MXPA06000408A - Suministro de un farmaco por medio de suministro periocular o subconjuntival de un profarmaco en una microparticula polimerica. - Google Patents
Suministro de un farmaco por medio de suministro periocular o subconjuntival de un profarmaco en una microparticula polimerica.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a un metodo de suministro sostenido de un farmaco activo a la parte posterior del ojo de un mamifero para tratar o prevenir una enfermedad o condicion que afecta al mamifero, en donde la enfermedad o condicion pueda ser tratada o prevenida por la accion del farmaco activo sobre la parte posterior del ojo, que comprende administrar una cantidad efectiva de un profarmaco del ester del farmaco activo de manera subconjuntival o periocular. Preferentemente, el farmaco activo es mas de aproximadamente 10 veces tan activo como el profarmaco. Otros aspectos de esta invencion hablan acerca del tratamiento de ciertas enfermedades por el suministro periocular o subconjuntival de un profarmaco del ester, y ciertos productos farmaceuticos que contienen los profarmacos del ester para la administracion periocular o subconjuntival.
Description
WQ 2005/011741 A2 !lil t ? ! II I I !] II I I [ : Ili ! II ] ; ? I II 1 11 IE l T! I SL
F r two-letlcr ades and lher ahbreviaiinns. referió tii "Ouid-am:e Notes on Codes arid Abbreviaiions" ap¡>e.arin ai lite begin-ning of eadi regular issue. of ihe PCT Cazeiie.
1
SUMINISTRO DE UN FARMACO POR MEDIO DE SUMINISTRO PERIOCULAR O
SUBCONJUNTIVAL DE UN PROFARMACO EN UNA MICROPARTICULA
POLIMERICA Campo de la Invención La presente invención se refiere a métodos de suministro de un fármaco. Más particularmente, la presente invención se refiere a métodos de suministro de un fármaco activo a la parte posterior del ojo de un mamífero. Antecedentes de la Invención Existen muchas enfermedades o condiciones que se cree que podrían ser tratadas o prevenidas de manera efectiva por el suministro directo de un fármaco activo a la parte posterior del ojo. Algunos ejemplos de tales enfermedades o condiciones son la retinitis pigmentosa, retinopatía vitrea proliferativa (PVR) (por sus siglas en inglés) , la degeneración ocular relacionada con la edad (ARMD) (por sus siglas en inglés) , retinopatía diabética, edema macular diabético, desprendimiento de la retina, desgarre de la retina, uveitis, o retinitis por citomegalovirus . Un problema principal en el arte oftálmico es la dificultad de lograr un suministro efectivo a las partes posteriores del ojo tales como el tracto uveal, el cuerpo vitreo, la retina, la coroides, el nervio óptico, o el epitelio pigmentado retinal para tratar estas enfermedades. Las barreras retinal-de la sangre proporcionan una restricción significativa al
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suministro de fármacos a las partes posteriores del ojo por medio de administración -tópica o sistémica. Además, la administración sistémica de un fármaco propuesto para actuar en la parte posterior del ojo requiere la administración de cantidades significativamente más grandes del fármaco que lo que podría ser necesario a través del suministro dirigido. Este resultado es una concentración sistémica elevada indeseablemente del fármaco, lo cual es particularmente problemático para fármacos tópicos, o aquellos con efectos secundarios indeseables . La derivación de las barreras retinal-de la sangre por la administración intraocular directa utilizando inyecciones o implantes intraoculares es la practica común y se piensa que va a ser el modo más eficiente de suministro. Desafortunadamente, las técnicas invasivas tales como la inyección intraocular o el implante pueden conducir al desprendimiento de la retina, daño físico al cristalino, así como endoftalmitis exógena. La. inyección o . implante intraocular directo . también conduce, a . concentraciones pulsantes elevadas del fármaco en el cristalino y los otros tejidos intraoculares, lo cual ocasiona un riesgo significativo, especialmente para los fármacos que poseen toxicidad intraocular. Además,- muchos fármacos que son útiles en el tratamiento de las condiciones que afectan la parte posterior del ojo se sabe que provocan cataratas. Los 3
fármacos altamente lipofxlicos tienen la desventaja adicional de dividirse fa orablemente en el epitelio del cristalino lipof lico, agravando adicionalmente sus propiedades que provocan las cataratas . Además, muchos fármacos utilizados para tratar las enfermedades o condiciones que afectan la parte posterior del ojo tienen vidas medias intraoculares muy breves. Esto requiere que el fármaco sea suministrado frecuentemente, o que el fármaco sea suministrado por un sistema de suministro de liberación controlada. La inyección frecuente de un fármaco en el ojo es altamente indeseable por razones obvias, de modo que el suministro de liberación controlada o. de liberación sostenida sea utilizado generalmente. Por ejemplo, la inyección intraescleral de un fármaco activo incorporado en un polímero b odegradable o biocompatible para la liberación controlada o la liberación sostenida de los fármacos dirigidos a la parte posterior del ojo, ha sido reportada en la literatura de patente (US 6,378,526 y US 6,397,849). Frecuentemente los polímeros son utilizados n la forma de micropartxculas para la liberación controlada de los fármacos oftálmicos. En general, la micropartxcula consiste del fármaco atrapado en un polímero (véase Joshi, "Microparticles for Ophthalmic Drug Delivery" , Journal ¦ of Ocular P.harmacology, Vol . 10. No. 1, 1994, pp. 29-45). El fármaco es liberado lentamente por los mecanismos tales como 4
