MXPA04011123A - Compuestos de bencimidazol y su uso como agonistas/antagonistas de estrogenos. - Google Patents

Compuestos de bencimidazol y su uso como agonistas/antagonistas de estrogenos.

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MXPA04011123A
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Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos, en particular bencimidazoles, que son utiles como agonistas y/o antagonistas de estrogenos y a sus usos farmaceuticos. La presente invencion tambien se refiere a bencimidazoles que son selectivos para el receptor ER? y a sus usos farmaceuticos.

Description

COMPUESTOS DE BENCIMIDAZOL Y SU USO COMO AGONISTAS/ANTAGONISTAS DE ESTROGENOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos, en particular bencimidazoles, que son útiles como agonistas/antagonistas de estrogenos y a sus usos farmacéuticos. La presente invención también se refiere a bencimidazoles que son selectivos para el receptor ERp y a sus usos farmacéuticos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Como mediador de las acciones de las hormonas estrogénicas, el receptor de estrogenos (ER) desempeña un papel fundamental en la regulación de una serie diversa de procedimientos fisiológicos normales implicados en el desarrollo y función del sistema reproductor, así como en muchos otros aspectos de la salud, tal como en la densidad ósea, estado de salud cardiovascular, etc. Se sabe que los compuestos que se unen a un ER son potencialmente útiles en el tratamiento de una amplia variedad de estados de enfermedad. Estos incluyen agonistas de estrogenos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con deficiencia de estrogenos, tales como osteoporosis, enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas en mujeres postmenopáusicas; y antagonistas de estrogenos para el tratamiento del cáncer de mama y de útero. Además, se sabe que ciertos ligandos, tales como tamoxifeno, muestran una acción mixta agonista/antagonista; es decir, son agonistas de estrógenos, antagonistas de estrogenos o un antagonista parcial de estrógenos cuando se unen a los receptores de estrógenos de diferentes tejidos. El estrógeno es el agente que se elige en la prevención de la osteopororis o pérdida de masa ósea postmenopáusica en mujeres, es el único tratamiento que reduce inequívocamente las fracturas. Sin embargo, los estrógenos estimulan el útero y están asociados con un alto nesgo de cáncer endometnal. Aunque se cree que el riesgo de cáncer endometnal se reduce mediante el uso concurrente de una progestina, sigue habiendo preocupación sobre un posible aumento del riesgo de cáncer de mama con el uso de un estrógeno. Sería deseable poder producir ligandos que puedan reconocerse por y sean capaces de unirse al receptor de estrógenos. Además, sería deseable producir ligandos con funciones similares a las de los estrógenos, pero sin los efectos secundarios no deseados de los compuestos estrogénicos. Por ejemplo, la osteoporosis se mejora enormemente mediante el uso de estrógenos totalmente activos; sin embargo, debido al riesgo reconocido de cáncer de útero en pacientes tratados de forma crónica con estrógenos activos, no es clínicamente aconsejable tratar la osteoporosis con estrógenos completamente activos durante períodos prolongados. Hasta hace poco, se ha asumido que los estrógenos se unen a un único receptor de estrógenos (ER) en las células, causando cambios conformacionales que dan lugar a la liberación de las proteínas de choque térmico y a la unión del receptor en forma de dímero al denominado elemento de respuesta estrogénica en la región promotora de diversos genes. Recientemente, se ha identificado y clonado un segundo receptor de estrógenos, ERp (Katzenellenbogen y Korach Endocrínology 138, 861-2 (1997). El ERp y el ER clásico, redenominado ERa, tienen secuencias de aminoácidos significativamente distintas en el dominio de unión al ligando y en los dominios de transactivación carboxi-terminal (-56% de identidad de aminoácidos) y sólo un 20% de homología en su dominio de transactivación amino-tenminal. Esto sugiere que algunos ligandos pueden tener una mayor afinidad por un receptor que por el otro. Además, los cambios conformacionales dependientes del ligando de los dos receptores y la interacción con co-factores, dará lugar a acciones biológicas muy diferentes de un único ligando. En otras palabras, un ligando que actúa como un agonista sobre ERa puede servir muy bien como antagonista sobre ER . Paech y col., (Science 277, 1508-1510, 1997) describe un ejemplo de tal comportamiento. Además, se ha descubierto que existen diferencias en la proporción de expresión de ERa y ERp en diferentes órganos. Por ejemplo, los órganos en los que hay una alta proporción de receptores ERa incluyen el útero y el hipotálamo. ER se expresa altamente en grandes cantidades en los ovarios y en los huesos. Con la reciente identificación de ER y el reconocimiento de que ERp y ERa tienen diferentes distribuciones en tejidos, los moduladores selectivos de ER tendrán una utilidad clínica significativa. Además, los moduladores selectivos de ER que puedan unirse o activar selectivamente los subtipos de ER, ERp y ERa, serán útiles en la aclaración de la biología de los dos receptores y ayudarán en el desarrollo de compuestos farmacéuticos estrogénicos con selectividad tisular mejorada. SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I): (i) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; donde: Cada uno de R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por alquilo(Ci-Ce); fenilo; heterqariloíC Ce), cicloalquilo(C3- C8); y cicloalquenilo(C4-C8); donde los grupos alquilón-Ce); fenilo; heteroarilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8); o cicloalquenilo(C -C8) de R1 o R2 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por: halógeno; alquilo (d-Ce); cicloalquilo (C3-C8); cicloalquenilo (C -C8); alcoxi (Ci-C6); hidroxi; R 2 C02, R 2R 3NCO, R 2R13N; alquilcarbonilo (d-Ce), -CHO, ciano, tio; alquiltio (d-C6); alquilsulfonilo (d-C6); alquilsulfinilo (d-Ce); hidroxialquilo (Ci-C6); alcoxi(Ci-C6)carbonilamino; alquil(d-C6)carbonilamino; alquen¡l(Ci-C6)carbonilamino¡ alcoxi(d-C6)carbon¡lox¡; R12R13 N(d-Ce); R12R13N alcoxi(d-C6); R12R 3N (alquil (C C6))S; N-morfolino(CH2)nO; o - R12R13N(CH2)nS(0)x; donde cada uno de los grupos alquilo(Ci-C6); cicloalquilo (C3-C8); cicloalquenilo (C4-C8); alcoxi (d-C6); alquil(Ci- C6)carbonilo; alquil(d-C6)tio; alqui d-d sulfonilo; alquil(d-C6)sulfinilo; alcoxi(Ci-C6)carbonilamino; alquil(Ci-C6)carbonilamino; alquenil(Ci-C6)carbonilamino; o alcoxi(Ci-Ce)carboniloxi están además opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por: halógeno, alquilo^-Ce); cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C4-C8); alcoxi (Ci-C6), hidroxi, R12C02, R12R13NCO, R1 R13N; alquil(d-C6)carbonilo; -CHO, ciano, tio, R 2S02alquilo(Ci-C6); R 2C02alquilo(C C6), R12R13NCOalquilo(Ci-C6), R12COalquilo(Ci-C6); R12S02alcoxi(Ci-C6); R12C02alcox¡(d-C6); R12R13NCOalcoxi(d-C6); R 2COalcoxi(Ci-C6); R12R13 N S02alquilo(Ci-C6); y R12R13NS02alcoxi(d-C6); donde: Cada uno de R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno; alquilo (C1-C7); cicloalquilo(C3-C8); cicloalquenilo (C4-C8); arilo (Ce-Cío); alquenilo (C2-C10); alquinilo (C2-C10); heteroarilo (C2-C4); alquilarilo (d-C6); alquil (d-Ce) heteroarilo (drCe); alcoxiarilo (d-Ce); alcoxi (C2-Ce)heteroarilo (d-Ce); o R12 y R13 forman conjuntamente un anillo heterociclico de tres a ocho miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 5; y x es 1 ó 2; o cada uno de R1 y R2 son independientemente un grupo de fórmula: en la que cada uno de R7, R8, R10 y R 1 son independientemente hidrógeno; hidroxi; alquilo(d-C6); alcoxi(Ci-C6); o halógeno; R9 es hidroxi; alcoxi(Ci-C6); alcoxi(Ci-C6)carboniloxi; alquil(Ci- C6)carboniloxi; cicloalcoxi(C3-C8); cicloalqueniloxi(C4-C8) o ariloxi(C6-Ci2); y cada uno de R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxi; alquilo^-Ce); alcoxi^-Ce) o halógeno con la condición de que al menos uno de R1 o R2 debe ser el grupo de fórmula (II). A lo largo de la solicitud, donde se hace referencia a publicaciones (incluyendo, pero sin limitación, Patentes de Estados Unidos), las descripciones de estas publicaciones se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. En la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas se hará referencia a varios términos que se definirán con el significado que se indica a continuación. Las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen plurales a menos que el contexto indique claramente otra cosa.
Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrita posteriormente puede tener lugar o no y que la descripción incluye los casos en los que tiene lugar el evento o circunstancia y los casos en los que no. El término "alquilo" se refiere a cadenas alifáticas saturadas, monovalentes, ramificadas o lineales que tienen el número de átomos de carbono designado e incluye, pero sin limitación metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, í-butilo, pentilo, isopentilo y hexilo. El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono que tienen al menos un doble enlace. El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono que tienen al menos un triple enlace. El término "aillo" se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y policíclicos, o a sistemas de anillo condensado que tienen al menos un anillo aromático, que tienen de 5 a 14 átomos en la cadena principal. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, sin limitación, fenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo y similares. Grupos "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Son grupos cicloalquilo preferidos cicloalquilo(C3-C8). También es posible que el grupo cicloalquilo tenga uno o más dobles enlaces, pero no es aromático. Los grupos cicloalquilo que tienen al menos un doble enlace se denominan, en este documento, grupos "cicloalquenilo". Los ejemplos de grupos cicloalquilo que tienen al menos un doble enlace incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, ciclobutadienilo y similares. "Heteroarilo" significa una anillo arilo que contiene uno o más heteroátomos. Si el grupo heteroarilo contiene más de un heteroátomo, el heteroátomo puede ser igual o diferente. Los ejemplos de grupos heteroarílo incluyen pirídilo, pirimidinilo, imidazolilo, tienilo, furílo, pirazinilo, pirrolilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xántenilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, triazolilo, piridazinilo, indazolilo, purínilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftirídinilo, quinoxalinilo, isotiazolilo, benzo[b]tienilo, isooxazoliio, iso azolilo y tiodiazolilo. El término "heteroátomo'' incluye oxígeno, nitrógeno y azufre. Un grupo cicloalquilo que tiene al menos un heteroátomo es un "heterociclo". El término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno en una molécula se ha reemplazado por un átomo o molécula diferente. El átomo o molécula que reemplaza al átomo se denomina "sustituyente". El término "sustituido" prevé y permite específicamente sustituciones que son habituales en la técnica. Sin embargo, generalmente, los especialistas en la técnica entenderán que los sustituyentes deben seleccionarse de forma que no afecten de forma adversa a las características farmacológicas o interfieran adversamente con el uso del medicamento. Los sustituyentes adecuados incluyen halógeno; alquilo (Ci-Ce); cicloalquilo (C3-C8); cicloalquenilo (C-rCs); alcoxi (CrC6); hidroxi; R12 C02, R12R 3NCO, R12R13N; alquilcarbonilo (C C6), CHO, ciano, tio; alquiltio (C1-C6); alquilsulfonilo(C-i-C6); alquilsulfiniloíf-VCe); CH2OH; alcoxi(Ci-C6)carbonilamino; alquil(Ci-C6)carbonilamino; alquenil(Cr C6)carbonilamino; alcox^d-CeJcarboniloxi; R1 R13 N(C C6); R12R13N(d-C6)0; R1 R13N (C CeJS; N-morfolino(CH2)nO; o -R12R13N(CH2)S(0)x. R12 y R13 son como se han definido en la Fórmula I. Cuando se usa el término "alquilo" como sufijo de otro grupo, tal como en "arilalquilo", "heterocicloalquilo", "cicloalquilalquilo" o "heteroarilalquilo", el término define con más especificidad al menos uno de los grupos que contendrá un alquilo sustituido. En otras palabras, en estos casos, los grupos designados específicamente se unen directamente mediante una cadena alquilo sustituida o no sustituida, como se ha definido. Un "agonista/antagonista de estrogenos" es un compuesto que actúa como agonista en algunos receptores y como antagonista en otro receptor. Los agonistas/antagonistas de estrogenos también se conocen como moduladores selectivos del receptor de estrogenos (SERM). El término "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores de fármacos que, después de la administración, liberan el fármaco in vivo mediante algún procedimiento químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco se transforma en la forma deseada del fármaco al llevarse a pH fisiológico o mediante la acción de una enzima). La expresión "receptor de estrógenos", como se usa en este documento, se refiere a ER& y/o al ERa. Los "moduladores del receptor de estrógenos" son compuestos que se unen a los receptores ER3 y/o ERa y funcionan como agonistas/antagonistas de estrógenos. Un "modulador selectivo del receptor de estrógenos ERp" es un compuesto que se une de forma selectiva al receptor ER . Por "selectivo" se entiende que el compuesto muestra al menos 5 veces la afinidad de unión para el receptor ERp que para el receptor ERa como se indica por la Cl50 en un ensayo de unión competitivo. Por "más selectivo" se entiende que el compuesto muestra al menos 50 veces la afinidad de unión para el receptor ERp que para el receptor ERa como se indica mediante la CI5o en un ensayo de unión competitivo. Por "antagoniza o agoniza selectivamente", como se usa en la presente memoria descriptiva, se entiende que el compuesto es selectivo o más selectivo para el receptor ER y muestra actividad agonista y/o antagonista. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (III) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en este documento. La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente, con los demás ingredientes que comprenden una formulación, y/o con el mamífero a tratar con la misma. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales aniónicas no tóxicas que contienen aniones tales como (pero sin limitación) cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, metanosulfonato y 4-tolueno-sulfonato. Cuando existe más de un resto básico, la expresión incluye múltiples sales (por ejemplo, disales). La expresión también se refiere a sales catiónicas no tóxicas tales como (pero sin limitación) sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio o benzatina (?/,?/'-dibenciletilendiamina) protonada, colina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglamina (/V-metil-glucamina), benetamina ( V-bencilfenetilamina), piperazina o trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol). La expresión "disfunción sexual femenina", como se usa en este documento, incluye trastorno del deseo sexual hipoactivo, anhedonia sexual y dispareunia. El trastorno del deseo sexual hipoactivo es un trastorno en el que las fantasías sexuales y el deseo de actividad sexual disminuyen de forma persistente o recurrente o están ausente, causando un malestar notable y dificultades interpersonales. El trastorno del deseo sexual hipoactivo puede ser crónico o adquirido, generalizado (global) o situacional (específico con la pareja). El deseo sexual es un proceso psicosomático complejo basado en la actividad cerebral (el "generador" o "motor" que funciona de una forma cíclica reostática), una situación hormonal poco definida y secuencias cognitivas que incluyen aspiración y motivación sexual. La desincronización de estos componentes da lugar al trastorno del deseo sexual hipoactivo. La anhedonia sexual (poco o ningún placer en la actividad sexual) no es un diagnóstico oficial. Casi siempre se clasifica como trastorno del deseo sexual hipoactivo, ya que la pérdida de placer casi siempre provoca pérdida de deseo (aunque la pérdida del deseo puede tener lugar primero). La causa probablemente sea depresión o drogas si la anhedonia es adquirida y global (con todos las parejas en todas las situaciones); factores interpersonales si la anhedonia está confinada a una pareja o a una situación; o factores represivos (por ejemplo, culpa, vergüenza) debido a disfunciones familiares o trauma infantil si la anhedonia es crónica. La aversión sexual es el diagnóstico probable en casos crónicos. La dispareunia es un coito doloroso o coito fallido. La dispareunia es normalmente introital pero también puede tener lugar antes, durante o después del acto sexual. Las causas incluyen involución menopáusica con sequedad y escasez de la mucosa. La queja más habitual es dolor durante o después del coito. Un químico especialista habitual reconocerá que ciertos compuestos de la invención contendrán átomos que pueden estar en una configuración óptica o geométrica particular, incluyendo, pero sin limitación, estereoisómeros, diastereoisómeros y mezclas de los mismos. Todos estos isómeros se incluyen en esta invención con referencia a compuestos de fórmula (I). Asimismo, el químico reconocerá que pueden prepararse diversos ésteres y sales farmacéuticamente aceptables a partir de ciertos compuestos de esta invención. Todos estos ésteres y sales se incluyen en esta invención con referencia a compuestos de fórmula (I). En otra realización del primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R1 es fenilo o heteroarilo (C2-Cs). En otra realización del primer aspecto de la invención, el heteroarilo (C2-C6) es tienilo; furílo; pirrolilo; isoxazolilo; isotiazolilo o tiodiazolilo. En otra realización del primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en la que R1 es fenilo opcionalmente sustituido con R12C02 o R12R13NC(0). En otra realización del primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en la que R2 es un grupo de fórmula (II). En otra realización del primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en la que R2 es un grupo de fórmula (II), en la que R7, R8, R 0 y R11 son hidrógeno y R9 es hidroxi o alcoxi(Ci-C6). En otra realización del primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en la que R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno. En otra realización del primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en la que R1 es fenilo o heteroarilo (C2-C6); R2 es un grupo de fórmula (II); y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno. En una mejora adicional de esta realización, el heteroarilo(C2-C6) es tienilo; furilo; pirrolilo; isoxazolilo; isotiazolilo o tiodiazolilo, R7, R8, R10 y R11 son hidrógeno; y R9 es hidroxi o alcoxi(Ci-Ce). En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), en la que R1 es fenilo opcionalmente sustituido con R12CÜ2 o R12R13NC(0); R2 es un grupo de fórmula (II); y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno. En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o a las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre el grupo compuesto por (±)-4-(2-sec-butil-benzoimidazol-1-il)-fenol; 4-(2-ciclopropil-benzoimidazol-1-il)fenol; 4-[2-(4-yodo-fenil)-benzoimidazol-1-il]-fenol; -(2-tiofen-3-il-benzoimidazol-1-il)-fenol; -(2-tiofen-2-il-benzoimidazol-1-il)-fenol; -[2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; -[2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; -[2-(3-bromo-tiofen-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; -(2-¡sotiazol-4-¡l-benzoim¡dazol-1-¡l)-fenol; -[2-(4-metil-isotiazol-5-¡l)-benzoimidazol-1-il]-fenol; -[2-(4-metil-[1 ,2,3]tiad¡azol-5-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; -[2-(3-cloro-tiofen-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; -[2-(1 -etil-1 H-pirrol-2-¡l)-benzoim¡dazol-1 -il]-fenol; -(2-furan-3-il-benzoimidazol-1-il)-fenol; -[2-(3-met¡l-furan-2-il)-benzo¡midazol-1-il]-fenol; -(2-furan-2-il-benzoimidazol-1-il)fenol; -[2-(3-etil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; -[2-(3-ciclopropil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1-¡l]-fenol; -[2-(3-etil-5-metil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; -[2-(5-met¡l-isoxazol-4-il)-benzo¡midazol-1-il]-fenol; -[2-(3-metil-isoxazol-4-il)]-fenol; -[2-(2-metil-t¡ofen-3-il)-benzo¡midazol-1-il]-fenol; -[2-(2-metil-furan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; -[2-(2,5-dimetil-furan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; -[2-(2,5-d¡metil-furan-3-il)-benzoimidazol-1-¡l]-fenol; -[2-(1-propil-1H-pirrol-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; -[2-(1-¡sopropil-1H-pinOl-2-il)-benzoim¡dazol-1-¡ll-fenol - metil-4-[2-(1-metil-1H-p¡rrol-2-¡l)-benzoimidazol-1-¡l]-fenol; - [2-(3,5-d¡metil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-3-metil-fenol; -[2-(3-metil-t¡ofen-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; -(2-isotiazol-5-il-benzoirnidazol-1-il)-fenol; Éster metílico del ácido 4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]- benzoico; Éster etílico del ácido 4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-benzoico; Éster isopropílico del ácido 4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-benzoico; 4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-N-isopropil-benzamida; 4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-A/-(1-fenil-etil)-benzamida; 4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-/S/-(1-fenil-etil)-benzamida; y 4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-/V-tiofen-2-ilmetil-benzamida. Estos compuestos son eficaces como moduladores del receptor de estrógenos. En un segundo aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica para antagonizar o agonizar un receptor de estrógenos en un mamífero que comprende una cantidad eficaz que antagoniza o agoniza un receptor de estrógenos de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un tercer aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica para antagonizar o agonizar selectivamente un receptor de estrógenos ERp en un mamífero que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) que antagoniza o agoniza un receptor de estrógenos ERp o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un cuarto aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un agente seleccionado entre el grupo compuesto por un agente anabólico; una hormona del crecimiento; un secretagogo de la hormona del crecimiento; un agonista/antagonista de prostaglandina; una hormona paratiroidea; fluoruro sódico; y una mezcla de los mismos; comprendiendo adicionalmente la composición farmacéutica un compuesto de fórmula (I). En un quinto aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para tratar una afección que presenta baja masa ósea en un mamífero que comprende administrar al mamífero un compuesto de fórmula (I), un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla estereoisomérica de dicho compuesto, sal o profármaco. En una realización del quinto aspecto, la afección es osteoporosis. En un sexto aspecto, la invención se refiere a un kit que comprende: a) una cantidad de un compuesto de Fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1; b) una cantidad de un segundo compuesto que comprende un agente anabólico; una hormona del crecimiento; un secretagogo de la hormona del crecimiento; un agonista/antagonista de prostaglandina; una hormona paratiroidea; fluoruro sódico; y una mezcla de los mismos; y c) un recipiente. En un séptimo aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para tratar una enfermedad mediada por el receptor de estrógenos en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente eficaz. En una realización del séptimo aspecto, la enfermedad se selecciona entre el grupo compuesto por síndrome perímenopáusico o postmenopáusico, osteoporosis, atrofia de la piel o vagina, altos niveles de colesterol en suero, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer, cánceres dependientes de estrógenos, incluyendo cánceres de mama o de útero, enfermedad prostética, hiperplasia prostética benigna, cáncer de próstata, obesidad, endometriosis, pérdida de masa ósea, fibrosis uterina, proliferación celular en el músculo liso aortal, acné, hirsutismo, hemorragia uterina disfuncional, dismenorrea, infertilidad masculina, disfunción eréctil masculina (MED), síntomas psicológicos y del comportamiento durante la menstruación, mucositis ulcerosa, enfermedad fibroide uterina, reestenosis, aterosclerosis, fibromatosis musculoaponeurótica, alopecia, enfermedad autoinmune, degeneración del cartílago, pubertad retrasada, enfermedad desmielinizante, hipoglucemia, lupus eritematoso, infección miocárdica, isquemia, trastorno tromboembólico, trastorno obsesivo compulsivo, disgenesia ovárica, trastorno postmenopáusico del sistema nervioso central (SNC), hipertensión pulmonar, lesión por reperfusión, neoplasma resistente, artritis reumatoide, seborrea, precocidad sexual, tiroiditis, síndrome de Turner e hiperlipidemia y disfunción sexual femenina. En un octavo aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para antagonizar o agonizar selectivamente un receptor de estrógenos ERp en un mamífero que comprende una cantidad eficaz que antagoniza o agoniza un receptor de estrógenos ERp de un compuesto de fórmula (I). La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad como moduladores del receptor de estrógenos, así como a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de tales compuestos y procedimientos de uso relacionados con las mismas. Como moduladores del receptor de estrógenos, los compuestos de esta invención tienen utilidad en el tratamiento de una amplia variedad de afecciones relacionadas con los estrógenos. De esta forma, los compuestos de esta invención pueden administrarse como agentes terapéuticos y/o profilácticos. Se descubrió que ciertos compuestos de la clase de los moduladores del receptor de estrógenos descritos en este documento eran selectivos para el receptor ERp y se descubrió que ciertos compuestos de la clase de los compuestos selectivos de ERp eran más selectivos para el receptor ERp.
