧性皮肤表面、因搔抓导致的皮肤表面粗糙和耳渗出物/出血。
4.结节病
结节病是肉芽肿性炎症发生在淋巴结、肺、肝、眼、皮肤和/或其它组织中的疾病。结节病包括皮肤结节病(皮肤的结节病)和结节病(淋巴结结节病)。可以根据症状鉴定患有结节病的患者，通常包括：一般性不适、不安或疾病感觉；发热；皮肤损害。
5.结节性红斑
结节性红斑指的是特征在于一般在前小腿上的触痛、皮肤下红色结节的炎性病症。与结节性红斑相关的损害开始通常为扁平形，但为坚硬红热的疼痛肿块(横向约1英寸)。在几天内，损害可以变紫色且然后在几周内消退成褐色扁平斑片。
在某些情况中，结节性红斑可能与感染相关，包括链球菌属、球孢子菌病、结核病、乙型肝炎、梅毒、猫抓病、兔热病、耶尔森菌属、钩端螺旋体病、鹦鹉热(leptospirosispsittacosis)、组织胞浆菌病、单核细胞增多症(EBV)。在其它情况中，结节性红斑可能与对某些药物的敏感性相关，包括口服避孕药、青霉素、磺胺类药物、砜类、巴比妥类、乙内酰脲、非那西丁、水杨酸盐、碘化物和黄体酮。结节性红斑通常与其它病症相关，包括白血病、结节病、风湿热和溃疡性结肠炎。
结节性红斑的症状自身通常在胫上出现，但损害还可以出现在身体的其它区域，包括臀部、腓、踝、大腿和上肢。患有结节性红斑的受试者的其它症状可以包括发热和不适。
6.化脓性汗腺炎
化脓性汗腺炎指的是肿胀、疼痛、炎症损害或肿块发生在腹股沟并且有时发生在臂下和乳房下的皮肤病。化脓性汗腺炎在顶浆分泌腺出口被出汗封闭或因腺发育不完全而不能正常排汗时发生。腺中截留的分泌物促使汗和细菌进入周围组织，导致皮下硬结、炎症和感染。化脓性汗腺炎限于含有顶浆分泌腺的身体区域。这些区域为叶腋、乳晕、腹股沟、会阴、围肛和脐周围区域。
7.扁平苔癣
肿瘤坏死因子涉及扁平苔癣的病理生理学(Sklavounou等(2000)JOralPatholMed.29：370)。扁平苔癣指的是导致炎症、瘙痒和特征性皮肤损害的皮肤和粘膜病症。扁平苔癣可以与丙型肝炎或某些药物有关。
8.斯威特综合征
炎性细胞因子，包括肿瘤坏死因子涉及斯威特综合征的病理生理学(Reuss-Borst等(1993)BrJHaematol.84：356)。由R.D.Sweet在1964年描述的斯威特综合征的特征在于发热突然发作、白细胞增多和皮疹。皮疹由触痛、红斑、界限清楚的丘疹和在显微镜下显示出密集中性白细胞浸润。损害可以在任意处出现，但易于在上身，包括面部出现。通常将个体损害描述为假水疱或假脓疱，但显然可以为脓疱、大疱或溃疡性的。在患有斯威特综合征的患者中通常报导涉及口腔和眼(结膜炎或巩膜外层炎)。白血病也与斯威特综合征有关。
9.白癫风
白癫风指的是色素从皮肤区域缺失而导致在正常皮肤构造上出现不规则白斑的皮肤病。白癫风的损害特征表现为扁平脱色区域。损害的边缘边界清楚，但不规则。患有白癫风的受试者的受侵害区域通常包括面部、肘和膝、手和足以及外生殖器。
10.硬皮病
肿瘤坏死因子涉及硬皮病的病理生理学(Tutuncu等(2002)ClinExpRheumatol.20(6Suppl28)：S146；Mackiewicz等(2003)ClinExpRheumatol.21：41；Murota等(2003)ArthritisRheum.8：1117)。
硬皮病指的是弥漫性结缔组织病，其它站在于皮肤、血管、骨骼肌和内脏器官改变。硬皮病也称作CREST综合征或进行性全身性硬化症，并且通常影响30-50岁的人。女性受侵害通常超过男性。
对硬皮病的原因并不了解。该病可能产生局部或全身症状。该病的过程和严重程度在那些受侵害的人群中广泛改变。过量胶原蛋白沉积在皮肤中并且其它器官产生症状。还出现对皮肤内小血管和受影响器官的损害。在皮肤中，可以发生溃疡、钙化和色素沉着改变。全身症状可以包括纤维化和心脏、肺、肾和胃肠道变性。
患有硬皮病的患者表现出某些临床特征，包括手指和足趾漂白、蓝色或发红作为对热和冷的反应(雷诺现象)、疼痛、四肢强直和手指和关节肿胀、皮肤增厚和手和前臂有光泽、食管反流或胃灼热、吞咽困难和呼吸急促。用于诊断硬皮病的其它临床症状包括红细胞沉积率(ESR)增加、类风湿因子(RF)增加、抗细胞核抗体试验阳性、表现出蛋白血和显微镜可见血液的尿分析、可以显示出纤维化的胸部X线检查和表现出限制性肺部的肺功能研究。
11.指甲病
指甲病包括任意的指甲异常。本文所用的术语"指甲病"或"指甲疾病"指的是指甲或趾甲颜色、形状、构造或厚度异常的疾病。具体的指甲病包括，但不限于孔蚀、指甲凹陷症、博氏线、匙状甲、甲松离、黄色甲、翼状胬肉(在扁平苔癣中观察到)和白甲病。孔蚀的特征在于在甲表面上存在小的凹窝。隆起线或线形隆起可以沿甲出现在"纵长"或"交叉"方向上。博氏线为发生在手指"交叉"(横向)的线形凹窝。白甲病描述了在甲上的白色纹或斑。指甲凹陷症为手指异常形状，其中指甲升高隆起并且为薄和凹面的。指甲凹陷症通常与缺铁症有关。
可以用本发明TNFα抗体治疗的指甲病还包括牛皮癣性甲。牛皮癣性甲包括归因于银屑病的甲改变。在某些情况中，银屑病可以仅发生在甲中并且在身体的任何其它部位均无发生。甲中的牛皮癣性改变从轻度到重度，一般反映出牛皮癣涉及甲板，甲床，即从甲中生长的组织，甲床，即甲下的组织和甲基底上的皮肤的程度。脓疱型银屑病对甲床的损害可以导致甲缺失。银屑病中甲的改变属于单独发生或共同发生的一般类型。在牛皮癣性甲的一类中，甲板有深度凹痕，可能是因银屑病导致的甲生长缺陷所致。在另一类中，甲具有黄色到黄粉色变色，可能是因牛皮癣涉及甲床所致。第三种亚类的牛皮癣性甲的特征在于在甲板下出现白色区域。白色区域实际上为标记斑的气泡，其中甲板从甲床上脱离。在甲周围还存在变红的皮肤。根据甲板剥落淡黄色斑片证实了第四类，即指甲营养不良，可能是因牛皮癣涉及甲床所致。第五类的特征在于甲完整地缺失，可能是因牛皮癣涉及甲床(nailmatrix)和甲床(nailbed)所致。
本发明的多变剂量方法还可以用于治疗通常与扁平苔癣相关的指甲病症。患有扁平苔癣的受试者的甲通常表现出细线化和带有纵脊或翼状胬肉的甲板表面粗糙。
本发明的多变剂量方法可以用于治疗诸如本文所述的那些指甲病症。指甲病症通常与皮肤病相关。在一个实施方案中，本发明包括使用TNFα抗体治疗指甲病症的多变剂量方法。在另一个实施方案中，指甲病症与另一种病症相关，包括皮肤病，诸如银屑病。在另一个实施方案中，与指甲病相关的病症为关节炎，包括牛皮癣性关节炎。
12.其它皮肤和指甲病症
本发明的多变剂量治疗方法可以用于治疗其它皮肤和指甲病症，诸如慢性光化性皮炎、大疱性类天疱疮和斑秃。慢性光化性皮炎(CAD)也称作光敏感性皮炎/光化性类网状细胞增多综合征(PD/AR)。CAD为皮肤发炎，特别是已经接触日光或人工光的区域发炎的疾病。CAD患者通常对某些接触其皮肤的物质，特别是各种花、香料、遮光剂和橡胶化合物基因过敏反应。大疱性类天疱疮指的是特征在于在躯干和四肢上形成大水疱的皮肤病。斑秃指的是毛发丢失，其特征在于在头皮或胡须上出现全秃的圆形斑。
O.血管炎病
TNFα涉及各种血管炎病的病理生理学(例如，参见Deguchi等(1989)Lancet.2：745)。在一个实施方案中，本发明提供了用于抑制患有TNFα活性有害的血管炎的受试者的TNFα活性的多变剂量方法。
术语"血管炎"或"血管炎病"在本文中可以互换使用，指的是特征在于血管炎症的一组病症。所有大小的血管，从体内的最大血管(主动脉)到皮肤中的最小血管(毛细血管)均可以受到侵害。受侵害的血管的大小根据具体类型的血管炎的不同而改变。本文所用的术语"TNFα活性有害的血管炎"用以包括如下情况的血管炎，其中已经证实患有该病的受试者存在TNFα或怀疑它可导致所述病症的病理生理学或为促使该病症恶化的因素。例如，通过可以例如如上所述使用抗-TNFα抗体检测的患有该病的受试者的生物流体中的TNFα浓度增加(例如受试者的血清、血浆、滑膜液等中的TNFα浓度增加)也可以验证这类病症。
存在大量TNFα活性有害的血管炎病的实例，包括贝切特病。抗体、抗体部分和其它TNFα抑制剂在本发明治疗具体血管炎病的多变剂量方法中的应用在下文中进一步讨论。在某些实施方案中，将本发明的抗体、抗体部分和其它TNFα抑制剂与如下所述的另一种治疗剂对受试者联合给药。本发明的多变剂量方案可以用于治疗TNFα活性有害的血管炎，其中预计抑制TNFα活性可缓解血管炎的症状和/或发展或预防血管炎。可以通过临床症状和试验鉴定患有血管炎或处于发生血管炎风险中的受试者。例如，患有血管炎病的受试者通常在中性白血病的细胞质中出现对某些蛋白质的抗体，即抗中性白细胞胞质抗体(ANCA)。因此，在某些情况中，可以通过测定ANCA存在的试验(例如ELISA)验证血管炎病。
血管炎及其后果可以为疾病的唯一表现或她可以为另一种原发病的继发性部分。血管炎限于单一器官或她可能同时影响几个器官，并且取决于综合征，所有尺寸的动脉和静脉均可以受到影响。血管炎可以影响体内的任意器官。
在血管炎中，血管腔通常缺乏免疫力，这与涉及的血管导致的组织局部缺血有关。可以因该过程导致的广泛病症是因可能涉及血管(例如动脉、静脉、小动脉、小静脉、毛细血管)的任意类型、大小和位置这一事实所致。如下所述，一般按照受侵害血管的大小给血管炎病分类。应注意某些小血管和大小管的血管炎可能涉及中等动脉；但大和中等尺寸的血管的血管炎不会涉及小于动脉的血管。大血管病包括，但不限于：巨细胞动脉炎，也称作颞动脉炎或颅动脉炎；风湿性多肌病；和塔卡亚萨病或动脉炎，也称作主动脉弓综合征、年青女性动脉炎和无脉病。中等血管疾病包括，但不限于标准的结节性多动脉炎和川畸病，也称作皮肤粘膜淋巴结综合征。小血管病的非限制性实例为贝切特综合征；韦格纳肉芽肿；显微镜下的小血管炎；超敏反应性血管炎，也称作皮肤血管炎；小血管的血管炎；亨诺-许兰紫癜、变应性肉芽肿病(allergicgranulamotosis)和血管炎，也称作丘-施综合征。其它血管炎病包括，但不限于分离的中枢神经系统血管炎和闭塞性血栓性脉管炎，也称作伯格病。标准的结节性多动脉炎(PAN)、显微镜下的PAN和变应性肉芽肿病也通常集合在一起并且称作全身引起坏死的血管炎病。血管炎的进一步描述如下所述：
1.大血管的血管炎
在一个实施方案中，本发明的TNFα抗体用于治疗患有大血管血管炎的受试者。本文所用的术语"大血管"指的是主动脉和定向于主要身体区域的最大分支。大血管包括：例如主动脉及其分支和相应的静脉，例如锁骨下动脉；头肱动脉；颈总动脉；无名静脉；颈内和颈外静脉；肺动脉和静脉；腔静脉；肾动脉和静脉；股动脉和静脉；和颈动脉。大血管血管炎的实例如下所述。
a.巨细胞动脉炎(GCA)
肿瘤坏死因子涉及巨细胞动脉炎的病理生理学(Sneller(2002)Cleve.Clin.J.Med.69：SII40；Schett等(2002)Ann.Rheum.Dis.61：463)。巨细胞动脉炎(GCA)指的是涉及血管，特别是从颈部的颈外动脉分支的大或中等动脉的炎症和损害的血管炎。GCA也称作颞动脉炎或颅动脉炎并且是在中老年人中最常见的原发性血管炎。它几乎仅影响超过50岁的个体，不过，有充分记录证明存在40岁和40岁以下的病例。GCA通常影响颅外动脉。GCA可以影响颈动脉分支，包括颞动脉。GCA还为可以涉及多个位置的动脉的全身性疾病。
从组织病理学上说，GCA为在血管壁内带有炎性单核细胞浸润并且频繁有朗格汉斯类巨细胞形成的全身动脉炎。存在内膜增殖、肉芽肿性炎症和内弹性膜断裂。在器官中的病理检查所见与涉及的血管相关的局部缺血的结果。
患有GCA的患者表现出某些临床症状，包括发热、头痛、贫血和高红细胞沉降率(ESR)。GCA的其它典型适应征包括颚或舌跛行、头皮压痛、全身症状、视神经乳头水肿(特别是'白垩样白色'盘样水肿)和视力障碍。通过颞动脉活组织检查证实诊断。
b.风湿性多肌病
肿瘤坏死因子涉及风湿性多肌病的病理生理学(Straub等(2002)Rheumatology(Oxford)41：423；Uddhammar等(1998)Br.J.Rheumatol.37：766)。风湿性多肌病指的是与中度到重度肌肉疼痛和颈、肩和髋僵硬，最值得注意的是在早晨发生相关的风湿病。还在大部分患有风湿性多肌病的患者循环单核细胞中检测到了IL-6和IL-1β表达。风湿性多肌病可以独立地发生，或可以与为血管炎症的GCA共存或在其之前发生。
c.高安动脉炎
