MXPA05005453A - Quinolinoxialquilamidas, isoquinolinoxialquilamidas y quinazolinoxialquilamidas y su uso como fungicidas. - Google Patents

Quinolinoxialquilamidas, isoquinolinoxialquilamidas y quinazolinoxialquilamidas y su uso como fungicidas.

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Abstract

Se proporcionan composiciones fungicidas de la formula general (I) (ver formula (I)) en donde uno de X e Y es N o N-oxido, y el otro es CR o ambos de X e Y son N.

Description

QUINOLINOXIALQUILAMIDAS , ISOQÜINOLINOXIALQÜILAMIDAS Y QUINAZOLINOXIALQUILAMIDAS Y Sü ÜSO COMO FUNGICIDAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con N-alquinil-2-quinolin- (isoquinolin- y quinazolin) -oxialquilamidas novedosas, con procedimientos para su preparación, con composiciones que las contienen y con métodos de uso de las mismas para combatir hongos, especialmente infecciones micóticas de plantas. Se han descrito diversos derivados de ácido quinolin-8-oxialcanocarboxílico como útiles como antídotos para herbicidas o como saneadores de herbicidas (véase, por ejemplo, los documentos de E.U.A. 4,881,966, 4,902,340 y 5,380,852). Ciertos derivados de amida de ácido heteroariloxi ( tio) alcanoico se describen, por ejemplo, en WO 99/33810, el documento de E.U.A. 6090815 y JP 2001089453, junto con su uso como fungicidas agrícolas y hortícolas. Además, se describen ciertos derivados de amida de ácido fenoxialcanoico, por ejemplo, en los documentos de E.U.A. 4116677 y 4168319, junto con su uso como herbicidas y sustancias que destruyen el mildiú. De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula general (1) : REF. ¡163139 en donde uno de X e Y es N o N-óxido y el otro es CR, o ambos de X e Y son N; Z es H, halo (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo o yodo) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo aliloxi) , alquiniloxi de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo proparqiloxi) , ciano, nitro, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OS02R', S(0)nR', -COR", -CONR"R" ' , -CR"=NOR', NR"R" ' , NR"COR' , NR"C02R' en donde n es 0, 1 ó 2, R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno y R" y R" ' son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o, en el caso de -CONR"R" ' se puede unir para formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno único, átomos de carbono saturados y opcionalmente un átomo de oxígeno único. R es H, halo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di- (alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) , mono- o di-alquenilamino de 2 a 6 átomos de carbono, mono- o di-alquinilamino de 2 a 6 átomos de carbono, formilamino, alquil (formil) amino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquil (de 1 a 4 átomos de carbono) -alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, formilo, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilalquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilsulfoniloxi de 1 a 4 átomos de carbono; Ri es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono en el cual los grupos alquilo, alquinilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos en su átomo de carbono terminal con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno (por ejemplo 2,2,2-trifluoroetilo) , con un grupo ciano (por ejemplo cianometilo) , con un grupo alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo acetilmetilo) , con un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonilmetilo o metoxicarboniletilo) o con un grupo hirdoxi (por ejemplo hidroximetilo) , o Ri es alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo o alquilsulfonilalquilo en el cual el número total de átomos de carbono es 2 ó 3 (por ejemplo metoximetilo, metiltiometilo, etoximetilo, 2-metoxietilo y 2-metiltioetilo) , o Ra es un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal (es decir, metoxi, etoxi, n-propoxi y n-butoxi) ; R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoximetilo de 1 a 4 átomos de carbono o benciloximetilo en el cual el anillo fenilo de la porción bencilo está opcionalmente sustituida con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ; R3 y R4 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, con la condición de que ambos no sean H y de que cuando ambos son diferentes de H, su combinación total de átomos de carbono no excede de 4 , o R3 y R4 se unen con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3 ó 4 miembros que opcionalmente contiene un átomo de 0, S o N y opcionalmente sustituido con halo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R5 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono en el cual el grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarboniloxi, mono- o di-alquilaminocarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, -S (0) n-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde n es 0, 1 ó 2, triazolilo (por ejemplo 1,2,4-triazol-l-ilo) , trialquilsililoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi opcionalmente sustituido, tieniloxi opcionalmente sustituido, benciloxi opcionalmente sustituido o tienilmetoxi opcionalmente sustituido, o R5 es fenilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido, en el cual los anillo fenilo y tienilo opcionalmente sustituidos de los valores de R5 están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alguiniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi(de 1 a 4 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, benzoiloxi, ciano, isociano, tiocianato, isotiocianato, nitro, -NRmRn, -NHCORm, -NHCONRmRn, -CONRmRn, -S02Rm, -0S02Rm, -COR™, -CRm=NRn o -N=CRmRn, en la cual R™ y Rn son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo o bencilo, los grupos fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono . Los compuestos de la invención contienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico (y por lo menos dos cuando R3 y R4 son diferentes) y pueden existir como enantiómeros (o como pares de diastereoisómeros) o como mezcla de tales. No obstante, estas mezclas se pueden separar en isómeros individuales o pares de isómeros y esta invención abarca tales isómeros y mezclas de -los mismos en todas proporciones. Se debe esperar que para cualquier compuesto dado, un isómero pueda ser más fungicida que otro. Excepto en donde se establezca de otra manera, los grupos alquilo y las porciones alquilo de alcoxi, alquiltio, etc., de manera adecuada contiene de 1 a 4 átomos de carbono en forma de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos son metilo, etilo, n- e iso-propilo y n- , sec-, iso- y ter-butilo. Cuando las porciones alquilo contienen 5 ó 6 átomos de carbono los ejemplos son n-pentilo y n-hexilo. Las porciones alquenilo y alquinilo también contienen de manera adecuada de 2 a 4 átomos de carbono en forma de cadenas lineal o ramificada. Los ejemplos son alilo, etinilo y propargilo. Halo incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. De manera más común es fluoro, cloro o bromo y habitualmente fluoro o cloro. Son de particular interés los compuestos de la fórmula general (1) en donde X es N e Y es CR (quinolinas) . Tambié'n son de interés aquellos compuestos en donde X e Y son ambos N (quinazolinas) y en donde Y es N y X es CR ( isoquinolinas ) . Típicamente R es H, halo (por ejemplo, cloro o bromo) o ciano. Z es típicamente H o halo (por ejemplo bromo) . Típicamente, Rx es metilo, etlio, n-propilo, 2 , 2 , 2- trif luorometilo , cianometilo, acetilmet ilo , metoxicarbonilmetilo, metoxicarbonilet ilo , hidroximetilo , hidroxietilo , metoximet ilo , metiltiomet ilo , etoximetilo, 2 -metoxietilo , 2-me t iltioetilo , metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi . Etilo es un valor preferido de Rl7 pero también son de interés particular metoxi, etoxi y metoximet ilo . Típicamente, R2 es H y por lo menos uno, pero preferiblemente ambos de R3 y R4 son metilo. Cuando uno de R3 y R4 es H, el otro puede ser metilo, etilo o n- o isopropilo. Cuando uno de R3 y R4 es metilo, el otro puede ser H o etilo, pero preferiblemente también es metilo. R2 también incluye alcoximetilo de 1 a 4 átomos de carbono y benciloximet ilo , en el cual el anillo fenilo del grupo bencilo opcionalmente presenta un sustituyente alcoxi, por ejemplo, un sustituyente metoxi. Tales valores de 2 proporcionan compuestos de fórmula (1) que se considera son compuestos proplaguicidas.
Típicamente, R5 es H, metilo, hidroximetilo , metoximetilo , 1-metoxietilo , terbutildimetilsiloximetilo, 3 - c ianopropilo , 3-metoxipropilo , 3 - ( 1 , 2 , 4 - triazol - 1 - il ) -propilo , 3-metiltiopropilo , 3 -metansulfinilpropilo o 3-metansulfonilpropilo . De particular interés son los compuestos en donde R5 es metilo, metoximetilo o cianopropilo . En un aspecto la invención proporciona un compuesto de la fórmula general (1) en donde X, Y, Z, Ri , R2 3 / K-4 y R5 son como se define en lo anterior excepto que R5 es diferente de H. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula general (1) , en donde: uno de X y Y es N y el otro es CR o ambos de X e Y son N; Z es H; R es H, halo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-alquenilamino de 2 a 6 átomos de carbono, mono- o di - alquinilamino de 2 a 6 átomos de carbono, formi lamino, alquil ( formil ) araino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de -carbono, alquil (de 1 a 4 átomos de carbono ) alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, formilo, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo , mono- o di-alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilalquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilsulfoniloxi de 1 a 4 átomos de carbono; Ri es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono en el cual los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos en su átomo de carbono terminal con uno, dos o tres átomos de halógeno, con un grupo ciano, con un grupo alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, con un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o con un grupo hidroxi, o Ri es alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo o alquilsulfonilalquilo, en el cual el número total de átomos de carbono es 2 ó 3 , o Ri es un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal; R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoximetilo de 1 a 4 átomos de carbono o benciloximetilo en el cual el anillo fenilo de la porción bencilo está opcionalmente sustituida con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono con la condición de que ambos no sean H y cuando ambos son diferentes de H sus átomos de carbono totales combinados no exceden de 4, o R3 y R4 junto con el átomos de carbono al cual están unidos forman un anillo carboxlclico de 3 ó 4 miembros que opcionalmente contiene un átomo de O, S o N y opcionalmente sustituido con halo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R5 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono en el cual el grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarboniloxi o mono- o di-alquilaminocarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, trialquilsililoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi opcionalmente sustituido, trieniloxi opcionalmente sustituido, benciloxi opcionalmente sustituido o tienilmetoxi opcionalmente sustituido, o ¾ es fenilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido, en el cual los anillos fenilo y tienilo opcionalmente sustituidos de los valores ¾ están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan de halo, hdroxi, mercapto, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, aloiuinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, aloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, benzoiloxi, ciano, isociano, tiocianato, isotiocianato, nitro, - ÍR11, -NHO0Rm, -NHCONRmRn, -OONE R11, -S<¾Rm, -OS<¾Rm, -COR™, -CR^MÍ1 o -N=CRmRn, en el cual Rm y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo o bencilo, los grupos fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono . En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula general (1) en donde uno de X e Y es N y el otro es CR o ambos de X e Y son N; Z es H; R es H, halo o ciano, Rx es metilo, etilo, n-propilo, 2,2,2-trifluorometilo, cianometilo, acetilmetilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, metiltiometilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi ; R2 es H; R3 y R4 son ambos metilo; y R5 es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, ter-butildimetilsiloximetilo, 3-cianopropilo, 3-metoxipropilo, 3- (1, 2, 4-triazol-l-il)propilo, 3-metiltiopropilo, 3-metansulfinilpropilo o 3-metansulfonilpropilo . Preferiblemente, a es etilo, metoxi, etoxi o metoximetilo, especialmente etilo. Preferiblemente, R5 es metilo, metoximetilo o 3-cianopropilo . Los compuestos que forman parte de la invención se ilustran en las Tablas 1 a 152 a continuación. Los compuestos en la Tabla 1 son de la fórmula general (1) en donde X es N, Y es CH, Z es H, R2 es etilo, R2 es H, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores proporcionados en la tabla.
Tabla 1 Compuesto No . R5 92 F(CH2)2CH2 93 NCCH2CH2 94 CICH2CH2 95 FCH2CH2 96 CH3SO(CH2)2CH2 97 CH3S02(CH2)2CH2 98 1,2, 4-triazol-l-il- (CH2) 2CH2 99 CH3S0CH2CH2 100 CH3S02CH2CH2 101 1,2, 4-triazol-l-il-CH2CH2 Tabla 2 La Tabla 2 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es N, Y es CH, Z es H, Ri es metilo, R2 es hidrógeno, R3 y R son ambos metilo y R5 tiene los valores que se incluyen en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 2 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 2, Ri e metilo en vez de etilo. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 2 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 1 respectivamente, excepto que los compuestos de la Tabla 2, ¾ es metilo en vez de etilo. Tabla 3 La Tabla 3 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1), en donde X es N, Y es CH, Z es H, Ri es n-propilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la Tabla 3 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 3, Rx es n-propilo en vez de etilo. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 3, son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 3 , ¾ es n-propilo en vez de etilo. Tabla 4 La Tabla 4 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1), en donde X es N, Y es CH, Z es H, Ri es 2,2,2-trifluoroetilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo, y Rs tiene los valores indicados en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 4 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 4 Rj. es 2 , 2 , 2-trifluoroetilo en vez de etilo. De manera similar, los compuestos 2 a 101' de la Tabla 4 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 4, Rx es 2,2,2-trifluoroetilo en vez de etilo. Tabla 5 La Tabla 5 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es N, Y es CH, Z es H, Rx es cianometilo, R2 es hidrógeno, R3 y R son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 5 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 5, Rx es cianometilo en vez de etilo. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 5 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 5, ¾ es cianometilo en vez de etilo. Tabla 6 La Tabla 6 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es N, Y es CH, Z es H, ¾ es acetilmetilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 6 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 1 excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 6, Ri es acetilmetilo en vez de etilo. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 6 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 2, Ra es acetilmetilo en vez de etilo. Tabla 7 La Tabla 7 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es N, Y es CH, Z es H, Rx es metoxicarbonilmetilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se incluyen en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 7 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 7, Rx es metoxicarbonilmetilo en vez de etilo. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 7 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 7, Ri es metoxicarbonilmetilo en vez de etilo. Tabla 8 La Tabla 8 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es N, Y es CH, Z es H, Rx es metoxicarboniletilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 8 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 8, Ri es metoxicarboniletilo en vez de etilo. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 8 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 8, Ri es metoxicarboniletilo en vez de etilo. Tabla 9 La Tabla 9 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es N, Y es CH, Z es H, Rx es hidroximetilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se incluyen en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 9 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 9, ¾ es hidroximetilo en vez de etilo. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 9 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 9, Rx es hidroximetilo en vez de etilo . Tabla 10 La Tabla 10 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) en donde X es N, Y es CH, Z es H, R2 es hidroxietilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto de la Tabla 10, es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 10, Ri es hidroxietilo en vez de etilo. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 10 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 10, Rx es hidroxietilo en vez de etilo. Tabla 11 La Tabla 11 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es N, Y es CH, Z es H, Rx metoximetilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 11 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 11 Rx es metoximetilo en vez de etilo. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 11 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 11, Rx es metoximetilo en vez de etilo. Tabla 12 La Tabla 12 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es N, Y es CH, Z es H, Rx es metiltiometilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y Rs tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 12 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 12 Ri es metiltiometilo en vezi de etilo. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 12 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 12, Rx es metiltiometilo en vez de etilo. Tabla 13 La Tabla 13 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es N, Y es CH, Z es H, R2 es etoximetilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se incluyen en la Tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la Tabla 13 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 13, Ri es etoximetilo en vez de etilo. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 13 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 1, respectivamente, excepto que en los compusetos de la Tabla 13 , Rx es etoximetilo en vez de etilo. Tabla 14 La Tabla 14 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es N, Y es CH, Z es H, Rx es 2-metoximetilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 14 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 14, ¾ es 2-metoxietilo en vez de etilo. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 14 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 1, respectivamente, excepto que los compuestos de la Tabla 14, R2 es 2-metoxietilo en vez de etilo. Tabla 15 La Tabla 15 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es N, Y es CH, Z es H, Rx es 2-metiltioetilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores indicados en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 15 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 15, Ri es 2-metiltioetilo en vez de etilo. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 15 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 15, Rx es 2-metiltioetilo en vez de etilo.
Tabla 16 La Tabla 16 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es N, Y es CH, Z es H, Ri es metoxi, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 16 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 16, Ri es metoxi en vez de etilo. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 16 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 16 R2 es metoxi en vez de etilo. Tabla 17 La Tabla 17 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es N, Y es CH, Z es H, Ri es etoxi, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 17 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 17 R3. es etoxi en vez de etilo. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 17 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 17, Ri es etoxi en vez de etilo. Tabla 18 La Tabla 18 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es N, Y es CH, Z es H, Ri es n-propoxi, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la Tabla 18 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 18, Ri es n-propoxi en vez de etilo. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 18 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 18, Rx es n-propoxi en vez de etilo. Tabla 19 La Tabla 19 - consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es N, Y es CH, Z es H, Rx es n-butoxi, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 19 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 19 Rx es n-butoxi en vez de etilo. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 19 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 19, Ra es n-butoxi en vez de etilo. Tabla 20 La Tabla 20 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X e Y son ambos N, Z es H, Ri es etilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. Por lo tanto, el compuesto 1 de la Tabla 20 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 1, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 20, Y es N en vez de CH. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 20 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 20, Y es N, en vez de CH. Tabla 21 La Tabla 21 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X e Y son ambos N, Z es H, Ri es metilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 21 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 2, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 21 Y es N en vez de CH. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 21 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 2, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 21, Y es N en vez de CH. Tabla 22 La Tabla 22 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X e Y son ambos N, Z es H, Ra es n-propilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y Rs tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 22 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 3, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 22 , Y es N en vez de CH . De manera similar , los compuestos 2 a 101 de la Tabla 22 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 3 , respectivamente , excepto que en los compuestos de la Tabla 22 Y es N en vez de CH . Tabla 23 La Tabla 23 consiste de 101 compuestos de la fórmula general ( 1 ) en donde X e Y son ambos N, Z es H, Rx es 2 , 2 , 2 - trif luoroetilo , R2 es hidrógeno , R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se incluyen en la Tabla 1 . De esta manera , el compuesto 1 de la Tabla 3 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 4 , excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 23 Y es N en vez de CH . De manera similar , los compuestos 2 a 101 de la Tabla 23 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 4 , respectivamente , excepto que en los compuestos de la Tabla 23 , Y es N en vez de CH . Tabla 24 La Tabla 24 consiste de 101 compuestos de la fórmula general ( 1 ) , en donde X e Y son ambos N, Z es H, Rx es cianometilo , R2 es drógeno, R3 y R¾ son ambos metilo y Rs tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 24 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 5 , excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 24 Y es N en vez de CH. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 24 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 5, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 24 Y es N, en vez de CH .
