KR20060033008A - 프로드러그의 결막 아래 또는 눈주위 송달을 통한후안부로의 활성약물 송달 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 포유류의 질병 또는 질환을 처치 또는 예방하기 위하여 포유류의 후안부에 활성 약물을 지속-송달하는 방법에 관한 것으로, 상기 질병 또는 질환은 상기 활성 약물을 상기 후안부에 작용시켜 처치 또는 예방할 수 있으며, 활성 약물의 에스테르 프로드러그를 결막 아래 또는 눈주위에 유효량 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게, 활성 약물은 프로드러그보다 약 10 배 이상 더 활성이 있다. 본 발명의 다른 실시형태는 에스테르 프로드러그를 눈주위 또는 결막 아래 송달하는 질병 처치, 및 눈주위 또는 결막 아래 투여를 위한 에스테르 프로드러그를 포함하는 약제학적 제품에 관한 것이다.
Description
본 발명은 약물의 송달 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게, 본 발명은 포유류에서 후안부(posterior parts of the eye)로 활성 약물을 송달하는 방법에 관한 것이다.
많은 질병 또는 질환이 활성 약물을 후안부에 직접 송달함으로써 효과적으로 처치 또는 예방될 수 있을 것으로 여겨진다. 이러한 질병 또는 질환의 몇가지 예로는 색소성 망막염, 증식성 유리체 망막증(PVR), 노인성 황반변성(ARMD), 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반부종, 망막 박리, 망막 열공, 포도막염, 또는 사이토메갈로바이러스 망막염이 있다. 이러한 질병을 처치하기 위해 포도막, 유리체, 망막, 맥락막, 시신경 또는 망막 색소 상피와 같은 후안부에 약물을 효과적으로 송달하기 어렵다는 것이 안과 분야에서의 주된 문제점이다. 혈액-망막 장벽 때문에, 국부 또는 전신적인 투여를 통해 후안부로 약물을 송달하는 것은 상당히 제한된다. 게다가, 약물을 전신적으로 투여하여 후안부에서 작용하게 하려면, 표적 송달(targeted delivery)에 필요한 것보다, 훨씬 더 많은 양의 약물이 필요하다. 그 결과, 바람직하지 못하게, 전신적 약물 농도가 높아지고, 특히 독성 약물인 경우나 원하지 않는 부작용이 있는 경우 문제가 된다.
안내 주사 또는 임플란트를 사용하여 안내 투여(intraocular administration)함으로써 혈액-망막 장벽을 우회하는 것이 현재 실시되고 있으며, 가장 효과적인 송달 모드라고 여겨진다. 불행하게도, 안내 주사 또는 임플란트와 같은 침입성 기술은 망막 박리, 수정체의 물리적 손상뿐아니라 외인성 안구내염을 일으킬 수 있다. 직접적인 안내 주사 또는 임플란트는, 또한 수정체 및 다른 안내 조직에서의 약물의 농도가 일정하지 않기 때문에 상당히 위험하며, 안내 독성의 가능성이 있는 약물인 경우 특히 그러하다. 게다가, 후안부에 영향을 주는 질환을 처치하는 데 유용한 많은 약물들이 백내장을 야기하는 것으로 알려져 있다. 고도의 친유성 약물은 친유성 수정체 상피로 분배되기 쉽고, 이들의 백내장 유발 성질(cataractogenic properties)을 악화시키기 쉽다는 추가적인 단점이 있다.
게다가, 후안부에 영향을 미치는 질병 또는 질환을 처치하는 데 사용되는 많은 약물들이 안내 반감기가 매우 짧다. 따라서, 약물이 자주 송달되거나, 약물이 제어-방출 송달 시스템(controlled-release delivery system)에 의해서 송달되어야 한다. 약물을 눈 안에 자주 주사하는 것이 매우 바람직하지 못하다는 것은 명백하므로, 일반적으로 제어-방출 또는 지속 방출(sustained release) 송달을 사용한다. 예를 들어, 눈 뒤쪽을 표적으로 하는 약물의 제어-방출 또는 지속 방출을 위해 생분해성 또는 생체적합성 폴리머에 병합된 활성 약물을 공막내 주사하는 것이 특허 문헌에 보고되었다(US 6, 378, 526 and US 6,397, 849).
종종 안과용 약물의 제어-방출을 위한 미세입자를 형성하는 데 폴리머를 사용한다. 일반적으로, 미세입자는 폴리머에 둘러싸인 약물로 구성된다.(Joshi, "Microparticles for Ophthalmic Drug Delivery", Journal of Ocular Pharmacology, Vol. 10, No. 1,1994, pp. 29-45참조). 약물은 폴리머의 분해 또는 용해, 침식, 확산, 이온-교환, 또는 이들의 조합과 같은 메카니즘에 의해 천천히 방출된다. Einmal과 공동연구자들("A Novel Route of Ocular Drug Delivery : Suprachoroidal Injections Of A Sustained-Release System", Proceed. Int'l. Symp. Rel. Bioact. Mater. , 28, (2001), pp. 293-294)은 마그네슘 하이드록사이드 및 덱사메타손 포스페이트가 들어있는 폴리(오르소에스테르)를 맥락막 위에 주사하여 맥락막 및 망막에 약물을 지속적으로 송달하는 것을 또한 보여주었다.