la degradación o disolución del polímero, erosión, difusión, intercambio iónico, o una combinación de los mismos. Einmal y colaboradores ("A Novel Route of Ocular Drug Deliver: Suprachoroidal Injections Of A Sustained-Releases System", Proceed. Int'l. Symp....Reí . Bioact . Mater., 28 (2001), pp. 293-294) ha mostrado además que la inyección supracoroidal de poli (ortoéster) cargada con hidróxido de magnesio y fosfato de dexametasona proporcionó el suministro sostenido del fármaco a la coroides y a la retina. El concepto de profármacos es bien conocido en el arte, y los profármacos han sido utilizados para mejorar las propiedades física, químicas y biológicas de los fármacos que padecen de defectos que afectan su adecuación para uso en el tratamiento de las enfermedades de seres humanos o animales. Un profármaco podría ser utilizado, por ejemplo, para alterar la hidrofobicidad o hidrofilicidad de un fármaco para permitirle que penetre más fácilmente una barrera biológica-, para incrementar la solubilidad, para estabilizar un fármaco de modo que pueda alcanzar su objetivo fisiológico, para reducir la presentación de efectos laterales, para mejorar la duración en almacenamiento de un fármaco o para ayudar a la-formulación. En general, los profármacos- son derivados de fármacos activos fisiológicamente, los cuales después de la administración sufren la conversión a la especies activas . La conversión puede ser catalizada por enzimas, pero también es 5
permisible para el fármaco que sea inestable para la hidrólisis o para alguna otra reacción en un medio ambiente fisiológico. De entre la literatura científica voluminosa favorable a los profármacos en general, son citados los .siguientes ejemplos : - Design of Prodrugs .-.(Bundgaard H. ed.) 1985 Elsevier Science Publisher B. V. (Biomedical División), Capítulo 1; Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities (Hans Bundgaard); Bundgaard et al. Int. J. of Pharmaceutics 22 (1984) 45-56 (Elsevier); Bundgaard et al. Int. J. of Pharmaceutics 29 (1986) 19-28 (Elsevier); Bundgaard et al. J. Med. Chem. 32 (1989) 2503-2507 Chem. Abstracts 93, I37935y (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 95, 138493f (Bundgaard et al); Chem. Abstracts 95, 138592? (Bungaard et al); Chem. Abstracts 110, 57664p (Alminger et al.); Chem. Abstracts ' 115 , 64029s (Buur et al.); Chem. Abstracts 115, 189582y (Hansen et al.); Chem. Abstracts 117, 14347q (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 117, 55790x (Jensen et al.); y Chem. Abstracts 123, 17593b (Thomsen et al.). ' ¦ Breve Descripción de la Invención La presenté invención se refiere al uso de un profármaco para incrementar la duración de acción de un fármaco activo en el ' ojo. Cuando los profármacos son utilizados para incrementar la duración de acción de un fármaco activo, la necesidad de administrar una cantidad 6
grande del profármaco con relación a la cantidad efectiva terapéuticamente del fármaco activo es frecuentemente una desventaja significativa. En otras palabras, cuando se desea una dirección de acción prolongada, una gran cantidad del fármaco activo es "almacenada" como el profármaco, de modo que una concentración elevada del profármaco estará presente en el sistema. Si el profármaco es más tóxico o tiene efectos laterales más desagradables que el fármaco activo, esto es particularmente problemático y llega a empeorar cuando la duración deseada de acción se incrementa a causa de que una cantidad más grande del profármaco es requerida. La presente invención reduce esta desventaja significativa asociada con el uso de un profármaco en el ojo por la administración del profármaco de tal manera que reduzca la cantidad del profármaco requerida para que esté presente en el ojo, para lograr concentraciones terapéuticas sostenidas del fármaco activo en el ojo. Se ha descubierto sorprendentemente · que un f rmaco activo puede ser suministrado realmente al cuerpo vitreo y otras partes posteriores del ojo por la administración subconjuntiva o periocular de un profármaco del éster más eficiente que por la administración intraocular directa del profármaco del éster. En otras palabras, cuando un profármaco es administrado subconjuntivamente o periocularmente, la proporción del fármaco con respecto al. fármaco activo, es 7
significativamente inferior en el ojo de lo que lo es cuando el profármaco es administrado intraocular o directamente en el cuerpo vitreo. Como resultado, se puede lograr que el suministro sostenido de las concentraciones efectivas terapéuticamente del fármaco activo a las partes posteriores del ojo con un número menor de efectos secundarios tales como cataratas, y un riesgo inferior de toxicidad asociada con el profármaco, por la administración subconjuntival o periocular del profármaco en lugar de la administración intraocular o intravítrea directa del fármaco. Como tal/ esta invención mejora dramáticamente la · farmacoterapia de los compuestos con índices terapéuticos bajos dirigidos a las estructuras oculares posteriores. Esta invención también se refiere al tratamiento de ciertas enfermedades por el suministro periocular o subconjuntival de un profármaco del éster y ciertos productos farmacéuticos que contienen estos profármacos del éster para administración periocular o subconjuntival. Breve Descripción de las Figuras La figura 1 muestra la concentración del tazároteno (desviación promedio + estándar) en el humor acuoso, humor vitreo la retina (N = 4) después de una inyección subconjuntival única de 1 mg de tazároteno en una suspensión. El promedio representa ¦ la concentración ' promedio de tazároteno en los tejidos respectivos, medida en 4 diferentes ojos en cada instante del tiempo.- 8
La figura 2 muestra la concentración del ácido tazarotenico (desviación estándar + promedio) en el humor acuoso, humor vitreo y la retina (N = 4) después de una inyección subconjuntival única de 1 mg de tazaroteno en una suspensión^ El promedio representa la concentración promedio de ácido tazarotenico en los tejidos respectivos, medida en 4 diferentes ojos en cada instante del tiempo. La figura 3 muestra la concentración de tazaroteno (desviación estándar + promedio) en el humor acuoso, humor vitreo y la retina' (N = 4) después de una inyección subconjuntival única de 1 mg de tazaroteno en una solución. El promedio representa la concentración promedio de tazaroteno en los tejidos respectivos, medida en 4 diferentes ojos en cada instante del tiempo. La figura 4 muestra la concentración de ácido tazarotenico (desviación estándar + promedio) en el humor acuoso, .humor vitreo y la retina (N = 4) después de una inyección subconjuntival única de 1 mg de tazaroteno en una solución. El promedio representa la concentración promedio de-tazaroteno en los tejidos respectivos, medida en 4 diferentes ojos en cada instante del tiempo. La figura 5 muestra la concentración de tazaroteno (desviació promedio + estándar) en el humo acuoso, humor . vitreo y la retina (N. = 4) después de una inyección subconjuntival única de 0.5.mg de tazaroteno en microesferas 9