Tabla 25 La Tabla 25 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X e Y son ambos N, Z es H, R2 es acetilmetilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 25 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 6, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 25 Y es N en vez de CH. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 25 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 6, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 25 Y es N, en vez de CH. Tabla 26 La Tabla 26 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X e Y son ambos N, Z es H, x es metoxicarbonilmetilo, R2 es hidrógeno, R3 y R son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 26 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 7, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 26 Y es N en vez de CH. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 26 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 7, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 26 Y es N, en vez de CH. Tabla 27 La Tabla 27 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X e Y son ambos N, Z es H, Rx es metoxicarboniletilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 27 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 8, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 27 Y es N en vez de CH. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de ,1a Tabla 27 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 8, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 27 Y es N, en vez de CH. Tabla 28 La Tabla 28 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X e Y son ambos N, Z es H, Rx es hidroximetilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 28 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 9, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 28 Y es N en vez de CH. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 28 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 9, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 28 Y es N, en vez de CH. Tabla 29 La Tabla 29 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X e Y son ambos N, Z es H, Ri es hidroxietilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 29 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 10, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 29 Y es N en vez de CH. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 29 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 10, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 29 Y es N, en vez de CH. Tabla 30 La Tabla 30 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X e Y son ambos N, Z es H, Rx es metoximetilo, R2 es hidrógeno, R3 y R son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 30 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 11, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 30 Y es N en vez de CH. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 30 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 11, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 30 Y es N, en vez de CH. Tabla 31 La Tabla 31 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X e Y son ambos N, Z es H, Rx es metiltiometilo, R2 es hidrógeno, R3 y R son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 31 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 12, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 31 Y es N en vez de CH. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 31 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 12, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 31 Y es N, en vez de CH. Tabla 32 La Tabla 32 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X e Y son ambos N, Z es H, Ra es etoximetilo, 2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 32 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 13, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 32 Y es N en vez de CH. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 32 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 13, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 32 Y es N, en vez de CH. Tabla 33 La Tabla 33 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X e Y son ambos N, Z es H, Rx es 2 -metoxietilo , R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 33 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 14, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 33 Y es N en vez de CH. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 33 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 14, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 33 Y es N, en vez de CH.
Tabla 34 La Tabla 34 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X e Y son ambos N, Z es H, ¾. es metiltioetilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 34 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 15, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 34 Y es N en vez de CH. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 34 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 15, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 34 Y es N, en vez de CH. Tabla 35 La Tabla 35 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X e Y son ambos N, Z es H, Ra es metoxi, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 35 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 16, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 35 Y es N en vez de CH. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 35 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 16, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 35 Y es N, en vez de CH. Tabla 36 La Tabla 36 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X e Y son ambos N, Z es H, Ra es etoxi, R2 es hidrógeno, R3 y ¾ son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 36 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 17, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 36 Y es N en vez de CH. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 36 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 17, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 36 Y es N, en vez de CH. Tabla 37 La Tabla 37 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X e Y son ambos N, Z es H, Rx es n-propoxi, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 37 es el mismo que el compuesto 1 dé la Tabla 18, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 37 Y es N en vez de CH. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 37 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 18, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 37 Y es N, en vez de CH. Tabla 38 La Tabla 38 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X e Y son ambos N, Z es H, Rx es n-butoxi, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 38 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 19, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 38 Y es N en vez de CH. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 38 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 19, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 38 Y es N, en vez de CH. Tabla 39 La Tabla 39 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es CH, Y es N, Z es H, Rx es etilo, R2 es hidrógeno, R3 y R, son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 39 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 11, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 39, Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 39 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 39 Y es N, en vez de CH y X es CH en vez de N. Tabla 40 La Tabla 40 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es CH, Y es N, Z es H, Rx es metilo, R2 es hidrógeno, R3 y R son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 40 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 2, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 40 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 40 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 2, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 40 Y es N, en vez de CH y X es CH en vez de N. Tabla 41 La Tabla 41 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es CH, Y es N, Z es H, ¾ es n-propilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 41 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 3 , excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 41 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 41 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 3, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 41 Y es N, en vez de CH y X es CH en vez de N. Tabla 42 La Tabla 42 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es CH, Y es N, Z es H, es 2, 2 , 2-trifluoroetilo, R2 es hidrógeno, R3 y R son ambos metilo y Rs tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 42 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 4, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 42 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 42 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 4, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 42 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. Tabla 43 La Tabla 43 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es CH, Y es N, Z es H, Ri es cianometilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 43 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 5, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 43 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 43 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 5, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 43 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. Tabla 44 La Tabla 44 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es CH, Y es N, Z es H, i es acetilmetilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 44 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 6, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 44 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 44 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 6, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 44 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. Tabla 45 La Tabla 45 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es CH, Y es N, Z es H, ¾ es metoxicarbonilmetilo , R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 45 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 7, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 45 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 45 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 7, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 45 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. Tabla 46 La Tabla 46 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es CH, Y es N, Z es H, Rx es metoxicarbonilétilo, R2 es hidrógeno, R3 y R son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 46 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 8, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 46 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 46 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 8, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 46 Y es N en vez de CU y X es CH en vez de N. Tabla 47 La Tabla 47 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es CH, Y es N, Z es H, ¾. es hidroximetilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 47 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 9, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 47 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de K. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 47 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 9, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 47 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. Tabla 48 La Tabla 48 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es CH, Y es N, Z es H, ¾ es hidroxietilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 48 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 10, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 48 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la , Tabla 48 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 10, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 48 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. Tabla 49 La Tabla 49 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es CH, Y es N, Z es H, ¾ es metoximetilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 49 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 11, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 49 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 49 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 11, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 49 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. Tabla 50 La Tabla 50 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es CH, Y es N, Z es H, Ri es metiltiometilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 50 es el. mismo que el compuesto 1 de la Tabla 12, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 50 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 50 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 12, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 50 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N.
Tabla 51 La Tabla 51 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es CH, Y es N, Z es H, Ri es etoximetilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 51 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 13, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 51 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 51 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 13, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 51 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. Tabla 52 La Tabla 52 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es CH, Y es N, Z es H, Ri es 2 -metoxietilo , R2 es hidrógeno, R3 y R son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 52 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 14, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 52 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 52 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 14, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 52 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N.
Tabla 53 La Tabla 53 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es CH, Y es N, Z es H, Ri es 2 -metiltioetilo , R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 53 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 15, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 53 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 53 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 15, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 53 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. Tabla 54 La Tabla 54 consiste de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es CH, Y es N, Z es H, Rx es metoxi, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla' 54 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 16, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 54 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 54 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 1, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 16 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N.
Tabla 55 La Tabla 55 consiste de 101 compuestos de la fórmula general ( 1 ) , en donde X es CH , Y es N, Z es H , Rx es etoxi , R2 es hidrógeno , R3 y R4 son ambos metilo y Rs tiene los valores que se indican en la Tabla 1 . De esta manera , el compuesto 1 de la Tabla 55 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 17 , excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 55 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 55 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 17 , respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 55 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N . Tabla 56 La Tabla 56 consiste de 101 compuestos de la fórmula general ( 1 ) , en donde X es CH , Y es N, Z es H, Ri es n-propoxi , R2 es hidrógeno , R3 y ¾ son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 56 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 18, excepto que en el compuesto 1 de la Tabla 56 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 56 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 18 , respectivamente , excepto que en los compuestos de la Tabla 56 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N . Tabla 57 La Tabla 57 consiste de 101 compuestos de la fórmula general ( 1 ) , en donde X es CH, Y es N, Z es H , Ri es n-butoxi, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. De esta manera, el compuesto 1 de la Tabla 57 es el mismo que el compuesto 1 de la Tabla 19, exceptó que en el compuesto 1 de la Tabla 57 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. De manera similar, los compuestos 2 a 101 de la Tabla 57 son los mismos que los compuestos 2 a 101 de la Tabla 19, respectivamente, excepto que en los compuestos de la Tabla 57 Y es N en vez de CH y X es CH en vez de N. Tablas 58 a 76 Las Tablas 58 a 76 consisten cada una de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es N, Y es CC1, Z es H, Rx es como se define en las Tablas 1 a 19, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. Estas Tablas son las mismas que las Tablas 1 a 19 (es decir, la Tabla 58 es la misma que la Tabla 1, la Tabla 59 es la misma que la Tabla 2, etc.), excepto que en cada una de las Tablas 58 a 76 Y es CC1 en vez de CH. Ri en las Tablas 58 a 76 tiene el valor que corresponde a su valor en las Tablas 1 a 19, respectivamente (es decir, la Tabla 58 tiene el mismo valor de Ri que la Tabla 1, la Tabla 59, tiene el mismo valor de Ri que la Tabla 2, etc.) . Tablas 77 a 95 Las Tablas 77 a 95 consisten cada una de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es N, Y es CBr, Z es H, Rx es como se define en las Tablas 1 a 19, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y Rs tiene los valores que se indican en la Tabla 1. Estas Tablas son las mismas que las Tablas 1 a 19 (es decir, la Tabla 77 es la misma que la Tabla 1, la Tabla 78 es la misma que la Tabla 2, etc.), excepto que en cada una de las Tablas 77 a 95 Y es CBr en vez de CH. Rx en las Tablas 75 a 95 tiene el valor que corresponde a su valor en las Tablas 1 a 19, respectivamente (es decir, la Tabla 77 tiene el mismo valor de Ri que la Tabla 1, la Tabla 78, tiene el mismo valor de Rx que la Tabla 2, etc.) . Tablas 96 a 114 Las Tablas 96 a 114 consisten cada una de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es N, Y es CCN, Z es H, Ri es como se define en las Tablas 1 a 19, R2 es hidrógeno, R3 y R son ambos metilo y Rs tiene los valores que se indican en la Tabla 1. Estas Tablas son las mismas que las Tablas 1 a 19 (es decir, la Tabla 96 es la misma que la Tabla 1, la Tabla 97 es la misma que la Tabla 2, etc.), excepto que en cada una de las Tablas 96 a 114 Y es CCN en vez de CH. R2 en las Tablas 96 a 114 tiene el valor que corresponde a su valor en las Tablas 1 a 19, respectivamente (es decir, la Tabla 96 tiene el mismo valor de Rx que la Tabla 1, la Tabla 97, tiene el mismo valor de Ri que la Tabla 2, etc.) . Tablas 115 a 133 Las Tablas 115 a 133 consisten cada una de 101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es N, Y es CBr, Z es Br, Ri es como se define en las Tablas 1 a 19, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. Estas Tablas son las mismas que las Tablas 1 a 19 (es decir, la Tabla 115 es la misma que la Tabla 1, la Tabla 116 es la misma que la Tabla 2, etc.), excepto que en cada una de las Tablas 115 a 133 Y es CBr en vez de CH y Z es Br en vez de H. Ra en las Tablas 115 a 133 tiene el valor que corresponde a su valor en las Tablas 1 a 19, respectivamente (es decir, la Tabla 115 tiene el mismo valor de Ri que la Tabla 1, la Tabla 116, tiene el mismo valor de Ri que la Tabla 2 , etc . ) . Tablas 134 a 152 Las Tablas 134 a 152 consisten cada una de '101 compuestos de la fórmula general (1) , en donde X es N-óxido, Y es CH, Z es H, Ra es como se define en las Tablas 1 a 19, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son ambos metilo y R5 tiene los valores que se indican en la Tabla 1. Estas Tablas son las mismas que las Tablas 1 a 19 (es decir, la Tabla 134 es la misma que la Tabla 1, la Tabla 135 es la misma que la Tabla 2, etc.), excepto que en cada una de las Tablas 134 a 152 X es el N-óxido en vez de N. R2 en las Tablas 134 a 152 tiene el valor que corresponde a su valor en las Tablas 1 a 19, respectivamente (es decir, la Tabla _ 134 tiene el mismo valor de i que la Tabla 1, la Tabla 135, tiene el mismo valor de Ri que la Tabla 2, etc.) .
Los compuestos de fórmula (1) se pueden preparar como se indica en los Esquemas de reacción 1 a 10 a continuación en los cuales X, Y, Z, R2, R3, R4 y R5 tienen los mismos significados proporcionados en lo anterior, R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Re es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal, R7 y s son independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, L es un grupo saliente tal como un haluro, por ejemplo yoduro, un grupo alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi , por ejemplo metilsulfoniloxi y tosiloxi o un triflato, Hal es halógeno, Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, Rb es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, con la condición de que el número total de átomos de carbono en Ra y Rb no exceden de 3 , Rc es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo opcionalmente sustituido o tienilmetilo opcionalmente sustituido y R<¡ tiene el significado que se indica en el texto. Como se muestra en el Esquema de reacción 1, los compuestos de fórmula general (1) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (2) con un compuesto de la fórmula general (3) en presencia de una base en un solvente adecuado. Los solventes típicos incluyen , - dimet ilformamida y N-metilpirrolidin- 2 -ona . Las bases adecuadas incluyen carbonato de potasio, hidruro diisopropiletilamina . Esquema de reacción 1 Como se muestra en el Esquema de Reacción 2, los compuestos de la fórmula general (3) se pueden preparar al hacer reaccionar una amina de la fórmula general (5) con un haluro de ácido de la fórmula general (4), o el anhídrido de ácido correspondiente, en presencia de una base inorgánica u orgánica adecuada, tal como carbonato de potasio o diisopropiletilamina, en un solvente tal como dicloromet ano o tet rahidrofurano . Esquema de reacción 2 Como se muestra en el Esquema de reacción aminas de la fórmula general (5), en dnode R2 corresponden a aminas de la fórmula general (9) y se pueden preparar por alquilación de una aminoalquino protegida con sililo de la fórmula general (7) utilizando una base adecuada tal como n-butil - litio , seguido por reacción con un reactivo alquilante adecuado R5L, tal como yoduro de alquilo, por ejemplo yoduro de metilo, para formar un compuesto alquilado de la fórmula general (8) . En un procedimiento similar, se puede hacer reaccionar un amino alquino protegido con sililo de la fórmula general (7) con un derivado de carbonilo RaCORb, por ejemplo formaldehído , utilizando una base adecuada tal como n-butil - litio para proporcionar un aminoalquilo (8) que contiene una porción hidroxialquilo . El grupo protector sililo después se separa de un compuesto de la fórmula general (8) con, por ejemplo, un ácido acuoso para formar un aminoalquino de la fórmula general (9) . Los aminoalquinos de la fórmula general (9) pueden formar derivados adicionales, por ejemplo, cuando R5 es un grupo hidroxialquilo, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (9) co.n un agente sililante (R)3SiCl, por ejemplo, cloruro de terbutildimetilsililo para proporcionar un derivado sililado en el oxígeno de la fórmula general (9a) . Además, un compuesto de la fórmula general (9) se puede tratar con una base tal como hidruro de sodio o bis (trimetilsilil) amida de potasio seguido por un compuesto RCL para proporcionar un compuesto de la fórmula general (9b) . En una secuencia alternativa se puede tratar un compuesto de la fórmula general (8) con una base tal como bis ( trimetilsilil ) amida de sodio o de potasio, seguido por un compuesto RCL, en donde L representa un halógeno o éster sulfonato tal como OS02Me, u OS02- - tolilo , por ejemplo yoduro de etilo, para proporcionar compuestos de la fórmula general (8a) , los cuales después de la separación del grupo protector sililo proporciona un compuesto de la fórmula general (9b) . Los compuestos de la fórmula general (8), en donde R5 es, por ejemplo, 3 -cloropropilo se pueden hacer reaccionar con una sal de cianuro de metal tal como cianuro de sodio para proporcionar compuestos de la fórmula general (8b) , los cuales después se hidrolizan, por ejemplo, con un ácido acuoso para proporcionar las aminas de la fórmula general (8c) . Los compuestos de la fórmula general (8) , en donde R5 es, por ejemplo, 3 - cloropropilo se pueden hidrolizar, por ejemplo, con un ácido acuoso para proporcionar aminas de la fórmula general (8d) .