프로드러그의 개념은 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 프로드러그는 사람 또는 동물 질환을 처치하는 데 사용하기 위한 적격성(suitablity)에 결점이 있는 약물의 물리적, 화학적 및 생물학적 성질을 향상시키는 데 사용되었다. 프로드러그는, 예를 들어, 약물의 소수성 또는 친유성을 바꾸어 생물학적 장벽을 더 쉽게 통과할 수 있게 하거나, 용해도를 증가시키거나, 약물을 안정화시켜 생리학적 표적에 다다를 수 있게 하고, 부작용의 발생을 감소시키고, 약물의 저장수명을 향상시키고, 또는 제형화를 돕는 데 사용될 수 있다. 일반적으로, 프로드러그는 생리학적 활성 약물의 유도체이며, 투여되고 나면 활성 물질로 전환된다. 효소 촉매에 의해 전환될 수 있으며, 또한 프로드러그가 가수분해 또는 생리학적 환경에서의 몇가지 다른 반응에 불안정하여 전환될 수 있다. 일반적인 프로드러그에 관한 많은 과학 문헌 중에서, 상기한 예들은 하기를 참조하였다: Design of Prodrugs (Bundgaard H. ed. ) 1985 Elsevier Science Publishers B. V. (Biomedical Division), Chapter 1; Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities (Hans Bundgaard) ; Bundgaard et al. Int. J. of Pharmaceutics 22 (1984) 45-56 (Elsevier); Bundgaard et al. Int. J. of Pharmaceutics 29 (1986) 19-28 (Elsevier); Bundgaard et al. J. Med. Chem. 32 (1989) 2503-2507 Chem. Abstracts 93,137935y (Bundgaard et al. ); Chem. Abstracts 95, 138493f (Bundgaard et al. ) ; Chem. Abstracts 95, 138592n (Bundgaard et al. ) ; Chem. Abstracts 110,57664p (Alminger et al. ) ; Chem. Abstracts 115,64029s (Buur et al.) ; Chem. Abstracts 115,189582y (Hansen et al. ) ; Chem. Abstracts 117,14347q (Bundgaard et al. ) ; Chem. Abstracts 117,55790x (Jensen et al.) ; and Chem. Abstracts 123,17593b (Thomsen et al.).
발명의 개요
본 발명은 눈에서 활성 약물의 작용 지속시간을 증가시키기 위하여 프로드러그를 사용하는 데에 관한 것이다. 활성 약물의 작용 지속시간을 증가시키기 위하여 프로드러그를 사용하는 경우, 활성약물을 치료학적으로 효과적인 양 사용하는 것과 비교하여 프로드러그는 종종 다량으로 투여해야만 한다는 심각한 단점이 있다. 다시 말해, 작용이 장기간 지속되는 것을 원하는 경우, 다량의 활성 약물이 프로드러그로서 "저장(stored)"되므로, 고농도의 프로드러그가 전신적으로 존재하게 된다. 원하는 작용 지속기간이 증가될수록 더 많은 양의 프로드러그가 필요하기 때문에, 활성 약물에 비하여 프로드러그가 독성이 더 있거나 불쾌한 부작용이 더 있는 경우, 이러한 점들이 특히 문제가 되며, 더욱 좋지 않게 된다. 본 발명은 눈에서 활성 약물의 지속적인 치료학적 농도를 달성하기 위해, 눈에 존재해야 하는 프로드러그의 양을 감소시키는 방향으로 프로드러그를 투여하여, 눈에서 프로드러그를 사용하는 것과 관련된 이러한 심각한 단점을 감소시킨다.
본 발명자들은 놀랍게도 에스테르 프로드러그의 결막 아래(subconjunctival) 또는 눈주위(periocular) 투여에 의해, 에스테르 프로드러그의 직접적인 안내 투여에 비해서 더욱 효과적으로, 활성 약물을 유리체 및 다른 후안부에 실제로 송달할 수 있음을 알아내었다. 다시 말해, 프로드러그를 결막 아래 또는 눈주위로 투여하는 경우, 프로드러그를 안내 투여하거나 직접 유리체에 투여하는 것보다, 눈에서의 활성 약물에 대한 프로드러그의 비율이 상당히 더 낮다. 그 결과, 프로드러그를 직접 안내 또는 유리체 내로 투여하는 대신에 프로드러그를 결막 아래 또는 눈주위에 투여함으로써, 백내장과 같은 부작용을 더 적게 하고, 프로드러그와 관련된 독성의 위험성도 더 낮추면서, 치료학적으로 효과적인 농도의 활성 약물을 후안부에 지속적으로 송달할 수 있다. 따라서, 본 발명은 후안부 구조체에 대한 치료지수(therapeutic indices)가 낮은 화합물의 약물요법을 극적으로 향상시킨다.
본 발명은 또한 에스테르 프로드러그, 및 눈주위 또는 결막 아래 투여를 위한 에스테르 프로드러그를 포함하는 특정 약제학적 제품의 눈주위 또는 결막 아래 송달에 의한 특정 질환의 처치에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 포유류의 후안부에 활성약물을 지속-방출하여 상기 포유류의 질병 또는 질환을 처치 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 상기 질환은 상기 후안부에서 상기 활성 약물의 작용에 의해 처치 또는 예방될 수 있으며, 상기 방법은 결막 아래 또는 눈주위에 활성 약물의 에스테르 프로드러그를 유효량 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게, 활성 약물은 프로드러그에 비하여 약 10배 이상 더 활성이 있다. 또한, 활성약물은 혈소판 활성화 인자 길항제(platelet activating factor antagonist)가 아닌 것이 바람직하다.