肿瘤坏死因子涉及高安动脉炎的病理生理学(Kobayashi和Numano(2002)Intern.Med.41：44；Fraga和Medina(2002)Curr.Rheumatol.Rep.4：30)。高安动脉炎指的是特征在于主动脉及其主要分支炎症的血管炎。高安动脉炎(也称作主动脉弓综合征、年青女性动脉炎和无脉病)影响胸和腹主动脉及其主要分支或肺动脉。主动脉壁及其分支(例如颈动脉、无名和锁骨下动脉)纤维化增厚可以导致源于主动脉弓的血管的腔尺寸减小。这种情况一般也影响肾动脉。
高安动脉炎主要影响通常在20-40岁的年轻女性，特别是亚洲血统的人，并且表现为不适、关节痛和肢体跛行逐渐发生。大部分患者存在不均匀性的脉搏下降，通常伴有臂内血压差。可能发生冠状动脉和/或肾动脉狭窄。
可以将高安动脉炎的临床特征分成早期炎性疾病特征和晚期疾病特征。高安动脉炎的早期炎性疾病节段的临床特征为：不适、低度发热、体重减轻、肌痛、关节痛和多形性红斑。高安动脉炎的晚期的特征在于动脉纤维化狭窄和血栓形成。主要产生的临床特征为局部缺血现象，例如无力和不均匀性的动脉搏；臂间血压差异；视觉障碍、例如暗点和偏盲；其它神经特征，包括眩晕和晕厥、轻偏瘫或中风。这些临床特征由动脉狭窄和血栓形成导致的局部缺血所致。
2.中等血管病
在一个实施方案中，本发明的TNFα抗体用于治疗患有中等血管的血管炎的受试者。术语"中等血管"用于指那些为主要内脏动脉的血管。中等血管的实例包括肠系膜动脉和静脉内、髂动脉和静脉以及上颌动脉和静脉。中等血管的血管炎的实例如下所述。
a.结节性多动脉炎
肿瘤坏死因子涉及结节性多动脉炎的病理生理学(DiGirolamo等(1997)J.Leukoc.Biol.61：667)。病理生理学或结节性动脉周围炎指的是为严重性血管疾病的血管炎，其中小和中等动脉变肿胀并且受损，因为它们受到劣种免疫细胞攻击。结节性多动脉炎对成年人的影响通常超过对儿童。它损害受侵害动脉供应的组织，因为它们在没有适当供血的情况下无法接受足够的氧和营养物。
在患有结节性多动脉炎的患者中表现出的症状一般因对受侵害器官，通常为皮肤、心脏、肾和神经系统的损伤所致。结节性多动脉炎的全身症状包括发热、疲劳、虚弱、食欲不振和体重减轻。肌痛(Muscleaches)(肌痛(myalgia))和关节痛(jointaches)(关节痛(arthralgia))常见。患有结节性多动脉炎的受试者皮肤还可以表现出皮疹、肿胀、溃疡和肿块(结节性损害)。
标准的PAN(结节性多动脉炎)为小到中度肌肉动脉炎的全身性动脉炎，其中涉及肾和内脏动脉是常见的。在50％的PAN患者中腹部血管存在动脉瘤或闭塞。标准的PAN不会涉及肺动脉，不过，可能涉及支气管血管。肉芽肿，显著的嗜曙红细胞增多和过敏性素质并非该综合征的组成部分。尽管可以涉及任何器官系统，但是最常见的表现包括外周神经病、多发性单神经炎、肠局部缺血、肾缺血、睾丸疼痛和网状青斑。
b.川畸病
肿瘤坏死因子涉及川畸病的病理生理学(Sundel(2002)Curr.Rheumatol.Rep.4：474；Gedalia(2002)Curr.Rheumatol.Rep.4：25)。尽管不了解川畸病的原因，但是它与冠状动脉急性炎症有关，提示与该病相关的组织损害可以由促炎因子，诸如TNFα介导。川畸病指的是影响粘膜、淋巴结、血管内层和心脏的血管炎。川畸病通常也称作皮肤粘膜淋巴结综合征、粘膜皮肤淋巴结病和婴儿型多动脉炎。患有川畸病的受试者发生通常涉及可以导致心肌炎和心包炎的冠状动脉的血管炎。通常当急性炎症减轻时，冠状动脉可以发生动脉瘤、血栓形成并且导致心肌梗死。
川畸病为与掌和足跖中的水肿相关的发热性全身血管炎，伴随颈淋巴结增大、唇皲裂和"草莓舌"。尽管在整个体内的血管中发现炎症反应，但是最常见的终末器官损害部位为冠状动脉。川畸病主要影响年龄在5岁以下的儿童。在日本发病率最高，但认为在西方正在日益增多，并且目前是美国儿童中后天性心脏病的主要原因。川畸病最严重的并发症为冠状动脉炎和发生在第三世界未治疗患者中的动脉瘤形成。
3.小血管病
在一个实施方案中，本发明的TNFα抗体用于治疗患有小血管血管炎的受试者。术语"小血管"用于指小动脉、小静脉和毛细血管。小动脉为仅含有1或2层平滑肌细胞并且为毛细血管网末端且与之接续的动脉。小静脉携带血液从毛细血管网到达静脉并且毛细血管与小动脉和小静脉连接。小血管血管炎的实例如下所述。
a.贝切特病
肿瘤坏死因子涉及贝切特病的病理生理学(Sfikakis(2002)Ann.Rheum.Dis.61：ii51-3；Dogan和Farah(2002)
Oftalmologia.52：23)。贝切特病是涉及整个体内血管炎症的慢性病。贝切特病还可以导致各种类型的皮肤损害、关节炎、肠炎和脑膜炎(大脑和脊髓膜炎症)。作为贝切特病的结果，患有该病的受试者可能在整个体内带有组织和器官中的炎症，包括胃肠道、中枢神经系统、血管系统、肺和肾。在东方地中海地区和日本，贝切特病在男性中的发病率通常高于女性3倍。
患有贝切特病的受试者可以表现出临床症状，包括复发性口腔溃疡(类似于口疮)、复发性生殖器溃疡和眼部炎症。在贝切特病患者中TNFα、IL-8、IL-1、IL-6、INF-γ和IL-12的血清水平升高，并且已经证实这些因子的产生在贝切特病患者中为单核细胞增多(例如，参见InflammatoryDiseaseofBloodVessels(2001)MarcelDekker，Inc.，eds.G.S.Hoffman和C.M.Weyand，p.473)。
b.韦格纳肉芽肿
肿瘤坏死因子涉及韦格纳肉芽肿的病理生理学(Marquez等(2003)Curr.Rheumatol.Rep.5：128；Harman和Margo(1998)Surv.Ophthalmol.42：458)。韦格纳肉芽肿指的是导致上呼吸道(鼻、窦、耳)、肺和肾中的血管炎症的血管炎。韦格纳肉芽肿也称作中线肉芽肿病。韦格纳肉芽肿包括涉及呼吸道的肉芽肿性炎症和影响小到中等血管的坏死性血管炎。患有韦格纳肉芽肿的受试者通常也患有关节炎(关节炎症)。肾小球肾炎也可以存在于受侵害的受试者中，但实际上可以涉及任何器官。
患有韦格纳肉芽肿的患者一般表现出临床症状，包括复发性鼻窦炎或鼻衄、粘膜溃疡形成、中耳炎、咳嗽、咯血和呼吸困难。韦格纳肉芽肿的首要症状通常包括上呼吸道症状、关节疼痛、虚弱和疲劳。
c.丘-施综合征
肿瘤坏死因子涉及丘-施综合征的病理生理学(Gross(2002)Curr.Opin.Rheumatol.14：11；Churg(2001)Mod.Pathol.14：1284)。丘-施综合征指的是全身性的并且表现出哮喘和嗜曙红细胞增多的早期表现征兆的血管炎。丘-施综合征也称作变应性肉芽肿病和脉管炎并且发生在和过敏性鼻炎、哮喘和嗜曙红细胞增多的环境下。鼻窦炎和肺浸润也在丘-施综合征中发生，主要影响肺和心脏。外周神经病、冠状动脉炎和涉及胃肠是常见的。
可以根据由AmericanCollegeofRheumatology(ACR)建立的标准诊断患有丘-施综合征的患者。这些标准用于区分CSS与其它形式的血管炎。并非所有患者均满足每个标准，实际上，可能仅具有2或3个标准，但仍然将他们分类为丘-施综合征。ACR选择6个疾病特征(标准)作为丘-施综合征与其它血管炎的最佳区分标准。这些标准包括：1)哮喘；2)在差别WBC计数方面嗜曙红细胞增多[>10％]；3)单一神经病变；4)胸部X线检查时有暂时的肺浸润；5)鼻窦异常；和6)活组织检查含有带有血管外嗜酸性细胞的血管。
P.其它TNFα-相关病症
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗TNFα活性有害的TNFα-相关病症的多变剂量方法，包括对受试者给予诱导剂量的TNFα抑制剂，且随后给予治疗剂量，以便所述的TNFα-相关病症得到治疗。TNFα活性有害的TNFα-相关病症的实例在下文中进一步讨论。
1.幼年型关节炎
肿瘤坏死因子涉及幼年型关节炎的病理生理学，包括青少年类风湿性关节炎(Grom等(1996)ArthritisRheum.39：1703；Mangge等(1995)ArthritisRheum.8：211)。在一个实施方案中，本发明的TNFα抗体用于治疗青少年类风湿性关节炎。
本文所用的术语"青少年类风湿性关节炎"或"JRA"指的是发生在16岁以前可以导致关节或结缔组织损害的慢性炎性疾病。JRA也称作青少年慢性多发关节炎和斯提耳病。
JRA在16岁或16岁以下儿童中导致关节炎症和四肢强直6周以上。炎症导致关节中发红、肿胀、发热和疼痛。任何关节均可以受到影响并且炎症可以限制受侵害关节的运动。一种类型的JRA也可以影响内脏器官。
通常根据涉及的关节数量、症状和存在或不存在某些通过血试验测定的抗体将JRA分成三种类型。这些分类有助于临床医师确定疾病发展到何种程度，并且是否侵害到内脏器官或皮肤。JRA的分类包括如下：
a.少关节JRA，其中患者具有四个或四个以下关节受侵害。少关节为最常见的JRA形式，并且一般影响大关节，诸如膝。
b.多关节HRA，其中五个或五个以上关节受侵害。最常见的是涉及小关节，诸如那些在手和足中的小关节，但该病也可以影响大关节。
c.全身性JRA的特征在于关节肿胀、发热、浅色皮疹并且还可能影响内脏器官，诸如心脏、肝、脾和淋巴结。全身性JRA也称作斯提耳病。在这些儿童中有少量百分比在许多关节中发生关节炎并且可以具有持续至成人期严重性关节炎。
2.子宫内膜异位
肿瘤坏死因子涉及子宫内膜异位的病理生理学，因为患有子宫内膜异位的女性具有的TNF腹膜水平升高(Eisermann等(1988)FertilSteril50：573；Halme(1989)AmJObstetGynecol161：1718；Mori等(1991)AmJReprodImmunol26：62；.Taketani等(1992)AmJObstetGynecol167：265；Overton等(1996)HumReprod1996；11：380)。在一个实施方案中，在一个实施方案中，本发明的TNFα抗体用于治疗子宫内膜异位。本文所用的术语"子宫内膜异位"指的是正常衬在子宫(子宫内膜)内的组织生长在身体的其它区域而导致疼痛、不规则出血和频发不育的疾病。
3.前列腺炎
肿瘤坏死因子涉及前列腺炎的病理生理学，因为患有慢性前列腺炎和慢性骨盆疼痛的男性在精液中的TNF和IL-1水平远高于对照组(Alexander等(1998)Urology52：744；Nadler等(2000)JUrol164：214；Orhan等(2001)IntJUrol8：495)。此外，在前列腺炎的大鼠模型中，TNF水平也比对照组升高(Asakawa等(2001)HinyokikaKiyo47：459；Harris等(2000)Prostate44：25)。在一个实施方案中，本发明的TNFα抗体用于治疗前列腺炎。
本文所用的术语"前列腺炎"指的是前列腺炎症。前列腺炎也称作骨盆痛综合征。前列腺炎自身在以各种形式表现，包括非细菌性前列腺炎、急性前列腺炎、细菌性前列腺炎和急性前列腺炎。急性前列腺炎指的是前列腺突发的炎症。急性前列腺炎通常因前列腺细菌感染导致。慢性前列腺炎为前列腺逐步发生、持续延长期限并且一般具有细微症状的前列腺炎症。慢性前列腺炎通常也因细菌感染导致。
4.脉络膜新生血管
肿瘤坏死因子涉及脉络膜新生血管的病理生理学。例如，在手术切除脉络膜新血管膜后，新血管对TNF和IL-1的染色呈阳性(OhH等(1999)InvestOphthalmolVisSci40：1891)。在一个实施方案中，本发明的TNFα抗体用于治疗脉络膜新生血管。本文所用的术语"脉络膜新生血管"指的是来源于脉络膜的新血管通过布鲁赫膜中的断裂处进入视网膜下色素上皮(sub-RPE)或视网膜下间隙的生长。脉络膜新生血管(CNV)为患有该病的患者视力丧失的主要原因。
5.坐骨神经痛
肿瘤坏死因子涉及坐骨神经痛的病理生理学(Ozaktay等(2002)EurSpineJ.11：467；Brisby等(2002)EurSpineJ.11：62)。在一个实施方案中，本发明的TNFα抗体用于治疗坐骨神经痛。本文所用的术语"坐骨神经痛"指的是涉及因坐骨神经受损导致的腿中运动和/或感觉损伤的疾病。坐骨神经痛通常也称作坐骨神经的神经病和坐骨神经机能障碍。坐骨神经痛为外周神经病的形式。它在位于腿后部的坐骨神经受损时发生。坐骨神经控制膝和小腿后部肌肉并且为大腿、小腿部分和足跖提供感觉。坐骨神经痛可以预示另一种病症，包括腰椎间盘脱出、脊柱狭窄、视乳头变性疾病、峡脊推前移和piniformis综合征。
6.斯耶格仑综合征