Esquema de reacción 3 Los aminoalquilos protegidos con sililo de la fórmula general (7) se pueden obtener al hacer reaccionar aminas de la fórmula general (6) con 1,2-bis- (clorodimetilsilil) etano en presencia de una base adecuada tal como una base de amina orgánica terciaria, por ejemplo trietilamina. Las aminas de la fórmula general (6) están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos de literatura estándar (véase, por ejemplo, EP-A-0834498) . De manera alternativa, como se muestra en el Esquema de reacción 4, los compuestos de la fórmula general (1) se pueden preparar al condensar un compuesto de la fórmula general (11) , en donde R es H, con una amina de la fórmula general (5) utilizando reactivos activantes adecuados tales como 1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida. Cuando R2 es diferente de hidrógeno, el grupo R2 se puede introducir en un aminoalquino de la fórmula general (9) por técnicas conocidas para formar una amina de la fórmula general (5) .
Esquema de reacción 4 (10d) Los compuestos de la fórmula general (12) se pueden preparar por la hidrólisis de los ésteres correspondientes de la fórmula general (11) , en donde Rd es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, utilizando técnicas conocidas. Los ésteres de la fórmula general (11), en donde Rd es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y también los ácidos de la fórmula general (11) en donde Rd es H se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (2) con un éster o ácido de la fórmula general (10a) en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio, en un solvente adecuado tal como ?,?-dimetilformamida. Los ésteres o ácidos de la fórmula general (10a) están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos de literatura estándar a partir de materiales disponibles comercialmente. De manera alternativa, como se muestra en el Esquema de reacción 4, los compuestos de la fórmula general (11) se pueden preparar bajo condiciones de Mitsunobu al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (2) con un compuesto de la fórmula general (10b) , en donde ?¾ es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, utilizando fosfina tal como trifenilfosfina y un azoéster tal como azodicarboxilato de dietilo. De manera similar, los compuestos de la fórmula general (1) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (lOd) con un compuesto de la fórmula general (2) bajo condiciones de Mitsunobu utilizando una fosfina tal como trifenilfosfina y un azoéster tal como azodicarboxilato de dietilo. Los compuestos de fórmula general (lOd) se pueden preparar a partir de un compuesto de la fórmula general (10c) y una amina de la fórmula general (5) utilizando reactivos activantes adecuados tales como 1- droxibenzotriazol y clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N'-etilcarbodiimida. Los compuestos (10b) y (10c) son compuestos conocidos o se pueden elaborar a partir de compuestos conocidos.
En otro método, los compuestos de la fórmula general (1) se pueden preparar al hacer reaccionar un haluro de ácido de la fórmula general (13) con una amina de la fórmula general (5) en un solvente adecuado, tal como diclorometano, en presencia de una amina terciaria, tal como trietilamina y un agente activante, tal como 4-dimetilaminopiridina . Como se muestra en el Esquema de reacción 5, se puede preparar un haluro de ácido de la fórmula general (13) al clorar un compuesto de la fórmula general (12) con un agente clorante adecuado tal como cloruro de oxalilo en un solvente adecuado tal como diclorometano y en presencia, por ejemplo, de N, -dimetilformamida . Los compuestos de la fórmula general (12) corresponden a les compuestos de la fórmula general (11), en donde R es H. Esquema de reacción 5 Como se muestra en el Esquema de reacción 6, los compuestos de la fórmula general (1) , en donde R5 es H, se pueden hacer reaccionar utilizando condiciones de Sonogashira con, por ejemplo, cloruros, bromuros, yoduros o triflatos de fenilo o de tienilo opcionalmente sustituidos para formar compuestos fenilo o tienilo sustituidos en la fórmula general (1), en donde R5 es un grupo fenilo o tienilo opcionalmente sustituido. Un catalizador de paladio adecuado es tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) . Esquema de reacción 6 L = a,Br,l, OS02CF3 Los compuestos de la fórmula general (1) en donde Ri es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal tales como los compuestos de la fórmula general (14) en donde Re es como se define en lo anterior, se puede preparar como se muestra en el Esquema de reacción 7. Por lo tanto, los ásteres de la fórmula (15) se pueden halogenar para proporcionar haloésteres de la fórmula general (16) por tratamiento con un agente halogenante adecuado tal como N-bromosuccinimida en un solvente adecuado tal como tetracloruro de carbono, entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. Se pueden hacer reaccionar a los haloésteres de la fórmula general (16) con un compuesto de metal alcalino M+OR6, en donde M es de manera adecuada sodio o potasio, por ejemplo, en un alcohol ReOH como un solvente, entre 0o y 40°C, de manera preferible a temperatura ambiente para proporcionar compuestos de la fórmula general (17) . Los ásteres (17) se pueden hidrolizar a ácidos de la fórmula general (18) , por tratamiento con un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio en un alcohol acuoso R6OH entre la temperatura ambiente y la de refluj o . Se puede condensar un ácido carboxílico de la fórmula general (18) con una amina de la fórmula general (5) para proporcionar un compuesto de la fórmula general (14) , en donde Rg es como se define en lo anterior, utilizando reactivos activantes adecuados tales como 1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) - 1 -etilcarbodiimida . Esquema de reacción 7 Los compuestos de la fórmula general (1) , en donde Ri es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 4 átomos de carbono o un grupo alcoxialquilo en donde el número total de átomos de carbono de 2 ó 3, se puede preparar como se muestra en el Esquema de reacción 8. De esta manera, el ácido acético (19) sustituido se puede tratar con por lo menos dos equivalentes de una base, tal como diisopropilamida de litio en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano a una temperatura entre -78°C y la temperatura ambiente con un agente alquilante tal como RaL para proporcionar ácidos carboxilicos de la fórmula general (20) cuando se produce acidificación.
Esquema de reacción 8 Como se muestra en el Esquema de reacción 9, los compuestos de la fórmula general (1) , en donde ¾ es un grupo alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, se pueden preparar a partir de ásteres de la fórmula general (21) en donde R y Rs son como se define en lo anterior. Los ésteres de la fórmula general (21) se tratan con una base fuerte, tal como bis (trimetilsilil) amida de litio, entre -78°C y la temperatura ambiente, preferiblemente a -78°C y después se hacen reaccionar con cloruro de trialquilsililo (R)3SiCl, tal como cloruro de trimetilsililo o triflato de trialquilsililo (R) 3SÍOSO2CF3, y se permite que se caliente la temperatura ambiente. Los ácido resultantes de la fórmula general (22) que se obtienen después de la hidról-isis se pueden condensar con aminas de la fórmula general (5) para proporcionar compuestos de la fórmula general (23) , utilizando reactivos activantes adecuados tales como 1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N ' -etilcarbodiimida .
Esquema de reacción 9 Como se muestra en el Esquema de reacción 10, los compuestos de la fórmula general (1) , en donde R5 es, por ejemplo, 3-cloropropilo, se pueden hacer reaccionar con diversos nucleófilos tales como sal de cianuro de metal, por ejemplo cianuro de sodio para proporcionar compuestos de la fórmula general (24) con alcóxidos de metal, por ejemplo metóxido de sodio, para proporcionar compuestos de la fórmula general (25) con 1, 2, 4-triazol en presencia de una base tal como trietilamina para proporcionar compuestos de la fórmula general (26) y con trialcóxidos de . metal, por ejemplo, metanotiolato de sodio para proporcionar compuestos de la fórmula general (27) . Los compuestos de la fórmula general (27) se pueden tratar con agentes oxidantes tal como peryodato de sodio para proporcionar sulfóxidos de la fórmula general (28) , o con agentes oxidantes tales como ácido 3- cloroperbenzoico para proporcionar sulfonas de la fórmula general (29) .
Los métodos para la preparación de hidroxiquinolinas opcionalmente sustituidas o quinolinas sustituidas adecuadas para transformación a hidroxiquinolinas opcionalmente sustituidas se puede encontrar en la literatura, por ejemplo The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Ed. G. Jones, John Wiley, Interscience, Londres y las referencias que se mencionan en ese documento. Por ejemplo, como se muestra en el Esquema de reacción 11, las 6-nitroquinolinas opcionalmente sustituidas en las posiciones 3 u 8 o 3 y 8, se pueden reducir a las 6-aminoquinolinas opcionalmente sustituidas correspondientes. Estas aminoquinolinas después se pueden hidrolizar, por ejemplo, utilizando un ácido acuoso fuerte tal como ácido sulfúrico, fosfórico o clorhídrico a las 6-hidroxiquinolinas opcionalmente sustituidas correspondientes.
Esquema de reacción 11 por ejemplo X = H, halo ( Z = H, halo, alquilo, alcoxi, etc. Los métodos para la preparación de hidroxiquinazolinas opcionalmente sustituidas o quinazolinas sustituidas adecuadas para transformación a hidroxiquinazolinas sustituidas se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Ed. D. J. Brown, John Wiley, Interscience, Londres y referencias mencionadas en el mismo.
Otros compuestos de la invención se pueden preparar al transformar los sustituyentes en los compuestos y la fórmula general (1) utilizando procedimientos conocidos, por ejemplo, por alquilación de los compuestos de la fórmula general (1) en donde R2 es H o 5 es H. Los compuestos de fórmula (1) son activos como fungicidas y se pueden utilizar para la eliminación de uno o más de los siguientes patógenos: Pyricularia oryzae (Magnaporthe grísea) en arroz y trigo y otros géneros de Pyricularia en otros anfitriones; Puccinia triticina (o recóndita) , Puccinia striiformis y otras royas en trigo, Puccinia hordei, Puccinia striiformis y otras royas en cebada y royas en otros anfitriones (por ejemplo césped, centeno, café, peras, manzanas, cacahuates, remolacha de azúcar, vegetales y plantas de hornato) ; Erysiphe cichoracearum en cucurbitáceas (por ejemplo melón) ; Blumeria (o Erysiphe) graminis (mildiú pulverulento) en cebada, trigo, centeno y césped y otros mildiús pulverulentos en diversos anfitriones tales como Sphaerotheca macularis en lúpulo, Sphaerotheca fusca (Sphaerotheca fuliginea) en cucurbitáceas (por ejemplo pepino) , Leveillula táurica en tomates, berenjenas y pimiento verde, Podosphaera leucotricha en manzanas y üncinula necator en vinos; los géneros Cochliobolus, Helminthosporium, Drechslera (Pyrenophora) , Rynchosporium, Mycosphaerella gra inicola (Septoria tritici) y Phaeosphaeria nodoru (Stagonospora nodorum o Septoria nodorum) , Pseudocercosporella herpotrichoides y Gaeumannomyces graminis en cereales (por ejemplo trigo, cebada, centeno) , césped y otros anfitriones; Cercospora arachidicola y Cerscosporidium personatun? en cacahuates y otros miembros del género Cercospora en otros anfitriones, por ejemplo remolacha de azúcar, plátanos, frijol de soya y arroz; Botrytis cinérea (moho gris) en tomates, fresas, vegetales, vinos y otros anfitriones y otros miembros del género Botrytis en otros anfitriones; el género Alternarla en vegetales (por ejemplo zanahorias), colza, manzanas, tomates, papas, cereales (por ejemplo trigo) y otros anfitriones) ; el género Venturia (que incluye Venturia inaequalis (roña)) en manzanas, peras, frutas de hueso, nueces de árboles y otros anfitriones; el género Cladosporium, en una gama de anfitriones que incluyen cereales (por ejemplo trigo) y tomates; el género Monilinia en frutas de hueso, nueces de árboles y otros anfitriones; el género Didymella en tomates, césped, trigo, cucurbitáceas y otros anfitriones; el género Pho a en colza, césped, arroz, papas, trigo y otros anfitriones; el género Aspergillus y el género Aureojas dium sobre trigo, madera y otros anfitriones, el género Ascochyta en chícharos, trigo, cebada y otros anfitriones; el género Stemphylium (género Pleospora) sobre manzanas, peras, cebollas y otros anfitriones; enfermedades del verano (por ejemplo la putrefacción amarga {Glomerella cingulata) , la putrefacción negra o las manchas en las hojas de ojo de rana {Botryosphaeria obtusa) , las manchas de la fruta de Brooks (Mycosphaerella pomi) , la roya de la manzana de cedro {Gymnosporangium juniperi-virginianae) , las manchas tiznadas (Gloeodas po igena) , la mancha de mosca {Schizothyrium pomi) y la putrefacción blanca {Botryosphaeria dothidea) ) en manzanas y peras; Plasmopara vitícola en vinos; otros mildiús aterciopelados, tales como Bremia lactucae en lechuga, el género Peronospora en frijol de soya, tabaco, cebollas y otros anfitriones, Pseudoperonospora humuli en lúpulo y Pseudoperonospora cubensis en cucurbitáceas; el género Pythium (que incluye a Pyt ium ultimum) sobre césped y otros anfitriones; Phytophthora infestans sobra papas y tomates y otros géneros de Phytophthora en vegetales, fresas, aguates, pimienta, plantas de ornato, tabaco, cacao y otros anfitriones; Thanatephorus cucumeris en arroz y césped y otros géneros Rhizoctonia en diversos anfitriones tales como trigo y cebada, cacahuates, vegetales, algodón y césped; el género Sclerotinía en césped, cacahuates, papas, colza y otros anfitriones; el género Sclerotium en césped, cacahuates y otros anfitriones; Gibberella fujikuroi en arroz; el género Colletotrichum en una gama de anfitriones que incluyen césped, café y vegetales; Laetisaria fuciformis en césped; el género Mycosphaerella en plátanos, cacahuates, frutas cítricas, nueces, papaya y otros anfitriones; el género Diaporthe en frutas cítricas, soya, melón, peras, altramuz y otros anfitriones; el género Elsinoe en frutas cítricas, vinos, olivos, nueces, rosas y otros anfitriones; el género Verticillium en una gama de anfitriones que incluyen lúpulos, papas y tomates; el género Pyrenopeziza en colza y otros anfitriones; Oncobasidium theobromae en cacao lo que provoca enfermedad de degeneración (dieback) de estrías vasculares; los géneros Fusarium, Typhula, Microdochium nivale, el género Ustilago, Urocystis, Tilletia y Claviceps purpurea en una diversidad de anfitriones pero particularmente trigo, cebada, césped y maíz; el género Ramularia en remolacha de azúcar, cebada y otros anfitriones; enfermedades posteriores a la cosecha particularmente de fruta (por ejemplo Penicillium digitatum, Penicillum italicum y Trichoderma viride en naranjas, Colletotric um musae y Gloeosporium usarum en plátanos y Botrytis cinérea en uvas) ; otros patógenos de las vinos, principalmente Eutypa lata, Guignardia bidwellii, Phellinus igniarus, Phomopsis vitícola, Pseudopeziza tracheiphila y Stereum hirstum; otros patógenos sobre árboles (por ejemplo Lophodermium seditiosum) sobre madera, principalmente Cephaloascus fragrans, el género Ceratocystis, Ophiostoma piceae, el género Penicillium, Trichoderma pseudokoningii, Trichoderma viride, Trichoderma harzianum, Aspergillus niger, Leptographium lindbergi y Aureobasidium pullulans; y vectores micóticos de enfermedades virales (por ejemplo Polymixa graminis y el vector del virus del mosaico amarillo de cebada (BYMV) y Polymyxa betae en la remolacha de azúcar como el vector de Rhizomania) . Los compuestos de fórmula (I) muestran particularmente buena actividad contra la clase Oomycete de patógenos tales como Phytophthora infestans, especies Plasmopara, por ejemplo Plasmopara vitícola y especies Pythium por ejemplo Phythium ultimum. Un compuesto de fórmula (I) puede moverse acropetalmente, vacipetalmente o localmente en un tejido vegetal o pueden ser activos contra uno o más hongos. Además, un compuesto de- fórmula (1) puede ser suficientemente volátil para ser activo en la fase de vapor contra uno o más hongos en la planta. Por lo tanto la invención proporciona un método para combatir o eliminar hongos fitopatogénicos , el cual comprende aplicar una cantidad fungicida eficaz de un compuesto de fórmula (1) ? una composición que contiene un compuesto de fórmula (1) a una planta o a una semilla de una planta, el lugar de la planta o la semilla o bien al suelo o cualquier otro medio de crecimiento de la planta, por ejemplo una solución nutriente . El término "planta" , como se utiliza en la presente incluye plántulas, arbustos y árboles. Además, el método fungicida de la invención incluye tratamientos protectores, curativos, sistémicos, de erradicación y antiespurulantes . Los compuestos de fórmula (1) preferiblemente se utilizan para propósitos agrícolas, hortícolas o para pastos de césped en forma de una composición. Para aplicar un compuesto de fórmula (1) a una planta, a una semilla de una planta o al lugar en donde crece la planta o la semilla o el suelo o cualquier otro medio de crecimiento, habitualmente se formula la fórmula (1) en una composición la cual incluye, además del compuesto de fórmula (1) un diluyente o portador inerte adecuado y, opcionalmente, un agente tensioactivo (SFA) . Los SFA son sustancias químicas las cuales son capaces de modificar las propiedades de un límite (por ejemplo límites líquido/sólido, líquido/aire o líquido/líquido) al disminuir la tensión interfacial y de esta manera permitir cambios en otras propiedades (por ejemplo dispersión, emulsificación y humedecimiento) . Se prefiere que todas las composiciones (formulaciones tanto sólidos como líquidas) estén constituidas, en peso, por 0.0001 a 95%, de manera más preferible 1 a 85%, por ejemplo 5 a 60% de un compuesto de fórmula (1) . La composición generalmente se utiliza para el control de hongos tal como un compuesto de fórmula (1) se aplica a una tasa de 0.1 g a 10 kg por hectárea, preferiblemente de 1 g a 6 kg por hectárea, de manera más preferible de 1 g a 1 kg por hectárea.