"후안부(posterior parts of the eye)"라는 용어는 눈 뒤쪽의 특정한 한 부분, 눈 뒤쪽 부분의 일반적인 부위, 또는 이들의 조합을 포함하는 영역으로 정의된다. 특히, 활성 약물에 의한 작용을 받는 후안부는 포도막, 유리체, 망막, 맥락막, 시신경 또는 망막 색소 상피를 포함한다. 본 발명과 관련된 질병 또는 질환은 후안부에 대한 활성 약물의 작용에 의해 예방 또는 처치될 수 있는 질병 또는 질환을 모두 포함한다. 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니지만, 후안부에 대한 활성 약물의 작용에 의해 예방 또는 처치될 수 있는 질병 또는 질환의 몇가지 예로는 비-삼출성 노인성 황반 변성(ARMD), 삼출성 노인성 황반변성(ARMD), 맥락막 혈관신생(choroidal neovasculariza tion), 당뇨병성 망막증, 급성 황반성 신경망막병증 (acute Macular Neuroretino pathy), 중심성 장액성 맥락망막병증(central serous chorioretinopathy), 낭포성 황반부종, 및 당뇨병성 황반부종과 같은 황반병증(maculopathy)/망막 변성; 급성 다발성 판상색소 상피증(acute multifocal placoid epitheliopathy), 베체트 병, 버드샷 망막맥락막증(birdshot retinochoroidopathy), 전염병 (매독, 라임병, 결핵, 톡소플라스마증), 중간포도막염(평면부염), 다소성 맥락막염(multifocal choroiditis), 다발성 소실성 백반증후군(multiple evanescent white dot syndrome; mewds), 눈의 사르코이드증(ocular sarcoidosis), 후공막염(posterior scleritis), 사행성 맥락막염(serpiginous choroiditis), 망막하 섬유화 및 포도막염 증후군(subretinal fibrosis and uveitis syndrome), 보그트-고야나기-하라다 증후군(Vogt-Koyanagi-and Harada syndrome)과 같은 포도막염/망막염/맥락막염; 망막동맥폐쇄병(retinal arterial occlusive disease), 중심성 망막 정맥 폐쇄(central retinal vein occlusion), 파종성 혈관내응고증 (disseminated intravascular coagulopathy), 망막 분지 정맥 폐쇄(branch retinal vein occlusion), 고혈압성 안저변화(hypertensive fundus changes), 안허혈 증후군(ocular ischemic syndrome), 망막 동맥 미세혈관류(retinal arterial microaneurysms), 코우츠 병(Coat's disease), 중심오목부근 모세혈관확장증(parafoveal telangiectasis), 반측 망막정맥폐쇄(hemi-retinal vein occlusion), 유두정맥염(papillophlebitis), 중심성 망막 동맥 폐쇄(central retinal artery occlusion), 망막 분지 동맥 폐쇄(branch retinal artery occlusion), 경동맥 질환(CAD), 언가지모양혈관염(frosted branch angiitis), 겸상세포 망막증(sickle cell retinopathy) 및 다른 혈색소병증(hemoglobinopathie), 혈관무늬 망막증(angioid streaks), 가족성 삼출 유리체망막증(familial exudative vitreoretinopathy), 및 일스 병(Eales disease)과 같은 혈관 질환/삼출성 질환; 교감성안염(sympathetic ophthalmia), 포도막 망막 질환, 망막 박리, 외상, 레이저로 인한 질환, 광역학요법(photodynamic therapy)으로 인한 질환, 광응고술(photocoagulation), 수술 중 저관류(hypoperfusion), 방사선 망막증(radiation retinopathy) 및 골수 이식 망막증과 같은 외상성/수술성 질환; 증식성 유리체 망막증과 망막전막(epiretinal membranes), 및 증식성 당뇨병성 망막증과 같은 증식성 질환; 안 히스토플라즈마증, 안 톡소카라증, 추정 안 히스토플라즈마증 증후군(presumed ocular histoplasmosis syndrome, POHS), 내안구염(endophthalmitis), 톡소플라즈마증, HIV 감염과 관련된 망막 질환, HIV 감염과 관련된 맥락막 질환, HIV 감염과 관련된 포도막 질환, 바이러스성 망막염, 급성 망막 괴사, 진행성 외부 망막괴사, 진균성 망막 질환, 안 매독, 안 결핵, 광범위 일측 아급성 신경망막염(diffuse unilateral subacute neuroretinitis) 및 구더기증(myiasis)과 같은 감염성 질환; 색소성 망막염, 망막 이영양증(retinal dystrophies)과 관련된 전신질환, 선천성 정지형 야맹증(congenital stationary night blindness), 추체 이영양증(cone dystrophies), 스타르가르트병(Stargardt's disease) 및 노란점 안저(fundus flavimaculatus), 베체트 병, 망막 색소 상피의 패턴 이영양증(pattern dystrophy of the retinal pigmented epithelium), X-염색체관련 망막층간분리(X-linked retinoschisis), 소르스비 안저 이영양증(Sorsby's fundus dystrophy), 양성 동심성 황반병증(benign concentric maculopathy), 비에티 결정 이영양증(Bietti's crystalline dystrophy), 및 탄성섬유 가성 황색종(pseudoxanthoma elasticum)과 같은 유전성 질환; 망막 박리, 황반 원공, 및 거대 망막 열공과 같은 망막 열공/원공(retinal tears/holes); 종양과 관련된 망막 질환, 망막 색소 상피의 선천성 비후(congenital hypertrophy), 후부 포도막 흑색종(posterior uveal melanoma), 맥락막 혈관종(choroidal hemangioma), 맥락막 골종(choroidal osteoma), 맥락막 전이, 망막 및 망막 색소 상피의 복합 과오종(combined hamartoma of the retina and retinal pigmented epithelium), 망막아세포종, 안저의 혈관증식성 종양(vasoproliferative tumors of the ocular fundus), 망막별아교세포종(retinal astrocytoma), 및 안내 림프성 종양과 같은 종양; 및 점상내층맥락막병증(punctate inner choroidopathy), 급성 후부 다발성 판상색소 상피증(acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy), 근시성 망막 변성, 및 급성 망막 색소 상피염(retinal pigement epitheliitis)과 같은 후안부에 영향을 주는 다양한 다른 질환이 포함된다. 바람직하게, 질병 또는 질환은 색소성 망막염, 증식성 유리체 망막증(PVR), 노인성 황반 변성(ARMD), 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반부종, 망막박리, 망막 열공, 포도막염, 또는 사이토메갈로바이러스 망막염이다.
에스테르 프로드러그는 앞서 설명한 의미의 프로드러그이며, 또한 에스테르이다. 에스테르 작용기는 활성 약물의 활성화-불활성화 속성의 원인이 된다. 다시 말해, 에스테르 작용기가 가수분해되면, 프로드러그가 알콜 또는 산인 활성 약물로 전환된다.
어떤 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 유리체에 비하여 맥락막 및 홍채-모양체에서 에스테라아제 활성이 클수록, 유리체 안으로 프로드러그를 바로 주사하여 달성될 수 있는 것보다, 결막 아래 또는 눈 주위 주사를 통해 유리체로 송달될 때, 프로드러그에 대한 활성 약물의 비율이 더 커진다. 또한, 결막 아래 또는 눈주위 공간이 에스테르 프로드러그를 위한 저장소로서 제공되어, 눈 또는 전신에서 프로드러그의 농도가 높아지는 것을 방지하면서, 눈 뒤쪽으로 약물을 지속적으로 송달할 수 있을 것으로 여겨진다. 다시 말해, 프로드러그의 간접 투여에 의해서 활성 약물의 표적 송달이 달성된다. 일반적으로, 표적 송달하지 않고 프로드러그를 전신적으로 투여하는 경우, 치료학적으로 유효한 양의 활성 약물이 눈의 뒤쪽에 존재하려면, 프로드러그의 전신 농도가 높아야만 한다. 이러한 시나리오는 허용가능하지 않은 부작용이 존재할 가능성이 크다. 본 발명에서는, 활성 약물의 송달이 표적화되지만, 작용 부위 또는 민감한 주변 부위로 프로드러그가 직접 투여되지는 않는다. 치료학적으로 효과적인 표적 송달을 하기 위해 작용 부위까지 충분히 가까운 영역에 프로드러그를 투여하기 보다는, 오히려 유해한 부작용을 상당히 감소시키기 위해 눈의 특히 민감한 부분으로부터 충분히 먼 영역에 투여한다. 따라서, 본 발명은 눈의 민감한 부위 및 포유류 전신에서의 프로드러그의 농도를 상당히 감소시키면서도, 후안부로 들어가는 활성 약물은 치료학적 농도로 장기간 지속될 수 있다.