肿瘤坏死因子涉及斯耶格仑综合征的病理生理学(Koski等(2001)ClinExpRheumatol.19：131)。在一个实施方案中，本发明的TNFα抗体用于治疗斯耶格仑综合征。本文所用的术语"斯耶格仑综合征"指的是全身性的炎性病症，其特征在于口干燥、流泪减少和其它粘膜干燥，并且通常与自身免疫性风湿病相关，诸如类风湿性关节炎。眼和口干燥是该综合征的最常见症状。这些症状可以单独发生，也可以与涉及类风湿性关节炎或其它结缔组织病的症状一起发生。可以存在相关的唾液腺增大。其它器官可以受到影响。该综合征可以涉及类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、多发性肌炎和其它疾病。
7.葡萄膜炎
肿瘤坏死因子涉及葡萄膜炎的病理生理学(Wakefield和Lloyd(1992)细胞因子4：1；Woon等(1998)CurrEyeRes.17：955)。
在一个实施方案中，本发明的TNFα抗体用于治疗葡萄膜炎。本文所用的术语"葡萄膜炎"指的是葡萄膜炎症，葡萄膜为巩膜与视网膜之间的层，包括虹膜、睫状体和脉络膜。葡萄膜炎通常也称作虹膜炎、扁平部睫状体炎、脉络膜炎(chroiditis)、脉络膜视网膜炎、前葡萄膜炎和后葡萄膜炎。葡萄膜炎的最常见形式为前葡萄膜炎，它涉及通常分离至虹膜的眼的前部中的炎症。这种疾病通常称作虹膜炎。在一个实施方案中，术语葡萄膜炎指的是葡萄膜炎症，不包括与自身免疫性疾病相关的炎症，即不包括自身免疫性葡萄膜炎。
8.湿黄斑变性
肿瘤坏死因子涉及湿黄斑变性的病理生理学。在一个实施方案中，本发明的TNFα抗体用于治疗湿黄斑变性。本文所用的术语"湿黄斑变性"指的是影响黄斑(眼视网膜的中心部分)并且导致视力下降和中心视觉可能丧失的病症。患有湿黄斑变性的患者在视网膜下发育新血管，导致出血、肿胀和瘢痕组织。
9.骨质疏松症
肿瘤坏死因子涉及骨质疏松症的病理生理学(Tsutsumimoto等(1999)JBoneMinerRes.14：1751)。骨质疏松症用于指特征在于骨密度进行性丢失和骨组织变薄的病症。骨质疏松症在身体不能形成足够的新骨或在骨过于老化而无法被身体重吸收或它们两种情况下发生。本发明的TNFα抗体或其抗原结合片段可以用于治疗骨质疏松症。
10.骨关节炎
肿瘤坏死因子涉及骨关节炎的病理生理学(Venn等(1993)ArthritisRheum.36：819；Westacott等(1994)JRheumatol.21：1710)。骨关节炎(OA)也称作肥厚性骨关节炎、骨关节病和变性关节病。OA为骨骼关节的慢性退行性病变，它影响所有年龄的成年人的具体的关节，通常为膝、髋、手关节和脊柱。OA的特征在于许多如下表现：包括与发生"溃疡"或溃疡龛相关的关节软骨变性和变薄、骨赘形成、骨边缘肥大和滑膜(snyovialmembrane)改变以及受侵害关节增大。此外，骨关节炎伴随疼痛和四肢强直，特别是在活动延长后。本发明的TNFα抗体或其抗原结合片段可以用于治疗骨关节炎。骨关节炎的特征性放射学表现包括关节腔狭窄、软骨下硬化、骨赘病、软骨下囊形成、疏松骨体(或"关节鼠")。
用于治疗骨关节炎的药物包括各种非类固醇类抗炎药(NSAIDs)。此外，COX2抑制剂，包括西乐葆、万络和Bextra和艾托考昔也用于治疗OA。直接注入关节的类固醇也可以用于减轻炎症和疼痛。在本发明的一个实施方案中，可以将本发明的TNFα抗体与NSAIDs、COX2抑制剂和/或类固醇一起给药。
11.其它
本发明的方法还可以用于治疗TNFα活性有害的各种其它病症。TNFa活性涉及病理生理学并且由此可以使用本发明的抗体或抗体部分治疗的其它疾病和病症的实例包括：炎性骨病；骨吸收疾病；凝固障碍；灼伤；再灌注损伤；瘢痕瘤形成；瘢痕组织形成；发热；牙周病；肥胖；放射毒性；与年龄相关的恶病质；阿尔茨海默病；脑水肿；炎性脑损伤；癌症；慢性疲乏综合征；皮肌炎；药物反应，诸如史-约综合征和雅里施-赫克斯海默反应；脊柱中和/或周围的水肿；家族性周期热；费耳提综合征；纤维化；肾小球肾炎(例如链球菌感染后肾小球肾炎或IgA肾病)；假体松弛；显微镜下的多脉管炎；混合型结缔组织病；多发性骨髓瘤；癌症和恶病质；多器官病变；骨髓发育不良综合征；orchitismosteolysis；胰腺炎，包括急性、慢性和胰腺脓肿；多发性肌炎；进行性肾功能衰竭；假痛风；坏疽性脓皮症；复发性多发软骨炎；风湿性心脏病；结节病；硬化性胆管炎；中风；胸腹主动脉瘤修复(TAAA)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、与黄热病疫苗接种相关的症状；与耳相关的炎性疾病；慢性耳炎；带有或不带有珠光瘤的慢性中耳炎；儿科耳炎；myotosis；卵巢癌；结肠直肠癌；与诱导的炎症综合征相关的疗法(例如IL-2给药经皮的综合征)；和与再灌注损伤(reperfussioninjury)相关的病症。
应理解如果合适，所有上述TNFα-相关病症包括所述疾病的成年人和青少年型。还可以理解所有上述病症包括所述疾病的慢性和急性形式。此外，本发明的多变剂量方法可以用于治疗上述各自单独的TNFα-相关病症或它们彼此的组合病症，例如患有葡萄膜炎和狼疮的受试者。
IV.药物组合物和药物给药
A.组合物和给药
可以将用于本发明多变剂量方法的抗体、抗体-部分和其它TNFα抑制剂掺入适合于对受试者给药的药物组合物。一般来说，该药物组合物包括本发明的抗体、抗体-部分和其它TNFα抑制剂和药物上可接受的载体。本文所用的"药物上可接受的载体"包括任意和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等，它们为生理上相容性的。药物上可接受的载体的实例包括水、盐水、磷酸缓冲盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等中的一种或多种及其组合。在许多情况中，在组合物中优选包括等渗剂，例如糖类；多元醇类，诸如甘露糖醇、山梨醇或氯化钠。药物上可接受的载体可以进一步包括少量辅助物质，诸如湿润剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂，它们可以提高抗体、抗体-部分和其它TNFα抑制剂的贮存期限或有效性。
用于本发明方法的组合物可以为各种形式。它们包括：例如液体、半个体和固体剂型，诸如液体溶液(例如可注射和可输注溶液)、分散液或混悬液、片剂、丸剂、粉剂、脂质体和栓剂。优选的剂型取决于指定的给药方式和治疗应用。典型的优选组合物为可注射或可输注溶液形式，诸如与用于给人被动免疫接种其它抗体或其它TNFα抑制剂相似的组合物。优选的给药方式为非肠道(例如静脉内、皮下、腹膜内、肌内)。在优选的实施方案中，可以通过静脉内输注或注射给予所述的抗体或其它TNFα抑制剂。在另一种优选的实施方案中，通过肌内或皮下注射给予所述的抗体或其它TNFα抑制剂。
治疗组合物一般必须是无菌的并且在制备和储存条件下保持稳定。可以将该组合物配制成溶液、微乳、分散体、脂质体或适合于高药物浓度的其它有序结构。可以通过将所需量的活性化合物(即抗体、抗体部分或其它TNFα抑制剂)与根据需要的上述组分之一或组合掺入合适的溶剂，随后过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。一般来说，通过将活性化合物掺入含有碱性分散介质的无菌载体和来自上述的所需其它组分来制备分散体。就制备无菌可注射溶液用的无菌粉末而言，优选的制备方法为真空各自和冷冻干燥，由上述无菌过滤的溶液产生活性组分与任意额外所需组分的粉末。例如，可以通过使用包衣材料，例如卵磷脂，就分散体而言通过维持所需颗粒大小和通过使用表面活性剂来维持溶液的适当流动性。可以通过在组合物中包括延迟吸收的试剂，例如硬脂酸盐和明胶使可注射组合物延长吸收。
还可以补充的活性化合物掺入组合物。在某些实施方案中，将用于本发明方法的抗体或抗体部分与一种或多种额外的治疗剂一起配制和/或共同给药。例如，可以将本发明的抗-hTNFα抗体或抗体部分与一种或多种DMARD或一种或多种NSAID或一种或多种结合其它靶物的额外抗体(例如结合其它细胞因子或结合细胞表面分子的抗体)、一种或多种细胞因子、可溶性TNFα受体(例如，参见PCT公开号WO94/06476)和/或一种或多种抑制hTNFα产生或活性的化学试剂(诸如，如PCT公开号WO93/19751中所述的环己烷基亚基衍生物)或其任意的组合一起配制和/或共同给药。此外，可以将本发明的一种或多种抗体与上述治疗剂中的两种或多种联用。这类联合疗法可以有利地使用较低剂量的治疗剂，由此避免了可能的副作用、并发症或与各种单一疗法相关的患者的低水平反应。
在一个实施方案中，本发明包括药物组合物，包括有效量的TNFα抑制剂和药物上可接受的载体，其中TNFα抑制剂的有效量在多变剂量方案中可以有效治疗TNFα-相关病症，包括：例如克罗恩病。在一个实施方案中，如PCT/IB03/04502和美国申请号US10/222140中所述将用于本发明多变剂量方法的抗体或抗体部分掺入药物制剂，将这些文献引入本文作为参考。该制剂包括浓度为50mg/ml的抗体D2E7，其中一支预装注射器含有40mg皮下注射用抗体。
可以通过本领域中公知的各种方法给予本发明的抗体、抗体部分或其它TNFα抑制剂，不过，对许多治疗应用而言，优选的给药途径/方式为皮下注射。在另一个实施方案中，通过皮下注射或输注给药。正如本领域技术人员可以理解的，给药途径和/或方式根据所需结果的不同而改变。在某些实施方案中，可以使用防止化合物快速释放的载体制备活性化合物，诸如控释制剂，包括植入物、透皮贴剂和微囊化递药系统。可以使用生物相容性聚合物，诸如乙烯乙烯基乙酸酯、聚酸酐类、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯类和聚乳酸。用于这类制剂的许多制备方法已经申请了专利或一般为本领域技术人员公知。例如，参见Sustained和ControlledReleaseDrugDeliverySystems，J.R.Robinson，ed.，MarcelDekker，Inc.，NewYork，1978。
还可以以蛋白质晶体制剂的形式给予本发明的TNFα抗体，该制剂包括包囊在聚合物载体内而形成包衣颗粒蛋白质晶体组合。蛋白质晶体制剂的包衣颗粒可以具有球形并且为直径达500微米的微球或它们具有那些其它形态并且为微粒。蛋白质晶体的浓度提高能够经皮下递送本发明的抗体。在一个实施方案中，通过蛋白质递药系统递送本发明的TNFα抗体，其中对患有TNFα-相关病症的受试者给予蛋白质晶体制剂或组合物中的一种或多种。制备完整抗体晶体或抗体片段晶体的稳定制剂的组合物和方法还描述在WO02/072636中，将该文献引入本文作为参考。在一个实施方案中，包括结晶的抗体片段的制剂描述在PCT/IB03/04502和美国申请US10/222140中，将这些文献引入本文作为参考，它们用于使用本发明的多变剂量方法治疗TNFα-相关病症。
在某些实施方案中，例如，可以使用惰性稀释剂或可同化的可食用载体通过口服给予本发明的抗体、抗体部分或其它TNFα抑制剂。还可以将化合物(如果需要和其它组分)包封在硬或软壳肌内中，压制成片或直接掺入受试者的膳食。就口服治疗给药而言，可以将化合物与赋形剂一起掺入并且以可摄取片剂、含片、药片、胶囊、酏剂、混悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂等的形式使用。为了通过不是非肠道给药的方式给予本发明化合物，必需用防止失活的材料给化合物包衣或与之一起给予。
本发明的药物组合物可以包括"治疗有效量"或"预防有效量"的本发明抗体或抗体部分。"治疗有效量"指的是在必须的剂量和时间期限下获得所需治疗效果的有效量。抗体、抗体部分或其它TNFα抑制剂的治疗有效量可以根据如下因素改变，诸如个体疾病状态、年龄、性别和体重以及抗体、抗体部分或其它TNFα抑制剂引起个体所需反应的能力。治疗有效量也是治疗有益作用优于抗体、抗体部分或其它TNFα抑制剂的任何毒性或有害作用的一种用量。"预防有效量"指的是在必须的剂量和时间期限下获得所需预防效果的有效量。一般来说，由于在该病之前或早期阶段受试者使用预防剂量，所以预防有效量低于治疗有效量。