de poli (láctido-co-glicólido) (PGLA) . El promedio representa la concentración promedio del tazaroteno en los tejidos respectivos medida en 4 diferentes ojos en cada instante del tiempo. La figura 6 muestra la concentración del ácido tazaroténico (promedio + SD) en el humor acuoso, humor vitreo y la retina (N = 4) después de una inyección subconjuntival única de 0.5 mg de tazaroteno en microesferas de PGLA. El promedio representa la concentración promedio del ácido tazaroténico en los tej idos respectivos medida en ¦ 4 diferentes ojos en cada instante del tiempo. La figura 7 muestra las concentraciones intravítreas del tazaroteno y el ácido tazaroténico durante la administración intravítrea del tazaroteno. La figura 8 muestra las relaciones de las concentraciones del tazaroteno/ácido tazaroténico en el cuerpo vitreo por el modo de administración: 1. Suspensión subcon untival, 2. Aceite subconjuntival, 3. Microesferas subconjuntivales , 4. Inyección intravítrea. Las figuras 9 y 10 son representaciones" del ojo humano que ilustran en donde puede ser administrado el profármaco. Descripción Detallada de la Invención Esta invención se refiere a un método de suministro sostenido de un fármaco activo a una parte posterior de un 10
ojo de un mamífero para tratar o prevenir una enfermedad o condición que afecta al mamífero, en donde la condición puede ser tratada o prevenida por la acción del fármaco activo sobre la parte posterior del ojo, que comprende administrar una cantidad efec iva, de __un profármaco_ de éster, del_ fármaco activo de manera subconj ntival o periocular. Preferentemente, el fármaco activo es más de aproximadamente 10 veces tan activo como el profármaco. También se prefiere que el fármaco activo no sea un antagonista del factor de activación de las plaquetas. La frase "parte posterior del ojo" está definida como un área del ojo que comprende una parte particular de la parte posterior del ojo, una región general en la parte posterior del ojo, o una combinación de las dos. Preferentemente, la parte posterior del ojo sobre la cual actúa el fármaco activo comprende el tracto uveal, el cuerpo vitreo, la retina, la coroides, el nervio óptico, o el epitelio pigmentado. La enfermedad o condición relacionada con esta invención comprende cualquier enfermedad o condición que pueda ser prevenida o tratada por la acción del fármaco activo sobre una parte posterior del ojo. Aunque no se pretende limitar el alcance de esta invención de ninguna manera, alguno ejemplos de enfermedades o condiciones pueden ser prevenidas o tratadas por la acción de un fármaco activo sobre la parte posterior del ojo ' incluyen degeneración 11
retinal/maculopatías tales como degeneración macular relacionada con la edad, no exudativa (ARMD) , degeneración macular relacionada con la edad, exudativa (ARMD) , neovascularización coroidal, retinopatía diabética, neurorretinopatí _ macular aguda,, coriorretinopatía serosa central, edema macular cistoide, y edema macular diabético; uveitis/retinitis/coroiditis tales como epiteliopatía pigmentosa placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoriodopatía por perdigones, enfermedades infecciosas (sífilis, enfermedad de Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis) , uveitis intermedia (pars planitis) , coroiditis multifocal, síndrome de puntos blancos evanescentes múltiples (MEWDS) , sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, fibrosis subretinal y síndrome de veitis, síndrome de Vogt-Koyanagi- y Harada; enfermedades vasculares/enfermedades exudativas tales como la enfermedad oclusiva arterial retinal, oclusión de la vena retinal. central, coagulopatia intravascular diseminada, oclusión de la vena retinal ramificada, cambios de fundus hipertensivos, síndrome isquémico ocular, microaneurismas arteriales retínales, enfermedad de .Coat, telangiectasis parafoveal, oclusión de la vena hemi-retinal , papiloflebitis , oclusión de la arteria retinal central, oclusión de la arteria retinal ramificada, enfermedad de . la arteria carótida (CAD, por sus siglas en inglés) ; angiitis de ramificación congelada, 12
retinopatla de células enfermas y otras hemoglobinopatías, ataques angioides, vitreorretinopatía exudativa familiar, y enfermedad de Eales; condiciones traumáticas/quirúrgicas tales como oftalmitis simpática, enfermedad retinal uveítica, desprendimiento de^ la retina, trauma, condiciones_jprovocadas por el rayo láser, condiciones provocadas por terapia fotodinámica, fotocoagulación, hipoperfusión durante la cirugía, retinopatía por radiación y retinopatla por transplante de medula ósea; trastornos proliferativos tales como retinopatía vitrea proliferativa y membranas epirretinales, y retinopatía diabética proliferativa; trastornos infecciosos tales como histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, síndrome de histoplasmosis ocular presumida (POHS) endoftalmitis , toxoplasmosis, enfermedades retínales asociadas con infección por VIH, enfermedad eoroidal asociada con la infección por VIH, enfermedad uveítica asociada con la infección por VIH, retinitis viral, · necrosis retinal aguda, necrosis retinal externa progresiva, ' enfermedades retínales fungosas, sífilis ocular, tuberculosis ocular, neurorretinitis subaguda unilateral difusa, y miasis; trastornos genéticos tales como retinitis pigmentosa, trastornos sistémicos con distrofias retínales asociadas, ceguera nocturna estacionaria congénita, distrofias de los' conos, enfermedad de, Stargardt y fundus flavimaculatus , enfermedad de Best, distrofia de configuración del epitelio.