에스테르 프로드러그는 상기한 기준에 맞는 것이라면 어떤 에스테르도 가능하다. 바람직하게, 프로드러그는 카르복실산 에스테르이다. 제한하고자 하는 것은 아니지만, 각막 및 홍채-모양체에 에스테라아제가 풍부하다는 것이 해당 기술분야에 공지되어 있으며, 따라서, 약물이 눈의 안쪽에서 작용하는 경우 질환을 처치하기 위하여 가수분해 생성물들 중 하나의 프로드러그인 카르복실산 에스테르를 각막에 국소적으로 사용할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 가수분해되어 활성 약물을 형성하는 프로드러그의 에스테르 기는 락톤 또는 고리형 카르복실산 에스테르가 아니다. 본 발명의 또다른 바람직한 실시형태에서, 프로드러그는 인 또는 황-계열 산의 에스테르이다.
본 발명과 관련하여, 적합성 에세이(appropreate assay)에서, 활성 약물은 프로드러그에 비하여 약 10배 이상 활성이 있다. 적합성 에세이는 처치 또는 예방할 질병 또는 질환과 관련된 해당 분야의 당업자에게 허용될 수 있는 것이다. 또한, 적합성 에세이는 프로드러그와 활성 약물을 구별할 수 있는 것, 즉, 두가지 화합물이 에세이에서 상당히 상이한 결과를 나타내어야 한다. 본 발명의 범주를 어떠한 형식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 알맞은 에세이는 수용체 결합 에세이, 활성 에세이, 또는 다른 in vitro 에세이이다. 생물학적 수용체와 관련된 결합 또는 활성의 경우, 에세이는 단일 수용체 또는 수용체 서브타입에 관한 것이거나, 하나 이상의 수용체 또는 수용체 서브타입에 관한 것이다.
제한하고자 하는 것은 아니나, 몇가지 관련 수용체 표적으로, RAR 서브타입 
,
및 
, RXR 서브타입 
,
및 
를 포함하는 레티노이드 수용체, VEGFR 및 다른 티로신 키나아제 수용체, 알파 아드레날린성 수용체, 알파 2 아드레날린성 수용체 및 서브타입 2A, 2B 및 2C, 베타 아드레날린성 수용체, 콜린성 수용체, 무스카린성 수용체, 인테그린 수용체 
v
3 및 
v
5, 및 핵 수용체의 스테로이드 수용체 서브패밀리가 있다.
관련된 수용체 에세이가 알려져 있지 않은 경우, 또는 관련된 수용체가 없다고 알려져 있는 경우에는, 적합한 기능성 에세이를 사용한다. 사용되는 기능성 에세이(functional assay)는 처치 또는 예방될 질병 또는 질환과 관련된 해당 분야에서 허용되는 것이어야 한다. 기능성 에세이는 또한 프로드러그와 활성 약물을 구별할 수 있는 것, 즉, 두가지 화합물이 에세이에서 상당히 상이한 결과를 나타내어야 한다. 예를 들어, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니지만, 항생물질의 경우, 디스크 확산법과 같은 적절한 효능 테스트를 사용할 수 있으며, 여기서, 억제 지대(zone of inhibition)는 활성 약물에 비하여 프로드러그의 효능이 10배 더 적다는 것을 나타낸다. 신경독의 경우, 효능 측정을 위해, 마우스 효능 에세이를 사용할 수 있다. 수용체-결합 에세이가 존재하지 않거나 관련되지 않는 다른 질병 또는 질환 및 활성 약물에 대해서도 유사하게, 적절한 기능성 에세이를 사용할 수 있다. 질환에 대하여 하나 이상의 에세이를 적용가능한 경우, 하나의 에세이에서 활성 약물보다 프로드러그가 약 10배 이상 더 활성이기만 하면 된다.
본 발명의 활성 약물은 눈의 뒤쪽에 영향을 주는 질병 또는 질환을 처치하는 데 유용하며, 생물학적 조건 하에서 에스테르 프로드러그의 가수분해에 의해서 형성될 수 있는 모든 형태의 약물이 가능하다. 바람직한 활성 약물로는 레티노이드, 프로스타글란딘, 알파-2-아드레날린성 작용제, 베타 아드레날린성 수용체 길항제, 도파민성 작용제, 콜린성 작용제, 티로신 키나아제 억제제, 항염제, 코르티코스테로이드(corticosteroids), NMDA 길항제, 항암제 및 항히스타민제가 있다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 활성약물은 레티노이드이다. 레티노이드는 레티노이드-유사 활성을 가지는 화합물로서 정의된다. 레티노이드 활성을 가지는 화합물들이 해당 분야에 공지되어 있으며, 미국 및 다른 나라의 많은 특허들뿐아니라 많은 과학 간행물에 개시되어 있다. 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명에서 활성 약물인 레티노이드의 몇가지 예로는 13-시스-레틴산, 13-시스-레티놀, 올-트랜스-레틴산(all-trans-retinoic acid), 올-트랜스-레티놀이 있다. 본 발명의 더욱 바람직한 실시형태에서 활성 약물인, 특히 유용한 레티노이드는 4,4-디메틸-6-[2'-(5"-카르복시-2"-피리딜)-에티닐]-티오크로만으로, 다르게는 타자로틴산으로 알려져 있으며, 하기 화학식 I의 구조를 가진다.