可以调整剂量方案以便提供最佳所需反应(例如治疗或预防反应)。例如，可以给予快速灌注剂，可以在一段时间内分剂量给药，或可以根据治疗情况的紧急程度的指示使剂量按比例降低或增加。尤其是有利的是配制易于给药和剂量均匀的单位剂型的非肠道组合物。本文所述的单位剂型指的是作为适合于作为治疗的哺乳动物受试者的单位剂量的物理分散单位；各单位含有经计算可与药物载体结合产生所需治疗作用的化合物的预定量。根据下列条件规定本发明单位剂型的技术指标或该技术指标直接取决于下列条件：(a)活性化合物的独特特性和所达到的特定治疗或预防作用；和(b)本领域中混合这类活性化合物在个体治疗中的敏感性中固有的局限。
作为本发明抗体或抗体部分的治疗或预防有效量的典型非限制性范围在10-200mg，更优选20-160mg，更优选40-80mg，且最优选80mg。
在一个实施方案中，用于本发明方法的抗体或其部分的治疗有效量约为20mg。在另一个实施方案中，用于本发明方法的抗体或其部分的治疗有效量约为40mg。在另一个实施方案中，用于本发明方法的抗体或其部分的治疗有效量约为80mg。在一个实施方案中，用于本发明方法的抗体或其部分的治疗有效量约为120mg。在一个实施方案中，用于本发明方法的抗体或其部分的治疗有效量约为160mg。中间值到上述剂量的范围，例如约78.5-约81.5；约15-约25；约30-约50；约60-约100；约90-约150；约120-约200也属于本发明的组成部分。例如，包括使用上述值作为上和/或下限的组合的数值范围。
本发明提供了用于治疗TNFα活性有害的病症的多变剂量方法，包括度有此需要的受试者给予至少一种诱导剂量的TNFα抑制剂，诸如人抗体，以便在诱导期内达到TNFα抑制剂的阈水平，且随后在治疗期内对该受试者给予治疗剂量的所述人抗体，以便治疗发生。
本发明的多变剂量治疗方法包括在诱导期内给予治疗剂，随后在治疗期中给予较低量的治疗剂。在一个实施方案中，诱导剂量包括160mg或80mg。在另一个实施方案中，诱导剂量在约20-约200mgTNFα抑制剂的范围。更优选诱导剂量在约40-约160mgTNFα抑制剂的范围。最优选诱导剂量在约80-约160mgTNFα抗体的范围。一旦达到治疗剂的阈水平，就完成了诱导期。诱导期可以包括单一诱导剂量或多诱导剂量，其中使用相同或不同量的治疗剂。在诱导期过程中给予一种以上的诱导剂量，其中在诱导剂量之间可以存在任意定量的时间间隔，包括，例如1小时间隔，1天间隔，1周间隔，2周间隔等。用于达到TNFα抑制剂阈水平所用的本发明诱导期治疗的实例包括，但不限于下列方案：160mg剂量，随后是80mg剂量；至少一个160mg剂量的剂量；至少一个80mg剂量的剂量；至少两个80mg剂量的剂量；和在1周间隔两个80mg诱导剂量。
一旦实现了预定的治疗作用，就达到了阈水平。例如，可以通过监测治疗的诱导期中受试者CDAI指数的减少来确定治疗克罗恩病的TNFα抑制剂的阈水平。在另一个实例中，可以根据牛皮癣斑片的减少、患者银屑病面积严重性指数(PASI)评分的改善或临床医师整体评价(PGA)评分的改善确定治疗银屑病的TNFα抑制剂的阈水平。在另一个实例中，可以根据TNFα抑制剂的稳定血浆血清浓度的实现确定治疗TNFα-相关病症的TNFα抑制剂的阈水平。
一旦达到阈水平，就启动治疗期。在治疗期中给予至少一种治疗剂量。在治疗期中可以给予一种以上治疗剂量，其中在诱导剂量之间可以存在任意定量的时间间隔，包括，例如1小时间隔，1天间隔，1周间隔，2周间隔等。在一个实施方案中，治疗剂量在约20-约120mgTNFα抑制剂的范围。最优选治疗剂量在约40-约80mgTNFα抑制剂的范围。在一个实施方案中，治疗期包括给予40mg的TNFα抑制剂。在另一个实施方案中，治疗期包括给予80mg的TNFα抑制剂。
本文所述的多变剂量方法基于包括给予至少两种不同剂量的TNFα抑制剂的治疗方案。诱导剂量可以超过治疗剂量的任意多次。例如，诱导剂量可以为治疗剂量的2倍以上。本发明的一个实施方案中，诱导剂量为160mg且治疗剂量为80mg。在另一个实施方案中，诱导剂量为80mg且治疗剂量为40mg。在另一个实施方案中，诱导剂量为70mg且治疗剂量为35mg。在另一个实例中，治疗剂量为诱导剂量的40％-60％，例如诱导剂量为160mg且治疗剂量在64mg-96mg的范围或诱导剂量在80mg左右且治疗剂量在32mg-48mg。
应注意剂量值随所缓解的疾病的类型和严重程度的不同而改变。进一步理解对任意特定的受试者而言，应根据个体需要和给予或监督组合物给药的专业人员的判断在一段时间内调整剂量方案，并且本文所述的剂量范围仅为典型的且不用来限定所主张的组合物的范围或实施。
本发明还涉及用于给予本发明多变剂量方案的包装药物组合物或试剂盒。在本发明的一个实施方案中，所述的试剂盒包括TNFα抑制剂，诸如抗体和按照多变剂量治疗方法给药的技术说明书。在一个实施方案中，本发明的试剂盒包括用于治疗TNFα活性有害的特定病症的诱导剂量和/或治疗剂量。该试剂盒还可以包括涉及诱导和/或治疗剂量给药的技术说明书。这些说明书可以描述应如何，例如经皮下，并且在何时，例如在第0周和第2周时，为治疗对受试者给予不同剂量的TNFα抑制剂。这些说明书还可以描述在多变剂量治疗的诱导期和治疗期过程中TNFα抑制剂的给药。
用于本发明方法的试剂盒可以包括TNFα抑制剂的各个剂量，它们可以作为部分、整体或彼此组合实现所述的多变剂量方案。例如，该试剂盒可以包括许多含有TNFα抗体D2E7的预装注射器，其中每支注射器含有40mg剂量的TNFα抑制剂。在一个实施方案中，多变剂量疗法包括给予160mg诱导剂量的D2E7，随后在给予治疗克罗恩病的诱导剂量后至少2周给予80mg剂量的D2E7。在这类情况中，技术说明书可以描述给予4支D2E7注射器的诱导剂量，随后在此后至少2周时给予2支注射器的D2E7。本发明用于治疗克罗恩病的试剂盒还可以包括用于与D2E7组合给药的甲氨喋呤的一个剂量或多个剂量。
在另一个实例中，本发明的试剂盒可以包括用于银屑病的多变剂量治疗的D2E7的多个剂量。在一个实施方案中，该试剂盒可以含有至少一种80mgD2E7的诱导剂量和至少一种40mgD2E7的维持剂量。用于治疗银屑病的D2E7的给药说明书可以包括：例如给予一个80mg剂量、1周后给予第二个80mg剂量和1周后且随后每隔一周给予40mg剂量的说明。在另一个实例中，说明书可以包括80mgD2E7单剂量，随后在1周后量和随后每隔一周40mg治疗剂的说明。
本发明的另一个方面涉及试剂盒，含有：包括抗-TNFα抗体和药物上可接受的载体的药物组合物；和一种或多种各自包括用于治疗TNFα-相关病症的药物和药物上可接受的载体的药物组合物。或者，该试剂盒包括单一的药物组合物，该药物组合物包括TNFα抗体、用于治疗TNFα-相关病症的药物和一种或多种药物和药物上可接受的载体。这些试剂盒含有用于给予治疗TNFα-相关病症的药物组合物的技术说明书，其中给予抗-TNFα抗体是有益的，诸如克罗恩病或银屑病。
或者，所述的包装或试剂盒可以含有TNFα抑制剂并且可以在包装内或通过附带信息有助于应用于或治疗本文所述的病症。包装的药物或试剂盒可以进一步包括与第二种活性剂(如本文所述)与第一种活性剂(如本文所述)一起使用的技术说明书一起包装或共同具有促进作用的第二种活性剂。
在一个实施方案中，本发明还提供了用于治疗TNFα活性有害的病症的单剂量方法，包括对有此需要的受试者给予单剂量的TNFα抑制剂，诸如人抗体。在一个实施方案中，TNFα抑制剂为抗-TNFα抗体D2E7。TNFα抑制剂的单剂量可以为任意的治疗或预防有效量。在一个实施方案中，对受试者给予约20mg，40mg或80mg单剂量的D2E7。可以通过任意途经，包括，例如皮下给药给予单剂量。
B.额外的治疗剂
本发明涉及用于使用多变剂量方案治疗TNFα-相关病症的药物组合物和方法。这些药物组合物包括预防或抑制TNFα-相关病症的第一种活性剂。使用的药物组合物和方法可以包括为活性药物组分的第二种活性剂；即第二种活性剂为治疗剂并且其功能超过无活性组分，诸如药物载体、防腐剂、稀释剂或缓冲剂。第二种活性剂可以用于治疗或预防TNFα-相关病症。第二种活性剂可以减轻或治疗靶向疾病的至少一种症状。第一种和第二种活性剂可以通过相似或无关的作用机制发挥其生物作用；第一种和第二种活性剂之一或它们两者可以通过多种作用机制发挥其生物作用。药物组合物还可以包括第三种化合物乃至更多的化合物，其中第三种(和第四种等)化合物具有与第二种活性剂相同的特性。
应理解就所述的各实施方案而言，本文所述的药物组合物可以在相同药物上可接受的载体或在不同的药物上可接受的载体中含有第一种和第二种、第三种或额外的活性剂。进一步应理解在所述实施方案中可以同时或依次给予第一种、第二种、第三种和额外的活性剂。或者，可以将第一种和第二种活性剂同时给药，并且可以在前两种活性剂给药之前或之后给予第三种或额外的活性剂。
本文所述的方法和药物组合物中的活性剂组合可以对所治疗的疾患或疾病具有治疗附加或协同作用。本文所述的方法和药物组合物中的活性剂组合还可以减轻与活性剂中至少一种在单独给药或特定药物组合物中没有其它活性剂时相关的有害作用。例如，一种活性剂的副作用毒性可以被组合物中另一种活性剂减弱，由此能够使用较高剂量，改善患者的依从性并且改善治疗效果。组合物的附加或协同作用、有益作用和优点应用于多类治疗剂，无论是结构类型还是功能类型，或应用于各化合物自身。
还可以将补充的活性化合物掺入组合物。在某些实施方案中，
将本发明的抗体或抗体部分与一种或多种额外的用于治疗TNFα活性有害的TNFα-相关病症的治疗剂一起配制和/或共同给药。例如，可以将本发明的抗-hTNFα抗体、抗体部分或其它TNFα抑制剂与一种或多种结合其它靶物的额外抗体(例如结合其它细胞因子或结合细胞表面分子的抗体)、一种或多种细胞因子、可溶性TNFα受体(例如，参见PCT公开号WO94/06476)和/或一种或多种抑制hTNFα产生或活性的化学试剂(诸如，如PCT公开号WO93/19751中所述的环己烷基亚基衍生物)或其任意的组合一起配制和/或共同给药。此外，可以将本发明的一种或多种抗体或其它TNFα抑制剂与上述治疗剂中的两种或多种联用。这类联合疗法可以有利地使用较低剂量的治疗剂，由此避免了可能与各种单一疗法相关的毒性或并发症。如下所述，一般基于所治疗的特定TNFα-相关病症选择具体的治疗剂
可以在本发明多变剂量治疗方法中与抗体、抗体部分或其它TNFα抑制剂联合使用的治疗剂的非限制性实例包括下列物质：非类固醇类抗炎药(NSAIDs)；细胞因子抑制抗炎药(CSAIDs)；CDP-571/BAY-10-3356(人源化抗-TNFα抗体；Celltech/Bayer)；cA2/英夫利昔单抗(嵌合抗-TNFa抗体；Centocor)；75kdTNFR-IgG/依那西普(75kDTNF受体-IgG融合蛋白；Immunex；例如，参见Arthritis&Rheumatism(1994)Vol.37，S295；J.Invest.Med.(1996)Vol.44，235A)；55kdTNF-IgG(55kDTNF受体-IgG融合蛋白；Hoffmann-LaRoche)；IDEC-CE9.1/SB210396(非-缺失型人源化抗-CD4抗体；IDEC/SmithKline；例如，参见Arthritis&Rheumatism(1995)Vol.38，S185)；DAB486-IL-2和/或DAB389-IL-2(IL-2融合蛋白；Seragen；例如，参见Arthritis&Rheumatism(1993)Vol.36，1223)；抗-Tac(人源化抗-IL-2Ra；ProteinDesignLabs/Roche)；IL-4(抗-炎性细胞因子；DNAX/Schering)；IL-10(SCH52000；重组IL-10，抗-炎细胞因子；DNAX/Schering)；IL-4；IL-10和/或IL-4激动剂(例如激动剂抗体)；IL-1RA(IL-1受体拮抗剂；Synergen/Amgen)；阿那白滞素TNF-bp/s-TNF(可溶性TNF结合蛋白；例如，参见Arthritis&Rheumatism(1996)Vol.39，No.9(增刊)，S284；Amer.JPhysiol.