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pigmentado retinal, retinoschisis enlazada a X, distrofia del fundus de Sorsby, maculopatía concéntrica benigna, distrofia cristalina de Bietti, y pseudoxanthoma elasticum; desgarre/orificios retínales tales como desprendimiento de la _ retina, orificios, maculares, y desprendimiento _de ^la retina gigante; tumores tales como la enfermedad retinal asociada con los tumores, hipertrofia congénita del epitelio < pigmentado retinal, melanoma uveal posterior, hemangioma coroidal, osteoma coroidal, metástasis coroidal, hamartoma combinado de la retina y epitelio pigmentado retinal, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos el fundus ocular, astrocitoma retinal, y tumorés linfoides intraoculares ; y otras enfermedades misceláneas que afectan la parte posterior del ojo tales como coroidopatía interna punctata, epiteliopatia de pigmento placoide multifocal posterior aguda, degeneración retinal miopioide, y epitélitis pigmentosa retinal aguda. Preferentemente, la enfermedad o · condición es retinitis pigmentosa, retinopatia vitrea proliferativa (PVR) , degeneración maculár relacionada con la edad (ARMD) , retinopatía diabética, edema macular diabético, desprendimiento de la retina, desgarre de la retina, uveitis, i o retinitis por citomegalovirus . Un profármaco del. éster es un- profármaco que tiene el significado descrito previamente el cual también es un éster. El grupo funcional de éster es responsable de las 14
propiedades de activación-desactivación del fármaco activo. En otras palabras, el profármaco produjo el fármaco activo como un alcohol o ácido durante la hidrólisis del grupo funcional del éster. Aunque no está propuesto para que _ esté _ limitado a ninguna teoría, se cree que la actividad de esterasa más elevada en el cuerpo ciliar de la coroides y el iris con relación al humor vitreo, permite que una relación más elevada del fármaco activo con respecto al profármaco sea suministrada al humor vitreo por medio de la inyección subconjuntival o periocular de lo que puede ser logrado por la inyección directa del profármaco en el humor vitreo. También se cree que el espacio subconjuntival o periocular puede servir como un depósito para un profármaco del éster, permitiendo así el suministro sostenido del fármaco a la parte posterior del ojo mientras que se evita una concentración elevada del fármaco ya sea en el ojo o en el cuerpo entero. En otras palabras, el suministro dirigido del fármaco activo es efectuado por la administración indirecta del profármaco. En general, sin el suministro dirigido, la administración de un profármaco sistemáticamente podría requerir una concentración sistémica · elevada del profármaco de modo .que una cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco activo esté presente en la parte posterior del ojo. Este escenario tiene un gran potencial para efectos 15
secundarios inaceptables. En esta invención, el suministro del fármaco activo está dirigido, pero el profármaco no es administrado al sitio de acción o al área circundante sensible. En lugar de esto, el profármaco es administrado a un área suficientemente cercana al sitio de acción para que tenga un suministro dirigido terapéuticamente efectivo, pero lo suficientemente lejos . de las partes particularmente sensibles del ojo de modo que los efectos secundarios perjudiciales sean reducidos significativamente. Asi, esta invención permite que una concentración terapéutica del fármaco activo esté disponible para las artes posteriores del ojo durante un período de tiempo sostenido, mientras que la concentración del profármaco en las partes sensibles del ojo y el cuerpo completo del - mamífero son reducidas significativamente. El profármaco del éster puede ser cualquier éster que se adapte a los criterios descritos anteriormente. De manera preferente, el profármaco es un éster de ácido carboxílico. Aunque . no está propuesto para que sea limitativo, se sabe en el- arte que la córnea y el cuerpo ciliar del iris son ricos en esterasas, de modo que un éster de ácido carboxílico que puede ser utilizado típicamente sobre la córnea trate una enfermedad en donde el fármaco actúa. en la parte interior del ojo sea un profármaco de uno de los productos de la hidrólisis .. En una modalidad preferida 16
de esta invención, el grupo éster del profármaco que es hidrolizado para formar el fármaco activo no es una lactona o un éster del ácido carboxílico cíclico. En otra modalidad preferida de esta invención, el profármaco es un éster de un ácido a base de fósforo q de azufre. Con relación a esta invención, el fármaco activo es aproximadamente más de diez veces tan activo como el profármaco en un ensayo apropiado. Un ensayo apropiado es uno que es aceptado por una persona de experiencia ordinaria en el arte para que sea relevante para la enfermedad o condición que va a ser tratada o prevenida. Adicionalmente, un ensayo apropiado también debe .distinguir entre el profármaco y el fármaco activo, significando que los dos compuestos proporcionan resultados significativamente diferentes en el ensayo. Aunque no está propuesto para limitar el alcance de la invención de ninguna manera, los ensayos adecuados són ensayos de aglutinación del receptor, ensayos de actividad, ú otros ensayos in vitro. En el caso de la aglutinación o una actividad relacionada con los receptores biológicos, él - ensayo podría ser relevante para un receptor único o para un _ subtipo del receptor o para más · de un receptor o subtipo del receptor. Aunque no está propuesto para ser limitativo, ¦ algunos objetivo relevantes del receptor son los receptores retinoides, incluyendo los subtipos a, ß, y ? de RAR. Los 17
subtipos a, ß, y ? de RXR, VEGFR y otros receptores de la tirosina cinasa, receptores alfa adrenérgicos , receptores alfa 2 adrenérgicos y los subtipos 2?, 2B y 2C , los receptores adrenérgicos beta, los receptores colinérgicos, los receptores muscarlnicos , los receptores de integrina ??ß3 y (??ß5 de la integrina, y la subfamilia del receptor esteroide de los receptores nucleares . En los casos en donde un ensayo del receptor relevante no es conocido, o en donde se sabe que no existe un receptor relevante, se utilizan un ensayo funcional adecuado. El ensayo funcional utilizado debe ser aceptado en el arte para que sea relevante para la condición o enfermedad que es tratada o prevenida. El ensayo funcional también debe ser capaz de distinguir entre el profármaco y el fármaco activo, significando que los dos compuestos tienen resultados significativamente diferentes en el ensayo. Por ejemplo, aunque no ' está propuesto para limitar el alcance la invención, en el caso de los antibióticos, una prueba eficaz adecuada puede ser utilizada tal como el método de difusión de disco en donde la zona de inhibición indica una potencia diez veces menor para el profármaco comparado con el fármaco activo. En el caso de neurotoxinas, el ensayo de la potencia en el ratón puede ser utilizado como una medida de la potencia. De manera semejante para cualquier otra enfermedad o condición y el fármaco activo en donde un ensayo de 18