Es preferible que los compuestos de la invención tengan una Cl50 con respecto a ERp y/o ERa de no más de 500 nanomolar. Como otro aspecto adicional de la invención, se descubrió inesperadamente que algunos compuestos de fórmula (I) eran selectivos para el receptor ERp. Para determinar si un compuesto es selectivo o más selectivo para el receptor ERp, puede realizarse un ensayo como se describe en la presente memoria descriptiva en la sección titulada "ensayo de actividad de unión al receptor de estrógenos". Son compuestos preferidos de fórmula (I) selectivos para el receptor ERp los compuestos de fórmula (I) donde Ri representa un anillo heteroarilo de cinco miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S. Los anillos heteroarilo de cinco miembros adecuados incluyen, pero sin limitación, tienilo; furilo; pirrolilo; isoxazolilo; y grupos tiodazolilo; preferiblemente tienilo, furilo, pirrolilo e isoxazoilo. Como se ha descrito, el anillo heteroarilo de cinco miembros seleccionado como R puede sustituirse opcionalmente. Los ejemplos de los grupos R sustituidos incluyen, pero sin limitación, 1-metil-1H-pirrol-2-ilo; 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo; 3-bromo-tiofen-2-ilo; y 1 -etil-1 H-pirTol-2-ilo. En una realización de la invención, Ri representa un anillo heteroarilo de cinco miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados indepedientemente entre N, O y S y R9 representa OH. Los compuestos de Fórmula (I) que son selectivos para el receptor ERp incluyen, pero sin limitación: 4-(2-tiofen-3-il-benzoimidazol-1-il)-fenol; 4-(2-tiofen-2-il-benzoimidazol-1 -il)fenol; 4-[2-(1-metil-1 H-pirrol-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-[2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-[2-(3-bromo-tiofen-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-(2-isotiazol-4-il-benzoimidazol-1-il)-fenol; 4-[2-[(4-metil-isotiazol-5-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-[2-(4-metil-[1 ,2,3]t¡ad¡azol-5-il)-benzoim¡dazol-1-il]-fenol; 4-[2-(3-cloro-tiofen-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-[2-(1-etil-1H-pirrol-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-(2-furan-3-il-benzoimidazol-1-il)-fenol; 4-[2-(3-metil-furan-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-(2-furan-2-il-benzoimidazol-1-il)-fenol; 4-[2-(3-etil-isoxazol-4-il)-benzoim¡dazol-1-il]-fenol¡ 4-[2-(3-ciclopropil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-[2-(3-etil-5-metil-isoxazol-4-il)-benzoim¡dazol-1-il]-fenol; 4-[2-(5-metil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-[2-(3-met¡l-isoxazol-4-¡l]-fenol; 4-[2-(2-metil-tiofen-3-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-[2-(2-metil-furan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-[2-(2,5-d¡metil-furan-3-¡l)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-[2-(1-propil-1H-p¡rrol-2-il)-benzomidazol-1-il]-fenol; 4-[2-(1-isopropil-1H-p¡rrol-2-il)-benzom¡dazol-1-il]-fenol 3- met¡l-4-[2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4- [2-(3,5-dimetil-¡soxazol-4-il)-benzo¡rnidazol-il]-3-met¡l-fenol; 4-[2-(3-met¡l-tiofen-2-il)-benzoimidazol-1 -il]-fenol; 4-(2-isotiazol-5-il-benzoimidazol-1 -il)-fenol, y A/-benzhidril-4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-benzamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos que son selectivos o más selectivos para el receptor ER tienen la ventaja de que pueden usarse en tratamientos diseñados específicamente para alcanzar a ciertos tejidos que contienen receptores ??¾ß. Esto evitaría antagonizar o agonizar innecesariamente otros receptores en el tejido, por ejemplo receptores ERa, y por tanto evitaría problemas potenciales.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse a mamíferos (incluyendo seres humanos) por vía oral o parenteral en la forma convencional de las preparaciones tales como cápsulas, microcápsulas, comprimidos, gránulos, polvos, trociscos, pildoras, supositorios, inyecciones, suspensiones y jarabes. Las formulaciones adecuadas pueden prepararse por procedimientos empleados habitualmente que usan aditivos orgánicos o inorgánicos convencionales tales como excipientes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, aromatizantes, estabilizantes, agentes de dispersión, diluyentes, conservantes y ceras base. La cantidad del ingrediente activo en la preparación puede estar a un nivel que mostrará el efecto terapéutico deseado. El ingrediente activo normalmente puede administrarse de una a cuatro veces al día con una dosificación unitaria de 0,1 mg a 50 mg en pacientes humanos, pero la dosificación anterior puede variar de forma apropiada dependiendo de la edad, el peso corporal y la enfermedad del paciente y el tipo de administración. Además de los compuestos descritos anteriormente, se descubrió que los siguientes compuestos tenían actividad como agonistas/antagonistas de estrógenos: 4-(5-fenil-2-trifluorometil-3H-¡midazol-4-il)-fenol; 4-[5-[(4-hidroxi-fenil)-2-trifluorometil-3H-imidazol-4-il]-fenol; 4-[5-[(4-metoxi-fenil)-2-trifluorometil-1 H-imidazol-4-il]-fenol; y 4-(4-fen¡l-5-trifluorometil-isoxazol-3-il)-fenol. Los compuestos 4-(5-fenil-2-trifluorometil-3H-im¡dazol-4-il)-fenol, 4-[5-[(4-hidroxi-fenil)2-trifluorometil-3-/-/-imidazol-4-il]-fenol, y 4[5-[(4-metoxi-fenil)-2-trifluorometil-1 H-imidazol-4-il]-fenol pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en "Preparation and Anti-infiammatory Activity of Some Nonacidic Trisubstituted Imidazoles", Journal of Medicinal Chemistry. 1974, Vol. 17, N° 11. El compuesto 4-(4-fen¡l-5-trifluoromet¡l-isoxazol-3-il)-fenol puede prepararse mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 62.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con otros agentes para proporcionar efectos terapéuticos y profilácticos sostenidos. Los compuestos de la presente invención pueden usarse con otros agentes incluyendo, pero sin limitación, un agente anabólico; una hormona del crecimiento; un secretagogo de la hormona del crecimiento; un agonista/antagonista de prostaglandina; una hormona paratiroidea; fluoruro sódico; o una mezcla de los mismos. Puede usarse cualquier agonista/antagonista de prostaglandina en combinación con los compuestos de esta invención. El término agonista/antagonista de prostaglandina se refiere a compuesto que se unen a los receptores de prostaglandina (por ejemplo, An S y col., Cloning and Expression of the EP2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197(1):263-270) e imitan la acción de la prostaglandina in vivo (por ejemplo, estimulan la formación de hueso y aumentan la masa ósea). Los especialistas en la técnica de ensayos convencionales determinan fácilmente tales acciones. Eriksen E.F y col., Bone Histomorphometrv. Raven Press, Nueva York, 1994, páginas 1-74; Grier S.J y col., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animáis, Inv. Radiol., 1996, 31 (1):50-62; Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., Londres 1994, páginas 1-296. Varios de estos compuestos se describen y se citan más adelante. Sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otros antagonistas/agonistas de prostaglandina. A continuación se describen agonistas/antagonistas de prostaglandina ilustrativos. La patente de Estados Unidos 3.932.389de cesión común, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia, describe 2- descarboxi-2-(tetrazol-5-il)-11 -desoxi-15-sustituido-omega pentanorprostaglandinas útiles para la actividad de formación ósea.
La patente de Estados Unidos 4.018.892 de cesión común con la presente, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia, describe p-bifenil ásteres de 16-aril-13,14-dihidro-PGE2 útiles para la actividad de formación ósea. La patente de Estados Unidos 4.219.483 de cesión común con la presente, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia, describe 4-pironas 2,3,6-sustituidas útiles para la actividad de formación ósea. La patente de Estados Unidos 4.132.847 de cesión común con la presente, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia, describe 4-pironas 2,3,6-sustituidas útiles para la actividad de formación ósea. La patente de Estados Unidos 4.000.309, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia, describe p-bifenilo ásteres de 16-aril-13,14-dihidro-PGE2 útiles para la actividad de formación ósea. La patente de Estados Unidos 3.982.016, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia, describe p-bifenilo ásteres de 16-aril-13, 14-dihidro-PGE2 útiles para la actividad de formación ósea. La patente de Estados Unidos 4.621.100, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia, describe ciclopentanos sustituidos útiles para la actividad de formación ósea. La patente de Estados Unidos 5.216.183, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia, describe ciclopentanonas útiles para la actividad de formación ósea. El fluoruro sódico puede usarse en combinación con los compuestos de esta invención. La expresión "fluoruro sódico" se refiere a fluoruro sódico en todas sus formas (por ejemplo, fluoruro sódico de liberación lenta, fluoruro sódico de liberación sostenida). El fluoruro sódico de liberación sostenida se describe en la patente de Estados Unidos 4.904.478, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia. Los especialistas en la técnica de protocolos biológicos determinan fácilmente la actividad del fluoruro sódico (por ejemplo, véase Eriksen E.F. y col., Bone Histomorphometrv. Raven Press, Nueva York, 1994, páginas 1-74; Grier S.J y col., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animáis, Inv. Radiol., 1996, 31 (1):50-62; Wahner H.W. y Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., Londres 1994, páginas 1-296. Puede usarse cualquier hormona paratiroidea (PTH) en combinación con los compuestos de esta invención. La expresión hormona paratiroidea se refiere a la hormona paratiroidea, a fragmentos o a metabolitos de la misma y a análogos estructurales de la misma que pueden estimular la formación de hueso y aumentar la masa ósea. También se incluyen péptidos relacionados con la hormona paratiroidea y fragmentos y análogos activos de péptidos relacionados con la hormona paratiroidea (véase la publicación PCT N° WO 94/01460). Los especialistas en la técnica de ensayos convencionales determinan fácilmente tal actividad funcional anabólica ósea (véase, por ejemplo Eriksen E.F. y col., Bone Histomorphometrv, Raven Press, Nueva York, 1994, páginas 1-74; Grier S.J y col., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animáis, Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner H.W. y Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., Londres 1994, páginas 1-296). Varios de estos compuestos se describen y se citan más adelante. Sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otras hormonas paratiroideas. En las siguientes referencias se describen hormonas paratiroideas ilustrativas. "Human Parathyroid Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis", Osteoporosis Int., 3, (Supl 1):199-203. ÜPTH 1-34 Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy: Biochemical, Kinetic and Histological Responses" Osteoporosis Int. 1 :162-170. Puede usarse cualquier hormona del crecimiento o cualquier secretagogo de la hormona del crecimiento en combinación con los compuestos de esta invención. La expresión "secretagogo de la hormona del crecimiento" se refiere a un compuesto que estimula la liberación de la hormona del crecimiento o imita la acción de la hormona del crecimiento (por ejemplo, aumenta la formación de hueso, lo que conduce a una mayor masa ósea). Tales acciones se determinan fácilmente por parte de especialistas en la técnica de ensayos convencionales bien conocidos para los especialistas en la técnica. En las siguientes solicitudes de patente PCT publicadas se describen varios de estos compuestos: WO 95/14666; WO 95/13069; WO 94/19367; WO 94/13696; y WO 95/34311. Sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otras hormonas del crecimiento o secretagogos de la hormona del crecimiento. En particular, un secretagogo preferido de la hormona del crecimiento es ?/-[1 (f?)-[1 ,2-dihidro-1 -metanosulfonilespiro[3 -/-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-2-(fenilmetiloxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamida: MK-677. Otros secretagogos de la hormona del crecimiento preferidos incluyen 2-amino-/V-(2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro- pirazolo-[4,3-c]pirid¡n-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil)-isobutiramida o su sal del ácido L-tartárico; 2-amino-/V-(1-(R)-benciloximetil-2-(3a-(f?)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3- oxo-2,3,3aA6.7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo- etil)isobutiramida; 2-amino-A/-(2-(3a-(f?)-bencil-3-oxo-2,313a14,6,7-hexahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(/?)-benciloximetil-2-oxo-etil)isobutiramida; y 2-amino-A/-(1-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-piridin-2-¡lmetil-2-(2,2,2-trif!uoro-eíil)-213,3a14,6y-hexahidro-pirazolo[4,3-c]p¡rid¡n-5-il)-etil)-2-metil-prop¡onamida. En otro aspecto, esta invención se refiere a un kit que comprende: a. una cantidad de un compuesto de Fórmula (I), un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco o una mezcla estereoisomérica o diastereoisomérica de un compuesto de fórmula (I), profármaco o sal y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b. una cantidad de un segundo compuesto que comprende un agente anabólico; una hormona del crecimiento; un secretagogo de la hormona del crecimiento; un agonista/antagonista de prostaglandina; una hormona paratiroidea; fluoruro sódico; y una mezcla de los mismos; y c. un recipiente En la memoria descriptiva anterior se describen segundos compuestos adecuados para uso en el kit como se han descrito anteriormente. Se reconocerá que pueden formarse profármacos y sales farmacéuticamente aceptables a partir de los compuestos usados como segundos compuestos en las combinaciones y kits de la invención. Todos estos profármacos y sales farmacéuticamente aceptables formados de esta manera están dentro del alcance de la invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A menos que se indique otra cosa, los sustituyentes en el esquema de reacción y en el análisis que se proporciona a continuación son como se han definido anteriormente. Los reactivos en los siguientes esquemas se han vuelto a enumerar por motivos de claridad en el análisis. Antes de describir las presentes composiciones y procedimientos, se entenderá que esta invención no está limitada a procedimientos sistémicos específicos o a formulaciones particulares, ya que estos pueden, por supuesto, variar. También se entenderá que la terminología usada en este documento tiene el propósito de describir sólo realizaciones particulares y no pretende ser limitante. Preparación 1 XVI XV Preparación 2 xvrn xvn 2 XIX Preparación 3 Esquema 2 Esquema 3 Esquema 4 Las preparaciones 1, 2 y 3 describen la preparación de materiales que se usan para preparar los compuestos de acuerdo con la presente invención. Como se muestra en la Preparación 1 , pueden sintetizarse ácidos carboxílicos que no se encuentran disponibles en el mercado. En el compuesto ácido carboxílico de Fórmula (XV), cada una de las variables X, Y y Z es independientemente nitrógeno, oxígeno o azufre. El compuesto ácido carboxílico de Fórmula (XV) se trata con una cantidad en exceso de una base fuerte, tal como diisopropilamiduro de litio (LDA) o butillitio, en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano (THF), éter dimetílico (DME), dioxano o una mezcla de los mismos a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente, durante un período de entre aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas y después se alquila con haluro de alquilo, a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente, durante un período de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas, dando el ácido carboxílico de Fórmula (XVI). Como se muestra en la preparación 2, los carboxi isoxazoles 3,5-disustituidos pueden prepararse mediante el tratamiento de un carbamato vinílogo con un compuesto de óxido de nitrilo tal como óxido de acetonitrilo, propionitrilo o ciclopropano carbonitrilo, dando los ésteres (XVIII). Los óxidos de nitrilo pueden sintetizarse mediante procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica y como se describe en Journal of the American Chemical Societv 1960, 82, 5339-42; y Journal of Medicinal Chemistry. 1976, 19, 562-565, que se incorporan como referencia en su totalidad. El éster puede convertirse en el correspondiente compuesto ácido carboxílico de fórmula (XIX) mediante tratamiento con hidróxido de litio (LiOH), hidróxido sódico (NaOH) o hidróxido potásico (KOH) en un disolvente tal como metanol, agua, etanol o una mezcla de THF/agua, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente. Como se muestra en la preparación 3, reacción 1, el compuesto nitrobenceno de Fórmula (I) donde X es un halógeno (incluyendo cloro, flúor o bromo, preferiblemente flúor) se hace reaccionar con un compuesto amina que tiene la Fórmula NH2R2 produciendo un compuesto nitroanilina de Fórmula (II). Por ejemplo, si R2 es un sustituyente fenilo, la amina podría elegirse para ser un compuesto anilina. La reacción se realiza en presencia de una base tal como carbonato potásico, tere-butóxido potásico, hidróxido sódico en polvo o hidróxido potásico en polvo dando el correspondiente compuesto nitroanilina de Fórmula (II). La reacción puede realizarse a una temperatura entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 200°C, preferiblemente a aproximadamente 160°C, durante un período de tiempo de entre aproximadamente 2 a 24 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas. La reacción puede realizarse pura o en un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen dimetiisulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF) o una mezcla de los mismos. Como se muestra en la reacción 2 de la preparación 3, el compuesto nitroanilina de Fórmula (II) se reduce a la funcionalidad amina tras el tratamiento con gas hidrógeno en presencia de un metal tal como paladio, platino o níquel dando compuestos anilina de Fórmula (III). Puede usarse metal puro o metal sobre carbono, tal como paladio sobre carbono, níquel sobre carbono o platino sobre carbono. La reacción se realiza a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C, preferiblemente a temperatura ambiente durante un período de tiempo de entre aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas. Como se muestra en el esquema de reacción 1 , el compuesto anilina de Fórmula (III) preparado de acuerdo con el procedimiento de la preparación 3, se acopla con compuestos ácido carboxílico que tienen un sustituyente R1 apropiado en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (PPAA), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) o una mezcla de los mismos y una cantidad catalítica de un aditivo tal como 1- hidroxibenzotriazol (HOBt) o 4-dimetilaminopiridina (DMAP) a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 60°C, preferiblemente aproximadamente la temperatura ambiente, durante un período de tiempo entre aproximadamente 1 y aproximadamente 36 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas. Los ácidos carboxílicos pueden obtenerse en el mercado o pueden prepararse de forma análoga de acuerdo con los procedimientos descritos en la Preparación 1. Como alternativa, los compuestos anilina de Fórmula (III) pueden tratarse con un compuesto cloruro de ácido o un compuesto anhídrido de ácido de los correspondientes compuestos carboxílicos que tienen un sustituyente R apropiado, realizándose la reacción con el cloruro de ácido o anhídrido de ácido en presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina o 4-dimetilaminopiridina (DMAP) dando compuestos amida de Fórmula (IV). Los cloruros de ácido o anhídridos de ácido adecuados están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos mediante procedimientos análogos a los descritos con referencia a la Preparación 1. Cualquier compuesto anilina de Fórmula (III) sin reaccionar de las reacciones mencionadas anteriormente puede retirarse opcionalmente por tratamiento con un reactivo eliminador, tal como isocianato soportado en un polímero. El compuesto amida de Fórmula (IV) se ciclodeshidrata tras el tratamiento con un ácido, tal como ácido acético o ácido clorhídrico, a temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 75°C, dando compuestos bencimidazol (V). En los esquemas de reacción anteriores, si R1 y/o R2 tienen un sustituyente hidroxilo, o si R3, R4, R5 o R6 son hidroxilo, es preferible proteger los sustituyentes hidroxilo mediante el uso de grupos protectores para todos los hidroxilos. La protección puede realizarse mediante el tratamiento del compuesto que contiene el sustituyente hidroxilo con una base fuerte tal como hidruro sódico (NaH), hexametildisilazida sódica (NaHMDS) o hexametildisilazida potásica (KHMDS) y reacción con un electrófilo tal como un haluro de alquilo, tal como yoduro de metilo o bromuro de bencilo. La reacción puede tener lugar en un disolvente inerte, tal como éter dietílico, dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), tolueno o una mezcla de los mismos a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a temperatura ambiente. La retirada de los grupos protectores bencilo puede efectuarse por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, tal como platino, níquel o paladio, preferiblemente paladio, en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano (THF), etanol (EtOH) o metanol (MeOH), preferiblemente EtOH a una temperatura de la temperatura ambiente a 100°C, preferiblemente a temperatura ambiente. Pueden retirarse grupos protectores metiléter por tratamiento con tribromuro de boro en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno o 1,2-dicloroetano, preferiblemente cloruro de metileno a una temperatura de entre aproximadamente -78°C y la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente 0°C. Los grupos protectores preferidos son éteres metílicos y bencílicos. También pueden usarse grupos protectores tetrahidropiranilo (THP). El grupo protector THP puede introducirse usando dihidropirano con un catalizador ácido adecuado tal como ácido sulfúrico, ácido para-tolueno sulfónico (TsOH) o para-tolueno sulfonato de piridinio (PPTS) en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, THF o 1 ,2-dicloroetano, preferiblemente cloruro de metileno. La reacción puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 85°C, preferiblemente a temperatura ambiente. El grupo THP puede retirarse por tratamiento con ácido tal como ácido acético, ácido trifluoroacético (TFA), ácido clorhídrico (HCl), ácido para-tolueno sulfónico (TsOH), PPTS o bromuro de magnesio (MgBr2) en presencia de un disolvente prótico tal como ácido trifluoroacético, agua, metanol o etanol. Opcionalmente, puede añadirse trietilsilano a la reacción. Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Svnthesis. 2° edición. John Wiley and Sons, Inc. Nueva York, 1991 , incorporado en este documento como referencia en su totalidad, proporciona una descripción general de grupos protectores y sus usos. Como se muestra en el esquema de reacción 2, el compuesto pirrolilo de fórmula (VII) se prepara a partir del compuesto pirro! de fórmula (VI) por tratamiento con una base fuerte, tal como ferc-butóxido potásico o hexametildisilazida potásica (KMDS), en presencia de un éter corona adecuado, tal como 18-corona-6 para bases potásicas, 15-corona-5 para bases sódicas y 12-corona- para bases de litio, a una temperatura de aproximadamente -78°C a temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente 0°C durante un período de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora. A esto le sigue un tratamiento con un haluro de alquilo que tiene el sustituyente alquilo deseado, tal como yoduro de metilo en un disolvente inerte tal como THF, DMF, dioxano, dimetoxietano (DME), o una mezcla de los mismos, a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente, durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas, preferiblemente a aproximadamente 24 horas. Como alternativa, los compuestos pirrolilo pueden prepararse de forma análoga por los procedimientos descritos anteriormente en los esquemas 1 y 2. Como se muestra en el esquema de reacción 3, reacción 1 , el compuesto anilina de Fórmula (VIII) puede tratarse con un cloruro de ácido o anhídrido de ácido en presencia de una base amina terciaria tal como trietilamina o dimetilaminopiridina (DMAP) con posterior ciclodeshidratación dando un bencimidazol (IX). La reacción se realiza en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, THF, DMF o una mezcla de los mismos, preferiblemente cloruro de metileno. Como alternativa, el compuesto anilina puede tratarse con un ácido carboxílico y un agente de acoplamiento apropiado, como se describe con referencia al esquema de reacción 1 , con posterior ciclodeshidratación. Pueden prepararse, de acuerdo con la preparación 1 , ácidos carboxí lieos que no están disponibles en el mercado. Los cloruros de ácido o anhídridos de ácido adecuados están disponibles en el mercado y pueden prepararse a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos por procedimientos análogos a los descritos con referencia a la Preparación 1. La reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C durante un período de tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas. Como se muestra en el esquema de reacción 3, reacción 2, el compuesto bencimidazol puede arilarse por tratamiento con un haluro aromático o heteroaromático en presencia de un catalizador metálico adecuado tal como tris(dibencil¡denacetona)dipaladio (0) con los aditivos apropiados, tales como 1,10-fenantrolina, bencenosulfonato de trifluorometano de cobre (I), carbonato de cesio, o una mezcla de los mismos produciendo un compuesto de Fórmula (X). Por "arilado" se entiende que el sustituyente R2 en el compuesto de Fórmula (X) es un grupo arilo o heteroarilo, tal como fenilo o tienilo. La reacción puede realizarse en un disolvente adecuado tal como xileno, DMF o una mezcla de los mismos, a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 165°C, preferiblemente a aproximadamente 135°C durante un período de tiempo entre aproximadamente 1 y aproximadamente 72 horas, preferiblemente aproximadamente 48 horas. Como alternativa, el compuesto bencimidazol de Fórmula (IX) puede arilarse por tratamiento con un ácido bórico en presencia de un catalizador adecuado, tal como acetato de cobre (II) dando un compuesto arilado de Fórmula (X). La reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como piridina, EfeN o 1,4-diazobiciclo[2.2.2]octano, en un disolvente inerte tal como tolueno, cloruro de metileno o una mezcla de los mismos, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente. La reacción puede realizarse durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas, preferiblemente 36 horas. Como se muestra en el esquema de reacción 4, el bencimidazol éster de Fórmula (XII) puede prepararse a partir de un éster alquílico de bencimidazol de fórmula (XI) por transesterificación y posterior desprotección. En una realización, los ésteres metílicos son los compuestos éster alquílico de bencimidazol de Fórmula (XI). La transesterificación puede realizarse por tratamiento con tribromuro de boro (BBr3) en un disolvente, tal como cloruro de metileno, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano o una mezcla de los mismos, seguido de la adición del alcohol que tiene el sustituyente alquilo deseado, para la transesterificación. Como alternativa, el compuesto éster alquílico de bencimidazol de Fórmula (XI) puede hidrolizarse en un compuesto ácido carboxílico de Fórmula (XIII) y puede acoplarse con el alcohol apropiado en las condiciones descritas con referencia a la reacción de acoplamiento descrita con referencia al esquema 1, reacción 1 , con la excepción de que se usa el alcohol apropiado en lugar de la anilina. El compuesto bencimidazol amida de Fórmula (XIV) puede prepararse a partir del compuesto ácido carboxílico de Fórmula (XIII) mediante el acoplamiento con un compuesto amina apropiado en las condiciones descritas con referencia a la reacción de acoplamiento descrita en el esquema de reacción 1. La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados que son idénticos a los descritos en la fórmula (I) excepto por el hecho de que se reemplazan uno o más átomos por un átomo que tiene una masa atómica o número másico distinto de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro tales como 2H, 3H, 13C, 4C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención (incluyendo los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y de los profármacos) que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármaco y/o sustrato en tejidos. Se prefieren particularmente isótopos tritio, es decir 3H y carbono-14, es decir, 14C, por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o disminución de los requerimientos de dosificación y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Generalmente, pueden prepararse compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I) de esta invención y profármacos de los mismos realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que se muestran más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible. Como se ha mencionado, los compuestos de la presente invención pueden actuar como antagonistas o agonistas. La actividad antagonista/agonista de los compuestos puede determinarse por cualquier procedimiento conocido en la técnica. Por ejemplo, la actividad estrogénica en células MCF7 de cáncer de mama en seres humanos y células de granulosa de rata primarías puede evaluarse por transfección transitoria de un vector reportero de luciferasa ERE3-TK-lux sensible a estrógenos esencialmente como se ha descrito previamente en otros antecedentes celulares, como en Petersen DN, Tkalcevic GT, Koza-Taylor PH, Turi TG & Brown TA (1998) Identification of estroaen receptor 62. a functional variant of estroqen receptor expressed in normal rat tissue. Endocnnology 139: 1082-1092, incorporado en este documento como referencia en su totalidad. Se consideró que la actividad de las células MCF7 estaba mediada a través de ERa y la actividad granulosa se consideró mediada a través de ER . Las células MCF7 pueden obtenerse de ATCC (Manassas, VA) y pueden transfectarse con Lipofectamine Plus (Gibco/BRL, Rockville, MD) como se describe por parte de los fabricantes. La luciferasa puede medirse 24 horas después de la adición del compuesto. Las células de granulosa de rata primarias pueden aislarse y transfectarse con ERE3-TK-lux como se describe en O'Brien ML, Park K, In Y,& Park-Sarge O-K (1999) Characterization of estroaen receotor-B (ER ) messenaer ribonucleic acid and protein expression in rat granulosa cells. Endocnnology 140:4530-4541 , incorporado en este documento como referencia en su totalidad. La invención se ha descrito con detalle con referencia particular a realizaciones específicas de la misma, pero se entenderá que pueden realizarse diversas modificaciones dentro del alcance de la invención. Otras características y ventajas serán evidentes a partir de esta descripción y de las reivindicaciones que describen la invención. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se muestran para proporcionar a los especialistas en la técnica una descripción completa de cómo se preparan y evalúan las composiciones en cuestión y procedimientos reivindicados en este documento y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención. La actividad de estos compuestos como antagonistas del receptor para ERa y ERp puede demostrarse mediante el ensayo para la actividad de unión al receptor. ENSAYO PARA LA ACTIVIDAD DE UNIÓN AL RECEPTOR DE ESTRÓGENOS Clonación de ADNc de ERa v ERB humano: La región de codificación de ERa humano se clonó por reacción en cadena con la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) a partir de ARNm de células de cáncer de mama humano usando el Sistema de PCR de alta fidelidad EXPAND de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Boehringer-Mannheim, Indianapolis, IN). La región de codificación de ER humano se clonó mediante RT-PCR a partir de testículos humanos y ARNm de pituitaria usando el Sistema de PCR de alta fidelidad EXPAND de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Boehringer-Mannheim, Indianapolis, IN). Los productos de PCR se clonaron en el kit de clonación pCR2.1 TA (Invitrogen, Carlsbad, CA) y se secuenciaron. Cada región de codificación del receptor se subclonó en el vector de expresión de mamífero pcDNA3 (Invitrogen, Carlsbad, CA). Expresión de células de mamífero Las proteínas del receptor se sobreexpresaron en células 293T. Estas células, derivadas de células HEK293 (ATCC, Manassas, VA) se han diseñado por ingeniería genética para expresar de forma estable el antígeno T grande y por tanto pueden replicar plásmidos que contienen un origen SV40 de replicación a un alto número de copias. Las células 293T se transfectaron con hERa-pcDNA3 o hERp-pcDNA3 usando lipofectamine como describe el fabricante (Gibco/BRL, Bethesda, MD). Las células se recogieron en solución salina tamponada con fosfato (PBS) con EDTA 0,5 mM 48 horas después de la transfección. Los gránulos celulares se lavaron una vez con PBS/EDTA.