-HeartandCirculatoryPhysiology(1995)Vol.268，pp.37-42)；R973401(磷酸二酯酶IV型抑制剂；例如，参见Arthritis&Rheumatism(1996)Vol.39，No.9(增刊)，S282)；MK-966(COX-2抑制剂；例如，参见Arthritis&Rheumatism(1996)Vol.39，No.9(增刊)，S81)；伊洛前列素(例如，参见Arthritis&Rheumatism(1996)Vol.39，No.9(增刊)，S82)；甲氨喋呤；沙利度胺(例如，参见Arthritis&Rheumatism(1996)Vol.39，No.9(增刊)，S282)和沙利度胺-相关药物(例如Celgen)；来氟米特(抗-炎和细胞因子抑制剂；例如，参见Arthritis&Rheumatism(1996)Vol.39，No.9(增刊)，S131；InflammationResearch(1996)Vol.45，pp.103-107)；氨甲环酸(纤溶酶原活化抑制剂；例如，参见Arthritis&Rheumatism(1996)Vol.39No.9(增刊)，S284)；T-614(细胞因子抑制剂；例如，参见Arthritis&Rheumatism(1996)Vol.39，No.9(增刊)，S282)；前列腺素El(例如，参见Arthritis&Rheumatism(1996)Vol.39No.9(增刊)，S282)；替尼达普(非-类固醇抗-炎药；例如，参见Arthritis&Rheumatism(1996)Vol.39，No.9(增刊)，S280)；萘普生(非-类固醇抗-炎药；例如，参见NeuroReport(1996)Vol.7，pp.1209-1213)；美洛昔康(非-类固醇抗-炎药)；布洛芬(非-类固醇抗-炎药)；吡罗昔康(非-类固醇抗-炎药)；双氯芬酸(非-类固醇抗-炎药)；吲哚美辛(非-类固醇抗-炎药)；柳氮磺吡啶(例如，参见Arthritis&Rheumatism(1996)Vol.39，No.9(增刊)，S281)；硫唑嘌呤(例如，参见Arthritis&Rheumatism(1996)Vol.39，No.9(增刊)，S281)；ICE抑制剂(酶白细胞介素-1β转化酶抑制剂)；zap-70和/或lck抑制剂(酪氨酸激酶zap-70或lck抑制剂)；VEGF抑制剂和/或VEGF-R抑制剂(血管内皮细胞生长因子或血管内皮生长因子受体抑制剂；血管发生抑制剂)；皮质类固醇抗-炎药(例如SB203580)；TNF-转化酶抑制剂；抗-IL-12抗体；抗-IL-18抗体；白细胞介素-11(例如，参见Arthritis&Rheumatism(1996)Vol.39，No.9(增刊)，S296)；白细胞介素-13(例如，参见Arthritis&Rheumatism(1996)Vol.39，No.9(增刊)，S308)；白细胞介素-17抑制剂(例如，参见Arthritis&Rheumatism(1996)Vol.39，No.9(增刊)，S120)；金；青霉胺；氯喹；羟氯喹；苯丁酸氮芥；环胞菌素；环磷酰胺；全淋巴照射；抗-胸腺细胞球蛋白；抗-CD4抗体；CD5-毒素；口服给药的肽类和胶原蛋白；氯苯扎利二钠；细胞因子调节剂(CRAs)HP228和HP466(HoughtenPharmaceuticals，Inc.)；ICAM-1反义硫代磷酸寡聚脱氧核苷酸(ISIS2302；IsisPharmaceuticals，Inc.)；可溶性补体受体1(TP10；TCellSciences，Inc.)；泼尼松；奥古蛋白；糖胺聚糖多硫酸盐；米诺环素；抗-IL2R抗体；海洋和植物脂质(鱼和植物种子脂肪酸；例如，参见DeLuca等(1995)Rheum.Dis.Clin.NorthAm.21：759-777)；金诺芬；保泰松；甲氯芬那酸；氟芬那酸；静脉用免疫球蛋白；齐留通；阿扎立平；麦考酚酸(RS-61443)；他克莫司(FK-506)；西罗莫司(雷帕霉素)；氨普立糖(therafectin)；克拉屈滨(2-氯脱氧腺苷)；甲氨喋呤；抗病毒药；和免疫调节剂。可以将上述任意活性剂与本发明的TNFα抗体联合给药以便使用本发明的多变剂量或单剂量治疗方法治疗TNFα-相关病症。
在一个实施方案中，将本发明的TNFα抗体与下列活性剂之一联合给药以便使用本发明的多变剂量方法治疗类风湿性关节炎：KDR的小分子抑制剂(ABT-123)、Tie-2的小分子抑制剂；甲氨喋呤；泼尼松；塞来考昔；叶酸；硫酸羟氯喹；罗非考昔；依那西普；英夫利昔单抗；阿那白滞素来氟米特；萘普生；伐地考昔；柳氮磺吡啶；布洛芬；甲泼尼龙；美洛昔康；醋酸甲泼尼龙；硫代苹果酸金钠；阿司匹林；硫唑嘌呤；曲安奈德；萘磺酸右丙氧芬(propxyphenenapsylate)/apap；叶酸盐；萘丁美酮；双氯芬酸；吡罗昔康；依托度酸；双氯酚酸钠；奥沙普秦；羟考酮hcl；氢可酮酒石酸氢盐/apap；双氯芬酸钠/米索前列醇；芬太尼；人重组阿那白滞素；曲马多hcl；双水杨酯；舒林酸；维生素B12/fa/吡哆醇；对乙酰氨基酚；阿仑膦酸钠；泼尼松龙；硫酸吗啡；盐酸利多卡因；吲哚美辛；硫酸葡糖胺/软骨素；环胞菌素；磺胺嘧啶；阿米替林hcl；羟考酮hcl/对乙酰氨基酚；奥洛他定hcl；米索前列醇；甲氧萘丙酸钠；奥美拉唑；麦考酚酸吗乙酯；环磷酰胺；美罗华；IL-1TRAP；MRA；CTLA4-IG；IL-18BP；ABT-874；ABT-325(抗-IL18)；抗-IL15；BIRB-796；SCIO-469；VX-702；AMG-548；VX-740；罗氟司特；IC-485；CDC-801；和mesopram。在另一个实施方案中，可以使用治疗TNFα-相关病症的多变剂量方法将本发明的TNFα抗体与上述治疗类风湿性关节炎的活性之一联合给药。在另一个实施方案中，将上述额外的活性剂与TNFα抗体在本发明单剂量治疗方法中联用。
在一个实施方案中，使用本发明的多变剂量方案将本发明的TNFα抗体与下列治疗TNFα活性有害的TNFα-相关病症的活性剂之一联合给药：抗-IL12抗体(ABT874)；抗-ILI8抗体(ABT325)；LCK的小分子抑制剂；COT的小分子抑制剂；抗-IL抗体；MK2的小分子抑制剂；抗-CD19抗体；CXCR3的小分子抑制剂；CCR5的小分子抑制剂；CCRll抗-E/L选择蛋白抗体的小分子抑制剂；P2X7的小分子抑制剂；IRAK-4的小分子抑制剂；糖皮质类固醇受体的小分子激动剂；抗-C5a受体抗体；C5a受体的小分子抑制剂；抗-CD32抗体；和作为治疗蛋白的CD32。
在另一个实施方案中，使用本发明的多变剂量方案将本发明的TNFα抗体与抗生素或抗感染药联合给药。抗感染药包括那些本领域中公知用于治疗病毒、真菌、寄生虫或细菌感染的活性剂。本文所用的术语"抗生素"指的是抑制微生物生长或杀伤它们的化学物质。该术语包括由微生物产生的抗生素以及本领域各种公知的合成抗生素(例如类似物)。抗生素包括，但不限于克拉霉素环丙沙星和甲硝唑
在另一个实施方案中，使用本发明的多变剂量方案将本发明的TNFα抗体与治疗坐骨神经痛或疼痛的治疗剂联合给药。可以用于减轻或抑制坐骨神经痛或疼痛症状的活性剂的实例包括氢可酮酒石酸氢盐/apap、罗非考昔、环苯扎林hcl、甲泼尼龙、萘普生、布洛芬、氢考酮hcl/对乙酰氨基酚、塞来考昔、伐地考昔、醋酸甲泼尼龙、泼尼松、磷酸可待因/apap、曲马多hcl/对乙酰氨基酚、美他沙酮、美洛昔康、美索巴莫、盐酸利多卡因、双氯酚酸钠、加巴喷丁、地塞米松、卡拉普多、酮咯酸、吲哚美辛、对乙酰氨基酚、地西泮、萘丁美酮、氢考酮hcl、替扎尼定hcl、双氯酚酸钠/米索前列醇、萘磺酸右丙氧芬/apap、asa/氢考酮/氢考酮ter、布洛芬/氢可酮bit、曲马多hcl、依托度酸、右丙氧芬hcl、阿米替林hcl、卡拉普多/磷酸可待因/asa、硫酸吗啡、多种维生素、萘普生钠、枸橼酸奥芬那君和替马西泮。
在另一个实施方案中，使用本发明的多变剂量方案，用本发明的TNFα抗体与血液透析联合治疗TNFα-相关病症。
在另一个实施方案中，使用本发明的多变剂量方案将本发明的TNFα抗体与治疗克罗恩病或克罗恩病相关病症的药物联用。可以用于治疗克罗恩病的治疗剂的实例包括美沙拉秦、泼尼松、硫唑嘌呤、巯嘌呤、英夫利昔单抗、布地奈德、柳氮磺吡啶、甲泼尼龙琥珀酸钠、地芬诺酯/硫酸阿托品、盐酸洛哌丁胺、甲氨喋呤、奥美拉唑、叶酸盐、环丙沙星/葡萄糖-水、氢可酮酒石酸氢盐/apap、盐酸四环素、氟轻松、甲硝唑、硫柳汞/硼酸、硫酸莨菪碱、考来烯胺/蔗糖、盐酸环丙沙星、盐酸哌替啶、哌替啶盐酸盐、氢考酮hcl/对乙酰氨基酚、盐酸异丙嗪、磷酸钠、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶、塞来考昔、聚卡波非、萘磺酸右丙氧芬、氢化可的松、多种维生素、巴柳氮二钠、磷酸可待因/apap、考来维仑hcl、维生素B12、叶酸、左氧氟沙星、那他珠单抗、甲泼尼龙、干扰素γ和沙格司亭(GM-CSF)。在一个实施方案中，为治疗克罗恩病给予2.5mg-30mg/周剂量的甲氨喋呤。
在另一个实施方案中，在本发明的多变剂量方案中将TNFα抗体与治疗哮喘的额外治疗剂联合给药。可以用于减轻或抑制哮喘症状的活性剂的实例包括下列药物：沙丁胺醇；沙美特罗/氟替卡松；钠；丙酸氟替卡松；布地奈德；泼尼松；沙美特罗昔萘酸酯；左沙丁胺hcl；硫酸盐/异丙托铵；强的松龙磷酸钠；曲安奈德；二丙酸氯地米松；异丙托溴铵；阿奇霉素；醋酸吡布特罗；泼尼松龙；无水茶碱；扎鲁司特；甲泼尼龙琥珀酸钠；克拉霉素；富马酸福莫特罗；流感病毒疫苗；甲泼尼龙；三水合物；变态反应注射剂；色甘酸钠；头孢丙烯；盐酸非索那定；氟尼缩松/薄荷脑；左氧氟沙星；阿莫西林/克拉维酸钾、吸入辅助装置、愈创甘油醚、地塞米松磷酸钠；莫西沙星hcl；海克酸盐；愈创甘油醚/d-甲吗喃；加替沙星；pephedrine/cod/氯苯那敏；盐酸西替立嗪；糠酸莫米松；沙美特罗昔萘酸酯；苯佐那酯；头孢氨苄；pe/氢可酮/氯苯那敏；西替利嗪hcl/伪麻黄碱；去氧肾上腺素/cod/异丙嗪；可待因/异丙嗪；氟尼缩松；地塞米松；愈创甘油醚/伪麻黄碱；氯苯那敏/氢可酮；奈多罗米钠；硫酸特布他林；肾上腺素和甲泼尼龙、硫酸间羟异丙肾上腺素。
在另一个实施方案中，在本发明的多变剂量方案中将本发明的TNFα抗体与治疗COPD的额外治疗剂联合给药。可以用于减轻或抑制COPD症状的活性剂的实例包括：硫酸沙丁胺醇/异丙托铵；异丙托溴铵；沙美特罗/氟替卡松；沙丁胺醇；沙美特罗；昔萘酸盐；丙酸氟替卡松；泼尼松；无水茶碱；左氧氟沙星；甲泼尼龙琥珀酸钠；孟鲁司特钠；布地奈德；富马酸福莫特罗；曲安奈德；愈创甘油醚；阿奇霉素；倍氯米松；二丙酸盐；左沙丁胺hcl；氟尼缩松；钠；三水合物；加替沙星；扎鲁司特；糠酸盐；阿莫西林/克拉维酸钾；氟尼缩松/薄荷醇；氯苯那敏/氢可酮；硫酸间羟异丙肾上腺素；甲泼尼龙；麻黄碱/cod/氯苯那敏；醋酸吡布特罗；麻黄碱/氯雷他定；硫酸特布他林；噻托溴铵；(R,R)-福莫特罗；TgAAT；西洛司特和罗氟司特。
在另一个实施方案中，在本发明的多变剂量方案中将本发明的TNFα抗体与治疗IPF的额外治疗剂联合给药。可以用于减轻或抑制IPF症状的活性剂的实例包括：泼尼松；硫唑嘌呤；沙丁胺醇；秋水仙碱；硫酸盐；地高辛；γ-干扰素；甲泼尼龙琥珀酸钠；呋塞米；赖诺普利；硝酸甘油；螺内酯；环磷酰胺；异丙托溴铵；放线菌素d；阿替普酶；丙酸氟替卡松；左氧氟沙星；硫酸间羟异丙肾上腺素；硫酸吗啡；氢考酮hcl；氯化钾；曲安奈德；无水他克莫司；钙；干扰素-α；甲氨喋呤；麦考酚酸吗乙酯。
在本发明的一个实施方案中，在本发明的多变剂量方案中将TNFα抗体与常用于治疗脊椎关节病的治疗剂联合给药。这类活性剂的实例包括：非类固醇类抗-炎药(NSAIDs)；COX2抑制剂，包括 和和艾托考昔。物理疗法还常用于通常与非类固醇类抗-炎药联合治疗脊椎关节病。
在另一个实施方案中，在本发明的多变剂量方案中将本发明的TNFα抗体与减轻或抑制强直性脊柱炎的额外治疗剂联合给药。可以用于减轻或抑制强直性脊柱炎症状的活性剂的实例包括布洛芬、双氯芬酸和米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、双氯芬酸、塞来考昔、罗非考昔、柳氮磺吡啶、泼尼松、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、米诺环素、泼尼松、依那西普和英夫利昔单抗。