Cuando se utiliza como un aposito para semillas, un compuesto de fórmula (1) se utiliza a una tasa de 0.0001 g a 10 g (por ejemplo 0.001 g o 0.05 g) , de manera preferible 0.005 g a 10 g, de manera más preferible 0.005 g a 4 g por kilogramo de semilla. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición fungicida que comprende una cantidad fungicida eficaz de un compuesto de fórmula (1) y un portador o diluyente adecuado para la misma. En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para combatir y eliminar hongos en un lugar, el cual comprende tratar el hongo o el lugar del hongo con una cantidad eficaz fungicida de una composición que comprende un compuesto de fórmula (1) . Las composiciones se pueden seleccionar de numerosos tipos de formulación que incluyen hongos pulverizables (DP) , polvos solubles (SP) , granulos hidrosolubles (SG) , gránulos dispersables en agua (WG) , polvos humedecibles (WP) , granulos (GR) (de liberación lenta o rápida) , concentrados solubles (SL) , líquidos miscibles en aceite (OL) , líquidos de volumen ultra bajo (UL) , concentrados emulsificables (EC) , concentrados dispersables (DC) , emulsiones (tanto aceite en agua (E ) y agua en aceite (EO) ) , microemulsiones (ME) , concentrados de suspensión (SC) , aerosoles, formulaciones para neblina/humo, suspensiones en cápsula (CS) y formulaciones de tratamiento de semillas. El tipo de formulación seleccionado en cualquier caso dependerá del propósito particular considerado y de las propiedades físicas, químicas y biológicas del compuesto de fórmula (1) . Los polvos pulverizables (DP) se pueden preparar al mezclar el compuesto de fórmula (1) con uno o más diluyentes sólidos (por ejemplo arcillas naturales, caolín, pirofilita, bentonia, alúmina, montmorillonita, kieselguhr, greda, tierra de diatomáceas, fosfatos de calcio, carbonatos de calcio y de magnesio, azufre, cal, harinas, talco y otros portadores sólidos orgánicos e inorgánicos) y al moler mecánicamente la mezcla hasta un polvo fino. Los polvos solubles (SP) se pueden preparar al mezclar con un compuesto de fórmula (1) con uno o más sales inorgánicas hidrosolubles (tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio o sulfato de magnesio) o uno o más sólidos orgánicos hidrosolubles (tal como un polisacárido) y opcionalmente uno o más agentes humectantes, uno o más agentes dispersantes o una mezcla de tales agentes para mejorar la susceptibilidad a dispersión/susceptibilidad a solubilidad en agua. La mezcla después se muele hasta un polvo fino. Composiciones similares también se pueden granular para formular gránulos hidrosolubles (SG) . Los polvos humedecibles (WP) se pueden preparar al mezclar un compuesto de fórmula (1) con uno o más diluyentes o portadores sólidos, · uno o más agentes humectantes y, preferiblemente, uno o más agentes dispersantes y opcionalmente, uno o más agentes que mejoren la suspensión para facilitar la dispersión en líquidos. La mezcla después se muele hasta un polvo fino. Las composiciones similares también se pueden granular para formar granulos dispersables en agua (WG) . Los gránulos (GR) se pueden formar ya sea por granulado de una mezcla de una mezcla de un compuesto de fórmula (1) y uno o más diluyentes o portadores sólidos pulverizados para formar gránulos blanco preformados al absorber un compuesto de fórmula (1) (o una solución de la misma, en un agente adecuado) en un material granular poroso (tal como piedra pómez, arcilla de atapulguita, tierra de Fuller, kieselguhr, tierra de diatomáceas u olotes molidos) o al adsorber un compuesto de fórmula (1) (o una soulción del mismo, en un agente adecuado) sobre un material de núcleo duro (tales como arenas, silicatos, carbonatos minerales, sulfatos o fosfatos) y secar si es necesario. Los agentes los cuales son utilizados comúnmente para ayudar a la absorción o adsorción incluyen solventes (tales como solventes alifáticos y aromáticos de petróleo, alcoholes, éteres, cetonas y ésteres) y agentes adherentes (tales como acetatos de polivinilo, alcoholes polivinílieos , dextrinas, azúcares y aceites vegetales) . Se pueden incluir en los gránulos uno o más aditivos adicionales (por ejemplo un agente emulsificante , un agente humectante o .un agente que mejora la dispersión) . Los concentrados susceptibles de ser dispersados (DC) se pueden preparar al disolver un compuesto de fórmula (1) en agua o un solvente orgánico, tal como una cetona, alcohol o glicoléter. Estas soluciones pueden contener un agente tensioactivo (por ejemplo para "mejorar la dilución en agua o evitar la cristalización en un tanque de aspersión) . Los concentrados emulsificables (EC) o las emulsiones en aceite en agua (EW) se pueden preparar al disolver un compuesto de fórmula (1) en un solvente orgánico (que opcionalmente contiene uno o más agentes humectantes, o uno o más agentes emulsificantes o una mezcla de dichos agentes) . Los solventes orgánicos adecuados para uso en los EC incluyen hidrocarburos aromáticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftálenos, ejemplificados por SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 y SOLVESSO 200; SOLVESSO es una marca comercial registrada), cetonas (tales como ciclohexanona o metilciclohexanona) , alcoholes (tal como alcohol bencílico, alcohol furfurílico o butanol) , N-alquilpirrolidonas (tal como N-metilpirrolidona o N-octilpirrolidona) , dimetilamidas de ácidos grasos (tales como dimetilamida de ácido graso de 8 a 10 átomos de carbono) e hidrocarburos clorados . Un producto de EC puede emulsificar de manera espontánea cuando se agrega agua para producir una emulsión con estabilidad suficiente para permitir la aplicación por aspersión a través de un equipo apropiado. La preparación de un EW involucra la obtención de un compuesto de fórmula (1) ya sea como un líquido (si no es un líquido a temperatura ambiente, se puede fundir a una temperatura razonable, típicamente por debajo de 70 °C) o en solución (al disolverla en un solvente apropiado) y después emulsificar el líquido o solución resultante en agua que contiene uno o más SFA, bajo cizallamiento alto, para producir una emulsión. Los solventes adecuados para uso en EW incluyen aceites vegetales, hidrocarburos clorados (tales como clorobencenos) , solventes aromáticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftálenos) y otros solventes orgánicos apropiados los cuales tienen baja solubilidad en agua. Las microemulsiones (ME) se pueden preparar al mezclar agua con una combinación de uno o más solventes, con uno o más SFA para producir una formulación líquida isotrópica termodinámicamente estable de manera espontánea. Un compuesto de fórmula (1) está presente inicialmente ya sea en agua de la combinación de solvente/SFA. Los solventes adecuados para uso en los ME incluyen aquellos descritos en lo anterior para uso en EC o en EW. Un ME puede ser un sistema aceite en agua o agua en aceite (se puede determinar que tipo de sistema está presente por mediciones de conductividad) y puede ser adecuado para el mezclado de plaguicidas hidrosolubles o liposolubles en la misma formulación. Un ME es adecuado para dilución en agua, ya sea remanente como una microemulsión o al formar una emulsión convencional de aceite en agua. Los concentrados en suspensión (SC) pueden comprender suspensiones acuosas o no acuosas de partículas sólidas insolubles divididas finamente de un compuesto de fórmula (1) . Los SC se pueden preparar mediante molido en bola o en lecho del compuesto sólido de fórmula (1) en un medio adecuado, opcionalmente con uno o más agentes dispersantes, para producir una suspensión de partículas finas del compuesto. Se pueden incluir en la composición uno o más agentes humectantes y se puede incluir un agente que mejore la suspensión para reducir la tasa a la cual sedimentan las partículas. De manera alternativa, un compuesto de fórmula (1) se puede moler en seco o se puede agregar a agua, que contiene los agentes descritos en lo anterior, para elaborar el producto final deseado. Las formulaciones en aerosol comprenden un compuesto de fórmula (1) y un propelente adecuado (por ejemplo n-butano) . Un compuesto de fórmula (1) también se puede disolver o dispersar en un medio adecuado (por ejemplo agua o un líquido miscible en agua, tal como n-propanol) para proporcionar composiciones para uso en bombas de aspersión accionadas manualmente, no presurizadas .
Se puede mezclar un compuesto de fórmula (1) en estado seco con una mezcla pirotécnica para formar una composición adecuada para generar, en un espacio cerrado, un humo que contenga al compuesto. Las suspensiones en cápsula (CS) se pueden preparar de una manera similar a la preparación de las formulaciones EW pero con una etapa de polimerización adicional de manera tal que se obtenga una dispersión acuosa de gotitas de aceite la cual cada gotita de aceite es encapsulada por una cubierta polimérica y contiene un compuesto de fórmula (1) y, opcionalmente, un portador o diluyente del mismo. La cubierta polimérica se puede producir ya sea por una reacción de policondensación interfacial o por un procedimiento de coaservacion. Las composiciones pueden proporcionar liberación controlada del compuesto de fórmula (1) y se pueden utilizar para el tratamiento de semillas. Un compuesto de fórmula (1) también se puede formular en una matriz polimérica biodegradable para proporcionar liberación lenta y controlada del compuesto. Una composición puede incluir uno o más aditivos para mejorar el funcionamiento biológico de la composición (por 'ejemplo al mejorar el humedecimiento, la retención o distribución sobre superficies; la resistencia a la lluvia sobre superficies tratadas; o captación o movilidad de un compuesto de fórmula (1) ) . Tales aditivos incluyen agentes tensioactivos , aditivos de aspersión basados en, aceites, por ejemplo ciertos aceites minerales o aceites vegetales naturales (tales como aceite de soya y aceite de colza) , y combinaciones de estos con otros adyuvantes biomejoradores (ingredientes los cuales pueden ayudar o modificar la acción de un compuesto de fórmula (1) ) . Un compuesto de fórmula (1) también se puede formular para uso como un tratamiento de semillas, por ejemplo como una composición en polvo, que incluye un polvo para tratamiento de semillas secas (DS) , un polvo hidrosoluble (SS) , o un polvo susceptible de ser dispersado en agua para tratamiento en suspensión ( S) , o como una composición liquida, que incluye un concentrado fluible (FS) , una solución (LS) o una suspensión en cápsula (CS) . Las preparaciones de las composiciones DS, SS, WS, FS y LS son muy similares a aquellas, respectivamente de las composiciones DP, SP, WP, SC y DC, respectivamente, descritas en lo anterior. las composiciones para tratar semillas pueden incluir un agente para ayudar a la adhesión de la composición a la semilla (por ejemplo un aceite mineral o una barrera formadora de película) . Los agentes humectantes, agentes dispersantes y agentes emulsificantes pueden ser los SFA de tipo catiónico, aniónico, anfotérico o no iónico. Los SFA adecuados del tipo catiónico incluyen compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo bromuro de cetiltrimetilamonio) , imidazolinas y sales de amina.
Los SFA aniónicos adecuados incluyen sales de metal alcalino de ácidos grasos, sales de monoésteres alifáticos de ácido sulfúrico (por ejemplo laurilsulfato de sodio) , sales de compuestos aromáticos sulfonados (por ejemplo dodecilbencensulfonato de sodio, dodecilbencensulfonato de calcio, sulfonato de butilnaftaleno y mezclas de sulfonatos de diisopropil y triisopropilnaftaleno de sodio) , sulfatos de éter, sulfatos de alcohol éter (por ejemplo lauret-3-sulfato de sodio) , éter carboxilatos (por ejemplo lauret-3-carboxilato de sodio) , ásteres de fosfato (productos de la reacción entre uno o más alcoholes grasos y ácido fosfórico (predominantemente monoésteres) o pentóxido de fósforo (predominantemente diésteres) , por ejemplo la reacción entre alcohol laurílico y ácido tetrafosfórico; adicionalmente, estos productos pueden ser etoxilados) , sulfosuccinamatos , sulfonatos de parafina u olefina, tauratos y lignosulfonatós . Los SFA adecuados del tipo anfotérico incluyen betaínas, propionatos y glicinatos. Los SFA adecuados del tipo no iónico incluyen productos de condensación de óxidos de alquileno tales como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de los mismos con alcoholes grasos (tales como alcohol oleílico o alcohol cetílico) o con alquilfenoles (tales como octilfenol, nonilfenol u octilcresol) ; esteres parciales derivados de ácidos grasos de cadena larga o anhídridos de hexitol; producto de condensación de tales ásteres parciales con óxido de etileno; polímeros de bloque (que comprenden óxido de etileno y óxido de p opileno) ; alcanolamidas; ásteres simples (por ejemplo polietilenglicolésteres de ácido graso) ; óxidos de amina (por ejemplo dimetilamina óxido de laurilo); y lecitinas. Los agentes adecuados que mejoran la suspensión incluyen coloides hidrofílieos (tales como polisacáridos , polivinilpirrolidona o carboximetilcelulosa de sodio) y arcillas de expansión (tales como bentonita o atapulguita) . Un compuesto de fórmula (1) se puede aplicar por cualquiera de los medios conocidos de aplicación de compuestos fungicidas. Por ejemplo, se puede aplicar como formulado o sin formular, a cualquier parte de la planta, que incluye las hojas, tallos, ramas o raíces a las semillas antes de que sean plantadas o al medio en el cual las plantas crecen o se van a plantar (tal como el suelo que rodea a las semillas, el suelo de manera general, agua de arrozal o sistemas de cultivo hidropónicos) , directamente o puede ser rociada, pulverizada, aplicada por goteo; aplicada como una crema o formulación en pasta, aplicada como un vapor o aplicada a través de distribución o incorporación de una composición (tal como una composición granular o una composición empacada en una bolsa hidrosoluble) en el suelo o en un ambiente acuoso.
Un compuesto de fórmula (1) también se puede inyectar en plantas o se puede rociar sobre la vegetación utilizando técnicas de aspersión electrodinámica u otros métodos de bajo volumen, o se puede aplicar por sistemas de irrigación terrestres o aéreos . Las composiciones para uso como preparaciones acuosas (soluciones o dispersiones acuosas) generalmente se suministran en forma de un concentrado que contiene una alta proporción del ingrediente activo, el concentrado se agrega al agua antes de su uso. Estos concentrados, los cuales pueden incluir a los DC, SC, EC, EW, ME, SG, SP, WP, WG y CS con frecuencia se requieren para resistir el almacenamiento por períodos prolongados y, después de dicho almacenamiento, deben ser capaces de adición a agua para formar preparaciones acuosas las cuales permanecen homogéneas por un tiempo suficiente para permitir que se apliquen por un equipo de aspersión convencional. Tales preparaciones acuosas pueden contener cantidades variables de un compuesto de fórmula (1) (por ejemplo, 0.0001 a 10% en peso) dependiendo del propósito para el cual se van a utilizar. Se puede utilizar un compuesto de fórmula (1) en las mezclas con fertilizantes (por ejemplo fertilizantes que contienen nitrógeno, potasio o fósforo) . Los tipos de formulación adecuada incluyen granulos de fertilizante. Las mezclas adecuadamente contienen hasta 25% en peso del compuesto de fórmula (1) .