Los Usados celulares enteros se prepararon por homogeneización en tampón TEG (Tris 50 mM pH 7,4, EDTA 1 ,5 mM, NaCI 50 mM, glicerol al 10%, DTT 5 mM, 5 µg/ml de aprotinina, 10 µg/ml de leupeptina, 0,1 mg/ml de Pefabloc) usando un homogeneizador dounce. Los extractos se centrifugaron a 100.000 x g durante 2 horas a 4°C y los sobrenadantes se recogieron. Las concentraciones totales de proteína se determinaron usando reactivo BioRad (BioRad, Hercules, CA). Ensayo de unión competitiva Se midió la capacidad de diversos compuestos para inhibir la unión de [3H]-estradiol mediante un ensayo de unión competitiva usando carbón recubierto con dextrano como se ha descrito (Leake RE, Habib F 1987 Steroid hormone receptora: assay and characterization. En B. Green y R.E. Leake (eds). Steroid Hormones a Practial Approach. IRL Press Ltd, Oxford 67-92). Los extractos de células 293T que expresaban hERa o hER se incubaron en presencia de concentraciones en aumento de competidor y una concentración fija de [3H]-estradiol (141 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) en TrisHCI 50 mM pH 7,4, EDTA 1 ,5 mM, NaCI 50 mM, glicerol al 10%, DTT 5 mM, 0,5 mg/ml de ß-lactoglobulina en un volumen final de 0,2 mi. Todos los competidores se disolvieron en dimetilsulfóxido. La concentración final del receptor fue de 50 pM con [3H]-estradiol 0,5 nM. Después de 16 horas a 4°C, se añadió carbón recubierto con dextrano (20 µ?). Después de 15 minutos a temperatura ambiente, el carbón se retiró por centrifugación y el ligando radiactivo presente en el sobrenadante se midió por recuento de escintilación. Todos los reactivos se obtuvieron de Sigma (St. Louis, MO) a menos que se indique otra cosa. Los resultados del ensayo de unión son valores de CI50 y se presentan en nanomoles (nmol) a continuación de cada compuesto en los ejemplos que se proporcionan más adelante. Procedimientos Experimentales Generales Se registraron los espectros RMN en un espectrómetro Vanan Unity 400 (Varian Co., Palo Alto, California) a aproximadamente 23°C a 400 MHz con respecto a los núcleos de protón. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón. Las formas de los picos se indican como se muestra a continuación: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; sa, singlete ancho. Se obtuvieron los espectros de masas por ionización química a presión atmosférica (IQPA) en un Espectrómetro Fisons Platform II (Micromass Inc., Beverly, Massachusetts). Cuando se describe la intensidad de iones que contienen cloro o bromo, se observó la relación de intensidad esperada (aproximadamente 3:1 para iones que contienen 35CI/37CI) y 1 :1 para iones que contienen ^Br/^Br) y sólo se da la intensidad del ión de menor masa (excepto cuando se indique). Se realizó cromatografía a presión media usando un sistema de purificación Biotage (Biotage, Dyax Corporation, Charlottesville, Virginia) en atmósfera de nitrógeno. La cromatografía ultrarrápida se realizó con gel de sílice Baker (40 µp?) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) o gel de sílice 60 (EM Sciences, Gibbstown, N.J.) en columnas de vidrio a una presión de nitrógeno baja. La cromatografía radial se realizó usando un Chromatotron (modelo 7924T, Harrison Research, Palo Alto, California). La cromatografía preparativa se realizó usando gel de sílice Analtech Uniplates GF (20x20 cm) (Analtech, Inc. Newark, DE). Dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF) y diclorometano (CH2CI2)usados como disolventes de reacción fueron de calidad anhidra suministrados por Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin), El término "concentrado" se refiere a la retirada de disolvente a presión de aspirador de agua en un rota va por. El término "EtOAc" significa acetato de etilo. La abreviatura 'h' significa horas. El término "TBAF" se refiere a fluoruro de tetrabutilamonio. El término "DMAP" se refiere a dimetilaminopiridina. Los términos "diclorometano" y "cloruro de metileno" son sinónimos y se usan indistintamente a lo largo de toda esta descripción y en los Ejemplos y Preparaciones.
ABREVIATURAS Las abreviaturas usadas en los siguientes ejemplos y preparaciones incluyen: 1,2 DCE 1,2-dicloroetano d Doblete dd Doble Doblete cat. Catalítica DMAP 4-Dimetilaminopiridina DMSO Dimetilsulfóxido EDC Clorhidato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida EtOAc Acetato de Etilo EtOH Alcohol etílico o etanol Et20 Éter etílico ?¾? Trietilamina HOBt 1-Hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografía líquida a alta presión h o hr Hora u horas m Multiplote KHMDS Hexametilsilazida potásica LDA Diisopropilamiduro de litio eOH Alcohol metílico o metanol min Minuto(s) E Espectrometría de Masas n-BuLi n-Butil litio NCS N-clorosuccinimida RMN Resonancia magnética nuclear CPCF Cromatografía preparativa de capa fina PPAA Anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico p.s.i. Libras por pulgada cuadrada c Cuartete TA (o ta) Temperatura Ambiente (aproximadamente 20-25°C) s Singlete sat. Saturado t Triplete TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio CCF Cromatografía de capa fina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano Todos los datos de unión al receptor están en nM excepto cuando se indique. Ejemplo 1 4-(2-Tiofen-3-il-benzoim¡dazol-1-il)-fenol Etapa A (4-Metoxi-fenil)-(2-nitro-fenil)-amina Se combinaron 1-fluoro-2-nitrobenceno (37,6 g, 28,0 mi, 0,266 mol), p-anisidina (32,8 g, 0,266 mol) y K2C03 (55,0 g, 0,399 mmol) en un matraz y se calentó a 160°C durante una noche en una atmósfera de 2. La mezcla se enfrió a aproximadamente 90°C y se añadió lentamente agua (200 mi) a la reacción. La mezcla se repartió con EtOAc (1 I). El sólido restante se agitó durante 45 minutos en EtOAc (200 mi), MeOH (200 mi) y agua (200 mi) hasta que tuvo lugar la disolución completa. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 400 mi), los lavados acuosos se combinaron y se extrajeron posteriormente con EtOAc (2x200 mi). Todos los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (600 mi), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo sólido se recristalizó en hexanos calientes (1 I) dando (4-metoxi-fenil)-(2-nitro-fenil)-amina (46,07 g, 0,253 mol, 95%). EM (M+1) 245. *H RMN (CDCI3) d? 9,40 (1 H, s a), 8,18 (1 H, m), 7,23 (3H, m con solapamiento), 6,97 (3H, m con solapamiento), 6,70 (1 H, m) y 3,84 (3H, s). Etapa B Sal di-clorhidrato de N-(4-metoxi-fenil)-benceno-1,2-diamina Una mezcla de (4-metoxi-fenil)-(2-nitro-fenil)-amina (55,79 g, 0,23 mmol), HCI 4 M en dioxano (250 mi, 1 mol) y Pd al 10%/C 6g en MeOH (800 mi) se hidrogenó en un agitador Parr a 344,73 kPa (50 psi) durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y el lecho se lavó con MeOH caliente (2 x 200 mi). El filtrado se concentró a aprox. 400 mi en volumen y el sólido resultante se filtró. Se obtuvo una segunda extracción de sólido a partir del filtrado, que se lavó posteriormente con Et20. El filtrado se neutralizó con NaHC03 saturado y se extrajo con CH2CI2 (3x200 mi), los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. El aceite resultante se disolvió en Et20 y se añadió HCI 1 M en Et.20 (100 mi) y el sólido se retiró por filtración. Los sólidos se combinaron dando la sal di-clorhidrato de N-(4-metoxi-fenil)-benceno-1 ,2-diamina (55,1 g, 0,192 mol, 83%). EM (M+1) 215. 1H-RMN (CD3OD) d? 7,33 (2H, m), 7,17 (1H, dd), 7,02 (1 H, dt), 6,95 (2H, m); 6,88 (2H, m) y 3,76 (3H, s). Etapa C [2-(4-Metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico A una solución de diclorhidrato de N-(4-metoxi-fenil)-benceno-1 ,2-diamina (0,15 g, 0,52 mmol), ácido 3-tiofencarboxílico (0,10 g, 0,78 mmol), EtaN (0,264 g, 0,36 mi, 2,615 mmol) y DMAP (cat.) se le añadió PPAA en forma de una solución al 50% en EtOAc (0,332 g, 0,314 mi, 1 ,046 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se añadió NaHC03 saturado y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 1 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron en una corriente de nitrógeno dando [2-(4-metoxi- fenilamino)-fen¡l]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico. EM (M+1) 325. Etapa D 1-(4-Metoxi-fenil)-2-tiofen-3-il-1 H-benzoimidazol Una solución de [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico en AcOH (3 mi) se calentó a 80°C durante una noche. El AcOH se retiró al vacío y el residuo se recogió con CH2CI2 (5 mi). Se añadió NaHC03 saturado de forma que el pH de la solución acuosa >7. Las fases se separaron y la mezcla se extrajo adicionalmente con CH2CI2 (2x5 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se filtraron a través de un filtro de 20 µ?? (Alltech) y se concentraron en una corriente de N2 dando 1-(4-metoxifenil)-2-tiofen-3-il-1 H-benzoimidazol que se usó sin purificación adicional. EM (M+1) 307. Etapa E 4-(2-Tiofen-3-il-benzoimidazol-1-il)-fenol A una solución de 1-(4-metoxi-fenil)-2-tiofen-3-il-1 H-benzoimidazol en CH2CI2 (2 mi) enfriada a -78°C se le añadió BBr3 en forma de una solución 1 ,0 M en CH2CI2 (2,5 mi, 2,5 mmol). La reacción se agitó durante una noche, calentándose lentamente a temperatura ambiente. La solución se volvió a enfriar a -78°C y se añadió MeOH (2 mi). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con CH2CI2 (10 mi). Se añadió NaHC03 saturado (20 mi) (asegurando un pH entre 7 y 9). La mezcla se filtró a través de un filtro de 20 µp? (Alltech) y la solución resultante se secó (MgS04), se volvió a filtrar y se concentró en una corriente de N2. La mezcla se recristalizó en MeOH caliente dando 4-(2-tiofen-3-il-benzoimidazol-1-il)-fenol EM (M+1)+ 293; 1H-RMN (DMSO-d6) d? 7,67 (d, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,32-7,33 (m, 1 H), 7,15-7,25 (m, 5H), 7,00 (d, 1 H), 6,91-6,95 (m, 2H). Ejemplo 2 4-(2-Tiofen-2-il-benzoimidazol-1-il)-fenol Etapa A [2-(4- etoxi-fenilamino)-feníl]-amida del ácido tiofen-2-carboxílico La [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-carboxílico se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa C con la excepción de que se usó ácido 2-tiofencarboxílico en lugar de ácido 3-tiofen-carboxílico (0,10 g, 0,78 mmol). EM (M+1) 325. Etapa B 1-(4-Metoxi-fenil)-2-tiofen-2-il-1H-benzoim¡dazol El 1-(4-metoxi-fenil)-2-tiofen-2-il-1H-benzoimidazol se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa D con la excepción de que se usó [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido tiofen-2-carboxílico en lugar de [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico. EM (M+1) 307. Etapa C 4-(2-tiofen-2-il-benzoimidazol-1 -il)-fenol El 4-(2-tiofen-2-il-benzoimidazol-1-il)-fenol se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa E con la excepción de que se usó 1-(4-metoxi-fenil)-2-tiofen-2-¡l-1 H-benzoimidazol en lugar de 1-(4-metoxi-fenil)-2-tiofen-3-il-1H-benzoimidazol. EM (M+1)+ 293; H-RMN (CD3OD) d? 7,68 (d, 1 H), 7,53 (d, 1H), 7,22-7,31 (m, 4H), 7,06-7,10 (m, 2H), 6,99-7,02 (m, 3H). Ejemplo 3 4-r2-(1-Metil-1H-pirrol-2-ih-benzoimidazol-1-in-fenol [2-(4-Metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxílico La [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxílico se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa C con la excepción de que se usó ácido N-metilpirrol-2-carboxílico (0,098 g, 0,78 mmol) en lugar de ácido tiofen-2-carboxílico. EM (M+1) 322. 1- (4-Metoxi-fenil)-2-(1-metil-1 H-pirrol-2-il)-1 H-benzoimidazol El 1-(4-metoxi-fenil)-2-(1-metil-1 H-pirrol-2-il)-1 H-benzoimidazol se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa D con la excepción de que se usó [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 1-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico en lugar de [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico. EM (M+1) 304. 4-[2-(1-Metil-1 H-pirról-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol El 4-[2-(1-metil-1 H-pirrol-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa E con la excepción de que se usó 1-(4-metoxi-fenil)-2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-1 H-benzoimidazol en lugar de 1-(4-metoxi-fenil)-2-tiofen-3-il-1 H-benzoimidazol. EM (M+1)+ 290; 1H RMN (CD3OD) d? 7,80 (d, 1 H), 7,51-7,57 (t, 1 H), 7,47-7,51(t-1 H)7,37-7,41 (m, 1 H), 7,28 (m, 2H), 7,02-7,06 (m, 1 H), 6,95 (m, 2H), 6,31-6,33 (m, 1H), 6,15(m,1 H)3,72 (s, 3H). Ejemplo 4 4-[2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-in-benzoimidazol-1 -Mi-fenol Etapa A [2-(4-Metoxi-fenilamino)-fenil]amida del ácido 3,5-dimetil-¡soxazol-4-carboxílico La [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1 etapa C con la excepción de que se usó ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico (0,083 g, 0,59 mmol) en lugar de ácido 3-tiofencarboxílico. EM (M+1) 338. 2- (3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol El 2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1 etapa D con la excepción de que se usó [2-(4-metoxi-fenilamino)- fen¡l]am¡da del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico en lugar de [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]amida del ácido tiofen-3-carboxílico. EM (M+1) 320. 4-[2-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol A una solución de 2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol en CH2CI2 (2 mi) enfriada a -78°C se le añadió BBr3 en forma de una solución 1 ,0 M en CH2CI2 (1 ,04 mi, 1 ,04 mmol). La reacción se agitó durante una noche calentando lentamente a temperatura ambiente. La solución se volvió a enfriar a -78°C y se añadió MeOH (3 mi). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La solución orgánica se lavó con NaHC03 sat. (2x20 mi), se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó en EtOAc caliente/hexanos dando 4-[2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]fenol (0,025 g, 0,0812 mmol). EM (M+1) 306; 1H-RMN (CD3OD) d? 7,72-7,74 (m, 1 H), 7,31-7,36 (m, 3H), 7,14-7,17 (m, 2H), 6,89-6,91 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). Ejemplo 5 4-r2-(3-Bromo-tiofen-2-il)-benzoimidazol-1-M1fenol Etapa A [2-(4-Metoxi-fenilamino)-fenil]-am¡da del ácido 3-bromo-tiofen-2-carboxílico A una solución de diclorhidrato de N-(4-metoxi-fenil)-benceno-1 ,2-diamina (0,15 g, 0,52 mmol), (0,16, 0,78 mmol) de ácido 3-bromotiofen-2-carboxílico, ?¾? (0,264 g, 0,36 mi, (2,615 mmol) y DMAP (cat) se le añadió PPAA en forma de una solución al 50% en EtOAc (0,332 g, 0,314 mi, 1 ,046 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió isocianato soportado en polímero (Argonaut technologies, 0,150 g, carga 1,70 mmol/kg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Los sólidos se retiraron por filtración y la reacción se concentró en una corriente de nitrógeno dando [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 3-bromo-tiofen-2-carboxílico que se usó sin purificación. EM (M+1) 402 y 404 (patrón con isótopo de bromo). 2-(3-Bromo-tiofen-2-il)-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol Una solución de [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 3-bromo-tiofen-2-carboxílico en AcOH (3 mi) se calentó a 80°C durante una noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con NaHC03 sat. La mezcla se repartió con CH2CI2, se filtró a través de un filtro de 20 µt? (Alltech) y se concentró en una corriente de N2 dando 2-(3-bromo-tiofen-2-il)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol. EM (M+1) 386 y 384 (patrón con isótopo de bromo). 4-[2-(3-Bromo-tiofen-2-il)-benzoimidazol-1-il]fenol El 4-[2-(3-bromo-tiofen-2-il)-benzoimidazol-1-il]fenol se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa E con la excepción de que se usó 2-(3-bromo-tiofen-2-il)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-benzoimidazol en lugar de 1-(4-metoxi-fenil)-2-tiofenil-3-il-1H-benzoimidazol. EM (M+1) 372,371 (patrón con isótopo de bromo); H RMN (CD3OD) d? 7,75 (m, 1 H), 7,62-7,63 (m, H), 7,29-7,34 (m, 3H), 7,13-7,15 (m, 2H), 7,03-7,04 (m, 1 H), 6,82-6,84 (m, 1 H). Ejemplo 6 4-(2-lsotiazol-4-il-benzoimidazol-1-il)-fenol El ácido isotiazol-4-carboxílico puede prepararse de acuerdo con el procedimiento de H.P. Benschop, A.M. Oosten, D.H.J.M. Platenburg y C. Van Hooidonk J. Med. Chem. 1970, 13(6), 1208. [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido isotiazol-4-carboxílico La [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido isotiazol-4-carboxílico se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 5 etapa A, con la excepción de que se usó ácido isotiazol-4-carboxílico (0,068 g, 0,523 mmol) en lugar de ácido 3-bromotiofen-2-carboxílico. 2-lsotiazol-4-il-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol El 2-¡sotiazol-4-il-1-(4-metoxi-fenil)-1H-benzoimidazol se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1 etapa D con la excepción de que se usó [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido isotiazol-4-carboxílico en lugar de [2-(4-metoxi-fenilam¡no)-fen¡l]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico. EM (M+1) 308. 4-(2-lsotiazol-4-il-benzoimidazol-1 -il)-fenol El 4-(2-isotiazol-4-il-benzoimidazol-1-il)-fenol (0,015 g, 0,051 mmol) se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa E con la excepción de que se usó 2-isotiazol-4-il-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol en lugar de 1-(4-metoxi-fenil)-2-tiofen-3-il-1 H-benzoimidazol. EM (M+1)+ 294; H RMN (CD3OD) d? 9,27 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,94-7,96 (d, 1 H), 7,73-7,78 (m, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,46-7,52 (m, 3H), 7.10-7,13 (d, 2H). Ejemplo 7 4-r2-(4-Metil-isotiazol-5-il)-benzoimidazol-1 -itl-fenol El ácido 4-metil-isotiazol-5-carboxílico puede prepararse de acuerdo con el procedimiento de M.P.L Catón, D.H. Jones, R. Slack y K.R.H. Woolridge J. Chem. Soc. 1964, 446. [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 4-metil-isotiazol-5-carboxílico La [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 4-metil-isotiazol-5-carboxílico se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 5 etapa A con la excepción de que se usó ácido 4-metil-isotiazol-5-carboxílico (0,074 g, 0,522 mmol) en lugar de ácido 3-bromotiofen-2-carboxílico. 1-(4-Metoxi-fenil)-2-(4-metil-isotiazol-5-il)-1 H-benzoimidazol El 1-(4-metoxi-fenil)-2-(4-metil-isotiazol-5-il)-1 H-benzoimidazol se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa D con la excepción de que se usó [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]- amida del ácido 4-metil-isotiazol-5-carboxílico en lugar de [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico. EM (M+1) 322. 4-[2-(4-Metil-isotiazol-5-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol El 4-[2-(4-metil-isotiazol-5-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol (0,015g, 0,0489 mmol) se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa E con la excepción de que se usó 1-(4-metoxi-fenil)-2-(4-metil-isotiazol-5-il)-1 H-benzoimidazol en lugar de 1-(4-metoxi-fenil)-2-tiofen-3-il-1 H-benzoimidazol. EM (M+1) 308; 1H-RMN (acetona) d? 8,56 (s, 1H), 8,32-8,34 (d, 1 H), 7,71-7,79 (m, 2H), 7,66-7,68 (d, 2H), 7,56-7,59 (d, 1H), 2,78 (s, 1 H). Ejemplo 8 4-r2-(4-Metil-ri.2.3ltiadiazol-5-il)-benzoimidazol-1-in-fenol [2-(4-Metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 4-metil-[1 ,2,3]tiadiazol-5-carboxílico La [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 4-metil- [1 ,2,3]tiadiazol-5-carboxílico se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 5 etapa A con la excepción de que se usó ácido 4-metil-[1 ,2,3]tiadiazol-5-carboxílico (0,075 g, 0,521 mmol) en lugar de ácido 3-bromotiofen-2-carboxílico 1-(4-metoxi-fenil)-2-(4-metil-[1 ,2,3]tiadiazol-5-il)-1 H-benzoimidazol El 1-(4-metoxi-fenil)-2-(4-metil-[1 ,2,3]tiadiazol-5-il)-1 H-benzoimidazol se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa D con la excepción de que se usó [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 4-metil-[1 ,2,3]tiadiazol-5-carboxílico en lugar de [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico. EM (M+1) 323. 4-[2-(4-Metil-[1 ,2,3]tiadiazol-5-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol El 4-[2-(4-metil-[1 ,2,3]tiadiazol-5-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol (0,015, 0,0487 mmol) se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa E con la excepción de que se usó 1-(4-metoxi-fenil)-2-(4-metil-[1 ,2,3]tiadiazol-5-il)-1 H-benzoimidazol en lugar de 1-(4-metoxi-fenil)-2-tiofen-3-il-1 H-benzoimidazol. EM (M+1) 309; 1H-RMN (acetona) d? 8,24-8,26 (d, 1 H), 7,69-7,79 (m, 2H), 7,61-7,64 (d, 2H), 7,57-7,60 (d, 1 H), 7,17-7,20 (d, 2H), 3,16 (s, 3H). Ejemplo 9 4-r2-(3-Cloro-tiofen-2-il)-benzoimidazol-1-¡n-fenol [2-(4-metox¡-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 3-cloro-tiofen-2-carboxílico La [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 3-cloro-tiofen-2-carboxílico se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 5 etapa A con la excepción de que se usó ácido 3-cloro-tiofen-2-carboxílico (0,094 g, 0,052 mmol) en lugar del ácido 3-bromotiofen-2-carboxílico. 2-(3-Cloro-tiofen-2-il)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol El 2-(3-cloro-tiofen-2-il)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa D con la excepción de que se usó [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 3-cloro-tiofen-2-carboxílico en lugar de [2-(4-metox¡-fenilamino)-fenil]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico. EM (M+1) 341. 4-[2-(3-Cloro-tiofen-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol El 4-[2-(3-cloro-tiofen-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol (0,015g, 0,0459 mmol) se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa E con la excepción de que se usó 2-(3-cloro-tiofen-2-il)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol en lugar de 1-(4-metoxi-fenil)-2-tiofen-3-il-1 H-benzoimidazol. EM (M+1) 327; 1H RMN (acetona) d? 8,16-8,18 (d, 1 H), 8,03-8,05 (d, 1 H), 7,59-7,58 (m, 2H), 7,50-7,56 (m, 3H), 7,23-7,25 (d, 1 H), 7,15-7,18 (d, 2H). Ejemplo 10 4-r2-(1-Etil-1H-p¡rrol-2-il)-benzoimidazol-1-¡n-fenol Etapa A [2-(4-Metoxi-fenilamino)-fenil]amida del ácido 1 H-pirrol-2-carboxílico A una solución de sal diclorhidrato de N-(4-metoxi-fenil)-benceno-1,2-diamina (2,14 g, 7,46 mmol), ácido pirrol-2-carboxílico (1 ,24 g, 11 ,2 mmol), ?¼? (4,17 ml, 29,8 mmol) y DMAP (cat.) en CH2CI2 (20 ml) se le añadió PPAA (solución al 50% en EtOAc, 6,7 ml, 11 ,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con CH2CI2 (80 ml) y se lavó con NaHC03 sat. (2x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío dando [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]amida del ácido 1H-pirrol-2-carboxílico que se usó directamente en la siguiente etapa. EM (M+1) 308. Etapa B 1- (4-Metoxi-fenil)-2-(1 H-pirrol-2-il)-1 H-benzoimidazol Una solución de [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]amida del ácido 1 H-pirrol-2-carboxílico bruta en AcOH (20 ml) se calentó a 60-65°C durante una noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y los materiales volátiles se retiraron al vacío. El residuo se recogió con EtOAc (50 ml) y se lavó con una solución de K2C03 al 10% (2 x 50 ml). Los lavados acuosos combinados se extrajeron otra vez con CH2Cl2/MeOH (10:1 , 2x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido se sometió a cromatografía ultrarrápida (Si02, biotage, EtOAc:hexanos 1 :5 a 1 :1) dando 1-(4-metoxi-fenil)-2-(1H-pirrol-2-il)-1 H-benzoimidazol en forma de sólido blanco (1 ,04 g, 3,59 mmol, 48% en dos etapas). EM (M+1) 290. Etapa C 2- (1-Etil-1 H-pirrol-2-¡l)-1-(4-metoxÍ-fenil)-1 H-benzoimidazol A una solución de KO'Bu (0,020 g, 0,181 mmol) y 18-corona-6 (0,048 g, 0,181 mmol) en THF (1 ml) se le añadió 1-(4-metox¡-fenil)-2-(1 H-pirrol-2-il)-1 H-benzoimidazol (0,050 g, 0,172 mmol) en forma de una solución en THF (1 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La temperatura se redujo a 0°C y se añadió yoduro de etilo (41 µ?, 0,52 mmol) a la reacción. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió un alícuota adicional de yoduro de etilo (14 µ?, 0,181 mmol) y el material de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas más. La reacción se interrumpió con NH4CI saturado (1 mi) y se diluyó con CH2CI2 (20 mi), H20 (2 mi) y NH4CI saturado (10 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato mediante etilo 6:1 dio 2-(1 -etil-1 H-pirrol-2-il)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol (0,039 g, 0,123 mmol). 1H RMN (CDCI3) d? 7,78-7,79 (d, 1 H), 7,16-7,77 (m, 4H), 7,08-7,10 (d, 1 H), 6,99-7,01 (d, 2H), 6,77-6,78 (m, 1 H), 5,96-5,98 (m, 1 H), 5,75-5,76 (dd, 1 H), 4,52-4,57 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,34-1 ,38 (t, 3H). Etapa D 4-[2-(1 -Etil-1 H-pirrol-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol A una solución de 2-(1 -etil-1 H-pirrol-2-il)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol (0,039 g, 0,123 mmol) en CH2CI2 (2 mi) enfriada a -78°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió ??G3 en forma de una solución 1 ,0 M (0,379 mi, 0,379 mmol). La reacción se agitó durante una noche mientras se calentaba lentamente a temperatura ambiente. Se añadió metanol 2 mi a la mezcla y se diluyó con CH2CI2 (20 mi). La mezcla se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (15 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron ( gS04), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Si02, eluyendo con 2:1 hexano: acetato de etilo) dio 4-[2-(1-etil-1H-pirrol-2-il)-benzoimidazol-1-il]- fenol. EM (M+1) 304; 1H RMN (CDCfe) d? 8,78 (s, 1H), 7,78-7,80 (d, 1H), 7,26-7,30 (t, 1H), 7,20-7,24 (t, 1H), 7,14-7,16 (d, 1H), 7,03-7,07 (m, 2H), 6,82-6,86 (m, 2H), 6,73-6,74 (t, 1 H), 5,97-5,99 (m, 1H), 5,86-5,88 (m, 1 H), 4,34-4,40 (m, 2H), 1,25-1 ,29 (t, 3H). Ejemplo 11 4-(2-Furan-3-il-benzoimidazol-1-il)-fenol Etapa A [2-(4-Metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido furan-3-carboxílico La [2-(4-metoxi-fen¡lamino)-fenil]-amida del ácido furan-3-carboxílico se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 5 etapa A con la excepción de que se usó ácido furan-3-carboxílico (0,076 g, 0,069 mmol) en lugar de ácido 3-bromotiofen-2-carboxílico. EM (M+1) 309. Etapa B 2-Furan-3-il-1 -(4-metoxi-fen¡l)-1 H-benzoimidazol El 2-furan-3-il-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa D con la excepción de que se usó [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido furan-3-carboxílico en lugar de [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico. EM (M+1) 291. Etapa C 4-(2-Furan-3-il-benzoimidazol-1-il)-fenol El 4-(2-furan-3-il-benzoimidazol-1-il)-fenol (0,021g, 0,0719mmol) se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa E con la excepción de que se usó 2-furan-3-il-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol en lugar de 1-(4-metoxi-fenil)-2-tiofen-3-il-1 H-benzoimidazol y la temperatura de reacción fue de 0°C en lugar de -78°C y el residuo en bruto se trituró con acetona, se filtró y se lavó con Et20. EM (M+1) 277; 1H RMN (de-dmso) 5H 10,05 (s, 1H), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,14-7,30 (m, 5H), 6,93-7,01 (m, 3H), 6,55-6,56 (m, 1H).