在另一个实施方案中，在本发明的多变剂量方案中将本发明的TNFα抗体与治疗牛皮癣性关节炎的额外治疗剂联合给药。可以用于减轻或抑制牛皮癣性关节炎症状的活性剂的实例包括：甲氨喋呤；依那西普；罗非考昔；塞来考昔；叶酸；柳氮磺吡啶；萘普生；来氟米特；醋酸甲泼尼龙；吲哚美辛；硫酸羟氯喹；舒林酸；泼尼松；加强的二丙酸倍他米松；英夫利昔单抗；甲氨喋呤；叶酸盐；曲安奈德；双氯芬酸；二甲亚砜；吡罗昔康；双氯酚酸钠；酮洛芬；美洛昔康；泼尼松；甲泼尼龙；萘丁美酮；托美丁钠；卡泊三烯；环胞菌素；双氯芬酸；钠/米索前列醇；氟轻松；氨基葡萄糖硫酸盐；硫代苹果酸金钠；氢可酮；酒石酸氢盐/apap；布洛芬；利塞膦酸钠；磺胺嘧啶；硫鸟嘌呤；伐地考昔；alefacept；和efalizumab。
在一个实施方案中，在本发明的多变剂量方案中，在最初的治疗冠心病的手术操作后给予TNFα抑制剂。这类手术操作的实例包括，但不限于冠状动脉傍路移植术(CABG)和经皮腔内冠状动脉气囊血管成形术
(PTCA)或血管成形术。在一个实施方案中，给予TNFα抑制剂以便防止狭窄再发生。在本发明的另一个实施方案中，给予TNFα抑制剂以便预防或治疗再狭窄。本发明还提供了治疗方法，其中在接受治疗冠心病手术操作的受试者动脉内插入支架之前、与之结合或在其后给予TNFα抑制剂。在一个实施方案中，在CABG或PTCA后给予支架。
在本发明的背景中可以使用各种支架移植物，这取决于所需的治疗部位和性质。例如，支架移植物可以为分叉的或管状移植物、圆柱状或锥形、自膨胀的或气囊可膨胀的、单体的或模块形。此外，支架移植物可以适合于仅在远端或沿支架移植物整体释放药物。还可以从支架上给予本发明的TNFα抑制剂。在一个实施方案中，通过洗脱药物的支架给予本发明的TNFα抗体，包括，例如
在本发明的多变剂量方案中将TNFα抗体与治疗再狭窄的额外治疗剂联合给药。可以用于治疗或预防再狭窄的活性剂的实例包括西罗莫司、紫杉醇、依维莫司、他克莫司、ABT-578和对乙酰氨基酚。
在本发明的多变剂量方案中将TNFα抗体与治疗心肌梗死的额外治疗剂联合给药。可以用于治疗或预防心肌梗死的活性剂的实例包括阿司匹林、硝酸甘油、酒石酸美多洛尔、依诺肝素钠、肝素钠、氯吡格雷重硫酸盐、卡维地洛、阿替洛尔、硫酸吗啡、琥珀酸美托洛尔、华法林钠、赖诺普利、单硝酸异山梨酯、地高辛、呋塞米、辛伐他汀、雷米普利、替奈普酶、马来酸依那普利、托塞米、瑞替普酶粉针剂、洛沙坦钾、喹那普利hcl/magcarb、布美他尼、阿替普酶、依那普利拉、盐酸胺碘酮、替罗非班hclm-水合物、盐酸地尔硫卓、卡托普利、厄贝沙坦、缬沙坦、盐酸普萘洛尔、福辛普利钠、盐酸利多卡因、依替巴肽、头孢唑啉钠、硫酸阿托品、氨基己酸、螺内酯、干扰素、盐酸索他洛尔、氯化钾、多库酯钠、多巴酚丁胺hcl、阿普唑仑、普伐他汀钠、阿托伐他汀钙、盐酸咪达唑、哌替啶盐酸盐、硝酸异山梨酯、肾上腺素、盐酸多巴胺、比伐卢定、罗苏伐他汀、依泽替米贝/辛伐他汀、阿伐麦布、阿昔单抗和卡立泊来德。
可以在本发明的多变剂量方案中将本发明的TNFα抗体与治疗心绞痛的额外治疗剂联合给药。可以用于治疗或预防心绞痛的活性剂的实例包括：阿司匹林；硝酸甘油；单硝酸异山梨酯；阿替洛尔；琥珀酸美托洛尔；酒石酸美托洛尔；阿罗地平磺酸盐；地高辛；盐酸地尔硫卓(dilitiazemhydropchloride)；硝酸异山梨酯；氯吡格雷重硫酸盐；硝苯地平；阿托伐他汀钙；氯化钾；辛伐他汀；维拉帕米hcl；呋塞米；普萘洛尔hcl；卡维地洛；赖诺普利；螺内酯(sprionolactone)；氢氯噻嗪；马来酸依那普利；madolol；雷米普利；依诺肝素钠；肝素钠；缬沙坦；盐酸索他洛尔；非诺贝特；非诺贝特；布美他尼；洛沙坦钾；赖诺普利/氢氯噻嗪；非洛地平；卡托普利；和富马酸比索洛尔。
在本发明的一个实施方案中，可以在本发明的多变剂量方案中将TNFα抗体与常用于治疗丙型肝炎病毒的治疗剂联合给药。这类活性剂的实例包括干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、干扰素-αconl、干扰素-α-nl、加入聚乙二醇的干扰素-α-2a、加入聚乙二醇的干扰素-α-2b、利巴韦林、加入聚乙二醇的干扰素α-2b和利巴韦林熊去氧胆酸、甘草酸、胸腺法新、二盐酸组胺和VX-497。
可以在用于治疗银屑病的本发明多变剂量方案中将本发明的TNFα抗体与局部用皮质类固醇、维生素D类似物和局部或口服用类视黄醇或其组合联合给药。此外，可以将本发明的TNFα抗体与用于治疗银屑病的下列活性剂之一联合给药：KDR的小分子抑制剂(ABT-123)、Tie-2的小分子抑制剂、卡泊三烯、丙酸氯倍米松、曲安奈德、丙酸卤倍他索、他扎罗汀、甲氨喋呤、氟轻松、加强的二丙酸倍他米松、氟轻松、丙酮化合物、阿维A、焦油洗发剂、戊酸倍他米松、糠酸莫米松、酮康唑、丙吗卡因/氟轻松、戊酸氢化可的松、氟羟可舒松、脲、倍他米松、丙酸氯倍他索/软化剂、丙酸氟替卡松、阿奇霉素、氢化可的松、增湿配方、叶酸、地奈德、煤焦油、双醋二氟拉松、依那西普、叶酸盐、乳酸、甲氧沙林、hc/铋subgal/znox/resor、醋酸甲泼尼龙、泼尼松、遮光剂、水杨酸、哈西奈德、地蒽酚、氯可托龙戊酸酯、煤提取物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫、去羟米松、地西泮、软化剂、吡美莫司软化剂、氟轻松/软化剂、矿物油/蓖麻油/nalact、矿物油/花生油、石油/肉豆蔻酸异丙酯、补骨脂素、水杨酸、皂/三溴沙仑、硫柳汞/硼酸、塞来考昔、英夫利昔单抗、alefacept、efalizumab、他克莫司、吡美莫司、PUVA、UVB和其它光疗和柳氮磺吡啶。
可以在本发明的多变剂量方案中将TNFα抑制剂与治疗皮肤病的其它治疗剂联用。例如，可以将本发明的抗体、抗体部分或其它TNFα抑制剂与PUVA疗法联用。PUVA为补骨脂素(P)与用于治疗许多不同皮肤病的长波紫外线照射(UVA)的组合。还可以本发明的抗体、抗体部分或其它TNFα抑制剂与吡美莫司合并。在另一个实施方案中，本发明的抗体用于治疗银屑病，其中将抗体与他克莫司联合给药。在另一个实施方案中，将他克莫司和TNFα抑制剂与甲氨喋呤和/或环胞菌素联合给药。在另一个实施方案中，将本发明的TNFα抑制剂与准分子激光一起给予以便治疗银屑病。
可以与治疗皮肤病或指甲病的TNFα抑制剂联用的其它治疗剂的非限制性实例包括在本发明多变剂量方案中的UVA和UVB光疗。可以与TNFα抑制剂联用的其它非限制性实例包括抗-IL-12和抗-IL-18治疗剂，包括抗体。
在一个实施方案中，可以在本发明多变剂量方案中将本发明的TNFα抑制剂与治疗贝切特病的额外的治疗剂联合给药。可以用于治疗切特病的额外的治疗剂包括，但不限于泼尼松、环磷酰胺(Cytoxan)、硫唑嘌呤(也称作依木兰、甲氨喋呤、甲氧苄啶(timethoprim)/磺胺甲噁唑(也称作复方新诺明(bactrim)或复方新诺明(septra))和叶酸。
可以使用本发明的多变剂量治疗方案将上述治疗剂中的任意一种单独或与彼此组合与TNFα抗体一起联合对患有TNFα活性有害的TNFα-相关病症的受试者给药。在一个实施方案中，可以将上述治疗剂中的任意一种单独或与彼此组合与TNFα抗体一起联合对患有类风湿性关节炎的受试者给药。应理解可以如上所述在联合疗法中使用额外的治疗剂，而且可以用于本文所述的其它适应征，其中需要有益作用。
还可以理解也可以使用本发明的单剂量治疗方法将上述额外的活性剂与治疗TNFα-相关病症的TNFα抑制剂，TNFα抗体联用。
通过下列实施例进一步解释本发明，但这些实施例不应起限定作用。将本申请上下文中引述的所有参考文献、专利和公布的专利申请的内容引入本文作为参考。
实施例
实施例1：用于治疗克罗恩病的多变剂量疗法的功效研究
使用D2E7的克罗恩病的多变剂量治疗方法
进行研究以便测定TNFα抑制剂即D2E7(也称作阿达木单抗和)的多变剂量方案在治疗克罗恩病中的功效。在随机化双盲安慰剂-对照的多中心研究中评价D2E7在治疗患有急性克罗恩病的患者中的功效和耐受性。
在本研究中，选择299位预先未接触TNF-拮抗剂并且患有活动性克罗恩病的患者。通过内窥镜检查或放射学评价证实每位患者的克罗恩病。将受试者随机等同地分入4个治疗组之一(3个治疗剂和1个安慰剂组)。合格的受试者包括18-75岁的具有克罗恩病诊断4个月以上的男性和女性。此外，选择的患者具有活动性克罗恩病，将其定义为克罗恩病活性指数(CDAI)评分为220-450点。
在基线(第0周)时，受试者接受D2E7的负荷剂量，随后在第2周时接受治疗剂量，其中治疗剂量低于起始的负荷剂量。患者在第0周(基线)和第2周(第0周/第2周)时接受下列多变剂量治疗方案之一：160mg/80mgD2E7；80mg/40mgD2E7；40mg/20mgD2E7；或安慰剂/安慰剂。对患者经皮下给予D2E7或安慰剂治疗。
将本研究进行达10周，包括最初的2周筛选期，4周的治疗期(第0-4周)和4周的随访期。对参与者评价诱导克罗恩病的临床缓解情况，将其定义为在第4周时CDAI评分<150。还在参与者中评价了临床反应，将其定义为与CDAI基线读数相比CDAI的减少≥70[Δ70]或≥100点[Δ100])。根据患者炎症性肠病调查表(IBDQ)评分或引流瘘管的改善或缓解情况进一步确定多变剂量方案的功效。将瘘管消退定义为在基线上引流至少两次连续随访的所有瘘管的闭合。将瘘管的改善定义为引流瘘管至少两次连续随访的数量中的减少>50％。还测定了C-反应蛋白(CRP)水平，因为CRP水平反映了体内的炎症。
从本研究的结果中可以看出，多变D2E7剂量治疗可有效性诱导克罗恩病缓解。表1表示了在给药方案的第4周时具有临床缓解(CDAI<150)的患者百分比。正如下表1中所示，30％接受80/40mg或160/80mgD2E7的患者与12％的接受安慰剂的患者相比实现了临床缓解(p＝0.004)。在最高剂量160/80mg组中的36％比例的患者与12％比例的安慰剂组相比实现了具有统计学显著性的缓解。
表1：D2E7在第4周时诱导了治疗组中的临床缓解
(*表示p＝0.001)
(安慰剂n＝74；20mgn＝74；40mgn＝75；80mgn＝76)
来自各剂量组的克罗恩病的缓解结果(测定为CDAI<150)也如附图1中所示(注意附图1中的剂量参比值且附图2-6指的是治疗剂量，即40mg指的是80/40治疗方案)。
各剂量组的4-周CDAI指数改变平均值(基线和第4周时的数据点)如下：安慰剂，Δ-47(n＝67)；20mg，Δ-73(n＝70)；40mg，Δ-90(n＝70)；和80mg，Δ-101(n＝73)。接受D2E7的多变剂量治疗的患者的CDAI指数减少也如附图2中所示。第4周时CDAI≥70点和≥100点的从基线的减少的临床反应结果分别如附图3和4中所示。因此，接受D2E7多变剂量的患者，尤其是接受80/40mg和160/80mg的克罗恩病患者表现出CDAI指数减少，表明克罗恩病缓解。此外，如附图5中所示，接受160/80mg给药方案的患者表现出CRP水平最大程度的减少，而安慰剂组表现出最小程度的减少。患者还在其IBDQ评分方面表现出总体改善，正如附图6中所示。此外，作为多变剂量方案的结果，在治疗的早期获得了持续的血清D2E7浓度。
不良反应(AE)的总体发生率低并且在各组织没有差别。最常见的AE为注射部位反应，其中大部分是轻度的。统计学显著性结果并非取决于基线CRP浓度。
概括地说，D2E7的可变剂量显著增加了克罗恩病受试者中疾病的缓解频率。综合来看，与仅12％安慰剂组受试者相比，30％接受80/40mg和160/80mg的D2E7剂量的受试者实现了缓解。每隔一周40mg和80mg治疗剂量与安慰剂相比在临床反应(CDAI指数的减少≥70点)和IBDQ评分方面也存在显著性增加。在接受每隔一周80mgD2E7治疗剂量的治疗组中，49％的受试者获得了临床反应(CDAI减少≥100点)。
实施例2：用于治疗克罗恩病的多变剂量疗法的功效的额外研究
使用D2E7的克罗恩病的多变剂量治疗方法
进行研究以便评价使用TNFα抑制剂，特别是D2E7的多变剂量治疗在患有预先接受不同TNFα抑制剂并对此产生反应的克罗恩病成年患者中的耐受性和临床有益性。本研究包括预先接受嵌合抗-TNF抗体英夫利昔单抗，但对英夫利昔单抗不再具有持续反应和/或耐受性的患者。
在第0周时用D2E780mg并且在第2周时用40mg治疗已经失去反应性或发生不耐受性的患者(急性或延迟输液反应)。所有治疗均经皮下进行。测定基线处的英夫利昔单抗的抗体(ATI)(PrometheusLaboratories，SanDiego，CA)。在第0和第4周时测定克罗恩病活性指数(CDAI)评分、存在瘘管和C-反应蛋白(CRP)浓度。在整个研究过程中记录临床反应(CDAI减少>/＝100点)、临床缓解(CDAI</＝150点)、瘘管改善(闭合>/＝开放瘘管的50％)、完全性瘘闭合和急性和迟发型过敏性反应。