aglutinación del receptor no existe o no es relevante, se utiliza un ensayo funcional adecuado. En el caso de que más de un ensayo sea aplicable a la enfermedad, el profármaco necesita ser solamente más de aproximadamente diez veces más activo que el fármaco activo en uno de los ensayos . El fármaco activo de esta invención podría ser cualquier tipo de fármaco útil en el tratamiento de una enfermedad o condición que afecta la parte posterior del ojo, el cual podría ser formado por hidrólisis de un profármaco de éster bajo condiciones biológicas. Los fármacos -activos preferidos son retinoides, prostaglandinas, agonistas alfa-2-adrenérgicos, antagonistas del adrenorreceptor beta, agonistas dopaminérgicos, agonistas colinérgicos , inhibidores de tirosina cinasa, antiinflamatorios, corticosteroides, antagonistas de NMDA, fármacos anticáncer y antihistaminas . En una modalidad preferida de esta invención, el fármaco activo es un retinoide. Un retinoide está definido como un compuesto que tiene actividad semejante a la retinoide. Los compuestos que tienen una actividad retinoide son bien conocidos en el arte, y son descritos en numerosas patente en los Estados Unidos de América y en otros países, así como en numerosas publicaciones científicas. Aunque no se pretende que limite el alcance de esta invención de ninguna manera, algunos ejemplos de retinoides que son fármacos activos en esta invención son el ácido 13-cis-retinóico, 13 -cis-retinol , 19
ácido retinóico totalmente trans, retinol totalmente trans. Un retinoide particularmente útil, el cual es el fármaco activo en una modalidad más preferida de esta invención, es el 4, 4-dimetil-6-[2' - (5v-carboxi-2"-piridil) -etinil]-tiocromano, conocido de otra manera como ácido tazaroténico, el cual tiene la estructura mostrada en la fórmula I que se da en seguida.
Fórmula I Como se mencionó previamente, el fármaco activo es' un producto de la hidrólisis del profármaco. Puesto que la hidrólisis del éster produce tanto un ácido como un alcohol, el fármaco podría ser ya sea el ácido o el producto de hidrólisis del alcohol. El producto de hidrólisis ácido puede ser un ácido carboxílico-, u otro ácido orgánico tal como una ácido a base de azufre o fosforoso. ¦ Adicionalmente, el componente ácido puede dividirse en componentes adicionales (por ejemplo fármacos de aciloxialq'uilo) . Puesto que muchos ácidos son desprotoñados bajo las condiciones fisiológicas, el fármaco activo también ¦puede ser una sal de uno de los ácidos orgánicos formados a partir de la hidrólisis. La sal 20
del ácido orgánico se debe interpretar ampliamente que significa el anión disociado formado por desprotonacion, el par iónico, o .cualquier forma que no esté disociada completamente o agrupada por pares de manera ceñida. Preferentemente, _eL. fármaco _ activo es un ácido carboxílico, una sal de ácido carboxílico, o un alcohol. En una modalidad preferida de esta invención, el profármaco es un éster del fármaco activo, en donde el fármaco activo es un ácido carboxílico o una sal del mismo. Los profármacos más preferidos son aquellos que consisten de un éster formado del f rmaco activo que es un ácido carboxílico o una sal de mismo, y un alcohol de Cj-6 o fenol. Son más preferidos los profármacos que son esteres de etilo de un fármaco activo el cual es un ácido carboxílico o sal del mismo. En la modalidad más preferida de esta invención, el profármaco es el 6-[ (4,4-dimetiltiocroman-6-il) etinil]nicotinato de etilo, conocido de otra manera como tazaroteno, el cual es éster etílico del ácido tazaroténico descrito previamente . En una modalidad preferida de esta invención, el profármaco o fármaco activo es cataratogénico . El fármaco o profármaco activo cataratogénico provoca o contribuye a la condición medica que afecta el ojo, conocido como cataratas. En otra modalidad de esta invención, el profármaco está contenido en un sistema de micropartículas poliméricas 21
diseñado para mejorar el suministro sostenido del fármaco activo. Aunque no está propuesto para limitar el alcance de la invención de ninguna manera, los sistemas de micropartículas diseñados para mejorar el suministro sostenido de un fármaco son _bien conocidos en el arte, y existe un número de métodos conocidos en el arte para preparar estos sistemas de micropartículas poliméricas que contienen el fármaco. En una modalidad preferida de esta invención, el sistema de micropartículas poliméricas es una suspensión de microesferas de poli (láctido-co-glicólido) (PLGA) . . . El profármaco es administrado subconjun iva o periocularmente . Pasando a la figura 9, el epitelio pigmentado retinal 40, la coroides 45, y el escleroderma 35 están indicados en el diagrama. La administración del profármaco puede ser subconjuntival 5, en el escleroderma 10, o supra-coroidal 15. · Pasando a la figura 10, .la administración del profármaco también puede ser sub-Tenon 20, retrobulbar 25 o peribulbar 30. Preferentemente, la administración es subconjuntival 5. La administración podría · ser llevada a cabo por la inyección, implante o un método equivalente. Preferentemente, la administración es llevada a cabo por medio de inyección. Otra modalidad preferida de esta invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de una 22
enfermedad o condición, en donde el tratamiento o prevención de la enfermedad o condición es lograda por la acción de un fármaco activo sobre la parte posterior de un ojo de un mamífero afectado, que comprende la administración de una cantidad^ efectiva de un profármaco del éster del ácido carboxílico del fármaco activo de manera subconjuntival o periocular por medio de inyección, en donde el profármaco que está contenido en un sistema de micropartículas poliméricas diseñado para mejorar el suministro sostenido del fármaco activo, en donde el fármaco activo es más de aproximadamente 10 veces tan activo como el profármaco. Otra modalidad de esta invención se refiere a un producto farmacéutico que comprende : i) una composición que contienen una concentración efectiva de un profármaco del éster de un fármaco activo, en donde la acción del fármaco activo sobre una parte posterior de un ojo de un mamífero es efectiva para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición que afecta la parte · posterior del ojo, y en donde el fármaco activo es más de aproximadamente 10 veces tan activo como el profármaco; y ii) un material de empaque adecuado el cual comprende instrucciones de que el producto va a ser utilizado para tratar la enfermedad o condición por la inyección del producto de manera subconjuntival o periocular, en donde las instrucciones no indican que el producto vaya a . ser 23