Ejemplo 12 4-f2-(3-Metil-furan-2-¡l)-benzoim¡dazol-1-in-fenol [2-(4-Metoxi-fen¡lamino)-fenil]-am¡da del ácido 3-metil-furan-2-carboxílico La [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 3-metil-furan-2-carboxílico se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 5 etapa A con la excepción de que se usó ácido 3-metil-furan-2-carboxílico (0,086 g, 0,69 mmol) en lugar de ácido 3-bromotiofen-2-carboxílico. EM (M+ 1) 323. 1-(4-Metoxi-fenil)-2-(3-metil-furan-2-il)-1 H-benzoimidazol El 1-(4-metoxi-fenil)-2-(3-metil-furan-2-il)-1 H-benzoimidazol se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa D con la excepción de que se usó [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 3-metil-furan-2-carboxílico en lugar de [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico. EM (M+1) 305. 4-[2-(3-Metil-furan-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol El 4-[2-(3-metil-furan-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa E con la excepción de que se usó 1-(4-metoxi-fenil)-2-(3-metil-furan-2-il)-1H-benzoimidazol (0,052 g, 0,133 mmol) en lugar de 1-(4-metoxi-fenil)-2-tiofen-3-il-1 H-benzoim¡dazol y la temperatura de reacción fue de 0°C en lugar de -78°C y el producto se purificó por trituración con acetona al 10% en Et20, se filtró y se lavó con éter dietílico y hexanos. EM (M+)+ 290; 1H RMN (de-dmso) d? 9,82 (s, 1H), 7,68-7,70 (d, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,14-7,25 (m, 4H), 7,05-7,07 (d, 1H), 6,83-6,87 (d, 2H), 6,46 (d, 1H), 2,27 (s, 3H). Ejemplo 13 4-(2-Furan-2-il-benzo¡midazol-1-il)-fenol [2-(4-Metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico La [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 5 etapa A con la excepción de que se usó ácido furan-2-carboxílico (0,078 g, 0,685 mmol) en lugar de ácido 3-bromotiofen-2-carboxílico. 2-Furan-2-il-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol El 2-furan-2-il-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa D con la excepción de que se usó [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico en lugar de [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico. 4-(2-Furan-2-il-benzoimidazol-1-il)-fenol El 4-(2-furan-2-il-benzoimidazol-1-il)-fenol se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa E con la excepción de que se usó 2-furan-2-il-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol (0,016g, 0,0580mmol) en lugar de 1-(4-metoxi-fenil)-2-tiofen-3-il-1 H-benzoimidazol, se usó una temperatura de reacción de 0°C y el producto se purificó por CCF preparativa (Si02 EtOAc:hexanos 1:1) y trituración con Et20. EM (MHf 277; 1H RMN (de-dmso) d? 10,01 (s, 1H), 7,79-7,80 (d, 1 H), 7,68-7,70 (d, 1H), 7,19-7,28 (m, 4H), 7,01-7,03 (d, 1H), 6,93-9,97 (d, 2H), 6,52-6,53 (d, 2H), 6,16-6,17 (d, 1H). Ejemplo 14 4-r2-(3-Etil-isoxazol-4-ih-benzoimidazol-1-in-fenol Etapa A Éster etílico del ácido 3-etil-isoxazol-4-carboxílico Una solución de trans-3-(1-pirrolidino)acrilato de etilo (1,04 g, 6,16 mmol), 1-nitropropano (0,604 g, 0,6 mi, 6,78 mmol), fenilisocianato (1 ,28 g, 1 ,2 mi, 10,8 mmol) y trietilamina (0,094 g, 0,13 mi, 0,924 mmol) en tolueno (15 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se calentó a 60°C durante una noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se filtró y se lavó con tolueno (2x10 mi). Los lavados combinados y el filtrado se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (biotage, Si02, EtOAc al 10%/hexanos) dando éster etílico del ácido 3-etil-isoxazol-4-carboxílico en forma de un aceite incoloro que solidificó tras un periodo de reposo (0,817 g, 4,83 mmol, 71%). 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d? 8,80 (1 H, s), 4,29 (2H, c, J 7,0 Hz), 2,91 (2H, c, 7,5 Hz) y 1,34-1,26 (6H, m con solapamiento). Etapa B Ácido 3-etil-isoxazol-4-carboxílico A una solución de éster etílico del ácido 3-etil-isoxazol-4-carboxílico (0,538 g, 3,47 mmol) en MeOH/THF (1 :1 , 6 mi) se le añadió NaOH 5 N (2 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después la mezcla se acidificó a pH=3 con HCI 6 N y se diluyó con agua (15 mi). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3x30 mi), los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (1x20 mi), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío dando ácido 3-etil-isoxazol-4-carboxílico en forma de un aceite (0,382 g, 2,71 mmol, 78%). H RMN 400 MHz (CDCI3) d? 8,92 (1H, s), 2,93 (2H, c, J =7,5 Hz) y 1 ,30 (3H, t, J =7,5 Hz). Etapa C [2-(4-Metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 3-etil-isoxazol-4-carboxílico A una mezcla de la sal diclorhidrato de N-(4-metoxi-fenil)-benceno- 1 ,2-diamina (0,324 g, 1 ,13 mmol), ácido 3-etil-isoxazol-4-carboxílico (0,191 g, 1 ,35 mmol), E¾N (1 ,6 mi, 11 ,3 mmol) y DMAP (cat.) en CH2CI2 (4 mi) se le añadió PPAA en forma de una solución al 50% en EtOAc (2 mi, 1 ,7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con EtOAc (35 mi) y se lavó con NaHC03 sat. (2x15ml) y salmuera (1x15ml), se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío dando [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 3-etil-isoxazol-4-carboxílico. El material se usó sin purificación en la siguiente etapa. 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d? 8,39 (1H, s), 8,13 (1 H, s), 8,03 (1 H, s), 7,18-7,10 (3H, m), 6,85- 6,56 (5H, m), 3,72 (3H, s), 2,85 (2H, c, J 7,5 Hz), y 1 ,25 (3H, t, J =7,5 Hz). Etapa D 2-(3-etil-isoxazol-4-il)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-benzoimidazol Una mezcla de [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 3-etil-isoxazol-4-carboxílico (0,379 g, 1 ,12 mmol) en AcOH glacial (15 mi) se calentó durante una noche a 80°C. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con heptano (40 mi) y se concentró al vacío. El residuo se recogió con heptano y se concentró otra vez al vacío. El residuo se recogió con EtOAc (50 mi) y se lavó con NaHC03 sat. (2x20 mi) y salmuera (1x20 mi), se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío dando 2-(3-etil-isoxazol-4-il)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol en forma de un aceite amarillo (0,354 g, 1,11 mmol, rendimiento del 98% en dos etapas). 1H RMN 400 Hz (CDCI3) d? 7,90-7,88 (2H, m), 7,37-7,06 (7H, m), 3,91 (3H, s), 3,08 (2H, c, J = 7,5 Hz), y 1,31 (3H, t, J =7,5 Hz). EM 320 (M+1). Etapa E 4-[2-(3-Etil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol A una solución de 2-(3-etil-isoxazol-4-il)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol (0,350 g, 1 ,10 mmol) en CH2CI2 (4 mi) enfriada a -78°C se le añadió ??G3 en forma de una solución 1,0 M en CH2CI2 (2,4 mi, 2,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche calentando lentamente a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió cuidadosamente por la adición de MeOH (1 mi). Se continuó agitando durante 15 minutos más, después de lo cual el pH se ajustó a pH=7 por la adición de NaHC03 sat. y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x20 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1x20 mi), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (Si02, biotage, elución en gradiente con EtOAc al 25% /hexanos a EtOAc al 50%/hexanos) dando 4-[2-(3-etil-isoxazol-4-il)- benzoimidazol-1-il]-fenol en forma de sólido blanquecino (0,108 g, 0,346 mmol, rendimiento del 32%). 1H RMN 400 Hz (CD3OD) d? 8,26 (1H, s). 77,74 (1 H, d, J 7,0 Hz), 7,35-7,18 (5H, m), 6,98 (2H, m), 2,89 (2H, c, J 7,5 Hz) y 1,20 (3H, t, J 7,5 Hz). E 306 (M+1). Ejemplo 15 4-f2-(3-Cíclopropil-isoxazol-4-¡l)-benzo¡midazol-1-in-fenol Ciclopropanocarbaldehído oxima La ciclopropanocarbaldehído oxima se preparó de acuerdo con el procedimiento de Wu y Wang J. Org. Chem. 1994, 59, 622. Etapa A Éster etílico del ácido 3-ciclopropil-isoxazol-4-carboxílico A una solución de N-clorosuccinimida (8,38 g, 62,7 mmol) en CHCI3 (100 mi) se le añadió piridina (0,5 mi, 0,489 g, 6,20 mmol) manteniendo una temperatura de 25-30°C con un baño de agua. Se añadió ciclopropanocarbaldehído oxima (5,34 g, 62,7 mmol) a la mezcla en forma de una solución en CHCI3 (20 mi) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió una solución de trans-3-(1-pirrolidino)acrilato de etilo (5,31 g, 31,4 mmol) en CHCI3 (15 mi) y se continuó agitando durante 5 minutos, después de lo cual se añadió trietilamina (6,3 g, 9,0 mi, 62,7 mmol) en forma de una solución en CHCI3 (20 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a reflujo suave durante una noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con E.2O (4x150 mi). Los extractos combinados de Et2Ü se lavaron con HCI 1 N (4x100 mi), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida (biotage, Si02, EtOAc al 10%/hexanos a EtOAc al 25%/hexanos) dando éster etílico del ácido 3-ciclopropil-isoxazol-4-carboxílico en forma de un aceite (0,126 g, 0,696 mmol, 2%). 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d? 8,76 (1 H, s), 4,30 (2H, c, J = 7,0 Hz), 2,41 (1 H, m) y 1 ,40-0,86 (4H, m). Etapa B Ácido 3-ciclopropil-isoxazol-4-carboxílico A una solución de éster etílico del ácido 3-ciclopropil-isoxazol-4-carboxílico (0,099 g, 0,546 mmol) en MeOH/THF (1:1 , 1 mi) se le añadió NaOH 5 N (0,32 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se acidificó a pH=3 con HCI 6 N y se diluyó con agua (5 mi). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3x15 mi), los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (1x15 mi), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío dando ácido 3-ciclopropil-isoxazol-4-carboxílico en forma de un aceite (0,063 g, 0,412 mmol, 75%). 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d? 8,87 (1H, s), 2,41 (1 H, m) y 1,07 (4H, m). Etapa C [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 3-ciclopropil-isoxazol-4-carboxílico A una mezcla de la sal diclorhidrato de N-(4-metoxi-fenil)-benceno-1 ,2-diamina (0,172 g, 0,597 mmol), ácido 3-ciclopropil-isoxazol-4-carboxílico (0,069 g, 0,398 mmol), ?¾? (0,8 mi, 5,97 mmol) y DMAP (cat.) en CH2CI2 (3 mi) se le añadió PPAA en forma de una solución al 50% en EtOAc (0,36 mi, 0,597 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con EtOAc (35 mi) y se lavó con NaHC03 sat. (2x15ml) y salmuera (1x15ml), se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío dando [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 3-ciclopropil-isoxazol-4-carboxílico. El material se usó sin purificación en la siguiente etapa. 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d? 8,72 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,05 (1H, m), 7,37-6,72 (7H, m), 5,59 (1H, s), 3,72 (3H, s), 1,95 (1H, m) y 1,49-0,86 (4H, m). EM 350 (M+1). Etapa D 2-(3-ciclopropil-isoxazol^il)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol A una solución de [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 3-ciclopropil-isoxazol-4-carboxílico (0,129 g, 0,369 mmol) en MeOH (15 mi) se le añadió HCI en forma de una solución 4 M en dioxano (1 ,0 mi, 4,0 mmol). La reacción se calentó durante una noche a reflujo, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se recogió con EtOAc (40 mi) y se lavó con NaHC03 sat. (2x15 mi) y salmuera (1x15 mi), se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró al vacío dando 2-(3-ciclopropil-isoxazol-4-il)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol en forma de un aceite amarillo que solidificó tras un periodo de reposo (0,97 g, rendimiento del 80% en dos etapas). 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d? 7,88 (1 H, s), 7,87 (1 H, m), 7,35-7,14 (5H, m con solapamiento), 7,64 (2H, m), 3,88 (3H, s), 2,61 (1H, m) y 1,02 (4H, m). EM 332 (M+1). Etapa E 4-[2-(3-ciclopropil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1 -il]-fenol A una solución de 2-(3-ciclopropil-isoxazol-4-il)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol (0,090 g, 0,272 mmol) en CH2CI2 (1 mi) enfriada a -78°C se le añadió BBr3 en forma de una solución 1 ,0 M en CH2CI2 (0,6 mi, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche calentando lentamente a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió cuidadosamente por la adición de MeOH (0,5 mi). Se continuó agitando durante 15 minutos más, después de lo cual el pH se ajustó a pH=7 por la adición de NaHC03 sat. y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x20 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1x20 mi), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (Si02, biotage, elución en gradiente con EtOAc al 25% /hexanos a EtOAc al 50%/hexanos) dando 4-[2-(3-ciclopropil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol en forma de sólido blanquecino (0,069 g, 0,218 mmol, rendimiento del 80%). 1H RMN 400 MHz (CD3OD) d? 8,30 (1H, s), 7,72 (1H, m), 7,34-7,27 (3H, m), 7,19 (2H, m), 6,94 (2H, m), 2,20 (1H, m) y 0,98-0,85 (4H, m). EM 318 (M+1). EJEMPLO 16 4-r2-(3-etil-5-metil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1-¡n-fenol Etapa A Ácido 3-etil-5-metil-isoxazol-4-carboxílico Al éster etílico del ácido 3-etil-5-metil-isoxazol-4-carboxílico (2,82 g, 15,4 mmol) en THF (25 mi) y EtOH (20 mi) se le añadió NaOH en forma de una solución 5 N en agua (25 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se acidificó a pH=3 con HCI 6 N, se diluyó con agua hasta un volumen de 100 mi y se extrajo con EtOAc (3x150 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (150 mi), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío dando ácido 3-etil-5-metil-isoxazol-4-carboxílico en forma de sólido blanco (2,1 g, 13,5 mmol, 88%). H RMN 400 MHz (CDCI3) d? 2,90 (2H, c, J 7,5 Hz), 2,69 (3H, s) y 1,30 (3H, t, J 7,5 Hz). Etapa B [2-(4-Metoxi-fenilamino)fenil-]amida del ácido 3-etil-5-metil-isoxazol-4-carboxílico A una mezcla de sal diclorhidrato de N-(4-metoxi-fenil)-benceno-1 ,2-diamina (0,292 g, 1 ,02 mmol), ácido 3-etil-5-metil-isoxazol-4-carboxílico (0,189 g, 0,122 mmol), EtaN (1,4 mi, 10,2 mmol) y DMAP (cat.) en CH2CI2 (4 mi) se le añadió PPAA en forma de una solución al 50% en EtOAc (0,36 mi, 0,597 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con EtOAc (35 mi) y se lavó con NaHC03 saturado (2x15 mi) y salmuera (1x15 mi), se secó (MgS04), se filtró, y se concentró al vacío dando [2-(4-metoxi-fenilamino)fenil]amida del ácido 3-etil-5-metil-isoxazol-4-carboxílico. El material se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d? 8,20 (1H, m), 8,07 (1H, s), 7,22-7,09 (3H, m con solapamiento), 6,77 (2H, m), 6,74 (2H, m), 5,30 (1 H, s), 3,71 (3H, s), 2,68 (2H, m), 2,46 (3H, s) y 1 ,19 (3H, m). Etapa C 2-(3-Etil-5-metil-isoxazol-4-il)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol Una mezcla de [2-(4-metoxi-fenilamino)fenil-]amida del ácido 3-etil- 5-metil-isoxazol-4-carboxílico (0,338 g, 0,962 mmol) en AcOH glacial (15 mi) se calentó durante una noche a 80°C. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con heptano (40 mi) y se concentró al vacío. El residuo se recogió en heptano y se concentró otra vez al vacío. El residuo se recogió con EtOAc (50 mi) y se lavó con NaHC03 sat. (2x20 mi) y salmuera (1x20 mi), se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío dando 2-(3-etil-5-metil-isoxazol-4-il)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol en forma de un aceite amarillo (0,290 g, 0,875 mmol, rendimiento del 86% en dos etapas). 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d? 7,90 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,40-7,31 (4H, m), 7,15 (2H, m), 6,98 (2H, m), 3,86 (3H, s), 2,48 (2H, c, J = 7,5 Hz) y 1 ,08 (3H, t, 7,5 Hz). EM 334 (M+1) Etapa D 4-[2-(3-Etil-5-metil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol A una solución de 2-(3-etil-5-metil-isoxazol-4-il)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol (0,280 g, 0,84 mmol) en CH2CI2 (4 mi) enfriada a -78°C se le añadió BBr3 en forma de una solución 1 ,0 M en CH2CI2 (1,9 mi, 1 ,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche calentando lentamente a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió cuidadosamente por la adición de MeOH (1 mi). Se continuó agitando durante 15 minutos más, después de lo cual el pH se ajustó a pH=7 por la adición de NaHC03 sat. y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x20 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1x20 mi), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (Si02, biotage, elución en gradiente con EtOAc al 25% /hexanos a EtOAc al 50%/hexanos) dando 4-[2-(3-etil-5-metil-isoxazol-4-il)-benzoim¡dazol-1-il]-fenol en forma de sólido blanquecino (0,108 g, 0,346 mmol, rendimiento del 32%). 1H RMN 400 MHz (CD3OD) d? 7,84 (1H. d, J 7,0 Hz), 7,56-7,50 (3H, m),7,26 (2H, m), 6,98 (2H, m), 2,43 (2H, c, J 7,5 Hz), 2,30 (3H, s) y 1,05 (3H, t, J 7,5 Hz). E 320 (M+1). EJEMPLO 17 4-r2-(5-metil-isoxazol-4-il)-benzoim¡dazol-1-¡n-fenol Etapa A [2-(4-Metoxi-fenilamino)fenil]amida del ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico A una mezcla de sal diclorhidrato de N-(4-metoxi-fenil)-benceno-1 ,2-diamina (0,942 g, 3,28 mmol), ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico (0,500 g, 3,93 mmol), ?¼? (4,6 mi, 32,8 mmol) y D AP (cat.) en CH2CI2 (10 mi) se le añadió PPAA en forma de una solución al 50% en EtOAc (3,0 mi, 4,92 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó con NaHC03 saturado (2x30 mi) y salmuera (1x30 mi), se secó (MgS04) se filtró y se concentró al vacío. El aceite resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida (Si02, biotage, EtOAc al 25%/hexanos) dando [2-(4-metoxi-fenilamino)fenil-]amida del ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico en forma de un aceite (0,729 g, 2,26 mmol, 69%). EM 324 (M+1) Etapa B 1-(4-Metoxi-fenil)-2-(5-metil-isoxazol-4-il)-1H-benzoimidazol Una mezcla de [2-(4-metoxi-fenilamino)fenil-]amida del ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico (0,525 g, 1,62 mmol) en AcOH glacial (15 mi) se calentó durante una noche a 80°C. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con heptano (20 mi) y se concentró al vacío. El residuo se recogió con EtOAc y se concentró otra vez al vacío. El residuo se recogió en heptano(100 mi) y se lavó con NaHC03 sat. (2x30 mi) y salmuera (1x30 mi), se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío. El aceite resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida (Si02, biotage, EtOAc al 10%/hexanos) dando 1-(4-metoxi-fenil)-2-(5-metil-isoxazol-4-il)-1H-benzoimidazol en forma de un aceite (0,127 g, 0,421 mmol, 26%). 1H RMN 400 Hz (CDCI3) d? 7,86 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,59 (1 H, s), 7,34 (1 H, m), 7,29 (1H, m), 7,26 (2H, J = 8,5 Hz), 7,17 (1 H, d, J 8,0 Hz), 7,07 (2H, J 8,5 Hz), 3,90 (3H, s) y 2,79 (3H, s). EM 306 (M+1) Etapa C 4-[2-(5-Metil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol A una solución de 2-(5-metil-isoxazol-4-il)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol (0,110 g, 0,36 mmol) en CH2CI2 (1 ,5 mi) enfriada a -78°C se le añadió BBr3 en forma de una solución 1 ,0 M en CH2CI2 (0,8 mi, 0,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche calentando lentamente a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió cuidadosamente por la adición de MeOH (1 mi). Se continuó agitando durante 15 minutos más, después de lo cual el pH se ajustó a pH=7 por la adición de NaHCÜ3 sat. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 mi) y se lavó con NaHC03 sat (2x15 mi) y salmuera (1x15 mi), se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (Si02, biotage, elución MeOH al 1%/CH2CI2) dando 4-[2-(5-metil-isoxazol-4-il)-benzoim¡dazol-1-il]-fenol en forma de sólido blanquecino (0,056 g, 0,192 mmol, rendimiento del 53%). H RMN 400 MHz (CD3OD) d? 7,75 (1 H, d, J 8,0 Hz), 7,60 (1H, s), 7,30-7,19 (3H, m), 7,08 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,92 (2H, d, J 8,5 Hz) y 2,65 (3H, s). EM 292 (M+1). EJEMPLO 18 4-r2-(3-metil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1 -in-fenol Etapa A [2-(4-metoxi-fenilamino)fenil-]amida del ácido 3-metil-isoxazol-4-carboxílico A un mezcla de sal diclorhidrato de N-(4-metoxi-fenil)-benceno-1 ,2-diamina (0,942 g, 3,28 mmol), ácido 3-metil-isoxazol-4-carboxílico (0,500 g, 3,93 mmol), EtaN (4,6 ml, 32,8 mmol) y DMAP (cat.) en CH2CI2 (10 ml) se le añadió PPAA en forma de una solución al 50% en EtOAc (3,0 ml, 4,92 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con NaHC03 (2x30 ml) y salmuera (1x30 ml), se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró al vacío. El aceite resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida (Si02, biotage, EtOAc/hexanos al 25%) dando [2-(4-metoxi-fenilamino)fenil-]amida del ácido 3-metil-isoxazol-4-carboxílico en forma de un aceite (0,512 g, 1 ,57 mmol, 48%). 1H RMN 400 MHz (CD3OD) d? 8,91 (1 H, s), 7,43 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,11-7,07 (5H, m), 6,80 (2H, m), 3,72 (3H, s) y 2,44 (3H, s). EM 324 (M+1). 1 -(4-Metoxi-fenil)-2-(3-metil-isoxazol-4-il)-1 H-benzoimidazol Una mezcla de [2-(4-metoxi-fenilamino)fenil]-amida del ácido 3-metil-isoxazol-4-carboxílico (0,497 g, 1,54 mmol) en AcOH glacial (15 ml) se calentó durante una noche a 80°C. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con heptano (20 ml) y se concentró al vacío. El residuo se recogió con heptano y se concentró otra vez al vacío. El residuo se recogió con EtOAc (100 ml) y se lavó con NaHC03 sat. (2x40 ml) y salmuera (1x40 ml), se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío. El aceite resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida (S1O2, biotage, EtOAc al 20%/hexanos) dando 1-(4-metoxi-fenil)- 2-(3-metil-isoxazol-4-il)-1 H-benzoimidazol en forma de un aceite (0,319 g, 0,421 mmol, 68%). H RMN 400 MHz (CDCI3) d? 7,87-7,84 (2H, m), 7,36-7,23 (4H, m), 7,06 (1H, m), 3,89 (3H, s) y 2,59 (3H, s). EM 306 (M+1). 4-[2-(3-Metil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1 -il]-fenol A una solución de 2-(3-metil-isoxazol-4-¡l)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol (0,225 g, 0,737 mmol) en CH2CI2 (2,0 ml) enfriada a -78°C se le añadió BBr3 en forma de una solución 1 ,0 M en CH2CI2 (1,5 ml, 1,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche calentando lentamente a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió cuidadosamente por la adición de MeOH (1 mi). Se continuó agitando durante 15 minutos más, después de lo cual el pH se ajustó a pH=7 por la adición de NaHC03 sat. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 mi) y se lavó con NaHC03 sat (2x15 mi) y salmuera (1x15 mi), se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (Si02, biotage, elución con MeOH al 4%/CH2CI2) dando 4-[2-(3-metil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol en forma de sólido blanquecino (0,067 g, 0,230 mmol, rendimiento del 31 %). 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d? 7,84 (1H, s), 7,75 (1 H, d, J 8,0 Hz), 7,28-7,18 (2H, m), 7,09-7,04 (3H, m), 6,91 (2H, m) y 2,45 (3H, s). EM 292 (M+1). EJEMPLO 19 4-f2-(2-Metil-tiofen-3-il)-benzoimidazol-1-il1-fenol Ácido 2-metil-tiofen-3-carboxílico El ácido 2-metil-tiofen-3-carboxílico se preparó de acuerdo con el procedimiento de D.W. Knight y A.P. Nott J. Chem. Soc. Trans. 