Por lo tanto, la invención proporciona una composición fertilizante que comprende un fertilizante y un compuesto de fórmula (1) . La composición de esta invención puede contener otros compuestos que tengan actividad biológica, por ejemplo micronutrientes o compuestos que tengan actividad fungicida similar o complementaria o los cuales posean actividad para regplar el crecimiento de plantas, herbicida, insecticida, nematicida o acaricida. Al incluir otro fungicida, la composición resultante puede tener un espectro de actividad más amplio o un nivel mayor de actividad intrínseca que el compuesto de fórmula (1) solo. Además, el otro fungicida puede tener un efecto sinergístico sobre la actividad fungicida del compuesto de fórmula (1) . El compuesto de fórmula (1) puede ser el único ingrediente activo de la composición o se puede mezclar con uno o más ingredientes activos adicionales tales como un plaguicida, fungicida, sinergista, herbicida o un regulador del crecimiento de plantas cuando sea apropiado. Un ingrediente activo adicional puede: proporcionar una composición que tenga un espectro de actividad más amplio o una persistencia aumentada en un lugar; sinergizar la actividad o complementar la actividad (por ejemplo al incrementar la velocidad de espectro o al vencer la repelencia) del compuesto de fórmula (1) ; o ayudar a vencer o evitar el desarrollo de resistencia a componentes individuales . El ingrediente activo adicional particular dependerá de la utilidad propuesta de la composición. Los ejemplos de compuestos fungicidas los cuales se pueden incluir en la composición de la invención son: AC 382042 (N- (1-ciano-l, 2-dimetilpropil) -2- (2 ,4-diclorofenoxi) propionamida) , acibenzolar-S-metilo, alanicarb, aldimorf, anilazina, azaconazol, azafenidina, azoxistrobina, benalaxilo, benomilo, bentiavalicarb, biloxazol, bitertanol, blasticidina-S, boscalida (nombre nuevo para nicobifeno) , bromuconazol, bupirimato, captafol, captano, carbendazim, clorhidrato de carbendazim, carboxina, carpropanida, carvone, CGA 41396, CGA 41397, chinometionato, clorbenzotiazona, clorotalonilo, clorozolinato, clozilacona, compuestos que contienen cobre tales como oxicloruro de cobre, oxiquinolato de cobre, sulfato de cobre, talato de cobre y mezclas de Bordeaux, ciamidazosulfamida, cyazofamida (IKF-916) ; ciflufenamida, cimoxanilo, ciproconazol , ciprodinilo, debacarb, 1,1 '-dióxido de disulfuro de di-2-piridilo, diclofluanida, diclocimet, diclomezina, diclorano, dietofencarb, difenoconazol , dibenzoquat, diflumetorim, tiofosfato de O, O-di-isopropil-S-bencilo, dimefluazol, dimetconazol, dimetirimol, dimetomorf, dimoxistrobina, diniconazol, dinocap, ditianon, cloruro de dodecildimetilamonio, dodemorf, dodina, doguadina, edifenfos, epoxiconazol, etaboxam, etirimol, (Z) -N-bencil- N( [metil (metil-tioetilidenaminooxicarbonil) amino] tio) -ß-alaninato de etilo, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fenfuram, fenhexamida, fenoxanil (AC 382042) , fenpiclonil, fenpropidina, fenpropimorfo, acetato de fentina, idróxido de fentina, ferbam, ferimzona, fluazinam, fludioxonilo, flumetover, flumorf, fluoroimida, fluoxastrobina, fluquinconazol , flusilazol, flusulfamida, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-aluminio, fuberidazol, furalaxilo, furametapir, guazatina, hexaconazol, hidroxiisoxazol, himexazol, imazalil, iraibenconazol, imincictadina, triacetato de iminoctadina, ipconazol, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, carbamato de isopropanilbutilo, isoprotiolano, kasugamicina, kresoxim-metilo, LY186054, LY211795, LY248908, mancozeb, maneb, mefenoxam, memiparimim, mepronil, metalaxil, metalaxil M, metconazol, metiram, metiran-zinc , metominostrobina, metrafenona, MON65500 (N-alil-4 , 5-dimetil-2-trimetilsililtiofen-3-carboxamida) , miclobutanil, NTN0301, neoasozina, dimetilditiocarbamato de níquel, nitrotal-isopropilo, nuarimol, ofurace, compuestos de organomercurio, orisastrobina, oxadixilo, oxasulfuron, ácido oxolínico, oxpoconazol, oxicarboxina, pefurazoato, penconazol, pencicuron, óxido de fenazina, ácidos de fósforo, ftaluro, picoxistrobina, polioxina D, poliram, probenazol, procloraz, procimidona, pxopamocarb, clorhidrato de propamocarb, propiconazol, propineb, ácido propiónico, proquinazid, protioconazol, piraclostrobina, pirazofos, pirifenox, pirimetanil, piroquilon, piroxifur, pirrolnitrina, compuestos de amonio cuaternario, quinometionato, quinoxifeno, quintozeno, siltiofarn ( ON 65500) , S-imazalilo, simeconazol, sipconazol, pentaclorofenato de sodio, espiroxamina, estreptomicina, azufre, tebuconazol, tecloftalam, tecnazeno, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, 2- (tiocianometiltio) benzotiazol, tiofanato-metilo, tiram, tiadinilo, timibenconazol, tolclofos-metilo, tolifluanida, txiadimefon, triadimenol, triazbutilo, triazóxido, triciclazol, tridemorf, trifloxiestrobina, triflumizol, triforina, triticonazol, validamicina A, vapam, vinclozolina, XRD-563, zineb, ziram, zoxamida y compuestos de las fórmula: Los compuestos de fórmula (1) se puede mezclar con el suelo, turba u otro medio de enraizado para la protección de plantas contra enfermedades micóticas transportadas por las semillas, transportadas por el suelo o foliares.
Algunas mezclas pueden comprender ingredientes activos los cuales tienen propiedades físicas, químicas o biológicas significativamente diferentes de manera tal que en si mismos no se vuelven al mismo tipo de formulación convencional. En estas circunstancias se pueden preparar otros tipos de formulación. Por - ejemplo, cuando un ingrediente activo es un sólido insoluble en agua y el otro es un líquido insoluble en agua, no obstante es posible dispersar cada ingrediente activo en la misma fase acuosa continua al dispersar el ingrediente activo sólido como una suspensión (utilizando una preparación análoga a la de un SC) pero al dispersar el ingrediente activo líquido como una emulsión (utilizando una preparación análoga a la de una EW) . La composición resultante es una formulación de suspoemulsión (SE) . La invención se ilustra por los siguientes ejemplos en los cuales se utilizan las siguientes abreviaturas: mi = mililitros g = gramos ppm = partes por millón M+ = ión de masa s = singulete d doblete s a singulete amplio t = triplete DMSO ¦ = sulfóxido de dimetilo RMN = resonancia magnética nuclear CLAR = cromatografía líquida de alta resolución c = cuartete m = multiplete . f . = punto de fusión EJEMPLO 1 Este ejemplo ilustra la preparación de 2- (6-quinoliniloxi) -N- (4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (Compuesto número 2 de la tabla 1) Etapa 1: Preparación 2-bromo-N- (4-metilpent-2-in-3-il) -butiramida Etapa 1: Preparación de clorhidrato de 4-amino-4-metilpent-2-ino Se disuelve 3-amino-3-metilbutino (disponible comercialmente como solución acuosa 90%; 16.5 g) en 150 mi de diclo ómetaño, se seca sobre sulfato de sodio y se filtra para proporcionar una solución que contiene 14.9 g de amina. A la solución agitada de amina bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se agregan 48.4 mi de trietilamina seca. Después se agregan a gotas 38.98 g de 1,2-bis- (clorodimetilsilil) etano en 100 mi de diclorometano manteniendo la temperatura de reacción a 15°C por enfriamiento. La mezcla se agita durante 3 horas, el sólido incoloro que se forma durante la reacción se filtra de la solución y el filtrado se evapora bajo presión reducida para proporcionar una pasta. Se extrae la pasta en hexano y se vuelve a filtrar. Se evapora el filtrado bajo presión reducida y el aceite que se obtiene se destila para proporcionar 1- (1, l-dimetil-2-propnil) -2 , 2 , 5, 5-tetrametil-l-aza-2, 5-disilaciclopentano, 21.5 g, p.e. 41°C a una presión de · 0.6 mm Hg . RMN ½ (CDC13) d: 0.16 (12H, s) ; 0.60 (4H, s) ; 1.48 (6H, S) , 2.24 (1H, s) . Etapa 2 Una cantidad de 13.0 g del producto de la etapa 1 en 140 mi de tetrahidrofurano seco se enfría a -70°C bajo una atmósfera de nitrógeno, con agitación, y se agrega, a -65 hasta -70°C durante 5 minutos una solución de n-butil-litio (23.1 mi de una solución 2.5M en hexano) . Se permite que la mezcla se caliente a -5°C y se agregan a gotas durante 10 minutos 3.93 mi de yoduro de metilo. Se permite que la mezcla de reacción se caliente a 10 °C cuando se produce una reacción exotérmica. La mezcla se mantiene a 20°C por enfriamiento durante 2 horas y después se evapora bajo presión reducida hasta un volumen pequeño. El residuo se disuelve en hexano, se filtra para separar el material insoluble y se evapora bajo presión reducida para proporcionar 1- (1, l-dimetil-2-butinil) -2,2,5, 5-tetrametil-l-aza-2 , 5-disilaciclopentano como un aceite amarillo, 13.0 g.
RMN 1H (CDC13) d: 0.10 (12H, s) ; 0.56 (4H, s) ; 1.40 (6H, s) ; 1.72 (3H, s) . Etapa 3 Una cantidad de 13.0 g del producto de la etapa 2 se agrega lentamente a ácido clorhídrico acuoso (35 mi, 4 ) a 0°C, con agitación. La emulsión que se forma se agita durante 0.5 horas y después se lleva a pH 14 con hidróxido de sodio acuoso 4M mientras se mantiene la mezcla de reacción a 0°C por medio de enfriamiento con hielo. La mezcla acuosa se extrae en diclorometano tres veces y los extractos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio y se filtran. El filtrado se vuelve ácido al agregar un exceso de una solución saturada de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano. La mezcla se concentra bajo presión reducida hasta que se forma un precipitado incoloro. Se agrega hexano en la suspensión y el sólido se filtra de la solución. El sólido se lava con dxetiléter seco y se coloca bajo vacío para separar cualquier solvente residual para proporcionar el producto que se requiere como un sólido incoloro, 5.0 g. RMN aH (ds-DMSO) d: 1.74 (6H, s) ; 1.82 (3H, s) ; 8.74 (3H, s amplio) . Etapa 4; La preparación de 2-bromo-N- (4 -metilpent-2-in-4-il) -butiramida Se disuelven 5.0 g de la etapa 3 en 200 mi de diclorometano seco, se enfría a 3°C con agitación y después se agregan 6.25 g de bromuro de 2-bromobutirilo seguido por la adición a gotas de 10.93 mi de trietilamina seca, manteniendo la reacción a 5°C. La suspensión que se forma durante la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se agrega agua. La fase orgánica se separa, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se fracciona por cromatografía (sílice hexano/éter dietílico, 3:1 en volumen) para proporcionar el producto que se requiere, 5.2 g como un sólido incoloro, p.f. 79-81°C. RM XH (CDC13) d: 1.04 (3H, t) ; 1.64 (6H, s) ; 1.84 (3H, s) ; 2.04-2.18 (2H, m) ; 4.20-4.24 (1H, m) ; 6.46 (1H, S amplio) . Etapa 2 Se agregan a gotas 0.46 g de 6-hidroxiquinolina en 10 mi de N, N-dimetilformamida seca a una suspensión agitada de hidruro de sodio (0.10 g, dispersión 80% en aceite mineral) en N,N-dimetilformamida seca bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La solución verde se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se agrega una solución de 0.74 g de 2 -bromo-N- (4-metilpent-2-in-3-il) -butiramida en 10 mi de N, -dimetilformamida seca. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se vierte en agua y se extrae en dietiléter (tres veces) . Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con hidróxido de sodio acuoso diluido, agua (dos veces) , se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar una goma. La goma se fracciona por cromatografía (sílice : dietiléter) para proporcionar 0.44 g del producto requerido como una goma incolora. RMN 1H (CDCI3) d: 1.06-1.10 (3H, t) ; 1.56-1.60 (6H, d);'l.76 (3H, s) ; 1.98-2.10 (2H, m) ; 4.54-4.58 (1H, m) ; 6.42 (1H, s) ; 7.10 (1H, m) ; 7.36-7.44 (2H, m) ; 8.02-8.06 (2H, m) ; 8.82 (1H, d) . EJEMPLO 2 Este ejemplo ilustra la preparación de 2- (6-guinoliniloxi) -N- (l-terbutildimetilsiloxi-4-metilpent-2-in-4-il) butiramida (Compuesto No. 50 de la tabla 1) Etapa 1: Preparación del clorhidrato 4-amino-l-hidroxi-4-metilpent-2-ino Etapa 1 Se enfría a -50°C bajo una atmósfera de nitrógeno, con agitación, 22.6 g de 1- (1 , l-dimetil-2-propinil) -2 , 2 , 5 , 5-tetrametil-l-aza-2 , 5-disilaciclopentano en 250 mi de tetrahidrofurano seco y se agrega a gotas durante 10 minutos, una solución de n-butil-litio (44 mi, solución 2.5M en hexanos) . La mezcla se agita durante 0.5 horas, se permite que se caliente hasta -20°C y después se burbujea a través de la mezcla gas formaldehído hasta que no permanece material inicial, determinado por análisis de GLC (cromatografía gas/líquido) . Al completar la reacción, la mezcla se trata con agua, la fase etérea se separa y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo dos veces . Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con agua tres veces, se secan sobre sulfato de magnesio y se presionan bajo presión reducida para proporcionar 24.96 g del producto requerido como un líquido amarillo claro. RMN XH (CDC13) d: 0.00 (12H, s) ; 0.46 (4H, s) ; 1.32 (6H, s) ; 4.10 (2H, s) . Etapa 2 Se tratan 24.96 g del producto de la etapa 1 con 300 mi de ácido clorhídrico acuoso diluido y se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla se lava con dietiléter dos veces, la fase acuosa se evapora bajo presión reducida, se destila con tolueno dos veces para separar el agua residual y el sólido residual que se obtiene se tritura con hexano para proporcionar 13.1 g de clorhidrato de 4-amino-l-hidroxi-4-metilpent-2-ino como un sólido de color crema. RMN ¾ (CDCI3) d: 1.48 (6H, s) ; 4.06 (2H, s) ; 5.32 (1H, s) ; 8.64 (3H, s) . Etapa 2: Preparación de 4 -amino-l-ter-butildimetilsililoxi-4-metilpent-2-ino Se disuelven 4.40 g de clorhidrato de 4-amino-l-hidroxi-4-metilpent-2-ino .en 100 mi de N,N-dimetilformamida seca y se agregan 4.44 mi de trietilamina. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, se agregan 4.93 g de imidazol seguido por 5.24 g de cloruro de terbutildimetilsililo en 40 mi de N, N-dimetilformamida seca. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y después se diluye con agua. La mezcla se extrae con dietiléter tres veces y los extractos orgánicos se combinan, se lavan con agua dos veces y después se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar 6.88 g del producto que se requiere, -como un líquido amarillo . RMN ½ (CDC13) d: 0.04 (6H, s) ; 0.84 (9H, s) ; 1.30 (6H, S) ; 4.22 (2H, s) . Etapa 3: Preparación del ácido 2- (6-quinoliniloxi) butírico Etapa 1: Preparación de 2- (6-quinoliniloxi) butirato de metilo Se agita 25.1 g de 6-hidroxiquinolina, 32.3 g de 2-bromobutirato de metilo y 23.0 g de carbonato de potasio anhidro en 100 mi de N, N-dimetilformamida seca a 100°C durante 3 horas, y después de almacena a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se agrega a agua, se extrae con acetato de etilo tres veces y los extractos se combinan, se lavan con agua cuatro veces y después se secan sobre sulfato de magnesio. El solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar 39.0 g del producto que se requiere, como un aceite rojo.