앞서 설명한 바와 같이, 활성 약물은 프로드러그의 가수분해 생성물이다. 에스테르 가수분해로부터 산 및 알콜이 모두 생성되기 때문에, 활성 약물은 산 또는 알콜 가수분해 생성물 중 어느 하나일 수 있다. 산 가수분해 생성물은 카르복실산, 또는 황 또는 인-계열 산과 같은 다른 유기산일 수 있다. 또한, 산 성분은 다시 다른 성분들로 분해될 수 있다(예를 들어, 아실옥시알킬 프로드러그). 많은 산들이 생리학적 조건하에서는 탈양성자화(deprotonated)되기 때문에, 활성 약물은 또한 가수분해로 생성된 유기산 중 하나의 염일 수 있다. 유기산의 염은 넓게는 탈양성자화에 의해 형성된 유리 음이온, 이온쌍, 또는 완전히 유리되거나 또는 강하게 쌍을 이루지 않은 어떤 형태를 의미하는 것으로 해석되어야 한다. 바람직하게, 활성 약물은 카르복실산, 카르복실산염, 또는 알콜이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 프로드러그는 활성 약물의 에스테르이며, 여기서 활성 약물은 카르복실산 또는 이의 염이다. 더욱 바람직한 프로드러그는 카르복실산 또는 이의 염, 및 C1-6 알콜 또는 페놀인 활성 약물로부터 형성된 에스테르로 구성된 것이다. 카르복실산 또는 이의 염인 활성 약물의 에틸에스테르인 프로드러그가 더욱 바람직하다. 본 발명의 가장 바람직한 실시형태에서, 프로드러그는 에틸 6-[(4,4-디메틸티오크로만-6-일)에티닐]니코티네이트로, 다르게는 타자로틴으로 알려져 있으며, 앞서 설명한 타자로틴산의 에틸 에스테르이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 프로드러그 또는 활성 약물은 백내장유발물질(cataractogenic)이다. 백내장유발성 활성 약물 또는 프로드러그는 백내장으로 알려진 눈에 영향을 미치는 의학 질환을 야기하거나 그에 기여한다.
본 발명의 또다른 실시형태에서, 프로드러그는 상기 활성 약물의 지속-송달을 향상시키도록 디자인된 폴리머 미세입자 시스템(polymeric microparticle system) 안에 담겨진다. 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자하는 것은 아니지만, 약물의 지속-송달을 향상시키도록 디자인된 미세입자 시스템이 해당 분야에 공지되어 있으며, 해당 분야에 공지된 많은 방법들로 이러한 약물-함유 폴리머 미세입자 시스템을 제조할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 폴리머 미 세입자 시스템은 폴리(락타이드-코-글리콜리드)(PLGA) 미세입자 현탁액이다.
프로드러그는 결막 아래 또는 눈주위에 투여된다. 도 9에는, 망막 색소 상피(40), 맥락막(45), 및 공막(35)이 간략도로 표시되어 있다. 프로드러그는 결막 아래(5), 공막(10), 또는 맥락막 위(15)로 투여될 수 있다. 도 10에서, 프로드러그는 또한 테넌 아래(sub-tenon) (20), 구후(retrobulbar)(25), 또는 안구주위(peribulbar)(30)로 투여될 수 있다. 바람직하게, 결막 아래(5)로 투여한다. 투여는 주사, 임플란트 또는 동등한 방법에 의해 실시될 수 있다. 바람직하게, 주사하여 투여한다.
본 발명의 또다른 실시형태는 질병 또는 질환을 처치 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 환자 포유류의 후안부에서 약물에 의해 상기 질병 또는 질환의 처치 또는 예방이 달성되며, 주사를 통해 활성약물의 카르복실산 에스테르 프로드러그를 결막 아래로 또는 눈주위로 유효량 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 프로드러그는 상기 활성 약물의 지속-송달을 향상시키도록 디자인된 폴리머 미세입자 시스템 안에 들어있으며, 활성 약물은 프로드러그에 비하여 약 10배 더 활성이 있다.
본 발명의 또다른 실시형태는 하기를 포함하는 약제학적 제품에 관한 것이다.
i) 유효 농도의 활성 약물의 에스테르 프로드러그를 함유하며, 상기 활성 약물이 포유류의 후안부에 작용하는 것이 상기 후안부에 영향을 주는 질병 또는 질환의 처치 또는 예방에 효과적이고, 활성 약물이 프로드러그에 비하여 약 10배 더 활성이 있는 것을 특징으로 하는 조성물; 및
ii) 상기 제품을 결막 아래 또는 눈주위에 주사하여 상기 질병 또는 질환을 처치하는 데 사용할 수 있다는 사용설명서를 포함하며, 상기 사용설명서는 제품이 유리체내 또는 안내 주사로 투여될 수 있다는 것을 표시하지 않거나, 상기 사용설명서는 유리체내 또는 안내 주사보다 결막 아래 또는 눈주위 주사가 더 바람직하다는 것을 표시 또는 추천하는 것을 특징으로 하는 적합한 포장재.
"포장재(packaging material)"라는 용어는 카르복실 에스테르 프로드러그를 함유하는 조성물을 수용하는 어떤 용기뿐아니라 상기 용기를 포장하는 어떤 보조물을 포함한다. 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 보조 포장재는 박스, 수축포장재, 페이퍼 랩 등을 포함할 수 있다. 보조 포장재는 또한 제품을 사용하는 의사 또는 환자에게 도움이 되는 디자인으로 된, 약제학적 제품의 제조자에 의해 또는 제조자를 위해 준비된 재질을 포함할 수 있다. 보조 포장재가 꼭 물리적으로 제품과 함께 판매되거나 배포될 필요는 없다. 관련 사용설명서는 문자로 쓰여지거나, 그림, 도면, 다이어그램 등에 의해 묘사되거나, 이들을 함께 사용할 수 있으며, 포장재의 가장 넓다고 보여지는 부분에 들어갈 수 있다. 또한, 사용설명서는 언어적으로 또는 시각적으로 오디오테이프, 컴팩트 디스크 또는 DVD와 같은 기록 매체에 들어갈 수 있다.
해당 분야의 당업자라면 상기에 설명한 바람직한 예 또는 실시형태가 가장 좋은 실시형태를 형성하는 데 조합될 수 있는 많은 방법이 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 본 명세서에서 언급된 바람직한 예 또는 실시형태의 조합은 모두 해당 분야의 당업자에게는 자명할 것이며, 본 발명의 범주에 속하는 개별 실시형태로 되는 데 고려될 것이다.
본 발명을 제조 및 사용하는 가장 좋은 방식을 하기 실시예에 설명한다. 이들 실시예는 본 발명을 어떻게 제조 또는 사용할 것인가에 대한 방향제시 및 안내를 위해서만 제공되는 것으로, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.