登机了24位患者并且完成了4周的多变剂量疗法。16位患者中有4位(25％)对ATI呈阳性。在第0周13位CDAI评分>/＝220的患者中，在第4周时6位患者(46％)获得了临床反应且1位患者(8％)获得了缓解。在6位存在肛门周围和/或直肠阴道瘘的患者中，在第4周时4位(67％)存在瘘管改善且3位(50％)存在完全性瘘闭合。仅6位患者(38％)具有的CRP值高于正常范围。在所有患者中，平均值+/-SDCRP浓度从第0周时的17.0+/-29.3mg/L降至第4周时的11.3+/-17.3mg/L。在使用D2E7治疗过程中没有患者发生急性或迟发型过敏性反应(包括预先进行治疗的-限制了急性超敏反应的8位和预先使用英夫利昔单抗经历迟发型过敏性反应的3位)。
概括地说，使用D2E7的多变剂量治疗得到充分耐受并且在临床上有益于预先接受英夫利昔单抗并且对其产生反应，但不再对英夫利昔单抗具有持续反应或不能耐受它的克罗恩病患者。
实施例3：使用TNFα抑制剂的多变剂量疗法在治疗银屑病中的功效
使用D2E7的银屑病的多变剂量治疗方法
进行研究以便测定D2E7的多变剂量方案在治疗银屑病中的功效。在随机化双盲安慰剂-对照的多中心研究中评价D2E7在治疗患有中度到重度慢性斑块状银屑病的患者中的功效和耐受性。
在本研究中，选择148位诊断为患有中度到重度银屑病至少1年的成年患者接受多变剂量治疗。还基于受侵害的体表面积(BSA)≥5％选择患者。将受试者随机等同地分入三个组之一(两个治疗组和一个安慰剂组)。
在基线(第0周)时，在两个治疗组中的患者接受80mgD2E7的诱导剂量。在第一个治疗组中的患者随后在第1周时接受40mgD2E7的治疗剂量，随后从第3周开始每隔一周接受40mg(eow)。在第二个治疗组中的受试者在第1周时接受80mg剂量的D2E7的诱导剂量(在第0周时的80mg起始剂量后)，随后从第2周控释每周接受40mgD2E7的治疗剂量。安慰剂组仅从基线开始每周接受安慰剂。用预装注射器经皮下(sc)对所有治疗组给药。不同方案的小结如下表2中所述：
表2：银屑病研究方案
为了维持双盲研究，所有的受试者均在基线和第1周时接受总计2次注射。在本研究的剩余期限过程中(第2周到第12周)，受试者每周接受1次注射。每次注射的治疗剂量于随机指定给各受试者的剂量方案相关。
按照标准方法测定多变剂量方案参与者的PASI(参见Fredriksson和Pettersson，文献同上和Marls等，文献同上)。本研究的主要功效终点为获得临床反应的受试者百分比确定为在第12周时至少PASI评分至少减少75％(≥PASI75)。
次要功效测定值包括第12周时"清除"或"基本上清除"的静态临床医师整体评价(PGA)。在临床医师评价时根据用于测定银屑病严重程度的7点等级确定PGA。使用的疾病描述包括如下：重度＝极为明显的斑片隆起、脱屑和/或红斑；中度到重度＝明显的斑片隆起、脱屑和/或红斑；中度＝中度斑片隆起、脱屑和/或红斑；轻度到中度＝中度于轻度之间的中间体；轻度＝轻度斑片隆起、脱屑和/或红斑；基本上清除＝轻度与清除之间的中间体；和清除＝无银屑病征兆。
在第12周时的结果表明，使用D2E7的患者比使用安慰剂治疗的患者在获得PASI75或更优的反应方面具有更大的统计学显著性百分比。就接受40mg治疗剂量的D2E7eow而言，53％表现出75或75以上的PASI。此外，80％每周接受40mg治疗剂量的D2E7的患者表现出PASI75或74以上，与之相比，安慰剂治疗组中仅有4％(p<0.001与安慰剂相比)。在第12周时对D2E7的两种给药方案的反应比例与对安慰剂的反应比例相比在统计学上前者明显高于后者，正如附图7中所示。
总之，使用D2E7多变剂量疗法的患者的PASI评分平均百分比改变在统计学上显著大于安慰剂。这些改变在早至起始剂量后1周就是明显的，正如附图8中所示。在第12周时，49％的接受40mgeowD2E7的患者和76％的接受每周40mgD2E7的患者实现了"清除"或"几乎清除"的PGA，而与之相比安慰剂患者只有2％。
在本研究中登记的148位成年人中，29％还具有牛皮癣性关节炎(PsA)医学史。两种剂量的D2E7均有效地治疗了具有和没有PsA的患者的银屑病。具有PsA的患者对D2E7的功效反应与没有PsA的那些患者对D2E7的功效反应相似。就PsA和没有PsA的小组而言，在第12周时实现PASI75或更优的反应的患者百分比就eow而言(具有PsA，47％；没有PsA，57％)和每周基线臂治疗的而言(具有PsA，58％；没有PsA，87％)与安慰剂组相比均具有统计学显著性。在到第24周时在eow臂中观察到了功效的持续改善(具有PsA，53％；没有PsA，70％)。在第12和24时具有和没有PsA的患者的功效反应分别如附图9和10中所示。
结论是，D2E7给药12周可有效治疗中度至重度慢性斑块状银屑病。与使用安慰剂只有4％相比，53％使用40mgeow的患者实现了>PASI75，80％的每周使用40mg的患者实现了>PASI75。49％和76％的分别为D2E740mgeow和每周使用40mg的患者的银屑病"清除"或"基本上清除"。此外，D2E7在治疗具有和没有PsA的银屑病患者方面功效等同。
实施例4：D2E7的单剂量治疗的功效
进行研究以便测定D2E7的单剂量方案在类风湿性关节炎(RA)中的功效。本研究的目的在于测定和比较3种皮下(sc)剂量(20、40或80mg)的D2E7在患有RA的人日本人和白种人受试者中的安全性和功效。
在2次相似设计-开放式标记的平行组的临床研究中，在患有RA的中度-重度基线疾病严重程度配对良好的40位日本人(在日本)和36位白种人(在美国)受试者中给予作为单sc剂量的D2E7(20、40或80mg)。在研究的第1、15和29天时，安全性评价包括身体检查、生命征象和实验室评估以便确定不良反应(AEs)，且功效评价包括CRP、疾病活动的临床医师和受试者评价、受试者的疼痛评价、健康评价调查表的残迹指数(DIHAQ)和触痛和肿胀关节炎计数。
从本研究结果中可以显示出在第15天和第29天时，与第1天相比，所有日本人的治疗组的所有ACR组成(除DIHAQ外)均有统计学显著性的改善。在3个白种人治疗组中，仅80-mg治疗组在第29天时在所有各ACR组成方面表现出统计学显著性改善，但不包括DIHAQ评分。尽管本研究期限仅为29天，但是47.5％(19/40)的日本人患者和30.6％(11/36)的白种人患者获得了ACR20反应。此外，在每次研究中治疗组之间报告AEs的受试者的频率差异在临床上无相关性。有意义的是，在日本人受试者中AEs的发生率增加，这可以反映出种族差异或研究人员报告的文化倾向。
结果证实了在这一使用单剂量治疗的短期研究中，在两组中的RA征兆和症状方面的改善等级相差无几。这些结果还提示单剂量的scADA给药在日本人和白种人受试者具有相似的安全性。
本说明书的组成部分为附带的序列表，将其内容概括在下表中：
SEQ ID NO： 抗体链 区 序列类型
1 D2E7 VL 氨基酸
2 D2E7 VH 氨基酸
3 D2E7 VL CDR3 氨基酸
4 D2E7 VH CDR3 氨基酸
5 D2E7 VL CDR2 氨基酸
6 D2E7 VH CDR2 氨基酸
7 D2E7 VL CDR1 氨基酸
8 D2E7 VH CDR1 氨基酸
9 2SD4 VL 氨基酸
10 2SD4 VH 氨基酸
11 2SD4 VL CDR3 氨基酸
12 EP B12 VL CDR3 氨基酸
13 VL10E4 VL CDR3 氨基酸
14 VL100A9 VL CDR3 氨基酸
15 VLL100D2 VL CDR3 氨基酸
16 VLL0F4 VL CDR3 氨基酸
17 LOE5 VL CDR3 氨基酸
18 VLLOG7 VL CDR3 氨基酸
19 VLLOG9 VL CDR3 氨基酸
20 VLLOH1 VL CDR3 氨基酸
21 VLLOH10 VL CDR3 氨基酸
22 VL1B7 VL CDR3 氨基酸
23 VL1C1 VL CDR3 氨基酸
24 VL0.1F4 VL CDR3 氨基酸
25 VL0.1H8 VL CDR3 氨基酸
26 LOE7.A VL CDR3 氨基酸
27 2SD4 VH CDR3 氨基酸
28 VH1B11 VH CDR3 氨基酸
29 VH1D8 VH CDR3 氨基酸
30 VH1A11 VH CDR3 氨基酸
31 VH1B12 VH CDR3 氨基酸
32 VH1E4 VH CDR3 氨基酸
33 VH1F6 VH CDR3 氨基酸
34 3C-H2 VH CDR3 氨基酸
35 VH1-D2.N VH CDR3 氨基酸
36 D2E7 VL 核酸
37 D2E7 VH 核酸
等同技术方案
本领域技术人员公认或能够确定使用不超过常规的实验实施与本文所述的本发明具体实施方案等同的许多技术方案。这类等同技术方案包括在下面的权利要求范围内。

Claims (89)

1.用于治疗TNFα活性有害的病症的多变剂量方法，包括：
对有此需要的受试者给予至少一种诱导剂量的TNFα抑制剂，以便在诱导期内达到TNFα抑制剂的阈水平；且
随后在治疗期内对所述受试者给予至少一种治疗剂量的TNFα抑制剂，使得治疗发生。
2.权利要求1所述的方法，其中所述的TNFα抑制剂为人TNFα抗体或其抗原结合片段。
3.权利要求2所述的方法，其中所述的抗体为分离的人抗体或其抗原结合部分，它以均通过表面等离振子共振测定的1×10-8M或1×10-8M以下的Kd和1×10-3s-1或1×10-3s-1以下的Koff速率常数解离自人TNFα，并且在标准体外L929试验中以1×10-7M或1×10-7M以下的IC50中和人TNFα细胞毒性。
4.权利要求2所述的方法，其中所述的抗体具有如下特性：
a)以1×10-3s-1或1×10-3s-1以下的Koff速率常数解离自人TNFα，正如通过表面等离振子共振测定的；
b)具有轻链CDR3结构域，它包括SEQIDNO：3的氨基酸序列或通过在1、4、5、7或8位上的单一丙氨酸取代或在1、3、4、6、7、8和/或9位上的1-5个保守氨基酸取代而从SEQIDNO：3中修饰的氨基酸序列；
c)具有重链CDR3结构域，它包括SEQIDNO：4的氨基酸序列或通过在2、3、4、5、6、8、9、10或11位上的单一丙氨酸取代或在2、3、4、5、6、8、9、10、11和/或12位上的1-5个保守氨基酸取代而从SEQIDNO：4中修饰的氨基酸序列。
5.权利要求2所述的方法，其中所述的抗体具有包括SEQIDNO：1的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)和包括SEQIDNO：2的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)。
6.权利要求2所述的方法，其中所述的抗体为D2E7。
7.权利要求1所述的方法，其中所述的TNFα抑制剂为依那西普或英夫利昔单抗。
8.权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中所述的病症选自自身免疫性疾病、传染性疾病、移植排斥或移植物抗宿主病、恶性肿瘤、肺病、肠病、心脏疾患、脓毒症、脊椎关节病、代谢紊乱、贫血、疼痛、肝病、皮肤病、指甲病和血管炎组成的组。
9.权利要求7所述的方法，其中所述的自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、变态反应、多发性硬化、自身免疫性糖尿病、自身免疫性葡萄膜炎和肾病综合征组成的组。
10.权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中所述的病症选自贝切特病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)、再狭窄、糖尿病、贫血、疼痛、克罗恩病相关病症、青少年类风湿性关节炎(JRA)、丙型肝炎病毒感染、牛皮癣性关节炎、混合了牛皮癣性关节炎的银屑病和慢性斑块状银屑病组成的组。
11.权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中所述的病症为克罗恩病。