RMN ¾ (CDCI3) d: 1.10-1.14 (3H, t) ; 2.04-2.12 (2H, c) ; 3.78 (3H, s) ; 4.72-4.76 (1H, t) ; 7.00 (1H, d) ; 7.36-7.40 (1H, m) ; 7.42-7.46 (1H, m) ; 8.02-8.04 (2H, d) ; 8.80 (1H, d) . Etapa 2: Preparación de ácido 2- (6-quinoliniloxi)butírico Se agitan 38.8 g del producto de la etapa 1 en una solución de 12.6 g de hidróxido de sodio en 100 mi de agua y se calienta a 90°C durante 3 horas y después se enfría hasta la temperatura ambiente . La solución se diluye con agua y la fase acuosa se lava con acetato de etilo dos veces, se acidifica a pH 6 con ácido clorhídrico acuoso y después se extrae con acetato de etilo tres veces . Los extractos se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y el solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se lava con hexano para proporcionar 8.1 g del producto que se requiere, como un sólido amarillo-café. La fase acuosa se vuelve a extraer con acetato de etilo y se procesa como en lo anterior para proporcionar 3.7 g adicionales del producto requerido. Etapa 4 Se agitan 0.61 g de ácido 2- (6-quinoliniloxi) butírico, 0.57 g de 4-amino-l-terbutildimetilsiloxi-4-metilpent-2-ino y 0.010 g de 4-dimetilaminopiridina en 10 mi de diclorometano seco y se agregan 0.53 g de clorhidrato de N- (3 -dimetilaminopropil) -IT' -etilcarbodiimida . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3.5 horas, se almacena durante 2 días, se diluye con diclorometano, se lava dos veces con carbonato ácido de sodio acuoso saturado y después con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se fracciona por cromatografía (sílice; hexano/acetato de etilo, 3:1 en volumen) para proporcionar una goma que se tritura con hexano para proporcionar 0.12 g del producto requerido como un sólido incoloro, p.f. 78-80°C. RMN XH (CDC13) d: 0.08 (6H, s); 0.88 (9H, s) ; 1.06-1.10 (3H, t) ; 1.52-1.66 (6H, d) ; 2.00-2.10 (2H, m) ; 4.28 (2H, s) ; 4.54-4.58 (1H, t) ; 6.44 (1H, s) ; 7.10 (1H, s) ; 7.36-7.44 (2H, m) ; 8.02-8.06 (2H, d) ; 8.80 (1H, m) . Los lavados de hexano se evaporan bajo presión reducida para proporcionar 0.53 g de un aceite que contiene el producto requerido adicional . EJEMPLO 3 Este ejemplo ilustra la preparación de 2- (6-quinoliniloxi) -N- (l-hidroxi-4-metilpent-2-in-4-il) butiramida (Compuesto No. 10 de la tabla 1) Una cantidad de 0.58 g de 2- ( 6-quinoliniloxi) -N- (1-terbutildimetisiloxi-4-metilpent-2-in-4-il) butiramida en 10 mi de tetrahidrofurano se agita a 3-5°C y se agrega a gotas durante 5 minutos una solución de fluoruro de N-butilamonio (2.64 mi de solución 1M en tetrahidrofurano) . Al completar la adición, la mezcla se agita durante 0.5 horas a 0°C, 0.75 horas a temperatura ambiente y después de almacena durante 18 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se divide entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso. La fase orgánica se separa, se lava con cloruro de amonio acuoso, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar una goma que se xfracciona por cromatografía (sílice; hexano/acetato de etilo, 1:2 en volumen) para proporcionar 0.30 g del producto requerido como un vidrio incoloro. RMN ¾ (CDC13) d: 1.06-1.10 (3H, t) ; 1.58 (3H, s) ; 1.60 (3H, s) ; 1.98-2.08 (3H, m) ; 4.22-4.24 (2H, d) ; 4.56-4.60 (1H, t) ; 6.42 (1H, s) ; 7.10 (1H, s) ; 7.36-7.44 (2H, m) ; 8.04-8.08 (2H, d) ; 8.80 (1H, m) . EJEMPLO 4 Este ejemplo ilustra la preparación de 2- (6-quinoliniloxi) -N- (l-metoxi-4-metilpent-2-in-4 -il) butiramida (Compuesto No. 12 de la tabla 1) Etapa 1: Preparación de clorhidrato de 4-amino-l-metoxi-4-metilpent-2-ino A una suspensión agitada de hidruro de sodio (0.45 g, dispersión 80% en aceite mineral) en 2 mi de N,N-dimetilformamida seca bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se agregan a gotas durante 5 minutos una solución de 0.75 g de clorhidrato de 4-amino-l-hidroxi-4-metilpent-2-ino en 20 mi de N, -dimetilformamida seca. La mezcla se agita durante 2.75 horas a temperatura ambiente y después se agrega una solución de 0.78 g de yoduro de metilo en 5 mi de ?,?-dimetilformamida. La reacción se agita durante 2.5 horas, se almacena durante 18 horas y después se vierte en agua, se extrae con dietiléter tres veces y los extractos orgánicos se combinan. La fase orgánica combinada se extrae con ácido clorhídrico diluido tres veces y los extractos ácidos acuosos se combinan y evaporan bajo presión reducida. El sólido residual se seca por evaporación bajo presión reducida con tolueno dos veces para proporcionar 0.8 g de una goma amarilla que contiene el producto que se requiere. El producto se caracteriza a partir del espectro de RMN. RMN XH (CDC13) d: 1.78 (6H, s) ; 3.40 (3H, s) ; 4.12 (2H, s) ; 8.90 (3H, s amplio). Etapa 2 Se agregan 0.54 mi de trietilamina a una solución agitada de 0.8 g del producto de la etapa 1 en 10 mi de N,N-dimetilformamida seca. La solución se agita durante 5 minutos y después se agrega 0.39 g de 1-hidroxibenzotriazol y 0.55 g de clorhidrato de N- (3 -dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida en 5 mi de N, -dimetilformamida seca. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas se vierte en agua y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con agua tres veces, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar un aceite rojo. El aceite se fracciona por . cromatografía (sílice; acetato de etilo) para proporcionar 0.15 g del producto requerido como una goma amarilla clara. RMN aH (CDCI3) d: 1.06-1.12 (3H, t) ; 1.62 (2H, s) ; 2.00-2.08 (2H, m) ; 3.32 (3H, s) ; 4.08-4.24 (2H, s) ; 4.58-4.62 (1H, t) ; 6.44 (1H, s) ; 7.10 (1H, m) ; 7.36-7.46 (2H, m) ; 8.04-8.08 (2H, d) ; 8.82 (1H, m) . EJEMPLO 5 Este ejemplo ilustra la preparación de 2- (6-quinoliniloxi) -2- (etoxi) -N- (2-metilpent-3-in-2-il) acetamida (Compuesto No. 2 de la tabla 17) . Etapa 1: Preparación de 2- (6-quinoliniloxi) -2- (etoxi) acetato de etilo Se disuelven 3.15 g de terbutóxido de potasio en 20 mi de alcohol terbutílico y se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregan 3.0 g de 6-hidroxiquinolina, la solución verde oscuro resultante se agita durante 15 minutos y después se agrega 2-cloro-2-etoxiacetato de etilo (4.22 g, 90% puro) seguido por 0.005 g, una cantidad catalítica de yoduro de potasio. La mezcla se agita durante 18 horas, se vierte en agua y se extrae con cloroformo. La fracción orgánica se lava con salmuera, agua y se seca sobre sulfato de magnesio. El solvente se evapora para proporcionar un aceite café el cual se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilorhexáno (1:2 a 4:1) para proporcionar 3.68 g de 2- (6-guinoliniloxi) -2- (etoxi) acetato de etilo como un aceite café claro. RM ¾ (CDC13) d ppm: 1.28 (3H, t) ; 1-31 (3H, t) ; 3.79 (1?, m) ; 3.90 (1H, m) ; 4.31 (2H, c) ; 5.68 (1H, s) ; 7.38 (2H, dd) ; 7.51 (??,' dd) ; 8.06 (2H, dd) ; 8.32 (1H, dd) . Etapa 2: Preparación del ácido 2- (quinoliniloxi) -2-(etoxi) acético Se agregan 3.68 g de 2- (6-quinoliniloxi) -2-(etoxi) acetato de etilo a una solución de 0.589 g de hidróxido de sodio en 10 mi de agua y 30 mi de metanol y se agita durante 5 minutos. La solución se evapora bajo presión reducida se agrega agua y la fase acuosa se lava con acetato de etilo. La fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. Los extractos se combinan sobre sulfato de magnesio y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar 1.47 g de ácido 2- (6-quinoliniloxi) -2- (etoxi) acético como un sólido crema. RMN ¾ (CDCI3) d ppm: 1.33 (3H, t) ; 3.98 (1H, m) ; 5.71 (1H, s) ; 7.44 (1H, dd) ; 7.52 (2H, m) ; 8.05 (1H, d) ; 8.20 (1H, d) ; 8.84 (1H, dd) . Etapa 3 Se agregan 0.3 mi de trietilamina a una solución agitada de 0.054 g de clorhidrato de 4-amino-4-metilpent-2-ino en 2 mi de N, N-dimetilformamida lo que proporciona una suspensión blanca. Se agregan 0.1 g de ácido 2- (6-guinolinoxi) -2- (etoxi) acético seguido por 0.077 g de clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida y una cantidad catalítica de 0.005 g de 1-hidroxibenzotriazol y la suspensión blanca se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrega agua y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar 0.117 g de un aceite amarillo. El aceite se purifica por cromatografía instantánea (gel de sílice; acetato de etilo/hexano, 1:1 en volumen) para proporcionar 0.096 g del producto requerido como un aceite incoloro. RMN XH (CDC13) d ppm: 1.28 (3H, t) ; 1.64 (3H, s) ; 1.66 (3H, s) ; 1.80 (3H, s) ; 3.70 (1H, m) ; 3.88 (1H, m) ; 5.48 (1H, s) ; 6.79 (1H, s amplio); 7.37 (1H, dd) ; 7.49 (1H, d) ; 7.52 (1H, dd) ; 8.05 (1H, d) ; 8.08 (1H, d) ; 8.82 (1H, dd) . EJEMPLO 6 Este ejemplo ilustra la preparación de 2 - (6-guinoliniloxi) -N- (2 -metilpent-3-in-2-il) -3-metoxipropionamida (Compuesto No. 2 de la tabla 11) Etapa 1: Preparación de 2-bromo-N- (4-metilpent-2-in-4-il) -3-metoxipropionamida Etapa 1: Preparación de 2-bromo-3 -metoxipropionato de metilo Se enfrían a -5°C 21.9 g de 2 , 3 -dibromopropionato de metilo y 0.1 g de N-óxido de trimetilamina en 8 mi de metanol, bajo agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega a gotas durante 15 minutos una mezcla, una solución metanólica de metóxido de sodio, recién preparada a partir de 2.25 g de sodio y 24 mi de metanol, la cual se mantiene a una temperatura inferior de 0°C por enfriamiento. Después de la adición completa, la mezcla se agita durante 30 niinutos adicionales y después se agrega 1 mi de ácido acético seguido por 100 mi de dietiléter. La mezcla se filtra para separar las sales insoluoles y el filtrado se evapora bajo presión reducida para proporcionar un aceite el cual se vuelve a disolver en un volumen pequeño de dietiléter y se vuelve a filtrar. El filtrado se evapora bajo presión reducida para proporcionar 17.4 g del producto requerido como un aceite amarillo claro. RMN XH (CDC13) d: 3.41 (3H, s) ; 3.74 (1H, dd) ; 3.82 (3H, s) ; 3.92 (1H, dd) ; 4.34 (1H, dd) . Etapa 2: Preparación del ácido 2-bromo-3-metoxipropiónico Se agita 1.00 g de 2-bromo-3 -metoxipropionato de metilo en 8 mi de tetrahidrofurano a 10 °C y se agregan a gotas 0.21 g de hidróxido de litio monohidratado en 1.5 mi de agua. Después de completar la adición la mezcla se agita durante 1.5 horas, la solución incolora se evapora bajo presión reducida hasta un volumen pequeño y después la solución acuosa se lleva a pH 3 con ácido sulfúrico diluido. La mezcla se extrae con 50 mi de dietiléter y la fase orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y después se evapora bajo presión reducida para proporcionar 0.6 g del producto requerido como un líquido incoloro. RMN XH (CDCI3) d: 3.45 (3H, s) ; 3.78 (1H, m) ; 3.92 (1H, m) ; 4.38 (1H, m) ; 6.65 (1H, s amplio) . Etapa 3: Preparación de 2-bromo-N- (4-metilpent-2-in-4-il) -3-metoxipropionamida Se disuelven 0.366 g de ácido 2 -bromo- 3-metoxipropiónico en 4 mi de diclorometano seco que contiene 0.05 mi de N, N-dimetilf ormamida seca, con agitación, y se agregan 0.254 g de cloruro de oxalilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas después se evapora bajo presión reducida para proporcionar cloruro de ácido 2-bromo-3-metoxipropiónico (C = O, v 1780 cms"1) . El cloruro de ácido se disuelve en 6 mi de diclorometano seco y se agregan 0.267 g de clorhidrato de 4-amino-4-metilpent-2-ino después la mezcla se enfría a 3°C y se agregan a gotas 0.404 g de trietilamina, manteniendo la temperatura de reacción entre 0 y 5°C. La suspensión que se ha formado se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluye con diclorometano adicional, se lava con ácido clorhídrico 2M y la fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y después se evapora bajo presión reducida para proporcionar una goma. La goma se fracciona por cromatografía ( sílice :hexano/acetato de etilo; 3:2 en volumen) para proporcionar 0.3 g del producto requerido como un sólido incoloro . R N XH (CDCI3) d: 1.63 (6H, s) ; 1.82 (3H, s) ; 3.44 (3H, s) ; 3.88 (2H, m) ; 4.32 (1H, m) ; 6.62 (1H, s) . Etapa 2 Se agitan 0.083 g de 6-hidroxiquinolina, 0.087 g de carbonato de potasio anhidro y 0.150 g de 2-bromo-N- (4-metilpent-2-in-4-il) -3-metoxipropionamida en 3 mi de N,N-dimetilformamida seca y se calienta a 80°C durante 5 horas, después de almacena durante 72 horas a temperatura ambiente. La suspensión amarilla se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se separa y después se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida hasta una goma. La goma se fracciona por cromatografía (sílice; acetato de etilo rhexano, 3:2 en volumen) para proporcionar 0.055 g del producto que se requiere, como una goma incolora. R N ½ (CDC13) d: 1.58 (3H, s); 1.60 (3H, s); 1.78 (3H, s) ; 3.46 (3H, s) ; 3.95 (2H, m) ; 4.78 (IH, m) ; 6.60 (IH, s) ; 7.18 (IH, m) ; 7.40 (IH, m) ; 7.50 (IH, m) ; 8.08 (2H, m) ; 8.83 (IH, m) . EJEMPLO 7 Este ejemplo ilustra la preparación de 2- (6-quinazolinoxi) -N- (4-metilpent-2-in-4-il) butiramida (Compuesto 20, No 2 de la tabla 20) Se disuelven 6-hidroxiquinazolina (0.060 g, preparado como se describe en J". Chem. Soc. (1952) , 4985) y 0.101 g de 2-bromo-N- (4-metilpent-2-in-4-il) butiramida en 2 mi de ?,?-dimetilformamida seca que contiene 0.088 g de carbonato de potasio anhidro. La mezcla se agita y calienta a 80°C durante 5 horas y después se permite que se enfríe a temperatura ambiente y se almacena durante 18 horas . La suspensión café se diluye con agua; se extrae en acetato de etilo y la fase orgánica se separa, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar un aceite café claro. El aceite se fracciona por cromatografía (sílice; acetato de etilo/hexano, 4:1 en volumen) para proporcionar 0.12 g del producto del título como una goma café claro. R N ¾ (CDC13) d: 1.04 (3H, t) ; 1.53 (6H, s) ; 1.72 (3H, s) ; 1.95-2.05 (2H, m) ; 4.54 (1H, m) ; 6.30 (1H, s) ; 7.14 (1H, m) ; 7.60 (1H, dd) ; 7.97 (1H, d) ; 9.20 (1H, s) ; 9.25 (1H, s) . EJEMPLO 8 En un procedimiento similar a la del ejemplo 1, se hace reaccionar 1 , 7-hidroxiisoquinolina (disponible comercialmente) y 2-bromo-N- (4-metilpent-2-in-4-il)butiramida para proporcionar 2- (7-isoquinoliniloxi) -N- (4-metilpent-2-in-4-il) butiramida (Compuesto No. 2 de la tabla 39) como un sólido incoloro, p.f. 149-150°C. RMN ¾ (CDC13) d: 1.08 (3H, t) ; 1.58 (3H, s) ; 1.59 (3H, s) ; 1.77 (3H, s) ; 1.98-2.12 (2H, m) ; 4.58 (1H, m) ; 6.40 (1H, s) ; 7.26 (1H, d) ; 7.42 (1H, dd) ; 7.61 (1H, d) ; 7.79 (1H, d) ; 8.45 (1H, d) ; 9.14 (1H, s) .