1 , 1983, 791-794. Etapa A [2-(4-Metoxi-fenilamino)fenil]amida del ácido 2-metil-tiofen-3-carboxílico A una solución de sal diclorhidrato de N-(4-metoxi-fenil)-benceno- 1,2-diamina (0,149 g, 0,519 mmol), ácido 2-metil-tiofen-3-carboxílico (0,100 g, 0,70 mmol), EtaN (0,37 mi, 2,68 mmol) en CH2CI2 (1 ,5 mi) se le añadió PPAA en forma de una solución al 50% en EtOAc (0,31 mi, 0,52 mmol) y DMAP (cantidad cat.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se añadieron perlas de isocianato soportado en polímero (Argonaut Technologies 1 ,7 mmol/g de carga, 0,200 g). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas, se filtró, se lavó con CH2CI2 (10 mi) y se concentró al vacío dando [2-(4-metoxi-fenilamino)fenil]amida del ácido 2-metil-tiofen-3-carboxílico El material se usó directamente en la siguiente etapa. EM 339 ( +1). 1 -(4-Metoxi-fenil)-2-(2-metil-t¡ofen-3-il)-1 H-benzoimidazol Una solución de [2-(4-metoxi-fenilamino)fenil]-amida del ácido 2-metil-tiofen-3-carboxílico en AcOH (1 ,5 mi) se calentó durante una noche a 60°C. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se interrumpió con NaHC03 sat. (15 mi). La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3x15 mi), los extractos orgánicos se combinaron, se secaron se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (Si02, biotage, EtOAc al 20%/hexanos) dando 1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-metil-tiofen-3-il)-1 H-benzoimidazol (0,087 g, 0,71 mmol, rendimiento del 52% en dos etapas). 1H RMN 300 MHz (CDCI3) d? 7,84 (1H, dd J= 8,0 y 1 ,0 Hz), 7,31-7,27 (3H, m), 7,15 (2H, d, J= 8,0 Hz), 6,97-6,89 (3H, m), 2,54 (3H, s). EM 321 (M+1). 4-[2-(2-Metil-tiofen-3-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol A una solución de 1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-metil-tiofen-3-il)-1 H-benzoimidazol (0,087 g, 0,71 mmol) en CH2CI2 (4 mi) enfriada a 0°C se le añadió BBr3 en forma de una solución 1,0 M en CH2CI2 (1,08 mi, 1,08 mmol). La reacción se agitó durante 6 horas calentando a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con MeOH (2 mi) y se concentró al vacío. El residuo se sometió a CCF preparativa (Si02, elución EtOAc al 35%/hexanos) dando 4-[2-(2-metil-tiofen-3-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol (0,029 g, 94,5 µp???, 35%). 1H RMN 300 MHz (CD3OD) d? 7,88 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,62-7,47 (3H, m), 7,30-7,27 (3H, m), 6,97-6,90 (3H, m) y 2,53 (3H, s). EM 307 (M+1). EJEMPLO 20 4-f2-í2-Metil-furan-3-in-benzoimidazol-1-in-fenol Etapa A [2-(4-Metoxi-fenilamino)fenil]amida del ácido 2-metil-furan-3-carboxílico A una solución de sal diclorhidrato de la N-(4-metoxi-fenil)-benceno- 1 ,2-diamina (0,149 g, 0,519 mmol), ácido 2-metil-furan-3-carboxílico (0,100 g, 0,70 mmol) y ?¾? (0,37 ml, 2,68 mmol) en CH2CI2 (1,5 ml) se le añadió PPAA en forma de una solución al 50% en EtOAc (0,31 ml, 0,52 mmol) y DMAP (cantidad cat.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se añadieron perlas de isocianato soportado en polímero (Argonaut Technologies 1 ,7 mmol/g de carga, 0,200 g). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas, se filtró, se lavó con CH2CI2 (10 ml) y se concentró al vacío dando [2-(4-metoxi-fenilamino)fenil]amida del ácido 2-metil-furan-3-carboxílico El material se usó directamente en la siguiente etapa. EM 323 (M+1). 1 -(4-Metoxi-fenil)-2-(2-metil-furan-3-il)-1 H-benzoimidazol Una solución de [2-(4-metoxi-fenilamino)fenil]-amida del ácido 2-metil-furan-3-carboxílico en AcOH (1 ,5 ml) se calentó durante una noche a 60°C. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se inactivo con NaHC03 sat. (15 ml). La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3x15 ml), los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a CCF preparativa (Si02, EtOAc al 35%/hexanos) dando 1-(4-metoxi-fenil)- 2-(2-metil-furan-3-il)-1 H-benzoimidazol (0,070 g, 0,23 mmol, rendimiento del 43% en dos etapas). 1H RMN 300 MHz (CDCI3) d? 7,73 (1H, dd J 6,0 y 1 ,0 Hz), 7,47-7,12 (4H, m), 7,40 (2H, d, J 9,0 Hz), 7,18 (2H, d, J 8,0 Hz), 5,83 (1H, d, J 1 ,5 Hz), 3,94 (3H, s) y 2,64 (3H, s). EM 305 (M+1). 4-[2-(2-Metil-furan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol A una solución de 1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-metil-furan-3-il)-1H-benzoimidazol (0,020 g, 65,7 µtp??) en CH2CI2 (4 ml) se le añadió BBr3 en forma de una solución 1 ,0 M en CH2CI2 (0,26 ml, 0,26 mmol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con MeOH (2 ml) y se concentró al vacío. El residuo se sometió a CCF preparativa (Si02, elución con EtOAc al 20%/hexanos) dando 4-[2- (2-metil-furan-3-il)-benzoim¡dazol-1-il]-fenol (0,010 g, 34,5 µt???, 79%). 1H RMN 300 MHz (dB-acetona) d? 7,71 (1H, m), 7,35-7,07 (8H, m) y 2,65 (3H, s). EM 291 (M+1). Ejemplo 21 4-f2-(2.5-dimetil-furan-3-il)-benzoimidazol-1-in-fenol [2-(4-Metoxi-fenilamino)fen¡l]-am¡da del ácido 2,5-dimetil-furan-3-carboxílico A un mezcla de sal diclorhidrato de N-(4-metoxi-fenil)-benceno-1 ,2-diamina (0,149 g, 0,519 mmol), ácido 2,5-dimetil-furan-3-carboxílico (0,100 g, 0,70 mmol) y ?¼? (0,37 mi, 2,68 mmol) en CH2CI2 (1 ,5 mi) se le añadió PPAA en forma de una solución al 50% en EtOAc (0,31 mi, 0,52 mmol) y D AP (cantidad cat.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se añadieron perlas de isocianato soportado eh polímero (Argonaut Technologies 1,7 mmol/g de carga, 0,200 g). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas, se filtró, se lavó con CH2CI2 (10 mi) y se concentró al vacío dando [2-(4-metoxi-fenilamino)fenil]amida del ácido 2,5-dímetil-furan-3-carboxílico. El material se usó directamente en la siguiente etapa. EM 337 (M+1). 2-(2,5-Dimetil-furan-3-il)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-benzoimidazol Una solución de [2-(4-metoxi-fenilamino)fenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-furan-3-carboxílico en AcOH (1 ,5 mi) se calentó durante una noche a 60°C. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se interrumpió con NaHC03 sat. (15 mi). La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3x15 mi), los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a CCF preparativa (Si02, EtOAc al 35%/hexanos) dando 2-(2,5-dimetil-furan-3-il)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol (0,069 g, 0,217 mmol, rendimiento del 41% en dos etapas). 1H RMN 300 MHz (de-acetona) d? 7,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,40-7,36 (2H, m), 7,30-7,09 (5H, m), 5,46 (1H,s), 3,93 (3H, s), 2,59 (3H, s) y 2,13 (3H, s). EM 319 (M+1). 4-[2-(2,5-Dimetil-furan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol A una solución de 2-(2,5-dimetil-furan-3-il)-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol (0,020 g, 62,8 µt???) en CH2CI2 (4 mi) se le añadió BBr3 en forma de una solución 1 ,0 M en CH2CI2 (0,26 mi, 0,26 mmol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con MeOH (2 mi) y se concentró al vacío. El residuo se sometió a CCF preparativa (Si02, elución EtOAc al 20%/hexanos) dando 4-[2-(2,5-dimetil-furan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol (0,015 g, 49,3 µt???, 78%). *H RMN 300 MHz (d3-acetona) d? 7,69 (1 H, dd J 7,5 y 1 ,0 Hz), 7,30-7,06 (7H, m), 5,65 (1 H, s), 2,60 (3H, s) y 2,11 (3H, s). EM 305 (M+1). Ejemplo 22 4-r2-(1-Propil-1H-pirrol-2-¡l)-benzoimidazol-1-in-fenol Etapa A 1- (4-Metoxi-fenil)-2-(1-propil-1 H-pirrol-2-il)-1 H-benzoimidazol A una solución de 1-(4-metoxi-fenil)-2-(1 H-p¡rrol-2-il)-1 H-benzoimidazol (0,075 g, 0,25 mmol) y 18-corona-6 (0,206 g, 0,779 mmol) en THF (3,5 mi) enfriada a 0°C se le añadió HMDS en forma de una solución 0,5 M en tolueno (1,6 mi, 0,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora mientras se dejaba calentar lentamente la mezcla a temperatura ambiente, después de lo cual se añadió 1-yodo-propano (0,120 mi, 1 ,30 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se inactivo con NH4CI sat. (2 mi) y se diluyó con CH2CI2 (10 mi). La mezcla se lavó con NH4CI sat./agua (1 :1 1x10 mi) y los lavados acuosos se extrajeron con CH2CI2 (1x15 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío dando un aceite que se sometió a cromatografía ultrarrápida (S¡02, biotage, 7:1 hexanos:EtOAc) dando 1-(4-metoxi-fenil)-2-(1-propil-1 H-pirrol- 2- ¡l)-1 H-benzoimidazol en forma de un aceite incoloro (0,036 g, 0,109 mmol, 45%). 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d? 7,78 (1 h, d, J 8,0 Hz), 7,28-7,17 (4H, m), 7,08 (1H, m), 6,99 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,75 (1H, dd J = 1,5 y 1,0 Hz), 5,96 (1 H, m), 5,76 (1H, m), 4,46 (2H, m), 3,86 (3H, s), 1,71 (2H, m) y 0,84 (3H, t, J = 7,5 Hz). EM 276 ( +1). Etapa B 4-[2-(1-Propil-1 H-pirrol-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol A una solución de 1-(4-metoxi-fenil)-2-(1-propil-1H-pirrol-2-il)-1 H-benzoimidazol (0,035 g, 0,106 mmol) en CH2CI2 (2,0 mi) enfriada a -78°C se le añadió BBr3 en forma de una solución 1,0 M en CH2CI2 (0,32 mi, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche calentando lentamente a temperatura ambiente. La reacción se volvió a enfriar a -78°C y se inactivo cuidadosamente con MeOH (2 mi). La mezcla se diluyó con CH2CI2 (20 mi) y se lavó con NaHC03 saturado (1x20 mi) y la fase acuosa se extrajo otra vez con CH2CI2/MeOH (9:1, 1x20 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (Si02, biotage, elución hexanos:EtOAc3:2) dando 4-[2-(1-propil-1H-pirrol-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol en forma de un aceite (0,013 g, 41 ,0 µ?p??, rendimiento 39%). 1H RMN 400 MHz (CD3OD) d? 7,67 (1H, m), 7,29-7,20 (2H, m), 7,15-7,07 (3H, m), 6,91-6,83 (3H, m), 5,98 (1H, m), 5,93 (1 H, m), 4,21 (2H, c, J 7,0 Hz), 1,56 (2H, m) y 0,73 (3H, t, J = 7,5 Hz). EM 318 (M+1). Ejemplo 23 4-f2-(1-lsopropil-1H-pirrol-2-il)-benzo¡midazol-1-in-fenol Etapa A 4-[2-(1 H-Pirrol-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol A una solución de 1-(4-metoxi-fenil)-2-(1H-pirrol-2-il)-1 H-benzoimidazol (0,644 g, 2,23 mmol) en CH2CI2 (20 mi) enfriada a -78°C se le anadió BBr3 en forma de una solución 1,0 M en CH2CI2 (6,7 mi, 6,7 mmol). La reacción se agitó durante una noche calentando lentamente a temperatura ambiente, se volvió a enfriar a -78°C y se inactivo con MeOH (8 mi). La mezcla se diluyó con CH2CI2 (60 mi) y MeOH (20 mi) y se lavó con NaHC03 sat. (1x80 mi). El lavado acuoso se extrajo otra vez con MeOH al 10%/CH2Cl2 (1x70 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío dando 4-[2-(1 H-pirrol-2-il)benzoimidazol-1-¡l]-fenol que se usó sin purificación adicional. 1H RMN 400 MHz (CD3OD) d? 7,78 (1 H, m), 7,60-7,24 (8H, m), 7,06 (2H, m), 6,40 (1 H, m), 6,30 (1 H, m) y 5,46 (1H, m). Etapa B 1-(4-Benciloxi-fenil)-2-(1 H-pirrol-2-il)-1 H-benzoimidazol A una solución de 4-[2-(1H-pirroI-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol (0,377 g, 1 ,37 mmol) y 18-corona-6 (0,398 g, 1 ,51 mmol) en THF (20 mi) se le añadió KHMDS en forma de una solución 0,5 M en tolueno (3,0 mi, 1 ,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual se añadió bromuro de bencilo (0,245 mi, 2,06 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, se inactivo con NH4CI sat. (5 mi) y se diluyó con CH2CI2 (100 mi). La mezcla se lavo con NH4CI sat (1x25 mi) y los lavados acuosos se extrajeron con CH2CI2 (1x30 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío dando un aceite que se sometió a cromatografía ultrarrápida (S1O2, biotage, 2:1 hexanos:EtOAc) dando 1-(4-benciloxi-fenil)-2-(1H-pirrol-2-il)-1 H-benzoimidazol en forma de un aceite incoloro (0,365 g, 1 ,00 mmol, 73%). 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d? 10,86 (1 H, s), 7,74 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,51-7,26 (5H, m), 7,25-7,17 (4H, m), 7,04 (1H, d, J 8,04 Hz), 6,94 (1 H, m), 6,08 (1 H, m), 5,67 (1 H, m) y 5,18 (2H, s). EM 366 (M+1). Etapa C 1-(4-Benciloxi-fenil)-2-(1-isopropil-1 H-pirrol-2-il)-1 H-benzoimidazol A una solución de 1-(4-benciloxi-fenil)-2-(1 H-pirrol-2-¡l)-1 H- benzoimidazol (0,100 g, 0,273 mmol) y 18-corona-6 (0,144 g, 0,546 mmol) en THF (2 mi) se le añadió KH DS en forma de una solución 0,5 M en tolueno (1 ,1 mi, 0,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después de lo cual se añadió yoduro de iso-propilo (0,134 mi, 1 ,37 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se añadió más 18-corona-6 (0,145 g, 0,550 mmol) y más KHMDS en forma de una solución 0,5 M en tolueno (1 ,1 mi, 0,55 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas, se interrumpió con NH CI sat. (1 mi) y se diluyó con CH2CI2 (20 mi). La mezcla se lavó con NH4CI sat. (1x20 mi) y los lavados acuosos se extrajeron con CH2CI2 (1x20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío dando un aceite que se sometió a cromatografía ultrarrápida (Si02, biotage, 5:1 hexanos:EtOAc) dando 1-(4-benciloxi-fenil)-2-(1-isopropil-1 H-pirrol-2-il)-1H-benzoimidazol en forma de un aceite incoloro (0,030 g, 73,7 µt???, 27%). 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d? 7,78 (1 H, m), 7,46-7,13 (9H, m), 7,05 (2H, m), 6,90 (1 H, m), 6,03 (1 H, m), 5,85 (1 H, m), 5,49 (1 H, septete J = 6,5 Hz) y 1 ,35 (6H, d, J = 6,5 Hz). EM 408 (M+1). Etapa D 4-[2-(1-lsopropil-1H-pirrol-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol A una solución de 1-(4-benciloxi-fenil)-2-(1-isopropil-1 H-pirrol-2-il)-1H-benzoimidazol (0,028 g, 68,8 µ?p??) y NH4HCO2 (0,092 g, 1 ,47 mmol) en MeOH (4 mi) se le añadió una cantidad catalítica de negro de Pd. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, se diluyó con CH2CI2 (10 mi) y se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se lavó con agua (1x20 mi) y la fase acuosa se extrajo de nuevo con CH2CI2 (1x20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (Si02, biotage, EtOAc:hexanos 2:3) dando 4-[2-( 1 -isopropil-1 H-pirrol-2-il)- benzo¡midazol-1-il]-fenol (0,012 g, 37,9 µt???, 55%). 1H RMN 400 Hz (CD3OD) d? 7,68 (1 H, m), 7,31-7,19 (3H, m), 7,09 (2H, m), 6,97 (1 H, m), 6,05 (2H, m), 4,79 (1 H, septete, J = 6,5 Hz) y 1 ,24 (6H, d, J = 6,5 Hz). EM 318 (M+1). Ejemplo 24 3-Metil-4-r2-(1 -metí 1-1 H-pirrol-2-il)-benzoim idazol-1 -¡?-fenol Etapa A (4-Metoxi-2-metil-fenil)-(2-nitro-fenil)-amina Una mezcla de 1-fluoro-2-nitrobenceno (5,46 g, 0,0387 mol), 4-metoxi-2-metil anilina (5,31 g, 0,0387 mol) y carbonato potásico (8,02 g, 0,058 mol) se calentó a 150°C durante 72 horas. El residuo se dejó enfriar a temperatura ambiente, se recogió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con CH2CI2 al 33% en hexano, dando (4-metoxi-2-metil-fenil)-(2-nitro-fenil)-amina (8,65 g, 0,0332 mol, 86%). EM (M+1) 261 ; 1H RMN (acetona) d? 9,21 (s, 1 H), 8,13-8,15 (d. 1H), 7,38-7,42 (t, 1 H), 7,18-7,20 (d, 1H), 6,93-6,94 (d, 1H), 6,84-6,87 (d, 1 H), 6,73-6,77 (t, 1 H), 6,61-6,64 (d, 1 H), 3,80 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). Etapa B Diclomidrato de N-(4-metoxi-2-metil-fenil)-benceno-1 ,2-diamina A una solución de (4-metoxi-2-metil-fenil)-(2-nitro-fenil)-amina (8,35 g, 0,0323 mol) y negro de paladio (0,62 g) en metanol (95 mi) se le añadió ácido clorhídrico 4 N en 1,4-dioxano (16,2 mi). La solución, mantenida a una presión de 344,73 kPa (50 psi) de H2, se agitó en un agitador Pan-durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas y se concentró al vacío dando N-(4-metoxi-2-metil-fenil)-benceno-1 ,2-diamina en forma de su sal bis-clorhidrato. EM (M+1) 229; 1H RMN (CDCI3) d? 7,40 (s, 1?), 7,01-7,03 (t, 1 H), 6,88-6,90 (d, 1H), 6,56-6,67 (m, 3H), 6,46-6,48 (d, 1 H), 3,74 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). Etapa C [2-(4-Metoxi-2-met¡l-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 1-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico A una solución de diclorhidrato de N-(4-metoxi-2-metil-fenil)-benceno-1 ,2-diamina (0,17 g, 0,56 mmol), ácido 1-metil-2-pirrol-carboxílico (0,106 g, 0,85 mmol), trietilamina (0,286 g, 0,39 ml, 2,833 mmol) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina en CH2CI2 se le añadió anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico al 50% en acetato de etilo (0,340 ml, 1 ,13 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadieron a la mezcla de reacción perlas de eliminador de isocianato (Argonaut Technologies) para retirar el exceso de N-(4-metoxi-2-metil-fenil)-benceno-1,2-diamina y la suspensión se agitó durante varias horas. Las perlas se retiraron por filtración y el filtrado se concentró al vacío dando [2-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico que se usó directamente en la siguiente etapa. EM (M+1)+ 336. Etapa D 1-(4-Metoxi-2-metil-fenil)-2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-1 H-benzoimidazol A la [2-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 1-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico bruta se le añadió ácido acético glacial (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 días y después a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se neutralizó con bicarbonato sódico saturado y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc 1:8 hexanos), dando 1-(4-metoxi-2-metil-fenil)-2-(1-metil-1 H-pirrol-2-il)-1 H-benzoimidazol (0,040 g, 1 ,26 mmol). EM (M+1) 318; 1H RMN (acetona) d? 7,69-7,70 (d, 1 H), 7,15-7,28 (m, 3H), 7,04-7,05 (d, 1 H), 6,98-7,01 (m,1 H), 6,87-6,91 (m, 2H), 5,89-5,91 (m, 1 H), 5,63-5,65 (m, 1 H), 4,15 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1 ,83 (s, 3H). Etapa E 3-Metil-4-[2-(1-metil-1 H-pirrol-2-il)-benzoimidazol-1 -il]-fenol A una solución de 1-(4-metoxi-2-metil-fenil)-2-(1-metil-1 H-pirrol-2-il)-1H-benzoimidazol (0,040 g, 1 ,26 mmol) en CH2CI2 (1 mi) enfriada a -78°C se le añadió BBr3 en fonna de una solución 1 ,0 M en CH2CI2 (0,40 mi, 0,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche, calentándose lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se volvió a enfriar a -78°C y se inactivo por la adición de MeOH (0,5 mi). La mezcla se diluyó con CH2CI2 (20 mi) y se neutralizó con NaHC03 sat. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío dando 3-metil-4-[2-(1-metil-1 H-pirrol-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol (0,034 g, 0,112 mmol). EM (M+1) 304; 1H RMN (CD3OD) d? 7,62-7,70 (d, 1H), 7,18-7,28 (m, 2H), 7,07-7,09 (d, 1 H), 6,93-6,95 (d, 1 H), 6,75-6,82 (m, 3H), 5,92-5,94 (m, 1 H), 5,76-5,77 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 1 ,71 (s, 3H). Ejemplo 25 4-r2-(3,5-Dimetil-¡soxazol-4-il)-benzoimidazol-1-¡n-3-metil-fenol Etapa A [2-(4-Metoxi-2-metil-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico A una solución de N-(4-metoxi-2-metil-fenil)-benceno-1 ,2-diamina (0,200 g, 0,877 mmol), ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico (0,186 g, 1 ,3155 mmol), trietilamina (0,613 mi, 4,385 mmol) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina en CH2CI2 (2 mi), se le añadió anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico al 50% (1 ,05 mi, 1 ,754 mmol) en acetato de etilo y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El material de la reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó con bicarbonato sódico saturado y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO-j), se filtraron y se concentraron, dando [2-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-fenii]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico. EM (M+ 1) 352. Etapa B 2-(3,5-Dimetil-isoxazoM-il)-1-(4-metoxi-2-metil-fenil)-1 H-benzoimidazol A una solución de la [2-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico (7 mi) se le añadió HCI en forma de una solución 4,0 M en 1,4-dioxano (1,1 mi, 4,385 mmol) y la solución se agitó a 60°C durante una noche. Se añadieron más HCI en dioxano (1 mi, 4,0 mmol) y MeOH (1 mi) y la solución se agitó de nuevo a 60°C durante una noche. El material de la reacción se neutralizó con bicarbonato sódico saturado y se extrajo con CH2CI2. El extracto orgánico se secó (MgSO- , se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida Biotage (Si02) eluyendo con CH2CI2 dio 2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-1-(4-metox¡-2-metil-fenil)-1 H-benzoimidazol (0,151 g, 0,452 mmol, rendimiento del 52% en dos etapas). EM (M+1) 334; 1H RMN (CDCI3) d? 7,82-7,84 (d, 1 H), 7,28-7,32 (t, 1 H), 7,21-7,25 (t, 1 H), 7,02-7,05 (m, 2H), 6,76-7,81 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1 ,87 (s, 3H). Etapa C 4-[2-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-3-metil-fenol A una solución de 2-(3,5-dimetil-isoxazol~4-il)-1-(4-metoxi-2-metil-fenil)-1 H-benzoimidazol (0,143 g, 0,447 mmol) en CH2CI2 (2 mi) enfriada a -78°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió BBr3 en forma de una solución 1 ,0 M en CH2CI2 (1,34 mi, 1 ,34 mmol) y la reacción se agitó mientras se calentaba la solución a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se volvió a enfriar a -78°C y la reacción se interrumpió con metanol (0,3 mi). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente después de lo cual se neutralizó con bicarbonato sódico saturado y se extrajo con CH2CI2. El material orgánico combinado se secó sobre MgSC , se filtró y se concentró, dando 4-[2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-3-metil-fenol (0,2725 g, 0,854 mmol). EM (M+1)+ 320; H RMN (CD3OD) d? 7,98-8,00 (d, 1 H), 7,71-7,75 (t, 1 H), 7,65-7,69 (t, 1 H), 7,42-7,44 (d, 1 H), 7,28-7,30 (d, 1 H), 6,90-6,91 (s, 1 H), 6,81-6,84 (dd, 1 H), 2,37 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,98 (s, 3H). Ejemplo 26 4-f2-(3-Metil-tiofen-2-iD-benzo¡midazol-1-¡n-fenol Etapa A [2-(4-Metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico A una solución de diclorhidrato de N-(4-metoxi-fenil)-benceno-1 ,2-diamina (0,10 g, 0,329 mmol), ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico (0,074 g, 0,523 mmol), ?¼? (0,176 g, 0,24 mi, 1 ,743 mmol) y DMAP (cat.) en 1,2-dicloroetano (2 mi) se le añadió PPAA (0,209 mi, 0,697 mmol) en forma de una solución al 50% en EtOAc. La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se añadieron perlas de isocianato soportado en polímero (Argonaut Technologies) (0,200 g, carga de 1 ,7 mmol/g). La reacción se agitó durante 4 horas, después las perlas se retiraron por filtración y la mezcla se concentró en una corriente de N2 dando [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico, que se usó sin purificación adicional. EM (M+1) 339. Etapa B 1-(4-Metoxi-fenil)-2-(3-metil-tiofen-2-il)-1 H-benzoimidazol El 1-(4-metoxi-fenil)-2-(3-metil-tiofen-2-il)-1 H-benzoimidazol se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa D con la excepción de que se usó [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico en lugar de [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico. EM (M+1) 321.