administrado por inyección intravítrea o intraocular o en donde las instrucciones indican o sugieren una preferencia por la inyección subconjuntival o periocular sobre la inyección intravítrea o intraocular. El término "material de envasado" comprende cualquier recipiente que retenga la composición que contiene el profármaco del éster carboxílico, así como cualquier empaque auxiliar, alrededor del recipiente. Aunque no está propuesto para limitar el alcance de la invención de ninguna manera el material de empaque auxiliar podría comprender una caja, envoltura contraíble, envoltura de papel, o semejante. El material de empaque auxiliar también comprende cualquier material preparado por o para el fabricante del producto farmacéutico, el cual está diseñado para ayudar al médico o al paciente en el uso de su .producto . _ Este material de empaque auxiliar no necesariamente tiene que ser vendido o distribuido físicamente con el producto. Las instrucciones referidas podrían ser escritas, ilustradas por figuras, dibujos, diagramas y semejantes, o una. combinació de las mismas y podrían estar contenidas sobre cualquier parte del material de empaque considerado en su sentido más amplió. Adicionalmente, las instrucciones podrían estar contenidas verbal o visualmente sobre un medio registrado tal como- una cinta de audio o una cinta de video, disco compacto, o DVD. Unas persona experta en el arte reconocerá que 24
existen muchas maneras en las cuales las preferencias o modalidades descritas anteriormente pueden ser combinadas para formar modalidades únicas. Cualquier combinación de las preferencias o modalidades mencionadas aquí que podrían ser obvias para aquellos de experiencia ordinaria . en el arte, se considera que van a ser modalidades separadas que están consideradas dentro del alcance de esta invención. El mejor modo para fabricar y utilizar la presente invención es descrito en los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son provistos solamente para proporcionar la dirección y guía sobre como hacer y utilizar la invención, y no están propuestos para limitar el alcance de la invención de ninguna manera Ejemplo A La unión del tazaroteno y ácido tazaroténico al receptor del ácido retinóico ( RAR) , los receptores familiares (RARa , RARp , RARy) fue determinada como sigue. Todos los ensayos dé unión fueron efectuados de una manera semejante. Todos los tres subtipos del receptor fueron derivados del tipo de receptor expresado (RAR^ , RARp , RARYj expresados en Baculovirus . Las soluciones en almacenamiento de los compuestos fueron preparadas como soluciones de etanol 10 mM y se llevaron a cabo disoluciones en serie en DMSO; etanol 1:1. Los amortiguadores del ensayo consistieron de los siguientes para la totalidad de los seis ensayos del 25
receptor: 8% de glicerol, 120 mM KCl, 8 mM Tris, 5 mM CHAPS 4 mM DTT y 0.24 mM PMFS, pH-7.4 a temperatura ambiente. Todos los ensayos de aglutinación del receptor fueron efectuados de la misma manera. El volumen de ensayo final fue de 250 µ? y contuvo desde 10-40µg de la proteína del extracto dependiendo del receptor que es ensayado en compañía de 5 mM del ácido retinóico totalmente trans [3H] o el ácido [3H] 9-cis retinóico 10 nM y haciendo variar las concentraciones del ligando competente a las concentraciones que variaron desde 0-105 M. Los ensayos fueron formateados para un sistema de minitubos de 96 cavidades. Las incubaciones fueron llevadas a cabo a 4 °C hasta que se logró el equilibrio. Ninguna unión especifica fue definida como aquella unión restante en la presencia de 1000 nM del isómero del ácido retinóico no etiquetado, apropiado. Al final del período de incubación, se agregaron 50,mu.l de hidroxiapatita a 6.25% en el. amortiguador de lavado apropiado. El amortiguador de lavado consistió de KCl 100 mM, Tris 10 mM y ya sea CHAPS 5 mM (RAa , RARp , y Ry) o Tritón X-100 al 0.5% (RA«, RARp , y RARY) . La mezcla fue agitada en forma de remolino y se incubó durante 10 minutos a 4 °-C, se centrifugó y el sobrenadante fue removido. La hidroxiapatita fue lavada tres veces más con el amortiguador de lavado apropiado. El complejo del receptor-ligando fue absorbido por 26
la hidroxiapitita . La cantidad del complejo del receptor-ligando fue determinada por conteo de centelleos de líquido de la pelotilla de hidroxiapatita . Después de la corrección para la unión no específica, se determinaron los valores de .IC50. El valor de IC50 está definido como la concentración de ligando competente necesaria para reducir la aglutinación específica en el 50%. El valor de IC50 fue determinado gráficamente de una gráfica loglogit de los datos . Los valores de Ka fueron determinados por la. aplicación de la ecuación de Cheng-Prussof a los valores de ICS0, la concentración del ligando etiquetado y la ¾ del ligando etiquetado. Los resultados del ensayo de unión · del ligando son expresados . en números de ¾. (Véase Chena et al. Biochemical Pharmacology Vol . 22 pp. 3099-3108, incorporada expresamente aquí para referencia) . La afinidad del receptor (Kn en nM) fue mayor que 104 en todos los receptores para el tazaroteno. El ácido tazaroténico, el compuesto principal del tazaroteno, se une a los receptores RAa, RAR , y RARy con los valores de KD de 901 + 123 nM, 164 + 48 nM, y 353 + 37 nM, respectivamente . Los datos de unión para el ácido tazaroténico son expresados como desviaciones promedio y estándar. Puesto que el ácido tazaroténico es aproximadamente diez veces tan activo como el tazaroteno (es decir la constante de unión es mayor que aproximadamente diez veces 27
inferior) , estos datos demuestran que el tazaroteno es un profármaco del ácido tazaroténico del fármaco activo. Ejemplo 1 Preparación de microesferas Las microesferas de poli (láctido-co-glicólido) 75:25 fueron preparadas con una carga de tazaroteno de 10% p/p de acuerdo con las cantidades en la tabla que se da en seguida. Fórmula: Tamaño, del lote de cinco gramos
Fase I En un vaso de laboratorio de cinco litros se prepara una solución de PVA al 3.0 % utilizando un impulsor de cizallamiento elevado y una velocidad de agitación de 400 a 500 rpm a 80°C. Una vez que el PVA está en solución, la velocidad de agitación fue reducida a 200 rpm para minimizar la formación de espuma. Fase II El poli (láctido-co-glicólido (PLGA) ) fue disuelto entonces en el cloruro de metileno a temperatura ambiente.