EJEMPLO 9 En un procedimiento similar a la del ejemplo 6, . se hacen reaccionar 7-hidroxiisoquinolina (disponible comercialmente) y 2-bromo-N- (4-metilpent-2-in-4~il) -3-metoxipropionamida para proporcionar 2- (7-isoquinoliniloxi) -N- (2-metilpent-3-in-2-il) -3-metoxipropionamida (Compuesto No. 2 de la tabla 49) como un sólido incoloro, p.f . 155-156°C. RMN XH (CDC13) d: 1.59 (3H, s) ; 1.60 (3H, s) ; 1.77 (3H, s) ; 3.45 (3H, s) ; 3.88-3.96 (2H, m) ; 4.78 (1H, m) ; 6.54 (1H, s) ; 7.31 (1H, d) ; 7.47 (1H, dd) ; 7.61 (1H, d) ; 7.80 (1H, d) ; 8.46 (1H, d) ; 9.14 (1H, s) . EJEMPLO 10 Este ejemplo ilustra la preparación de 2-(3-bromo-6-quinoliniloxi) -N- (4-metilpent-2-in-4-il) butiramida (Compuesto No. 2 de la tabla 77) y 2- (3 , 8~dibromo-6-quinoliniloxi) -N- (4 -metilpent-2-in-4 -il) butiramida (Compuesto No. 2 de la tabla 115) Etapa 1: Preparación de 3-bromo-6-hidroxiquinolina y 3,8-dibromo-6 -hidroxiguiñolina Etapa 1: Preparación de 3-bromo-6-nitroquinolina y 3,8-dibromo-6-nitroquinolina En una modificación del procedimiento descrito en Liebigs ??? Chem, (1966) , 98-106 para producir 3-bromo-6-nitroquinolina, una cantidad de 5.5 g de 6-nitroquinolina en 200 mi de tetracloruro de carbono que contiene 5.0 g de piridina se trata con 15.3 g de bromo y se calienta a reflujo hasta que la totalidad de la 6-nitroquinolina ha reaccionado. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente, se almacena durante 18 horas y después se divide entre cloroformo y ácido clorhídrico 2 . La mezcla se filtra y la fase orgánica se separa, se lava con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, después se evapora bajo presión reducida para proporcionar un sólido amarillo claro. El sólido recristaliza a partir de ácido acético glacial para proporcionar una mezcla que contiene 4 partes de 3 -bromo-6-nitroquinolina y 1 parte de 3 , 8-dibromo-6-nitroquinolina como un sólido amarillo claro (4.06 g) . Etapa 2: Preparación de 6-amino-3 -bromoquinolina y 6-amino-3 , 8-dibromoquinolina Se suspenden 4.0 g del producto de la etapa 1 en una mezcla de 15 mi de propan-2-ol, 8 mi de agua y 0.5 mi de ácido clorhídrico concentrado a temperatura ambiente con agitación. A la mezcla se le agregan 6.0 g de polvo de hierro en porciones lo que resulta en una reacción exotérmica que produce una suspensión rojo oscuro. La suspensión se enfría hasta la temperatura ambiente, se extrae en ácido clorhídrico acuoso 2M, se filtra y se lava con dietiléter. Se separa la fase ácida acuosa, se vuelve básica con hidróxido de sodio acuoso 2M y el precipitado espeso que se produce se extrae con acetato de etilo dos veces . Los extractos se combinan, se lavan con salmuera y después se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar un sólido café claro. El sólido se fracciona por cromatografía en sílice eluyendo primero con diclorometano para proporcionar 0.15 g de 6-amino .3 , 8-dibromoquinolina (MH+ 301, 2x Br) después con exano/acetato de etilo (1:1 en volumen) para proporcionar 6-amino-3-bromoquinolina, 1.0 g, p.f. 151-2°C ( H+ 223, lx Br) . Etapa 3: Preparación de 3 , 8-dibromo-6-hidroxiquinolina Se suspenden 0.15 g de 6-amino-3 , 8-dibromoquinolina en ácido fosfórico (75%, 11 mi) y se calienta en un tubo de vidrio sellado a 180°C durante 72 horas. Se permite que la mezcla se enfríe hasta la temperatura ambiente, se diluye con 50 mi de hielo y se lleva a pH 2 con hidróxido de sodio acuoso 4M. La suspensión café que se forma se extrae con acetato de etilo dos veces, se seca sobre sulfato de magnesio y después se evapora bajo presión reducida para proporcionar 3 , 8-dibromo-6-hidroxiquinolina ( +-H 300, 2x Br) como un sólido rojo oscuro que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional, RMN XH (d6 DMSO) d: 7.14 (1H, d) ; 7.60 (1H, d) ; 8.52 (1H, d) ; 8.71 (1H, d) . En un procedimiento similar a la etapa 3, se convierte 3 , 6-amino-3 -bromoquinolina a 3-bromo-6-hidroxiquinolina, sólido café, RM ¾ (d6 DMSO) d: 7.19 (1H, d) ; 7.40 (1H, dd) ; 7.92 (1H, d) ; 8.66 (1H, s) ; 8.79 (1H, s) . Etapa 2: Preparación de 2- (3-bromo-6-quinoliniloxi) -N- (4-metilpent-2-in-4-il) butiramida A una mezcla agitada de 0.179 g de 3-bromo-6-hidroxiquinolina y 0.121 g de carbonato de potasio anhidro en 2 mi de ?,?-dimetilformamida seca a 80°C se agrega 0.197 g de 2-bromo-N- (4-metilpent-2-in-4 -il) butiramida y la reacción se mantiene a esta temperatura durante 15 horas. La suspensión café producida se enfría hasta la temperatura ambiente, se vierte en agua y se extrae con dietiléter. El extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y después se evapora bajo presión reducida para proporcionar una goma café. La goma se fracciona por cromatografía (sílice; hexano/acetato de etilo) para proporcionar 0.125 g de 2- (3-bromo-6-quinoliniloxi) -N- ( -metilpent-2 -in-4-il) butiramida como un sólido incoloro,' p.f. 109-112 °C, RMN ¾ (CDC13) d: 1.08 (3H, t) ; 1.58 (3H, s) ; 1.59 (3H, s) ; 1.77 (3H, s) ; 1.99-2.06 (2H, m) ; 4.54 (1H, t) ; 6.37 (1H, s) ; 7.02 (1?, m) ; 7.42 (1H, dd) ; 8.02 (1H, d) ; 8.19 (1H, m) ; 8.78 (1H, m) . En un procedimiento similar se hace reaccionar 3,8-dibromo-6-hidroxiquinolina con 2-bromo-N- (4-metilpent-2-in-4-il) butiramida para proporcionar 2- (3 , 8-dibromo-6-quinoliniloxi) -N- (4-metilpent-2-in-4-il) butiramida como una goma incolora, RMN ½ (CDC13) d: 1.07 (3H, t) ; 1.59 (3H, s) ; 1.60 (3H, s) ; 1.78 (3H, s) ; 1.99-2.06 (2H, m) ; 4.52 (1H, t) ; 6.30 (1H, s) ; 7.00 (1H, m) ; 7.82 (1H, dd) ; 8.21 (1H, d) ; 8.88 (1H, m) . EJEMPLO 11 Este ejemplo ilustra la preparación de 2- (3-cloro-6-quinoliniloxi) -N- (4-metilpent-2-in-4-il) butiramida (Compuesto No. 2 de la tabla 58) Etapa 1: Preparación de 3-cloro-6-hidroxiquinolina Se agitan 2.75 g de 3-bromo-6-hidroxiquinolina y 9 g de cloruro cuproso en 25 mi de N-metilpirrolidin-2-ona seca y se calienta a 150°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La suspensión de color rojo oscuro se enfría hasta temperatura ambiente, se vierte en agua y después se trata con amoníaco acuoso suficiente para disolver el material sólido. La solución azul se lleva a pH 5-6 con ácido clorhídrico 2M y después se agrega acetato de etilo. La mezcla se filtra y los sólidos insolubles se lavan con acetato de etilo. El componente orgánico del filtrado se separa y la fase acuosa se extrae adicionalmente con acetato de etilo. Las fracciones de acetato de etilo se combinan, se lavan con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y después se evaporan bajo presión reducida para proporcionar un sólido. El sólido se fracciona por cromatografía (sílice; hexano/acetato de etilo, 2:1 en volumen) para proporcionar 3-cloro-6-hidroxiquinolina como un sólido amarillo claro, 0.95 g (M+179, IxCl) . RMN ¾ (CDC13) d: 7.06 (1H, d) ; 7.35 (1H, dd) ; 7.91 (1H, d) ; 7.96 (1H, d) ; 8.59 (1H, d) ; 9.55 (1H, s) . Etapa 2 A una mezcla agitada de 0.130 g de 3-cloro-6-hidroxiquinolina y 0.110 g de carbonato de potasio anhidro en 3 mi de ?,?-dimetilformamida seca a 80°C se agregan 0.197 g de 2-bromo-N- (4-metilpent-2-in-4-il) butilamida y la reacción se mantiene a esta temperatura durante 6 horas. La suspensión café producida se enfria a temperatura ambiente, se vierte en agua y, se extrae con dietiléter. El extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y déspués se evapora bajo presión reducida para proporcionar una 'goma café. La goma se fracciona por cromatografía (sílice; hexano/acetato de etilo 4:1 en volumen) para proporcionar 0.167 g de 2-(3-cloro-6-quinoliniloxi) -N- (4-metilpent-2-in-4-il)butiramida como un sólido incoloro, p.f. 105-107°C, RMN 2H (CDC13) d: 1.08 83H, t) ; 1.58 (3H, s) ; 1.59 (3H, s) ; 1.77 (3H, s) ; 1.99-2.08 (2H, m) ; 4.55 (1H, t) ; 6.37 (1H, s) ; 7.02 (1H, d) ; 7.41 (1H, dd) ; 8.01 (1H, d) ; 8.02 (1H, d) ; 8.70 (1H, m) ; 8.78 (1H, m) . EJEMPLO 12 Este ejemplo ilustra la preparación de 2- (6-quinoliniloxi) -N- (l-metoxi-4-metilpent-2-in-4-il) -3-metílpropionamida (Compuesto No. 12 de la tabla 11) y 2- (3-bromo-6-guinoliniloxi) -N- (l-metoxi-4-metilpent-2-in-4 -il) -3-metoxipropionamida (Compuesto No. 12 de la tabla 87) Etapa 1: Preparación de 2-bromo-N- (l-metoxi-4-metilpent-2-in-4-il) -3-metoxipropionamida Se disuelven 0.51 g de ácido 2-bromo-3-metoxipropiónico en 10 mi de diclorometano seco que contiene 0.05 · mi de ?,?-dimetilformamida seca, con agitación, y se agregan 0.36 g de cloruro de oxalilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se evapora bajo presión reducida para proporcionar cloruro de ácido 2-bromo-3-metoxipropiónico (C = O, v 1780 cms"1) . El cloruro de ácido se disuelve en 5 mi de diclorometano seco y se agrega a 0.46 g de clorhidrato de 4-amino-l-metoxi-4-metilpent-2-ino en 10 mi de diclorometano seco a 0°C con agitación. Se agregan a gotas 0.78 mi de trietilamina mientras se mantiene la temperatura de reacción entre 4 y '9°C. La suspensión que se forma se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se almacena a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluye con diclorometano adicional y se lava con carbonato ácido de sodio acuoso y después con agua dos veces . La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar una goma. La goma se fracciona por cromatografía (sílice; hexano/acetato de etilo) para proporcionar 0.36 g del producto que se requiere como un aceite incoloro, RMN 1H (CDC13) d: 1.66 (6H, s) ; 3.38 (3H, s) ; 3.44 (3H, s) ; 3.82-3.90 (2H, c) ; 4.12 (2H, s) ; 4.12 (2H, s) ; 4.30-4.32 (1H, t) ; 6.62 (1H, s) .
Etapa 2 En un procedimiento similar al ejemplo 6, etapa 2, se hace reaccionar 6-hidroxiquinolina con 2-bromo-N- (1-metoxi-4-metilpent-2-in-4-il) -3-metoxipropionamida para proporcionar 2- ( 6-quinoliniloxi) -N- (l-metoxi-4-metilpent-2-in-4-il) -3 -metoxipropionamida como un aceite incoloro. RM ¾ (CDC13) d: 1.60 (3H, s) ; 1.62 (3H, s) ; 3.34 (3H, s) ; 3.44 (3H, s) ; 3.90-3.94 (2H, m) ; 4.06 (2H, s) ; 4.76-4.80 (1H, m) ; 6.60 (1H, s) ; 7.14-7.16 (1H, m) ; 7.36-7.40 (1H, m) ; 7.46-7.50 (1H, m) ; 8.04-8.08 (2H, d) ; 8.82-8.84 (1H, m) . Etapa 3 En un procedimiento similar al ejemplo 6, etapa 2, se hace reaccionar 3-bromo-6-hidroxiquinolina con 2-bromo-N- (l-metoxi-4-metilpent-2-in-4-il) -3-metoxipropionamida para proporcionar 2- (3-bromo-6-quinoliniloxi) -N- (l-metoxi-4-metilpent-2-in-4-il) -3-itetoxipropionamida como una goma. RMN ¾ (CDCI3) d: 1.58 (3H, s) ; 1.59 (3H, s) ; 1.77 (3H, s) ; 3.44 (3H, s) ; 3.87-3.95 (2H, m) ; 4.73 (1H, m) ; 6.52 (1H, s) ; 7.08 (1H, m) ; 7.48 (1H, dd) ; 8.02 (1H, d) ; 8.21 (1?, m) ; 8.79 (1H, m) . EJEMPLO 13 Este ejemplo ilustra la preparación de 1-óxido de 2- (6-quinoliniloxi) -N- (4-metilpent-2-in-4-il) butiramida (Compuesto No. 2 de la tabla 134) Se enfría a 0°C con agitación 1.0 g de 2- (6-quinoliniloxi) -N- (4-metilpent-2-in-4-il) butiramida en 25 mi de diclorometano, con agitación, y se agrega ácido 3-cloroperbenzoico (1.21 g, 50%) en porciones y después se agita durante 15 minutos adicionales a 0°C seguido por 1.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se lava con carbonato ácido de sodio acuoso tres veces, agua dos veces, se seca sobre sulfato de magnesio y después se evapora bajo presión reducida para proporcionar una goma la cual se tritura con dietiléter para proporcionar el producto requerido como un sólido café claro, 0.75 g, p.f. 140-143°C, RMN XH (CDC13) d: 1.06-1.10 (3H, t) ; 1.56 (3H, s) ; 1.58 (3H, s) ; 1.76 (3H( s) ; 2.00-2.08 (2H, m) ; 4.56 (1H, t) ; 6.32 (1H, s) ; 7.14 (1H, m) ; 7.28-7.30 (1H, d) ; 7.44-7.46 (1H, d) ; 7.62-7.64 (1H, d) ; 8.42-8.44 (1H, d) ; 8.70-8.72 (1H, d) . EJEMPLO 14 Este ejemplo ilustra la preparación de 2- (3-ciano-6-quinoliniloxi) -N- (4-metilpent-2-in-4-il) butiramida (Compuesto No. 2 de la tabla 96) Etapa 1: Preparación de 3-ciano-6-nidroxiquino1ina [referencia Liebigs Ann Chem (1966) , 98-106] Se trata 1.12 g de 3-bromo~6-hidroxiquinolina en 10 mi de N-metilpirrolidin-2-ona seca con 0.55 g de cianuro cuproso y se agita a 150°C durante 7 horas bajo una atmósfera de nitrógeno y después de almacena a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se trata con 1.5 g de cianuro de sodio en 5 mi de agua y se calienta a 75°C durante 15 minutos. Se agregan 25 mi de solución acuosa de cloruro de amonio 10% y la mezcla se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se separa, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar un sólido amarillo café. El sólido se fracciona por cromatografía para proporcionar el producto requerido como un sólido amarillo. Etapa 2 En un procedimiento similar al ejemplo 6, etapa 2, se hace reaccionar 3-ciano-6-hidroxiquinolina con 2-bromo-N-(2-metilpent-2-in-4-il) utiramida para proporcionar 2- (3-ciano-6-quinoliniloxi) -N- (4 -metilpent-2-in-4 -il) butiramida como un sólido amarillo claro, p.f . 116-118°C, RM ¾ (CDC13) d: 1.08 (3H, t) ; 1.61 (3H, s) ; 1.63 (3H, s) ; 1.80 (3H, s); 2.07-2.13 (2H, m) ; 4.72 (1H, t) ; 6.46 (1H, s) ; 7.50 (1H, m) ; 7.57 (1H, dd) ; 7.71 (1H, d) ; 8.17 (1H, d) ; 8.92 (1H, d) . EJEMPLO 15 Este ejemplo ilustra la preparación de 2- (3-bromo-6-quinoliniloxi) -N- (l-ciano-6-metilhept-4-in-6-il) butiramida (Compuesto No. 90 de la tabla 77) y 2- (3 -bromo-6-quinoliniloxi) -N- (l-cloro-6-metilhept-4-in-6-il) butiramida (Compuesto No. 91 de la tabla 77) Etapa 1: La preparación de 2-bromo-N- (l-cloro-6-metilhept-4-in-6-il) butiramida Etapa 1: Preparación de 6- (l-cloro-6-metilhept-4-in-6-il) -2,2,5, 5-tetrametil-l-aza-2, 5-disilaciclopentano Se agrega a gotas durante 0.5 horas n-butil-litio (97.6 mi, 2.5 en hexanos) a una solución agitada de 55.1 g de 1- (1, l-dimetil-2-propinil) -2,2, 5, 5-tetrametil-l-aza-2 , 5-disilaciclopentano en 450 mi de tetrahidrofurano seco bajo una atmósfera de nitrógeno a -70°C. La mezcla se agita durante 1.5 horas a -70°C, se permite que se calienta a -15°C y después se agrega a gotas durante 20 minutos una solución de 55.0 g de l-cloro-3-yodopropano en 50 mi de tetrahidrofurano seco mientras se permite que la temperatura de reacción se caliente lentamente a 0°C. Al completar la adición, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4.25 horas y después se almacena durante 18 horas . La mezcla se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (dos veces) . Los extractos se combinan, se lavan con agua tres veces, se secan sobre sulfato de magnesio y después se evaporan bajo presión reducida para proporcionar el producto requerido como un liquido naranja, 78.5 g. RMN ½ (CDC13) d: 0.00 (12H, s) ; 0.46 (4H, s) ; 1.30 (6H, s) ; 1.76 (2H, m) ; 2.18 (2H, t) ; 2.46 (2H, t) .