Etapa C 4-[2-(3-Metil-tiofen-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol El 4-[2-(3-met¡l-t¡ofen-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa E con la excepción de que se usó 1-(4-metoxi-fenil)-2-(3-metil-tiofen-2-il)-1 H-benzoimidazol en lugar de 1-(4-metoxi-fenil)-2-tiofen-3-il-1H-benzoimidazol y el producto se purificó por HPLC de fase inversa. RMN (CD3OD) d? (1 H, m), 7,45 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,36-7,27 (3H, m), 7,05 (2H, m), 6,90 (1H, J = 5,0 Hz), 6,80 (2H, m) y 2,19 (3H, s). Ejemplo 27 4-(2-lsotiazol-5-il-benzo¡midazol-1-il)-fenol El ácido isotiazol-5-carboxílico puede prepararse de acuerdo con el procedimiento de M.P.L. Catón, D.H. Jones, R. Slack y K.R.H. Woolridge J. Chem. Soc. 1964, 446. Etapa A [2-(4-Metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido isotiazol-5-carboxílico La [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido isot¡azol-5-carboxílico se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 5 etapa A con la excepción de que se usó ácido isotiazol-5-carboxílico (0,067 g, 0,521 mmol) en lugar de ácido 3-bromotiofen-2-carboxílico. Etapa B 2-lsot¡azol-5-il-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol El 2-isotiazol-5-il-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa D con la excepción de que se usó [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido isotiazol-5-carboxílico en lugar de [2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico. EM (M+1) 308. Etapa C 4-(2-lsotiazol-5-il-benzoim¡dazol-1-¡l)-fenol El 4-(2-¡sotiazol-5-il-benzoimidazol-1-il)-fenol se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa E con la excepción de que se usó 2-isotiazol-5-il-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol en lugar de 1-(4-metoxi-fenil)-2-tiofen-3-il-1H-benzoimidazol. RMN (CD3OD) d? 8,65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,05 (1 H, d, J 2,0 Hz), 7,93 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,71 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7,48 (2H, m), 7,41 (1 H, d, J = 8,5 Hz) y 7,13 (2H, m). EM (M+1) 294. Ejemplo 28 4-(2-Fen¡l-benzoimidazol-1-iQ-fenol Etapa A 1 -(4-Metoxi-fenil)-2-fenil-1 H-benzoimidazol A una suspensión de 2-fenil-bencimidazol (0,300 g, 1 ,55 mmol), ácido p-metoxifenilbórico (0,476 g, 3,10 mmol), acetato de cobre (II) (0,421 g, 2,32 mmol) y tamices moleculares (aprox. 2 g) en CH2CI2 (10 mi) se le añadió piridina (0,244 g, 0,250 mi, 3,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 mi) y se filtró a través de tierra de diatomeas. La solución orgánica se lavó con K2CO3 al 10% (2x60 mi), se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (Si02, 2:1 hexanos: EtOAc) dando 1-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-1 H-benzoimidazol en forma de un aceite incoloro (0,059 g, 0,195 mmol, 13%). EM (M+1)+ 301 ; 1H RMN (CD3OD) d? 7,70-7,73 (m, 1H), 7,48-7,50 (m, 2H), 7,14-7,35 (m, 8H), 6,99-7,01 (m, 2H), 3,80 (s, 3H). Etapa B 4-(2-Fenil-benzoimidazol-1-il)-fenol El 4-(2-fenil-benzoimidazol-1-il)-fenol se preparó a partir de 1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa E. EM (MH)+ 287; 1H RMN (CD3OD) d? 7,71 (d, 1 H), 7,52-7,54 (m, 2H), 7,24-7,40 (m, 5H), 7,18-7,20 (m, 1 H), 7,12 (d, 2H), 6,86-6,90 (m, 2H). Ejemplo 29 4-r2-(4-Hidroxi-fenil)-benzoimidazol-1-in-fenol Etapa A 4-Metoxi-N-[2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-benzamida A una solución de (4-metoxi-fenil)-(2-nitro-fenil)-am¡na (0,17 g, 0,58 mmol) en THF (5 mi) se le añadió trietilamina (0,49 mi, 3,48 mmol). La solución se enfrió a 0°C y se añadieron 0,098 g (0,58 mmol) de cloruro de p-anisoílo y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopirídina a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 10 minutos, el baño de hielo se retiró y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mi) y se lavó con bicarbonato acuoso saturado (2x20 mi) y agua (1x10 mi). La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró al vacío dando 4-metoxi-N-[2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-benzamida (0,17 mmol). EM (M+1)+ 349; 1H RMN (CDCI3) d? 8,28 (s a, 1 H), 8,00-8,03 (m, 1 H), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,08-7,16 (m, 3H), 6,86-6,89 (m, 2H), 6,78-6,83 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,74 (s, 3H). Etapa B 1 ,2-Bis-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol Una solución de 4-metoxi-N-[2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-benzamida (0,17 g, 0,49 mmol) en ácido acético glacial (5 mi) se calentó a 80°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó en acetato de etilo y la mezcla se lavó con bicarbonato acuoso (4x20 mi). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y concentraron al vacío dando 1 ,2-bis-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol (0,16 g, mmol). EM (MH)+ 331; 1H RMN (CDCI3) d? 7,84 (d, 1 H), 7,52 (d, 2H), 7,13-7,31 (m, 5H), 6,96-7,00 (m, 2H), 6,78-6,82 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,77 (s, 3H).
Etapa C 4-[2-(4-hidrox¡l-fenil)-benzoimidazol-1-il]-fenol El 4-[2-(4-hidroxil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-fenol (0,108, mmol) se preparó a partir de 1 ,2-bis-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 etapa E con la excepción de que el residuo en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc:hexano (3:2). EM (M+1)+ 303; 1H RMN (CD3OD) d? 7,67 (d,1 H), 7,36-7,40 (m, 2H), 7,24-7,36 (m, 2H), 7,13-7,19 (m, 3H), 6,90-6,93 (m, 2H), 6,72-6,75 (m, 2H). Procedimiento General Etapa 1 A una solución de ácido (1 ,5 eq), Et^N (5,0 eq), DMAP y diclorhidrato de N-(4-metoxi-fenil)-benceno-1 ,2-diamina (1,0 eq) en CH2CI2 (1 ,5 mi) se le añadió PPAA (2,0 eq). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La N-(4-metoxi-fenil)-benceno-1,2-diamina sin reaccionar se eliminó con un isocianato soportado en polímero (Argonaut Technologies). Las perlas de polímero se retiran mediante filtración y los materiales volátiles se retiran en una comente de N2. Etapa 2 El residuo se recoge después en AcOH (3 mi) y se calienta a 80°C durante una noche. El AcOH se retira al vacío y el residuo se recoge en CH2CI2 (5 mi) y se lava con NaHCCh sat. (hasta que el pH de la solución acuosa > 7). La fase acuosa se extrae posteriormente con CH2CI2 (1x5ml). Las fases orgánicas combinadas se secan (MgS04 o Alltech spice filter, Alltech Associates Inc. 2051 Waukegan Road, Deerfield, IL 60015) y los materiales volátiles se retiran en una corriente de N2. Etapa 3 El residuo se disuelve en CH2CI2 (2 mi) y se enfría a -78°C después de lo cual se añade BBr3 en forma de una solución 1 ,0 M en CH2CI2 (aprox. 4,0 eq.). La reacción se agita durante una noche calentando lentamente a temperatura ambiente, después de lo cual se interrumpe con MeOH (5 mi). Se añade NaHC03 saturado ajustando el pH de la solución a pH=8. La mezcla se extrae con CH2CI2 (1x10 mi). La fase orgánica se seca (MgSC o Alltech spice filter) y se concentra en una comente de N2. La purificación se realiza mediante recristalización (MeOH caliente o MeOH/EtOAc caliente), CCF preparativa o HPLC de fase inversa dando el producto deseado. Los ejemplos 30-45 se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior usando el ácido carboxílico apropiado como se define en cada ejemplo. Ejemplo 30 4-f2-r4-(2-Pirrolidin-1-il-etoxi)-fenin-benzoimidazol-1-ilMenol El ácido 4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzoico puede prepararse de acuerdo con la referencia Jones, Charles D.; Jevnikar, Mary G.; Pike, Andrew J.; Peters, Mary K.; Black, Larry J.; y col., J. Med. Chem. 1984, 27 (8); 1057-1066. El 4-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-benzoimidazol-1-il}-fenol se preparó de acuerdo con el procedimiento general usando ácido 4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzoico como ácido carboxílico y el producto final se purificó por recristalización en MeOH caliente. EM (M+1) 400. Ejemplo 31 4-r2-(2-Cloro-fenil)-benzoimidazol-1-in-fenol El 4-[2-(2-cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-fenol se preparó de acuerdo con el procedimiento general usando ácido o-clorobenzoico con la excepción de que no se necesitó purificación del producto final y de que se añadieron perlas de isocianato soportado en polímero durante la etapa 1. EM(M+1) 321 ; 1H RMN (CD3OD) d? 7,88 (d, 1 H), 7,44-7,68 (m, 7H), 7,24-7,27 (m, 2H), 6,83-6,86 (m, 2H).
Ejemplo 32 4-f2-lsopropil-benzoimidazol-1-il)-fenol El 4-(2-¡sopropil-benzoimidazol-1-il)-fenol se preparó de acuerdo con el procedimiento general usando ácido isobutíríco con la excepción de que no se necesitó purificación del producto final. EM (M+1) 253; 'H RMN (CD3OD) d? 7,80 (d, 1H), 7,56-7,60 (t, 1 H), 7,49-7,53 (t, 1H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,04-7,08 (m, 2H), 1,42 (d, 6H). Ejemplo 33 (+)-4-(2-sec-Butil-benzoimidazol-1-il)-fenol El 4-(2-sec-Butil-benzoimidazol-1-il)-fenol se preparó de acuerdo con el procedimiento general usando ácido (+)-2-metilbutírico con la excepción de que no se necesitó purificación del producto final. EM (M+1) 267; 1H RMN (CD3OD) d? 7,78 (d, 1H), 7,46-7,51 (t, 1H), 7,39-7,44 (t, 1 H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,18-7,22 (d, 1 H), 7,02-7,07 (m, 2H), 2,97-3,04 (m, 1 H), 2,83-2,92 (m, 1H), 1 ,67-1,77 (m, 1H), 1,39 (d, 3H), 0,90-0,94 (t, 3H). Ejemplo 34 4-r2-(4-Yodo-fenil)-benzoimidazol-1-il1-fenol El 4-[2-(4-yodo-fenil)-benzoimidazol-1-il]-fenol se preparó de acuerdo con el procedimiento general usando ácido 4-yodobenzoico con la excepción de que el producto final se purificó por recristalización en MeOH/EtOAc caliente. EM (M+1) 413; 1H RMN (CDCI3/CD3OD) d? 7,61-7,70 (m, 2H), 7,55-7,59 (m, 2H), 7,09-7,26 (m, 4H), 6,97 (m, 2H), 6,80-6,82 (m, 2H). Ejemplo 35 4-(2-Ciclopropil-benzoimidazol-1-il)-fenol El 4-(2-ciclopropil-benzoimidazol-1-il)-fenol se preparó de acuerdo con el procedimiento general usando ácido ciclopropanocarboxílico con la excepción de que el producto final se purificó por recristalización en MeOH caliente. EM (M+1) 251; H RMN (CD3COCD3) d? 8,97 (s a, 1 H), 7,53-7,56 (m, 1H), 7,38-7,42 (m. 2H), 7,07-7,21 (m, 5H), 1,83-1 ,91 (m, 1H), 1 ,17-1,22 (m, 2H), 0,99-1 ,04 (m, 2H). Ejemplo 36 4-(2-Ciclopentil-benzoimidazol-1-il)-fenol El 4-(2-ciclopentil-benzoimidazol-1-¡l)-fenol se preparó de acuerdo con el procedimiento general usando ácido ciclopentanocarboxílico con la excepción de que no se necesitó purificación del producto final y de que todas las soluciones se secaron usando filtros spice Alltech. EM (M+1) 279; 1H RMN (CD3OD) d? 7,82 (d, 1H), 7,51-7,63 (m, 2H), 7,42-7,46 (d, 2H), 7,30-7,33 (m, 1H), 7,08-7,12 (d, 2H), 3,32-3,43 (m, 1 H), 2,12-2,21 (m, 2H), 1 ,88-2,03 (m, 4H), 1,72-1 ,81 (m, 2H). Ejemplo 37 4-r2-(5-Bromo-t¡ofen-2-¡l)benzoim¡dazol-1-¡n-fenol El 4-[2-(5-bromo-tiofen-2-il)benzoimidazol-1-il]-fenol se preparó de acuerdo con el procedimiento general usando ácido 5-bromo-t¡ofen-2-carboxílico con la excepción de que el producto final se purificó por recristalización en MeOH caliente y que se usaron filtros spice Alltech para secar las soluciones. Ejemplo 38 4-(2-Etil-benzoimidazol-1-iO-fenol 4-(2-Etil-benzoimidazol-1-il)-fenol El 4-(2-etil-benzoimidazol-1-il)-fenol se preparó de acuerdo con el procedimiento general con la excepción de que se usó cloruro de propionilo en lugar de ácido carboxílico, todas las soluciones se secaron usando filtros spice Alltech y el producto final se purificó usando HPLC de fase inversa. EM (MH)+ 239; 1H RMN (acetona) d? 7,63-7,66 (d, 1 H), 7,32-7,35 (d, 2H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,06-7,12 (m, 3H), 2,73-2,81 (m, 2H), 1,28-1 ,33 (m, 3H). Ejemplo 39 4-í2-Trifluorometil-benzoimidazol-1-il -fenol El 4-(2-trifluorometil-benzoimidazol-1-il)-fenol se preparó de acuerdo con el procedimiento general usando ácido trifluoroacético con la excepción de que el producto final se purificó por HPLC de fase inversa y se usó MgS04 para secar todas las soluciones. E (MH)+ 279; H RMN (acetona) d? 9,03 (s, 1H), 7,86-7,89 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 4H), 7,20-7,23 (m, 1H), 7,10-7,13 (d, 2H). Ejemplo 40 4-(2-Ciclopent-1 -enil-benzoimidazol-1 -il)-fenol El 4-(2-ciclopent-1-enil-benzoimidazol-1-il)-fenol se preparó de acuerdo con el procedimiento general usando ácido ciclopent-1-enocarboxílico con la excepción de que se usó MgSC*4 para secar todas las soluciones y de que el producto final se purificó por HPLC de fase inversa. EM (MH)+ 277; 1H RMN (CD3OD) d? 7,67-7,70 (d, 1H), 7,20-7,32 (m, 4H), 7,00-7,07 (m, 3H), 5,82-5,85 (m, 1H), 2,76-2,83 (m, 2H), 2,42-2,50 (m, 2H), 1 ,90-2,00 (m, 2H). Ejemplo 41 4-(2-Ciclobutil-benzoimidazol-1 -i0-fenol El 4-(2-ciclobutil-benzoimidazol-1-il)-fenol se preparó de acuerdo con el procedimiento general usando ácido ciclobutanocarboxííico con la excepción de que el producto final se recristalizó en CH2CI2 y no necesitó purificación adicional. EM (MH)+ 265; 1H RMN (CD3OD) d? 7,67-7,69 (d, 1H), 7,19-7,30 (m, 4H), 7,07-7,10 (d, 1H), 6,99-7,02 (d, 2H), 3,61-3,73 (m, 1H), 2,46-2,59 (m, 2H), 2,18-2,27 (m, 2H), 1 ,94-2,13 (m, 2H). Ejemplo 42 4-f2-(4-trifluorometoxi-fenil)-benzoimidazol-1 -ill-fenol Etapa B 1 -(4-Metoxi-fenil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol El 4-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-fenol se preparó de acuerdo con el procedimiento general usando ácido 4-(trifluorometoxi)benzoico con la excepción de que no se necesitó purificación del producto final. EM (MH)+ 371; H RMN (CD3OD) d? 7,74-7,76 (d, 1H), 7,64-7,66 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,28-7,30 (d, 2H), 7,23-7,25 (d, 1H), 7,17-7,19 (m, 2H), 6,91-6,93 (m, 2H). Ejemplo 43 1-|4-ri-(4-Hidroxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-¡n-fenil>-etanona La 1 -{4-[1-(4-Hidroxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-fenil}-etanona se preparó de acuerdo con el procedimiento general usando ácido 4-acetil-benzoico, con la excepción de que el producto final se purificó usando cromatografía ultrarrápida (Si02). EM (MH)+ 329; 1H RMN (CD3OD) d? 7,94-7,97 (d, 2H), 7,74-7,76 (d, 1 H), 7,67-7,69 (d,2H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,22-7,24 (d, 1 H), 7,15-7,17 (m, 2H), 6,90-6,92 (m, 2H), 2,57 (s, 3H). Ejemplo 44 4-ri-(4-Hidroxi-fenil -1H-benzoimidazol-2-in-benzonitrilo El 4-[1-(4-Hidroxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-benzonitrilo se preparó de acuerdo con el procedimiento general usando ácido 4-ciano-benzoico, con la excepción de que el producto de la etapa 2 se purificó por CCF preparativa, todas las soluciones se secaron usando Na2S04 y el producto final cristalizó tras un periodo de reposo sin necesitar purificación adicional. EM (MH)+ 312; 1H RMN (d6-dmso) d? 9,98 (s, 1H), 7,83-7,85 (m, 2H), 7,77-7,79 (d, 1H), 7,68-7,70 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,22-7,24 (m, 2H), 7,14-7,16 (d, 1H), 6,88-6,91 (d, 2H). Ejemplo 45 4-r2-(4-Vinil-fenil)-benzo¡m¡dazol-1-iH-fenol El 4-[2-(4-vinil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-fenol se preparó de acuerdo con el procedimiento general usando ácido 4-vinil-benzoico con la excepción de que el producto de la etapa 2 se purificó por CCF preparativa, todas las soluciones se secaron usando Na2S04 y el producto final no necesitó purificación. EM (MH)+ 313; 1H RMN (d6-dmso) d? 9,95 (s, 1 H), 7,73-7,75 (d, 1 H), 7,47-7,56 (m, 4H), 7,22-7,29 (m, 4H), 7,09-7,11 (d, 1 H), 6,89-6,91 (d, 2H), 5,49-5,53 (m, 1 H), 4,33^,38 (t, 1H), 4,19-4,23 (m, 1 H). Ejemplo 46 4-r2-(2-Cloro-fenil)-benzo¡midazol-1-¡n-3-metil-fenol 2-Cloro-N-[2-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-fenil]-benzamida A una solución de N-(4-metoxi-2-metil-fenil)-benceno-1,2-diamina (0,200 g, 0,877 mmol), ácido 2-clorobenzoico (0,205 g, 1 ,32 mmol), trietilamina (0,613 mi, 4,39 mmol) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina en cloruro de metileno (2 mi), se le añadió anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (1,05 mi, 1,75 mmol) en forma de una solución al 50% en acetato de etilo. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Para retirar la amina sin reaccionar, se añadieron perlas eliminadoras de PS-lsocianato (150 mg) y la mezcla se agitó durante 1 hora antes de filtrar las perlas. Se añadieron más perlas de isocianato (300 mg) y se continuó agitando durante una noche. Las perlas se filtraron de nuevo. El material de la reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato sódico saturado y se extrajo en cloruro de metileno. El material orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró dando 2-cIoro-N-[2-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-fenil]-benzamida. EM (MH)+ 367. 2-(2-Cloro-fenil)-1-(4-metoxi-2-metil-fenil)-1 H-benzoimidazol A una solución de 2-cloro-N-[2-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-fenil]-benzamida en metanol (7 mi) se le añadió HCI 4 N en forma de una solución en 1 ,4-dioxano (1 ,1 mi, 4,39 mmoles) y la solución se agitó a 60°C durante una noche. Se añadió más HCI (1 mi) y MeOH (1 mi) y la solución se agitó de nuevo a 60°C durante una noche. El material de reacción se neutralizó con bicarbonato sódico saturado y se extrajo en cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida Biotage (Si02) eluyendo con cloruro de metileno, dio 2-(2-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-2-metil-fenil)-1 H-benzoimidazol (0,044 g, rendimiento del 14% en dos etapas). EM (MH)+ 349; 1H RMN (CDCI3) 6H 7,86-7,88 (d, 1 H), 7,25-7,33 (t, 1 H), 7,18-7,24 (m, 3H), 6,99-7,11 (m, 4H), 6,70-6,74 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). 4-[2-(2-Cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-3-metil-fenol A una solución de 2-(2-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-2-metil-fenil)-1H-benzoimidazol (0,044 g, 0,131 mmol) en cloruro de metileno (2 mi) a -78°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió tribromuro de boro 1M (1,34 mi, 1 ,34 mmol) en forma de una solución en CH2CI2 y la reacción se agitó mientras se calentaba a temperatura ambiente durante una noche. La temperatura se llevó de nuevo a -78°C y la reacción se interrumpió con metanol (0,3 mi). Después de calentar a temperatura ambiente, la reacción se neutralizó con bicarbonato sódico saturado y se extrajo con cloruro de metileno. El material orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, produciendo 4-[2-(2-cloro-fenil)-benzoimidazol-1-il]-3-metil-fenol (0,091 g, 0,272 mmol). EM (MH)+ 335; 1H RMN (CD3OD) d? 7,97-7,99 (d, 1H), 7,62-7,78 (m, 5H), 7,41-7,49 (m, 2H), 7,30-7,32 (d, 1H), 6,78-6,79 (d, 1H), 6,71-6,74 (d, 1 H), 1,96 (s, 1 H). Ejemplo 47 2-Metil-4-(2-o-tolil-benzoimidazol-1-il)-fenol N-[2-(4-Metoxi-2-metil-fenilamino)-fenil]-2-metil-benzamida A una solución de N-(4-metoxi-2-metil-fenil)-benceno-1 ,2-diamina (0,200 g, 0,877 mmol), ácido o-toluico (0,178 g, 1,3155 mmol), trietilamina (0,613 mi, 4,385 mmol) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina en cloruro de metileno (2 mi), se le añadió anhídrido cíclico del ácido 1- propanofosfónico (1,05 mi, 1 ,754 mmol) en forma de una solución al 50% en acetato de etilo. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Para retirar la amina sin reaccionar, se añadieron perlas eliminadoras de PS-lsocianato (0,150 g) y la mezcla se agitó durante 1 hora antes de filtrar las perlas. Se añadieron más perlas de isocianato (0,300 g) y se continuó agitando durante una noche. Las perlas se filtraron de nuevo. El material de la reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato sódico saturado y se extrajo en cloruro de metileno. El material orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró dando N-[2-(4-metoxi-2-metil-fenilam¡no)-fenil]-2-metil-benzamida. EM (MH)+ 347. 1-(4-Metoxi-2-metil-fenil)-2-o-tolil-1 H-benzoimidazol A la N-[2-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-fenil]-2-metil-benzamida en bruto disuelta en metanol anhidro (7 mi) se le añadió HCI 4 M en 1 ,4-dioxano (1 ,1 mi, 4,385 mmoles) y la solución se agitó de nuevo a 60°C durante una noche. Se añadió más HCI (1 mi) y MeOH (1 mi) y la solución se agitó a 60°C durante una noche. El material de reacción se neutralizó con bicarbonato sódico saturado y se extrajo en cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida Biotage (S¡02) eluyendo con hexano al 50% en cloruro de metileno seguido de cloruro de metileno y después acetato de etilo al 50% en cloruro de metileno, dio 1-(4-metoxi-2-metil-fenil)-2-o-tolil-1H-benzoimidazol (0,150 g, rendimiento del 49% en dos etapas). EM (MH)+ 329; 1H RMN (CDCI3) d? 7,86-7,88 (d, 1 H), 7,25-7,33 (t, 1 H), 7,18-7,24 (m, 3H), 6,99-7,11 (m, 4H), 6,70-6,74 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1 ,89 (s, 3H). 3-Metil-4-(2-o-tolil-benzoimidazol-1-il)-fenol A una solución de 1-(4-metoxi-2-metil-fenil)-2-o-tolil-1 H-benzoimidazol (0,155 g, 0,473 mmol) en cloruro de metileno (2 mi) a -78°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió tribromuro de boro 1 M (1 ,34 mi, 1,34 mmol) y la reacción se agitó mientras se calentaba a temperatura ambiente durante una noche. La temperatura se llevó de nuevo a -78°C y la reacción se interrumpió con 0,3 mi de metanol. A temperatura ambiente, la reacción se neutralizó con bicarbonato sódico saturado y se extrajo con cloruro de metileno. El material orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, produciendo 3-metil-4-(2-o-tolil-benzoimidazol-1-il)-fenol (0,143 g). EM (MH)+ 315; 1H RMN (CD3OD) d? 7,95-7,98 (d, 1H), 7,71-7,75 (t, 1H), 7,64-7,68 (t, 1H), 7,49-7,53 (t, 1 H), 7,42-7,45 (d, 2H), 7,37-7,40 (d, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 6,78-6,79 (d, 1H), 6,71-6,74 (d, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,94 (s, 3H). Ejemplo 48 4-r2-(1- etil-cic!opropi0-benzoimidazol-1-¡n-fenol Etapa A [2-(4-Metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 1-metil-ciclopropanocarboxílico A una solución de sal diclorhidrato de N-(4-metoxi-fenil)-benceno-1,2-diamina (0,286 g, 1,00 mmol), ácido 1-metil-ciclopropanocarboxílico (0,200 g, 2,0 mmol), ?¾$? (0,7 mi, 5,0 mmol) y D AP (cat.) en CH2CI2 (5 mi) se le añadió PPAA (solución al 50% en EtOAc, 1,32 mi, 2,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de N2 y se usó directamente en la siguiente etapa. EM 297 (M+1). 1 -(4-Metoxi-fenil)-2-(1 -metil-ciclopropil)-1 H-benzoimidazol A una solución de [2-(4-Metoxi-fenilamino)-fenil]-amida del ácido 1- metil-ciclopropanocarboxílico en bruto en THF (10 mi) se le añadió HCI en forma de una solución 4,0 M en 1 ,4-dioxano (2,5 mi, 2,5 mmol) y se calentó a 60°C durante una noche, después de lo cual se formó un precipitado. Se añadió MeOH (10 mi) a la mezcla, el precipitado se disolvió y se siguió calentado a 60°C durante 24 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2 (20 mi) y se lavó con K2C03 al 10% hasta que el pH de las soluciones acuosas era de aproximadamente 10- 2. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró en una corriente de N2. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (Si02) biotage, EtOAc.hexanos 1:5) dando el producto deseado en forma de un aceite (0,270 g, 0,967 mmol, 97% en dos etapas). H RMN 400 MHz (CDCI3) &H 7,73 (1 H, m), 7,32 (2H, m), 7,24-7,13 (2H, m), 7,07-7,00 (3H, m), 3,88 (3H, s), 1,23 (2H, m), 1 ,14 (3H, s) y 0,68 (2H, m). EM 279 (M+1). 4-[2-(1-Metil-ciclopropil)-benzoimidazol-1-ill-fenol A una solución de 1-(4-metoxi-fenil)-2-(1-metil-ciclopropil)-1 H-benzoimidazol (0,280 g, 1 ,00 mmol) en CH2CI2 (5 mi) enfriada a -78°C se le añadió BBr3 en forma de una solución 1,0 M en CH2CI2 (3,0 mi, 3,0 mmol). La reacción se agitó durante una noche, calentado lentamente a temperatura ambiente, se volvió a enfriar a -78°C, se inactivó con eOH (5 mi), se diluyó con CH2CI2 (20 mi) y se lavó con NaHC03 sat. (1x10 mi). Los lavados acuosos se extrajeron de nuevo con CH2CI2 (1x20ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO-i), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (S¡02, biotage, EtOAc:hexanos 2:3) dando el producto deseado. 1H RMN 400 MHz (CD3OD) d? 7,58 (1 H, m), 7,30-7,18 (4H, m), 7,04-6,97 (3H, m), 1 ,20 (3H, s), 1,17 (2H, m) y 0,68 (2H, m). EM 265 (M+1). Ejemplo 49 4-í2-Ciclopropilmetil-benzoimidazol-1 -il)-fenol Etapa A 2-Ciclopropil-N-[2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-acetamida A una solución de sal diclorhidrato de N-(4-metoxi-fenil)-benceno- 1,2-diamina (0,286 g, 1 ,00 mmol), ácido ciclopropilacético (0,200 g, 2,0 mmol), EtaN (0,7 mi, 5,0 mmol) y DMAP (cat.) en CH2CI2 (5 mi) se le añadió PPAA (solución al 50% en EtOAc, 1,32 mi, 2,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y después se añadieron perlas de isocianato soportado en polímero (Argonaut Technologies, carga 1 ,7 mmol/g, 0,200 g). La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se filtró, se concentró en una corriente de N2 y se usó directamente en la siguiente etapa. Etapa B 2-Ciclopropilmetil-1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol A una solución de 2-ciclopropil-N-[2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]-acetamida en bruto en THF (10 mi) se le añadió HCI en forma de una solución 4,0 en 1 ,4-dioxano (2,5 mi, 2,5 mmol) y se calentó a 60°C durante una noche, después de lo cual se formó un precipitado. Se añadió MeOH (10 mi) a la mezcla, el precipitado se disolvió y se siguió calentado a 60°C durante 24 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2 (20 mi) y se lavó con K2C03 al 10% hasta que el pH de las soluciones acuosas era de aproximadamente 10-12. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró en una corriente de N2. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (Si02, biotage, EtOAc:hexanos 1:5) dando el producto deseado en forma de un aceite (0,215 g, 0,77 mmol, 77% en dos etapas). 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d? 7,79 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,28-7,23 (34H, m), 7,18-7,07-7,01 (4H, m), 3,89 (3H, s), 2,70 (2H, d, J = 7,0 Hz), 1,09 (1H, m), 0,48 (2H, m) y 0,10 (2H, m). EM 279 (M+1). Etapa C 4-(2-Ciclopropilmetil-benzoimidazol-1-il)-fenol A una solución de 2-ciclopropilmetil-1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol (0,210 g, 1,00 mmol) en CH2CI2 (5 mi) enfriada a -78°C se le añadió BBr3 en forma de una solución 1 ,0 M en CH2CI2 (2,3 mi, 2,3 mmol). La reacción se agitó durante una noche, calentado lentamente a temperatura ambiente, se volvió a enfriar a -78°C, se inactivo con MeOH (5 mi), se diluyó con CH2CI2 (20 mi) y se lavó con NaHC03 sat. (1x10 mi). Los lavados acuosos se extrajeron de nuevo con CH2CI2 (1x20ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO,»), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (Si02, biotage, EtOAc:hexanos 2:3) dando el producto deseado. 1H RMN 400 MHz (CD3OD) d? 7,60 (1H, m), 7,23-7,18 (4H, m), 7,05 (1H, m), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 2,67 (2H, d, J = 7,0 Hz), 0,98 (1H, m), 0,45 (2H, m) y 0,08 (2H, m). Ejemplo 50 4-(1-Tiofen-3-il-1H-benzoimidazol-2-il)-fenol N-(2-Amino-fenil)-4-metoxi-benzamida A una suspensión de diclorhidrato de o-fenilendiamina (10 g, 33,3 mmol) en cloruro de metileno (200 mi) se le añadió trietilamina (16,25 mi, 116,7 mmol) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina. La suspensión se enfrió a 0°C y se añadieron 5,68 g (33,3 mmol) de cloruro de p-anisoílo. El material de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La solución se evaporó pero el material no se purificó. La EM indicó el compuesto monoacilo deseado [(MH)+ 243] además de un producto secundario diacilo y el bencimidazol de anillo cerrado. 2-(4-Metoxi-fenil)-1H-benzoimidazol A la N-(2-amino-fenil)-4-metoxi-benzamida en bruto se le añadió ácido acético (100 mi) y el material de reacción se calentó a 85-90°C durante 48 horas. La reacción estaba incompleta y el ácido acético se evaporó. Al residuo bruto se le añadió H20 (50 mi) y la solución se neutralizó a pH 6 con una solución 1 N de hidróxido sódico. El material orgánico se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta un aceite. A los 3 días, se formó un sólido cristalino blanco en el aceite y la mezcla se decantó. El sólido blanco, el compuesto diacilo, se filtró y lavó con acetato de etilo y acetona. El filtrado y el aceite decantado se combinaron. Precipitó más sólido blanco y se filtró. El filtrado concentrado se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo (30 mi, 1 :1 v/v) y metanol (2 mi). La solución se enfrió durante una noche en un refrigerador y se formaron cristales blancos de aspecto plumoso (producto deseado) y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 mi) y acetato de etilo (5 mi). El cloruro de metileno se retiró lentamente en un rotavapor hasta obtener una mezcla turbia. El material se agitó para redisolver el contenido y la cristalización se indujo rascando la superficie del vidrio. Los cristales se filtraron y se lavaron con acetato de etilo. La combinación de las extracciones dio 2-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol (4 g). EM (MH)+ 225; 1H RMN (acetona) d? 8,14-8,16 (d, 2H), 7,52-7,54 (m, 2H), 7,15-7,18 (m, 2H), 7,07-7,09 (d, 2H), 3,88 (s, 3H). 4-(1 -Tiofen-3-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-fenol Etapa A 2-(4-Metoxi-fenil)-1-tiofen-3-il-1 H-benzoimidazol A un matraz secado a la llama en una atmósfera de nitrógeno se le añadió 2-(4-metoxi-fenil)-1H-benzoimidazol (0,400 g, 1 ,78 mmol), 3-yodotiofeno (0,18 mi, 1 ,63 mmol), 40 mg (0,08 mmol) de bencenosulfonato de trifluorometano de cobre (I), 580 mg (1 ,78 mmol) de carbonato de cesio, 292 mg (1 ,62 mmol) de 1, 10-fenantrolina, 187 mg (0,80 mmol) de trans.trans-dibencilidin acetona y 3 mi de xilenos. La mezcla de reacción se calentó a 125°C durante 48 horas. La CCF indicó principalmente material inicial y se añadieron 450 mg de carbonato de cesio de una nueva fuente. El material se agitó mientras se calentaba a 165°C durante 4 horas. No se observó ningún cambio por CCF y se siguió calentando durante un fin de semana. El disolvente se retiró por destilación y la purificación del residuo en bruto por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con éter dietílico, dio 14 mg de un aceite amarillo impuro. La purificación adicional por CCF preparativa (1,0 mm) eluyendo con éter dietílico dio 7 mg de 2-(4-metoxi-fenil)-1-tiofen-3-il-1H-benzoimidazol puro. EM (MH)+ 307; 1H RMN (acetona) d? 7,64-7,72 (m, 3H), 7,56-7,58 (d, 2H), 7,20-7,26 (m, 3H), 7,10-7,12 (d, 1H), 6,90-6,92 (d, 2H), 3,81 (s, 3H). A 7,0 mg del producto anterior se le añadieron 2,5 mi de cloruro de metileno. Etapa B 4-(1-Tiofen-3-il-1H-benzoimidazol-2-il)-fenol A la solución de 2-(4-metoxi-fenil)-1-tiofen-3-il-1 H-benzoimidazol en cloruro de metileno enfriada a 0°C se le añadió gota a gota tribromuro de boro (0,08 mi) en forma de una solución 1,0 M en cloruro de metileno mediante una jeringa. El material de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de inactivar con metanol, el disolvente se retiró y el residuo en bruto se disolvió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico y cloruro sódico. La purificación por CCF preparativa (1 ,0 mm) eluyendo con éter dietílico dio 7,4 mg del compuesto de título puro. EM (MH)+ 293; H RMN (CD3OD) d? 7,66-7,68 (d, 1H), 7,60-7,62 (d, 1H), 7,53-7,54 (d, 1H), 7,38-7,40 (d, 2H), 7,25-7,30 (m, 3H), 7,01-7,02 (d, 1H). Ejemplo 51 4-(1-Tiofen-2-il-1H-benzoimidazol-2-¡h-fenol Etapa A 2-(4-Metoxi-fenil)-1-tiofen-2-il-1H-benzoimidazol El 2-(4-metoxi-fenil)-1-tiofen-2-il-1 H-benzoimidazol se preparó de forma análoga a la descrita en el ejemplo 50 etapa A con la excepción de que se usó 2-yodo-tiofeno en lugar de 3-yodotiofeno. EM (MH)+ 307; 1H RMN (CD3OD) d? 7,71-7,73 (d, 1H), 7,54-7,60 (m, 3H), 7,27-7,37 (m, 3H), 7,14-7,18 (m, 2H), 6,92-6,95 (d, 2H), 3,81 (s, 3H). 4-(1-Tiofen-2-il-1H-benzoimidazol-2-il)-fenol La desprotección se efectuó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 50 etapa B con la excepción de que se usó 2-(4-metoxi-fenil)-1-t¡ofen-2-il-1 H-benzoimidazol en lugar de 2-(4-metoxi-fenil)-1-tiofen-3-il-1H-benzoimidazol. La trituración con un mínimo de acetona, seguido de lavados con éter dietílico y hexano, dio 4-(1-tiofen-2-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-fenol (0,027 g, 92,5 µ????). EM (MH)+ 293; 1H RMN (de-dmso) d? 9,92 (s, 1H), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,42-7,45 (d, 2H), 7,21-7,28 (m, 3H), 7,14-7,17 (m, 2H), 6,71-6,73 (d, 2H). Ejemplo 52 Ester metílico del ácido 4-M-(4-H¡droxi-fentl H-benzo¡midazol-2-il1- benzoico Éster metílico del ácido N-[2-(4-metoxi-fenilamino)-fen¡l]-tereftalámico A una solución de bis-clorhidrato de N-(4-metoxi-2-metil-fenil)-benceno-1,2-diamina (23,0 g, 0,08 mol), monometiltereftalato (17,3g, 0,096 mol), trietilamina (112 ml, 0,80 mol) y 4-dimetilaminopiridina (1 ,00 g, 8,29 mmol) en cloruro de metileno (500 ml) se le añadió anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (al 50% en acetato de etilo, 72 ml, 0,120 mol). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante una noche y después se diluyó con acetato de etilo (1 ,1 I) y se lavó dos veces con bicarbonato sódico saturado (2x250 ml). Los lavados acuosos combinados se extrajeron con acetato de etilo (300 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. EM (MH)+ 377; 'H RMN (CDCI3) d? 8,41 (s, 1H), 8,00-8,09 (m, 3H), 7,71-7,82 (d, 1H), 7,68-7,70 (d, 2H), 7,34-7,36 (m, 1H), 7,09-7,15 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,73 (s, 3H). Éster metílico del ácido 4-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]- benzoico Se calentó éster metílico del ácido N-[2-(4-metoxi-fenilamino)-fenil]- tereftalámico (28 g, 0,074 mol) en ácido acético glacial (225 ml) a 80°C en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. Una vez que el material de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió heptano (400 mi) y se evaporó parte de la mezcla de ácido acético/heptano. Se añadió más heptano (2x200 mi) y el ácido acético restante se evaporó. El sólido pardo claro resultante se trituró con Et20 y el producto se filtró en forma de sólido blanco (14,4 g, 40,2 mmol) del compuesto del título puro. EM (MH)+ 359; 1H RMN (CDCI3) d? 7,94-7,96 (d, 2H), 7,85-7,87 (d, 1 H), 7,63-7,66 (d, 2H), 7,18-7,34 (m, 5H), 6,97-6,99 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H). Éster metílico del ácido 4-[1-(4-hidroxi-fenil)- H-benzoimidazol-2-il]-benzoico A una solución del éster metílico del ácido 4-[1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-benzoico (1,1 g, 3,07 mmol) en CH2CI2 (12 mi) enfriada a -78°C en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió tribromuro de boro (7 mi, 7 mmol) en forma de una solución 1 M en CH2CI2. El material de reacción se agitó durante una noche calentándose lentamente a temperatura ambiente. Se añadió metanol (5 mi) al material de reacción y se siguió agitando durante 3 horas. La reacción se neutralizó a pH 7 con bicarbonato sódico saturado y se diluyó con acetato de etilo (25 mi) formando un sólido blanco en el procedimiento. Después de filtrar el sólido, la fase orgánica del filtrado bifásico se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera. Después, el extracto orgánico se secó (MgSO- y se concentró al vacío. El residuo bruto se trituró con éter dietílico dando el compuesto del título (0,376 g, 1,09 mmol). EM (MH)+ 345; 1H RMN (CDCI3) d? 7,92-7,94 (d, 2H), 7,82-7,84 (d, 1 H), 7,61-7,63 (d, 2H), 7,18-7,33 (m, 3H), 7,05-7,07 (d, 2H), 6,88-6,91 (d, 2H), 3,85 (s, 3H). Ejemplo 53 Éster etílico del ácido 4-M-(4-hidroxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-in- benzoico A una solución de éster metílico del ácido 4-[1-(4-metoxi-fenil)-1 H- benzoim¡dazol-2-il]-benzoico (0,38 g, 0,11 mmol) en CH2CI2 (2 mi) enfriada a -78°C se le añadió tribromuro de boro (0,44 mi, 0,44 mmol) en forma de una solución 1 ,0 M en cloruro de metileno. La mezcla se agitó durante una noche, calentándose lentamente a temperatura ambiente. Se añadió etanol (1 mi) y se siguió agitando durante 3 horas. La mezcla de reacción se llevó a pH 7 con bicarbonato sódico saturado y se extrajo con cloruro de metileno (15 mi). La fase orgánica se lavó una vez con bicarbonato sódico saturado (3 mi), una vez con salmuera (5 mi) y después se secó (MgS04) y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía de capa fina preparativa (0,5mm) eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano, dando el compuesto del título (0,010 g, 27.9 µp???). EM ( H)+ 358,8; 1H RMN (CDCI3) d? 7,90-7,91 (d, 2H), 7,75-7,77 (d, 1H), 7,56-7,58 (d, 2H), 7,14-7,29 (m, 3H), 7,02-7,04 (d, 2H), 6,84-6,86 (d, 2H), 4,25-4,31 (m, 2H), 1,28-1,31 (m, 3H). Ejemplo 54 Ester isopropílico del ácido 4-f1-í4-hidroxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2- ¡?-benzoico Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 53, con la excepción de que se remplazó etanol por alcohol isopropílico, se produjo el compuesto del título. EM (MH)+ 373; 1H RMN (CDCI3) d? 7,94-7,96 (d, 2H), 7,85-7,887 (d, H), 7,63-7,65 (d, 2H), 7,20-7,34 (m, 3H), 7,13-7,15 (d, 2H), 6,92-6,94 (d, 2H), 5,18-5,23 (m, 1H), 1,32-1 ,34 (d, 6H). Síntesis de ácidos 4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-benzoicos hidroxi-protegidos Ácido 4-[1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-benzoico A una solución de éster metílico del ácido 4-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-¡l]-benzoico (0,45 g, 1,26 mmol) en THF/MeOH (1:1, 12 mi) se le añadió hidróxido sódico acuoso (1 g/5 mi de agua). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A esta solución se le añadió ácido clorhídrico 1 N (25 mi). Después de agitar durante 15 minutos, el sólido blanco se filtró (348 mg, rendimiento del 80%) dando ácido 4-[1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-benzoico. EM (MH)+ 345; 1H RMN (CDCI3) d? 7,89-7,92 (d, 2H), 7,75-7,77 (d, 1 H), 7,52-7,55 (d, 2H), 7,19-7,29 (m, 2H), 7,11-7,16 (m, 3H), 6,91-6,93 (d, 2H), 3,79 (s, 3H). Éster metílico del ácido 4-[1-(4-benciloxi-fenil)-1 H-bencimidazol-2-il]-benzoico A una mezcla de éster metílico del ácido 4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1 H-bencimidazol-2-il]-benzoico (0,185 g, 0,537 mmol), carbonato potásico (0,148 g, 1 ,07 mmol) y una cantidad catalítica de yoduro potásico en butanona (8 mi) se le añadió bromuro de bencilo (83 µ?, 0,698 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. El material de reacción se diluyó con 20 mi de H20 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, después con salmuera y después se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El sólido naranja resultante se trituró con éter dietílico dando éster metílico del ácido 4-[1-(4-benciloxi-fenil)-1 H-bencimidazol-2-il]-benzoico (0,180 g, 0,415 mmol). EM (MH)+ 435; 1H RMN (CDCI3) d? 7,97-7,99 (d, 2H), 7,90-7,92 (d, 1 H), 7,67-7,69 (d, 2H), 7,28-7,48 (m, 8H), 7,21-7,23 (d, 2H), 7,07-7,09 (d, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,91 (s, 3H). Ácido 4-[1-(4-benciloxi-fenil)-1 H-bencimidazol-2-il]-benzoico A una solución de éster metílico del ácido 4-[1-(4-benc¡loxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-benzoico (0,148 g, 0,341 mmol) en metanol/THF (1 :1 , 2 mi) se le añadió hidróxido sódico 5 N (700 µ?) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. La solución se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla de reacción se diluyó hasta 30 mi con acetato de etilo y se lavó con H2O y salmuera. El extracto orgánico se secó (MgS04) y se concentró al vacío dando ácido 4-[1-(4-benciloxi-fenil)-1 H-bencimidazol-2-il]-benzoico (0,088 g, 0,210 mmol). EM (MH)+ 421; 1H RMN (CDCI3) d? 7,94-7,96 (d, 2H), 7,81-7,83 (d, 1 H), 7,58-7,60 (d, 2H), 7,15-7,43 (m, 10H), 7,02-7,05 (d, 2H) ,5,07 (s, 2H). Éster metílico del ácido 4-{1-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-benzoico A una suspensión del éster metílico del ácido 4-[1-(4-hidroxi-fenil)- 1 H-benzoimidazol-2-il]-benzoico (0,150 g, 0,436 mmol) en 2,3-dihidropirapano (0,5 mi) se le añadieron dos gotas de ácido sulfúrico concentrado. Al material de reacción se le añadió THF (3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. El material de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSC>4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice dando éster metílico del ácido 4-{1-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil]-1 H-benzoimidazol-2-il}-benzoico (0,151 g, 0,352 mmol). EM (MH)+ 429; 1H RMN (CDCI3) d? 7,94-7,96 (d, 2H), 7,85-7,87 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,12-7,34 (m, 7H), 5,44-5,46 (m, 1 H), 3,89-6,93 (m, 1 H), 3,88 (s, 3H), 3,63-3,66 (m, 1 H), 1,61-2,02 (m, 6H). Ácido 4-{1 -[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil]-1 H-benzoimidazol-2-il}-benzoico A una suspensión de éster metílico de ácido 4-{1-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fen¡l]-1 H-benzoimidazol-2-il}-benzoico (0,145 g, 0,338 mmol) en THF/metanol (1 :1 , 2 mi) se le añadió hidróxido sódico 5N (0,7 mi). El material de reacción se calentó hasta que fue homogéneo y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se acidificó a pH=2 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo bruto se trituró con éter dietílico y se filtró dando ácido 4-[1-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil]-1 H-benzoimidazol-2-il}-benzoico (0,132 g, 0,32 mmol). EM (MH)+ 414; 1H RMN (CDCI3) d? 8,01-8,03 (m, 3H), 7,69-7,71 (d, 2H), 7,15-7,41 (m, 7H), 5,47 (m, 1H), 3,88-3,93 (m, 1 H), 3,63-3,66 (m, 1 H), 1 ,96-2,02 (m, 1 H), 1 ,88-1 ,90 (m, 2H), 1 ,61-1 ,69 (m, 3H). Ejemplo 55 N-Benzhidril-4-f1-(4-hidrox¡-fenil)-1H-benzoimidazol-2-¡n-benzamida A una solución de ácido 4-[1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-benzoico (0,058 g, 0,168 mmol), C,C-difenil-metilamina (0,037 g, 0,202 mmol), EÍ3N (0,234 ml, 1 ,68 mmol) y DMAP (cantidad catalítica) en CH2CI2 (3 ml) se le añadió PPAA (0,150 ml, 0,252 mmol) en forma de una solución al 50% en EtOAc. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, después se vertió en NaHC03 sat. (3 ml) y se diluyó con EtOAc (6 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se separó adicionalmente con EtOAc (1x3 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1x3 ml), se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El material en bruto se usó directamente en la siguiente etapa. N-Benzhidril-4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-benzamida A una solución de N-benzhidril-4-[1-(4-metoxi-fenil)- H-benzoimidazol-2-il]-benzamida bruta (0,168 mmol) en CH2CI2 (1 ml) enfriada a -78°C en una atmósfera de N2 se le añadió BBr3 (1 ,0 ml, 1,0 mmol) en forma de una solución 1,0 M en CH2CI2. La reacción se agitó durante una noche calentándose lentamente a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió por la adición de MeOH (1 ml) y se siguió agitando a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió NaHC03 sat. ajusfando el pH a aproximadamente 7. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x5 ml). Las fases combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera (1x3 ml), se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN 2:98 H20) dando N-benzhidril-4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-benzamida. EM (MH)+ 496; 1H RMN (CD3OD) d? 7,81-7,83 (d, 2H), 7,74-7,76 (d, 1 H), 7,63-7,65 (d, 2H), 7,22-7,35 (m, 13H), 7,14-7,16 (d, 2H), 6,90-6,92 (d, 2H), 6,41 (s, 1H). Ejemplo 56 4-ri-(4-Hidroxifenil)-1H-benzo¡midazol-2-in-N-isoprop¡l-benzamida 4-[1-(4-benciloxi-fenil)- H-benzoimidazol-2-il]-N-isopropil-benzamida A una solución de ácido 4-[1-(4-benciloxi-fenil)- H-benzoimidazol-2-il]-benzoico (0,66 g, 0,16 mmol), clorhidrato de isopropilamina (0,013 g, 0,13 mmol), trietilamina (0,15 ml, 1,04 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,005 g) en CH2CI2 (5 ml) se le añadió anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico (50% en EtOAc, 0,12 ml, 0,200 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente y en una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. El material de reacción se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y se lavó con bicarbonato sódico saturado y después con salmuera. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró al vacío dando 4-[1-(4-bencilox¡-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-N-isopropil-benzamida (0,055 g, 0,119 mmol). EM (MH)+ 462. 4-[1-(4-Hidroxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-N-isopropil-benzamida Una mezcla de 4-[1-(4-benciloxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-N-isopropil-benzamida (0,055 g, 0, 119 mmol), formiato amónico (0,075 g, 1 ,27 mmol) y una cantidad catalítica de negro de paladio en metanol (5 ml) se calentó a 60°C en una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. El material de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas, que después se lavó con metanol. El filtrado se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y se lavó con bicarbonato sódico saturado, H2O y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO- y se concentró al vacío dando 4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-N-isopropil-benzamida (0,040 g, 0, 108 mmol). EM (MHf 372; H RMN (CD3OD) d? 7,72-7,74 (d, 1 H), 7,67-7,70 (d, 2H), 7,53-7,55 (d, 2H), 7,18-7,30 (m, 3H), 7,03-7,06 (d, 2H), 6,84-6,86 (d, 2H), 4,13-4,16 (m, 1H), 1,17-1 ,19 (d, 6H). Ejemplo 57 N-Bencil-4-ri-(4-hidroxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-ill-benzamida N-Benci -{1-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil]-1 H-benzoimidazol-2-il}benzamida A una solución de ácido 4-{1-[4-(tetrahidro-p¡ran-2-iloxi)-fenil]-1 H-benzoimidazol-2-il}-benzoico (0,044 g, 0,107 mmol), bencilamina (0,010 g, 0,09 mmol), ?¼? (0,100 mi, 0,72 mmol) y DMAP (cantidad catalítica) en CH2CI2 (3 mi) se le añadió PPAA (0,082 mi, 0,135 mmol) en forma de una solución al 50% en EtOAc. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (40 mi) y se lavó con NaHC03 sat. (2x15 mi) y salmuera (1x15 mi). La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró, dando N-bencil-4-{1-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil]-1 H-benzoimidazol-2-il}benzamida (0,040 g, 79,5 µ?t???). EM ( H)+ 504; 1H RMN (CDCI3) d? 7,79-7,81 (d, 1 H), 7,65-7,67 (d, 2H), 7,09-7,32 (m, 11 H), 6,79-6,81 (m, 1 H), 5,42-5,43 (m, 1 H), 4,58-4,59 (d, 2H), 3,87-3,93 (m, 1 H), 3,60-3,63 (m, 1 H), 1 ,94-2,00 (m, 1 H), 1 ,85-1 ,87 (m, 2H), 1 ,58-1 ,72 (m, 3H). N-Bencil-4-[1-(4-hidrox¡-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-benzamida A una solución de N-bencil-4-{1-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil]-1 H-benzoimidazol-2-il}benzamida (0,040 g, 79,5 µ????) y TFA (0,5 mi) en cloruro de metileno (1 mi) se le añadió trietilsilano (0,13 mi, 0,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. El disolvente se evaporó y la purificación por cromatografía preparativa de capa fina (1 mm), eluyendo con metanol al 10% en cloruro de metileno, dio N-bencil-4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-benzamida (0,007 g, 16,7 µp???). EM (MHf 420; 1H RMN (CDCI3) d? 7,90-7,92 (d, 1H), 7,64-7,70 (m, 4H), 7,56-7,58 (d, 2H), 7,44-7,49 (m, 3H), 7,37-7,41 (t, 1H), 7,22-7,28 (m, 3H), 7,04-7,06 (d, 2H) 6,88-6,90 (d, 2H), 4,53 (s, 2H). Ejemplo 58 4-ri-(4-Hidroxi-fenil)-1H-benzoirnidazol-2-in-N-(1-fenil-etil)-benzamida 4-[1 -(4-Metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-¡l]-N-(1 -fen¡l-etil)-benzamida A una solución de ácido 4-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-benzoico (0,073 g, 0,212 mmol), 1-feniletilamina (0,023 mi, 0,177 mmol), EtaN (0,200 mi, 1 ,68 mmol) y DMAP (cantidad catalítica) en CH2CI2 (5 mi) se le anadió PPAA (0,160 mi, 0,265 mmol) en forma de una solución al 50% en EtOAc. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 mi) y se lavó con NaHC03 sat. (2x15 mi) y salmuera (1x15 mi). La fase orgánica se secó (MgSCU), se filtró y se concentró. La mezcla en bruto se usó directamente en la siguiente etapa. 4-[1-(4-Hidroxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-N-(1-fenil-etil)-benzamida A una solución de 4-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-N-(1-fenil-etil)-benzamida (0,186 mmol) bruta en CH2CI2 (1,5 mi) enfriada a -78°C en una atmósfera de N2 se le añadió BBr3 (0,5 mi, 0,50 mmol) en forma de una solución 1,0 en CH2CI2. La reacción se agitó durante una noche calentándose lentamente a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió por la adición de MeOH (0,5 mi) y se siguió agitando a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió NaHC03 saturado ajusfando el pH a aproximadamente 7. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x20 mi). Las fases de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera (1x3ml), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron dando 4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-N-(1-fenil-etil)-benzamida (0,049 g, 0,113 mmol). EM (MH)+ 434; 1H RMN (CD3OD) d? 7,80-7,82 (d, 2H), 7,75-7,77 (d, 1H), 7,21-7,38 (m, 7H), 7,16-7,18 (d, 2H), 6,90-6,93 (d, 2H), 5,18-5,22 (m, 1H), 1,52-1,54 (d, 3H). Ejemplo 59 4-ri-(4-Hidroxi-fGn¡l)-1H-benzoimidazol-2-ill-N-tiofen-2-¡lmetil- benzamida 4-[1-(^Metoxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida A una solución de ácido 4-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-benzoico (0,058g, 0,168 mmol), C-tiofen-2-il-metilamina (0,023 g, 0,202 mmol), trietilamina (0,235 mi, 1 ,68 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) en cloruro de metileno (2 mi) se le añadió anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico al 50% en acetato de etilo (0,150 mi, 0,252 mmol). La solución se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente y en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió bicarbonato sódico saturado (3 mi) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La 4-[1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida bruta se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (MH)+ 440. 4-[1-(4-Hidroxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida A una solución de 4-[1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida (0,168 mmol) bruta en CH2CI2 (1 mi) enfriada a -78°C en una atmósfera de N2 se le añadió BBr3 (1 ,0 mi, 1 ,0 mmol) en forma de una solución 1 ,0 M en CH2CI2. La reacción se agitó durante una noche calentándose lentamente a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió por la adición de MeOH (1 mi) y se siguió agitando a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió NaHC03 saturado ajusfando el pH a aproximadamente 7. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x5 mi). Las fases de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera (1x3ml), se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN2:98 H20) dando 4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-N-tofen-2-ilmetil-benzamida EM (MH)+ 426; 1H RMN (CD3OD) d? 7,96-7,98 (d, 1 H), 7,87-7,80 (d, 1H), 7,73-7,75 (d, 1 H), 7,62-7,66 (m, 2H), 7,22-7,33 (m, 4H), 7, 14-7,17 (d, 2H), 6,99 (d, 1 H), 6.89-6,92 (m, 3H), 4,69 (s, 2H).