도 1은 1mg의 타자로틴을 현탁액으로 1회 결막 아래 주사한 후에, 안방수(aqueous humor), 유리액 (vitreous humor), 망막(N=4)에서의 타자로틴(tazarotene) 농도(평균 + 표준편차)를 나타낸다. 평균은 각각의 시점에서 4개의 상이한 눈에서 측정한 각 조직에서의 타자로틴의 평균 농도를 나타낸다.
도 2는 1mg의 타자로틴을 현탁액으로 1회 결막 아래 주사한 후에, 안방수, 유리액, 망막(N=4)에서의 타자로틴 산의 농도(평균 + 표준편차)를 나타낸다. 평균은 각각의 시점에서 4개의 상이한 눈에서 측정한 각 조직에서의 타자로틴 산의 평균 농도를 나타낸다.
도 3은 1mg의 타자로틴을 용액으로 1회 결막 아래 주사한 후에, 안방수(aqueous humor), 유리액 (vitreous humor), 망막(N=4)에서의 타자로틴(tazarotene) 농도(평균 + 표준편차)를 나타낸다. 평균은 각각의 시점에서 4개의 상이한 눈에서 측정한 각 조직에서의 타자로틴의 평균 농도를 나타낸다.
도 4는 1mg의 타자로틴을 용액으로 1회 결막 아래 주사한 후에, 안방수, 유리액, 망막(N=4)에서의 타자로틴 산의 농도(평균 + 표준편차)를 나타낸다. 평균은 각각의 시점에서 4개의 상이한 눈에서 측정한 각 조직에서의 타자로틴 산의 평균 농도를 나타낸다.
도 5는 폴리(락타이드-코-글리콜리드)(PGLA) 마이크로스피어 중의 0.5mg 타자로틴을 1회 결막 아래 주사한 후에, 안방수(aqueous humor), 유리액 (vitreous humor), 망막(N=4)에서의 타자로틴 농도(평균 + 표준편차)를 나타낸다. 평균은 각각의 시점에서 4개의 상이한 눈에서 측정한 각 조직에서의 타자로틴의 평균 농도를 나타낸다.
도 6은 PGLA 마이크로스피어 중의 0.5mg 타자로틴을 1회 결막 아래 주사한 후에, 안방수(aqueous humor), 유리액 (vitreous humor), 망막(N=4)에서의 타자로틴 산의 농도(평균 + 표준편차)를 나타낸다. 평균은 각각의 시점에서 4개의 상이한 눈에서 측정한 각 조직에서의 타자로틴 산의 평균 농도를 나타낸다.
도 7은 타자로틴의 유리체내 투여시, 타자로틴 및 타자로틴 산의 유리체내 농도를 나타낸다.
도 8은 다음 투여 모드에 의한, 유리체 타자로틴/타자로틴 산 농도 비율을 나타낸다: 1. 결막 아래 현탁액, 2. 결막 아래 오일, 3. 결막 아래 마이크로스피어, 4. 유리체내 주사.
도 9 및 10은 프로드러그가 투여될 수 있는 곳을 도해한 사람 눈의 개략도이다.
실시예 A
하기에서는 레틴산 수용체(RAR) 패밀리 수용체(RAR 
, RAR 
, RAR 
)에 대한 타자로틴 및 타자로틴 산의 결합을 결정하였다.
모든 결합 에세이는 유사한 방식으로 실시되었다. 3가지 수용체 서브타입 모두 바큘로바이러스(Baculovirus)에서 발현된, 발현 수용체 타입(RAR 
, RAR 
및 RAR 
)으로부터 유도되었다. 화합물의 저장 용액을 10mM 에탄올 용액으로 준비하고, 1:1 DMSO:에탄올로 계열희석하였다. 6가지 수용체 모두에 대해서 에세이 완충액은 하기와 같이 구성되었다: 8% 글리세롤, 120mM KCl, 8mM Tris, 5mM CHAPS, 4mM DTT 및 0.24mM PMSF, 실온에서 pH-7.4.
모든 수용체 결합 에세이는 동일한 방법으로 실시되었다. 마지막 에세이 부피는 250㎕이었고, 5nM의 [3H] 올-트랜스 레틴산 또는 10nM [3H] 9-시스 레틴산과 함께 에세이되는 수용체에 따라 10-40㎍의 추출 단백질을 포함하였고, 0-105M 범위의 농도에서 경쟁 리간드(competing ligand)의 농도를 달리하였다. 에세이는 96 웰 미니튜브 시스템에 맞도록 포맷되었다. 4℃에서 평형이 이루어질때까지 배양하였다. 1000nM의 적합한 비표지 레틴산 이성질체 존재시 남아있는 결합을, 비-특이적 결합으로 정의하였다. 배양 기간의 마지막에, 50㎕의 6.25% 하이드록시아피타이트(hydroxyapitite)를 적합한 세척 완충액에 가하였다. 세척 완충액은 100mM KCl, 10 mM Tris, 및 5mM CHAPS(RAR 
, RAR 
및 RAR 
) 또는 0.5% Triton X-100(RAR 
, RAR 
및 RAR 
) 중 어느 하나로 구성된다. 혼합물을 와류시키고 4℃에서 10분간 배양하고, 원심분리하고, 상청액을 제거하였다. 적합한 세척 완충 액으로 하이드록시아피타이트를 3회 더 세척하였다. 하이드록시아파타이트 펠렛의 수를 세는 액체 신틸레이션(scintillation)으로 수용체-리간드 복합체를 결정하였다.
비-특이적 결합을 수정한 후, IC50 값을 결정하였다. IC50 값은 특이적인 결합을 50% 감소시키는 데 필요한 경쟁 리간드의 농도로서 정의된다. IC50 값은 데이터를 그래프로 로그로짓(loglogit) 플롯하여 결정하였다. IC50 값, 표지된 리간드 농도 및 표지된 리간드의 Kd에 Cheng-Prussof 방정식을 적용하여 Kd 값을 결정하였다.