Etapa 2: Preparación de clorhidrato de l-cloro-6-metilhept-4-in-6-ilamina Una cantidad de 78.5 g del producto de la etapa 1 se agita a -5°C y se agrega lentamente ácido clorhídrico acuoso diluido (785 mi, 2M) mientras se mantiene la temperatura de reacción debajo de 30°C durante la adición. Al finalizar la adición, la mezcla se agita durante 1 hora adicional a temperatura ambiente, se lava con dietiléter (dos veces) , se evapora bajo presión reducida y el residuo se separa con agua por medio de destilación azeotrópica con tolueno. El sólido que se obtiene se disuelve en diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar el producto requerido como un sólido de color crema, 36.5 g, RMN XR (CDC13) d: 1.74 (6H, s) ; 1.97 (2H, m) ; 2.39 (2H, m) ; 3.68 (2H, t) ; 8.80 (3H, s amplio) . Etapa 3: Preparación de 2-bromo-N- (l-cloro-6-metilhept-4-in-6-il) butiramida Se suspenden 12.2 g del producto de la etapa 2 en 300 mi de diclorometano seco, se enfría a 5°C con agitación y se agregan 18.1 mi de trietilamina seca. La mezcla se agita durante 0.25 horas y se agregan a gotas durante 0.5 horas a 10-18 °C, 14.3 g de bromuro de 2-bromobutirilo en 25 mi de diclorometano. La mezcla se agita durante 0.5 horas adicionales y después se permite que se caliente hasta la temperatura ambiente durante 2 horas y se almacena durante 18 horas. Se agrega agua y la fase orgánica se separa, se lava con agua (tres veces) , se seca sobre sulfato de magnesio y después se evapora bajo presión reducida para proporcionar el producto que se requiere como un aceite amarillo oscuro, 17.4 g, RM ¾ (CDC13) d: 1.04 (3H, t) ; 1.62 (6H, s) ; 1.96 (2H, m) ; 2.10 (2H, m) ; 2.38 (2H, m) ; 3.66 (2H, t) ; 4.12 (1H, t) ; 6.44 (1H, s) . Etapa 2 En un procedimiento similar al ejemplo 6, etapa 2, se hace reaccionar 3-bromo-6-hidroxiquinolina con 2-bromo-N- (l-cloro-6-metilhept-4-in-6-il) butiramida para proporcionar 2- (3-bromo-6-quinoliniloxi) -N- (l-cloro-6-metilhept-4-in-6-il) butiramida como un aceite incoloro. RMN -"? (CDC13) d: 1.04-1.10 (3H, t) ; 1.60 (6H, s); 1.86-1.94 (2H, m) ; 2.00-2.06 (2H, m) ; 2.32-2.36 (2H, t) ; 3.60-3.64 (2H, t) ; 4.56 (1H, t) ; 6.34 (1H, s) ; 7.02 (1H, m) ; 7.42-7.46 (1H, dd) ; 8.03 (1H, d) ; 8.22 (1H, s) ; 8.78 (1H, s) . Etapa 3 Se disuelven 0.19 g del producto de la etapa 2 en 4 mi de N, N-dimetilformamida seca que contiene 0.056 g de cianuro de potasio, con agitación, y se calienta a 100°C durante 6 horas y después se enfría a temperatura ambiente y se almacena durante 2 días. La mezcla se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (tres veces) . Los extractos se combinan, se lavan con agua dos veces, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar una goma amarilla. La goma se fracciona por cromatografía (sílice; hexano/acetato de etilo, 1:1 en volumen) para proporcionar 2- (3-bromo-6-quinoliniloxi) -N- (1-ciano-6-metilhept-4-in-6-il) utiramida como una goma amarilla, 0.080 g, RM ¾ (CDC13) d: 1.04-1.10 (3H, t) ; 1.56 (6H, s) ; 1.78-1.84 (2H, m) ; 2.00-2.08 (2H, m) ; 2.32-2.36 (2H, t) ; 2.48-2.52 (2H, t) ; 4.58 (1H, t) ; 6.36 (1H, s) ; 7.02 (1H, d) ; 7.40-7.44 (1H, dde) ; 8.02 (1H, d) ; 8.22 (1H, s) ; 8.80 (1H, s) . EJEMPLO 16 Este ejemplo ilustra las propiedades fungicidas de los compuestos de fórmula (I) . Los compuestos se prueban en un ensayo de disco en hoja, con métodos que se describen a continuación. Los compuestos de prueba se disuelven en DMSO y se diluyen en agua a 200 ppm. En el caso de la prueba de Pythium ultimum, se disuelven en DMSO y se diluyen en agua a 20 ppm. Erysiphe graminis f. sp. hordei (mildiu pulverulento de cebada) ; se colocan segmentos de hoja de cebada en agar en una placa de 24 pozos y se rocían con una solución del compuesto de prueba. Después de permitir que seque completamente, durante 12 y 24 horas, los discos de hoja se inoculan con una suspensión de esporas del hongo.
Después de incubación apropiada se determina la actividad del compuesto cuatro días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva. Erysiphe graminis f. sp. tritici (mildiu pulverulento de trigo) : Se colocan segmentos de hoja de trigo en agar, sobre una placa de 24 pozos y se rocían con una solución del compuesto de prueba. Después de permitir que sequen completamente, entre 12 y 24 horas, los discos de hoja se inoculan con una suspensión de esporas del hongo. Después de incubación apropiada se determina la actividad de un compuesto cuatro días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva . Puccinia recóndita f . sp . tritico (roya café del trigo) : Se colocan segmentos de hoja de trigo sobre agar en una placa de 24 pozos y se rocían con una solución del compuesto de prueba. Después de permitir que seque completamente, durante 12 a 24 horas, los discos de hojas se inoculan con una suspensión de esporas del hongo. Después de incubación apropiada se determina la actividad de un compuesto nueve días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva. Septoria nodorum (manchas de la gluma de trigo) : Se colocan segmentos de hoja de trigo en agar, en una placa de 24 pozos y se rocían con una solución de compuesto de prueba. Después de permitir que seque completamente, entre 12 y 24 horas, los discos de hoja se inoculan con una suspensión de esporas del hongo. Después de incubación apropiada se determina la actividad de un compuesto cuatro días después de la inoculación como actividad fungicida prevent iva . Pyrenophora teres (manchas del retículo de . cebada) : Se colocan segmentos de hoja de cebada en agar en una placa de 24 pozos y se rocían con una solución del compuesto de prueba. Después de permitir que seque completamente, entre 12 y 24 horas, los discos de hoja se inoculan con una suspensión de espora del hongo. Después de incubación apropiada se determina la actividad del compuesto cuatro días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva . Pyricularia oryzae (tizón del arroz) : Se colocan segmentos de ho a de arroz en agar en una placa de 24 pozos y se rocían con una solución del compuesto de prueba. Después de permitir que seque completamente, entre 12 y 24 horas, se inoculan los discos de hoja con una suspensión de esporas del hongo. Después de incubación apropiada se determina la actividad del compuesto cuatro días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva. Botrytis cinérea (moho gris) : Se colocan discos de hoja de frijol en agar, en una placa de 24 pozos y se rocía con una solución del compuesto de prueba. Después de permitir que seque completamente, entre 12 y 24 horas, los discos de hojas se inoculan con una suspensión de esporas del hongo. Después de incubación apropiada se determina la actividad de un compuesto cuatro días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva. Phytophtora infestans (añublo tardío de la papa en el tomate) -. Se colocan discos de hoja de tomate en agar con agua, en una placa de 24 pozos y se rocía con una solución del compuesto de prueba. Después de permitir que seque completamente, durante 12 a 24 horas, los discos de hoja se inoculan con una suspensión de esporas del hongo. Después de incubación apropiada se determina la actividad de un compuesto cuatro días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva. Plasmopara vitícola (mildiu aterciopelado de la vid de vino) : Se colocan discos de hojas de vid de vino en agar, en una placa de 24 pozos y se rocía una solución del compuesto de prueba. Después de permitir que seque completamente, durante 12 a 24 horas, los discos de hojas se inoculan con una suspensión de esporas del hongo. Después de incubación apropiada se determina la actividad del compuesto siete días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva . Pythium ultimum (enfermedad de almácigos) : Los fragmentos miceliales del hongo, preparados de un cultivo líquido fresco, se mezclan en caldo de papa dextrosa. Se diluye una solución del compuesto de prueba en sulfóxido de dimetilo, con agua, hasta 20 ppm y después se colocan en una placa de microtitulación de 96 pozos y se agrega el caldo nutriente que contiene esporas del hongo. La placa de prueba se incuba a 24°C y se determina fotométricamente después de 48 horas la inhibición del crecimiento. Los siguientes compuestos [compuesto número (Tabla)] proporcionan más de 60% de control de eliminación de las infecciones micóticas siguientes a 200 ppm: Phytophtora infestans: 2(1), 10(1), 12(1), 50(1), 2(20), 2(58), 2(77), 90 (77), 91(77). Plasmopara vitícola: 2 (1), 2(49), 2(58), 2 (77), 90 (77), 91(77), 2 (96), 2 (115). Erysiphe graminis f.sp. hordei: 10(1), 2(17). Erysiphe graminis f.sp tritici: 10(1), 50(1), 2 (77) , 91 (77) , 2 (115) . Botrytis cinérea: 2(77), 2(115). Puccinia recóndita f.sp. tritici: 90(77). Septoria nodoru : 10(1) .
Pyrenophora teres: 2(20). Los siguientes compuestos proporcionan más de 60% del control de eliminación de las siguientes infecciones micóticas a 20 ppm: Pyt ium ultimum: 2(1), 10(1), 12(1), 50(1), 2(11), 12 (11), 2 (17), 2(20), 2 (39), 2 (49), 2(77), 90(77), 91(77), 2 (115) , 2 (134) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula general (1): caracterizado porque uno de X e Y es N o N-óxido y el otro es CR, o ambos de X e Y son N Z es H, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo, alquiniloxi de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halo, ciano, nitro, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OS02R', S(0)nR', -COR", -CONR"R" ·, -CR"=NOR', NR " R" 1 , NR"COR', R"C02R' en donde n es 0, 1 ó 2, R' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno y R" y R" ' son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o, en el caso de -CONR"R" ' se puede unir para formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno único, átomos de carbono saturados y opcionalmente un átomo de oxígeno único. R es H, halo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di- (alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono), mono- o di-alquenilamino de 2 a 6 átomos de carbono, mono- o di-alquinilamino de 2 a 6 átomos de carbono, formilamino, alquil (formil) amino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquil (de 1 a 4 átomos de carbono) -alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, formilo, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo , mono- o dialquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alqui lcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilalquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilsulfoniloxi de 1 a 4 átomos de carbono; Ri es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono en el cual los grupos alquilo, alquinilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos en su átomo de carbono terminal con uno, dos o tres átomos de halógeno, con un grupo ciano, con un grupo alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, con un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o con un grupo hidroxi, o Ri es alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo o alquilsulfonilalquilo en el cual el número total de átomos de carbono es 2 ó 3 , o Ra es un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal ; R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoximetilo de 1 a 4 átomos de carbono o benciloximetilo en el cual el anillo fenilo de la porción bencilo está opc ionalmente sustituida con a.lcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, con la condición de que ambos no sean H y de que cuando ambos son diferentes de H, su combinación total de átomos de carbono no excede de 4 , o R3 y R4 se unen con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3 ó 4 miembros que opcionalmente contiene un átomo de O, S o N y opcionalmente sustituido con halo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R5 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono en el cual el grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarboniloxi , mono- o di-alquilaminocarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, -S (O) n-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde n es 0, 1 ó 2, triazolilo (por ejemplo 1,2,4-triazol-l-ilo) , trialquilsililoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi opcionalmente sustituido, tieniloxi opcionalmente sustituido, benciloxi opcionalmente sustituido o tienilmetoxi opcionalmente sustituido, o R5 es fenilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido, en el cual los anillo fenilo y tienilo opcionalmente sustituidos de los valores de R5 están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono) - alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquil ( de 3 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, benzoiloxi, ciano, isociano, tiocianato, isot iocianato , nitro, NRmRn, -NHCOR™ , -NHCONRmRn, -C0NRmRn, -S02Rm, ~OS02Rm, -CORm, - CRm=NRm o -N=CRmRn, en la cual Rm y Rn son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo o bencilo, los grupos fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es diferente de H.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R es H o halo, ciano.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Rx es metilo, etilo, n-propilo, 2 , 2 , 2 - trifluorometilo , cianometilo, acetilmetilo , metoxicarbonilmetilo , metoxicarboniletilo , hidroximetilo , hidroxietilo , metoximetilo, metiltiometilo , etoximetilo, 2 -metoxietilo , 2-metiltioetilo , metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Rx es etilo, metoxi, etoxi o metoximetilo .
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es H.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tanto R3 como R4 son metilo.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R5 es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo , · 1 -metoxietilo , terbutildimetilsililoximetilo , 3 - cianopropilo , 3-metoxipropilo , 3 - ( 1 , 2 , 4 - triazol- 1 - il ) -propilo , 3-raetiltiopropilo , 3 -me tansulf inilpropilo o 3-metansulfonilpropilo .
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de X e Y es N y el otro es CR, o ambos de X e Y son N; Z es H ,· R es H, halo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-alquenilamino de 2 a 6 átomos de carbono, mono- o di-alquinilamino de 2 a 6 átomos de carbono, formilamino, alquil ( formil ) amino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquil (de 1 a 4 átomos de carbono) alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, formilo, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo , mono- o di-alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos ' de carbono, arilalquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulf inilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilsulfoniloxi de 1 a 4 átomos de carbono; Ri es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono en el cual los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están opc ionalmente sustituidos en su átomo de carbono terminal con uno, dos o tres átomos de halógeno, con un grupo ciano, con un grupo alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, con un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o con un grupo hidroxi, o Ri es alcoxialquilo , alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo o alquilsulfonilalquilo, en el cual el número total de átomos de carbono es 2 ó 3, o Ri es un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal; R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoximetilo de 1 a 4 átomos de carbono o benciloximetilo en el cual el anillo fenilo de la porción bencilo está opcionalmente sustituida con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono con la condición de que ambos no sean H y cuando ambos son diferentes de H sus átomos de carbono totales combinados no exceden de 4 , o R3 y R- junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo carboxiclico de 3 ó 4 miembros que opcionalmente contiene un átomo de O, S 0 N y opcionalmente sustituido con halo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R5 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono en el cual el grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarboniloxi o mono- o di-alquilaminocarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, trialquilsililoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi opcionalmente sustituido, trieniloxi opcionalmente sustituido, benciloxi opcionalmente sustituido o tienilmetoxi opcionalmente sustituido, o R5 es fenilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido, en el cual los anillos fenilo y tienilo opcionalmente sustituidos de los valores R5 están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, benzoiloxi, ciano, isociano, tiocianato, isotiocianato, nitro, - RmRn( -NHCORm, -NHCONRmRn, -CONRmRn, -S02Rm, -0S02Rm, -CORm, -CRm=NRn o -N=CRmRn, en el cual Rm y Rn son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo o bencilo, los grupos fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono .
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de X e Y es N y el otro es CR o ambos de X e Y son N; Z es H; R es H, halo o ciano; Ri es metilo, etilo, n-propilo, 2 , 2 , 2-trifluorometilo, cianometilo, acetilmetilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, metiltiometilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 2-metiltioetilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi; R2 es H; R3 y R4 son ambos metilo; y RB es H, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, ter-butildimetilsiloximetilo, 3-cianopropilo, 3 -metoxipropilo, 3- (1, 2, 4 -triazol-l-il) ropilo, 3-metiltiopropilo, 3-metansulfinilpropilo o 3-metansulfonilpropilo .
11. Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es como se describe en la presente.
12. Una composición fungicida caracterizada porque comprende una cantidad fungicida eficaz de un compuesto de fórmula (1) , de conformidad con la reivindicación 1 ó 9 y un portador o diluyente adecuado para el mismo.
13. Un método para combatir o eliminar hongos fitopatogénicos , caracterizado porque comprende aplicar una cantidad eficaz fungicida de un compuesto de fórmula (1) , de conformidad con la reivindicación 1, o una composición de conformidad con la reivindicación 12 a una planta, a una semilla de una planta, al locus de una planta o la semilla, o al suelo o cualquier otro medio de crecimiento para la planta .
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