Ejemplo 60 Ester metílico del ácido 5-M- 4-h¡drox¡-fen¡I H-benzoimídazol-2-¡n- tiofen-2-carboxílico Éster dimetílico del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico Una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (150 µ?) y de ácido 2,5-tiofendicarboxílico (1,0 g, 5,81 mmol) en metanol (15 mi) se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró un sólido cristalino blanco y se secó (MgS04) dando éster dimetílico del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico (0,995 g, 4,97 mmol, rendimiento del 86%). 1H RMN (CD3OD) d? 7,73 (s, 2H), 3,87 (s, 6H). Éster monometílico del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico A una solución a reflujo suave del éster dimetílico del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico (0,430 g, 2,15 mmol) en dioxano/metanol (1 :2, 1 ,5 mi) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (0,086 g, 2,15 mmol en 0,5 mi de agua). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Después de ajusfar la solución a pH 2 con ácido clorhídrico 1 N, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x30 mi) que después se lavó con salmuera (1x5 mi), se secó (MgS04) y se concentró al vacío dando éster monometílico de ácido tiofen-2,5-dicarboxílico en forma de sólido blanco (0,342 g, rendimiento del 86%). 1H RMN (CD3OD) d? 7,72-7,73 (d, H), 7,69-7,70 (d, 1 H), 3,87 (s, 3H). Éster metílico del ácido 5-[2-(4-metoxi-fenilamino)-fenilcarbamoil]-tiofen-2-carboxílico A una solución de bis-clorhidrato de N-(4-metoxi-fenil)-benceno-1 ,2-diamina (0,416 g, 1 ,45 mmol), éster monometílico de ácido tiofen-2,5-dicarboxílico (0,323 g, 1 ,74 mmol), trietilamina (1 ,7 mi, 11,6 mmol) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina en cloruro de metileno (10 mi), se le añadió anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico (1 ,3 mi, 2,18 mmol) en forma de una solución al 50% en acetato de etilo. La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y se lavó primero con bicarbonato sódico saturado (2x10 mi) y después con salmuera (1x10 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto naranja sólido se purificó calentando a reflujo en metanol seguido de filtración en caliente. La evaporación del filtrado dio éster metílico del ácido 5-[2-(4-metoxi-fenilamino)-fenilcarbamoil]-tiofen-2-carboxílico (0,309 g, 0,809 mmol). EM (MH)+ 383; 1H RMN (CDCI3) d? 8,26 (s, 1H), 8,08 (d, 1 H), 7,66-7,67 (d, 1 H), 7,22-7,23 (d, 1 H), 7,13-7,15 (m, 3H), 6,77-6,82 (m, 4H), 5,36 (s, 1 H), 3,89 (s, 3H), 3,75 (s, 3H). Éster metílico del ácido 5-[1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-tiofen-2-carboxílico Una mezcla de éster metílico del ácido 5-[2-(4-metoxi-fenilamino)-fenilcarbamoil]-tiofen-2-carboxílico (0,280 g, 0,732 mmol) y ácido acético glacial (15 mi) se calentó a 80°C en una atmósfera de 2. Se añadió heptano (50 mi) como azeótropo y el ácido acético se concentró al vacío. Se añadieron dos alícuotas más de haptano y el ácido acético restante se evaporó, dando éster metílico del ácido 5-[1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-tiofen-2-carboxílico, dejando (0,209 g, 0,574 mmol, rendimiento del 75%) en forma de sólido blanco . EM (MH)+ 365; H RMN (CDCI3) d? 7,83-7,85 (d, 1 H), 7,58-7,59 (d, 1H), 7,30-7,34 (m, 3H), 7,23-7,27 (m, 1 H), 7,05-7,11 (m, 3H), 6,98-6,99 (d, 1 H), 3,93 (s, 3H), 3,86 (s, 3H). Éster metílico del ácido 5-[1-(4-hidroxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-tiofen-2-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 5-[1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-tiofen-2-carboxílico (0,039 g, 0,107 mmol) en cloruro de metileno (1 ,5 mi) enfriada a -78°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió tribromuro de boro (0,43 mi, 0,43 mmol) en forma de una solución 1 ,0 M en cloruro de metileno. La mezcla se agitó lentamente durante una noche calentándose a temperatura ambiente. Se añadió metanol (5 mi) a la mezcla de reacción y se siguió agitando durante 3 horas. La solución se neutralizó (pH=7) con bicarbonato sódico saturado y se diluyó con acetato de etilo (20 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2x10 mi), se secó (MgSO_0 y se concentró al vacío dando éster metílico del ácido 5-[1-(4-hidroxi-fenil)-1 H-benzo¡midazol-2-il]-tiofen-2-carboxílico (0,015 g, 0,427 mmol). EM (MH)+ 351; 1H RMN (d6-dmso) d? 10,13 (s, 1 H), 7,71-7,73 (d, 1 H), 7,65-7,66 (d, 1 H), 7,32-7,34 (d, 2H), 7,21-7,29 (m, 2H), 6,92-7,02 (m, 4H), 3,77 (s, 3H). Ejemplo 61 Benzhidril-amida del ácido 5-M-(4-hidroxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2- ¡n-tiofen-2-carboxílico Ácido 5-[1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-tiofen-2-carboxílico A una solución de éster metílico de ácido 5-[1-(4-hidroxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-tiofen-2-carboxílico (0,777 g, 2,13 mmol) en THF/metanol (1:1 , 10 mi) se le añadió hídróxido sódico 5 N (4,3 mi, 21,3 mmol). El material de reacción se calentó hasta que fue homogéneo y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se acidificó a pH=2 con ácido clorhídrico 1 N y el sólido amarillo claro se filtró y se secó al vacío dando ácido 5-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-tiofen-2-carboxílico (0,672 g, 1 ,92 mmol). EM (MH)+ 351; 1H RMN (dmso) d? 13,33 (s, 1 H), 7,74-7,76 (d, 1 H), 7,57-7,58 (d, 1H), 4,48-7,50 (d, 2H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,18-7,20 (d, 2H), 7,00-7,02 (d, 1H), 6,88-6,89 (d, 1 H), 3,86 (s, 3H). Benzhidril-amida del ácido 5-[1-(4-hidroxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-tiofen-2-carboxílico A una solución de ácido 5-[1-(4-metoxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]- tiofen-2-carboxíl¡co (0,043 g, 0,123 mmol), trietilamina (0,235 ml, 1 ,68 mmol) aminodifenilmetano (0,019 g, 0,102 mmol)y 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) en cloruro de metileno (2 ml) se le añadió anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico al 50% en acetato de etilo (0,150 ml, 0,252 mmol). La solución se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente y en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió bicarbonato sódico saturado (3 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La benzhidril-amida del ácido 5-[1-(4-hidroxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-tiofen-2-carboxílico se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (MH)+ 516. 1H RMN (CDCI3) d? 7,79-7,81 (d, 1 H), 7,20-7,37 (m, 14H), 7,03-7,08 (m, 3H), 6,94-6,95 (d, 1H), 6,44-6,46 (d, 1 H), 6,31-6,33(d1 H), 3,89 (s, 3H). Benzhidril-amida del ácido 5-[1-(4-Hidroxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-tiofen-2-carboxílico A una solución de benzhidril-amida del ácido 5-[1-(4-metoxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-tiofen-2-carboxílico (0,022 g, 0,043 mmol) en CH2CI2 (1 ml) enfriada a -78°C en una atmósfera de N2 se le añadió BBr3 en forma de una solución 1 ,0 M en CH2CI2 (0,14 ml, 0,14 mmol). La solución se agitó durante toda una noche calentándose lentamente a temperatura ambiente. La reacción se inactivo tra s la adición de MeOH. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución de NaHC03 y se diluyó con agua (15 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3x15 ml). Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por CCF preparativa (Si02, eluyendo con metanol al 10% en cloruro de metileno) dando benzhidril-amida del ácido 5-[1-(4-Hidroxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-tiofen-2-carboxílico (0,016 g, 31 ,9 µp???). EM (MH)+ 502; H RMN (CD3OD) d? 7,67-7,69 (d, 1 H), 7,65-7,66 (d, 1 H), 7,21-7,32 (m, 14H), 7,09-7,10 (d, 1H), 7,05-7,07 (d, 1 H), 6,98-6,01 (d, 2H), 6,34 (s, 1H). Ejemplo 62 4-(4-Fenil-5-trifluorometil-isoxazol-3-iM-fenol 1 -(4- etoxi-fenil)-2-fenil-etanona Oxima A una solución de desoxi-4-metoxibenzoína (2,00 g, 8,88 mmol) en EtOH (50 mi) y piridina (30 mi) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (3,08 g, 44,4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se diluyó con Et20 (50 mi). La mezcla se lavó con HCI al 10% (2x50 mi) y salmuera (1x50 mi). La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío dando la 1-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-etanona oxima (1,4 g, 5,82 mmol). 3-(4-Metoxi-fenil)-4-fenil-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ol A una solución de 1-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-etanona oxima (1 ,4 g, 5,82 mmol) en THF (30 mi) enfriada a 0°C se le añadió gota a gota /?-BuL¡ (n-butil litio, 4,65 mi, 0,012 mol) en forma de una solución 2,5 M en hexanos. Después se añadió trifluoroacetato de etilo (1 ,24 g, 8,72 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se interrumpió cuidadosamente con ácido acético (3,0 g). La mezcla se concentró al vacío y después de lavar el sólido residual con tolueno se obtuvo 3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-5-trifluoromet¡l-4-,5-dihidro-isoxazol-5-ol (1,84 g, 5,47 mmol). 3-(4-Metoxi-fenil)-4-fenil-5-trifluorometil-isoxazol Una mezcla de 3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-5-trifluorometil-4-, 5-dihidro-¡soxazol-5-ol (0,75 g, 2,22 mmol) y ácido p-tolueno sulfónico (0,08 g, 0,443 mmol) se calentó en tolueno (300 mi) a reflujo con una trampa Dean-Stark durante 5 horas. La mezcla de reacción se lavó con NaHC03 sat. (1x50 mi) y salmuera (1x50 mi), se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Si02, 1:20 EtOAc:éter de petróleo) dando 3-(4-metoxi-fenil)- -fenil-5-trifiuorometil-¡soxazol (0,297 g, 0,957 mmol). 4-(4-Fenil-5-trifluorometil-isoxazol-3-il)-fenol A una solución de 3-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-5-trifluorometil-isoxazol (0,297 g, 0,957 mmol) en CH2CI2 (2,8 mi) enfriada a 0°C se le añadió BBr3 en forma de una solución 1,0 en CH2CI2 (2,8 mi, 2,8 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se continuó agitando durante una noche. Se añadió cuidadosamente MeOH (2 mi) a la mezcla de reacción y se siguió agitando durante 2 horas más a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Si02> EtOAc al 20-50%/éter de petróleo) dando 4-(4-fenil-5-tr¡fluorometil-isoxazol-3-il)-fenol (0,251 g, 0,822 mmol). EM 306 (M+1).

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) (i) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; donde: cada uno de R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por alquilo(Ci-C6)¡ fenilo; heteroarilo(C2-C6), cicloalquilo(C3- C8); y cicloalquenilo(C4-C8); donde los grupos . alquilo(Ci-Ce); fenilo; heteroarilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8); o cicloalquenilo(C4-C8) de R1 o R2 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por: halógeno; alquilo cicloalquilo (C3-C8); cicloalquenilo (C -C8); alcoxi (Ci-C6); hidroxi; R12 C02, R12R 3NCO, R12R13N; alquilcarbonilo (C C6), -CHO, ciano, tio; alquiltio alquilsulfonilo (Ci-C6); alquilsulfinilo (CrC6); hidroxialquilo (C Ce); alcoxi(Ci-C6)carbonilamino; alquilíCrCeJcarbonilamino; alquenil(CrC6)carbonilamino; alcoxi(Ci-C6)carboniloxi; R12R13 N(Ci-Ce); R12R13N alcoxi(C C6); R 2R13N (alquil (C^CeíJS; N-morfolino(CH2)nO; o - R12R13N(CH2)nS(0)x; donde cada uno de los grupos alquiloíd-Ce); cicloalquilo (C3-C8); cicioaiquenilo (C4-C8); alcoxi (d-Ce); alquil(C C6)carbonilo; alquil(d-C6)tio; alqui Cí-CeJsulfonilo; alquil(Ci-C6)sulfinilo; alcoxifCi-CeJcarbonilamino; alquil(Ci-C6)carbonilamino; alquenil(Cr C6)carbonilamino; o alcoxi(Ci-C6)carboniloxi están además opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por: halógeno, alquilo(Ci-C6); cicloalquilo (C3-C8), cicioaiquenilo (C4-C8); alcoxi (Ci-C6), hidroxi, R12C02, R12R13NCO, R12R 3N; alquil(CrC6)carbonilo; - CHO, ciano, tio, R12S02alquilo(Ci-CB); R^CC^alquiloíCrCe), R12R13NCOalquilo(C C6), R12COalquilo(Ci-C6); R12S02alcoxi(C C6); R 2C02alcoxi(CrC6); R12R13NCOalcoxi(Ci-C6); R1 COalcoxi(Ci-C6); R12R13 N S02alquilo(Ci-C6); y R12R13NS02alcoxi(Ci-C6); donde: Cada uno de R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno; halógeno alquilo (C1-C7); cicloalquilo(C3-C8); cicioaiquenilo (C4-C8); arilo (C6-Ci0); alquenilo (C2-Ci0); alquinilo (C2-C10); heteroarilo (C2-C4); alquilarilo (Ct-Ce); alquil (C^Ce) heteroarilo (C2-C6); alcoxiarilo (C2-C6); alcoxi (C2-C6)heteroarilo (C2-C6); o R 2 y R13 forman conjuntamente un anillo heterocíclico de tres a ocho miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 5; y x es 1 ó 2; o cada uno de R1 y R2 son independientemente un grupo de fórmula: en la que cada uno de R7, R8, R10 y R11 son independientemente hidrógeno; hidroxi; alquilo(d-C6); alcoxi(Ci-C6); o halógeno; R9 es hidroxi; alcoxi(Ci-C6); alcoxi(Ci-C6)carbonilox¡; alqu¡l(C C6)carboniloxi; cicloalcoxi(C3-Ce); cicloalqueniloxi(C -C8) o ariloxi(C6-Ci2); y cada uno de R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxi; alquilo(Ci-C6); alco^C^-Ce) o halógeno con la condición de que al menos uno de R1 o R2 debe ser el grupo de fórmula (II).
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R1 es fenilo o heteroarilo(C2-C6).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde el heteroarilo(C2-C6) es tienilo; furilo; pirrolilo; isoxazolilo; isotiazolilo o tiodiazolilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R es fenilo opcionalmente sustituido con R12C02 o R12R13NC(0).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R2 es un grupo de fórmula (II).
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde R7, R8, R10 y R11 son hidrógeno y R9 es hidroxi o alcox^CrCe).
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R1 es fenilo o heteroarilo(C2-C6); R2 es un grupo de fórmula (II) y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, donde el heteroarilo(C2-C6) es tienilo; furilo; pirrolilo; isoxazolilo; isotiazolilo o tiodiazolilo; R7, R8, R10y R 1 son hidrógeno y R9 es hidroxi o alcoxi(Ci-C6).
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido con R12C02 o R12R13NC(0); R2 es un grupo de fórmula (II); y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto de Fórmula (I) se selecciona entre el grupo compuesto por: (±)-4-(2-sec-butil-benzoimidazol-1-il)-fenol; 4-(2-ciclopropil-benzoimidazol-1 -il)fenol¡ 4-[2-(4-yodo-fenil)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-(2-tiofen-3-il-benzoimidazol-1-il)-fenol; 4-(2-tiofen-2-il-benzoimidazol-1-il)-fenol; 4-[2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-[2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-[2-(3-bromo-tiofen-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-(2-isotiazol-4-il-benzoimidazol-1-il)-fenol; 4-[2-(4-metil-isotiazol-5-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol¡ 4-[2-(4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-[2-(3-cloro-tiofen-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-[2-(1-etil-1H-pirrol-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-(2-furan-3-il-benzoimidazol-1-il)-fenol¡ 4-[2-(3-metil-furan-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-(2-furan-2-il-benzoimidazol-1-il)fenol; 4-[2-(3-etil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-[2-(3-ciclopropil-isoxazoW-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-[2-(3-etil-5-metil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-[2-(5-metil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-[2-(3-metil-isoxazol-4-il)]-fenol; 4-[2-(2-metil-tiofen-3-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-[2-(2-metil-furan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-[2-(2,5-dimetil-furan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-[2-(2,5-dimetil-furan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-[2-(1-propil-1H-pirrol-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-[2-(1-isopropil-1H-pirrol-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol 3- metil-4-[2-(1-metil-1 H-pirrol-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4- [2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-benzoimidazol-1-il]-3-metil-fenol; 4-[2-(3-metil-tiofen-2-il)-benzoimidazol-1-il]-fenol; 4-(2-isotiazol-5-il-benzoimidazol-1-il)-fenol; Ester metílico del ácido 4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il] benzoico; Éster etílico del ácido 4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1 /- -benzoimidazol-2-il] benzoico; Éster isopropílico del ácido 4-[1 -(4-hidroxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2 il]-benzoico; 4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-N-isopropil-benzamida; 4-[1 -(4-hidroxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-W-(1 -fenil-etil)-benzamida; 4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-¡l]-/V-(1 -fenil-etil)-benzamida; y 4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1/- -benzoimidazol-2-il]-W-tiofen-2-ilmetil-benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Una composición farmacéutica para antagonizar o agonizar un receptor de estrógenos en un mamífero que comprende una cantidad eficaz que antagoniza o agoniza un receptor de estrógenos de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, comprendiendo opcionalmente la composición farmacéutica un agente anabólico; una hormona del crecimiento; un secretagogo de la hormona del crecimiento; un agonista/antagonista de prostaglandina; una hormona paratiroidea; fluoruro sódico; o una mezcla de los mismos.
13. Una composición farmacéutica para antagonizar o agonizar un receptor de estrógenos en un mamífero que comprende una cantidad eficaz que antagoniza o agoniza un receptor de estrógenos de un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por: 4-(5-fenil-2-trifluorometil-3H-imidazol-4-il)-fenol; 4-[5-[(4-hidroxi-fenil)-2-trifluorometil-3-H-imidazol-4-il]-fenol; 4-[5-[(4-metoxi-fenil)-2-trifluorometil-1H-imidazol-4-il]-fenol; y 4-(4-fenil-5-trifluorometil-isoxazol-3-il)-fenol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un procedimiento para tratar una afección que presenta baja masa ósea en un mamífero que comprende administrar al mamífero un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla estereoisomérica de dicho compuesto, sal o profármaco.
15. Un procedimiento para tratar síndrome perimenopáusico o postmenopáusico, osteoporosis, atrofia de piel o vagina, altos niveles de colesterol en suero, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer, cánceres dependientes de estrógenos, enfermedad prostética, hiperplasia prostética benigna, cáncer de próstata, obesidad, endometríosis, pérdida de masa ósea, fibrosis uterina, proliferación de células del músculo liso aortal, acné, hirsutismo, hemorragia uterina disfuncional, dísmenorrea, infertilidad masculina, MED, síntomas psicológicos y del comportamiento durante la menstruación, mucositis ulcerosa, enfermedad fibroide uterina, reestenosis, aterosclerosis, fibromatosis musculoaponeurótica, alopecia, enfermedad autoinmune, degeneración del cartílago, pubertad retrasada, enfermedad desmielinizante, hipoglucemia, lupus eritematoso, infección miocárdica, isquemia, trastorno tromoboembólico, trastorno obsesivo compulsivo, disgenesia oválica, trastorno postmenopáusico del sistema nervioso central (SNC), hipertensión pulmonar, lesión por reperfusión, neoplasma resistente, artritis reumatoide, seborrea, precocidad sexual, tiroiditis, síndrome de Turner e hiperlipidemia y disfunción sexual femenina, comprendiendo el procedimiento administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente eficaz.
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