12.权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中所述的病症为溃疡性结肠炎。
13.权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中所述的病症为银屑病。
14.权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中治疗剂量为诱导剂量的40-60％。
15.权利要求1-13中任意一项所述的方法，其中诱导剂量在约20-约200mg的范围。
16.权利要求1-13中任意一项所述的方法，其中诱导剂量在约80-约160mg的范围。
17.权利要求1-13中任意一项所述的方法，其中治疗剂量在约20-约120mg的范围。
18.权利要求1-13中任意一项所述的方法，其中治疗剂量在约40-约80mg的范围。
19.权利要求1-13中任意一项所述的方法，其中诱导剂量包括约160mg。
20.权利要求17所述的方法，其中治疗剂量包括约80mg。
21.权利要求1-13中任意一项所述的方法，其中诱导剂量约80mg。
22.权利要求19所述的方法，其中治疗剂量包括约40mg。
23.权利要求1-22中任意一项所述的方法，其中在诱导剂量后约2周给予治疗剂量。
24.权利要求1-23中任意一项所述的方法，其中经皮下给予TNFα抑制剂。
25.权利要求1-24中任意一项所述的方法，其中将TNFα抑制剂与甲氨喋呤联合给药。
26.权利要求25所述的方法，其中甲氨喋呤的给药剂量在约2.5mg-30mg。
27.治疗克罗恩病的多变剂量方法，包括：
对有此需要的受试者给予至少一种诱导剂量的TNFα抑制剂，以便在诱导期内达到TNFα抑制剂的阈水平；且
随后在治疗期内对所述受试者给予至少一种治疗剂量的TNFα抑制剂，使得治疗发生。
28.治疗银屑病的多变剂量方法，包括：
对有此需要的受试者给予至少一种诱导剂量的TNFα抑制剂，以便在诱导期内达到TNFα抑制剂的阈水平；且
随后在治疗期内对所述受试者给予至少一种治疗剂量的TNFα抑制剂，使得治疗发生。
29.治疗混合了牛皮癣性关节炎的银屑病的多变剂量方法，包括：
对有此需要的受试者给予至少一种诱导剂量的TNFα抑制剂，以便在诱导期内达到TNFα抑制剂的阈水平；且
随后在治疗期内对所述受试者给予至少一种治疗剂量的TNFα抑制剂，使得治疗发生。
30.诱导克罗恩病缓解的多变剂量方法，包括：
对有此需要的受试者给予至少一种诱导剂量的TNFα抑制剂，以便在诱导期内达到TNFα抑制剂的阈水平；且
随后在治疗期内对所述受试者给予至少一种治疗剂量的TNFα抑制剂，使得治疗发生。
31.减少牛皮癣斑片的多变剂量方法，包括：
对有此需要的受试者给予至少一种诱导剂量的TNFα抑制剂，以便在诱导期内达到TNFα抑制剂的阈水平；且
随后在治疗期内对所述受试者给予至少一种治疗剂量的TNFα抑制剂，使得治疗发生。
32.权利要求27-31中任意一项所述的方法，其中所述的TNFα抑制剂为人TNFα抗体或其抗原结合片段。
33.权利要求32所述的方法，其中所述的抗体为分离的人抗体或其抗原结合部分，它以均通过表面等离振子共振测定的1×10-8M或1×10-8M以下的Kd和1×10-3s-1或1×10-3s-1以下的Koff速率常数解离自人TNFα，并且在标准体外L929试验中以1×10-7M或1×10-7M以下的IC50中和人TNFα细胞毒性。
34.权利要求32所述的方法，其中所述的抗体具有如下特性：
a)以1×10-3s-1或1×10-3s-1以下的Koff速率常数解离自人TNFα，正如通过表面等离振子共振测定的；
b)具有轻链CDR3结构域，它包括SEQIDNO：3的氨基酸序列或通过在1、4、5、7或8位上的单一丙氨酸取代或在1、3、4、6、7、8和/或9位上的1-5个保守氨基酸取代而从SEQIDNO：3中修饰的氨基酸序列；
c)具有重链CDR3结构域，它包括SEQIDNO：4的氨基酸序列或通过在2、3、4、5、6、8、9、10或11位上的单一丙氨酸取代或在2、3、4、5、6、8、9、10、11和/或12位上的1-5个保守氨基酸取代而从SEQIDNO：4中修饰的氨基酸序列。
35.权利要求32所述的方法，其中所述的抗体具有包括SEQIDNO：1的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)和包括SEQIDNO：2的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)。
36.权利要求32所述的方法，其中所述的抗体为D2E7。
37.权利要求27-31中任意一项所述的方法，其中所述的TNFα抑制剂为依那西普或英夫利昔单抗。
38.权利要求27或权利要求30所述的方法，其中根据受试者克罗恩病活性指数(CDAI)评分的减少确定阈水平。
39.权利要求28或29所述的方法，其中将所述的阈水平测定为治疗作用，该治疗作用选自牛皮癣斑片减少、受试者牛皮癣面积严重性指数(PASI)改善和受试者的临床医师整体评价(PGA)评分改善组成的组。
40.权利要求27-39中任意一项所述的方法，其中治疗剂量约为诱导剂量的40-60％。
41.权利要求27-40中任意一项所述的方法，其中诱导剂量在约20-约200mg的范围。
42.权利要求27-40中任意一项所述的方法，其中诱导剂量在约80-约160mg的范围。
43.权利要求27-40中任意一项所述的方法，其中治疗剂量在约20-约120mg的范围。
44.权利要求27-40中任意一项所述的方法，其中治疗剂量在约40-约80mg的范围。
45.权利要求27-40中任意一项所述的方法，其中诱导剂量包括约160mg。
46.权利要求45所述的方法，其中治疗剂量包括约80mg。
47.权利要求27-40中任意一项所述的方法，其中诱导剂量包括约80mg。
48.权利要求47所述的方法，其中治疗剂量包括约40mg。
49.权利要求25-44中任意一项所述的方法，其中在诱导剂量后2周给予治疗剂量。
50.权利要求27-48中任意一项所述的方法，其中经皮下给予TNFα抑制剂。
51.权利要求27-50中任意一项所述的方法，其中将TNFα抑制剂与甲氨喋呤联合给药。
52.权利要求51所述的方法，其中甲氨喋呤的给药剂量在约2.5mg-30mg。
53.诱导克罗恩病缓解的多变剂量方法，包括：
对有此需要的受试者给予至少一种诱导剂量的D2E7，以便在诱导期内达到TNFα抑制剂的阈水平；且
随后在治疗期内对所述受试者给予至少一种治疗剂量的D2E7，使得治疗发生。
54.减少牛皮癣斑片的多变剂量方法，包括：
对有此需要的受试者给予至少一种诱导剂量的D2E7，以便在诱导期内达到TNFα抑制剂的阈水平；且
随后在治疗期内对所述受试者给予至少一种治疗剂量的D2E7，使得治疗发生。
55.权利要求53或54所述的方法，其中治疗剂为诱导剂量的40-60％。
56.权利要求53或54所述的方法，其中诱导剂量在约20-约200mg的范围。
57.权利要求53或54所述的方法，其中诱导剂量在约80-约160mg的范围。
58.权利要求53或54所述的方法，其中治疗剂量在约20-约120mg的范围。
59.权利要求53或54所述的方法，其中治疗剂量在约40-约80mg的范围。
60.权利要求53或54所述的方法，其中诱导剂量包括约160mg。
61.权利要求60所述的方法，其中治疗剂量包括约80mg。
62.权利要求53或54所述的方法，其中诱导剂量包括约80mg。
63.权利要求62所述的方法，其中治疗剂量包括约40mg。
64.权利要求53-63中任意一项所述的方法，其中将D2E7与甲氨喋呤联合给药。
65.权利要求64所述的方法，其中甲氨喋呤的给药剂量在约2.5mg-30mg。
66.权利要求53-65中任意一项所述的方法，其中在诱导剂量后约2周给予治疗剂量。
67.权利要求53-65中任意一项所述的方法，其中经皮下给予D2E7。
68.用于治疗TNFα活性有害的病症的试剂盒，包括：
a)至少一个包括诱导剂量的TNFα抑制剂的容器；
b)至少一个包括治疗剂量的TNFα抑制剂的容器；和
c)在诱导期内给予诱导剂量的TNFα抑制剂并且在治疗期内给予治疗剂量的TNFα抑制剂的技术说明书。
69.用于治疗TNFα活性有害的病症的试剂盒，包括至少一个含有诱导剂量的TNFα抑制剂的容器，其中包装有用于在诱导期内给予诱导剂量的技术说明书。
70.用于治疗TNFα活性有害的病症的试剂盒，包括至少一个含有治疗剂量的TNFα抑制剂的容器，其中包装有用于在治疗期内给予治疗剂量的技术说明书。
71.权利要求68-70中任意一项所述的试剂盒，其中所述的病症选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、混合了牛皮癣性关节炎的银屑病和银屑病组成的组。
72.权利要求68-70中任意一项所述的试剂盒，其中所述的TNFα抑制剂为人TNFα抗体或其抗原结合片段。
73.权利要求72所述的试剂盒，其中所述的抗体为分离的人抗体或其抗原结合部分，它以均通过表面等离振子共振测定的1×10-8M或1×10-8M以下的Kd和1×10-3s-1或1×10-3s-1以下的Koff速率常数解离自人TNFα，并且在标准体外L929试验中以1×10-7M或1×10-7M以下的IC50中和人TNFα细胞毒性。
74.权利要求72所述的试剂盒，其中所述的抗体具有如下特性：
a)以1×10-3s-1或1×10-3s-1以下的Koff速率常数解离自人TNFα，正如通过表面等离振子共振测定的；
b)具有轻链CDR3结构域，它包括SEQIDNO：3的氨基酸序列或通过在1、4、5、7或8位上的单一丙氨酸取代或在1、3、4、6、7、8和/或9位上的1-5个保守氨基酸取代而从SEQIDNO：3中修饰的氨基酸序列；
c)具有重链CDR3结构域，它包括SEQIDNO：4的氨基酸序列或通过在2、3、4、5、6、8、9、10或11位上的单一丙氨酸取代或在2、3、4、5、6、8、9、10、11和/或12位上的1-5个保守氨基酸取代而从SEQIDNO：4中修饰的氨基酸序列。
75.权利要求72所述的试剂盒，其中所述的抗体具有包括SEQIDNO：1的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)和包括SEQIDNO：2的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)。
76.权利要求72所述的试剂盒，其中所述的抗体为D2E7。
77.权利要求68-70中任意一项所述的试剂盒，其中所述的TNFα抑制剂为依那西普或英夫利昔单抗。
78.权利要求68和71-77中任意一项所述的试剂盒，其中治疗剂量为诱导剂量的约40-60％。
79.权利要求68和71-77中任意一项所述的方法，其中诱导剂量在约20-约200mg的范围。
80.权利要求68和71-77中任意一项所述的方法，其中诱导剂量在约80-约160mg的范围。
81.权利要求68、70或72-77中任意一项所述的方法，其中治疗剂量在约20-约120mg的范围。
82.权利要求68、70或72-77中任意一项所述的方法，其中治疗剂量在约40-约80mg的范围。
83.权利要求68和71-77中任意一项所述的试剂盒，其中诱导剂量包括约160mg。
84.权利要求83所述的试剂盒，其中治疗剂量包括约80mg。
85.权利要求68和71-77中任意一项所述的试剂盒，其中诱导剂量包括约80mg。
86.权利要求85述的试剂盒，其中治疗剂量包括约40mg。
87.权利要求68-86中任意一项所述的试剂盒，其中所述的容器为预装注射器。
88.诱导克罗恩病缓解的多变剂量方法，包括：
对有此需要的受试者给予范围在约80-约160mg的至少一种诱导剂量的D2E7，以便在诱导期内达到TNFα抑制剂的阈水平；且
随后在治疗期内对所述受试者给予范围在约40-约80mg的至少一种治疗剂量的D2E7，使得治疗发生。
89.诱导牛皮癣斑片减少的多变剂量方法，包括：
对有此需要的受试者给予范围在约80-约160mg的至少一种诱导剂量的D2E7，以便在诱导期内达到TNFα抑制剂的阈水平；且
随后在治疗期内对所述受试者给予范围在约40-约80mg的至少一种治疗剂量的D2E7，使得治疗发生。
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