리간드 결합 에세이의 결과를 Kd 수치로 표시하였다.(Chena et al. Biochemical Pharmacology Vol. 22 pp 3099-3108 참조, 그대로 본 명세서에 참조로 병합되어 있음). 수용체 친화도(nM로 나타낸 KD)는 타자로틴에 대해 모든 수용체에서 104보다 더 컸다. 타자로틴의 상위 화합물인, 타자로틴 산은 RAR 
, RAR 
및 RAR 
수용체와 각각 901±123 nM, 164± 48 nM, 및 353±37 nM의 KD 값으로 결합한다. 타자로틴산에 대한 결합 데이터를 평균 및 표준편차로 나타낸다. 타자로틴 산은 타자로틴보다 약 10 배 이상 활성이 있기 때문에(즉, 결합 계수가 약 10배 더 낮다), 이러한 데이터는 타자로틴이 활성 약물 타자로틴 산의 프로드러그라는 것을 입증한다.
실시예 1
마이크로스피어 제조
하기 표의 양에 따라, 10% w/w의 타자로틴이 로딩된 폴리(락타이드-코-글리콜리드) 75:25 마이크로스피어를 제조하였다.
처방 : 5그램 배치 사이즈(Five-Gram Batch Size)
| 성분 | 용도 | 양 |
| 단계 I | ||
| 폴리비닐 알콜(PVA) | 안정화제 | 47.5g |
| 정제수 | 용매 | 1600ml |
| 단계 II | ||
| 타자로틴 | 활성 약물 | 0.5(10%) |
| 폴리 락타이드-코-글리콜리드 | 폴리머/비히클 | 4.50g |
| 메틸렌 클로라이드 | 용매 | 300ml |
단계 I
5-리터 비이커에서, 고전단 임펠러(high shear impeller)를 사용하여 80℃에서 400 내지 500rpm의 교반 속도로 3.0% PVA 용액을 제조하였다. PVA가 용액으로 되면, 교반 속도를 200rpm으로 줄여 거품을 최소화하였다.
단계 II
그리고 나서, 실온에서 폴리(락타이드-코-글리콜리드)(PLGA)를 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. PLGA가 용액으로 되면, 또한 실온에서 타자로틴을 용액에 가하였다.
그리고 나서, 용매 증발 기술을 사용하여 마이크로스피어를 제조하였다. 단계 II 용액을 천천히 가하면서, 단계 I 용액을 실온에서 격렬하게 교반하였다. 그리고 나서, 에멀젼을 48시간에 걸쳐 교반하여 메틸렌 클로라이드가 제거되도록 하였다. 그리고 나서, 마이크로스피어를 헹구고 최종적으로 동결건조하였다. 마이 크로스피어를 -50℃에서 동결한 다음, 4mbar 최소 압력(400Pa)에서 적어도 12시간 동안 동결건조하였다.
그리고 나서, 동결건조된 마이크로스피어에 0℃에서 2.5 내지 4.0mRad의 양으로 감마선을 조사하여 멸균하였다. 차가운 팩을 사용하여 0℃ 상자 안에서 온도를 유지하였다.
실시예 2
실온에서 등장 인산염 완충된 염수, pH 7.4(isotonic phosphate buffered saline, IPBS)에 타자로틴을 가하여, 타자로틴의 수성 현탁액을 제조하였다. 20 마이크로리터의 polysorbate 80®을 혼합물에 가하였다. 마지막으로, 실온에서 휘저어서 타자로틴을 분산시켜, IPBS 중의 타자로틴 20mg/ml의 균질한 현탁액을 제조하였다.
실시예 3
실온에서 간단히 타자로틴을 올리브 오일에 가하여 타자로틴의 올리브 오일 용액을 제조하였다. 타자로틴이 용액으로 될때가지 혼합물을 실온에서 와류시켰다. 타자로틴의 최종 농도는 20mg/ml였다.
실시예 4
타자로틴을 안내 및 결막 아래 투여할 때, 타자로틴 및 타자로틴 산의 일반적인 배치를 평가하였다. 알비노 래빗에 안내 주사를 통하여 1.25㎍의 타자로틴을 투여하였다. 주사는 유리체 중간에 하였다. 투여 후에, 타자로틴 및 타자로틴 산의 유리체, 망막 및 안방수 농도를, 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24 시간에 결 정하였다. 도 7에서, 농도가 점근적으로 약 10ng/ml에 근접하여, 데이터는 유리체에서 타자로틴으로부터 타자로틴 산이 생성되었다는 것을 확실하게 입증한다. 데이터는 직접 안내로 임플란트한 후 얻을 수 있는 타자로틴 산의 최대 유리체 농도가 10ng/ml라는 것을 보여준다. 1.25㎍의 타자로틴산을 유리체 중간에 투여한 후, 명백한 1차 프로세스에서 4.24시간의 반감기로 유리체로부터 타자로틴 산이 제거된다.
타자로틴을 또한 결막 아래 공간에 투여하였다. 3가지 투여형태를 평가하였다: 실시예 2에 기재된 타자로틴 수성 현탁액(50㎕의 용액, 1mg 타자로틴), 실시예 3에 기재된 타자로틴 올리브 오일 용액(50㎕의 용액, 1mg 타자로틴), 및 실시예 1에 기재한 타자로틴 폴리(락타이드-코-글리콜리드) 마이크로스피어 현탁액. 투여한 후에, 타자로틴 및 타자로틴 산의 유리체, 망막 및 안방수 농도를, 투여 후 2, 8, 24, 48, 96, 168 및 336 시간에 결정하였다(도 1-8 참조). 이러한 측정은 결막 아래 투여로 안조직에서 타자로틴 및 타자로틴 산의 상당한 레벨이 달성되었다는 것을 보여준다. 더욱 중요하게는, 도 8에 나타낸 바와 같이, 타자로틴 산에 대한 타자로틴의 비율이, 타자로틴을 직접 유리체 안에 주사하여 얻어지는 것보다, 상당히 더 낮으며, 이는 이러한 투여 방법에 의해 프로드러그가 활성 약물로 더 많이 전환된다는 것을 나타낸다. 유리체 농도 데이터를 표 1에 요약하여 나타내었다. 표 1에서, 평균 유리체 농도는 투여 후 0부터 168 시간까지 측정된 유리체 농도를 평균한 것이다. 소정의 투여 경로 및 투여 형태에서 각각의 시점에서의 평균 유리체 농도는 168시간에 걸친 전체 유리체 평균 농도를 계산하는 데 사용되었다. 유 리체 농도 시간 프로파일을 도 1-7에 요약하여 나타내었다. 여기서, 데이터는 유리체 내 송달과 비교하여, 결막 아래 송달이 더욱 효과적으로 타자로틴 산을 송달한다는 것을 확실히 보여준다. 레티노이드 타자로틴 및 타자로틴 산의 농도가 336시간(2주)의 기간동안 낮은 효과적인 레벨로 유지된다는 것에 주목하는 것이 또한 중요하다.