28
Una vez que el PLGA estuvo en solución, el tazaroteno fue agregado y llevado en solución también a temperatura ambiente . Las microesferas fueron preparadas entonces utilizando una técnica de evaporación del solvente . La solución de la fase, I fue agitada vigorosamente a temperatura ambiente mientras que se agrega lentamente la solución de la fase II . La emulsión se permitió que se agite entonces durante 48 horas para remover el cloruro de metileno . Las microesferas fueron enjuagadas entonces y finalmente se secaron por congelamiento. Las microesferas fueron congeladas- ^ 50 °C, luégp se secaron por congelamiento durante al menos 12 horas a una presión mínima de 400 Pa (4 mbar) . Las microesferas secadas por congelamiento fueron esterilizadas entonces por radiación gamma a una dosis de 2.5 a 4.0 m ad a 0 ° C . La temperatura fue mantenida en las caj as de cartón a 0 °C por el uso de empaques fríos . Ej emplo 2 Una suspensión acuosa de tazaroteno fue preparada agregando ' tazaroteno a la . solución salada amortiguada con fosfato, isotónica, pH 7.4 (IPBS) a temperatura ambiente. Veinte microlitros de polisorbato 80® fueron agregados a la mezcla. Finalmente, el tazaroteno fue dispersado por agitación para producir una suspensión uniforme de 20 mg/ml de tazaroteno en IPBS a temperátura ambiente .
29
Ejemplo 3 Una solución de aceite de oliva de tazaroteno fue preparada por la adición simple de tazaroteno al aceite de oliva a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada en forma de remolino a temperatura ambiente hasta que el tazaroteno estuvo en solución. La concentración final del tazaroteno fue de 20 mg/ml. Ejemplo 4 La disposición general del tazaroteno y el ácido tazaroténico que resulta de la administración intraocular y subconjuntival del tazaroteno fue evaluada. Conejos albinos fueron dosificados por medio de inyección intraocular con 1.25 µg de tazaroteno. La inyección se hizo a la mitad del humor vitreo. Después de la dosificación, las concentraciones en el humor vitreo, la retina y el humor acuoso del tazaroteno" y el ácido tazaroténico fueron determinados en 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación. Pasando a la figura 7, los datos demuestran claramente que el •ácido tazaroténico es generado a partir del tazaroteno en el humor vitreo en donde la concentración se aproxima asintóticamente a aproximadamente 10 ng/ml . Los datos muestran que la concentración vitrea máxima del ácido tazaroténico que se puede obtener después del implante intraocular directo es- de 10 ng/ml. El ácido tazaroténico es eliminado en un proceso- aparentemente de primer orden del 30
humor vitreo con una vida media de 4.24 horas después de la dosificación en la parte media del humor vitreo de 1.25 µg del ácido tazaroténico . El tazaroteno también fue dosificado en el espacio - subconjuntival. Tres formas de dosificación fueron evaluadas: la suspensión acuosa del tazaroteno descrita en el Ejemplo 2
(50 µ? de la solución, 1 mg de tazaroteno) , la solución de aceite de oliva de tazaroteno descrita en el ejemplo 3 (50 µ? mg de la solución, 1 mg de tazaroteno) y la suspensión de microesferas de tazaroteno poli (láctido-co-glicólido) descrita en el Ejemplo 1. Después de la dosificación, las concentraciones del humor vitreo, la retina y el humor acuoso del tazaroteno y el ácido tazaroténico se determinaron a las 2, 8, 24, 48, 96, 168 y 336 horas después de la dosificación (véanse las figuras 1-8) . Estas mediciones mostraron que la administración subconjuntival logra niveles significativos de tazaroteno y ácido tazaroténico en los tejidos oculares. Dé manera más importante, la relación del tazaroteno con relación al ácido tazaroténico fue significativamente inferior que aquella obtenida por la inyección del tazaroteno directamente en el humor vitreo, como se muestra en la Figura 8, indicando la conversión más elevada del profármaco al fármaco activo por este método de administración. Los datos de la concentración vitrea se resumen en la Tabla 1. En la Tabla 1 la concentración promedio en el humor vitreo se 31
refiere a la concentración promedio en el humor vitreo observada desde cero hasta ciento sesenta y ocho horas después de la dosificación. La concentración vitrea promedio en cada instante del tiempo fue utilizada para calcular la concentración promedio en el humor vitreo total, durante las 168 horas para una ruta dada de administración y la forma de dosificación.. Los perfiles de . concentración-tiempos en el humor vitreo son resumidos en las figura 1-7. En resumen, los datos muestran claramente un suministro más eficiente del ácido tazaroténico desde el suministro subconjuntival comparado con el suministro intravitreo. También es importante señalar que las concentraciones de tazaroteno y ácido tazaroténico de los retinoides fueron mantenidas a niveles efectivos bajos durante un periodo de 336 horas (2 semanas) . Tabla 1. Concentraciones en el humor vitreo del tazaroteno y ácido tazaroténico después de la dosificación intravitrea y subcon untival
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Ejemplo 5 Una dosis de tazaroteno (1 mg) contenida en la suspensión de microesferas de poli (láctido-co-glicólido) del ejemplo que contiene 1, es inyectada subconjuntivalmente en un paciente que padece de retinitis pigmentosa. El mantenimiento de una visión o un retardo de la progresión de la pérdida de la visión es observada durante toda la duración del tratamiento. Ejemplo 6 Una dosis de tazaroteno (1 mg) contenida en la suspensión de microesferas de poli (láctido-co-glicólido) del ejemplo que contiene 1 es inyectada subcon untivalmente en un paciente que padece de retinopatía .vitrea proliferativa . El desprendimiento de la retina por tracción es prevenido o la tasa de desprendimiento de la retina por tracción es reducida por medio del tratamiento. - Ej emplo 7 Una dosis de tazaroteno (1 mg) contenida en la suspensión de microesferas de poli (láctido-co-glicólido) del ejemplo que contiene 1 es inyectada subconjuntivalmente en un paciente que padece de degeneración macular relacionada con la edad. El mantenimiento de la visión o un retardo del progreso de la pérdida de la · visión es observada para toda la duración del tratamiento. La resolución de los síntomas o el retardo en- el progreso de las síntomas es logrado durante la terapia.