| 평균 유리체 농도 타자로틴 | 평균 유리체 농도 타자로틴 산 | 타자로틴/ 타자로틴 산 비율 | |
| 유리체내 주사 (1.25㎍) | 417.0 | 9.9 | 42.0 |
| 결막 아래 현탁액 (1mg) | 42.0 | 2.5 | 16.8 |
| 결막 아래 마이크로 스피어(1mg) | 21.9 | 1.4 | 16.1 |
| 결막 아래 오일 용액 (1mg) | 96.2 | 5.43 | 17.7 |
실시예 5
실시예 1의 폴리(락타이드-코-글리콜리드) 마이크로스피어 현탁액에 들어있는 타자로틴(1mg)을 색소성 망막염 환자에 결막 아래로 주사하였다. 처치하는 동안, 시력이 유지되거나 또는 시력 손실의 진행이 느려지는 것이 관찰되었다.
실시예 6
실시예 1의 폴리(락타이드-코-글리콜리드) 마이크로스피어 현탁액에 들어있는 타자로틴(1mg)을 증식성 유리체 망막증 환자에 결막 아래로 주사하였다. 처치하는 동안, 견인망막박리(traction retinal detachment)가 방지되거나 견인 망막 박리 비율이 감소되었다.
실시예 7
실시예 1의 폴리(락타이드-코-글리콜리드) 마이크로스피어 현탁액에 들어있는 타자로틴(1mg)을 노인성 황반 변성 환자에 결막 아래로 주사하였다. 처치하는 동안, 시력이 유지되거나 또는 시력 손실의 진행이 느려지는 것이 관찰되었다. 처치 동안, 증상이 사라지거나 증상의 진행이 느려졌다.
실시예 8
실시예 1의 폴리(락타이드-코-글리콜리드) 마이크로스피어 현탁액에 들어있는 올-트랜스 레티닐 팔미테이트(1mg)를 색소성 망막염 환자에 결막 아래로 주사하였다. 처치하는 동안, 시력이 유지되거나 또는 시력 손실의 진행이 느려지는 것이 관찰되었다.
Claims (20)
- 포유류의 질병이나 질환을 처치 또는 예방하기 위해 상기 포유류 후안부로 활성 약물을 지속-송달하는 방법으로서,상기 질병 또는 질환이 상기 후안부에 대한 상기 활성 약물의 작용에 의해서 처치 또는 예방될 수 있으며, 상기 활성 약물의 에스테르 프로드러그를 결막 아래 또는 눈주위로 유효량 투여하는 것을 포함하고, 상기 활성 약물은 상기 프로드러그에 비하여 약 10배 이상 더 활성이 있는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 활성 약물 또는 상기 프로드러그가 백내장 유발 물질인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 활성 약물이 카르복실산 또는 카르복실산 염인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 활성 약물이 레티노이드, 프로스타글란딘, 알파-2-아드레날린성 작용제, 베타 아드레날린성 수용체 길항제, 도파민성 작용제, 콜린성 작용제, 티로신 키나아제 억제제, 항염제, 코르티코스테로이드, NMDA 길항제, 항암제 및 항히스타민제로 구성된 그룹에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 활성 약물이 알콜인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 활성 약물이 레티노이드인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 활성 약물이 타자로틴 산인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로드러그가 타자로틴인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로드러그가 인 또는 황-계열 산의 에스테르인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로드러그가 상기 활성 약물의 지속-송달을 향상시키도록 디자인된 폴리머 미세입자 시스템에 들어있는 것을 특징으로 하는 방법
- 제 10 항에 있어서, 상기 폴리머 미세입자 시스템이 폴리(락타이드-코-글리콜리드) 마이크로스피어 현탁액인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 후안부가 포도막, 유리체, 망막, 맥락막, 시신경 또 는 망막 색소 상피를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 질병 또는 질환이 색소성 망막염, 증식성 유리체 망막증, 노인성 황반변성, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반부종, 망막 박리, 망막 열공, 포도막염 또는 사이토메갈로바이러스 망막염인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로드러그가 주사로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로드러그의 투여가 결막 아래, 공막, 맥락막 위, 테넌 아래, 구후, 또는 안구주위로 되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로드러그의 투여가 결막 아래로 되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 주사를 통해 결막 아래 또는 눈주위로 활성약물의 카르복실산 에스테르 프로드러그를 유효량 투여하는 것을 포함하며, 상기 프로드러그는 상기 활성 약물의 지속-송달을 향상시키도록 디자인된 폴리머 미세입자 시스템에 들어있고, 상기 활성 약물은 상기 프로드러그보다 약 10배 이상 활성이 있으며, 상기 활성 약물은 혈소판 활성화 인자 길항제가 아니고, 환자 포유류의 후안부에 활성 약물을 작용시켜 질병 또는 질환을 처치 또는 예방하는 것을 특징으로 하는, 질병 또는 질환을 처치 또는 예방하는 방법.
- 약제학적 제품으로서,i) 유효 농도의 활성 약물의 에스테르 프로드러그를 함유하며, 상기 활성 약물이 포유류의 후안부에 작용하는 것이 상기 후안부에 영향을 주는 질병 또는 질환의 처치 또는 예방에 효과적이고, 상기 활성 약물이 상기 프로드러그에 비하여 약 10배 더 활성이 있는 것을 특징으로 하는 조성물; 및ii) 상기 제품을 결막 아래 또는 눈주위에 주사하여 상기 질병 또는 질환을 처치하는 데 사용할 수 있다는 사용설명서를 포함하며, 상기 사용설명서는 제품이 유리체내 또는 안내 주사로 투여될 수 있다는 것을 표시하지 않거나, 상기 사용설명서는 유리체내 또는 안내 주사보다 결막 아래 또는 눈주위 주사가 더 바람직하다는 것을 표시 또는 추천하는 것을 특징으로 하는 적합한 포장재를 포함하여 구성되는 약제학적 제품.
- 제 1 항에 있어서, 상기 활성 약물이 혈소판 활성화 인자 길항제가 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 18 항에 있어서, 상기 활성 약물이 혈소판 활성화 인자 길항제가 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
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