33
Ej emplo 8 Una dosis del palmitato de retinilo totalmente trans (1 mg) contenida en la suspensión de microesferas del poli (láctido-co-glicólido) del ejemplo que contiene 1 es inyectada subconjuntivalmente en un paciente que padece retinitis pigmentosa. El mantenimiento de la visión o un retardo del progreso de la pérdida de la visión es observado para la duración del tratamiento . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (1)
- 34 REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede , se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1 . Un método de suministro sostenido de un f rmaco activo a la parte posterior del oj o de un mamífero para tratar o prevenir una enfermedad o condición que afecta al mamífero, en donde la enfermedad o condición puede ser tratada o prevenida por la acción del fármaco activo sobre la parte posterior del oj o , caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un profármaco del éster del fármaco activo de manera subconjuntival o periocular, y en donde el fármaco activo es más de aproximadamente 10 veces tan activo como el profármaco . 2 . El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el fármaco activo o el profármaco es cataratogénico . 3. Él método de conformidad 1, caracterizado porque el fármaco activo es un ácido carboxílico o sal del ácido carboxílico. 4 . El método de conformidad 1 , caracterizado porque el fármaco activo es seleccionado del grupo que consiste de retinoides , prostaglandinas , agonistas alf a-2 -adrenérgicos , antagonistas del adrenorreceptor beta, agonistas 35 dopaminérgicos, agonistas colinérgicos , inhibidores de tirosina cinasa, 'antiinflamatorios, corticosteroides, antagonistas de MDA, fármacos anticáncer y antihistaminas . 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el fármaco activo es un alcohol. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el fármaco activo es uri retinoide. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el fármaco activo es el ácido tazaroténico . 8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el profármaco es el tazaroteno. 9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el profármaco es un éster de un ácido fosforoso o un ácido a base de azufre. 10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el profármaco está contenido en un sistema de micropartículas poliméricas diseñado para mejorar el suministro sostenido del fármaco activo. 11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el sistema de micropartículas poliméricas es una suspensión de microesferas de poli (láctido-co-glicólido) . 12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la parte posterior del ojo comprende 36 el tracto uveal, el humor vitreo, la retina, la coroides, el nervio óptico, o el epitelio pigmentado retinal. 13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la enfermedad o condición es la retinitis pigmentosa, retinopatía vitrea proliferativa, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, edema macular diabético, desprendimiento de la retina, desgarre de la retina, uveitus, o retinitis por citomegalovirus . 1 . El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el profármaco es administrado por medio de inyección. 15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración del profármaco es subconjuntival, escleral, supra-coroidal , sub-Tenon, retrobulbar, o peribulbar. 16. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración del profármaco es subconjuntival. 17. Un método de prevención o tratamiento de una enfermedad o condición, caracterizado porgue el tratamiento o prevención de la enfermedad o condición es lograda por la acción de un fármaco activo en una parte posterior del ojo de un mamífero afectado, caracterizado ' porque comprende administrar una cantidad efectiva de un profármaco del éster 37 de ácido carboxílico del fármaco activo de manera subconjuntival o periocular por medio de inyección, en donde el profármaco está contenido en un sistema de micropartículas poliméricas diseñado para mejorar el suministro sostenido del fármaco activo, y en donde el fármaco activo es mas de 10 veces tan activo coo el profármaco, y en donde el fármaco activo no es un antagonista del factor de activación de las plaquetas. 18. Un producto farmacéutico caracterizado porque comprende : i) una composición que contiene una concentración efectiva de un profármaco de éster dé un fármaco activo, en donde la acción del fármaco activo sobre la parte posterior del ojo de un mamífero es efectiva en el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición que afecta . la parte posterior del ojo, y en donde el fármaco activo es mayor que aproximadamente 10 veces tan activo como el profármaco; y ii) un material de .empaque adecuado caracterizado porque comprende instrucciones de que el producto va. a ser utilizado para tratar la enfermedad ó condición por inyección del producto de manera subconjuntival o periocular, en donde ' las instrucciones no indican que el producto vaya a ser administrado por inyección intravítrea o intraocular o en donde las instrucciones indican o sugieren- una preferencia para la inyección subconjuntival o periocular sobre la inyección intravítrea o intraocular. 38 19. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el fármaco activo no es un antagonista del factor de activación de las plaquetas. 20. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el fármaco activo no es un antagonista del factor de activación de las plaquetas.
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